CN111575362B - 一种预测系统性红斑狼疮疾病活动度的药物 - Google Patents
一种预测系统性红斑狼疮疾病活动度的药物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111575362B CN111575362B CN202010312669.XA CN202010312669A CN111575362B CN 111575362 B CN111575362 B CN 111575362B CN 202010312669 A CN202010312669 A CN 202010312669A CN 111575362 B CN111575362 B CN 111575362B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- gpx4
- antibody
- neutrophils
- activity
- lupus
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/10—Musculoskeletal or connective tissue disorders
- G01N2800/101—Diffuse connective tissue disease, e.g. Sjögren, Wegener's granulomatosis
- G01N2800/104—Lupus erythematosus [SLE]
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明公开了对GPX4或其片段为反应性的抗体或者GPX4基因在制备用于预测红斑狼疮疾病活动度的药物中的用途。狼疮患者中性粒细胞的GPX4蛋白含量低于健康人,这种含量降低与疾病活动度有关,疾病活动度越高,下降程度越严重。在有效的临床治疗后,GPX4的含量也随之上升。GPX4中性粒细胞条件敲低的动物模型里也验证了这一点,即:中性粒细胞GPX4含量降低会诱发小鼠出现狼疮表型。这些结果提示GPX4是一个可以预测狼疮疾病活动度的分子。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种预测系统性红斑狼疮疾病活动度的药物。
背景技术
系统性红斑狼疮(SLE)是一种严重的疾病,涉及免疫系统失调,致病性自身抗体过量产生(及其在血清中的上调)以及多种免疫系统介导的损伤。自1982年以来,抗双链(ds)DNA抗体已成为SLE的一些经典诊断和病原学标准。抗dsDNA抗体具有不同的亚类,包括IgA,IgE,IgG和IgM。尽管如此,并非所有这些都同样对SLE的组织损伤做出了贡献。与人类疾病活动相关的是IgG和IgA,而不是IgM。通常,核抗原,例如dsDNA,是免疫系统无法接近的,因为它们局限于细胞核和线粒体,并被细胞质和内体中的DNase迅速降解。但是,暴露于紫外线,感染和药物后,核材料可以从凋亡细胞中释放出来。细胞通过不同的过程经历死亡。NETosis期间,细胞会挤出DNA和嗜中性粒细胞胞外陷阱(NETs),其中的DNA被抗菌物质覆盖。在细胞凋亡中,DNA裂解导致凋亡小体的形成,其中包含与DNA结合的微粒。在坏死中,细胞裂解后释放出高分子量的DNA。释放的DNA可被抗DNA抗体识别并组成免疫复合物。未成熟的树突状细胞(iDC)可以通过FcγRs捕获含有免疫复合物的细胞外核酸。这些细胞随后被激活,并从周围组织迁移到iDC经历成熟的淋巴器官。激活的DC会诱导共刺激分子(例如CD80,CD86和PD-L1)的过量表达。此外,这些DC触发MHC II分子的重新分布和促炎细胞因子的产生,例如相互关联的干扰素α(IFN-α),肿瘤坏死因子(TNF)-α和白介素6(IL-6)。激活B细胞和T细胞。作为调节先天性免疫应答的关键因素,IFN-1可以上调B细胞活化因子,促进B细胞分化并抑制调节性T细胞(Treg)功能。
补体系统(Complement system)是由补体及其调节因子和相关膜蛋白组成的机体免疫反应系统。在补体各成分中,C3的血清含量最高;在功能上,C3亦居于中心地位,它既是几条激活途径的交汇,又是C3b依赖性阳性反馈环路的基础。经典激活途径、凝集素激活途径及旁路激活途径三条途径可被补体激活,从而产生溶细胞、清除免疫复合物、介导炎症等效应,同时是体内具有重要生物学作用的效应系统和效应放大系统。
狼疮患者常常补体C3、C4水平降低,C3和C4同时降低对SLE敏感度为45%,特异度范围为88%至96%。
血清中抗双链DNA抗体的水平倾向于反映疾病的活动,但并不是在所有患者中都如此。在既有抗双链DNA自身抗体水平升高又表现为临床病情不活动的患者中,有80%的患者在检测到这些抗体水平升高后的5年内复发。尽管抗双链DNA抗体是狼疮中研究最广泛的自身抗体,但其他抗体在临床表现中也起作用,特别是在自身免疫性溶血性贫血,血小板减少症,皮肤病和新生儿狼疮中。
已证实C3的缺陷并不能够诱发狼疮,因此,C3仅有诊断价值,而缺少作为治疗靶点的价值。
尽管“红斑狼疮”一词由19世纪的医生来描述皮肤病变,但花了将近100年的时间才意识到这种疾病是全身性的,是由自身免疫反应异常引起的。该疾病的临床异质性迫使必须建立11条标准,而正式诊断系统性红斑狼疮(SLE)则需要满足其中4条标准。SLE的多种临床表现给临床医生带来了挑战。
SLEDAI评分是目前最为广泛应用的评价狼疮疾病活动度的方法,但主要以临床症状和实验室检查为评价指标,缺乏分子水平的证据。
铁死亡是一种依赖于脂质过氧化反应驱动的非凋亡性细胞死亡方式;其发生过程需要细胞内富含可利用的铁。2012年Dixon首次发现并报道了这种新型的细胞死亡方式。铁死亡是一种全新的细胞死亡模式,它在形态学、生物化学及遗传学方面与凋亡、焦亡、自噬等有明显的不同。在形态学方面,发生铁死亡的细胞主要表现为线粒体体积缩小、双层膜密度增加、线粒体脊减少或消失。生化方面,谷胱甘肽耗竭,谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)活性下降,脂质氧化物不能经GPX4催化的谷胱甘肽还原反应代谢,继而二价铁离子以类似Fenton反应的方式氧化脂质产生大量活性氧簇(ROS),促使细胞发生铁死亡。根据已有报道,抑制铁死亡发生的最关键分子是GPX4。对于铁死亡的发生及调控机制尚处于起始阶段,自身免疫病领域暂时尚未有研究报道铁死亡参与自身免疫病,特别是系统性红斑狼疮的发生。
发明内容
为了解决上述问题,本发明提供一种预测系统性红斑狼疮疾病活动度的药物。
首先,本发明提供对GPX4或其片段为反应性的抗体或者GPX4基因在制备用于预测红斑狼疮疾病活动度的药物中的用途。
在本发明一个实施方案中,所述诊断包括:测定获自呈现红斑狼疮的患者的生物样品中GPX4或其片段的水平,GPX4或其片段的水平与红斑狼疮疾病活动度呈负相关。
其中,GPX4或其片段的水平通过以下步骤来测量,包括:
a.使来自患者的生物样品与所述抗体接触;
b.在生物样品中存在的GPX4或其片段与所述抗体之间形成抗体-蛋白质复合物;
c.洗涤除去任何未结合的抗体;
d.添加被标记的并且对来自生物样品的抗体为反应性的检测抗体;
e.洗涤来除去任何未结合的被标记的所述检测抗体;
f.将所述检测抗体的标记物转化为可检测信号。
其中,所述检测抗体通过共价连接到酶、具有荧光化合物或金属的标记物、或具有化学发光化合物的标记物来标记。
其中,所述的对GPX4或其片段为反应性的抗体沉积或固定在固相支持物上。
其中,所述的支持物是乳胶珠子、多孔平板或膜条的形式。
在本发明另一个实施方案中,所述诊断包括:测定获自呈现自身免疫性疾病的患者的生物样品中GPX4基因的表达水平,GPX4基因的表达水平与红斑狼疮疾病活动度呈负相关。
其中,用SEQ ID No.3和SEQ ID No.4所示的引物测定GPX4基因的表达水平。
其中,所述生物样品为外周血或者外周血的中性粒细胞。
本发明还提供一种用于预测红斑狼疮疾病活动度的试剂盒,含有对GPX4或其片段为反应性的抗体或者用SEQ ID No.3和SEQ ID No.4所示的引物。
狼疮患者中性粒细胞的GPX4蛋白含量低于健康人,这种含量降低与疾病活动度有关,疾病活动度越高,下降程度越严重。在有效的临床治疗后,GPX4的含量也随之上升。GPX4中性粒细胞条件敲低的动物模型里也验证了这一点,即:中性粒细胞GPX4含量降低会诱发小鼠出现狼疮表型。这些结果提示GPX4是一个可以预测狼疮疾病活动度的分子。
附图说明
图1所示为SLE治疗前后,中性粒细胞的GPX4蛋白含量对比,以及对应的SLEDAI评分。
图2所示为SLE和HC的中性粒细胞的GPX4 mRNA含量对比。
图3所示为SLE和HC的中性粒细胞的GPX4蛋白含量对比,以及对应的SLEDAI评分。
图4所示为中性粒GPX4敲低小鼠的蛋白敲低效果验证。
图5所示为中性粒GPX4敲低小鼠的皮损。
图6所示为中性粒GPX4敲低小鼠的肾损伤和蛋白尿。
图7所示为中性粒GPX4敲低小鼠的血浆抗双链DNA抗体和补体C3。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
本研究得到北京协和医院(PUMCH)医学伦理委员会的批准,并符合伦理准则,所有参与者都签署了知情同意书。
实施例没有明确说明的试验方法,均是本领域常规的试验方法。
本研究得到北京协和医院(PUMCH)医学伦理委员会的批准,并符合伦理准则。所有参与者都签署了知情同意书。根据美国风湿病学会建立的标准,从98位未接受过治疗的SLE患者中获取外周血样本。收集了来自这98名SLE患者的治疗后血样。在采血当天对中性粒细胞计数进行了测量和分析。如果患者在入组前三个月内接受了抗生素治疗,则被排除在外。患有慢性或急性感染或严重基础疾病(例如急性冠状动脉综合征,慢性肾衰竭和癌症)的患者也被排除在外。健康对照是没有自身免疫,炎症或感染性疾病的年龄和性别匹配的个体。
实施例1 GPX4表达水平在狼疮患者中性粒细胞里下降
使用K2E(EDTA)管(BD Vacutainer)收集健康对照和SLE患者的外周血。为了分离中性粒细胞,按照制造商的说明将血液分层放置在Ficoll-Hypaque密度梯度上,进行离心分离,并收集该梯度下的沉淀。用裂解缓冲液(BD)裂解红细胞。如使用CD16(Biosciences)和CD11b(Biolegend)抗体通过流式细胞术所证实,该方法可获得细胞比例大于98%的中性粒细胞。
使用RIPA缓冲液(Huaxingbio)补充了蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂混合物(Thermo Fisher Scientific),在冰上裂解了新鲜分离的中性粒细胞。使用BCA蛋白质测定试剂盒(23225,赛默飞世尔科技),根据制造商的说明确定裂解物的蛋白质浓度。将细胞裂解液与SDS在95℃煮沸10分钟,然后进行12%SDS-PAGE,然后转移至PVDF膜(Biorad)。封闭膜,然后与抗GPX4(1:1000),抗CREM(1:1000),抗CaMKIV(1:1000),抗组蛋白3(1:1000)或抗GAPDH(1:1000)抗体在4℃过夜。洗涤膜,并与抗兔IgG-HRP(1:5000)一起温育1小时。用蛋白质印迹检测系统Tanon-5200(Bio-Tanon,中国)将蛋白条带可视化。灰度值分析通过ImageJ(1.50g,NIH)软件进行。证明了GPX4蛋白水平在狼疮患者中性粒细胞中低于健康人(图1A)。收集这些患者的临床症状和实验室检查结果,根据SLEDAI评分进行打分。SLEDAI评分:如患者出现以下症状,每一条记8分:癫痫发作,精神症状,器质性脑病,视觉受损,颅神经异常,狼疮性头痛,脑血管意外,脉管炎;如患者出现以下症状,每一条记4分:关节炎,肌炎,管型尿,血尿,蛋白尿,脓尿;如患者出现以下症状,每一条记2分:脱发,新出现皮疹,粘膜溃疡,胸膜炎;如患者出现以下症状,每一条记1分:发热,血小板降低,白细胞减少。将得分累积,0-4分代表病情基本无活动,5-9分代表轻度活动,10-14分代表中度活动,≥15分代表重度活动。可以看到,狼疮患者疾病活动度下降以后,GPX4的表达量上升(图1B)。
用TRIzol(10296010,Invitrogen)提取总RNA,并使用PrimeScriptTM RT MasterMix(RR036A,Takara Bio)转化为cDNA。使用SYBR Premix Ex TaqTMⅡ(RR820A,TakaraBio)用Applied Biosystems 7500进行实时定量PCR,以GAPDH为内参基因,序列如下所示。
GAPDH
Forward:5’-TCAACGACCACTTTGTCAAGCTCA-3’
Reverse:5’-GCTGGTGGTCCAGGGGTCTTACT-3’,
GPX4
Forward:5’-AAGTGGATGAAGATCCAACCCAAG-3’
Reverse:5’-GGGGCAGGTCCTTCTCTATCA-3’,
结果如图2所示,证明了GPX4的mRNA水平在狼疮患者中性粒细胞中低于健康人。
实施例2 GPX4蛋白水平与疾病活动度相关
为了检测SLE患者中性粒细胞内GPX4的表达,在用BD Cytofix/Cytoperm溶液固定并透化中性粒细胞后,抗人GPX4抗体(ab125066,Abcam)对细胞进行孵育。温育2小时后,洗涤细胞,然后用驴抗兔IgG Alexa Fluor 647(ab150075,Abcam)染色半小时,洗涤细胞三遍,流式细胞仪检测不同个体GPX4(即Alexa Fluor 647)的荧光强度。流式细胞术同样证明了GPX4蛋白水平在狼疮患者中性粒细胞中低于健康人(图3A)。收集这些患者的临床症状和实验室检查结果,根据SLEDAI评分进行打分。SLEDAI评分:如患者出现以下症状,每一条记8分:癫痫发作,精神症状,器质性脑病,视觉受损,颅神经异常,狼疮性头痛,脑血管意外,脉管炎;如患者出现以下症状,每一条记4分:关节炎,肌炎,管型尿,血尿,蛋白尿,脓尿;如患者出现以下症状,每一条记2分:脱发,新出现皮疹,粘膜溃疡,胸膜炎;如患者出现以下症状,每一条记1分:发热,血小板降低,白细胞减少。将得分累积,0-4分代表病情基本无活动,5-9分代表轻度活动,10-14分代表中度活动,≥15分代表重度活动。最后,将患者中性粒细胞的GPX4蛋白荧光值(即Alexa Fluor 647)与疾病活动度SLEDAI评分做相关关系评分,发现二者负相关(图3B)。因此,中性粒细胞的GPX4含量可以作为狼疮疾病活动度的预测分子。
实施例3在中性粒细胞敲除GPX4会诱发小鼠出现狼疮表型
C57/B6-GPX4fl/fl(027964,Jackson)和C57/B6-LysMcre(004781,Jackson)小鼠购自Jackson lab。GPX4等位基因的loxP位点位于GPX4基因的第外显子2-4之间。LysMcre敲入的等位基因具有一个插入到溶菌酶2基因(Lyz2)的第一个编码ATG中的核定位Cre重组酶,这既消除了内源性Lyz2基因的功能,又将NLS-Cre表达置于内源性Lyz2启动子/增强子元件的控制之下。将GPX4fl/fl小鼠与LysMcre小鼠杂交后,后代鼠再与LysMcre小鼠回交,通过基因型鉴定,获得GPX4fl/wtLysMcre+小鼠(GPX4为杂合,LysMcre等位基因为纯合)。GPX4fl/fl和GPX4fl/wtLysMcre+小鼠用于实验。根据目前的研究,GPX4是清除胞内Lipid-ROS,并阻断铁死亡发生的最关键分子,GPX4的含量降低或缺失将会导致细胞过氧化物的致死性累积,即铁死亡的发生。我们繁育出的GPX4fl/wtLysMcre+小鼠,该小鼠在髓系来源的中性粒细胞中敲低了GPX4的表达(图4A),促使中性粒细胞发生铁死亡。但并没有在其他类型细胞里敲低GPX4(图4B)
在GPX4fl/wtLysMcre+小鼠3月大小和6月大小观察皮肤改变,可以观察到GPX4fl/ wtLysMcre+小鼠出现明显的脱毛,类似狼疮患者所出现的脱发症状。所示为GPX4fl/wtLysMCre+小鼠的代表性皮肤病变(图5)。
在第4个月,获取GPX4fl/fl和GPX4fl/wtLysMCre+小鼠肾脏,并切片做HE染色,图中显示代表性肾小球区域(图6A)。通过BCA评估的GPX4fl/fl和GPX4fl/wtLysMCre+小鼠的蛋白尿(GPX4fl/fl:雌性=15,雄性=4,GPX4fl/wtLysMCre+:雌性=20,雄性=11)。发现这种小鼠在4月大小显著出现蛋白尿(图6B)。以上结果提示中性粒细胞GPX4降低会出现明显的肾炎,类似狼疮患者的狼疮性肾炎。
用测定缓冲液将小鼠血清以1:100稀释用于检测抗dsDNA抗体,并用1:25000稀释以检测补体成分C3。按照制造商的规程,使用小鼠抗dsDNA IgG ELISA试剂盒(5120,AlphaDiagnostic Intl.Inc。)和补体3ELISA试剂盒(6270,Alpha Diagnostic Intl.Inc。)进行测定。(GPX4fl/fl:雌性=6,雄性=6,GPX4fl/wtLysMCre+:雌性(3m/6m)=16/29岁,雄性(3m/6m)=7/7),可以看到,GPX4fl/wtLysMCre+小鼠抗dsDNA抗体持续升高,而C3持续下降。类似狼疮患者的实验室检查结果,证明GPX4fl/wtLysMCre+小鼠出现狼疮病情(图7)。也证明中性粒细胞GPX4降低会导致狼疮病情的出现以及病情的加重。
动物实验进一步提示GPX4在狼疮发病中的作用,也为GPX4作为疾病活动度标记物提供了理论支持。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明技术原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
序列表
<110> 中国医学科学院北京协和医院
<120> 一种预测系统性红斑狼疮疾病活动度的药物
<160> 4
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 24
<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 1
tcaacgacca ctttgtcaag ctca 24
<210> 2
<211> 23
<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 2
gctggtggtc caggggtctt act 23
<210> 3
<211> 24
<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 3
aagtggatga agatccaacc caag 24
<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 4
ggggcaggtc cttctctatc a 21
Claims (5)
1.对外周血的中性粒细胞GPX4为反应性的抗体在制备用于预测红斑狼疮疾病活动度的试剂盒中的用途,所述预测包括:分离外周血中的中性粒细胞,测定获自呈现红斑狼疮的患者的中性粒细胞的GPX4的水平,GPX4的水平与红斑狼疮疾病活动度呈负相关。
2.如权利要求1所述的用途,其中,GPX4的水平通过以下步骤来测量,包括:
a. 使来自患者的中性粒细胞的蛋白质与所述抗体接触;
b. 在生物样品中存在的GPX4与所述抗体之间形成抗体-蛋白质复合物;
c. 洗涤除去任何未结合的抗体;
d. 添加被标记的并且对来自生物样品的抗体为反应性的检测抗体;
e. 洗涤来除去任何未结合的被标记的所述检测抗体;
f. 将所述检测抗体的标记物转化为可检测信号。
3.如权利要求2所述的用途,其特征在于,所述检测抗体通过共价连接到酶、具有荧光化合物或金属的标记物、或具有化学发光化合物的标记物来标记。
4.如权利要求2所述的用途,其特征在于,所述对GPX4为反应性的抗体沉积或固定在固相支持物上。
5.如权利要求4所述的用途,其特征在于,所述支持物是乳胶珠子、多孔平板或膜条。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010312669.XA CN111575362B (zh) | 2020-04-20 | 2020-04-20 | 一种预测系统性红斑狼疮疾病活动度的药物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010312669.XA CN111575362B (zh) | 2020-04-20 | 2020-04-20 | 一种预测系统性红斑狼疮疾病活动度的药物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111575362A CN111575362A (zh) | 2020-08-25 |
CN111575362B true CN111575362B (zh) | 2021-10-29 |
Family
ID=72120605
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010312669.XA Active CN111575362B (zh) | 2020-04-20 | 2020-04-20 | 一种预测系统性红斑狼疮疾病活动度的药物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN111575362B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115925803B (zh) * | 2022-07-01 | 2024-05-14 | 华中科技大学 | 一种点亮型GPx4荧光分子探针及其应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105611930A (zh) * | 2013-07-15 | 2016-05-25 | 亥姆霍兹慕尼黑中心-德国环境与健康研究中心(股份有限公司) | 作为非凋亡调控性细胞死亡抑制剂的螺环喹喔啉衍生物 |
WO2019097187A1 (fr) * | 2017-11-17 | 2019-05-23 | Balmes Transplantation | Nouveaux medicaments cytoprotecteurs |
CN110746376A (zh) * | 2018-07-22 | 2020-02-04 | 上海星叶医药科技有限公司 | 苯并异硒唑酮胺类化合物及其制备方法和用途 |
-
2020
- 2020-04-20 CN CN202010312669.XA patent/CN111575362B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105611930A (zh) * | 2013-07-15 | 2016-05-25 | 亥姆霍兹慕尼黑中心-德国环境与健康研究中心(股份有限公司) | 作为非凋亡调控性细胞死亡抑制剂的螺环喹喔啉衍生物 |
WO2019097187A1 (fr) * | 2017-11-17 | 2019-05-23 | Balmes Transplantation | Nouveaux medicaments cytoprotecteurs |
CN110746376A (zh) * | 2018-07-22 | 2020-02-04 | 上海星叶医药科技有限公司 | 苯并异硒唑酮胺类化合物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Increased 8-hydroxy-2"-deoxyguanosine in plasma and decreased mRNA expression of human 8-oxoguanine DNA glycosylase 1, anti-oxidant enzymes, mitochondrial biogenesis-related proteins and glycolytic enzymes in leucocytes in patients with systemic lupus eryt;H-T Lee等;《Clinical and Experimental Immunology》;20140306;第176卷(第1期);第74页右栏第1段,表1、5 * |
铁死亡通路与中药干预机制研究进展;徐文慧等;《中国中药杂志》;20181031;第43卷(第20期);第4019-4026页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111575362A (zh) | 2020-08-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Jayalatha et al. | The central role of IL-33/IL-1RL1 pathway in asthma: from pathogenesis to intervention | |
Brogan et al. | Vasculitis update: pathogenesis and biomarkers | |
Zhang et al. | AIM2 facilitates the apoptotic DNA-induced systemic lupus erythematosus via arbitrating macrophage functional maturation | |
Cha et al. | A dual role for interferon‐γ in the pathogenesis of Sjögren's syndrome‐like autoimmune exocrinopathy in the nonobese diabetic mouse | |
Hovnanian | Netherton syndrome: skin inflammation and allergy by loss of protease inhibition | |
Chougnet et al. | A major role for Bim in regulatory T cell homeostasis | |
Zehntner et al. | Neutrophils that infiltrate the central nervous system regulate T cell responses | |
Mrug et al. | Overexpression of innate immune response genes in a model of recessive polycystic kidney disease | |
Mee et al. | The psoriatic transcriptome closely resembles that induced by interleukin-1 in cultured keratinocytes: dominance of innate immune responses in psoriasis | |
Sharma et al. | IL-2–controlled expression of multiple T cell trafficking genes and Th2 cytokines in the regulatory T cell-deficient scurfy mice: Implication to multiorgan inflammation and control of skin and lung inflammation | |
Cheng et al. | miRNA-451a targets IFN regulatory factor 8 for the progression of systemic lupus erythematosus | |
Zissler et al. | Allergen‐specific immunotherapy induces the suppressive secretoglobin 1A1 in cells of the lower airways | |
Vobořil et al. | Toll-like receptor signaling in thymic epithelium controls monocyte-derived dendritic cell recruitment and Treg generation | |
Wojdak-Maksymiec et al. | Parity-dependent association between TNF-α and LTF gene polymorphisms and clinical mastitis in dairy cattle | |
Alladina et al. | A human model of asthma exacerbation reveals transcriptional programs and cell circuits specific to allergic asthma | |
Bulosan et al. | Inflammatory caspases are critical for enhanced cell death in the target tissue of Sjögren's syndrome before disease onset | |
Shilovskiy et al. | Modern view of neutrophilic asthma molecular mechanisms and therapy | |
Tucci et al. | The interplay of chemokines and dendritic cells in the pathogenesis of lupus nephritis | |
KR20150040289A (ko) | 인플루엔자에서의 위험도 계층화 | |
Xie et al. | Single-cell RNA sequencing of peripheral blood reveals that monocytes with high cathepsin S expression aggravate cerebral ischemia–reperfusion injury | |
Lu et al. | Aim2 couples with Ube2i for sumoylation‐mediated repression of interferon signatures in systemic lupus erythematosus | |
Ellingsen et al. | Monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1) in temporal arteritis and polymyalgia rheumatica | |
CN111575362B (zh) | 一种预测系统性红斑狼疮疾病活动度的药物 | |
Cao et al. | Neutrophil extracellular traps promote keratinocyte inflammation via AIM2 inflammasome and AIM2‐XIAP in psoriasis | |
Qiao et al. | Trem2 H157Y increases soluble TREM2 production and reduces amyloid pathology |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |