CS196407B2

CS196407B2 - Způsob výroby ž-tenylbicyklookíanových a oktenových derivátů

Info

Publication number: CS196407B2
Application number: CS776149A
Authority: CS
Inventors: David Ch Horwell; Graham H Timms
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1975-05-08
Filing date: 1977-09-22
Publication date: 1980-03-31

Description

Vynález se týká způsobu výroby nové skupiny 2-fenylbicyklooktanových a oktenových derivátů, které výhodně působí/ ha centrální nervový systém. ' ' ' '

V DOS č. 2 354 931 téhož přihlašovatele je popsána a nárokována skupina transderivátů, které také mají 2-fenylbi.cyklooktanové jádro a které ovlivňují centrální nervový systém. Patentové spisy USA č. 3 308 160 a 3 362 787 také uvádějí bicyklooktany s působením na centrální nervový systém.

Předmětem vynálezu je způsob výroby arninu obecného vzorce I

nebo. jeho adiční soli s kyselinou, v kterémžto vzorci

R¹ je alkyl s 1 až 4 uhlíkovýíni atomy,

R² vodík nebo alkyl s 1 až 4 uhlíkovými átomy a

R³ a R⁴ každý představu je atom vodíku, přičémž tyto atomy vodíku jsou v cis- polo196407 ze, nebo společně představují jednoduchou chemickou vazbu a

Ar představuje fenylovou skupinu substituovanou alespoň jedním atomem nebo skupinou zahrnujícími vodík, halogen, trifluorruethyl, nitroskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylendioxyskupinůu v racemická nebo (+) nebo ( —) enantiomerní formě, jehož podstata spočívá' v tom, že se kondenzuje amin:obecného vzorce

HNRlR², v němž

R¹ a R² mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VIII,

v němž

Ř³, R⁴ a Ar mají výše uvedený význam a Q je zbytková skupina ze skupiny zahrnu198407

I jící halogen, alkylsulfonát, načež se popřípadě,-když

R³ a R⁴ představují atomy vodíku v poloze cis, získaná sloučenina obecného vzorce I, vytvořená kondenzací, rozštěpí na svou (+) nebo (— ] enantiomerní formu.

Odborníkům je zřejmě, že sloučeniny obecného vzorce I mohůu existovat ve dvou optických izomerech a je zřejmé, že vynález se týká jak ( + ), tak ( —.) formy, stejně jako jejich racemické směsi.

Když R³ a R⁴ společně představují jednoduchou chemickou vazbu, 2-fenylblcyklo-2-okten obecného vzorce I může mít vzorec

IV.

Ar (IV)

Substituovaná fenylová skupina Ar ve sloučeninách obecného vzorce I má vzorec

v němž

R⁵ a R⁶ jednotlivě představují tytéž nebo rozdílné substituenty, vybrané ze .skupiny zahrnující, vodík, halogen, trifluormethyl, nitro, amino, acy lamino s. 1 až 5 uhlíkovými atomy, mono- nebo dialkylamino s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atomy] nebo společně představují alkylendipxy Js 1 až 4 uhlíkovými atomy.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, které mají jednu nebo více následujících charakteristických vlastností:

aj R¹ je Ci až Č4 alkyl a R² je vodík nebo methyl nebo ethyl;

b) R¹ a R² jsou stejné nebo rozdílné Ci až Cs alkylové skupiny;

c) R¹ a R² jsou methyly; , ·

d) R³ a R⁴ jsou cis-vodíkové atomy; e) Ar je fenyl substituovaný halogenem v polohách 2, 6; 2,'5; 2, 4; 2, 3; 3, 5 nebo 3, 4;

f) Ar je fenyl jednou nebo dvakrát substituovaný halogenem;

g) Ar je p-chlor nebo p-bromfenylová skupina;

hj Ar je 3,4-dichlorfenyl nebo

i) R³ a R⁴ jsou cis-vodíkové atomy a sloučenina obecného vzorce I je (-j-j enantiomer.

. Nejvýhodněji mají sloučeniny obecného vzorce I vlastnosti a), d) a f}; aj a e); c), f j a ij; c) a g); nebo c), h) a i).

.

Aby nebylo pochyb, výraz „alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy“, jak je zde používán bud explicitně, nebo implicitně, jako ve výrazu „acylámino s 2 až 5 uhlíkovými atomy“, zahrnuje jakoukoli alkylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou, s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Tak R¹ a/nebo R² může být methyl, et^hyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, ISo-butyl, s-butyl nebo Ubutylová skupina. Podobně výraz „halogen“ značí fluor, chlor, brom nebo jod.

Současně jsou výhodné tyto sloučeniny podle vynálezu:

cis-3-N,N-dimethylaminomethyl-2-(p-chlorfenyl)bicyklo[2;2,2J oktan; >

cis-3-N-methylamin0methyl-2-[ p-chlorfenyl jbicyklo[2.2.2] oktan;

cis-3-N,N-dimethylaminomethyl-2-(3,4-dichlorfenyl jbicyklo[2.2.2] oktan;

cís-3-N-methylaminomethyl-2- (3,4-dichlorfenyl]bicyklo[2.2.2] oktan;

cis-3-N,N-dimethylaminpmethyl-2-(p-bromfenyljbicyklo[2.2.2] oktan; · cis-3-N-methylaminomethyl-2-(p-bromfenyljbicyklo[2.2.2] oktan;

a jejich (-(-) enantiomery;

3-N-methylajninomethyl-2- (3,4-dichlorfenyl j bicyklo[ 2,2,2 ]-2-okten a

3-N,N-dimethylaminomúthyl-2- (3,4-dichlorfenyl) bicyklo[2.2.2] -okten.

Podle vynálezu je vytvořen způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její adiční soli s kyselinou, který zahrnuje aj redukci

i) sloučeniny obecného vzorce V R-(CH₂)n,-Z (V) kde m je 0, 1 nebo 2 a

Z je —CONRiR², —CH = NRUnebo —C(OR^l)=NR¹;

nebo 11] olefinu vzorce VI,

kde,

R⁷ a R® společně představují jednoduchou vazbu nebo

R³ a R⁴ společně představují jednoduchou vazbu,, nezávisle představují atomy vodíku

B) álkylaci sloučeniny obecného vzorce VII ,

R—(CH2)_nNHR^{2 ?} , (VII) nebo

C) kondenzaci aminu obecného vzorce

HNRt_R2 se sloučeninami obecného vzorce VIII, R-(CH₂)„-Q (VIII) kde

Q je zbytková skupina; volitelně následovanou, když .

R³ a R⁴' představují cis-vodíkové atomy,

D) rozštěpením produktu obecného vzorce I, vytvořeného v reakci A) nebo Bj nebo C), na jeho (-+-] nebo (— j enantiomerickou formu. ,

Výhodné způsoby přípravy podle předloženého výnálezu zahrnují použití meziproduktu obecného vzorce IX,

R(CH2)_m—Z‘, ,(IXj v němž m má význam, jak výše uvedeno, tj. η—1, a v němž

Z‘ představuje Z nebo —CHO, —CN, COC1, CONH2,CH2NCO nebo COOR⁹, kde R⁹ je alkyl s 1 až 4 uhlíky, který může, je-li to výhodné, zreagovat in sítu v reakčním prostředí, ve kterém se vytvoří.

Když R je bicyklooktanové jádro, použití nitrilovéhó meziproduktu je výhodnější, protože cis-nitril je tepelně stabilní a nitrilová skupina je dobrou aktivační skupinou v Diels-Adlerově reakci, kterou se tato skupina meziproduktů připravuje, Když je R bicykloóktenové jádro je výhodnější použití aldehydového meziproduktu.

Sloučeúíhý/.obecného vzorce IX se snadno přeměňují ve sloučeniny obecného vzorce I nebo na jejich primární amino-analogy redukcí, ačkoliv, když R³ a R⁴ představují jednoduchou vazbu, musí být učiněna opatření pro zabránění redukce olefinické části.

V případě nitrilů a amidů obecného vzorce IX se redukce výhodně provádí za použití komplexního hydridového redukčního činidka závisí na takových faktorech, jako je hydrid sodný, zatímco v případě isokyanátů vzorce IX zpracování s koncentrovanou minerální kyselinou, jako jě chlorovodíková kyselina, vytváří požadovanou konverzi. Aldehydy a estery vzorce IX se mohou redukčně aminovat na požadované sloučeniny vzorce I redukcí na odpovídající alkoholy, například, za použití komplexního hydridového redukčního činidla, přeměnou alkoholů na odpovídající alkyl nebo arylsulfonáty (reakcí s alkyl nebo arylsulfonylchloridem, jako je methylsulfonylchlorid nebo p-toluensulfonylchlorid), a reakcí sulfonátů s aminem obecného vzorce HNRlR²:

Redukční animace aldehydů vzorce IX se může také provést katalytickou hydrogenací v přítomnosti amoniaku nebo aminu vzorce HNR¹R².

V jiném případě sloučeniny obecného vzorce IX, kde Z‘ je —CHO, mohou být kondenzovány přímo s aminem, aby se získala odpovídající Schiffova báze, která se může redukovat komplexním hydridem, výhodně borohydridem sodným, aby se získala sloučenina vzorce I, ve které R² je vodík.

Kde Z‘ je — CN, — CONH2 nebo CH2NCO, nebo se výše uvedená redukční aminace provádí v přítomnosti amoniaku, výsledným produktem je primární amin vzorce

R— (CH2j_nNH2, který se pak může alkylovat na sloučeninu vzorce I, ve které R¹ a/nebo R² je alkyl s 1 áž 4 uhlíky. Alkylace se může provádět konvenčním způsobem, například redukční alky lácí, reakcí s alkylhalogenidem nebo síranem, reakcí alkylchlormravenčanem, následovanou redukcí výsledného uretanu, nebo když se má provést methylace, reakcí s kyselinou mravenčí/formaldehydem. Podobně monoalkylované produkty vzorce I, to je sloučeniny vzorce I, kde R² je vodík, se mohou alkylovat pro vytvoření dialkylovaných produktů vzorce I, kde R² je alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy.

V případě, kde Z‘ je CN, může se získat sloučenina vzorce I, ve které R¹ je vodík a R² alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zpracováním odpovídající oxoniovou solí, následovaným adicí odpovídajícího alkoholu a redukcí borohydridem sodným [viz J. Org. Chem. 34, 627/1969]]. Tato reakce může být schematicky znázorněna:

á-ÍCH^CN dí dlko^karbonium.flltarobotel· (+) ,, «-(CH,)_raCBN-fi r*oh * 1 OR

NaBH^

R-lCItyaNHR¹

Výše uvedené meziprodukty vzorce IX, s výrmkou sloučeniny, ve které R je bicyklooktanové jádro, m je 0, Z‘ je —CN a Ar p-chlorfenyl, jsou nové a v souhlase s tím .tvoří část vynálezu.

Mohou se získat z nítrilu vzorce X následujícím sledem reakcí, ve kterých R, RÍ, R²a R^a jsou definovány výše.

(XJ

R-CH=CHCOOH·

R<OQH<=frCOOR R-CHOR-CHgCN H ř-coci^e^r-conr¹^

K ^-CHiCOORr-ch_zcoohh

1^D

R-CH~HC0

R-CHgCHO p^—.fbCH^COCt

F ^R-CHiCONR¹ R¹·

R-řCH^CWfR-íCH^NCO

1°

R-(CHJjCHo4—-R-ICH,l;COei „

I *** *<£ ^r-c^oonrV

R-íCH^COOH ’ H

R-tCHfeNCO

Když R³ a R⁴ jsoucis-vodíkové atomy, cis-6-f enylbicyklo [ 2,2,2 ] 2-okten-5-karbonitril vzorce X se může připravit z odpovídajícího aldehydu následujícího vzorce XI

reakcí s hydroxylaminem, následovanou dehydratací oximu takto připraveného vhodným dehydratačním činidlem, například P2O5 nebo kyanurchloridem.

V jiném případě a výhodně se aldehyd vzorce XI přímo přeměňuje na kyselinu vzorce RCOOH selektivní hydrogenací, následovanou zpracováním zčásti redukovaného aldehydu Jones činidlem (NažCrzOz/HzSCU).

Aldehyd vzorce XI se může připravit Diels-Alderovou reakcí mezi příslušným fenylpropargylaldehydem a 1,3-cyklohexadienem.

Uvedená reakce A umožňuje redukci sloučeniny vzorce X za použití například vodíku v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je palladium nebo aktivní uhlí, k vytvoření nitrilu vzorce IX, ve kterém m je 0. Je zřejmé, že když R³ a R⁴ představují jednoduchou vazbu, musí se' použít selektivní hydrogenace, přičemž se reakce zastaví po dosažení jednoho molu vodíku.

Reakce B se provádí hydrolýzou, jak je dobře známo, a výsledná karboxy lová kyselina se pak může převést na odpovídající chlorid kyseliny — reakce D — známým způsobem, například reakcí s thionylchloridem. Chlorid, se pak může převést Arndt-Eistertoyou syntézou — reakce F — na substituovanou kyselinu octovou a opakováním reakcí D a F se mohou získat obdobně substituovaná kyselina propionová a kyselina máselná.

Výše uvedená substituovaná kyselina propionová se může také připravit z aldehydu R—CHO reakcemi I a J, přičemž reakce I je dobře známá Knoevenagelova reakce, k výrobě 3-substituované kyseliny akrylové a reakce J umožňuje redukci akrylové kyseliny za použití například vodíku na palladiovém katalyzátoru pro výrobu požadované kyseliny propionové.

Reakcí se může výše uvedená karboxylová kyselina, substituovaná kyselina octová nebo substituovaná kyselina propionová, přeměnit na odpovídající nitrily vzorce IX, ve kterých m je 0,1 nebo 2. Reakce C se může provádět působením amoniaku na kyselihu při zvýšené teplotě za přítomnosti kysličníku hlinitého. Chloridy kyselin vytvořené uvedenou reakcí D se snadno přeměňují — reakce E — na požadované amidy , vzorce IX reakcí s odpovídajícím aminem vzorce NHRiR².

Dále se redukcí substituovaných acetylchloridů a propíůnylchloridů dříve vytvořených — reakceΌ — mohou získat požadovalo né aldehydy vzorce IX, ve kterých m je 1 nebo 2. Dobře známá Rosenmundova reakce vytváří jeden prostředek pro dokončení této redukce, ' , Výše uvedené substituované kyseliny, -octová, propionová a máselná-, se mohou také přeměnit .— reakce H — na požadované isokyanáty vzorce IX, ve kterých m je' 0, 1 nebo 2. Tato konverze se může provést vytvořením příslušného azidu’kyseliny buď zpracováním příslušného. chloridu kyseliny azidem- sodným, nebo vytvořením příslušného hydrazidu kyseliny a jeho zpracováním kyselinou dusitou, a pak zahřátím azidu kyseliny v benzenovém nebo chloroformovém .roztoku. \

Reakce K umožňuje konvenční esterifikaci příslušné kyseliny, například reakcí s alkoholem R⁹-OH. Estery vzorce IX, ve kterých

kde reakce A je popsána výše, přičemž sloučenina vzorce IX, kde R je bicyklooktanové jádro, se získá Diels-Alderovou reakcí mezi příslušným cis-nitrilem kyseliny skořicové a 1,3-cyklohexadienem, načež následuje hydrolýza a pak esterifikace. Výsledný ester se pak může hydrolýzovat — reakce L — pro získání odpovídající kyseliny. Reakce M se může provést dobře známou Rosenmundovou redukcí. ,

Jak je výše uvedeno, reakce A umožňuje redukci,' například pomocí katalytické hydrogenace a odborníkům je tedy zřejmé, že jestliže je Ar substituován nitroskupinou, je možné tuto skupinu částečně nebo zcela zredukovat ná odpovídající aminosubstituova.ný produkt.

Jestliže se tedy požaduje nitrosubstituovaný produkt, příslušný meziprodukt. vzorce IX se výhodně získá nitrací po provedení reakce A a následující konverze nitrovaného meziproduktu . na požadovanou sloučeninu vzorce I se provede ža podmínek,., které rieredukují nitrosubstituent. ·Sloučeniny vzorce I se mohou také připravit redukcí olefinu vzorce VI, jak bylo dřivé uvedeno. Tato redukce se může provést použitím vodíku na katalyzátoru, jako jsou kovy osmé skupiny, například platina nebo palladium. Katalyzátor může být úložen na inertním nosiči, například na aktivním' uhlí. K provedení reakce se může nenasycená sIdusloučenina vzorce VI rozpustit ve vhodném inertním rozpouštědle, například v ethanolu nebo ethylacetátu. Když je třeba vyrobit sloučeninu vzorce I, ve které R³ a R⁴ představují jednoduchou vazbu, musí se provést selek- '· tivní hydrogenace' R⁷/R⁸ olefinické skupiny.

Sloučeniny vzorce VI jsou nové. Mohou se připravit ze sloučenin vzorce XIII,

v němž

R⁷ a R® mají význam jako u vzorce ,VI a kde

Z* je —CHO, COzH, CO2R⁹ nebo CN, kteroukoliv metodou výše popsanou pro přeměnu týchž T skupin ve sloučenině vzorce IX na —NRtR², ovšem za předpokladu, že tyto úpravy nezničí nenasycenou povahu bicyklooktenové části.

Sloučeniny vzorce XIII, ve kterém R³ a R⁴společně představují jednoduchou vazbu, R⁷a R® vodíkové atomy a Z* aldehydovou skupinu, se mohou připravit:

1. Diel-Alderovob reakcí mezi příslušným, trans-innamaldehydem a 1,3-cyklohexadienem, následovanou katalytickou redukcí, bromací bromidem měďnatým a. následnou dehydrobromací, výhodně směsí chloridu Iithného s uhličitanem lithným; nebo

2. Diels-Alderovou reakcí mezi příslušným fenylpropargylaldehydem a 1,3-cyklohéxadienem, následovanou katalytickou redukcí.

Sloučeniny vzorce XIII, kde R⁷ a R® společně představují jednoduchou vazbu a Z* je CHO, se mohou , připravit Diels-Alderovou reakcí mezi 1,3-cyklohexadienem á aldehydem vzorce

ArR⁴C = CR³CHO.

Analogy, kyselina, chlorid kyseliny, ester a nitril se mohou podobně připravit za použití příslušných modifikací výše uvedených postupů syntézy.

Příprava sloučenin vzorce XIII, ve kterém R⁷ a R® představují jednoduchou vazbu, R³ a R⁴ cis-vodíkové atomy a Z‘ je nitril, byla již popsána dříve. Takové sloučeniny se mohou přeměnit na odpovídající kyselinu, esterové deriváty, atd. Způsoby uvedenými. dříve pro sloučeniny vzorce X, je ovšem třeba vynechat redukční, stupeň A.

Další způsob přípravy aminů vzorce I umožňuje kondenzaci sloučeniny vzorce VIII, R— (CH2)_n—Q (VIII) kde

Q je zbytková skupina zahrnující reaktivní atom, jako je atom halogenu, například atom jodu, nebo reaktivní skupinu, jako je sulfonát, například skupiny mesyl nebo tosyl, s aminem vzorce

NHRiR², kde - '·

R, R¹ a R² jsou definovány výše. ,

Uvedený typ reakce je dobře znám a kterýkoli odborník, ihned určí povahu reakčních podmínek nutných pro provedení reakce a vhodné Q radikály. Avšak, mimochodem, se může poznamenat, že •vzhledem k tomu, že reakce probíhá ža eliminace HQ, přítomnost. protonového akceptoru, jako je zásada, je vhodná. Je-li třeba, může se reakce provádět v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je methylenchlorid nebo dimethylsulfoxid.

Sloučeniny vzorce VIII sé mohou odvodit z odpovídajících alkoholů vzorce XIV. ' .

i *

R(GH2)„OH (XIV)

Například k získání sloučeniny vzorce VIII, ve které Q je chlor, může výše uvedený alkohol reagovat s chloridem fosforečným nebo oxychloridem, a pro získání. takové sloučeniny, ve které Q je tosyl nebo mesyl, může alkohol reagovat s p-.toluensulfochloridem nebo methylsulfonylchloridem.

Alkoholy, vzorce XIV se mohou odvodit z aldehydů vzorce:

R— (CH2)_mCHO redukcí za použití borohydridu alkalického kovu, jako je borohýdrld sodíku nebo lithiumaluminiumhydrid.

Meziprodukty vzorce VIII a XIV jsou nové .sloučeniny a jsou dalším zřetelem vynálezu.

Odborníkům bude také zjevné, že výsledná sloučenina vzorce I, ve které je Ar substituován aminoskupinou, se může přeměnit na jiné sloučeniny vzorce I konvenčním způsobem. Tak se může aminosubstituovaná sloučenina acylovat k vytvoření požadovaného produktu vzorce I, ve kterém Ar je substituován C2 až Cs acylaminoskupinou nebo mono- nebo diálkylovat k vytvoření požadované sloučeniny, ve které Ar je substituován mono- nebo dlalkyiaminoskupibou s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Dále se aminosubstituovaný produkt může diazotizovat a výsledná diazoniová sůl přeměnit na různé jiné produkty, například rozkladem v alkoholu pro získání příslušné alkoxysubstituované sloučeniny s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo reakcí s halogenidem mědným k získání odpovídající halogensubstituované sloučeniny vzorce I.

Sloučeniny vzorce I vytvořené předcházejícími postupy se mohou izolovat jako takové nebo ve formě adiční soli kyseliny.

Adiční soli s kyselinami jsou výhodné pro farmaceutické použití, a to netoxické adiční soli s -vhodnými kyselinami, jako s anóťganickými kyselinami, například chlorovodíkovou, bromovodíkovou, dusičnou, sírovou ne- , bo fosforečnou, nebo s organickými kyselinami, jako jsou organické karboxylové kyseliny, například glykolová, maleinová, hyd196407 ¹³ roxymaléinová, jablečná, vinná, citrónová, salicylová, o-acetoxyb.enzoová, nikotinová nebo isonikotinová, nebo organické sulfonové kyseliny, například methansulfonová, ethansulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, p-toluensulfonová nebo 2-naftalensulfonová.

. Nehledě na farmaceuticky přijatelné adič' ní Soli s kyselinami, jsou také jiné soli zahrnuty v rozsahu adičních solí s kyselinami, jako například soli s kyselinou pikrovou nebo šťavelovou; fy mohou sloužit jako, meziprodukty při čištění sloučenin nebo při přípravě jiných, například farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin, nebo jsou vhodné přo identifikaci, charakterizaci nebo čištění bázi.

Výsledná adiční sůl kyseliny se může přeměnit na volnou sloučeninu známými způsoby, například zpracováním še zásadou, jako je. hydroxid kovu nebo alkoholát, napři-. klad hydroxid lithný, hydroxid sodný, hýdroxid draselný nebo hydroxid vápenatý; s uhličitanem kovu, jako je uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo hydrogenuhličitan; s amoniakem; nebo s výměnou hydroxylového iontu nebo s jiným vhodným činidlem.

Výsledná adiční sůl kyseliny se může také přeměnit na jinou adiční sůl známými způsoby; například sůl s anorganickou kyselinou sě může zpracovat se solí kovu, například se sodnou,? barnatou nebq stříbrnou solí kyseliny ve vhodném rozpouštědle, ve kterém je výsledná anorganická sůl nerozpustná, a takto se odstraňuje z reakčního média. Adiční sůl kyseliny se může také přeměnit na jinou adiční sůl kyseliny zpracováním s iontoměniči.

Jak bylo uvedeno dříve, když R³ a R⁴ představují cis-vodíkové atomy, sloučenina vzorce I může existovat ve dvou enantiomerických formách. Ačkoli racemát má antidepresivní účinnost sám o sobě, za jistých' okolností může být žádoucí rozštěpit racemát na pravotočivou (-J-) a levotočivou (—j formu.

Rozštěpení se může provádět jakoukoliv obvykle používanou metodou ve štěpení aktivních bází, jako je reakee s opticky aktivními kyselinami známé stereochemie, následovanou frakční krystalizací vytvořených solí.

Vhodné opticky aktivní kyseliny,, které mohou být vzaty v úvahu, jsou ( + ) nebo ( —) vinná, jablečná, mandlová nebo sulfokaf rová kyselina, přičemž se dává přednost použití poslední kyseliny.

Bylo zjištěno, že (-(-) enantiomery. sloučenin vzorce I mají zvláště specifickou CNS aktivitu.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin mají antidepresivní účinnost, a tudíž jsou využitelné pro léčení různých depresivních stavů u savců. Jejich využitelnost byla demonstrována v dobře známých testovacích postupech, jako je antagonismus reserpinové hypotermie u myší a inhibice opětného vze14 stupu noradranalinu (NA) a 5-hydroxytriptaminu (5HT) v mozkových synaptosomech myši. Máji nízkou toxicitu.

Jak je uvedeno výše, aktivní sloučeniny vynálezu tvoří adiční spli s kyselinami a kde jsou tyto soli farmaceuticky přijatelné, jsou stejně vhodné pro zpracování zde uvedená. Aktivní sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami podle vynálezu jsou účinné v širokém dávkovacím rozmezí, přičemž skutečná podaná dávka závisí na takových faktorech, jako je vlastní použitá sloučenina, léčený stav a typ a velikost savce, který sé má léčit. Požadovaná denní dávka bude normálně spadat do rozmezí 0,1 až 20 mg/kg, například při léčení dospělých lidí, přičemž se může použít jednotlivá dávka od 0,1 do 5 mg/kg, zatímco při léčení zkušebních zvířat, jako jsou myši a krysy, se může použít jednotlivé dávky od 1 do 50 mg/kg.

. Aktivní sloučeniny a soli podle vynálezu se budou normálně podávat ústy nebo .injekcí, a pro tento účel se uvedené sloučeniny budou obvykle využívat ve formě farmaceutické směsi. Tyto směsi se připravují ve far; macii dobře známým způsobem a normálně obsahují alespoň jednu aktivní sloučeninu nebo sůl podle vynálezu spolu s farmaceutický přijatelným nosičem.

Při výrobě směsí podle vynálezu- se aktivní složka obvykle smísí s nosičem nebo se jím zředí nebo uzavře v nosiči, který může být ve formě tobolky, papírového nebo jiného nosiče. Když nosič slouží jako ředidlo, může to být tuhý, polotuhý nebo kapalný materiál, který slouží jako vehikulum, excipient nebo prostředí pro aktivní složku. Příklady vhodných nosičů jsou laktosa, dextrosa, sacharosa, sorbitol, mannitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatina, sirup, methylcelulosa, methyl- a propylhydroxybenzoát, talek, stearát hořečnatý nebo minerální olej. Směsi mohou být formulovány, jak je známo, tak, aby se zajistilo rychlé, podpůrné nebo protrahované půso'bení aktivní složky po podání pacientu.

V závislosti na způsobu podání mohou být předcházející směsi upraveny jako tablety, tobolky nebo suspenze pro orální použití a injekční roztoky pro parenterální použití. Obvykle jsou směsi upraveny do jednotkové dávkové formy, přičemž každá dávka obsahuje od 1 do 500 mg, obvykle 5 až 250 mg aktivní složky.

Je zřejmé, že výhodné rysy uvedené za počátečním popisem sloučenin vzorce I, lze aplikovat s příslušnými změnami na všechna ostatní hlediska vynálezu.

Vynález bude nyní popsán s odkazem na následující příklady provedení.

Přikladl

3-N,N-Dimethylaminomethyl-2-fenylbicykloj 2,2,2 j-2-oktenhydrochlorid

IS '(&') : ·.. ·· . ·

3-Formyl-2-fenylbicyklo [ 2,2,2] -2,5-oktadien

1,3-Cyklohexadien (70% roztok, 10 ml, 0,09 molu) a afenylprópargylaldehyd (4 g, 0,03 molu) byly zahřívány půd zpětným chladičem za přítomnosti několika krystalů hydrochinonu po dobu 5 dní. Roztok byl odpařen a zbytek destilován. Výtěžek 3,8 g (61 procent), t. v. 110 až 120°C při 0,1 mmHg. NMR analýza ukázala, že směs obsahuje 75 procent požadovaného produktu.

(b) ·.·. ·· ·'. ' .

3-Formyl-2-f eny lbicyklo (2,2,2 ]-2-okten

3-Formyl-2-feny lbicyklo [2,2,3,]-2,5-oktadien (3,7 g, 0,018 molu), 5% paládium na aktivním uhlí (0,3 gj a ethylacetát (100 ml) byly hydrogenovány 1 týden. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát odpařen, zbytek pak byl dvakrát destilován;výtěžek 1,9 g (51 %), b.'t. 160 °C při 0,2 mm Hg.

(e)

3-Formyl-Ž-fenylbicyklo [ 2,2,2 ]-2-ckten (alternativní způsob) t’ans-3-Farmyl-2-fenylbicyklo[ 2,2,2:] oktan (10,7 g, 0,05 molu) v chloroformu (50 ml) byl přidán k bromidu mědnatému (22,3 g; 0,1 molu) v ethylacetátu (50 ml). Směs byla vařena pod zpětným · chladičem po dobu 4 hodin, ponechána přes noc při teplotě místnosti, upravena aktivním uhlím a odpařena, čímž byl získán 3-brom-3-formyl-2-fenyl-bicyklo[ 2,2,2] oktan jako hnědý olej (t. v. 65 až 66 °C po krystalizací z ethanolu). Olej byl rozpuštěn v dimethylformamidu (50 jnl) a byl přidán bromid lithný (5 g,~ 0,0057 molu) a uhličitan lithný (5 g, 0,078 molu), načež byla směs vařena po dobu 2 hodin. Po vylití do vody (600 ml) a extrahování etherem byl ether promyt, vysušen (MgSOí) a odpařen, čímž byl získán olej, který byl destilován. Výtěžek 8,8 g (76%), b. t 160’C při 0,2 mm Hg.

(d)

3-Hydroxymethy 1-2-f eny lbicyklo [ 2,2,2] -2-okten

K lithiumaluminiumhydridu (1 g, 0,03 molu) v etheru (50 ml) byl přidán 3-formyl-2fenylbícyklo[2,2,2j-oktan (4,2 g, 0,02 molu) etheru (40 ml) po kapkách při 0°C. Po 1 hodině byl opatrně přidán 5N hydroxid sodný (1 ml), pak voda (5 ml). Po filtraci by filtrát odpařen, čímž byl získán olej, který byl přím© použit dále v (e).

3-N,N-Dlmethylaminomethyl-2-fenylbicyklo[ 2,2,2]-2-oktenhydrOchlorid ·;···.···.

K 3-Hydromehyl-2-fenylbicyklo[ 2,2,2, ]-2-oktenu (1,4 g, 0,008 molu) dichlormethanu (20 ml) a trlethylaminu (5 ml) při 0°C byl přidán methansulfonylchlorid (2,4 ml, .20% přebytek) po kapkách. Po 1 dnu při 0¾ byla směs nalita na led a extrahována dichlormethanem. Dichlormelían byl vysušen (MgSOá) a odpařen,· čímž byl získán olej (1,7 g). Olej byl rozpuštěn v dichlormethanu (20 ml) a přidán k dimethylaminu (15 ml 30% roztoku v ethanolu) při 0°C. Po smíchání při teplotě místnosti po dobu 3 dni byl roztok odpařen a Zbytek rozpuštěn v 5N HC1 a extrahován etherem. Ether byl vysušen (MgSOá) a odpařen, čímž byl získán olej (0,5 g), který při rozpuštění v ethanolickém roztoku chlorovodíku vytvořil bílé jehlice. Výtěžek 0,48 g (26%), t. t. 236 až 237 °C.

Příklad 2

Cis-2- (3,4-dichlorfenyl)-3-N,N,-dimethylaminómethylblcyklo[ 2,2,2 ] oktanhydrochlorid

Tato sloučenin byla vyrobena z cis-2-(3,4-dichlorfenyí j -3-hydroxymethylbicyklo[2,2,2]oktanu jako v příkladu 1 (e). Cis-2- (3,4-dichlorfenyl)-3-N,N-dimethylaminomethylbicyklo[ 2,2,2] oktan byl získán jako olej, který při rozpuštění v ethanolickém roztoku chlorovodíku a za přidání etheru vytvořil uvedenou sloučeninu, t. t. 223 až 225 stupňů Celsia.

P ř i k 1 a d 3 ( + )a( — ]cis-2-(3,4-Dichlorfenyl)-3-N,N-dimethylaminomethylbicyklo[ 2,2,2] Oktanhydrochlorid

Aminhydrpchloridový produkt byl rozpuštěn v horké vodě, obsahující dostatek ethanolu pro rozpuštění. Pak byl přidán přebytek roztoku uhličitanu draselného a směs byla míchána. Takto uvolněná volná báze pak byla extrahována etherem, etherové extrakty vysušeny síranem hořečnatým, odfiltrovány a odpařeny, přičemž byl získán Olej, který vykrystalizoval po několikadenním stání.

Krystalická volná báze pak byla rozpuštěna v chladném ethylacetátu (2,63 g, v 25 ml), obsahujícím ethanol (2,5 ml). D-(-j-)-Sulfokafrová kyselina (1,95 g), rozpuštěná v horkém ethylacetátu (25 ml) byla přidána k tomuto roztoku. Sloučený roztok byl pomalu míchán až do vykrystalování bílých krystalů kyselinoaminové soli. Reakčni směs se, pak 'ponechala stát 24 hodin a sůl se získala filtrací. Táto sůl bylá opětně rekrystalována

6 40 7 z ethylačetátu a ethanolu, až byl získán konstantní bod tání a měrná otáčívost. - _? [«]23_d = +81° (C = 0,5 %, éthanol) '

b. t, 219 °C

Čistá sůl sulfokafrové kyseliny aminu pak byla rozpuštěna v horké vodě a byl přidán uhličitan draselný k uvolnění volné báze, která byla extrahována etherem. Spojené etherové extrakty byly usušeny, zfilťrovány a odpařeny na olej. Tento olej byl rozpuštěn v ethanolu. Pak byl přidán HC1 k roztoku a dostatek etheru, aby se umožnila krystalizace hydrochloridové soli přes noc. Bílá HC1 Sůl, která se vytvořila, byla (+) -cis-2- (3,4-dichlorfenyl]-3-N,N-dimethylaminomethylbicyklof 2,2,2] oktanhýdrochlorid [«]d²² = +99 ° (C = 0,4 %, ethanol]

1.1. 224 až 226 °C.

Podobně za použití ínodifikace výše uvedené štěpící metody byl získán — )-cis-2- (3,4-dichlorf enyl) -3-N,N-dimethylaminomethylbicyklo [2,2,2 ] oktanhýdrochlorid [a]_D ²² = _ggo (C = Q,4 %,·ethanol).

Příklad 4 až 2.1

Následující sloučeniny podle vynálezu byly připraveny za použití podobných postupů, jako v příkladu i, odstavec (e):

cis-3-N-methylaminomethyl-2- (p-terc.butylf enyl) bícyklo[ 2,2,2 ] oktanhýdrochlorid (t. t. 273 až 276 °C), cis-3-N-methylaminomethyl-2- [2,4-dichlorf enyl) bicyklo( 2,2,2 ] oktanhýdrochlorid (t. t. 265 až 267 °C), cis-3-N,N-dimethylaminomethyl-2- (p-bromf enyl) bicyklo[ 2,2,2 ] oktanhýdrochlorid (t. t. 238^aC), cis-3-N-methylaminomethyl-2-(p-bromfenyljbicyklo[ 2,2,2 ] oktanhýdrochlorid (t. t. 24PC), ?

cis-3-N-methylaminomethyl-2- (4-chlor-3-trif luormethylf enyl) bicyklo[2,2,2] oktanhýdrochlorid (t. t. 223 ^DC), ía cis-3-N,N-dimethylaminomethyl-2- (3,4rmethy lendloxyf enyl) bicyklo[ 2,2,2 ] oktanmaleinan (t. t. 124—125 °C),

3-N-methylaminomethyl-2- (4-nitrofenyl jbicyklo[2,2,2] -2-oktenhydročhlorid (t, t. 246 až 247 °C),

3-N-inethylaminomeíhyl-2- (4-chlorf enyl Jblcyklo[ 2,2,2 ] -2-oktenhydrochlo.rid (ťt. 251 až 253 °C),

3-N-methylaminomethyl-2-(4-chlorfenyljbicyklo[ 2,2,2 ] -2-oktenhydrochlorid (t. t. 195°C], cis-3-N,N-dlmethylaminomethyl-2-(o-chlorfenyljbicyklo[2,2,2] oktanhýdrochlorid (t. t. 215 až 217 °C], cis-3-N,N-dimethylaminomethyl-2- (m-chlorf enyl) bicyklo[ 2,2,2 ] oktanhýdrochlorid (t. t. 260 až 207 ^aC), cis-3-N,N-Dimethylaminomethyl-2-f enýlbicyklo [2,2,2] oktanhýdrochlorid (t. t. 220 až 223 °C), cis-3-N,N-dimethylamlnomethyl-2- (p-f luorfenyl) bicyklo[ 2,2,2 joktanhydrochlorid (t. t. 232 až 234 °C), cis-2-(p-f luorfenyl) -3-N-methylaminomethylbicyklo[ 2,2,2 Joktanhydrochlorid (t. t. 236 až 238 °C), cis-2-(3,4-dichlorfenyl)-3-N-methylaminomethylbicyklo[2,2,2 ] oktanhýdrochlorid (t. t. 247 až 248 °C), cis-3-N-methylaminomethyl-2-fenylbicyklo[ 2,2,2 joktanhydrochlorid (213 až 215 °C),

3-N-methylaminomethy 1-2-(3,4-dichlorf enyl) bicyklo[ 2,2,2 ] -2-ok'tenhydrochlorid (t. t. 247 až 249 °C),

3-N,N-dimethylaminomethyl-2- (3,4-dichlorf enyl) bicyklo[2,2,2] -2-oktenhydrochlorid (t. t. 204 až 207 °C).

19.940 7

Claims

PRedmEt

VYNÁLEZŮ

Způsob výroby 2-fenylbicyklooktanových a oktenových derivátů obecného vzorce I . JI) nebo Jejich adičních solí s kyselinou, v kterémžto vzorci

R¹ je alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

R^z je vodík nebo alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy a

R³ a R⁴ každý představuje atom vodíku, přičemž tyto. atomy vodíku jsou v cis- poloze nebo společně představují jednoduchou chemickou vazbu, a *

Ar představuje fenylovou skupinu substituovanou alespoň jedním atomem nebo skupinou' ze souboru zahrnujícího vodík, halogen, trifluormethyl, nitroskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s i až 4 uhlíkovými atomy, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylendioxyskupinou v racemické nebo (+-) nebo (—) enantiomerní formě, vyznačený'tím; že,se kondenzuje amin obecného vzorce

HNRiR² v němž

R¹ a R² mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce Vílí, (Vlil) v němž R³, R⁴ a Ar mají výše uvedený význam a Q je zbytková skupina vybraná ze skupiny zahrnující halogen, alkylsulfonát, načež se popřípadě, když R³ a R⁴ představují atomy vodíku v poloze cis, získaná sloučenina obecného vzorce I, vytvořená kondenzací, rozštěpí na svou ( + ) nebo ( —) enantiomerní formu.