DE1793678B2 - N hoch 1 -acylphenylhydrazine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

N hoch 1 -acylphenylhydrazine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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Description

in der R2 und R3 jeweils Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkoyycarbonyl- oder Phenylgruppen substituierte Alkylreste bedeuten und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und sich in meta- oder para-Stellung zur Hydrazingruppe befindet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HI
(MI)
in der Y ein Halogenatom oder ein Esterrest ist, kondensiert und das erhaltene N'-Acylphenylhydrazon der allgemeinen Formel IV
(IV)
durch Umsetzen mit einer Säure in wasserfreiem Alkohol oder in Äther, Benzol oder Toluol, das eine geringe Menge Alkohol enthält, bei Temperaturen von 0 bis 25°C zum N'-Acylphenylhydrazin der allgemeinen Formel I spaltet und gegebenenfalls diese Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Halogenwasserstoff oder Schwefelsäure umsetzt.
4. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem N'-Acylphenylhydrazin oder dessen Salz mit einer Säure nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und Hilfsstoffen.
Die Erfindung betrifft N'-Acylphenylhydrazine der allgemeinen Formel I
-N-NH2
C=O
in der Ri eine p-Chlorphenyl-, eine p-Tolyl-, eine 3- oder 4-Pyridyl-, eine 2-Thienyl- oder eine Furylgruppe und R2 ein 4-Fluoratom, eine 3- oder 4-Methoxy- oder eine 3- oder 4-Methylgruppe bedeuten, und ihre Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Phenylhydrazon der allgemeinen Formel II
"5 in der Ri eine p-Chlorphenyl-, eine p-Tolyl-, eine 3- oder 4-Pyridyl-, eine 2-Thienyl- oder eine Furylgruppe und R2 ein 4-Fluoratom, eine 3- oder 4-Metlioxy- oder eine 3- oder 4-Methylgruppe bedeuten, ihre Salze mit Säuren, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Phenylhydrazone der allgemeinen Formel Ii werden nach üblichen Methoden aus den entsprechenden Phenylhydrazinen und Carbonylverbindungen hergestellt.
Wenn bei der Umsetzung zwischen der Phenylhydrazonverbindung (II) und der Verbindung (III) die Phenylhydrazonverbindung eingesetzt wird, ohne daß die Aminogruppe gemäß Formel (II) mit Ketonen oder Aldehyden geschützt wird, kann das gewünschte Produkt nicht erhalten werden. Es findet dann statt dessen eine Umsetzung nach folgendem Reaktionsschema statt:
As,
5?
35
NH- NH2+ R1COY
NH-NH-COR1
wobei Ri, R2 und Y die vorstehende Bedeutung haben, d. h., es wird nur eine symmetrische Hydrazinverbindung gebildet.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen (II) und (III) wird in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors durchgeführt. Als Halogenwasserstoffakzeptor wird meist ein tertiäres Amin, z. B. Pyridin oder Dimethylanilin, verwendet. Diese Halogenwasserstoffakzeptoren können selbst als Lösungsmittel dienen, es können aber auch inerte Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Toluol oder Tetrahydrofuran, verwendet werden. Im Hinblick auf die gebildete Halogenwasserstoffmenge ist eine äquimolare oder größere Menge des Halogenwasserstoffakzeptors erforderlich. Die Verbindung der Formel (III) enthält als Halogenatom ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom; Chlor wird bevorzugt. In vielen Fällen kann bei Raumtemperatur gearbeitet werden, die Umsetzung verläuft jedoch auch, je nach Art des verwendeten Lösungsmittels, bei Temperaturen unter O0C. Die Umsetzung ist exotherm und innerhalb weniger Minuten oder mehrerer Stunden beendet. Nach beendeter Umsetzung wird das abgeschiedene Halogenwasserstoffsalz abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, oder das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, falls ein wasserlösliches Lösungsmittel, wie Pyridin, verwendet worden ist. Man erhält das N'-Acylphenylhydrazon kristallin oder als öl.
Manchmal erhält man bei der Umsetzung des Phenylhydrazons der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) direkt das N'-Acylphenylhydraz'n der allgemeinen Formel (1)
anstelle des N'-Acylphenylhydrazons der allgemeinen Formel (IV), und zwar dann, wenn die Umsetzung mit einer Verbindung mit einer vergleichsweise schwachen — N=C<-Bindung durchgeführt wird oder unter zu scharfen Reaktionsbedingungen erfolgt
Wenn als Phenylhydrazonverbindungen der allgemeinen Formel (11) die Hydrazone von Lävulinsäureäthylester, Acetessigsäureäthylester oder 4-Methoxy-3-oxon-buttersäuremethylester verwendet werden, können direkt und je nach den Reaklionsbedingungen sehr leicht die entsprechenden N'-Acylphenylhydrazine erhalten werden.
Zur Herstellung der N'-Acylphenylhydrazine der allgemeinen Formel (I) werden die N'-Acylphenylhydrazone der allgemeinen Formel (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Alkohol, Äther, Benzol oder Toluol, gelöst und mit einer Säure, z. B. trockenem Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure, behandelt. Bei Verwendung von wasserfreiem Alkohol erhält man gute Ausbeuten. Das HCl-SaIz des N'-Acylphenylhydrazins kristallisiert in guter Ausbeute aus. Werden Äther, Benzol oder Toluol als Lösungsmittel verwendet, so sollen sie eine kleine Menge Alkohol enthalten. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 0 bis 25° C, sie kann aber auch unter 00C liegen.
Es können die verschiedensten N'-Acylphenylhydrazone der allgemeinen Formet (IV) eingesetzt werden. Zum Beispiel können die Hydrazone von Acetaldehyd, Chloral, Benzaldehyd, Acetol, Acetessigsäureäthylester und Methoxyaceton im allgemeinen sehr leicht zu den N'-Acylphenylhydrazinen gespalten werden. Eine besonders bevorzugte Ausgangsverbindung ist das Hydrazon des Acetaldehyds.
Die N'-Acylphenylhydrazine der allgemeinen Formel I haben bakterizide Wirkungen insbesondere gegenüber Mycobacterium tuberculosis. Sie sind ferner wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von N-Acylindolylessigsäuren mit antiphlogistischer, schmweratillender und antipyretischer Wirkung.
Nachstehend ist die minimale Hemmkonzentration einiger Verbindungen der Erfindung dem bekannten Tuberkulostatikum p-Aminosalicylsäure gegenübergestellt.
ln-vitro-Aktivität gegen Mycobacterium tuberculosis var. bovis
Testverbindung Minimale
Hemmkon
zentration,
y/ml
N' (p-Methylphenyl)-Nι-(p-chlor- 0,5
benzoyl)-hydrazin
N'-ip-Fluorphenyrj-N'-ip-chlorbenzoyl)- 0,3
hydrazin
N'-(p-Methoxyphenyl)-N'-(p-chlor- 0,5
benzoylj-hydrazin
N' (m-Methylphenyl)-N'(p-chlor- I
benzoyl)-hydrazin
N'-(p-Metnoxyphenyl)-N'-(nicotinoyl)- 0,5
hydrazin
N'ip-MethoxyphenylJ-N'-iiso- 0,5
nicotinoyl)-hydrazin
N'-(p-Methoxyphenyl)-N'-(2-thienyl)- 1
hydrazin
N'-(p-Methoxyphenyl)-N'-(2-furoyl)- 1
hydrazin
n-Aminosalicvlsäure 4
Die Verbindungen der Erfindung haben eine LD50 bei oraler Verabfolgung an Mäusen von 1000 mg/kg, wobei die LD» der p-Aminosalicylsäure4000 mg/kg beträgt
Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
Eine Lösung von 3,4 g p-Methoxyphenylhydrazon des Lävulinsäuremethylesters in 15 ml Pyridin wird unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit 2,8 g p-Chlorbenzoylchloiid versetzt Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen und dann in kaltes V/asser gegossen. Es bildet sich ein öliges Produkt, das beim Digerieren mit Methanol kristallisiert Ausbeute 2,5 g N r(p-Methoxyphenyl)-N 1 -(p-chlorbenzoyl)-hydrazin
vom Smp. 131 bis 132° C.
Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 werden die folgenden Ni-acylierten Hydrazinverbindungen erhalten:
Ni-(2-Thienyl)-Nr(p-tolyl)-hydrazin, Smp. 164 bis 166°C; Ni-ip-MethylphenylJ-Ni-ip-chlorbenzoyO-hydrazin,Smp-124 bis 125° C.
Beispiel 2
In eine Lösung von 9,5 g Acetaldehyd-Ni-nicotinoyl-Np(p-methoxyphenyl)-hydrazon in SOmI absolutem Äthanol wird unter Eiskühlung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Nachdem die Lösung nahezu mit dem Gas gesättigt ist, bleibt sie einige Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich Kristalle abscheiden, die abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet werden. Man erhält Ni-Nicotinoyl-Nr(pmethoxyphenyl)-hydrazinhydrochlorid. Nach dem Um-
kristallisieren aus Methanol-Äther erhält man 10,0 g des reinen Produktes vom Smp. 200 bis 201 ° C (Zers.).
Die gleiche Verbindung wird auch aus den Hydrazonen von Chloral und Benzaldehyd erhalten.
Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2 wird das N|-(2-Furoyl)-Nr(p-tolyl)-hydrazin-hydrochlorid vom Smp. 180 bis 181°C (Zers.) und das N-Isonicotinoyl-Nr (p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid vom Smp. 148°C (Zers.) hergestellt. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol-Äther schmilzt das Produkt bei 149,50C (Zers.).
Beispiel 3
In eine Lösung von 11 g Acetaldehyd-Ni-(2-thienyl)-Ni-(p-methoxyphenyl)-hydrazon in 80 ml absolutem
Äthanol wird unter Eiskühlung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Nach annähernder Sättigung mit dem Gas wird die Lösung bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann leitet man bei Raumtemperatur Stickstoff durch die Lösung, bis sich zahlreiche Kristalle
abscheiden. Diese werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet Ausbeute 6,0 g Ni-(2-Thienyl)-Np (p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid vom Smp. 165 bis 166°C (Zers.). Durch Behandlung des Hydrochlorids mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung erhält man das freie Nr(2-Thienyl)-Ni-(p-methoxyphenyl)-hy- -drazin vom Smp. 158 bis 160° C. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol steigt der Smp. auf 160 bis 161 ° C.
Beispiel 4
In eine Lösung von 20 g Acetaldehyd-Ni-(p-metho>;yphenyl)-Nr(p-chlorbenzoyl)-hydrazon in 170 ml absolutem Äthanol wird trockener Chlorwasserstoff eingelei-
«5
tet. Nach Zusatz von 150 ml Äther scheiden sich Kristalle ab, die abfiltriert und getrocknet werden. Ausbeute 10,9 g Ni-(p-Methoxyphenyl)-Ni-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin-hydroch!orid vom Smp. 192 bis 1930C (Zers.).
Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 4 wird das N|-(p-Fluorphenyl)-N|-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin-hydrochlorid vom Smp. 209 bis 211°C (Zers.), das Ni-fm-MethylphenylJ-Ni-ip-chlorbenzoyO-hydrazin-hydrochlorid vom Smp. 162 bis 163,5°C (Zers.) und das N ι-(2-Thieeyl)-Nι-(p-tolylj-hydrazin-hydrochlorid vom Smp. 165 bis 167° C (Zers.) hergestellt
Beispiel 5
In eine Lösung von 17 gAcetaIdehyd-Ni-(p-methoxyphenyl)-Ni-(p-chIorbenzoyl)-hydrazon in 160 ml Äthanol wird unter Eiskühlung trockner Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei sich Nt-(p-Methoxyphenyl)-Ni-(pchlorbenzoyi)-hydrazin-hydrochlorid abscheidet. Nach zo annähernder Sättigung mit dem Gas wird die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit kaltem Äther gewaschen. Man erhält etwa 12,5 g (71% d. Th.) fast weißes Nt-(p-Methoxyphenyl)-Ni-(p-chIor· benzoyl)-hydrazin-hydrochlorid vom Smp. 170 bis 172°C (Zers.). Durch Behandlung des Hydrochlorids mit einer lOprozentigen wäßrigen Natriumcarbonatlösung werden 9,5 g N|-(p-Methoxyphenyl)-N|-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin vom Smp. 131 bis 132°C freigesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Produkt bei 134°C.
Die Ausgangsverbindunger; können folgendermaßen hergestellt werden:
12,0 g Acetaldehyd-N]-(p-methoxyphenyl)-hydrazon werden in 30 ml Pyridin gelöst und unter Eiskühlung mit g p-Chlorbenzoylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in kaltes Wasser gegossen. Ausbeute 19 g Acetaldehyd-Ni-(p-methoxyphenyl)-N|- (p-chlorbenzoyl)-hydrazon, das nach Umkristallisation aus wäßrigem Alkohol bei 107 bis 108° C schmilzt.
Bei Verwendung von Benzaldehyd- oder Chloralhydrazon statt des Acetaldehydhydrazons erhält man das entsprechende Ni-(p-Methoxyphenyl)-Nr(p-chlorbenzoyl)-hydrazon.
In der gleichen Weise werden folgende Hydrazone hergestellt:
Acetaldehyd-Nr(p-methylphenyl)-
Nr(p-chlorbenzoyl)-hydrazon,
Smp. 324bisl25°C;
Acetaldehyd-Ni-nicotinoyl-
N1 -(p- methoxyphenyl)-hydrazon,
Smp. 100bisl05°C;
Acetaldehyd-Ni-isonicotinoyl-
N r(p-methoxyphenyl)-hydrazon,
Smp. 134 bis 136° C;
Acetaildehyd-N 1 -(2-thienyl)-
N|-(p-tolyl)-hydrazon,
Smp. 114bisll6°C;
Acetaldehyd-Nr(2-furoyl)-
N ι -(p-tolyl)-hydrazon,
Smp.80bis85°C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. N'-Acylphenylhydrazine der allgemeinen Formel I
N-NH,
(D
N-N=C
(Π)
DE19661793678 1965-04-26 1966-04-15 N hoch 1 -Acylphenylhydrazine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE1793678C3 (de)

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CH564766A CH517739A (fr) 1965-04-19 1966-04-18 Procédé de préparation de dérivés de l'indole
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US83803769A 1969-06-23 1969-06-23
NL7300281.A NL157904B (nl) 1965-04-19 1973-01-09 Werkwijze voor het bereiden van n-acyl-3-indolylcarboxylverbindingen, voor het bereiden van een therapeutisch preparaat, dat de aldus bereide verbindingen bevat en het gevormde therapeutische preparaat.

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US3822275A (en) 1974-07-02
FI47364C (fi) 1973-11-12
DK123977B (da) 1972-08-28
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DK135232C (da) 1977-08-29
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