KR20220103504A - 골관절염 예방 및 치료용 약학조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약학조성물에 관한 것으로, 더 상세하게는 골관절염 예방 및 치료에 효능이 있는 약학조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약학조성물은 꾸지뽕 열매 추출물, 우슬추출물 및 상황버섯추출물을 포함하는 복합추출물을 유효성분으로 한다.
본 발명의 약학조성물은 꾸지뽕 열매 추출물, 우슬추출물 및 상황버섯추출물을 포함하는 복합추출물을 유효성분으로 한다.
Description
본 발명은 약학조성물에 관한 것으로, 더 상세하게는 골관절염 예방 및 치료에 효능이 있는 약학조성물에 관한 것이다.
골관절염(OA)은 65세 이상의 연령에서의 유병률이 남성에서 약 60%이고 여성에서 약 70%인 가장 일반적인 형태의 관절염이다. 골관절염을 위한 현재의 치료 선택지는 제한적이다. 이들은 단순 진통제, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID) 또는 관절내(IA) 주사 글루코코르티코이드 및 하이알루론산(HA) 제제에 의한 대증적 치료를 포함한다. 비약리학적 척도는 신체 운동 및 체중 손실부터 관절 세척액, 및 궁극적으로는 외과적 관절 대체에 이르기까지의 범위이다.
골관절염 치료에 있어서는, 여전히 이용 불가능한 질병-조절성(disease-modifying) 골관절염 약물에 대한, 그리고 또한 장시간 지속되는 효과를 갖는 효능이 있는 통증 치료제에 대한 충족되지 않은 큰 요구가 있다. 더욱이, 연장된 지속기간의 치료를 종종 필요로 하는 골관절염 질병의 만성 성질로 인해, 어떠한 주요 부작용도 갖지 않는 골관절염 치료제에 대한 충족되지 않은 상당한 요구가 있다. 골관절염 통증의 완화를 위한 현재 이용 가능한 전신 약물, 예를 들어 비선택적 NSAID 및 선택적 사이클로옥시게나제 2(COX-2) 억제제는 OA의 초기 내지 중기 병기에서는 효과적이지만 관절이 악화됨에 따라 적절한 통증 완화를 제공하는 데에는 종종 실패한다.
게다가, NSAID는 상당수의 환자에서 위장 합병증을 야기하고, COX-2 억제제는 최근에 심혈관 부작용/위험에 관한 우려를 증가시켜 왔으며, 그 결과 미국 시장으로부터 COX-2 억제제인 Vioxx 및 Bextra가 퇴출되게 되었다. 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 약물은 여전히 대다수의 환자에 의해 요구되고 있으며, 고령화 사회로 진입함에 따라, 더욱 요구도가 높아질 것으로 예상된다. 이에, 인체 안전성을 확보할 수 있는 천연원료 유래의 골관절염 예방 및 치료제에 대한 기술 개발이 요구되는 실정이다.
본 발명의 목적은 천연재료 추출물을 포함하여 골관절염 예방 및 치료 효능이 있는 약학조성물 제공하는 것이다.
본 발명은 골관절염 예방 및 치료용 약학조성물로, 꾸지뽕 열매 추출물, 우슬추출물 및 상황버섯추출물을 포함하는 복합추출물을 유효성분으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 골관절염 예방 및 치료용 약학조성물에 있어서, 상기 상황버섯추출물은 꾸지뽕나무에 배양된 상황버섯을 추출한 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 골관절염 예방 및 치료용 약학조성물에 있어서, 상기 복합추출물은 상기 꾸지뽕 열매추출물 100중량부에 대하여, 상기 우슬추출물 50 내지 120 중량부, 상기 상황버섯추출물 50 내지 100 중량부를 혼합하라 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 골관절염 예방 및 치료용 약학조성물에 있어서, 상기 복합추출물은 감압건조 후, 동결건조된 분말로 수득될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 골관절염 예방 및 치료용 약학조성물에 있어서, 상기 꾸지뽕 열매 추출물, 상기 우슬추출물 및 상황버섯추출물은 열수에 환류추출될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 골관절염 예방 및 치료용 약학조성물에 있어서, 상기 복합추출물은 -70℃ 내지 -90℃에서 동결건조될 수 있다.
본 발명은 꾸지뽕 열매 추출물, 우슬추출물 및 상황버섯추출물을 포함하는 복합추출물을 유효성분으로 하며, 상기 상황버섯추출물은 꾸지뽕나무에 배양된 상황버섯을 추출한 것을 특징으로 하는 건강식품조성물이다.
본 발명에 따른 약학조성물은 골관절염 예방 및 치료에 효능이 있으며, 천연추출물을 포함하는 것으로, 인체 안정성이 확보되어 예방 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1 내지 도 5는 본 발명의 약학조성물의 투여에 따른 세포활성 평가 결과,
도 6 내지 도 10은 본 발명의 약학조성물의 투여에 따른 in-vitro 대식세포 유전량 발현량 평가 결과,
도 11 내지 도 14는 본 발명은 본 발명의 약학조성물의 투여에 따른 in-vitro 단백질 발현량 평가 결과, 혈당 감소 효과 결과,
도 15는 본 발명의 약학조성물의 투여에 따른 체중부하 측정 결과,
도 16 내지 도 19은 본 발명의 약학조성물 투여에 따른 in-vivo 연골조직 유전량 발현량 평가 결과,
도 20 내지 도 25은 본 발명의 약학조성물 투여에 따른 in-vivo 혈청 내 바이오마커 생성량 평가 결과,
도 26은 본 발명의 약학조성물 투여에 따른 Mico-CT 결과,
도 27 내지 28은 본 발명의 약학조성물 투여에 따른 조직학적 검사 결과이다.
도 6 내지 도 10은 본 발명의 약학조성물의 투여에 따른 in-vitro 대식세포 유전량 발현량 평가 결과,
도 11 내지 도 14는 본 발명은 본 발명의 약학조성물의 투여에 따른 in-vitro 단백질 발현량 평가 결과, 혈당 감소 효과 결과,
도 15는 본 발명의 약학조성물의 투여에 따른 체중부하 측정 결과,
도 16 내지 도 19은 본 발명의 약학조성물 투여에 따른 in-vivo 연골조직 유전량 발현량 평가 결과,
도 20 내지 도 25은 본 발명의 약학조성물 투여에 따른 in-vivo 혈청 내 바이오마커 생성량 평가 결과,
도 26은 본 발명의 약학조성물 투여에 따른 Mico-CT 결과,
도 27 내지 28은 본 발명의 약학조성물 투여에 따른 조직학적 검사 결과이다.
본 명세서에서 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명 및 첨부 도면에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 단수 형태는 문맥에서 특별한 지시가 없는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 의도할 수 있다.
또한, 본 명세서에서 특별한 언급 없이 사용된 단위는 중량을 기준으로 하며, 일 예로 % 또는 비의 단위는 중량% 또는 중량비를 의미하고, 중량%는 달리 정의되지 않는 한 전체 조성물 중 어느 하나의 성분이 조성물 내에서 차지하는 중량%를 의미한다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 수치 범위는 하한치와 상한치와 그 범위 내에서의 모든 값, 정의되는 범위의 형태와 폭에서 논리적으로 유도되는 증분, 이중 한정된 모든 값 및 서로 다른 형태로 한정된 수치 범위의 상한 및 하한의 모든 가능한 조합을 포함한다. 본 발명의 명세서에서 특별한 정의가 없는 한 실험 오차 또는 값의 반올림으로 인해 발생할 가능성이 있는 수치범위 외의 값 역시 정의된 수치범위에 포함된다.
본 명세서의 용어, '포함한다'는 '구비한다', '함유한다', '가진다' 또는 '특징으로 한다' 등의 표현과 등가의 의미를 가지는 개방형 기재이며, 추가로 열거되어 있지 않은 요소, 재료 또는 공정을 배제하지 않는다.
본 명세서의 용어. “골관절염”은 점진적인 관절 연골의 소실 및 그와 관련된 이차적인 증상을 동반하는 질환을 의미한다.
본 명세서의 용어, "예방"은 본 발명 조성물의 투여로 내분비계 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서의 용어, "치료"란 본 발명 조성물의 투여로 내분비계 질환의 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서의 용어, "식품"이란 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성식품 및 음료를 모두 포함하는 의도이다.
본 명세서의 용어, "기능성식품"이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 생체 조절 기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미하며, 특히 "건강기능식품"을 포함한다.
본 명세서의 용어, "건강보조식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 가공한 식품으로서, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 건강보조의 목적으로 특정성분을 원료로 하거나 식품원료에 들어있는 성분을 추출, 농축, 정제, 혼합 등의 방법으로 제조, 가공한 식품을 말한다. 종래, 내분비계 질환은 수술로 치료가 어려움에 따라, 증세의 개선과 합병증의 예방이 치료에 있어서 중요하다. 치료방법으로 약물요법, 식이요법 및 운동 요법이 있으나, 흔히 사용되는 약물요법은 약물복용에 따른 부작용과 환자의 내성이 끊임없는 문제가 되고 있어, 천연물을 이용한 내분비계 치료제의 개발이 필요하다.
본 발명은 꾸지뽕 열매 추출물, 우슬추출물 및 상황버섯추출물을 포함하는 복합추출물을 유효성분으로 하는 골관절염 예방 및 치료용 약학조성물로, 천연유래 재료로부터 추출된 추출물들을 함유함에 따라 안전성이 확보됨과 동시에, 골관절염 예방 및 치료 효능을 가질 수 있다.
구체적으로, 꾸지뽕나무(cudrania tricuspidata)는 구지뽕나무, 굿가시 나무, 활뽕 나무라 불리우며, 뽕과 나무에 속하는 낙엽 교목이다. 이러한 꾸지뽕나무의 뿌리껍질, 나무껍질 및 잎에는 인체에 유효한 다양한 성분이 포함되어 있어서 부위에 따라 혈압강하제, 결핵치료제, 해열제, 이뇨제, 지형제 등의 약제로 이용되었다.
특히, 꾸지뽕나무 열매는 가을에 재배되는 것으로, 쓴맛과 단맛이 어우러진 맛을 낸다. 그 효능으로는 열을 내리고 혈분에서 남은 열사(熱邪)를 없애며 근육과 힘줄을 풀어주고 경락을 잘 통하게 함으로써, 타박상으로 상처가 나고 멍이 들었을 때에는 약으로서 복용할 수도 있으며, 꾸지뽕나무 열매를 술로 담가 양기 보충을 비롯하여스테미너 음식으로도 사용한다.
본 발명의 꾸지뽕 열매 추출물은 꾸지뽕나무의 열매를 추출한 것으로, 꾸지뽕나무 열매의 일반성분은 수분 76.0~80.1%, 조단백질 2.2~3.5%, 조지방 1.7~2.9%, 조회분 0.8~1.2%, 탄수화물 14.5~16.4%를 포함하며, 무기성분으로는 Ca, Fe, K, Mg, Na, P 등이 포함되고, 불용성 식이섬유가 수용성 식이섬유 보다 월등히 많은 것으로 알려져 있다.
우슬(Achyranthes japonica)은 비름과에 속하는 다년생 식물로 한국, 중국, 일본 등에 분포한다. 높이는 50츠 내지 100cm 정도이고 가지가 많이 갈라지며, 잎은 마주난다. 꽃은 꽃받침이 5개, 수술이 5개이다. 식물 줄기에있는 마디의 형상이 소의 무릎과 유사하다고 하여 쇠무릎이라 호칭되기도 한다. 우슬은 쇠무릎의 뿌리에 해당하는 약재이다. 우슬은 한방 약용 재료이면서도 식품 원재료로 사용가능하며, 세포 독성 및 유전 독성이 없다고 보고되어 있고, 신장과 간장에 작용하여 어혈을 제거하는 효능이 있다고 알려져 있다.
본 발명의 우슬추출물은 우슬의 잎, 어린 새싹, 본체, 본체 껍질, 줄기, 줄기 껍질, 뿌리, 뿌리 껍질, 뿌리줄기, 종자, 열매, 미숙과, 완숙과, 과육, 과피, 꽃, 수술군(androecium), 암술군(gynoecium), 꽃받침, 수술, 꽃잎, 꽃받침 조각, 심피 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나로부터 수득될 수 있다.
상황버섯은 담자균문(Basidiomycokina)의 민주름버섯 목(Aphyllophorales)의 소나무비늘 버섯과 (Hymenochaetaceae)의 진흙버섯 속에 속하는 버섯으로 뽕나무의 줄기에 자생하며, 표면은 흑갈색이지만 아랫면은 황색을 띠므로 뽕나무상(桑), 누르황(黃)자를 써서 상황(桑黃)이라고 부른다. 상황버섯은 박달나무, 자작나무, 물박달나무, 개회나무, 황철나무, 소나무, 참나무, 병꽃나무, 전나무, 분비나무, 거제수, 단풍나무, 뽕나무 등 다양한 나무에 배양된 것을 사용할 수 있으나, 본 발명은 꾸지뽕나무(cudrania tricuspidata)에 배양된 상황버섯을 사용하는 것을 특징으로 한다. 꾸지뽕나무에서 배양된 상황버섯을 추출한 상황버섯추출물을 포함하는 본 발명은 종래, 천연추출물 대비 현저히 우수한 골관절염 예방 및 치료효과를 가질 수 있다.
꾸지뽕나무에서 상황버섯을 배양하는 방법은 벌채된 꾸지뽕나무 원목을 살균하는 단계, 원목에 상황버섯 종균을 접종하고 균사 배양하는 단계, 균사 배양된 원목을 토양에 식재하고 광도, 온도 및 습도를 조절하여 재배 및 수확하는 단계를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는 꾸지뽕나무 원목 살균하는 단계 이후, 원목에 상황버섯 종균을 접종하는 단계 이전에, 꾸지뽕나무 원목을 기능성액에 침지한 후 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 기능성액은 바람직하게 꾸지뽕나무 열매를 추출한 꾸지뽕 열매 추출물 및 우슬추출물을 포함하는 것으로, 꾸지뽕 열매 추출물 : 우슬추출물은 중량비 1: 1.5 내지 3비율로 혼합될 수 있다.
꾸지뽕 열매 추출물, 우슬추출물, 상황버섯추출물은 각각의 원료로부터 분리된 활성성분 즉, 목적하는 활성을 보이는 물질의 혼합물을 의미할 수 있다. 추출물은 일 양태에 있어서, 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용매의 추출액일 수 있으며 이와 달리 이의 건조 분말 또는 이를 이용하여 제형화된 모든 형태를 포함할 수 있다. 다른 일 양태로, 추출물은 추출과정을 거친 추출액을 분획한 것도 포함될 수 있다. 추출물은 예를 들면, 초음파 추출법, 환류 냉각 추출법, 열수 추출법 또는 상기 유기용매를 추출용매로 하여 공지의 방법에 의해 추출된 추출물일 수 있다.
바람직하게, 각 추출물은 열수에 환류추출된 열수추출물일 수 있다. 열수추출물은 원료내 영양성분을 다량 함유할 수 있어 골관절염 치료 및 예방제 사용 시 더욱 효능을 가질 수 있다. 일 예로, 각 원료(꾸지뽕 열매, 우슬, 상황버섯)를 100중량부를 1000 내지 2000중량부의 열수에 넣고 2 내지 3시간 동안 환류추출 할 수 있다. 열수는 40 내지 70℃, 바람직하게는 50 내지 60℃의 온도일 수 있다. 상기 범위보다 열수가 낮은 온도일 경우 원료의 추출이 거의 이루어지지 않으며, 상기 범위보다 열수가 높은 온도일 경우, 원료의 탄화가 일어나 매우 혼탁한 복합추출물을 수득하게 된다.
복합추출물은 상술한, 꾸지뽕 열매 추출물, 우슬추출물 및 상황버섯추출물을 포함하는 것으로, 골관절염 치료 및 예방 효능을 가질 수 있다.
구체적으로, 복합추출물은 상기 꾸지뽕 열매추출물 100중량부에 대하여, 상기 우슬추출물 50 내지 120 중량부, 상기 상황버섯추출물 50 내지 100 중량부가 혼합된 것일 수 있다. 상기와 같은 범위에서 재료 투입량 대비 실질적인 골관절염 예방 및 치료 효과에 중요한 의미를 가지는 다량의 유효성분을 포함하여 경제성을 지닐 수 있다.
본 발명의 복합추출물은 rotary vacuum evaporator를 통해 감압건조 된 후, -70℃ 내지 -90℃, 구체적으로 -75℃ 내지 -85℃의 초저온에서 동결 건조 및 보관될 수 있다. 동결건조의 압력은 3 내지 80torr, 바람직하게는 40 내지 60torr 일 수 있으며, 시간은 5 내지 48시간, 바람직하게는 20 내지 30시간 일 수 있다. 상기한 범위에서 건조가 원활하게 진행될 수 있다.
이상에서 설명한 본 발명의 골관절염 예방 및 치료용 약학조성물은 천연 성분으로서 안전성이 확보되어 골관절염 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 복합추출물은 실제 임상투여 시에 경구 및 비경구의 여러가지 제형으로 될 수 있는데 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며 이러한 고형제제는 위의 생약재 추출물에 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(loctose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스트레이트, 탈크 같은 윤활제들을 더 포함할 수 있으며, 경구를 위한 액상 제제로는 현탁액, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성 용제, 현탁용제로는 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브오일과 같은 식물성기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 조성물은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 통상의 방법에 따라 정제, 캡슐, 과립제, 환제, 현탁액, 시럽 등의 다양한 제형으로 제형화되어 사용될 수 있다.
본 발명의 복합추출물은 우수한 골관절염 치료 또는 예방 효과를 제공할 뿐 만아니라, 약물에 의한 독성 및 부작용도 없어 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있다.
이에 따라, 복합추출물은 식품의 주, 부원료 및 식품 첨가제로서 사용이 가능하며, 본 발명은 복합추출물을 포함하는 건강식품조성물로 제공될 수 있다. 건강식품 조성물은 건강보조식품, 기능성 식품, 식품첨가제 등에 포함되는 것으로. 상기 건강보조식품, 기능성식품, 식품 첨가제는 간기능 개선 또는 내분비계 질환 예방용 작용을 가진다. 기능성식품 및 건강보조식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 더욱 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
복합추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 본 발명에서 식품에는 특수영양식품(예, 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류 (예, 라면류, 국수류 등), 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실,채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에서 기능성 음료란 갈증을 해소하거나 맛을 즐기기 위하여 마시는 것의 총칭을 의미하며 기능성 음료를 포함하는 의도이다. 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 복합추출물을 유효성분으로 포함하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당 등 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 수크로스 등 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 상기한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일 주스, 과일 쥬스 음료, 야채 음료의 제조를 위한 과육을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 발효물은 자연식품으로서 독성 및 부작용이 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있다.
이하, 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명한 것이다.
(실시예 1 내지 4)
꾸지뽕나무 열매(홍익약초영농법인) 50g에 증류수 500㎖ 넣고 3시간 동안 환류추출하고 필터로 여과하였다.
그리고, 우슬(대전한약국)의 어린 잎 30g에 증류수 500㎖ 넣고 3시간 동안 환류추출하고 필터로 여과하였다.
또한, 꾸지뽕나무에서 배양한 상황버섯 자실체 50g에 증류수 500㎖ 넣고 3시간 동안 환류추출하고 필터로 여과하였다.
각추출물을 freeze dryer로 -80℃에서 동결 건조하여 분발상의 복합추출물을 수득하였다. 복합추출물은 초저온 냉동고 (-80℃)에서 보관하였으며, 증류수에 희석해 각각 50㎍/㎖, 100㎍/㎖, 200㎍/㎖ , 400㎍/㎖ 의 농도로 제조하였다. 이하, 도면에서 가각 LPA 50, 100, 200, 400으로 표기된다.
(비교예 1)
실시예 4에서, 상황버섯을 추출한 상황버섯추출물을 투입하지 않은 것을 제외하고, 실시예 4와 동일하게 제조되었다.
(비교예 2)
실시예 4에서, 꾸지뽕나무가 아닌 참나무(Quercus acutissima)에 배양된 상황버섯을 추출한 상황버섯추출물을 사용한 것을 제외하고, 실시예 4와 동일하게 제조되었다.
(비교예 3)
실시예 4에서, 꾸지뽕나무가 아닌 산뽕나무(Morus bombycis)에 배양된 상황버섯을 추출한 상황버섯추출물을 사용한 것을 제외하고, 실시예 4와 동일하게 제조되었다.
(골관절염 예방 및 치료능 평가 실험.)
1.실험준비
1)조골세포 배양
인간 유래 조골세포인 MG-63 세포는 10% fetal bovine serum와 1% penicillin-streptomycin으로 조성된 RPMI-1640 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2 조건이 유지되는 세포배양기에서 배양하였다. 2-3일 주기로 계대 배양하고, 분화 유도를 위해 10 mM β-glycerolphosphate 와 50 ㎎/㎖의 ascorbic acid를 첨가하여 분화 유도 배지로 사용하였으며, 3일마다 배지를 교환하였다.
2)파골세포 배양
인간 유래 조골세포인 MG-63 세포는 10% fetal bovine serum와 1% penicillin-streptomycin으로 조성된 RPMI-1640 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2 조건이 유지되는 세포배양기에서 배양하였다. 2-3일 주기로 계대 배양하고, 분화 유도를 위해 10 mM β-glycerolphosphate 와 50 ㎎/㎖의 ascorbic acid를 첨가하여 분화 유도 배지로 사용하였으며, 3일마다 배지를 교환하였다.
3)대식세포 배양
마우스 대식세포인 RAW264.7 세포는 10% fetal bovine serum와 1% penicillin-streptomycin으로 조성된 DMEM 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2 조건이 유지되는 세포배양기에서 배양하였으며, 2-3일 주기로 계대 배양하여 실험을 진행하였다.
4)동물 및 사료
본 실험을 위하여 사용된 SD-Rat (4주령, 수컷, 170∼200ｇ)은 라온바이오 (Korea)에서 구입하여 사용하였다. 실험동물은 1주간의 안정기를 가지면서 순화를 시켰으며, 안정기 및 실험기간에 모든 실험군에는 일반 사료 (ENVIGO, U.S.A.)를 자유식이 하며 물을 충분히 공급하였다. 1주간의 안정기 이후 5주령부터 동물 실험을 진행하였다. 동물 사육실의 조건은 conventional system으로 22±2℃, 1일 중 12시간은 200-300 Lux로 조명하고, 12시간은 모든 빛을 차단하였다. 본 실험은 대전대 동물실험윤리 위원회의 승인 (승인번호 DJUARB2020-024)을 받아 동물윤리준칙에 의거하여 실험하였다.
5)관절염 유발 및 시료처리
안정기를 통한 순화 후 5주령이 된 SD-Rat을 실험에 사용하였다. 실험 그룹은 관절염 유발과 경구 투여를 진행 하지 않는 정상군, 관절염 유발 후 증류수만을 경구 투여하는 대조군, indomethacin 2 ㎎/㎏/day의 농도로 투여하는 실험군, LPA를 200, 400 ㎎/㎏/day 의 농도로 경구 투여하는 실험군 등 총 5개의 그룹으로 나누었다. 5주령이 된 SD-Rat을 에테르로 마취하여 우측 무릎을 제모 후, 우측 무릎 관절낭에 0.9 % saline에 용해시킨 MIA (60 ㎎/㎖)를 당뇨주사기 (BD insulin syringe)로 50 ㎕ 주입함으로써 관절염을 유발하였다. 관절염 유발 후 유발되지 않은 동물과 그룹 당 10마리를 초과한 경우는 동물윤리준칙에 맞추어 안락사를 진행하였으며, 최종적으로 그룹 당 10마리로 그룹간의 동물 수를 맞추고 MIA로 관절염을 유발하는 대조군과 실험군은 매일 1회 2 ㎖씩 oral zonde를 이용하여 2주간 각각의 시료를 경구 투여하였다.
6)혈액 채취 및 혈청 보관
실험종료 후 심장천자법으로 채혈한 후 혈액을 30분간 상온에서 굳혀 3,000 rpm에서 15분간 원심 분리하여 혈청을 분리한 후 혈청 바이오마커 측정에 필요한 용량만큼 1.5 ㎖ tube에 넣어 초저온 냉동고 (-80℃)에 보관하였다.
7)유전자 발현량 측정
(1)RNA 추출
세포와 관절조직에 easy blue 1 ㎖와 chloroform 200 ㎕를 넣고 vortexing 해준 후, 13000 rpm, 4℃에서 10분 동안 원심분리 하였다. 상층액 400 ㎕와 binding buffer 400 ㎕를 실온에서 1분 동안 반응시킨 뒤 반응액 700 ㎕를 column에 주입하여 13000 rpm에서 30초 동안 원심분리하였다. Column에 washing buffer A를 700 ㎕ 넣고 13000 rpm에서 30초 동안 원심분리 후, washing buffer B를 700 ㎕ 넣고 동일하게 원심분리 하였다. Column 하단을 1.5 ㎖ tube로 교체한 후, column에 elution buffer를 30 ㎕ 넣고 1분 동안 반응시킨 뒤 13000 rpm에서 1분 동안 원심분리하여 total RNA를 추출하였다.
(2)cDNA 합성
역전사 (reverse transcription) 반응은 RT premix kit의 mixture (reaction buffer, dNTPs mixture, RNase inhibitor, stabilizer, oligo dT15 primer) total RNA를 1 ㎍ 넣고 DEPC-DW을 최종 부피가 20 ㎕가 되도록 첨가하였다. 이 혼합액을 잘 섞은 후, 45℃에서 60분 반응시켜 first-strand cDNA를 합성하고, 95℃에서 5분 동안 방치하여 M-MLV RT를 불활성화 시켜 합성이 완료된 cDNA를 polymerase chain reaction (PCR)에 사용하였다.
(3)유전자 증폭
합성이 완료된 cDNA를 증폭시키기 위하여 real-time PCR을 진행하였으며, real-time 전용 tube에 cDNA 1 ㎕, 각 primer 2 ㎕, SYBR Green 10 ㎕, DEPC-DW 5 ㎕씩 넣어 95℃에서 2분 동안 반응시키고 다음 95℃에서 5초, 62.5℃에서 30초를 40회 반복하여 유전자를 증폭시켰다. 유전자 발현량은 대조군에 비하여 계산하였으며, 사용된 primer의 sequence는 표 1(table 1)과 같다.
2.통계처리
실험 결과는 SPSS 21.0를 이용하여 mean±standard error of mean으로 나타내었으며, ANOVA를 사용하여 다중 비교하였고 Duncan test를 통해 p＜0.05, p＜0.01 및 p＜0.001 수준에서 유의성을 검정하였다.
(실험예 1) in-vitro 세포활성 분석
1) 세포생존률
세포를 24 well plate에 4×104 cells/well로 분주하여 24시간 동안 배양하였다. 24시간 후, LPA을 50, 100, 200, 400 ㎍/㎖의 농도로 처리하여 다시 24시간 동안 배양 후 세포배양액 100 ㎕당 10 ㎕의 EZ-Cytox 용액을 첨가하여 세포배양기에서 30분간 반응시켰다. 반응 후 450 ㎚에서 흡광도의 변화를 측정하여 대조군에 대한 세포생존율을 백분율로 표시하였다.
하기 도 1 내지 도 3에는 각각 조골세포, 파골세포, 대식세포의 생존율 결과가 도시되어 있다. 도 1을 참조하면, 조골세포의 생존율을 측정한 결과, LPA는 400 ㎍/㎖ 이상의 농도에서 90% 이하의 세포생존율이 나타났다. 도 2를 참조하면, 파골세포의 생존율을 측정한 결과, LPA는 400 ㎍/㎖ 이상의 농도에서 90% 이하의 세포생존율이 나타났다. 도 3을 참조하면, 대식세포의 생존율을 측정한 결과, LPA는 400 ㎍/㎖ 이상의 농도에서 90% 이하의 세포생존율이 나타났다.
2)ALP활성
MG-63 세포를 96 well plate에 5×103 cells/well로 분주하여 24시간 동안 배양하였다. 24시간 후 유도배지로 교환하고 LPA을 50, 100, 200 ㎍/㎖의 농도로 처리하여 4일 동안 배양한 뒤 배양액을 제거하고 증류수로 세척하였다. 이후 0.1 % Triton X-100을 20 ㎕씩 첨가하여 37 ℃에서 30분간 용해시킨후, 세포 상층액에 0.1 N glycine과 100 mM의 p-NPP를 첨가한 후 37 ℃에서 30분간 반응 시켰다. 반응 후 0.1 N NaOH을 넣어 반응을 정지시킨 다음, 405 ㎚에서 흡광도를 측정하였다.
도 4에는 ALP활성 측정 결과가 도시되어 있다. 도 4를 참조하면, LPA 처리군은 모두 대조군에 비해 증가하였다.
3) TRAP 활성
RAW264.7 세포를 96 well plate에 5×103 cells/well로 분주하여 24시간 동안 배양하였다. 배지를 제거 후, DMEM 배지에 분화 인자인 RANKL 50 ng/㎖, 10 uM PD98059을 넣고 LPA 50, 100, 200 ㎍/㎖의 농도별로 처리하여 4일간 배양하였다. 이후 배지를 제거 하고 PBS로 세척한 후 고정용액 (citrate 용액 + acetone + formaldehyde)로 세포를 고정하였고 기질 용액으로는 1.36 ㎎/㎖ 4-nitrophenyl phosphate disodium salt, 10 mM tartrate를 포함하는 50 mM citrate buffer (pH 4.6)를 제조하여 고정한 세포에 분주하였다. 37 ℃에서 30분간 반응 후 효소 반응액을 0.1 N NaOH로 반응을 정지시킨 다음, 405 ㎚에서 흡광도를 측정하였다. TRAP 활성은 시료의 흡광도를 대조군에 대한 백분율로 표시하였다.
도 5에는 파골세포의 TRAP 활성을 측정한 결과가 도시되어 있다 도 5를 참조하면 파골세포의 TRAP활성 측정 결과, LPA의 모든 농도에서 대조군에 비해 유의성 있는 (** ; p<0.01, *** ; p<0.001)감소가 나타났다.
(실험예 2) in-vitro 유전자 발현량 측정
도 6 내지 도 10에는 마우스 대식세포의 NOS2 발현량, IL1B 발현량, L6 발현량, TNFA 발현량, PTGS2 발현량 측정 결과가 각각 도시되어 있다.
도 6을 참조하면, 마우스 대식세포의 NOS2 발현량을 측정한 결과, LPA는 모든 농도에서 대조군에 비해 유의성 있는 (* : p＜0.05, ** : p＜0.01, *** : p＜0.001)감소가 나타났다. 도7을 참조하면, 마우스 대식세포의 IL1B 발현량을 측정한 결과, LPA는 모든 농도에서 대조군에 비해 유의성 있는 (* : p＜0.05, ** : p＜0.01, *** : p＜0.001)감소가 나타났다. 도 8을 참조하면, 마우스 대식세포의 IL6 발현량을 측정한 결과, LPA는 모든 농도에서 대조군에 비해 유의성 있는 (* : p＜0.05, ** : p＜0.01)감소가 나타났다. 도 9를 참조하면 마우스 대식세포의 TNFA 발현량을 측정한 결과, LPA의 50 ㎍/㎖ 농도를 제외한 모든 농도에서 대조군에 비해 유의성 있는 (** ; p<0.01, *** ; p<0.001)감소가 나타났다. 도 10을 참조하면 마우스 대식세포의 PTGS2 발현량을 측정한 결과, LPA의 50 ㎍/㎖ 농도를 제외한 모든 농도에서 대조군에 비해 유의성 있는 (* ; p<0.05, ** ; p<0.01)감소가 나타났다.
(실험예 3) in-vitro 단백질 발현량
RAW264.7 세포를 6 well plate에 2×106 cells/welll로 분주하여 24시간 동안 배양하고 50, 100, 200 ㎍/㎖ 농도의 LPA를 처리하고 2시간 후, 100 ng/㎖의 LPS를 하여 다시 24시간 동안 배양하였다. 이 후, 1200 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 얻은 세포를 D-PBS로 2회 세척하고 세포 pellet에 protease inhibitor cocktail Ⅰ, phosphatase inhibitor Ⅱ,Ⅲ가 포함된 RIPA buffer를 넣어 단백질을 추출하였다. 추출한 단백질은 BCA proein assay kit를 이용하여 정량하였으며, sample loading buffer와 섞어 95℃에서 5분간 반응시켜 준비하였다. 준비된 단백질은 10% acrylamide gel을 통해 SDS-PAGE하여 크기별로 분리하였으며, PVDF membrane에 이동시켰다. 단백질이 옮겨진 membrane을 3% BSA에 담가 상온에서 2시간동안 반응시켰다. TBS-T buffer를 이용하여 세척하고 primary antibody를 넣어 4℃에서 16시간동안 반응시켰다. 다시 3회 세척하고 secondary antibody를 넣어 상온에서 1시간동안 반응시켰으며, 다시 세척하고 ECL solution을 통해 단백질을 발색시켰다. 이후, chemidoc fusion FX를 통해 단백질 발현량을 분석하였다.
1) ERK
도 11에는 ERK 단백질 발현량 측정 결과가 도시되어 있다. 도 11을 참조하면, ERK 단백질 발현량을 측정한 결과, LPA는 모든 농도에서 대조군에 비해 유의성 있는 (*** ; p<0.001)감소가 나타났다.
2) JNK
도 12에는 JNK 단백질 발현량 측정 결과가 도시되어 있다. 도 12를 참조하면, JNK 단백질 발현량을 측정한 결과, LPA는 모든 농도에서 대조군에 비해 유의성 있는 (*** ; p<0.001)감소가 나타났다.
3) JNK
도 13에는 JNK 단백질 발현량 측정 결과가 도시되어 있다. 도 13을 참조하면, p38 단백질 발현량을 측정한 결과, LPA는 모든 농도에서 대조군에 비해 유의성 있는 (*** ; p<0.001)감소가 나타났다
4) NO
도 14에는 JNK 단백질 발현량 측정 결과가 도시되어 있다. 도 14를 참조하면, 마우스 대식세포의 NO 생성량을 측정한 결과, LPA는 모든 농도에서 대조군에 비해 유의성 있는 (*** ; p<0.001)감소가 나타났다
(실험예 4) in-vivo 체중부하 측정
체중부하 측정은 실험종료 전날에 incapacitance test meter를 이용하여 측정하였으며, 플라스틱 방에 비스듬히 세운 후 각 뒷발에 가해지는 세기를 10초에 걸쳐 평균 산출하였다. 처치된 우측 뒷발에 분포된 체중의 백분율은 다음과 같은 방정식을 이용하여 계산하으며, 결과를 도 15에 도시하였다.
Weight bearing (%) = (유발된 하지의 무게/정상 하지의 무게)× 100
도 15를 참조하면, 체중부하를 측정한 결과, 대조군은 정상군에 비해 체중부하 비율이 감소하였으며, LPA 투여군 모두 대조군에 비해 유의성 있는 (** ; p<0.01, *** ; p<0.001)증가가 나타났다
(실험예 5) in-vivo 유전자 발현량
1) IL1B
도 16에는 연골조직 IL1B 발현량을 측정한 결과가 도시되어 있다. 도 16을 참조하면, LPA 400 ㎎/㎏ 투여군은 대조군에 비해 유의성 있는 (** ; p<0.01)감소가 나타났다
2) IL6
도 17에는 연골조직 IL6 발현량을 측정한 결과가 도시되어 있다. 도 17을 참조하면, LPA 400 ㎎/㎏ 투여군에서 대조군에 비해 유의성 있는 (* ; p<0.05)감소가 나타났다.
3) TNFA
도 18에는 연골조직 TNFA 발현량을 측정한 결과가 도시되어 있다. 도 18을 참조하면, LPA 모든 투여군에서 대조군에 비해 유의성 있는 (* ; p<0.05, ** ;p<0.01)감소가 나타났다.
4) PTGS2
도 19에는 연골조직 PTGS2 발현량을 측정한 결과가 도시도어 있다. 도 19를 참조하면, LPA 400 ㎎/㎏ 투여군에서 대조군에 비해 유의성 있는 (* ; p<0.05, *** ; p<0.001)감소가 나타났다
(실험예 6) in-vivo 혈청 바이오마커 생성량 평가
96 well plate에 분리한 혈청과 측정하고자 하는 standard를 100 ㎕씩 넣고 37℃에서 90분간 반응시켰다. 반응 후 washing buffer를 이용하여 3회 세척 작업을 진행한 후 100 ㎕의 detection antibody를 넣어 다시 37℃에서 60분간 반응시키고 세척하였다. 세척 후 HRP cunjugate를 100 ㎕씩 넣어 37℃에서 30분간 반응시키고 세척한 뒤 substrate reagent를 90 ㎕씩 넣어 37℃에서 15분간 반응시키고 50 ㎕의 stop solution을 추가하여 ELISA reader기를 통해 450 ㎚에서 흡광도를 측정하였으며, standard curve를 기준으로 절대 값으로 표시하였다.
1) COMP
도 20에는 혈청 내 COMP 생성량을 측정한 결과가 도시도어 있다. 도 20을 참조하면, LPA 투여군 모두 대조군에 비해 유의성 있는 (* ; p<0.05, *** ; p＜0.001) 감소가 나타났다.
2) CTXⅡ
도 21에는 혈청 내 CTXⅡ 생성량을 측정한 결과가 도시되어 있다. 도 21을 참조하면, LPA 400 ㎎/㎏ 투여군에서 대조군에 비해 유의성 있는 (** ; p＜0.01) 감소가 나타났다
3) PGE2
도 22에는 혈청 내 PGE2 생성량을 측정한 결과가 도시되어 있다. 도 22를 참조하면, LPA 투여군 모두 대조군에 비해 유의성 있는 (*** ; p＜0.001) 감소가 나타났다.
4) IL-1β
도 23에는 혈청 내 IL-1β 생성량을 측정한 결과가 도시되어 있다. 도 23을 참조하면, LPA 투여군 모두 대조군에 비해 유의성 있는 (*** ; p＜0.001) 감소가 나타났다.
5) IL-6
도 24에는 혈청 내 IL-6 생성량을 측정한 결과가 도시되어 있다. 도 24를 참조하면, LPA 투여군 모두 대조군에 비해 유의성 있는 (*** ; p＜0.001) 감소가 나타났다
6) TNF-α
도 25에는 혈청 내 TNF-α 생성량을 측정한 결과가 도시되어 있다. 도 25를 참조하면, LPA 투여군 모두 대조군에 비해 유의성 있는 (*** ; p＜0.001) 감소가 나타났다
(실험예 7)
Micro-CT 및 조직학적 검사
실험 종료 후 우측 대퇴골과 경골 부위를 절단하고 피부 및 근육을 제거하여 10% 포르말린에 고정시킨 조직을 시험검사 기관인 KPNT (Korea)에 Micro-CT 및 조직염색 H&E 염색을 의뢰하였다. 이후, Micro-CT 촬영 결과를 3D로 변환하여 연골 부위를 판독하였으며, 염색된 조직은 광학현미경을 통해 관찰하여 조직학적 검사를 실시하였다.
1)
Mico-CT
도 26을 참조하면, 무릎 관절을 micro CT를 이용하여 촬영한 결과, 정상군에 비해 대조군과 LPA 투여군의 연골의 양(Cartilage volume, 보라색 표기)이 감소하였으며, LPA 400㎎/㎏투여군은 대조군에 비해 유의성 있는 (** : p＜0.01) 증가가 나타났다.
2)
조직학적 검사
도 27에는 H&E 염색을 실시한 결과가 도시되어 있다. 도 27을 참조하면 대조군 프로테오글리칸이 소실된 반면, LPA 투여군은 대조군에 비해 연골 주변과 활막 내 프로테오글리칸의 분포 증가를 확인할 수 있었다.
도 28에는 MT 염색을 실시한 결과, 대조군은 프로테오글리칸이 소실된 반면, LPA 투여군은 대조군에 비해 연골 주변과 활막 내 프로테오글리칸의 분포 증가를 확인할 수 있었다
(실험예 8) 종합평가
실시예 4 및 비교예 1 내지 3에서 제조한 약학조성물의 골관절염 예방 또는 치료제로서 효과를 비교하기 위하여, 종합평가를 실시하였다. 실험예 1 내지 실험예 7에서 실시예의 약학조성물 대신 비교예 1 내지 3의 약학조성물을 시험군으로 각각 사용하여 시험한 다음, 실시예의 약학조성물과 효능도를 비교하였다. 효능도는 5점 척도법에 의해 평가하도록 하였으며, 효능도 결과는 하기의 표 4에 나타내었다. 우수한 효능을 가질수록 5점에 가깝다.
| 시험물질 | 상황버섯추출물 포함 유무 | 상황버섯 배양 나무 종류 | 종합 평가 점수 |
| 실시예 4 | O | 꾸지뽕나무 | 5 |
| 비교예 1 | X | - | 2 |
| 비교예 2 | O | 참나무 | 3 |
| 비교예 3 | O | 산뽕나무 | 4 |
| 생리식염수 | - | - | 0 |
상기 표 2의 결과를 살펴보면, 본 발명의 복합추출물을 함유하는 실시예는 골관절염 예방 및 치료제로서 효과를 가짐을 확인할 수 있었다.
이상과 같이 본 발명에서는 특정된 사항들과 한정된 실시예 및 도면에 의해 설명되었으나 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위해서 제공된 것일 뿐, 본 발명은 상기의 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이러한 기재로부터 다양한 수정 및 변형이 가능하다.
따라서, 본 발명의 사상은 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 아니되며, 후술하는 특허청구범위뿐 아니라 이 특허청구범위와 균등하거나 등가적 변형이 있는 모든 것들은 본 발명 사상의 범주에 속한다고 할 것이다.
Claims (7)
- 꾸지뽕 열매 추출물, 우슬추출물 및 상황버섯추출물을 포함하는 복합추출물을 유효성분으로 하는 골관절염 예방 및 치료용 약학조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 상황버섯추출물은 꾸지뽕나무에 배양된 상황버섯을 추출한 것을 특징으로 하는 골관절염 예방 및 치료용 약학조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 복합추출물은 상기 꾸지뽕 열매추출물 100중량부에 대하여, 상기 우슬추출물 50 내지 120 중량부, 상기 상황버섯추출물 50 내지 100 중량부를 혼합한 것인 골관절염 예방 및 치료용 약학조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 복합추출물은 감압건조 후, 동결건조된 분말로 수득된 것인 골관절염 예방 및 치료용 약학조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 꾸지뽕 열매 추출물, 상기 우슬추출물 및 상황버섯추출물은 열수에 환류추출된 것인 골관절염 예방 및 치료용 약학조성물.
- 제3항에 있어서,
상기 복합추출물은 -70℃ 내지 -90℃에서 동결건조된 것인 골관절염 예방 및 치료용 약학조성물.
- 꾸지뽕 열매 추출물, 우슬추출물 및 상황버섯추출물을 포함하는 복합추출물을 유효성분으로 하며,
상기 상황버섯추출물은 꾸지뽕나무에 배양된 상황버섯을 추출한 것을 특징으로 하는 건강식품조성물
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| KR1020210006178A KR102612962B1 (ko) | 2021-01-15 | 2021-01-15 | 골관절염 예방 및 치료용 약학조성물 |
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| KR20150055650A (ko) * | 2013-11-13 | 2015-05-22 | 한경대학교 산학협력단 | 목질진흙상황버섯 자실체의 재배방법 및 이에 의해 재배된 목질진흙상황버섯 자실체 |
| KR20210003178A (ko) | 2018-12-14 | 2021-01-11 | 어센테지 파마 (쑤저우) 컴퍼니 리미티드 | 골관절염을 치료하기 위한 화합물 |
-
2021
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