DE1793678A1

DE1793678A1 - N?-Acylphenylhydrazone und N?-Acylphenylhydrazine,Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraeparat

Info

Publication number: DE1793678A1
Application number: DE19661793678
Authority: DE
Inventors: Masaru Nakao; Hisao Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1965-04-19
Filing date: 1966-04-15
Publication date: 1972-05-25
Also published as: CH517739A; US3810906A; DK135232C; GB1148908A; SE361879B; DE1795613C3; AT277211B; NL6605169A; DK123977B; DK135232B; BR6786194D0; CH517078A; CS152996B2; SE311360B; BE679678A; DE1795671B2; CH517077A; FI47364C; GB1148909A; FR6727M

Description

DJPL-CHEM. D.H. ELIBABETH JUNG DIPL.-CHEM. .DR. VOLKER VOSSIUS DIPL-PHYvS. DR-JURGEhJ SCH'RDEWAHN PATENTANVVaUTE

MUiICHEM 2?., - '^^ ■ '' '

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TELeüflAHM ADiVESSE : iMVEM Γ/MÜMCHEN TELEX 5-<dd6bii

Ausscheidung aus P 16 20 -3.58.0 u.Z.: B 969 G D i ν. 11 (Yo/v/e) POS - 24 740

Ala Anme1du b ag f5 der 15. April I966

SUMITOMO GHEMICAL COMPANY, LIMITED Osaka, Japan

1

¹¹ N -Acylphenylhydrazone und N -Acylphenylhydrazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate "

Priorität:	26.	April	1965,	Japan,	Nr.	24	928/65
	26.	April	1965,	Japan,	Nr.	24	929/65
	26.	April	1965,	Japan,	Nr.	24	930/65
		Dezember	1965,	Japan,	Br.	75	430/65
	8.	V Dezember	1965,	Japan,	Nr,	75	793/65
	20.	Januar	1966,	Japan,	Nr.	3	187/66
	31.	Januar	1966,	Japan,	Nr.	5	754/66

Die Erfindung betrifft Ii -Acylphenylhydrazone und N -Acylphnnylhydrazlne und deren Salze der allgemeinen Furmeln I und II

20082 2/ r Oß-5

8AO ORIGINAL

Ah.

(I)

-N- -ΠΙ-,

(II)

in der R. einen unsubstituierten oder mit einem niederen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthiorest oder einem Halogenatom substituierten aromatischen Ring oder einen -unsubstituierten oder mit einem Halogenatom oder Alkylrest substituierten, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden, fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, Rp und R-? jeweils Wasserstoffatome oder unsuöstituierte oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppen substituierte Alkylreste und R, eine niedere Alkyl«, Alkoxy™, Alkylthio- oder iTitrogruppe oder ein Halogenatom in der 4-, 5- oder 6-Steilung bedeuten, und ihre Säureadditjonssalze.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

ein Phenylhydrazon der allgemeinen Formel III

?4

Y-. Hg.

V-H-H=/.
H \

(III)

in der R_?, R^ und R, die vorstehend au^a-{obc-ne ⁱ--';,l"outuij/^f, haben und R, sich in meta- oder para--:' ti-ί Lunr r.u...¹ nvdraiiii", gruppe befindet, nach bekannten "eln-'Jf.-ii .-nl f t a.:- ■■ V.-.^l-t*I.·: dung der allgen^inen ftimal. IV

■ 2 09-8'ü 2/ iüBB OfilGINAL

•ζ

H₁ - C - Ύ (IV)

Il

O ^;

■in der R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Y ein JIalogenatoin oder (dji Esterrest ist, kondensiert und gegebenenff! 1.1 G dan erhaltene ΊΙ -Acyl phenyl.hydraaon der allgemeinen Forme] 1 dureb Umse t -,",en mit einer Säure in wasserfreiem Alkohol ed -υ- in 'Aihr-.v, Jk)U¹AoI. oder Toluol, das eine geringe Menge Al-Tnijo] entl-itM'H., bei Tem})(iraturen Λ'οη 0 bis PJi⁰O mim -IJ -Acylphenylhyd.i-ay/in der a] !gemeinen Poiniel IJ sjyaJ iet und gegehenen-' fall β durch Umsei :ien mit einer Saure in ein Salz überführt.

Da;v erfindungsgeniäLle Vei'fahren verläuft also nach folgendem Keakticmsseheina:

Lf TT — Π J 13 Π Π V

(in)- ■ ■ ■ ^; " Civ)

^]Ι4 „ ¹U

UlL

./ OO ^vli_v ''N==/ CO

ι -5 · ι

H₁ :. ■-■ H₁

original

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III werden nach üblichen Methoden aus den entsprechenden Phenylhydrazinen und Carbonylverbindungen hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Forme3n I und II sind neu, sie werden in den einschlägigen Standardwerken, wie "Heterocyclic Compounds" von Elderfield, Vol. 3 (1952), Kap. 1, S. 1 bis 274, und »Chemical Abstracts", Vol. 1 (1907) bis Vol. 65 (1965) nicht beschrieben.

Wenn bei der Umsetzung zwischen der Phenylhydrazonverbindung (III) und der Verbindung (IV) die Phenylhyclrazonverbindung eingesetzt wird, ohne daß die Aminogruppe gemäß Formel III mit Ketonen oder Aldehyden geschützt wird, kann das gewünschte Produkt nicht erhalten werden. Es findet.dann stattdessen eine Umsetzung nach folgendem Reaktionsschema statt:

^ ^ MH - UH₂ + R₁OOY

NH - NH -

wobei R₁, Ii. und Y die obengenannte Bedeutung haben, d.h. es wird nur eine symmetrische Hydrazinverbindung gebildet.

Die Umsetzung zwischen den Verbindungen (III) und (IV) wird in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors durchgeführt. Als Halogenwasserstoffakzeptor wird meist "ein tertiäres Amin, z.B. Pyridin oder Dimethylanilin, verwendet. Biese Haloyenwasserstoffakzeptoren können selbst als Lösungsmittel dienen,

209822/106S fiAO ORlQfNAL

■■■■■■.-.;■ ■■..■- 5 -

es können aber auch inerte Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Toluol oder Tetrahydrofuran, verwendet werden. Im Hinblick auf die gebildete Halogenwasserstoffmenge ist eine äquimolare oder größere Menge des Halogenwasserstoffakzeptors erforderlich. Die Verbindung der Formel (IY) enthält, als Halogenatom ein Chlor-, Brom-, Jod- oder fluoratom; Chlor wird bevorzugt. In vielen Fällen kann bei .Raumtemperatur gearbeitet werden, die Umsetzung verläuft jedoch auch, je nach der Art des verwendeten Lösungsmittels, bei Temperaturen unter O⁰C. Die Umsetzung ist exotherm und innerhalb weniger Minuten oder mehrerer Stunden beendet. Nach beendeter Umsetzung wird das abgeschiedene Halogenwasser— stoffsalz abfiltriert und das FiI trat ..unter vermindertem Druck eingeengt, oder das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, falls ein wasserlösliches Lösungsmittel, wie Pyridin, verwendet worden

als Öl.

worden ist. Man erhält das Ii -Acylphenylhydrazon kristallin oder

Manchmal erhält man bei der Umsetzung.des Phenylhydrazons der allgemeinen Formel (Hl) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV).direkt das H -Acylpheny!hydrazin der allgemeinen Formel (II)- anstelle des N -Acylphenylhydrazons der allgemeinen Formel (I), und zwar dann, wenn die Umsetzung mit einer Verbindung mit einer vergleichsweise schwachen -N=C <*-Bindung durchgeführt wird oder unter zu scharfen Reaktionsbedingungen erfolgt.

Erfindungegemäß können z.B. folgende K -Acylphenylhydrazone der allgemeinen Formel (I) in hoher Ausbeute erhalten werden:

209822/ 1 0 6 S

Acetaldehyd-^-(p-chlorphenyl)-N.. -(p-chlorbenzoyl)-hydrazon, Ace taldehyd-N..-(p-methylphenyl) -tL -(p-chlorbenzoyl)-hydrazon, Benzaldehyd-N^-ip-methylphenyl)-N₁-(p-chlorbenzoyl)-hydrazon, Acetaldehyd-N₁-fp~raethoxyph.enyi-iL-(p-mebh.oxybenzoyl)-hydrazon, Acetaldehyd-^-(p-methoxyphenyl)-N₁-(ß-naphthoyl)-hydrazon, Acetaldehyd-!!..-(p-methoxyphenyl)-N.. -(p-chlorbenzoyl)-hydrazon, Acetaldehyd-N..-(p-äthoxyphenyl)-N..-(m-chlorbenzoyl)-hydrazon, Acetaldehyd-N₁~(p-hydroxyphenyl)-IL -benzöylhydrazön, Acetaldehyd-lT. -(5-chlor-2-thiophenyl)-N. -(p-chlorphenyl)-hydrazon,

Acetaldehyd-H.-(5-thiazoyl)-N₁-(p-chlorphenyl)"hydrazon, Ac etaldehyd-N.j-(5-thiazoyl) -11, -(p-methylthiophenyl) -hydrazon, Acetaldehyd-üri-Cp-chlorbenzoylJ-N.-Cm-methylphenylJ-hydrazon, Benzaldehyd-N.-(2-thiopheny1)-N.-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, Chloral-N' -(N₁ -nie thylhexahydronicotinoyl) -^-(p-me thoxyphenyl)-hydrazon,
Ace101-N₁-(2-furoyl)-N₁-(p-methoxyphenyl)-hydrazon.

Wenn als Phenylhydrazonverbindungen der allgemeinen Formel (III) die HydrazoneySävulinsäureäthylester,.Acetessigsäureäthylester oder 4-Kethoxy-3-Qxo-n-but■tersäuremethylester verwendet werden, können direkt und je nach den Reaktionsbedingungen sehr leicht die folgenden N -Acylphenylhydrazine erhalten werden:

N₁-(p-Methoxyphenyl)-N₁-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin, N₁-(p-lthoxyphenyl)-N₁-(m-chlorbenzoyl}~hydrazin, N^-im-Methylphenyl)-N^-(p—chlorbenzoyl)-hydrazin, N₁-(p-Hydroxyphenyl)-N₁-(o-chlorbenzoyl)-hydraain,

N. - (p-lthoxyphenyl)-N-,-benzoylhy drazin, ¹ ' 2 0 9822/ 106B

N₁~(p-Methylthiophenyl)-ii₁~-(p--ine'thyithiobGn2;oyl)-hydrazin,

N₁-(p-Methylphenyl)-N₁-(p-chlorbenzoyl)-hydrai5.in,

l^_(5^Chlor-2-tliiophenyl)-N₁-(p-chlorphenyl)-hydrazin_J

W₁ -(5-Tiiiazoyl)~N₁™(p-clilorpiienyl)-hydrazin,

N₁-(-5-ThIa-KOyI)-N₁-(p-methylthibphenyl)-hydrazin, .■■

Ii₁ -(2--Th±o phenyl) -N₁ -(p-methoxyphenyl) -hydrazin,

N₁-(N·-Methylhexahydronicotinoyl0-N₁-(p-methoxyphenyl)-hydrazin,

N₁-IsonieOtinoyl-N₁-(p-methoxyphenyl)-hydrazin,

N₁-(2-Thiophenyl)-N₁-(p-tolyl)-hydrazin,

N₁ -(2-FUrOyI)-N₁-(p-methoxyphenyl)-hydrazin.

Zur Herstellung der N -Acylphenylhydrazine der allgemeinen Formel (II) werden die N-AcyIphenylhydrazone der allgemeinen Formel (I) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Alkohol, Äther, Benzol oder Toluol, gelöst und mit einer Säure, z.B. trockenem Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure, behandelt. Bei Verwendung von wasserfreiem Alkohol erhält man gute Ausbeuten. Das HCl-SaIz des N -Acylphenylhydrazins kristallisiert in guter Ausbeute aus. Werden Äther, Benzol oder Toluol.als Lösungsmittel verwendet, so sollen sie eine kleine Menge Alkohol enthalten. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 0 bis 25 C, sie kann aber auch unter O⁰C liegen.

Es können die verschiedensten N -Acylpheny!hydrazone der allkönnen . ' gemeinen Formel (III) eingesetzt werden. Z.B./die Hydrazone von Acetaldehyd, Chloral, Benzaldehyd, Acetol, AoetessigsäureäthyloRier und Jiethoxyaceton im allgemeinen sehr leicht zu den N.-Acy!phenylhydrazinen gespalten werden. Ein besonders be-

vorzugtes Ausgangsmaterial ist das Hydrazon des Acetaldehyde.

Ί Erfindungsgemäß können z.B. die folgenden N -Acylphenylhydrazine

erhalten werden ι

N₁-Nicotinoyl-N₁-(p-methoxyphenyl)-hydrazin, N₁-IsOnICOtInOyI-N₁-(p-chlorphenyl)-hydrazin, N₁-IsOnICOtInOyI-N₁-(p-methylthiophenyl)-hydrazin, N₁~(2-Thiophenyl)-N₁-(p-methoxyphenyl)-hydrazin, N₁~(5-Chlor-2-thiophenyl)-N₁-(p-methoxyphenyl)-hydrazin, N₁ - (2-Pur oyl) -N.. - (p-me thoxypheny 1) -hy draz in, N₁-(N'-Methylhexahydronicotinoyl)-N₁-.(p-äthoxyphenyl)-hydrazin, N₁-(5-Thiazoyl)-N₁-(p-chlorphenyl)-hydrazin, N₁-(p-Äthoxyphenyl)-N₁-(me thylthio-benzoyl)-hydrazin, N₁-(p-Methylthiophenyl)-N₁-(i3-naphthoyl)-hydrazin, N₁-(p-Methoxypheny1)-N₁ -(m-me thylbenz oy1)-hydraz in, N₁-(p~Methoxyphenyl)-N₁-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin, N₁ -(m-Methylphenyl)-N₁-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin, N₁-(p-Methoxyphenyl)-N₁-(p-ehlorbenzöyl)-hydrazin, N₁-(p-Methoxyphenyl)-N₁-benzoylhydrazin, N₁-(p-Äthoxyphenyl)-N₁-(m-chlorbenzoyl)-hydrazin.

Die N -Acylphenylhydrazone und, N -Acyl phenylhydra.z ine besitzen psychisch stimulierende, sedierende, tumorstatische, bakterizide und fungizide Wirksamkeit. Beispielsweise beträgt die Mindesthemmkonzentration von Acetaldehyd-N¹-(p-methoxyphenyl)-N¹-(p-chlorbenzoyl)-hydrazon oder Acetaldehyd-N¹-(p-methylphenyl)-N ~(p-bhrorbenz.oyl)-hydrazon gegenüber Trichophyton rubrum

.25 r/^m1· ^Bei N¹-(p-Methyiphenyl)-N¹-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin-' 209822/106B

' ,^SKHiftl " " ÖAD ORIGINAL

hydrochlorid und lf¹-(p-Fluorphenyl)-N -(p-chlorbenzoyl)-hydrazinhydi'ochlcrid beträgt die Mindesthemmkonzentration gegenüber Mycobacterium tuberculosis var. boris 0,5 bzw. 0,3 T/ml. Einige der Verbindungen der Erfindung hemmen das Wachstum von Ehrlich Ascites Carζinom. Zahlreiche Verbindungen der Erfindung potenzieren kräftig die Wirkung von Hexobarbital bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse. Ferner sind sie wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung antiphlogistischer, schmerzstillender und . antipyretischer E-Acylindolylessigsäuren der allgemeinen Formel (V)

CH₉-COOH

^K4 -C 1 Loh! ' ^(v>

in der EL undR, die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Zu diesem Zweck werden die N -Acylphenylhydrazine der allgemeinen Formel (II) mit Lävulinsäure oder Acetony!malonsäure in Gegenwart eines Kondensationsmittels und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel kondensiert. Die Ausbeute bei diesem Verfahren

ist sehr hoch. '

Als Lösungsmittel werden vorzugsweise organische Säuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Milchsäure und Buttersäure, oder unpolare organische Lösungsmittel, wie Cyclohexan, n—Hexan, Benaol oder Toluol, und andere organische Lösungsmittel, wie DiQxan und Dimethylformamid, verwendet.

Als Kondensationsmittel eignen sich anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, Metallhalogenide,

20 9 8 22/ 10 6 5

JAMJÖIflG Qm . ■ SAD ORIGINAL

wie Zinkchlorid und Kupferchlorid, Schweraetal!pulver, wie Kupferpulver; Grignardverbindungen, Borfluoride, Poly phosphorsäure oder Ionenaustauscherharze.

Die N-Acylindolylessigsäuren der allgemeinen Formel (V) können manchmal auch direkt aus einem N -Acylphenylhydrazon der allgemeinen Formel (i) durch Umsetzung mit Lävulinsäure oder Acetonylmalonsäure durch Erhitzen in Gegenwart eines Kondensationsmittels und gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel erhalten werden.

Nach diesem Verfahren werden z.B. die.folgenden Verbindungen erhalten, die wertvolle Antiphlogistika sind: li-(p-Chlorbenzoyl)~2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure und

N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure und N-Isonicotinoyl-2-methyl-5»methoxy-;3-indolylessigsäure.

Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

12,0 g Acetaldehyd-N,-(p-methoxyphenyl)-hydrazon werden in 30 ml Pyridin gelöst und unter .Biskühlung mit 15g p-Chlorbenzoylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in kaltes Wasser gegossen. Man erhält 19 g Acetaldehyd-lL-Cp-methoxyphenyl)-!^- (p-chlorbenzoyl)-hydrazon.

2 0 9822/1065

MHiOMQ GA6

9AD ORIGINAL

Wach !!^kristallisation aus Wassrigom Alkohol schmilzt die Verbindung bei 107 bis 108⁰C,

Bei Verwendung von Benzaldehyd- oder Chloralhydrazon statt des Aeetaldehydhydrazons erhält man das entsprechende ELj-Cp-Methoxyphenyl)-N₁-(p-ehlorbenzoyl)-hydrazon.

In der gleichen V/eise wie in Beispiel .1 werden folgende Hydrazone hergestellt:

B e 1 s ρ i e 1 2

Acetaldehyd-H₁-(p-methylphenyl)-N₁~(p-chlorbenzoyl)-hydrazon, Smp, 124 bis 125°C,

■■■"-■ B e i s ρ i e 1 3

Acetaldehyd-N₁-nicotinoyl-R₁-(p-methoxyphenyl)-h5''drazon, ™

Smp. 100 bis 105⁰C. . . . ■

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ÖAÖ

Beiβpiol 4

Acetaldehyd"" IU «iaonieotinoyl^Ny- (p--rne t.iioxypheny 1 )-hydrazon

Smp* 154 - 136°C«

Beispiel 5

Aeetaldehyd-l^-C2-thiophenyl)-H₁-(p-tolyl)-hyä γαζίη Smp. 114 - 116⁰C₀

Beispiel 6

Acetaldehyd-!!,=^ 2-f uroyl )~N₁-(p-toly3)-ih.ydrazon Smp. 80 - 85⁰C₀

Beispiel 7 '

In eine Lösung von 3,4 g deo p~Me thoxyphenylhy drraz οηε des Lävulinsäuremethylesters in 15 ml Pyridin werden unter Eisjoihlung und unter Rühren 2,8 g p-Chlorbenzoylchlorid ge-A tropft. Das ftea&tionegeiüisch. wird über Nacht stehen gelassen und dann in kaltes Wasser gegossen«, Es bildet sich ein öliges Produkts, das durch Behandeln mit Methanol gereinigt wird. Man erhält 2,5 g kristallines !^-(p-Methoxyphenyl)-N₁-(p-ehlorbenzoyl)-hydrazin

209822/106 5
3 a** 9AD ORIGINAL

Wenn statt p-Chlorbenzoylchlorid p-ChlorbensoesäUreanhydrid verwendet wird, erhält mans, zwar nur in kleiner Menge_β N^-(P-Methoxyphonyl^.,«(p-ohlorbenzoyl)~hydrazin.

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 7 werden die folgenden N-^-acylierten Hydrazinverbindungen erhalten:

Beispiel β

N₁-(2°ThiophenylJ-N₁-(p-tolyl)»hydrazin Smp, 164 - 166⁰Cc

Beispiel 9

(p-Methy!phenyl5-K₁^Cp-ohlorbenzoyl)-hydrazin

Smp_e 124 - 125⁰C.

Beispiel 10

In eine Lösung von 9»5 g Acetaldehyd-N-i-niootinoyl-li-i-(p-methoxyphenyl)-hydrazOn in 80 ml absoluten Äthanol wird unter Eiskühlung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Nachdem die Lösung nahezu mit dem Gas gesättigt ist, bleibt sie einige Stunden bei ßaumtemperatur stehen. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich Kristalle abscheiden, die abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet werden,, Man erhält N-^-Nicotinoyl-N-^-Cpiüethoxyphenylj-hydrazinhydrochlorido Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther erhält man 10,0 g des reinen Produktes vom Smp«, 200 - 201⁰C (Zers.).

20982271065

bad original

Die gleiche Verbindung wird auch aus dsn Hydrasonen von Chloral und Benzaldehyd erhalten.

Beispiel JLl

In eine Lösung von 11 g Acetaldehyd~iI,~(2--thiophenyl)-lL = (p-=methoxyphenyl)~hydrazon in 80 ml absolutem Äthanol wird unter Eiskühlung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Nach annähernder Sättigung mit dem Gas wird die Lösung bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann leitet man bei Raumtemperatur Stickstoff durch die Lösung, bis sich zahlreiche Kristalle abscheiden. Diese werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 6,0 g M*-(2~Thiophenyl)-N-|^(p~roethoxyphenyl)~hydrazinhydrochlorid vom Smp„ 165 166⁰C (Zers.). Durch Freisetzen der Chlorwasserstoffsäure mit einer wässrigen Jiatriumcarbonatlösung erhält man das freie M"^-(2-Thiophenyl)-W-^-(p-»inethoxyphenyl)"hydrazin in Form von Kristallen vom Smp, 158 - !60⁰C. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol steigt der Smp. auf 160 - 161⁰C,

Beispiel 12

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 10 wird das N,~(2-Furoyl)-Hj_i-(p-toXyl)-hydrazin-hydrooJilorid vom Srap. 180 - 181⁰C (Zers.) hergestellt.

Beispiel 13

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 10 wird das N,=»Isonicotinoyl-N-i»^-methoxyphenyl)-hydrazin"=hydrochlorid vom Smp. 148°C (Zers.) hergestellt. Nach dem Umkristallisieren aue Alkohol-Äther schmilzt das Produkt bei 149o5°C (Zers.).

209822/1065

OAft _ ftAO OfMCUNAl.

In eine lösung von 20 g Acetaldehyd-N-^Cp-methoxyphenyl)« H^{l>»chlorbenzQyl)~hydr.ason in 170 ml absolutem Äthanol wird trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Dann gibt man 150 ml Äther dazu_p wobei sich Kristalle abscheiden, die abfiltriert und getrocknet werden. Man erhält 10,9 g H,-(p-=methoxyplienyl )~IL ·=-( p-chlorbenzoyl )«=hydrazin~hydrochlorid in Form Von Kristallen vom Srnp. 192 - 193⁰O (Zere.)·

Beispiel 15

Naen dem Verfahren gemäss Beispiel 14 erhält man W^-(p~ Fluorphenyl)-N^-(p»chlorbenzoyl)-hydrazin--hydroehlorld vom Smp. 209 - 2.U⁰C (Zers.)_e

Beispiel 16

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 14 erhält man !^-(m-Methy phenyl) -K^-= ( p-chl orb cnz oy 1) -hydrazin-hydr ο Chlorid vom Sinp. 162 - 162_P5⁰C (Zerso).

Beispiel 17

In eine Lösung von 15 g Bensaldehyd~N^-phenyl-N^-(pmethylben25oyl)~hydrazon in absolutem Äthanol leitet man trockenen Chlorwasserstoff ein und lässt die Lösung über Sacht bei Kaumtemperatur stehen» Dann wird die Lösung, unter vermindertem Druck auf etwa 30 ml eingeengt und anschließen mit Eis gekühlte wobei eine Fällung auftritt_β Die Eällung ergibt nach dem Abfiltrieren und Trocknen 10,2 g N^-Cpmethylbenzoylj-li.-phenylhydrazin-hydrochlorid vom Smp.

20 98 2 2/ 1 065

.. < _M SADORlGiNAL

190 - 192⁰C (Zers.).

Beispiel 18

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 17 erhält man N-,-(2-Thiophenyl)~N^-(p~tolyl)-hydrazin~hydrochlorid vom Smp« 165 - 157⁰C

Beispiel 19

In eine Lösung von 17 g Aoetaldehyä-H^-(p-methoxyphenyl)-N^-ip-chlorbenzoylJ-hydr-azon in 160 ral Äthanol wird unter Eiskühlung trockner Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei sich H₁-(P'-methoxyphenyl)-N2-(p-chlort>en!zoyl)--hydrazinhydrochlorid abscheidet» Nach annähernder Sättigung mit dem Gas wird die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Me abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit kaltem Äther gewaschen. Man erhält etwa 12,5 g fast weisses N₁-(p~Methoxyphenyl)-Ν_Ί-(p-chlorbenzoyl)~hydrazin-

^x ^x Ausbeute 71 $ der Theorie,

hydrochlorid vom Smp. 170 - 172 C (Zers.)./Durch Behandlung des Hydrochloride mit einer lO^igen wässrigen Watriumcarbonatlösung werden 9*5-g N-^-Cp-Methoxyphenyl)-N,-(pchlorben25oyl)~hydraain vom Srap. 131 - 132⁰C freigesetzt. Nach dsm Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Produkt bei 134⁰C

20 9822/1065

am *ad original

Claims

Pat ent an Sprüche

1 1

.^ N -Acylphenylhydrazone und N -Acylphenylhydrazine und deren

Salze der allgemeinen Formeln I und II ■

in der R₁ einen unsubstituierten oder.mit einem niederen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthiores ι; oder, einem Halogenatom substituierten aromatischen Ring oder einen unsubstituierten oder mit einem Halogenatom oder Alkylrest substituierten, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden, fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, Rp und R, jeweils Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder mit einem oder mehreren. Halogenatomen, Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppen substituierte Alkylreste und R, eine niedere Alkyl-, Alkoxy—, Alkylthio— oder Nitrogruppe oder ein Halogenatom in der 4-ι 5— oder 6-Stellung bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

ein Phenylhydrazon der allgemeinen Formel III

(III)

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in der R₂, IU und R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R. sich in meta- oder para-Stellung zur Hydrazingruppe befindet, nach bekannten Methoden mit einer Verbindung der allgemeinen formel

R₁-G-Y (IV)

a . in der R.. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Y ein Halogenatom oder ein Esterrest ist, kondensiert und gegebenenfalls das erhaltene N -Acylphenylhydrazon der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einer Säure in wasserfreiem Alkohol oder in Äther, Benzol oder Toluol, das eine geringe Menge Alkohol enthält, bei Temperaturen von 0 bis 25⁰C

zum N -Acylphenylhydrazin der allgemeinen Formel (II) spaltet und gegebenenfalls durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel.(I) mit Halogenwasserstoff oder Schwefelsäure umsetzt.
4. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (II) und üblichen Trägerstoffen und Verarbeitungshilfsmitteln.

BAD ORIGINAL