JP2009502945A

JP2009502945A - 覚醒を改善する方法

Info

Publication number: JP2009502945A
Application number: JP2008524131A
Authority: JP
Inventors: クリスティアン，エヌ．ラヴェダン，; ミハエル，エイチ．ポリメロポウロス，
Original assignee: ヴァンダファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 2005-07-29
Filing date: 2006-07-26
Publication date: 2009-01-29
Anticipated expiration: 2026-07-26
Also published as: EP1919477A1; EP1919477B1; AU2006275824B2; WO2007016203A1; BRPI0614701A2; AU2006275824A1; KR101146807B1; ES2388876T3; NZ565763A; EP1919477A4; JP5017268B2; US20080280954A1; HK1117402A1; CA2616177A1; KR20110011748A; NO20080993L; KR101187461B1; CA2616177C; KR20080033322A

Abstract

本発明は、ある種のイミダゾリルアルキルピリジンの、覚醒化合物としての使用に関する。
【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照

本願は、同時係属出願の２００５年７月２９日出願の米国仮出願第６０／７０３６０４号及び２００５年２月１１日出願の米国仮出願第６０／７３２５３６号（いずれも、参照されることにより本明細書に組み込まれる。）の利益を請求する。

（１）技術分野：
本発明は、概して、過剰な眠気の治療に関する。本発明はまた、概して、過剰な眠気が要因となっている疾患、或いは過剰な眠気が、別の疾患に伴う合併症又は麻酔後の合併症である疾患、の治療に関する。

（２）関連技術の説明：
個体の覚醒を改善することが知られ、又は推測されている種々の化合物が存在する。例えば、米国特許出願公開第２００４０１４３０２１号には、全身麻酔後の覚醒を改善するためのモダフィニルの使用が記載されている。米国特許出願公開第２００１００３４３７３号には、同様に認知機能改善のためのモダフィニルの投与が記載されている。

発明の概要

本発明は、哺乳動物患者、特にヒト患者において、ナルコレプシーに伴う過剰な眠気；閉塞性睡眠時無呼吸／低呼吸症候群；交替勤務睡眠障害；脱同期障害（ｄｅｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎｄｉｓｏｒｄｅｒ）；排卵障害；季節性うつ病；時差ぼけ（時間帯症候群）又は時差ぼけに起因する覚醒障害；又は神経系疾患、を治療又は予防するために、ある種のイミダゾリルアルキルピリジンを覚醒化合物として使用することに関する。また、本発明は、哺乳動物患者、特にヒト患者において、交替勤務、老化、失明、時差ぼけ、及び亜寒帯性昼夜又は他の環境状況への暴露、により生じる概日リズム障害、を調節するのを補助するために、ある種のイミダゾリルアルキルピリジンを、単独で、又はある種の睡眠導入剤と併用して、覚醒化合物として使用することに関する。

更に詳細には、本発明は、下記式Ｉの化合物の、そのような使用に関する。

［式中、Ｒ_１は、水素、低級アルキル、原子番号９〜３５のハロゲン、又は低級アルキルによって一置換若しくは二置換されていてもよいアミノであり、Ｒ_２及びＲ_３は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり、Ｒ_４は、遊離塩基又は酸付加塩の形態の、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は原子番号９〜３５のハロゲンであり、ピリジンとイミダゾールとの間の架橋（メチレンとして示されている。）は、メチレン又はエチレンである。］

本発明の特定の態様は、有効量のイミダゾリルメチルピリジンを患者に投与することを含む、覚醒及び睡眠を改変する方法を提供する。イミダゾリルメチルピリジンは、単独で投与するか、有効量の睡眠導入剤と共投与するか、或いは、有効量の追加の覚醒促進剤と共投与してもよい。睡眠導入剤としては、例えば、メラトニンアゴニストが挙げられる。

本発明の別の態様は、ナルコレプシーに伴う過剰な眠気；閉塞性睡眠時無呼吸／低呼吸症候群；時差ぼけ若しくは時差ぼけに起因する覚醒障害；又は神経系疾患、を治療又は予防する方法であって、有効量のイミダゾリルメチルピリジンを患者に投与することを含む方法を提供する。

本発明の上述の特徴及び他の特徴は、以下の、本発明の実施形態のより詳細な説明によって明らかとなろう。

発明の詳細な説明

本明細書において、アルキル基及びアルコキシ基との関連で使用される「低級」とは、７個以下の炭素原子、好ましくは４個以下の炭素原子、更に好ましくは２個以下の炭素原子を有するラジカルを意味する。このため、低級アルキルは、７個以下の炭素原子、好ましくは４個以下の炭素原子、特に２個以下の炭素原子を有し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシルである。また、低級アルコキシは、７個以下の炭素原子、好ましくは４個以下の炭素原子、特に２個以下の炭素原子を有し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ又はヘキシルオキシである。

上記定義の範囲において、式（Ｉ）の化合物に存在する低級アルキル基又は低級アルコキシ基は、好ましくは１個又は２個の炭素原子を有し、特にメチル又はメトキシを表す。イミダゾリルメチルラジカルは、好ましくはピリジンの２位に位置する。Ｒ_１は、好ましくはメチル又はエチル、より好ましくはメチルである。Ｒ_２及びＲ_３は、好ましくは各々水素である。Ｒ_４は、好ましくはメチル、エチル又は水素、より好ましくはメチル又は水素、特に水素である。実施例１の化合物Ａは好適である。

式（Ｉ）の化合物の特定の群において、Ｒ_１は低級アルキルであり、Ｒ_２及びＲ_３は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり、Ｒ_４は、水素、低級アルキル、又は原子番号９〜３５のハロゲンである。

式（Ｉ）の化合物の更なる特定の群において、Ｒ_１はメチルであり、Ｒ_２及びＲ_３は、更に互いに独立に、水素又はメチルであり、Ｒ_４は、水素、メチル、又は原子番号９〜３５のハロゲンである。

原子番号９〜３５のハロゲンとは、特にフッ素及び塩素の残基、特に塩素残基を意味する。

式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基の形態又は酸付加塩の形態、例えばフマル酸水素塩及びフマル酸塩の形態で存在してもよい。酸付加塩は、既知の方法で遊離塩基から生成されたものでもよく、逆もまた同様である。

式（Ｉ）の化合物は、例えば、米国特許第５８５６３４３号及び第５６３５５２１号（参照されることにより本明細書に組み込まれる。）により既知のものである。或いは、既知のプロセスに従って、すなわち既知のプロセスと同様にして製造されたものでもよい。

米国特許第５８５６３４３号には、化合物Ａ、［２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）メチル］ピリジンの合成について、次のように記載されている。
２−（クロロメチル）ピリジン９．７ｇ（７５ｍＭ）及び２−メチルイミダゾール４２ｇ（５１２ｍＭ）をジメチルホルムアミド４０ｍＬ中に懸濁し、次いで、１５０℃で３時間攪拌する。ジメチルホルムアミドを留去し、結晶性残留物を酢酸エチル及び少量のヘキサンで希釈する。ろ過後、母液を蒸発によって濃縮し、ジメチルホルムアミドを留去し、次いで、水と塩化メチレンとの間で数回振とうする。油性の表題化合物１０．３ｇを得る。

式（Ｉ）の化合物及び生理学的に許容可能なそれらの塩は、個体の覚醒に興味深い効果を発揮し、そのため、それに基づいて使用することができる。したがって、本発明の化合物は、ナルコレプシーに伴う過剰な眠気；閉塞性睡眠時無呼吸／低呼吸症候群；又は神経系疾患、を治療するのに有用であり、また、交替勤務、老化、失明、時差ぼけ、亜寒帯性昼夜又は他の環境状況への暴露、により生じる概日リズム障害を調節するのを、ある種の睡眠導入剤と併用して補助するのに有用である。

本明細書において、「メラトニンアゴニスト」は、哺乳動物において１種又は複数のメラトニン受容体、好ましくはＭＴ１及びＭＴ２に結合し、投与後に睡眠及び概日リズムに対する効果を示す生理活性分子を指す。これらは、哺乳動物の１種又は複数のメラトニン受容体に結合し、投与後に睡眠及び概日リズムに効果を示す、酸性、塩基性、双性イオン性又は中性の生理活性分子、並びにそれらの塩及び誘導体を含む。誘導体としては、メラトニンアゴニストのプロドラッグ若しくは代謝産物、又はメラトニンアゴニスト［例えば、ＭＡ−１（Ｖａｃｈｈａｒａｊａｎｉ等，Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉ．，９２（４）：７６０〜７７２（１９）を参照されたい。）］の塩、溶媒和物、水和物、生理活性立体異性体、又は結晶形若しくは非晶形、並びにヒドロキシル化、脱水素化したグルクロニド及びジオール誘導体が挙げられる。メラトニンアゴニストに属する化合物としては、例えば、メラトニンアゴニスト１、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミド、メラトニンアゴニスト２、（Ｎ−［１−（２，３―ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−エチルウレア］、及びラメルテオン、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（組成及び構造は、国際公開第９７／３２８７１号パンフレットに開示されている。）が挙げられる。この種の化合物としては更に、ＬＹ１５６７３５、（Ｒ）−Ｎ−（２−（６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）アセトアミド、ＧＲ１９６４２９、Ｎ−［２，３，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ（２，３−ｇ）インドール−１−イル］エチル］アセトアミド（構造及び特性については、Ｂｅｒｅｓｆｏｒｄ等，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ａｎｄＥｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２８５：１２３９〜４５（１９９８）を参照されたい）、Ｓ−２００９８（アゴメラチン。構造、合成及び特性については、Ｙｏｕｓ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５：２１４８４〜８６（１９９２）を参照されたい）、及び２−ブロモメラトニン、（Ｎ−［２−（２−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アセトアミド（合成及び特性については、Ｄｕｒａｎｔｉ等，ＬｉｆｅＳｃｉ．，５１：４７９〜８５（１９９２）を参照されたい。）が挙げられる。更に他には、Ｓｐａｄｏｎｉ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６：４０６９〜７４（１９９３）（５−メトキシ−Ｎ―アシルトリプタミン）；Ｌａｎｇｌｏｉｓ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８：２０５０〜６０（１９９５）（Ｎ−［２−（２−メトキシナフチル）エチル］プロピオンアミド、Ｈ−［２−（２，７−ジメトキシナフチル）エチル］シクロプロピルホルムアミド）；及びＣｏｐｉｎｇａ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６：２８９１〜９８（１９９３）（２−アセトアミド−８−メトキシテトラリン）、に記載のメラトニンアゴニストが挙げられる。

本明細書において、「共投与」「共投与された」「共投与する」という用語は、本発明の覚醒誘導剤のうちの１種を、１種又は複数の追加の活性医薬成分と併用して、所望の治療効果が生じるように投与することを指す。例えば、睡眠導入剤を投与し、２４時間以内に覚醒誘導剤を投与することは、本明細書では「共投与」と見なされる。

本明細書において、「治療」又は「治療する」という用語は、予防的治療及び治癒的若しくは疾患改変的治療の両方を指し、これには、病気である患者又は疾患に罹患していると診断された患者ばかりでなく、発病の危険性があるか、又は発病していると疑われる患者、の治療が含まれる。

本発明の化合物は、従来の投与経路のいずれによって投与してもよく、特に、経腸的、経口的若しくは局所的に（例えば、錠剤、カプセル若しくは点眼剤の形態で）、又は非経口的に（例えば、注射液若しくは懸濁液の形態で）投与してもよい。

本発明の活性物質（例えば、化合物Ａのようなイミダゾリルメチルピリジン）は、有効量を被検動物（通常はヒトであるが、他の動物（例えば、家畜、ペット及び競走動物）も治療対象となる。）に投与する。有効量とは、ナルコレプシーに伴う過剰な眠気（ＥＳ）；閉塞性睡眠時無呼吸／低呼吸症候群（ＯＳＡＨＳ）；時差ぼけ若しくは時差ぼけに起因する覚醒障害；又は他の障害（神経系疾患を含む）、例えば、過眠症、ＲＥＭ睡眠行動障害、前頭葉性夜間ジストニア（ｆｒｏｎｔａｌｎｏｃｔｕｒｎａｌｄｙｓｔｏｎｉａ）、レストレスレッグ症候群、不眠症、睡眠随伴症、夜間てんかん発作、夜間運動障害、睡眠関連の診断上のジレンマ、神経障害に伴う睡眠時無呼吸、交替勤務睡眠障害（ＳＷＳＤ）、クライネ・レヴィン症候群、失明患者における睡眠／覚醒障害、及びパーキンソニズム、を予防、阻止又は終結させる量である。有効量とはまた、麻酔の結果生じる残存性の鎮静状態、疲労、眠気及びエネルギー欠乏を予防、阻止若しくは終結させる量、或いは神経系の損傷、異常、障害若しくは手術によって生じる睡眠障害を予防、阻止若しくは終結させる量である。

睡眠障害及び特にＲＥＭ睡眠障害はまた、うつ病性障害、躁病、季節性情動障害、双極性障害及び統合失調症を含む様々な精神障害に関連することが知られている。化合物Ａは、覚醒−睡眠周期全般に影響を及ぼすことが示されているが、特にＲＥＭ睡眠の減少に効果的である。したがって、特定の実施形態において、本発明は、うつ病性障害、躁病、季節性情動障害、双極性障害又は統合失調症に関連する睡眠障害を治療又は予防する方法を対象とする。

本明細書に記載の適応症に関して、適切な用量は当然、例えば、使用される化合物、投与対象、投与形態、並びに治療対象疾患の性質及び重症度に応じて変化し得る。しかし、一般的には、動物における十分な結果は、約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の日用量によって得られることが判明している。大型の哺乳動物（例えば、ヒト）では、使用される日用量は、一般的には約０．１ｍｇ〜約１６００ｍｇ、より一般的には約１ｍｇ〜約８００ｍｇ、又は約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲でよく、例えば、投与回数を１日最高４回に分けて投与するのも好適である。活性物質は、睡眠障害の前（睡眠障害の影響を予防するか、最小限にするため）及び後（睡眠障害の影響を終結又は減少させ、回復を改善、促進するため）のいずれにおいても投与することができる。

本発明の覚醒促進剤は、例えば、交替勤務、老化、失明、時差ぼけ、亜寒帯性昼夜又は他の環境状況への暴露、により生じる概日リズム障害の場合に、覚醒及び睡眠の量及び／又は時期を調節するために、その有効用量を、有効用量の睡眠導入剤と共投与してもよい。ここで、睡眠導入剤は、適切な時間に睡眠を促進するために投与され、覚醒促進剤は、適切な時間に覚醒を促進するために投与され、これにより、患者の睡眠−覚醒周期が改変される。そのような使用のために、睡眠導入剤及び覚醒促進剤は、患者がどちらの薬をいつ使用したらよいかがすぐに分かるように、例えば、「朝−夜」パッケージにひとまとめにすることができる。他の睡眠導入剤としては特に、メラトニンアゴニスト、エスゾピクロン、ゾルピデム、ゾピクロン、ブロチゾラム及びトリアゾラムが挙げられる。

本発明の覚醒促進剤はまた、覚醒促進効果及び他の効果を高めるために、その有効用量を、有効用量の他の覚醒促進剤と共投与してもよい。例えば、本発明の覚醒促進剤は、モダフィニル若しくはアルモダフィニル、又は両薬剤の効果を高めるか補うことが可能な刺激剤、と共投与することができる。

覚醒及び睡眠の量及び／又は時期を調節するために本発明の覚醒促進剤と共投与する場合の睡眠導入剤の適切な有効量は、患者の睡眠を誘発するという所望の効果をもたらす量であり、当然、例えば、使用する化合物、投与対象、投与形態、並びに治療対象疾患の性質及び重症度に応じて変化する。動物では、約１〜約５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の日用量で、十分な結果を得ることができる。大型の哺乳動物（例えば、ヒト）では、使用される日用量は、一般的には約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、より一般的には約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、又は約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲でよい。最良の結果を得るためには、睡眠導入剤は就寝前約１時間以内に投与し、覚醒誘導剤は覚醒前約１時間以内又は睡眠導入剤投与後約８〜約１０時間以内に投与するのがよい。

実際に投与される化合物の量は、治療対象疾患、投与される化合物の選択、選択された投与経路、個々の患者の年齢、体重及び反応、を含む関連状況、並びに患者の症状の重症度、を考慮して医師によって決定されることは理解されよう。

治療及び予防のための使用に関して、イミダゾリルメチルピリジンは通常、医薬組成物として、標準的な従来の手法を用いて投与される。医薬組成物は、薬学的に許容可能な固体又は液体の担体と共に、また、任意選択で、薬学的に許容可能な補助剤及び賦形剤と組み合わせられて、上記化合物の少なくとも１種を必須の有効成分として含む。

医薬組成物は、例えば、経口投与、並びに皮下投与、筋肉内投与、皮内投与、静脈内投与、経皮投与（貼付剤、ゲル剤、マイクロニードル、イオントフォレシス、ソノフォレシス又はフォノフォレシス）、経気管支投与、経鼻投与等の非経口投与、に適した剤形である。したがって、固体担体を使用する場合、製剤は、錠剤にするか、粉末又はペレットの形態で硬ゼラチンカプセル内に入れるか、或いはトローチ若しくはロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ）の形態とすることができる。固体担体は、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤等の従来の添加剤を含有してもよい。錠剤は、必要に応じて、従来の手法によりフィルムコーティングされたものでもよい。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ、乳濁液、ソフトゼラチンカプセル、注射用の無菌のビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）、水溶性若しくは非水溶性の液体懸濁液の形態であっても、また、使用前に水若しくは他の適当なビヒクルで再構成する乾燥製品であってもよい。液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、湿潤剤、非水溶性ビヒクル（例えば、食用油）、保存料、香料及び／又は着色剤、のような従来の添加物を含んでもよい。非経口投与の場合、ビヒクルとしては、食塩水、グルコース溶液等を使用してもよいが、通常は、滅菌水が少なくとも大部分を構成する。注射可能な懸濁液を使用してもよく、この場合、従来の懸濁化剤を使用することができる。従来の保存料、緩衝剤等を非経口剤形に添加してもよい。特に有用なのは、式Ｉの化合物の経口剤形での投与である。医薬組成物は、適切な量の有効成分（すなわち本発明の式Ｉの化合物）を含む所望の製剤に適した従来の手法によって調製する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．，１７ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５を参照されたい。

本発明の化合物を含有する医薬組成物の製造において、有効成分は通常、担体と混合されるか、担体で希釈されるか、又は担体に封入される。担体は、例えば、カプセル、小袋（ｓａｃｈｅｔ）、紙又は他の容器の形態のものである。担体が希釈剤の役目をする場合、担体は、例えば、有効成分のビヒクル、賦形剤又は媒体（ｍｅｄｉｕｍ）として作用する固体、半固体又は液体の物質である。したがって、組成物は、錠剤、ピル、粉末、ロゼンジ、小袋、カシェー（ｃａｃｈｅｔ）、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、（固形の、又は液体媒体中の）エアロゾル、軟膏（例えば、１０重量％以下の活性化合物を含有する）、ソフト及びハードゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射液、及び滅菌済みのパッケージ化された粉末、の形態を取ることができる。

適当な担体及び希釈剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム塩、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油が挙げられる。これらの配合物は、追加的に滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、甘味料又は香料を含むことができる。本発明の組成物は、患者に投与した後、有効成分が即時放出、持続放出又は遅延放出されるように製剤化されてもよい。

組成物は、好ましくは、各々約０．１〜８００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形（ｕｎｉｔｄｏｓａｇｅｆｏｒｍ）に製剤化する。「単位剤形」という用語は、ヒト及び他の哺乳動物の固体用の単位用量（ｕｎｉｔａｒｙｄｏｓａｇｅ）として適切な、物理的に分離した単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性物質を、必要な医薬担体と共に含有する。共投与の場合、睡眠導入剤の単位剤形であれば、約１０〜約２００ｍｇの有効成分を含有する。

以下に記載の実験は、化合物Ａのようなイミダゾリルメチルピリジンが、種々の塩形態で、また、種々の用量で、睡眠周期及び覚醒を改変することができることを実証するものである。

１．材料及び方法：
１．１化合物：
最初の実験では、ラットの睡眠−覚醒周期における、化合物Ａの経口投与（ｐ．ｏ．）及び皮下投与（ｓ．ｃ．）の作用を評価した。この目的のために、多フマル酸塩（ｍｆｕ）又はフマル酸塩（ｆｕ）の形態のものを使用した。

２番目の実験では、マイネルト基底核（ＮＢＭ）及び青斑核（ＬＣ）の損傷を有するラットの睡眠−覚醒周期における、化合物Ａの経口投与の作用を評価した。この目的のために、多フマル酸塩（ｍｆｕ）の形態のものを使用した。

１．２動物試験：
１．２．１非損傷ラット：
実験は、皮質脳波（ＥＣｏＧ）の記録のために電極が常時埋め込まれた、非麻酔下、無拘束の雄性ウィスターラットで行った。動物を、温度が常時２２℃に維持された部屋に入れ、１日１２時間、人工的な光に曝した。実験開始前に、動物には記録ケージ内で１〜３日間の順化期間を与え、記録ケーブルを装着している際も完全に自由に行動させた。ＥＣｏＧ記録は、薬物投与から１５分後、２２〜２３時間の間継続して行った。対照としては、当該動物自体を用いた。ある実験では、化合物Ａを投与しない場合と投与した場合との比較のために、蒸留水（化合物Ａと共に使用したビヒクル）の投与後にもＥＣｏＧ記録を取った。

１．２．２損傷ラット：
雄性ラットを使用した。ラットは、ペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）で麻酔をかけ、上顎切歯バーを両耳間の線の５ｍｍ（青斑核、ＬＣ）又は３．３ｍｍ（マイネルト基底核、ＮＢＭ）下にセットした固定装置に置いた。損傷は、６０℃で１０秒間、高周波損傷生成装置（ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙｌｅｓｉｏｎｇｅｎｅｒａｔｏｒ）で行った。対応する偽損傷ラット群を作製した。損傷後６ヶ月間、動物は個別に１匹用ケージで飼育した。損傷から５ヶ月後に、皮質電極を埋め込んだ。動物を、温度が常時２２℃に維持された部屋に入れ、１日１２時間、人工的な光に曝した。実験開始前に、動物には記録ケージ内で１日間の順化期間を与えた。これらは、背の高いプラスチックシリンダーであるが、動物には、記録ケーブルを装着している際も完全に自由に行動させた。ＥＣｏＧ記録は、動物を装置に置いてから１５分後、又は薬物投与から１５分後、２２時間／日の間継続して行った。

４群の動物を試験し（Ａ１〜４）、異なる群間で統計解析（Ｔ検定、ｐ＜０．０５）を行った。
Ａ１：５匹の損傷動物。損傷から３５日後、３ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．の化合物Ａを５日間与えた。５ヵ月後に電極の埋込みを行った。埋込みから２２日目及び２３日目に、ＥＣｏＧの記録を行った。
Ａ２：Ａ１と同様。但し、化合物Ａの代わりにビヒクルで処理。
Ａ３：Ａ１と同様。但し、損傷動物の代わりに偽損傷ラットを使用。
Ａ４：Ａ３と同様。但し、化合物Ａの代わりにビヒクルで処理。

２．結果：
２．１非損傷ラット：
３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇ（ｍｆｕ）ｐ．ｏ．；３及び１０ｍｇ／ｋｇ（ｆｕ）ｐ．ｏ．；並びに１、３及び１０ｍｇ／ｋｇ（ｍｆｕ）ｓ．ｃ．によって、ラットの昼夜のリズムに有意な変化が用量依存的に生じた。

３ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．では、化合物Ａは、最初の４時間の間、ＲＥＭ睡眠持続時間を減少させた。古典的睡眠も減少した。この期間に、覚醒の増加が観察された。化合物Ａは、徐波睡眠（ＳＷＳ）開始を有意に遅延させた。活動的覚醒は、０〜４及び７〜１１時間に増加する傾向にあり、最後の記録時間帯である１８．７５〜２３時間に有意に増加した。

１０ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．では、化合物Ａは、最初の６時間の間、覚醒時間を増加させる傾向にあり、３時間の間、古典的睡眠を減少させ、数時間の間、ＲＥＭ睡眠持続時間を有意に減少させた。投与後７〜１１時間にも、化合物Ａは、覚醒時間を有意に増加させ、ＳＷＳ持続時間を減少させた。同じ時間帯に、ＲＥＭ睡眠も増加する傾向にあった。活動的覚醒は、投与後０〜４時間に有意に増加した。更に、化合物Ａは、ＲＥＭ睡眠開始を大幅に遅らせ、また、ＳＷＳ開始も遅らせる傾向にあった。３０ｋｇ／ｍｇｐ．ｏ．では、化合物Ａは、ＳＷＳ及びＲＥＭ両睡眠の開始を大幅に遅らせた。更に、化合物Ａは、記録から最初の４時間の間、覚醒時間を増加させ、ＳＷＳ及びＲＥＭ睡眠の持続時間を減少させ、更に、投与後４〜７時間にＲＥＭ睡眠持続時間を減少させた。いずれの効果も非常に強力であった。ＲＥＭ睡眠の減少は約１１時間持続し、覚醒の増加は約９時間持続した。

１ｍｇ／ｋｇｓ．ｃ．では、化合物Ａは、最初の２時間の間、ＲＥＭ睡眠持続時間を減少させ、最初の４時間の間、覚醒を向上させた。

３及び１０ｍｇ／ｋｇｓ．ｃ．では、化合物Ａは、経口投与とほぼ同様の効果をもたらした。

ｆｕ塩の形態での３及び１０ｍｇ／ｋｇのｐ．ｏ．は、ラットの睡眠−覚醒周期に対して、同用量のｍｆｕ形態と同様の効果を示す。

２．２損傷ラット：
損傷から５ヶ月後、ラットの睡眠−覚醒周期は、偽損傷ラットと比較して非常に乱れていた。損傷ラットの方が、覚醒が多く、古典的睡眠が少なかった。

損傷ラットでは、化合物Ａによる治療の結果、損傷によって生じた変化が有意に減少した。損傷によって生じた両方の影響、すなわち覚醒の増加及び古典的睡眠の減少は、化合物Ａによって部分的に阻止され、これはすべての記録期間中に見られた。

３．考察：
非損傷動物での実験結果は、化合物ＡがＲＥＭ睡眠及びＳＷＳを遅延させ、ＲＥＭ睡眠の減少、古典的睡眠の減少及び覚醒の増加を引き起こしたことを示している。化合物Ａによって生じた作用が、ｓ．ｃ．及びｐ．ｏ．投与の場合で良く似ていることから、この試験における効果の有用性は高い。

損傷動物での実験結果は、化合物Ａが、ＬＣ＋ＮＢＭ同時損傷等の神経損傷によって生じた昼夜の周期の異常を減少させることができることを示している。また、化合物Ａが、その最後の投与から数ヶ月後に矯正効果を発揮することができることを示している。

本発明を、上述の特定の実施形態との関連で説明してきたが、多くの代替形態、修正形態及び改変形態が存在することは当業者にとって明白である。さもなければ、それらは当然に包含されるものとする。したがって、上述の本発明の実施形態は、例示的なものであり、限定的なものではない。特許請求の範囲に記載の本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更が行われてもよい。本明細書に引用されたすべての特許、特許出願、科学論文及び他の公表された文献は、開示内容の全体が本明細書に組み込まれる。

Claims

哺乳動物の覚醒を促進する方法であって、
有効量の下記式の化合物を哺乳動物に体内投与するステップを含む方法。

［式中、
Ｒ_１は、水素、低級アルキル、原子番号９〜３５のハロゲン、又は低級アルキルによって一置換若しくは二置換されていてもよいアミノであり、
Ｒ_２及びＲ_３は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ_４は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は原子番号９〜３５のハロゲンであり、
ピリジンとイミダゾールとの間の架橋（メチレンとして示されている。）は、メチレン又はエチレンである。］
Ｒ_１が、低級アルキル、原子番号９〜３５のハロゲン、又は低級アルキルによって一置換若しくは二置換されていてもよいアミノであり、
ピリジンとイミダゾールとの間の架橋がメチレンである、請求項１に記載の方法。
Ｒ_１がメチルである、請求項２に記載の方法。
投与される化合物が、遊離塩基、フマル酸水素塩又はフマル酸塩の形態のものである、請求項１に記載の方法。
投与される化合物が、遊離塩基又は生理学的に許容可能な酸付加塩の形態の［２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）メチル］ピリジンである、請求項１に記載の方法。
投与される化合物が、遊離塩基、フマル酸水素塩又はフマル酸塩の形態の［２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）メチル］ピリジンである、請求項５に記載の方法。
投与される化合物が、［２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）メチル］ピリジンフマレートである、請求項５に記載の方法。
前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
投与される化合物が、下記式で表されるものである、請求項１に記載の方法。

［式中、Ｒ_１はメチルである。］
投与される化合物が、遊離塩基又は生理学的に許容可能な酸付加塩の形態のものである、請求項９に記載の方法。
投与される化合物が、遊離塩基、フマル酸水素塩又はフマル酸塩の形態のものである、請求項９に記載の方法。
前記化合物が、経口投与、吸入投与、局所投与、経粘膜投与、非経口投与、静脈内投与又は眼内投与される、請求項１に記載の方法。
前記化合物が、即時放出形態、制御放出形態及び持続放出形態のうち少なくとも１種の形態で投与される、請求項１に記載の方法。
前記有効量が約０．１〜約１６００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１に記載の方法。
前記有効量が約１〜約８００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１４に記載の方法。
前記有効量が約１０〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１５に記載の方法。
哺乳動物の睡眠異常を治療又は予防する方法であって、
有効量の下記式の化合物を哺乳動物に体内投与するステップを含む方法。

［式中、
Ｒ_１は、水素、低級アルキル、原子番号９〜３５のハロゲン、又は低級アルキルによって一置換若しくは二置換されていてもよいアミノであり、
Ｒ_２及びＲ_３は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ_４は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は原子番号９〜３５のハロゲンであり、
ピリジンとイミダゾールとの間の架橋（メチレンとして示されている。）は、メチレン又はエチレンである。］
Ｒ_１が、低級アルキル、原子番号９〜３５のハロゲン、又は低級アルキルによって一置換若しくは二置換されていてもよいアミノであり、
ピリジンとイミダゾールとの間の架橋がメチレンである、請求項１７に記載の方法。
Ｒ_１がメチルである、請求項１８に記載の方法。
投与される化合物が、遊離塩基、フマル酸水素塩又はフマル酸塩の形態のものである、請求項１７に記載の方法。
投与される化合物が、遊離塩基又は生理学的に許容可能な酸付加塩の形態の［２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）メチル］ピリジンである、請求項１７に記載の方法。
投与される化合物が、遊離塩基、フマル酸水素塩又はフマル酸塩の形態の［２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）メチル］ピリジンである、請求項２１に記載の方法。
投与される化合物が、［２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）メチル］ピリジンフマレートである、請求項２１に記載の方法。
前記哺乳動物がヒトである、請求項１７に記載の方法。
睡眠障害が、
ナルコレプシーに伴う過剰な眠気（ＥＳ）；閉塞性睡眠時無呼吸／低呼吸症候群（ＯＳＡＨＳ）；時差ぼけ又は時差ぼけに起因する覚醒障害；神経系疾患；過眠症；ＲＥＭ睡眠行動障害；前頭葉性夜間ジストニア；レストレスレッグ症候群；不眠症；睡眠随伴症；夜間てんかん発作；夜間運動障害；睡眠関連の診断上のジレンマ；神経障害に伴う睡眠時無呼吸；交替勤務睡眠障害（ＳＷＳＤ）；クライネ・レヴィン症候群；失明患者における睡眠／覚醒障害；パーキンソニズム；麻酔の結果生じる残存性の鎮静状態、疲労、眠気及びエネルギー欠乏；並びに神経系の損傷、異常、障害又は手術によって生じる睡眠障害、
のうちの少なくとも１種である、請求項２４に記載の方法。
睡眠障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症及び心的外傷後ストレス障害、からなる群より選ばれる少なくとも１種の神経系疾患と関連する、請求項２４に記載の方法。
睡眠障害が、うつ病性障害、躁病、季節性情動障害、双極性障害及び統合失調症、からなる群より選ばれる少なくとも１種の精神障害と関連する、請求項２４に記載の方法。
前記化合物が、経口投与、吸入投与、局所投与、経粘膜投与、非経口投与、静脈内投与又は眼内投与される、請求項１７に記載の方法。
前記化合物が、即時放出形態、制御放出形態及び持続放出形態のうち少なくとも１種の形態で投与される、請求項１７に記載の方法。
前記有効量が約０．１〜約１６００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１７に記載の方法。
前記有効量が約１〜約８００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項３０に記載の方法。
前記有効量が約１０〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項３１に記載の方法。
投与される化合物が、下記式で表されるものである、請求項１７に記載の方法。

［式中、Ｒ_１はメチルである。］
投与される化合物が、遊離塩基又は生理学的に許容可能な酸付加塩の形態のものである、請求項３３に記載の方法。
投与される化合物が、遊離塩基、フマル酸水素塩又はフマル酸塩の形態のものである、請求項３３に記載の方法。
前記化合物が、経口投与、吸入投与、局所投与、経粘膜投与、非経口投与、静脈内投与又は眼内投与される、請求項３３に記載の方法。
前記化合物が、即時放出形態、制御放出形態及び持続放出形態のうち少なくとも１種の形態で投与される、請求項３３に記載の方法。
前記有効量が約０．１〜約１６００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項３３に記載の方法。
前記有効量が約１〜約８００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項３８に記載の方法。
前記有効量が約１０〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項３９に記載の方法。
前記哺乳動物がヒトである、請求項３３に記載の方法。
睡眠障害が、
ナルコレプシーに伴う過剰な眠気（ＥＳ）；閉塞性睡眠時無呼吸／低呼吸症候群（ＯＳＡＨＳ）；時差ぼけ又は時差ぼけに起因する覚醒障害；神経系疾患；過眠症；ＲＥＭ睡眠行動障害；前頭葉性夜間ジストニア；レストレスレッグ症候群；不眠症；睡眠随伴症；夜間てんかん発作；夜間運動障害；睡眠関連の診断上のジレンマ；神経障害に伴う睡眠時無呼吸；交替勤務睡眠障害（ＳＷＳＤ）；クライネ・レヴィン症候群；失明患者における睡眠／覚醒障害；パーキンソニズム；麻酔の結果生じる残存性の鎮静状態、疲労、眠気及びエネルギー欠乏；並びに神経系の損傷、異常、障害又は手術によって生じる睡眠障害、
のうちの少なくとも１種である、請求項４１に記載の方法。
睡眠障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症及び心的外傷後ストレス障害、からなる群より選ばれる少なくとも１種の神経系疾患と関連する、請求項４１に記載の方法。
睡眠障害が、うつ病性障害、躁病、季節性情動障害、双極性障害及び統合失調症、からなる群より選ばれる少なくとも１種の精神障害と関連する、請求項４１に記載の方法。
哺乳動物の覚醒及び睡眠の量及び／又は時期を調節するための方法であって、
式：

［式中、
Ｒ_１は、水素、低級アルキル、原子番号９〜３５のハロゲン、又は低級アルキルによって一置換若しくは二置換されていてもよいアミノであり、
Ｒ_２及びＲ_３は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ_４は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は原子番号９〜３５のハロゲンであり、
ピリジンとイミダゾールとの間の架橋（メチレンとして示されている。）は、メチレン又はエチレンである。］
の化合物と、
式：

［式中、Ｒ_１はメチルである。］
の化合物と、
式：

［式中、
Ｒ_１は、水素、低級アルキル、原子番号９〜３５のハロゲン、又は低級アルキルによって一置換若しくは二置換されていてもよいアミノであり、
Ｒ_２及びＲ_３は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ_４は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は原子番号９〜３５のハロゲンであり、
ピリジンとイミダゾールとの間の架橋（メチレンとして示されている。）は、メチレン又はエチレンである。］
の化合物と、
式：

［式中、Ｒ_１はメチルである。］
の化合物と、
のうちの少なくとも１種の化合物の有効量を、睡眠導入剤の有効量と共投与するステップを含む方法。
睡眠導入剤がメラトニンアゴニストである、請求項４５に記載の方法。
メラトニンアゴニストがＭＡ−１である、請求項４６に記載の方法。