CH544748A - Verfahren zur Herstellung von Steroid-Aldehydacylalen der Pregnanreihe - Google Patents

Description

  
 



   Gegenstand der   vor}-in    Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Aledhydacylalen von   21-A1-    dehyde der Pregnanreihe der Formel
EMI1.1     
 worin R, ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom, R2 eine veresterte Hydroxygruppe und   R8    und R4 je eine veresterte Hydroxygruppe bedeuten.



   Die genannten veresterten   Hydroxyg{uppen    sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen,   aiicyclischen,    aromatischen oder hetero   acyclischen    Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18   Kohlenstoffatomen,      z.B.    der   AmeisensZure,    Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie   n-Valeriansäure,    oder   Trimethylessigsäure,    Trifluoressigsäure, der Capronsäuren,   wie      ,8-Trimethyl-propion-    säure oder   Diäthylessigsäure,    der   )nanth-, Capryl-,    Pelargon-,   Caprin-,      Undecylsäuren,    z.B.

   der Undecylensäuren, der Laurin-, Myristin-,   Palmitin-    oder Stearin Säuren, zB. der   Asiure, oder    einer   Cyopropaii-,    -butan-, -pentan- und   -hexancarbonsOure,    z.B.   Cyclopropyl-      methancarbonsäure,      Cyclobutylmethancarbonsäure,    Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der   C7yclopentyl-,    Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure,   Phenoxynikan-    säuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure,   Phthaisäure,    Chinolinsäure, der Furan   -2-carbonsäure,    5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure,

   5   zBrom-furan-2-carbonsäure,    der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure.



   Die neuen   Verbindungen    der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische   Eigenschaften.    So weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische und thymolytische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, zeigt. Ferner besitzen   sie, zu    im Tierversuch, wie beispielsweise an der Ratte   escher-Rat-    ten RS) eine   antileukimsische    Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorische und antileukämische Mittel Verwendung binden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle   Zl1rischenpro-    dukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.



   Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Aldehyde oder ihre Hydrate der Formel
EMI1.2     
 worin   RJ'    und   R4'    je eine freie Hydroxygruppe oder R3' zusammen mit R4, eine Oxogruppe bedeuten und R1 und   Re    die obige Bedeutung besitzen, mit Acylierungsmitteln behandelt.



   Als Acylierungsmittel verwendet man vorzugsweise Säurehalogenide- oder -anhydride, insbesondere solche, die sich von den oben genannten Säuren ableiten, vorzugsweise in Anwesenheit einer starken Säure, wie einer anorganischen Säure, z.B. Schwefelsäure, oder einer organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder einer tertiären   Raste,    wie Pyridin.



   Falls erwünscht, können die verfahrensmässig erhaltenen Diacylale durch saure oder alkalische Verseifung in die freien Aldehyde bzw. in die entsprechenden 21,21 -Dihydroxy-Verbindungen übergeführt werden. Die Herstellung der Acylale aus den Aldehyden bzw. ihren Hydraten gemäss der vorliegenden Erfindung kann somit auch der Reinigung der Aldehyde dienen.



   Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als pharmazeutische Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topische Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle,   (Benzyl-    alkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger.

  Die phar   mazeutrschen    Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder   halbflüssiger    Form als Lösungen, Suspensionen, Emul   sionen,    Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie   'Konservierungs-,      Stabilisierungs-,    Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als   Ausy    gangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.



   Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als   Futterzusatzm,ittel    verwendet werden.



   Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
0.485 g Hydrat des   #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-      -hydroxy-      17a-propionoxy-3,20,2 1    -trioxo-pregnadiens  wird mit 5,0   ml    Essigsäureanhydrid übergossen und der Lösung, nach Abkühlen in Eis-Wasser-Gemisch, unter Feuchtigkeitsausschluss 0,140 g wasserfreies Zinkchlorid zugesetzt. Nach 4stündigem Rühren bei   0-3     wird mit 6,25   ml      O,4molarer    Lösung von Natriumacetat in Eisessig versetzt und das IGanze an der   Hochvakuumpumpe    schonend eingedampft.

  Den erhaltenen Rückstand nimmt man   in.    Essigsäureäthylester und Wasser auf, wäscht mit   0,1 molarer    Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser, trocknet mit   Natriumsulfat    und dampft im Vakuum ein. Durch präparative   Dünnschichtchromatographie    unter Verwendung von Chloroform-Methanol   (99:1)    als   Fliesmittel,    Eluieren mit wässerigem Aceton und   Bin-    dampfen gewinnt man reines   #1,4-6α,9α-Difluor-16α-me-      thyl-l,lss-hydroxy-17α-propionoxy-21,21-diacetoxy-3,20-    -dioxo-pregnadien als blass gelbstichiges Harz. in Methylenchlorid gelöst, zeigt die Verbindung eine intensive, breite Infrarot-Absorptionsbande bei 5,70   ,8u.   



      PATENTANS > RUCH   
Verfahren zur Herstellung von Aldehydacylalen von 21-Aldehyden der Pregnanreihe der Formel
EMI2.1     
 worin R1 ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom, R2 eine veresterte   Hydroxygruppe    und   R3    und R4 je eine veresterte Hydroxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende 21-Aldehyde oder ihre Hydrate der Formel
EMI2.2     
 worin   R5, und    R4, je eine freie Hydroxygruppe oder R5, zusammen   mit    R4, eine Oxogruppe bedeuten, mit   Acyiierungsmitteln    behandelt.

 

      U'NTEiRANnSPRUCHE   
1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Säurehalogenide oder Anhydride als   Acyllierungsmittel    verwendet.



   2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung in Gegenwart einer starken Säure ausführt.



   3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine anorganische Säure verwendet.



   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung in Gegenwart einer tertiären organischen Base durchführt.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   

Claims (1)

1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. wird mit 5,0 ml Essigsäureanhydrid übergossen und der Lösung, nach Abkühlen in Eis-Wasser-Gemisch, unter Feuchtigkeitsausschluss 0,140 g wasserfreies Zinkchlorid zugesetzt. Nach 4stündigem Rühren bei 0-3 wird mit 6,25 ml O,4molarer Lösung von Natriumacetat in Eisessig versetzt und das IGanze an der Hochvakuumpumpe schonend eingedampft. Den erhaltenen Rückstand nimmt man in. Essigsäureäthylester und Wasser auf, wäscht mit 0,1 molarer Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein.

   Durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Chloroform-Methanol (99:1) als Fliesmittel, Eluieren mit wässerigem Aceton und Bin- dampfen gewinnt man reines #1,4-6α,9α-Difluor-16α-me- thyl-l,lss-hydroxy-17α-propionoxy-21,21-diacetoxy-3,20- -dioxo-pregnadien als blass gelbstichiges Harz. in Methylenchlorid gelöst, zeigt die Verbindung eine intensive, breite Infrarot-Absorptionsbande bei 5,70 ,8u.

   PATENTANS > RUCH Verfahren zur Herstellung von Aldehydacylalen von 21-Aldehyden der Pregnanreihe der Formel EMI2.1 worin R1 ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom, R2 eine veresterte Hydroxygruppe und R3 und R4 je eine veresterte Hydroxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende 21-Aldehyde oder ihre Hydrate der Formel EMI2.2 worin R5, und R4, je eine freie Hydroxygruppe oder R5, zusammen mit R4, eine Oxogruppe bedeuten, mit Acyiierungsmitteln behandelt.

   U'NTEiRANnSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Säurehalogenide oder Anhydride als Acyllierungsmittel verwendet.

   2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung in Gegenwart einer starken Säure ausführt.

   3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine anorganische Säure verwendet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung in Gegenwart einer tertiären organischen Base durchführt.