KR20110011748A - 각성을 향상시키는 방법 - Google Patents

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KR20110011748A
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크리스티안 엔. 라베단
미하엘 에이치. 폴리메로폴로스
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반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드.
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Abstract

본 발명은 각성 화합물로서 특정한 이미다졸릴알킬-피리딘의 용도에 관계한다.
[색인어]
이미다졸릴알킬-피리딘

Description

각성을 향상시키는 방법{METHOD OF IMPROVING WAKEFULNESS}
관련된 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2005년 7월 29일자 제출된 U.S. 가출원 No. 60/703,604 및 2005년 11월 2일자 제출된 60/732,536에 우선권을 주장하는데, 이들 둘 모두 본 명세서에 참조로서 편입된다.
본 발명의 기술 분야
전반적으로, 본 발명은 과도한 수면의 치료에 관계한다. 구체적으로, 본 발명은 과도한 수면이 기여 요인(contributing factor)이거나, 또는 다른 질환과 연관되거나 마취(anesthesia) 이후의 합병증(complicating condition)인 질환의 치료에 관계한다.
다양한 화합물이 개체에서 각성을 향상시키는 것으로 공지되어 있거나, 또는 이런 효과를 나타내는 것으로 추정된다. 가령, U.S. 특허 출원 No. 20040143021에서는 전신 마취제(general anesthesia)의 투여후 각성을 향상시키기 위한 모다피닐(modafinil)의 용도를 기술한다. 유사하게, U.S. 특허 출원 No. 20010034373에서는 인식 기능(cognitive function)을 향상시키기 위한 모다피닐의 투여를 기술한다.
본 발명의 요약
본 발명은 포유동물 환자, 특히, 인간 환자에서, 기면발작(narcolepsy)과 연관된 과도한 수면, 폐쇄성 수면 무호흡증(obstructive sleep apnea)/호흡저하 증후군(hypopnea syndrome), 교대 근무 수면 장애(shift work sleep disorder), 비동조 장애(desynchronization disorder), 배란 장애(ovulation disorder), 계절성 우울증(seasonal melancholia), 시차증(jet lag)(time zone syndrome) 또는 시차증의 결과로써 각성 방해, 또는 신경계 질환을 치료하거나 예방하고, 단독으로 또는 다른 수면 유도제(sleep inducing agent)와 공동으로, 교대 근무(shift work), 노화(aging), 실명(blindness), 시차증(jet-lag), 아북극 낮과 밤(sub-arctic days and nights)에 노출, 또는 다른 주변 환경에 기인한 일교차 리듬 기능장애(circadian rhythmicity dysfunction)의 완화를 보조하는 각성 화합물로서 특정한 이미다졸릴알킬-피리딘의 용도에 관계한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 화학식 I 화합물의 이런 용도에 관계한다:
[화학식 I]
Figure pat00001
(I)
R1은 수소, 저급 알킬, 9 내지 35의 원자 번호를 갖는 할로겐, 또는 저급 알킬로 선택적으로 단일- 또는 이중치환된 아미노이고, R2와 R3은 서로 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고, R4는 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 9 내지 35의 원자 번호를 갖는 할로겐이고, 메틸렌으로 예시된, 피리딘과 이미다졸 사이에 가교는 메틸렌 또는 에틸렌이다.
본 발명의 특정 측면에서는 각성과 수면을 변화시키는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 이미다졸릴메틸-피리딘의 효과량을 환자에 투여하는 단계를 포함한다. 이미다졸릴메틸-피리딘은 단독 투여되거나, 효과량의 수면 유도제(sleep-inducing agent)와 공동-투여되거나, 또는 대안으로, 효과량의 추가적인 각성 촉진제(wakefulness promoting agent)와 공동-투여된다. 전형적인 수면 유도제에는 멜라토닌 항진제(melatonin agonist)가 포함된다.
본 발명의 다른 측면에서는 기면발작(narcolepsy)과 연관된 과도한 수면, 폐쇄성 수면 무호흡증(obstructive sleep apnea)/호흡저하 증후군(hypopnea syndrome), 시차증(jet lag) 또는 시차증의 결과로써 각성 방해, 또는 신경계 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 효과량의 이미다졸릴메틸-피리딘을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 이들 특징은 본 발명의 구체예에 관한 아래의 더욱 특정한 설명으로부터 명백할 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 화학식 I 화합물의 이런 용도에 관계한다:
[화학식 I]
Figure pat00002
(I)
R1은 수소, 저급 알킬, 9 내지 35의 원자 번호를 갖는 할로겐, 또는 저급 알킬로 선택적으로 단일- 또는 이중치환된 아미노이고, R2와 R3은 서로 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고, R4는 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 9 내지 35의 원자 번호를 갖는 할로겐이고, 메틸렌으로 예시된, 피리딘과 이미다졸 사이에 가교는 메틸렌 또는 에틸렌이다.
손상된 쥐를 이용한 실험의 결과는 화합물 A가 동시적 LC + NBM 손상과 같은 뉴런 손상(neuronal lesion)에 의해 유발되는 주야 주기(nyctohemeral cycle) 비정상을 감소시킬 수 있음을 입증하고, 화합물 A가 최종 투여후 수개월 시점에도 조정 효과(corrective effect)를 나타낼 수 있음을 암시한다.
본 명세서에서, 알킬과 알콕시 기의 배경에서 “저급”은 최대 7개의 탄소 원자, 바람직하게는, 최대 4개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는, 최대 2개의 탄소 원자를 보유하는 라디칼(radical)을 표시한다. 결과적으로, 저급 알킬은 특히, 7개의 탄소 원자, 바람직하게는, 최대 4개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는, 최대 2개의 탄소 원자를 보유하고, 예로써, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 또는 헥실이다. 따라서, 저급 알콕시는 최대 7개의 탄소 원자, 바람직하게는, 최대 4개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는, 최대 2개의 탄소 원자를 보유하고, 예로써, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, tert-부톡시 또는 헥실옥시이다.
앞서 언급된 바에 있어서, 화학식 (I) 화합물 내에 존재하는 저급 알킬 또는 저급 알콕시 기는 바람직하게는, 1개 또는 2개의 탄소 원자를 보유하고, 특히, 메틸 또는 메톡시를 의미한다. 이미다졸릴메틸 라디칼은 바람직하게는, 피리딘의 위치 2에 존재한다. R1은 바람직하게는, 메틸 또는 에틸, 더욱 바람직하게는, 메틸이다. R2와 R3은 바람직하게는, 각각 수소이다. R4는 바람직하게는, 메틸, 에틸 또는 수소, 더욱 바람직하게는, 메틸 또는 수소, 특히, 수소이다. 실시예 1의 화합물 A가 바람직하다.
화학식 (I) 화합물의 특정한 군에서, R1은 저급 알킬이고, R2와 R3은 서로 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고, R4는 수소, 저급 알킬, 또는 9 내지 35의 원자 번호를 갖는 할로겐이다.
화학식 (I) 화합물의 더욱 특정한 군에서, R1은 메틸이고, R2와 R3은 서로 독립적으로, 수소 또는 메틸이고, R4는 수소, 메틸, 또는 9 내지 35의 원자 번호를 갖는 할로겐이다.
9 내지 35의 원자 번호를 갖는 할로겐은 구체적으로, 플루오르(fluorine)와 염소(chlorine) 잔기, 더욱 구체적으로, 염소 잔기를 표시한다.
화학식 (I) 화합물은 예로써, 수소 푸마레이트(hydrogen fumarate)와 푸마레이트 염(fumarate salt) 형태를 비롯한 유리 염기(free base) 형태 또는 산 부가염 형태로 존재한다. 산 부가염은 공지된 방식 등으로 유리 염기로부터 생산될 수 있다.
화학식 (I) 화합물은 예로써, U.S. Patent No. 5,856,343과 5,635,521에 공지되어 있거나, 또는 공지된 공정에 따라, 다시 말하면, 공지된 공정과 유사하게 생산될 수 있다.
U.S. Patent No. 5,856,343에서는 아래와 같이, 화합물 A, [2-(2-메틸이미다졸-1-일)메틸]피리딘의 합성을 기술한다:
9.7 g(75 mM)의 2-(클로로메틸)피리딘과 42 g(512 mM)의 2-메틸-이미다졸은 40 ㎖ 디메틸포름아마이드에 현탁시키고, 이후 105℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 디메틸포름아마이드는 증류시키고, 결정성 잔기는 에틸 아세테이트와 소량의 헥산으로 희석하였다. 여과이후, 모액(mother solution)은 증발로 농축시키고, 디메틸포름아마이드를 증류시키고, 이후 물과 염화메틸렌 사이에서 수회 진탕하였다. 10.3 g의 유성 표제 화합물이 획득된다.
화학식 (I) 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염은 개체의 각성에 대한 흥미로운 효과를 나타내고, 따라서, 본 발명에 이용될 수 있다. 이런 이유로, 본 발명에 따른 화합물은 기면발작(narcolepsy)과 연관된 과도한 수면, 폐쇄성 수면 무호흡증(obstructive sleep apnea)/호흡저하 증후군(hypopnea syndrome), 또는 신경계 질환을 치료하고, 특정한 수면 유도제(sleep inducing agent)와 공동으로, 교대 근무(shift work), 노화(aging), 실명(blindness), 시차증(jet-lag), 아북극 낮과 밤(sub-arctic days and nights)에 노출, 또는 다른 주변 환경에 기인한 일교차 리듬 기능장애(circadian rhythmicity dysfunction)의 완화를 보조하는데 유용하다.
본 명세서에서, “멜라토닌 항진제(melatonin agonist)”는 포유동물 내에서 하나이상의 멜라토닌 수용체(melatonin receptor), 바람직하게는, MT1과 MT2에 결합하고 투여이후 수면과 일교차 리듬에 대한 효과를 나타내는 생물활성 분자(bioactive molecule)를 지칭한다. 이들에는 포유동물 내에서 하나이상의 멜라토닌 수용체에 결합하고 투여이후 수면과 일교차 리듬에 대한 효과를 나타내는 산성, 염기성, 양쪽성, 또는 중성 생물활성 분자 및 이들의 염과 유도체가 포함된다. 유도체에는 멜라토닌 항진제의 프로드러그 또는 대사물질, 또는 멜라토닌 항진제의 염, 용매화합물, 수화물, 생물활성 입체이성질체, 또는 결정성이나 무정형 형태, 예를 들면, MA-1(참조: Vachharajani et al., J. Pharmaceutical Sci., 92(4):760-772 (19 ) 및 하이드록실화되고 탈수된 글루쿠로나이드(glucuronide)와 디올(diol) 유도체가 포함된다. 멜라토닌 항진제 부류의 화합물의 전형적인 구성원은 멜라토닌 항진제-1, (1R-Trans)-N-[[2-(2,3-디하이드로-4-벤조푸라닐)사이클로프로필]메틸]프로판-아마이드, 멜라토닌 항진제-2 (N-[1-(2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)피롤리딘-3-일]-N-에틸우레아]), 라멜테온(ramelteon), (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라하이드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸] 프로피온아마이드인데, 이들의 조성과 구조는 PCT Pat. Publ. WO 97/32871에서 기술된다. 이러한 부류의 추가적인 전형적인 구성원은 LY156735, (R)-N-(2-(6-클로로-5-메톡시-1H-인돌-3일)프로필)아세트아마이드, GR196429, N-[2,3,7,8-테트라하이드로-1H-푸로(2,3-g)인돌-1-일]에틸] 아세트아마이드(구조 및 특성화와 관련하여, Beresford et al., J. Pharmacol. and Exp. Therapeutics, 285: 1239-45 (1998) 참조), S-20098(아고멜라틴(agomelatine); 구조, 합성, 특성화와 관련하여, Yous et al., J. Med. Chem., 35: 21484-86 (1992) 참조), 2-브로모멜라토닌(2-Bromomelatonin), (N-[2-(2-브로모-5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-아세트아마이드(합성 및 특성화와 관련하여, Duranti, et al., Life Sci., 51:479-85 (1992) 참조). 다른 구성원에는 Spadoni et al., J. Med. Chem., 36: 4069-74 (1993)에 기술된 멜라토닌 항진제(5-메톡시-N-아실트립타민), Langlois et al., J. Med. Chem., 38: 2050-60 (1995)에 기술된 멜라토닌 항진제(N-[2-(2-메톡시-나프틸)에틸]프로피온아마이드,H-[2-(2,7-디메톡시 나프탈릴) 에틸]사이클로프로필포름아마이드), Copinga et al., J. Med. Chem., 36: 2891-98 (1993)에 기술된 멜라토닌 항진제(2-아세트아미도-8-메톡시테트랄린)가 포함된다.
본 명세서에서, “공동-투여”와 “공동-투여된”은 원하는 치료 효과를 달성하는 방식으로 하나이상의 추가적인 활성 제약학적 성분과 공동으로, 본 발명의 각성-유도제 중에서 하나의 투여를 지칭한다. 가령, 24 시간 기간 이내에 수면-유도제(sleep-inducing agent)의 투여 및 각성-유도제의 투여는 본 명세서에서, “공동-투여”로 간주된다.
본 명세서에서, “치료”는 질병에 걸릴 위험이 있거나 이러한 질환에 걸린 것으로 의심되는 환자 및 질환이나 의학적 장애를 앓고 있거나 앓는 것으로 진단된 환자의 치료를 비롯한, 예방적 치료 및 치유적 또는 질병-완화적 치료를 지칭한다. 본 발명에 따른 화합물은 임의의 통상적인 경로, 특히, 예로써, 정제, 캡슐 또는 눈 점적약(eye drop)의 형태로 장내, 경구 또는 국소, 또는 예로써, 주사가능 용액이나 현탁액의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
본 발명의 활성제, 예를 들면, 화합물 A와 같은 이미다졸릴메틸-피리딘의 효과량이 개체 동물(전형적으로, 인간 및 다른 동물, 예를 들면, 농장 동물(farm animal), 애완 동물(pet), 레이싱 동물(racing animal)이 치료될 수 있다)에 투여될 수 있다. 효과량은 기면발작(narcolepsy)과 연관된 과도한 수면(ES), 폐쇄성 수면 무호흡증(obstructive sleep apnea)/호흡저하 증후군(hypopnea syndrome)(OSAHS), 시차증(jet lag)(time zone syndrome) 또는 시차증의 결과로써 각성 방해, 또는 다른 장애(신경계 질환 포함), 예를 들면, 과면증(hypersomnia), REM 행동 장애(behavior disorder), 전야 긴장이상(frontal nocturnal dystonia), 하지 불안 증후군(restless legs syndrome), 불면증(insomnia), 반응소실증(parasomnia), 야간 간질성 발작(nocturnal epileptic seizure), 야간 운동 장애(nocturnal movement disorder), 수면-관련된 진단 딜레마(sleep-related diagnostic dilemma), 신경 장애(neurological disorder)와 연관된 수면 무호흡증(sleep apnea), 교대 근무 수면 장애(shift work sleep disorder, SWSD), 클라엔-레빈 증후군(Kleine-Levin syndrome), 장님 개체에서 수면/각성 장애(sleep/wake disorder), 파킨슨증(Parkinsonism)을 예방, 저해 또는 중단시키는 양이다. 효과량은 또한, 마취의 결과로써 경험되는 잔류 진정작용(residual sedation), 피로, 졸음, 기력 부족을 예방, 저해 또는 중단시키는 양, 또는 신경 손상, 비정상, 손상 또는 수술에 의해 유발된 수면 방해(sleep disturbance)를 예방, 저해 또는 중단시키는 양이다.
수면 장애, 특히, REM 수면 장애는 또한, 우울 장애(depressive disorder), 조병(mania), 계절성 정동 장애(seasonal affective disorder), 양극성 장애(bipolar disorder), 정신분열증(schizophrenia)을 비롯한 다양한 정신 질환(psychiatric disorder)과 연관되는 것으로 알려져 있다. 화합물 A는 전반적으로, 각성-수면 주기(wake-sleep cycle)에 영향을 주는 것으로 밝혀졌는데, 특히, REM 수면을 감소시키는데 효과적이다. 따라서, 특정한 구체예에서, 본 발명은 우울 장애(depressive disorder), 조병(mania), 계절성 정동 장애(seasonal affective disorder), 양극성 장애(bipolar disorder), 또는 정신분열증(schizophrenia)과 연관된 수면 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관계한다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 증상에서, 적절한 용량은 예로써, 이용된 화합물, 호스트, 투여 방식, 치료되는 장애의 특성과 심각도에 따라 달라진다. 하지만, 일반적으로, 동물에서 만족스런 결과는 동물 체중 ㎏당 대략 0.05 ㎎ 내지 대략 50 ㎎의 일일 용량(daily dosage)에서 달성되는 것으로 지정된다. 대형 동물, 예를 들면, 인간에서 지정된 일일 용량은 예로써, 일일 최대 4회 분량으로 편의하게 투여되는, 전형적으로, 대략 0.1 ㎎ 내지 대략 1600 ㎎, 더욱 전형적으로, 대략 1 ㎎ 내지 대략 800 ㎎, 또는 대략 10 ㎎ 내지 대략 200 ㎎이다. 활성제는 수면 방해 이전에(이의 효과를 예방하거나 최소화하기 위하여), 또는 수면 방해 이후에(이의 효과를 중단시키거나 소멸시키고, 회복을 향상시키고 가속화시키기 위하여) 투여될 수 있다.
본 발명의 각성 촉진제는 예로써, 교대 근무(shift work), 노화(aging), 실명(blindness), 시차증(jet-lag), 아북극 낮과 밤(sub-arctic days and nights)에 노출, 또는 다른 주변 환경에 기인한 일교차 리듬 기능장애(circadian rhythmicity dysfunction)의 사례에서, 각성과 수면의 양 및/또는 시점을 조절하기 위하여 수면-유도제의 효과량과 함께, 효과량으로 공동-투여된다. 이러한 배경에서, 수면-유도제는 적절한 시점에서 수면을 촉진하기 위하여 투여되고, 각성 촉진제는 적절한 시점에서 각성을 촉진하기 위하여 투여되고, 따라서, 환자의 수면-각성 주기를 변화시킨다. 이들 용도에서, 수면-유도제와 각성-촉진제는 환자가 하루의 어떤 시점에 어떤 약제를 사용할 지를 간편하게 인식할 수 있도록 하기 위하여 예로써, “주간-야간(day-night)” 포장(packaging) 내에 함께 포장될 수 있다. 다른 수면-유도제의 실례에는 특히, 멜라토닌 항진제, 에스조피클론(eszopiclone), 졸피뎀(zolpidem), 조피클론(zopiclone), 브로티졸람(brotizolam), 트리아졸람(triazolam)이 포함된다.
본 발명의 각성 촉진제는 각성 촉진(wakefulness promoting) 또는 다른 효과를 강화시키기 위하여 다른 각성-촉진제의 효과량과 함께, 효과량으로 공동-투여될 수도 있다. 가령, 본 발명의 각성 촉진제는 모다피닐(modafinil) 또는 아르모다피닐(armodafinil), 또는 이들 약제의 효과를 강화시키거나 보충하는 촉진제(stimulant)와 공동-투여될 수 있다.
각성과 수면의 양 및/또는 시점을 조절하기 위하여 본 발명의 각성 촉진제와 공동-투여되는 수면-촉진제의 적절한 효과량은 환자에서 수면을 유도하는 원하는 효과를 달성하는 양인데, 이러한 양은 예로써, 이용된 화합물, 호스트, 투여 방식, 치료되는 장애의 특성과 심각도에 따라 달라진다. 동물에서 만족스런 결과는 동물 체중 ㎏당 대략 1 ㎎ 내지 대략 500 ㎎의 일일 용량(daily dosage)에서 달성된다. 대형 동물, 예를 들면, 인간에서 지정된 일일 용량은 전형적으로, 대략 1 ㎎ 내지 대략 300 ㎎, 더욱 전형적으로, 대략 10 ㎎ 내지 대략 200 ㎎, 또는 대략 10 ㎎ 내지 대략 150 ㎎이다. 최적 결과를 위하여, 수면-유도제는 취침 시간(bedtime)의 대략 1시간 이내에 투여되고, 각성-유도제는 각성의 대략 1시간 이내에, 또는 수면 유도제 투여후 대략 8시간 내지 10시간 이내에 투여되어야 한다.
실제로 투여되는 화합물의 양은 치료되는 장애, 투여되는 화합물의 선택, 선택된 투여 경로, 개별 환자의 연령, 체중, 반응; 환자 증상의 심각도를 비롯한 관련 상황을 고려하여, 담당 의사에 의해 결정된다.
치료적 또는 예방적 용도에서, 이미다졸릴메틸-피리딘은 통상적으로, 제약학적으로 허용되는 고형 또는 액상 담체 및 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 어쥬번트와 부형제와 함께, 적어도 하나의 이와 같은 화합물을 필수 활성 성분(essential active ingredient)으로 포함하는 제약학적 조성물로서, 통상적인 표준 기술을 이용하여 투여된다.
제약학적 조성물은 경구(oral), 비경구(parenteral)[피하(subcutaneous), 근육내(intramuscular), 피내(intradermal), 정맥내(intravenous), 경피(transdermal)(가령, 피부 패치(dermal patch), 겔, 현미침(microneedle), 이온 침투법(iontophoresis), 전리 요법(sonophoresis), 또는 음파영동(phonophoresis) 포함], 기관지(bronchial) 또는 비강(nasal) 투여에 적합한 제형(dosage form)을 보유한다. 따라서, 고형 담체가 이용되면, 제제는 정제 형태이거나, 분말이나 덩어리 형태로 경성 젤라틴 캡슐 내에 담겨지거나, 또는 트로키 또는 마름모꼴 정제의 형태이다. 고형 담체는 통상적인 부형제, 예를 들면, 결합제(binding agent), 충전제(filler), 정제화 윤활제(tableting lubricant), 붕해제(disintegrant), 적심제(wetting agent) 등을 포함한다. 정제는 원하는 경우에, 통상적인 기술로 필름 코팅될 수 있다. 액상 담체가 이용되면, 제제는 시럽, 에멀젼, 연성 젤라틴 캡슐, 주사용 무균 운반제, 수성이나 비-수성 액상 현탁액의 형태이거나, 또는 사용에 앞서 물이나 다른 적절한 운반제로 재구성(reconstitution)을 위한 건조 산물일 수 있다. 액상 제제는 통상적인 첨가제, 예를 들면, 현탁제(suspending agent), 유화제(emulsifying agent), 적심제(wetting agent), 비-수성 운반제(non-aqueous vehicle)(식용 오일 포함), 보존제, 향료 및/또는 착색제(coloring agent)를 포함할 수 있다. 비경구 투여의 경우에, 운반제는 염수 용액(saline solution), 글루코오스 용액(glucose solution) 등이 이용될 수도 있긴 하지만, 통상적으로, 무균수(sterile water)를 적어도 상당 부분 포함한다. 주사가능 현탁액 역시 이용될 수 있는데, 이런 경우에 통상적인 현탁제(suspending agent)가 이용된다. 통상적인 보존제, 완충제(buffering agent) 등도 이와 같은 비경구 제형(parenteral dosage form)에 추가될 수 있다. 경구 제형으로 화학식 I 화합물의 투여가 특히 유용하다. 이들 제약학적 조성물은 적절한 양의 활성 성분, 다시 말하면, 본 발명에 따른 화학식 I 화합물을 포함하는 원하는 제제에 적합한 통상적인 기술에 의해 제조된다(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 17th edition, 1985).
본 발명의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물의 제조에서, 활성 성분은 통상적으로, 담체와 혼합되거나, 또는 담체에 의해 희석되거나, 또는 담체 내에 내포되고, 담체는 캡슐(capsule), 향낭(sachet), 페이퍼(paper), 또는 다른 용기의 형태로 존재한다. 담체가 희석제로서 기능하는 경우에, 이는 활성 성분에 대한 운반제, 부형제 또는 매체로서 기능하는 고형, 반-고형, 또는 액상 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 마름모꼴 정제, 향분, 교갑, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액상 매체 내에), 예로써 중량으로 최대 10%의 활성 화합물을 포함하는 연고, 연성과 경성 젤라틴 캡슐, 좌약, 무균 주사가능 용액, 무균 포장된 분말의 형태로 존재할 수 있다.
적절한 담체와 희석제의 실례에는 락토오스(lactose), 덱스트로스(dextrose), 수크로오스(sucrose), 소르비톨(sorbitol), 만니톨(mannitol), 전분(starche), 아카시아 검(gum acacia), 인산칼슘(calcium phosphate), 알긴산염(alginate), 트래거캔스(tragacanth), 젤라틴(gelatin), 규산칼슘(calcium silicate), 미세결정성 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 셀룰로오스(cellulose), 물, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸-과 프로필하이드록시벤조산염, 활석(talc), 스테아르산마그네슘(magnesium stearate), 광유(mineral oil)가 포함된다. 이들 제제는 윤활제(lubricating agent), 적심제(wetting agent), 유화제(emulsifying agent), 현탁제(suspending agent), 보존제(preserving agent), 감미료(sweetening agent), 또는 향료(flavoring agent)를 부가적으로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 환자에 투여후, 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하는 형태로 제조된다.
적절하게는, 조성물은 단위 제형(unit dosage form)으로 제조되고, 각 제형은 대략 0.1 내지 800 ㎎의 활성 성분을 포함한다. “단위 제형”은 인간 개체와 다른 포유동물에 대한 단위 투약(unitary dosage)에 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하고, 이들 각 단위는 필요한 제약학적 담체와 함께, 원하는 치료 효과를 달성하도록 산정된 미리 결정된 양의 활성 물질을 포함한다. 공동-투여의 경우에, 수면-유도제의 단위 제형은 대략 10 내지 대략 200 ㎎의 활성 성분을 포함한다.
실시예
아래에 기술된 여러 실험에서는 수면 주기(sleep cycle)와 각성을 변화시키는, 다양한 염 형태와 다양한 용량에서 화합물 A와 같은 이미다졸릴메틸-피리딘의 능력을 입증한다.
1. 재료와 방법
1.1 화합물
첫 번째 실험 세트에서, 쥐의 수면-각성 주기에서 화합물 A의 경구(p.o.)와 피하(s.c.) 작용을 평가하였다. 이를 위하여, 염 형태 멀티푸말레이트(multifumarate, mfu) 또는 푸마레이트(fumarate, fu)가 이용되었다.
두 번째 실험 세트에서, 마이네르트 기저핵(nucleus basalis of Meynert, NBM)과 청반(locus coeruleus, LC)이 손상된 쥐의 수면-각성 주기에서 화합물 A의 경구 작용을 평가하였다. 이를 위하여, 염 형태 멀티푸마레이트(multifumarate, mfu)가 이용되었다.
1.2 동물 연구
1.2.1 손상이 없는 쥐
이들 실험은 뇌파도(electrocorticogram, ECoG)의 기록을 위한 전극이 장기적으로 이식된 마취되지 않고 제어되지 않은 수컷 Wistar 쥐에서 수행되었다. 이들 동물은 22℃의 일정한 온도로 유지되고 하루 12시간동안 인공적으로 조명되는 장소에서 사육하였다. 실험을 시작하기에 앞서, 이들 동물은 기록 케이지(recording cage) 내에서 1일 내지 3일의 순화(acclimatization) 기간을 부여하고, 기록 케이블(recording cable)이 부착된 이후에도 자유롭게 움직일 수 있도록 하였다. ECoG 기록은 22 내지 23-시간 동안, 약제 투여후 15분 시점에 연속적으로 작성하였다. 각 동물은 자체 대조로서 기능하였다. 한 실험에서, 투여 없음, 또는 화합물 A 투여와의 비교를 위하여, 증류수(화합물 A가 없는 운반제)의 투여후 EcoG의 기록을 획득하였다.
*1.2.2 손상된 쥐
수컷 쥐가 이용되었다. 이들은 펜토바르비탈(pentobarbital)(50 ㎎/kg i.p.)로 마취시키고, 상부 인시소르 막대(incisor bar)가 양쪽 외이도 연결선(interaural line) 아래 5 ㎜(청반, LC) 또는 3.3 ㎜(마이네르트 기저핵, NBM) 지점에 설정된 뇌정위고정장치(stereotaxic apparatus)에 위치시켰다. 손상은 60℃에서 10초간 고주파 열상 발생기(radio frequency lesion generator)로 수행하였다. 가짜 손상된(sham lesioned) 쥐의 상응하는 군을 준비하였다. 이들 동물은 손상이후 6개월 동안 단독 케이지 내에 개별적으로 사육하였다. 손상후 5개월 시점에, 뇌피질 전극(cortical electrode)을 이식하였다. 이들 동물은 22℃의 일정한 온도로 유지되고 하루 12시간동안 인공적으로 조명되는 장소에서 사육하였다. 실험을 시작하기에 앞서, 이들 동물은 기록 케이지(recording cage) 내에서 1일의 순화(acclimatization) 기간을 부여하였다. 높은 플라스틱 실린더(plastic cylinder) 내에서 이들 동물은 기록 케이블(recording cable)이 부착된 이후에도 자유롭게 움직일 수 있도록 하였다. ECoG 기록은 22 시간/day 동안, 동물에 설치후 15분 시점, 또는 약제 투여후 15분 시점에 연속적으로 작성하였다.
4개의 동물 군(A1-4)을 조사하고, 상이한 군 간에 통계학적 분석(T-검증, p<0.05)을 수행하였다.
A1: 손상후 35일 시점에, 5일 동안 3 ㎎/kg의 화합물 A가 p.o. 투여된 5마리의 손상된 동물. 5개월후 전극의 이식. 이식후 22일과 23일 시점에 ECoG의 기록.
A2: A1과 동일하지만 화합물 A 대신에 운반제로 치료됨.
A3: A1과 동일하지만 손상된 동물 대신에 샴(Sham) 쥐가 이용됨.
A4: A3과 동일하지만 화합물 A 대신에 운반제로 치료됨.
2. 결과
2.1 손상되지 않은 쥐
3, 10과 30 ㎎/kg(mfu) p.o., 3과 10 ㎎/kg(fu) p.o., 1, 3과 10 ㎎/kg(mfu) s.c.는 용량 의존성 방식(dose dependent manner)으로 쥐 주야 리듬(nyctohemeral rhythm)에서 현저한 변화를 유도하였다.
3 ㎎/kg p.o.에서, 화합물 A는 첫 4시간 동안 REM 수면 기간을 감소시켰다. 전통적인 수면(classical sleep) 역시 감소하였다. 이 기간 동안 각성에서 증가가 관찰되었다. 화합물 A는 서파수면(slow-wave sleep, SWS) 수면 시작(sleep onset)을 현저하게 지연시켰다. 0-4 시간 및 7-11 시간 사이에 능동적 각성(active waking)이 추세적으로 증가하였고, 최종 기록 간격, 18.75-23 시간 동안 현저하게 증가하였다.
10 ㎎/kg p.o.에서, 화합물 A는 첫 6 시간 동안 각성 시간(waking time)을 추세적으로 증가시키고, 3 시간 동안 전통적인 수면을 감소시키고, 여러 시간 동안 REM 수면을 현저하게 감소시켰다. 투여후 7-11 시간 사이에, 화합물 A는 각성 시간을 더욱 현저하게 증가시키고, SWS 지속 기간을 감소시켰다. 동일한 시간 간격에서, REM 수면 역시 추세적으로 감소하였다. 투여후 0-4 시간 사이에 능동적 각성이 현저하게 증가하였다. 더 나아가, 화합물 A는 REM 수면 시작을 강하게 지연시키고, SWS 시작 역시 추세적으로 지연시켰다. 30 ㎎/kg p.o.에서, 화합물 A는 SWS와 REM 수면 시작을 모두 강하게 지연시켰다. 더 나아가, 상기 화합물은 각성 시간을 증가시키고, 첫 4 시간의 기록 동안 SWS와 REM 수면 지속 기간 및 투여후 4-7 시간 사이에 REM 수면 지속 기간을 감소시켰다. 이들 모든 효과는 매우 강하였다; REM 수면의 감소는 대략 11 시간 동안 지속되었고, 각성의 증가는 대략 9 시간 동안 지속되었다.
1 ㎎/kg s.c.에서, 화합물 A는 첫 2 시간 동안 REM 수면 지속 기간을 감소시키고, 첫 4 시간 동안 각성을 강화시켰다.
3과 10 ㎎/kg s.c.에서, 화합물 A는 경구 투여에서와 거의 동일한 효과를 유도하였다.
조사된 3과 10 ㎎/kg의 fu 염 형태의 p.o. 투여는 쥐의 수면 각성 사이클에서, mfu 형태와 동일한 효과를 나타낸다.
2.2 손상된 쥐
손상후 5개월 시점에, 쥐의 수면-각성 주기는 샴 쥐에 비하여 매우 불안정하였다. 손상된 동물은 각성이 더욱 빈번하고 전통적인 수면이 더욱 적었다.
손상된 쥐에서, 화합물 A의 치료는 손상에 기인한 변형에서 중요한 감소를 유도하였다; 손상에 의해 유도되는 2가지 효과, 각성의 증가 및 전통적인 수면의 감소가 전체 기록 기간 동안, 화합물 A에 의해 부분적으로 예방된다.
3. 고찰
손상되지 않은 동물을 이용한 실험의 결과는 화합물 A가 REM 수면과 SWS를 지연시키고, REM 수면의 감소, 전통적인 수면의 감소, 각성의 증가를 유도한다는 것을 입증한다. 이러한 검사에서 이용가능성 효과(effect availability)가 우수한데, 그 이유는 화합물 A에 의해 유도되는 작용이 s.c.와 p.o. 투여에서 매우 유사하기 때문이다.
손상된 쥐를 이용한 실험의 결과는 화합물 A가 동시적 LC + NBM 손상과 같은 뉴런 손상(neuronal lesion)에 의해 유발되는 주야 주기(nyctohemeral cycle) 비정상을 감소시킬 수 있음을 입증하고, 화합물 A가 최종 투여후 수개월 시점에도 조정 효과(corrective effect)를 나타낼 수 있음을 암시한다.
본 발명이 앞서 예시된 특정 구체예와 관련하여 기술되긴 했지만, 당업자에게 명백한 다양한 대안, 변형, 변화가 본 발명에 포함될 것임은 명백하다. 따라서, 앞서 열거된 본 발명의 구체예는 예시를 목적으로 하고, 본 발명을 한정하지 않는다. 아래의 특허청구범위에서 정의되는 본 발명의 기술적 사상과 범위를 벗어나지 않는 다양한 변화가 가능하다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 특허 출원, 과학 논문 및 다른 공개된 문헌은 순전히 참조로서 편입된다.

Claims (7)

  1. [2-(2-메틸이미다졸-1-일-)메틸]피리딘 또는 이의 생리학적 수용가응한 산 첨가염을 활성 성분으로 하며, 수면 질환 치료용 약학 조성물.
  2. 청구항 제1항에 있어서, 활성 성분은 [2-(2-메틸이미다졸-1-일)메틸]피리딘의 유리(free) 염기, 수소 푸마레이트, 또는 푸마레이트 염 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 청구항 제1항에 있어서, 포유류는 사람인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 청구항 제1항에 있어서, 수면 질환은 기면발작(narcolepsy)과 연관된 과도한 수면(ES), 폐쇄성 수면 무호흡증(obstructive sleep apnea)/호흡저하 증후군(hypopnea syndrome)(OSAHS), 과면증(hypersomnia), REM 행동 장애(behavior disorder), 불면증(insomnia), 반응소실증(parasomnia), 수면-관련된 진단 딜레마(sleep-related diagnostic dilemma), 신경 장애(neurological disorder)와 연관된 수면 무호흡증(sleep apnea), 클라엔-레빈 증후군(Kleine-Levin syndrome), 또는 신경 손상, 비정상, 손상 또는 수술에 의해 유발된 수면 장애 중에서 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 청구항 제1항에 있어서, 수면 질환은 다발성 경화증(multiple sclerosis), 외상후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder)에서 선택되는 적어도 하나의 신경계 질환과 연관되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 청구항 제1항에 있어서, 수면 질환은 조병(mania), 계절성 정동 장애(seasonal affective disorder), 양극성 장애(bipolar disorder), 정신분열증(schizophrenia)에서 선택되는 적어도 하나의 정신 질환(psychiatric disorder)과 연관되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 청구항 제1항에 있어서, 수면 질환은 과도한 수면(ES)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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