DE1793318A1 - Verfahren zur Herstellung von 9alpha-Fluor-16-methylen-prednisolon bzw.-prednison und 21-Estern derselben - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 9alpha-Fluor-16-methylen-prednisolon bzw.-prednison und 21-Estern derselbenInfo
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Classifications
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- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
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Description
-prednison und 21-Estern derselben
Sie Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9/z-Fluoiv
16-methylen-steroiden der allgemeinen Formel
worin
R aH,SOH oder -0 und
Br H oder eine Estergruppe bedeuten^
Biese Verbindungen können nach BBP 1 130 805, BBP 1 156 804 und
BBP 1 263 765 aus 16-Hethylen~17a-hydroxy-progesteron,das seinerseits
aus 16ß-Methyl-16a,17a-epoxy-progesteron (I) durch Aufspaltung des Epoacidringes erhältlich ist, durch 11-Hydroxylierung
und eine Reihe von Folgereaktionen hergestellt werden. Ein besonders vorteilhafter Weg besteht darin, daß nan I zunächst
durch aufeinanderfolgende 11-Hydroxylierung, Behydratisierung
(über das Tosylat), Anlagerung von unterhalogeniger Säure und
Behydrohalogenierungin DttjUS-Epoxy-ie-methylen-^a-hydroxyprogeeteron
(21) überführt, wobei man zweckmäßig nach der
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Dehydratisierung die 17-OH-Gruppe durch Acstylierung schützt und
sie nacL der Dehydrohalogenierung wieder in Freiheit setzt. II
wird <:>ann in 21-St el lung zu 9ß,llß-Epoxy-16-methylen-4-pregnen-17cf,21»cliol-3,20-dion-21-acetat
acetoxyliert, dieses mit Fluorwasserstoff zu 9a-Fluor-16-methylen-hydrocortison-21-acetät uinss·.
setzt, \erseift, mikrobiologisch in 1(2)-Stellung zu 9a-Fluor-16-methylen-prednisolon
dehydriert und gegebenenfalls diese Verbindung zum entsprechenden Prednisonderivat oxydiert und/oder
in 21-Stellung verestert, beispielsweise zum besonders wertvollen
9a-Fluor-16-methylen-prednisoion-21-äcetat (III) acetylierc,
Die Verbindung III konnte danach aus I in insgesamt 13 Stufen in einer Gesamtausbeute von 3,3 % erhalten werden.
Es wurde nun gefunden, daß man die Verbindung III-in nur 8 Stufe?;
mit einer viermal so hohen Gesamtausbeute (14 %) aus I herstellen
kann, indeia man den ersten Teil der beschriebenen Reaktionsfolge (11-Hydroxylierung, Dehydratisierung, Anlagerung von unterhalogeniger
Säure und Dehydrohalogenierung) bereits an der Verbindung I durchführt. Dabei bleibt überraschenderweise der 16a, 17.v-Epoxid-Ring
intakt, sofern man darauf achtet, daß bei der Eliminierung der Sulfonsäure der pH-Wert des Reaktionsmediums
nicht zu niedrig wird. Die Anlagerung von unterhalogeniger Säure gelingt dagegen glatt in saurem Medium, ohne daß der Epoxid-Ring
in 16,17-Stellung angegriffen wird. Bei der Reaktion des so
erhaltenen 9ß,llß;16a', 17a-Diepoxids oder seines 1(2)-Dehydroderivats
mit Fluorwasserstoff wird überraschenderweise jeder der beiden Epoxid-Ringe in der gewünschten Richtung gespalten, und
man erhält 9a-Fluor-llß,17a-dihydroxy-16-methylen-progesteron bzw. dessen 1(2)-Dehydroderivat. Die letzte Verbindung wird durch
21-Acetoxylierung in III übergeführt. Aus dem Ace-tat III können
durch Oxydation und/oder Verseifung 9a-Fluor-16-methylen-prednir son-21-acetat bzw. die zugehörigen 21-0H-Verbindungen und
durch deren Veresterung die entsprechenden 21-Ester erhalten werden.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von
Sa-Fluor-lß-methylen-prednisolon bzw. -prednison und 21-Estern
derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man 16ß-Methyl-16a,17aepoxy-progesteron
mikrobiologisch in lla-Stellung hydroxyliert,
sodann das erhaltene lla-Hydroxy-16ß-methyl-16a,-17a-epoxy-p:>ogestercn
in seinen Alkyl- bzw. Arylsulfölsäureester umwandelt,
diesen mit einer schwachen Base in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, das so hergestellte 9(ll)-Dehydro-16ß-methyl-16α,17α-epoxy-progesteron
mit unterbromiger oder unterchloriger Säure behandelt, aus dem erhaltenen 9a-Brom- bzw. 9C-ChIOr-IlB-hydroxy«
16ß-methyl-16a,17a-epoxy-progesteron Halogenwasserstoff abspaltet,
das so hergestellte 9ß,llß;16a,17a-Diepoxy-16ß-methyl-progesteron in beliebiger Reihenfolge mit Fluorwasserstoff und mit
einem mikrobiologischen 1(2)-Dehydrierungsmittel umsetzt, das erhaltene 9a-Pluox--16-methylen-l,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20
dion in an sich bekannter Weise mit Jod in alkalischer Lösung und anschließend mit einem Alkaliacetat behandelt, und daß man
gegebenenfalls in-dem erhaltenen ga-Fluor-lö-methyleh-prednisolon-21-acetat
die 11-OH-Gruppe nach an sich bekannte Oxydationsmethoden in eine 11-Ketogruppe umwandelt und/oder die 21-Acetoxy
gruppe durch Behandlung mit einem üblichen Verseifungsmittel unter Bildung von 9a-Fluor-16-methylenprednisolon bzw.-prednison
verseift sowie gegebenenfalls diese Verbindungen nach an sich bekannten Veresterungsmethoden in ihre 21-Ester umwandelt.
Für die Eliminierung der Sulfonsäure unter Ausbildung einer 9(11)-Doppelbindung, für die Hypohalogenit-Anlagerung an diese
Doppelbindung sowie für die Umsetzung des 9ß,llß;16a,17a-Diepoxy-16ß-methyl—progesterone
bzw. seines 1(2)-Dehydroderivats mit Fluorwasserstoff wird Elementenschutz beansprucht. Gegenstand
der Erfindung sind daher ferner ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Sulfonsäureester des lla-Hydroxy-16ß-methyl-16a,17a-epoxy-progesterons
mit einer schwachen Base in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, ein Verfahren, das durch die
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Anlagerung von unterbromiger oder unterchloriger Säure an
9(ll)-Dehydro-16ß-methyl-16a,17a-epoxy-progesteron, sowie ein
Verfahren, das durch die Umsetzung von 9ß,llß;16a,17a-Diepoxy-16ß-methy!-progesteron
bzw. seinem 1(2)-Dehydroderivat mit Fluorwasserstoff gekennzeichnet ist.
Zur Einführung der lla-Hydroxylgruppe in das 16ß-Methyl-16α,17α-epoxy-progesteron
sind z.B. Arten aus folgenden Gattungen von Mikroorganismen geeignet: Absidia, Aspergillus, Bacillus,
Beauveria, Cephalothecium, Cercospora, Corticium, Coiyneum, Cunninghamellä, Dactylium, Delacroixia, Eurotium, Fusarium,
Gloeosporium, Glomerella, Helicostylum, Helminthosporium, Metarrhizium,
Mucor (und andere Gattungen der Ordnung Mucorales), Neurospora, Penicillium, Pestalotia, Phoma, Rhizopus, Sporotrichium,
Tieghemella, Trichoderma, Trichothecium. Die Fermentation
wird nach den üblichen Methoden durchgeführt und benötigt je nachdem, welcher Mikroorganismus zur Anwendung kommt, etwa 10
bis 48 Stunden. Bevorzugte Mikroorganismen sind die Arten Aspergillus sp. (Sammlung E. Merck Stamm ܣ. 2314) und Metarrhizium
anisopliae. Das anfallende 11-Hydroxy-steroid wird aus
dem Reaktionsgemisch mit beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid extrahiert.
Zur Dehydratisierung* überführt man das erhaltene lla-Hydroxy-16ß-methyl-16a,17a-epoxy-progesteron
zunächst in einen geeignete,. Alkyl- oder Arylsulfonsäureester. Bevorzugte Sulfonsäureester
sind das p-Toluolsulfonat, ferner das Benzol- und das Methansulf
onat. Die Veresterung gelingt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit dem entsprechenden SuIfonylchlorid, z.B.
p-Toluolsulf onylchlorid, Benzolsulf onylchlorid öcler Methansulfonylchlorid,
in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder Kollidin.
Der erhaltene Sulfonsäureester wird anschließend mit einer schwachen Base in einem inerten Lösungsmittel behandelt, wobei
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die dem Sulfonsäureester zugrunde liegende Sulfonsäure unter
Bildung einer 9(11)-Doppelbindung abgespalten wird. Dabei muß darauf geachtet werden, daß der pH-Wert der Lösung nicht unter
etwa 6 absinkt, da sonst der Epoxid-Ring aufgespalten wird. Beispielsweise ist das der Fall bei den üblichen Methoden der
Tosylat-Abspaltung mit Alkaliraetallacetat in Eisessig oder mit
Lithiumchlorid in Dimethylformamid. Dagegen gelingt die Abspaltung in hohen Ausbeuten in der gewünschten Richtung, wenn man
den Sulfonsäureester mit einer schwachen Base, wie Natrium- oder Kaliumacetat, Pyridin oder Kollidin, in einem inerten Lösungsmittel,
wie einem niederen Alkohol mit 1-4 C-Atomen, Dimethylacetamid,
Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid behandelt. Besonders bevorzugt ist die Umsetzung mit Kaliumacetat in
Aethanol. Die Abspaltung erfolgt bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur
und etwa 150 , insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, bevorzugt zwischen 60 und 120°;
sie ist nach etwa 1 Stunde bis 14 Tagen, je nach der verwendeten Base und der angewendeten Reaktionstemperatur, beendet. Beim
Arbeiten in siedendem Aethanol oder Isopropanol muß man etwa 24 Stunden kochen, um die Reaktion zum Abschluß zu bringen.
Anlagerung von unterchloriger oder unterbromiger Säure an das
erhaltene 9(ll)-Dehydro-16ß-methyl-16cc, 17a-epoxy-progesteron
erfolgt in an sich bekannter Weise. Die unterhalogenige Säure wird zweckmäßig in situ aus N-Chlor-succinimid, N-Brom-succinimid,
1,3-Dichlor- oder l,3-Dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin und
kleinen Mengen einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure,
erhalten.. Als Lösungsmittel bedient man sich bevorzugt eines Gemisches von Wasser und Aceton, Butanon bzw.
Dioxan. Die Reaktinstemperaturen liegen zwischen etwa 0° und
Raumtemperatur, die Reaktionszeiten zwischen 15 Minuten und 6 Stunden. Trotz des stark sauren Reaktionsmediums wird unter
diesen Bedingungen der Epoxid-Ring noch nicht angegriffen.
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Behandeln des Chlorhydrins bzw. Bromhydrins mit einem halogenwasserstoff abspaltenden Mittel, vorzugsweise mit einem Alkalimetallacetat,
wie Kaliumacetat, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugswoise einem niederen Alkohol mit 1-4 C-Atomen, wie
Aethanol, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 150°, vorzugsweise bei Siedetemperatur, führt in an sich bekannter Weise
zum 9ß,llß; 16o£,ITa-Diepoxy-ieß-methylprogesteron.
Dieses Di-epoxid wird anschließend mit Fluorwasserstoff umgesetzt.
Man verwendet etwa 60- bis 100 %ige Fluorwasserstoffsäure ohne
oder mit Zusatz eines weiteren inerten Lösungsmittels, wie Methylen
Chlorid oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen etwa -50 und 0°, wobei Reaktionszeiten zwischen,etwa 15 Minuten und
6 Stunden erforderlich sind. Besonders vorteilhaft ist' die Umsetzung
mit 70 %iger Fluorwasserstoffsäure bei etwa -20 bis -15°. Unter diesen Bedingungen wird der 9ß,llß-Epoxid-Ring unter Bildung
des Fluorhydrins, der 16a,17a-Epoxid-Ring dagegen unter
Ausbildung des 16-Methylen-17a-hydroxy-Systems aufgespalten, nach
dem.Stand der Technik war die Bildung eines Gemisches mit dem
15(16)-Dehydro716-methyl-isomeren zu erwarten.
Das so erhaltliche 9a-Fluor-llß,17a-dihydroxy-16-methylenprogesteron
wird anschließend mikrobiologisch in 1(2)-Stellung dehydriert.
Für die mikrobiologische Einführung der 1(2)-ständigen Doppelbindung eignen sich insbesondere Mikroorganismen, die z.B. den
folgenden Gattungen angehören: Acetobacter, Aerobacter, Alcaligenes, Alternaria, Arthrobacter, Azotobacter, Azotomonas,
Bacillus (besonders Bacillus cyclooxydans und Bacillus sphaericus),
Calonectria (besonders Calonectria decora), Colletotrichum, Corynebacterium, Cucurbitaria, Cylindrocarpon (besonders €ylindrocarpon
radicicola), Didymella (besonders Didymella lycopersici), Erysipelothrix, Fusarium/Gliocladium, Gloeosporium, Helminthosporium,
Leptospaerium, Listeria, Micromonospora, Mycobacterium (besonders Mycobacterium lacticola und Mycobacterium smegmatis),
Nocardia, Ophiobolus, Protaminobacter, Pseudomonas, Pycnodothis,
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Septomyxa (besonders Septomyxa affinis), Serratia, Stereum,
Streptorayces (besonders Streptomyces lavendulae), Trichothecium, Vermicularia. Die Fermentation benötigt etwa 4 bis 24 Stunden,
je nachdem, welcher Mikroorganismus verwendet wird. Besonders bevorzugt sind Kulturen von Bacillus sphaericus var. fusiformis
und Corynebacterium simplex.
Es ist auch möglich, die Reihenfolge der Stufen der Epoxid-Spaltung
und der 1(2)-Dehydrierung zu vertauschen. Man erhält dann aus dem obigen Di-epoxid über dessen l(2)-Dehydro-derivat
das 9a-Fluor-llß,17a-dihydroxy-16-methylen-l,4-pregnadien-3,20-dion.
Zur Einführung der 21-Acetoxygruppe behandelt man diese Verbindung
mit elementarem Jod in alkalischer Lösung und anschliessend mit einem Alkaliacetat, z.B. Kaliumacetat. Zweckmäßig gibt
man das elementare Jod zu einer Lösung des Steroids in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Methanol, und versetzt die Reaktionslösung anschließend
tropfenweise mit wäßriger Natriumhydroxidlösung. Die so erhaltene 21-Jod-Verbindung wird dann ohne Isolierung in üblicher Weise
mit Kaliumacetat in 9a-Fluor-16-methylen-prednisolon-21-acetat (III) übergeführt.
Die so erhaltene Verbindung III bzw. das daraus durch Verseifung
herstellbare 9cc-Fluor-16-methylen-prednisolon lassen sich zu den
entsprechenden 11-Keto-Verbindungen oxydieren. Als Oxydationsmittel
kann z.B. eine Mischung von CrO3 und Pyridin oder ein
Gemisch aus CrO« und H2SO4 in Wasser/Aceton (Jones-Reagenz)
oder unterhalogenige (unterchlorige oder unterbromige) Säure verwendet werden. Die so hergestellten 11-Ketosteroide können in
üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, beispielsweise
durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel oder durch Ausfällung mit Wasser.
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^a-J3Q
Andererseits ist es möglich, 9a-Fluor-16-methylen-prednisolon-
bzw. -prednison-21-.acetat durch Behandlung mit einem üblichen Verseifungsmittel in 9a-Fluor-16-methylen-prednisolon bzw.
-prednison umzuwandeln. Als Verseifungsmittel eignet sich z.B.
eine wässerige Lösung von Natriumhydrogencarbonat. Vorteilhaft arbeitet man bei diesen Umsetzungen unter Ausschluß von Sauerstoff.
9a-Flucr-16-methylen-prednisolon bzw. -prednison können ferner
nach üblichen Veresterungsmethoden, worunter in diesem Zusammenhang
auch die Umesterungsverfahren zu verstehen sind, in beliebige Ester übergeführt werden. Als Veresterungs- bzw. Umesterungsmittel
sind alle diejenigen Säuren bzw. deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendbar, die physiologisch verträgliche
Ester ergeben. Z.B. können die folgenden Säuren oder deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendet werden: Carbonsäuren,
z.B. Fettsäuren mit vorzugsweise 1-18 C-Atomen, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäüre,
Capronsäure, tert.-Butylessigsäure, Önanthsäur*3,
Caprylsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure; Undecylensäure, Benzoesäure,
Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Arylessig- und -propionsäuren wie Phenylessig- oder Phenylpropiousäure,
sowie Halogencarbonsäuren wie Chloressigsäure, Aethersäure.,
oder heterocyclische Säuren wie Furancarbonsäure-(2) oder Nicotinsäure. Gegebenenfalls kann man auch zur Herstellung wasserlöslicher
Derivate mit Dicarbonsäuren mit vorzugsweise 2-18 C-Ato ·
men, Amino- oder Alkylaminocarbonsäuren odgr mit Phosphor- oder Schwefelsäure verestern. Auf diese Art lassen sich z.B. hers/tellen:
Oxalate, Succinate, Maleate, Tetrahydrophthalate oder die Säureadditionssalze von Arainocarbonsäureestern, wie z.B.
Asparaginsäure- oder Diäthylaminoessigsäureester. Zur Veresterung geeignete Derivate sind außer den freien Säuren beispielsweise
ihre Halogenide, Anhydride, Thiolderivate sowie Ketene. Für Umesterungsmethode'n sind auch niedere Alkylester geeignet.
Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen 16-Methylencorticoide
sollen als entzündungshemmende Arzneimittel verwendet werden. Sie eignen sich vor allem zur Behandlung rheumatischer
Arthritis und zur Bekämpfung hartnäckiger Allergien, und anderer
entzündlicher Erkrankungen der Haut.
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MWQMQ um
8AD OWQINAL
a) Mikrobiologische lla-Hydroxylierung.
In einem Fermenter werden 45 Ltr. einer sterilen Nährlösung
mit 5 !tr. einer 24 Stunden alten Submerskultur von Aspergillus
sp. (E. Merck Nr. 2314) beimpft. Die Nährlösung enthält
1,0 $> Glucose "**
1,0 # Malzextrakt
0,5 # Hefeex+rakt
0,1 $ NaNO3
0,1 % (NH4 ^HPO4
0,2 % KH8PO4
0,05# MgSO4
in vollentsalztem Wasser.
Die Pilzkultur wächst bei 28°C unter Rühren und Belüften an.
Nach 24 Stunden erfolgt ein Zusatz von 25 g I6ß-Methyl-I6a,
17a-epoxy-progesteron in 500.ml Methanol. Die-Umsetzung wird
dünnschichtchromatogräphisoh verfolgt. 24 Stunden nach dem Zusatz ist kein Ausgangsmaterial" mehr nachzuweisen, das
Chromatogramm zeigt nur lloc-Hydroxy-16ß-methyl-16a,17aepoxy-progesteron
und unbedeutende Spuren von Nebenprodukten. Das Pilzmycel wird abgeschleudert und die klare Lösung
achtmal mit je 25 Ltr. Dichlormethan ausgerührt. Die vereinigten Extrakte· werden eingedampft, der Rückstand mit
Petroläther behandelt, das erhaltene rohe lla-Hydroxy-16,8-methyl-16a,17a-epoxy-progesteron
abgesaugt, mit Petroläther gewaschen und mit Aether ausgekocht. P. 208 - 209°.
b). Tosylierung.
14 g lla-Hydroxy-16ß-methyl-16a,17a-epoxy-progesteron werden in 250 ml absolutem Pyridin gelöst. Zur Lösung werden 25 g
p-iDoluolsulfonsäure Chlorid zugefügt, die Lösung über Nacht"
bei 50° stehengelassen, in etwa 3 Ltr. Wasser- eingerührt, das auskristallisierte Produkt abgesaugt und getrocknet.
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c) Bildung der 9(11)-Doppelbindung*
12,4 g rohes lla-p-Tosyloxy-16ß-methyl-16a,17a-epoxyprogesteron
v/erden in 500 ml absolutem Aethanol gelöst. Zur Lösung werden 37,5 g Kaliumacetat hinzugefügt, die
Mischung wird 22 Stunden gekocht, auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und in etwa 3 Ltr. Wasser eingerührt.
Das auskristallisierte 9(ll)-Dehydro-lGß--methyl-16a,17aepo:<y-progesteron
wird abgesaugt, mi^ Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aether umkristallisiert. P. 162 - 164-°.
d) Anlagerung von unterbromiger Säure.
2,7 g 9,ll-Dehydro-l6ß-methyl-16a,17a-epoxy-progesteron
werden in 81 ml Aceton und 28 ml Wasser suspendiert. Zur " Suspension werden 1,1 ml 70#ige Perchlorsäure hinzugefügt
und 2,16 g N—Bromsuccinimid portionsweise zugegeben,
wobei die.Temperatur bei +10° gehalten wird. Bach 1 1/2
Stunden wird die Lösung' in 1 Ltr. Wasser eingerührt, das
ausgefallene 9a-Brom-llß-hydroxy-16ß-methyl-l6a,17a-epoxyprogesteron
abgesaugt und getrocknet.
e) Dehydrobromierung.
3,5 g 9a-Brom-llß-hydroxy-16ß-methyl-16a-17a-epoxyprogesteron
werden in 140 ml absolutem Aethanol gelöst. Zur Lösung werden 10,5 g-Kaliumacetat_J[wasserfrei) hinzugefügt
und die Lösung 2 Stunden gekocht, abgekühlt und in 600 ml Wasser eingerührt. Das auskristallisierte 9ß,Hß-'
. Epoxy-16ß-methyl-l6a,17a-epoxy-progesteron wird abgesaugt,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aether umkristallisiert. . P. 153 - 156°.
f) Epoxid-Spaltung mit HP.
1 g 9ß,llß>16a,17a-Diepoxy-16ß-methyl-^progesteron wird
portionsweise unter Rühren in 3 ml 70#Lge Fluorwasserstoffsäure
bei -15° innerhalb von 15 Minuten eingetragen. Die Mischung wird noch 2 Stunden" bei -15° bis -20° gerührt,
dann in ein Gemisch von 7 g Kaliumcarbonat, 50 ml Wasser und 50 g Eis eingerührt. Das ausgefallene 9a-Fluor-llß,17adihydroxy-16-methylen-progeateron
wird abgesaugt» mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aether umkristallisiert,
P. 253 . 255". 209810/1806
g) Mikrobiologische 1(2)-Dehydrierung.
Eine in einem 100-Liter-Permenter in an sich, üblicher Weise
gezüchtete Kultur von Corynebacterium simplex erhält hei pH 6,7 Ms 7,0 einen Zusatz von 30 g 9a-Pluor-llß,17a-dihydroxy-16-methylen-progesteron
in 950 ml Methanol. Nach 7 his 8 Stunden Rühren ist die Umsetzung "beendet. Die Brühe wird
5mal mit je 20 1 Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Auszüge werden eingedampft und der Rückstand wird mit 600 ml
Petroläther versetzt, "ach dem Stehen über Nacht wird das
Ungelöste abgesaugt, mit Petroläther gewaschen, getrocknet " und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 9ct-Pluor-llß,17ctdihydroxy-16-methylen-l,4-pregnadien-3,20~dion
vom P. 295 296°..
h) Acetoxylierung.
58 g 9a-I'luor-llß,17a-dihydroxy-16-methylen-l,4-pregnadien-3,20-dion
werden in einem Gemisch von 870 ml Tetrahydrofuran und 522 ml Methanol suspendiert. Unter Rühren werden im
Verlauf von 2 Stunden 87 g Calciumoxid und 87 g Jod in kleinen Portionen eingetragen. Danach wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde gerührt und dann in eine Mischung
von 18 1 Wasser, 6 \kg Eis und 290 ml Eisessig eingetragen.
Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, hei Raumtemperatur getrocknet und in 4750 ml Aceton gelöst. Nach Zusatz von
285 g Kaliumaceta^ wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter
Rückfluß gekocht und dann eingedampft. Der Rückstand wird in an sich üblicher Weise aufgearbeitet und aus Chloroform
umkristallisiert. Man erhält 9a-Pluor-16-methylen-prednisolon-
20
D
D
21-acetat vom P. 233 - 234b; £aj S°+32° (Dioxan).
i) Verseifung.
1 g 9a-Pluor-16-methylen-prednisolon-21-acetat wird in 50 ml
mit Stickstoff gesättigtem Methanol gelöst und unter Einleiten von Stickstoff mit 2 ml lO^iger, mit Stickstoff
gesättigter Kaliumcarbonatlösung versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, mit 1,7 ml Eisessig
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8AOOWQlHM.
neutralisiert, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Nach üblicher Aufarbeitung und Eindampfung des Extraktes erhält man goc-Pluor-ie-methylen-prednisolon.
P.241 - 243° (aus Aethanol); fqj ^°+26,6° (Dioxan).
j) Oxydation.
2,5 g 9a-Eluor-16-methylen-prednisolon-21-acetat werden in
25 ml Pyridin gelöst ^uid zu einer Mischung aus 2,5 g Chromsäureanhydrid
und 25 ml Pyridin gegeben. Nach 12 Stunden wird das Reaktionsgemisch in 250 ml Essigester eingegossen
und 5 Minuten am Rückfluß gekocht. Der Niederschlag wird abgesaugt und gut mit heißem Essigester gewaschen. Die Filtratwerden
mit verdünnter Schwefelsäure neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand von rohem 9a-Fluor-16-methylen-prednison-21-acetat
wird durch Umkristallisiereiaus Methanol oder Essigester rein erhalten. P.· 242 - 243°;
/aj2°+iO3,8° (Dioxan).
Analog erhält man durch Oxydation des 9a-Pluor-16-methylenprednisolons
das 9a-Pluox-16-methylen-prednison. P. 241 243°;
/ä7p°+86,lo (Dioxan).
k) Veresterung.
l.g 9a-Pluor-16-methylen-prednisolon wird in 10 ml Pyridin
gelöst und mit 10 ml tert.-Butylacetylchlorid versetzt.
Nach 1 1/2 stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch in 100 ml Wasser eingegossen, das ausgefallene
9a-3?luor-16-methylen-prednisolon-21-ter"t.-butylacetat
abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton/
• Aether umkristallisiert. P. 231 - 232°; £aj^0+ 20° (Chloroform)
.
Analog sind die folgenden Ester deö 9a-Pluor-16-methylenprednisolons
erhältlich:
21-Chloracetat, P. 232-234°; ΰΰψ+ 1T0 (Dioxan);
21-Trimethylacetat, P. 234 - 235°;
21-Diäthylaminoacetat, P. 216-217°; /«7^°+ 26,6° (Dioxan);
21-Oenanthat, P. 231 - 232°; /sJ^0+ 4,5° (Chloroform).
209810/1806 - - .
a) Mikrobiologische 1(2)-Dehydrierung.
Analog Beispiel 1 g) erhält man aus 9β,11β;16α,17α-Diepoxy-16ß-methyl-progesteron
(hergestellt nach Beispiel Ie) das gßjllßjlöaj^a-Diepoxy-löß-methyl-l^-pregnadien-3,20-dion,
F. 205 - 206°.
b) Epoxid-Spaltung mit Hi1.
Analog Beispiel If), jedoch bei 0° (Reaktionszeit 25 Minuten),
erhält man aus 9ß,llß;l6a,17a-Diepoxy-l6ß-methyll,4-pregnadien-3,20-dion
das 9a-Pluor-llß,17a-dihydroxy-16-methylen-l,4-pregnadien-3,20-dion,
P. 295 - 296°.
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Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von 9a-]?luor-16-methylen-predniso3 c?>
"bzw. -prednison und 21-Estern derselben, dadurch gekennzeichnet,
daß man 16ß-Methyl-16a,17a-epo3Ly-progesteron
mikrobiologisch in lla-Stellung hydroxyliert, sodann das
erhaltene lla-Hydroxy-16ß-methyl-l6a,ITe -epoxy-progesteron
in seinen Alkyl- bzw. Arylsulfonsäureester umwandelt, diesen mit einer schwachen Base in einem inerten Lösungsmittel umsetzt,
das so hergestellte 9(ll)-Dehydro-16ß-metb.yl-16a,17öepoxy-progesteron
mit unterbromiger oder unterchloriger Säure behandelt, aus dem erhaltenen 9a-Brom— bzw. 9a-Chlorllß-hydroxy-16ß-methyl-16a
,17«-epoxy-progesteron Halogenwasserstoff abspaltet, das so hergestellte 9ß, HB »16«, 17«-
Diepoxy-16ß-methyl-progesteron in beliebiger Reihenfolge mit
Fluorwasserstoff und mit einem mikrobiologischen 1(2)-Dehydrierungsmittel
umsetzt, das erhaltene 9a-l?luor-16-methylen-1,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion
in an sich bekannter Weise mit Jod in alkalischer Lösung und anschließend mit einem Alkaliacetat behandelt, und daß man gegebenenfalls
in dem erhaltenen 9Ä-i"luor-16~methylen-prednisolon—21— acetat
die'11-OH-Gruppe ndch an sich bekannten Oxydationsmethoden
in eine 11-Ketogruppe umwandelt und/oder die 21-Acetoxygruppe
durch Behandlung mit einem üblichen Verseifungsmittel unter
Bildung von 9ct-Fluor-16-methylenpredniso^on bzw. -prednison
verseift sowie gegebenenfalls diese Verbindungen nach an sich
bekannten Veresterungsmethoden in ihre 21-Ester umwandelt.
2« ,Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den
p-Toluolsulfensäureester des lla-Hydroxy-16ß-methyl-16«,17aepoxy-progesterons
mit Natrium- oder Kaliumacetat in einem niederen Alkohol oder in Dimethylformamid behandelt.
Neue Unterlagen <riA
209810/180S
BADOR)QfNAL
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 9ß,llß;16aA7a-Mepoxy-16ß-methyl-progesteron mit 70 #ige
wässeriger Fluorwasserstoffsäure "behandelt und das erhaltene 9a-!Fluor-llß,17a~dihydroxy-16-methylen-progesteron mikrobiologisch
in l(2)-Stellung dehydriert.
2O98io/18O6
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19681793318 DE1793318C3 (de) | 1968-08-31 | Verfahren zur Herstellung von 9 a-Fluor-16methylen-prednisolon bzw. -prednison und 21-Estern derselben | |
| CS3236A CS172308B2 (de) | 1968-08-31 | 1969-05-07 | |
| CH726969A CH521333A (de) | 1968-08-31 | 1969-05-12 | Verfahren zur Herstellung von 9a-Fluor-16-methylen-prednisolon-21-acetat |
| NL6908358A NL6908358A (de) | 1968-08-31 | 1969-06-02 | |
| GB28344/69A GB1213118A (en) | 1968-08-31 | 1969-06-04 | PROCESS FOR PREPARING 9alpha-FLUORO-16-METHYLENE-PREDNISOLONE OR PREDNISONE, AND 21-ESTERS THEREOF |
| AT545969A AT310956B (de) | 1968-08-31 | 1969-06-09 | Verfahren zur Herstellung von 9α-Fluor-16-methylen-4-pregnen-11β,17α-diol-3,20-dion und dessen 1(2)-Dehydroderivat |
| IL32378A IL32378A (en) | 1968-08-31 | 1969-06-11 | Process for the preparation of A9-fluoro-61-methylene-prednisolone or prednisone, and their 12 esters |
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| BR210529/69A BR6910529D0 (pt) | 1968-08-31 | 1969-07-08 | Processo para a preparacao de 9-alfa-fluoro-16-metileno-prednisolona ou prednisona e de 21-esteres das mesmas |
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| SE10056/69A SE351846B (de) | 1968-08-31 | 1969-08-16 | |
| US847578A US3684800A (en) | 1968-08-31 | 1969-08-21 | Di-epoxide process for the preparation of 9{60 -fluoro-16-methylene-prednisolone or-prednisone, and 21-esters thereof |
| BE738086D BE738086A (de) | 1968-08-31 | 1969-08-28 | |
| ES371022A ES371022A1 (es) | 1968-08-31 | 1969-08-30 | Procedimiento para la preparacion de 9 alfa - fluor - 16 - metilen-prednisolona o bien prednisona y sus 21-esteres. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19681793318 DE1793318C3 (de) | 1968-08-31 | Verfahren zur Herstellung von 9 a-Fluor-16methylen-prednisolon bzw. -prednison und 21-Estern derselben |
Publications (3)
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|---|---|
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| DE1793318B2 DE1793318B2 (de) | 1976-12-30 |
| DE1793318C3 DE1793318C3 (de) | 1977-08-18 |
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ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| BR6910529D0 (pt) | 1973-03-13 |
| DK125244B (da) | 1973-01-22 |
| AT310956B (de) | 1973-10-25 |
| SE351846B (de) | 1972-12-11 |
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| NL6908358A (de) | 1970-03-03 |
| FR2016708A1 (de) | 1970-05-08 |
| CH521333A (de) | 1972-04-15 |
| US3684800A (en) | 1972-08-15 |
| IL32378A (en) | 1972-10-29 |
| GB1213118A (en) | 1970-11-18 |
| BE738086A (de) | 1970-03-02 |
| ES371022A1 (es) | 1971-12-16 |
| IL32378A0 (en) | 1969-08-27 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |