CN105555775A - 制备用于治疗心血管疾病的药物及其中使用的中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式N化合物其中：X是CH2、氧或硫；R1、R2和R3相同或不同并且表示氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基，其中N的形式是单独的(R)-对映体和单独的(S)-对映体或者(R)-对映体和(S)-对映体的混合物。本发明还提供了式MA化合物。

Description

制备用于治疗心血管疾病的药物及其中使用的中间体的方法
本发明涉及制备可用于合成多巴胺-β-羟化酶的周围选择性抑制剂的中间体的改进方法。本发明还涉及在该方法中使用的新化合物。
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(下面式1化合物)是DβH的有效的、非毒性的和周围选择性抑制剂，其可用于治疗某些心血管疾病。WO2004/033447公开了化合物1及其制备方法。
WO2004/033447中公开的方法涉及(R)-6,8-二氟色满-3-基胺盐酸盐((R)-6,8-二氟色满-3-基胺的结构如下面化合物QA所示)、[4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-氧代丁基]氨基甲酸叔丁基酯和硫氰酸钾的反应。
(R)-6,8-二氟色满-3-基胺(化合物QA)是合成化合物1的关键中间体。附接胺的碳原子处的立体化学引起化合物1的立体化学，所以有利的是化合物QA尽可能以纯对映体的形式存在。换言之，化合物QA的(R)-对映体应是主要的，很少或不存在(S)-对映体。因此，用于制备化合物QA的方法将有利地生产尽可能高对映体过量值(enantiomericexcess,ee)的化合物QA。
现在已经发现制备例如式QA化合物的有利方法。在一方面，这些方法涉及生物转化步骤。在另一方面，这些方法涉及化学转化。这些方法也可用在可用于多巴胺-β-羟化酶的其它周围选择性抑制剂的生产中的相似前体的制备中。
WO2008/136695公开了式YA化合物、其(R)-对映体或(S)-对映体、(R)-对映体和(S)-对映体的混合物或其药学上可接受的盐。
已经发现式YA化合物的(R)-对映体是高效能且显著降低大脑进入的有效多巴胺-β-羟化酶抑制剂。
如在WO2008/136695中公开，式YA化合物可在还原性烷基化条件下通过式1化合物和苯甲醛反应来制备。具体地，(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮和苯甲醛可在溶剂或溶剂的混合物和还原剂例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的存在下进行反应。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了式N化合物的(R)-对映体或(S)-对映体或者(R)-对映体和(S)-对映体的混合物，
其中：X是CH2、氧或硫；R1、R2和R3相同或不同并且表示氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基，其中：术语烷基是指含有一个至六个碳原子的直链或支链的烃链，可选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧羰基或羟基羰基取代；术语芳基是指苯基或萘基，可选地被烷氧基、卤素或硝基取代；术语卤素是指氟、氯、溴或碘。
X可以是氧。可选地，R1、R2和R3中的一个为氢，其它是卤素；适合地为氟、氯、溴或碘。优选地，在芳香环的5-位和7-位的部分均为氢并且在6-位和8-位的基团均为卤素；适合地均为氟、氯、溴或碘。优选地，卤素是氟或溴；最优选地是氟(其是本文公开的式NA化合物)。优选地，化合物的形式是(R)-对映体。
优选地：X是O；在芳香环的5-位和7-位的部分为氢并且在6-位和8-位的基团均为氟、氯、溴或碘；化合物的形式是(R)-对映体。
优选地，式N化合物的形式是(R)-对映体且具有式R-NA：
式N化合物可由相应的式M化合物制备：
其中，X、R1、R2和R3具有如上给出的相同含义。
X可以是氧。可选地，R1、R2和R3中的一个为氢，其它是卤素；适合地为氟、氯、溴或碘。优选地，在芳香环的5-位和7-位的部分均为氢并且在6-位和8-位的基团均为卤素；适合地为氟、氯、溴或碘。优选地，卤素是氟或溴；最优选地是氟(其是本文公开的式MA化合物)。
优选地：X是O；在芳香环的5-位和7-位的部分为氢并且在6-位和8-位的基团均为氟、溴或碘；最优选地在6-位和8-位的基团均为氟(这是本文公开的化合物MA)。
在上述方法中使用的式M的优选化合物是式MA化合物，其构成本发明的另一个方面：
有利地，化合物M和N是可在各种方法中用作起始材料或中间体的通用产品。
根据本发明的一个方面，提供了如上所述的化合物M在制备式Q化合物、化合物Q的单独的(R)-对映体或单独的(S)-对映体或者化合物Q的(R)-对映体和(S)-对映体的混合物、或其盐的方法中的用途。
其中，X、R1、R2和R3如上定义。X可以是氧。可选地，R1、R2和R3中的一个为氢，其它是卤素；适合地为氟、氯、溴或碘。优选地，在芳香环的5-位和7-位的部分均为氢并且在6-位和8-位的基团均为卤素；适合地均为氟、氯、溴或碘。优选地，卤素是氟或溴；最优选地是氟。
优选地，化合物M可用于制备化合物Q的(R)-对映体。优选地，化合物MA可用于制备化合物QA或其盐：
式Q化合物可用于使用本文公开的任何方法或现有技术中已知的任何方法例如使用WO2004/033447或WO2008/136695中公开的方法来制备式1和式YA化合物。
化合物Q的适合的盐包括L-酒石酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、乙醇酸盐、草酸盐和乙酸盐。优选的盐是L-酒石酸盐。适合地，化合物QA可以以游离碱形式或作为其L-酒石酸盐来制备。优选地，化合物QA作为其L-酒石酸盐制备。
根据本发明的一个方面，提供了制备化合物MB的方法，该方法包括将式R化合物与2-硝基乙醇或硝基乙烯反应以获得化合物MB。
化合物MB是其中X为氧的式M化合物。R1、R2和R3如上所定义。可选地，R1、R2和R3中的一个为氢，其它是卤素；适合地为氟、氯、溴或碘。优选地，在芳香环的5-位和7-位的部分均为氢并且在6-位和8-位的基团均为卤素；适合地均为氟、氯、溴或碘。优选地，卤素是氟或溴；最优选地是氟。
适合地在溶剂、碱和邻苯二甲酸酐的存在下实施所述方法。适合的碱为二丁胺，适合的溶剂为甲苯。
式R化合物可通过任何已知的方法来制备。这些方法公开于WO2009/064210和Beliaevetal，Org.ProcessRes.Dev.(有机工艺研究开发)，2012，16(4)，第704-709页。例如，化合物R可通过将式IV化合物和甲酰化剂例如六亚甲基四胺和酸例如乙酸反应来制备。
优选地，化合物RA(3,5-二氟-2-羟基苯甲醛)是通过将2,4-二氟苯酚和六亚甲基四胺及三氟乙酸反应来制备。
如本文描述的并且通过本文描述的方法制备的式M和式N化合物可用于下述方法中的任何一种中，所有的方法均构成本发明的方面。
其中，X、R1、R2和R3如上所定义。
根据本发明的一个方面，提供了制备式W的前手性酮色满酮化合物的方法，该方法包括将式M化合物转化成式W化合物。
其中，X、R1、R2和R3如上定义。适合地，转化包括将化合物M与铁和乙酸反应。优选地，式WA化合物适合地在铁和乙酸的存在下通过式MA化合物的反应来制备。
本发明也提供了使用生物转化方法来获得式Q化合物的(R)-对映体或(S)-对映体或其盐。适合的盐如上所述。
因此，根据本发明的一个方面，提供了制备式Q化合物的(R)-对映体(R-Q)或(S)-对映体(S-Q)的方法，该方法包括使用转氨酶和胺基供体通过转氨作用对式W化合物进行生物转化。
酶是转氨酶，其也可被称为氨基转移酶。适合的酶是具有转氨酶活性的多肽。适合地，所述酶是工程酶。
胺基供体可选自异丙胺、丙氨酸、3-氨基丁酸和甲基苄胺。优选地，胺基供体是异丙胺。胺基供体适合地以其盐的形式提供。优选地，氨基供体以异丙胺盐酸盐提供。
优选地，转氨作用是对映体选择性的，一种对映体相对于其它对映体以对映体过量值提供。对映体过量值按照[主要对映体-次要对映体]/[主要对映体+次要对映体]来计算，以百分比表示。优选地，一种对映体以至少50％的对映体过量值生产。更优选地，对映体以至少70％的对映体过量值生产。更优选地，对映体以至少80％的对映体过量值生产。最优选地，对映体以至少90％的对映体过量值生产。优选的转氨酶是引起至少50％的对映体过量值的转氨酶。更优选的转氨酶是引起化合物Q的R-对映体至少50％的对映体过量值的转氨酶。
优选地，反应在适于生产与次要对映体相比对映体过量值的所需对映体(即主要对映体)的条件下进行。
酶可选自US8,293,507中公开的酶中的任何一种。
下列酶可用作上述方法中的转氨酶：
供应商：JohnsonMatthey(庄信万丰)
试剂盒名称：X-zyme
供应商代码：未提供
试剂盒内容物：36种转氨酶和辅因子PLP
供应商：Prozomix
试剂盒名称：转氨酶面板(200种酶的试剂盒)
供应商代码：PRO-TRANSP
试剂盒内容物：200种酶
供应商：Codexis
试剂盒名称：ATA筛选试剂盒
供应商代码：ATASK-200250
试剂盒内容物：24种转氨酶和辅因子PLP
酵代码：ATA-007、ATA-013、ATA-025、ATA-113、ATA-117、ATA-200、ATA-217、ATA-234、ATA-237、ATA-238、ATA-251、ATA254、ATA-256、ATA-260、ATA-301、ATA-303、ATA-412、ATA-415、ATA-P1-B04、ATA-P1-F03、ATA-P1-G05、ATA-P2-A01、ATA-P2-A07和ATA-P2-B01。
ATA-025和ATA-P2-A07生成对映体过量值的化合物QA的(S)-对映体。ATA-251生成对映体过量值的化合物QA的(R)-对映体。
转氨作用适合地在酶的辅因子的存在下进行。辅因子优选吡哆醛-5'-磷酸(PLP)。
转氨作用反应可在选自二甲亚砜(DMSO)、乙腈、庚烷、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、2-丙醇和甲基叔丁基醚(MTBE)的溶剂中进行。
已经发现，当转氨酶是ATA-251并且底物是式WA化合物时使用DMSO是特别有利的。转氨作用反应产生式QA化合物的R-对映体并且R-对映体的对映体过量值为90％。
转氨作用反应可在缓冲液中进行。缓冲液可以是三乙醇胺盐酸盐水溶液。三乙醇胺盐酸盐在缓冲液中的浓度为约200mM。可用盐酸将溶液的pH值范围从约7调节至约8，优选约7.5。
转氨酶反应的pH值通常保持在约7以上，优选约7和约9之间，更优选约7和约8.5之间。
转氨作用反应的温度范围可为约25℃至约50℃。优选地，温度范围为约25℃至约40℃。通常地，温度为约30℃。
优选的转氨作用反应可表示为：
上述WA的转氨作用的优选试剂/条件是：
·酶：ATA-251
·辅因子：PLP
·氨基供体：异丙胺盐酸盐
·缓冲液：三乙醇胺盐酸盐水溶液
·溶剂：DMSO
通常地，转氨作用方法通常包括以下步骤：
(a)制备缓冲液(溶液1)
(b)制备胺基供体溶液(溶液2)
(c)制备辅因子/缓冲液(溶液3)
(d)将溶液3加入至酶(溶液4)
(e)将溶液2加入至溶液4(溶液5)
(f)将底物加入至溶液5(溶液6)
(g)将溶液1加入至溶液6(溶液7)
(h)将溶剂加入至溶液7
(i)当反应完成时，加入有机溶剂例如乙酸乙酯
(j)分离产物。
可使用如本文公开的方法由硝基色烯化合物M制备式W化合物。
也可使用包括对2,4-二氟苯酚进行溴化得到溴苯酚、用4-氯-3-氧代丁酸酯对溴苯酚进行烷基化得到酮，随后环化和脱羧以产生化合物WA的方法制备式WA化合物。
适合的试剂和条件是：
a)Br2、水、0-5℃、2小时；
b)4-氯-3-氧代丁酸酯、KOH、DMSO、室温；
c)CuI、DMEDA、碱、在有机溶剂中加热，然后用20％的H2SO4回流。
式W化合物也可由相应的式S烯氨基甲酸酯制备，其中该方法包括在HCl和甲醇的存在下式S化合物的反应。可使用其它酸和溶剂：例如，可用三氟乙酸或硫酸替代。
其中，X、R1、R2和R3如上所定义，R4是烷基或芳基，其中：术语烷基是指含有一个至六个碳原子的直链或支链的烃链，可选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧羰基或羟基羰基取代；术语芳基是指苯基或萘基，可选地被烷氧基、卤素或硝基取代；术语卤素是指氟、氯、溴或碘。适合地，R4是C1-C4烷基或苄基。可选地，R4是甲基、乙基或叔丁基。优选地，R4是甲基。最优选地，转化包括：
根据在本发明的一个方面，提供制备式Q化合物的方法，该方法包括将式M化合物转化成式Q化合物。因此，本发明提供制备式N的硝基色满化合物的方法，该方法包括将式M的硝基色烯化合物与适合的还原剂反应。
优选地，转化包括从式MA化合物获得式NA化合物。优选地，还原剂是硼氢化钠。该反应适合地可在氯仿和异丙醇的混合物的溶剂中进行。
然后，式N化合物可使用适合的技术分解以制备式N化合物的(R)-对映体(R-N)或(S)-对映体(S-N)。
式N化合物的分解的对映体可通过适合的氢化技术转化成式Q化合物的相应对映体或其盐。优选地，制备式N化合物的(R)-对映体，然后转化成式化合物Q的(R)-对映体。式R-Q化合物可以以盐例如其HCl盐的形式制备。
优选地，氢化作用包括由式R-NA化合物获得式R-QA化合物。氢化作用可包括使用肼水合物和雷尼镍。其它适合的氢化作用条件包括：在氢气氛下使用雷尼镍；或在氢气氛下或在氢供体化合物例如甲酸、甲酸铵或肼水合物的存在下使用催化剂例如钯(通常负载在炭上)。
根据本发明的一个方面，提供了制备式Q化合物的(R)-对映体(R-Q)或(S)-对映体(S-Q)或其盐的方法，该方法包括在还原酶的存在下将硝基色烯化合物M生物转化成式N化合物的(R)-对映体(R-N)或(S)-对映体(S-N)，将式N化合物的(R)-对映体(R-N)或(S)-对映体(S-N)转化成式Q化合物的相应(R)-对映体(R-Q)或(S)-对映体(S-Q)或其盐。
式N化合物的R-对映体或S-对映体可通过适合的氢化作用技术转化成式Q化合物的相应(R)-对映体或(S)-对映体或其盐。式R化合物的(R)-对映体或(S)-对映体可转化成游离碱形式的式Q化合物的相应(R)-对映体或(S)-对映体，其随后转化成其盐。优选地，式M化合物转化成式N化合物的(R)-对映体，其然后转化成式Q化合物的(R)-对映体或其盐；优选地，所述盐是HCl盐。更优选地，式MA化合物转化成式NA化合物的(R)-对映体，其然后转化成式QA化合物的(R)-对映体或其盐；优选地，所述盐是HCl盐。
适合地，该方法包括下列步骤：
从硝基色满到色满胺的氢化作用可包括使用肼水合物和雷尼镍。其它适合的氢化作用条件包括：在氢气氛下使用雷尼镍；或在氢气氛下或在氢供体化合物例如甲酸、甲酸铵或肼水合物的存在下使用催化剂例如钯(通常负载在炭上)。
式Q化合物的(R)-对映体或(S)-对映体或其盐可转化成式E化合物的各自(R)-对映体或(S)-对映体或其盐：
其中R1、R2和R3具有如上给出的相同含义；R12表示氢、烷基或烷芳基；n是1、2或3。优选地E为(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮或(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐。
在实施方案中，在基本上惰性的溶剂中在有机酸的存在下，将式Q化合物的(R)-对映体或(S)-对映体与式D2化合物和水溶性硫氰酸盐反应，
接着是随后的中间产物F-I的脱保护：
以制备式E化合物的各自(R)-对映体或(S)-对映体或其盐：
其中，R1、R2和R3具有如上给出的相同含义，n表示1、2或3；R12表示氢、烷基或烷芳基，R11表示羟基保护基，R13表示氨基保护基，或R11如上定义，但R12和R13一起表示苯二甲酰亚氨基。
优选地，水溶性硫氰酸盐是碱金属硫氰酸盐或四烷基铵硫氰酸盐。优选的溶剂是有机溶剂。
在一个实施方案中，n为2或3。在另一个实施方案中，R1、R2和R3中的至少一个是氟。R1、R2和R3中两个可以是氟。可选地，式E化合物是：
(S)-5-(2-氨乙基)-1-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(2-氨乙基)-1-(5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-色满-3-基-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6-羟基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(8-羟基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6-甲氧基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(8-甲氧基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6-氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(8-氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6,7-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(2-氨乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6,7,8-三氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6-氯-8-甲氧基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6-甲氧基-8-氯色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6-硝基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(8-硝基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-[6-(乙酰氨基)色满-3-基]-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨甲基-1-色满-3-基-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨甲基-1-(6-羟基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6-羟基-7-苄基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨甲基-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(3-氨丙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(3-氨丙基)-1-(5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R,S)-5-(2-氨乙基)-1-(6-羟基硫代色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R,S)-5-(2-氨乙基)-1-(6-甲氧基硫代色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-苄基氨乙基)-1-(6-甲氧基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-苄基氨乙基)-1-(6-羟基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-1-(6-羟基色满-3-基)-5-(2-甲基氨乙基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-5-(2-甲基氨乙基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；或
(R)-1-色满-3-基-5-(2-甲基氨乙基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮。
将会理解的是，可选择M、N和Q化合物上的R1、R2和R3基团使得它们对应于目标化合物E上的R1、R2和R3基团。例如，如果目标化合物E是(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6-羟基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮，则化合物N将为(R)-6-羟基-3-硝基色满，化合物M将为6-羟基-3-硝基色烯等。对应于上面列出的式E化合物的化合物M、N和Q限定本发明的其它方面。
式E化合物也可以是下列化合物的盐：
(S)-5-(2-氨乙基)-1-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(2-氨乙基)-1-(5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-色满-3-基-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6-羟基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(8-羟基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6-甲氧基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(8-甲氧基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6-氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(8-氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6,7-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(2-氨乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6,7,8-三氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6-氯-8-甲氧基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6-甲氧基-8-氯色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6-硝基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(8-硝基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-[6-(乙酰氨基)色满-3-基]-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨甲基-1-色满-3-基-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨甲基-1-(6-羟基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6-羟基-7-苄基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨甲基-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(3-氨丙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(3-氨丙基)-1-(5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R,S)-5-(2-氨乙基)-1-(6-羟基硫代色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R,S)-5-(2-氨乙基)-1-(6-甲氧基硫代色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-苄基氨乙基)-1-(6-甲氧基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-苄基氨乙基)-1-(6-羟基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-1-(6-羟基色满-3-基)-5-(2-甲基氨乙基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-5-(2-甲基氨乙基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；或(R)-1-色满-3-基-5-(2-甲基氨乙基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮。优选的盐是盐酸盐。
式E化合物或其盐可用于制备式Y化合物。因此，通过本文公开的方法制备的式E化合物或其盐可用在制备式Y化合物的单独的(R)-对映体和单独的(S)-对映体或者对映体的混合物和药学上可接受的盐的方法中，该方法包括在还原性烷基化条件下将式III化合物的单独的(R)-对映体或单独的(S)-对映体或者对映体的混合物与式IX化合物反应，
其中R1、R2和R3相同或不同并且表示氢、卤素、烷基、硝基、氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R4表示-烷基-芳基或-烷基-杂芳基；R5表示芳基或杂芳基，X表示CH2、氧原子或硫原子；n是2或3；其中术语烷基是指含有一个至六个碳原子的直链或支链的烃链，可选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧羰基或羟基羰基取代；术语芳基是指苯基或萘基，可选地被烷基、烷氧基、卤素或硝基取代；术语卤素是指氟、氯、溴或碘；术语杂芳基是指杂环基团。
式R-YA化合物或其盐也可通过本文公开的任何方法制备的式R-QA化合物与式C化合物反应以获得式V化合物，将式V化合物转化成式R-YA化合物并且可选地将式R-YA化合物转化成其盐来制备。
化合物C和R-QA的反应可在碱金属硫氰酸盐优选硫氰酸钾(KSCN)和适合的酸优选乙酸的存在下进行。
化合物Ⅴ到化合物R-YA的还原可使用包括NaBH4-BF3络合物例如NaBH4-BF3·Et2O、NaBH4-BF3·THF的还原剂进行，优选地络合物可以是NaBH4-BF3·THF。
该方法的优选试剂是：
(i)KSCN、AcOH/IPA
(ii)NaBH4、BF3·THF、THF，然后IPA。
式R-YA化合物或其盐也可通过本文公开的任何方法制备的式R-QA化合物与式VI化合物反应以获得式VII化合物，将式VII化合物脱保护以获得式R-YA化合物来制备。可选地，将式R-YA化合物转化成其盐。
其中，Ns表示邻-硝基苯基磺酰。
优选地，脱保护步骤包括在碱优选地LiOH或KOH的存在下在适合的溶剂中用巯基乙酸或半胱氨酸处理式VII化合物。
可选地，化合物R-YA从脱保护步骤分离，然后纯化。优选地，纯化通过包括下面的两步法操作：(i)形成式RY化合物的HCl盐和(ii)使从适合的溶剂优选甲苯或异丙醇中形成的HCl盐结晶；或通过在2-丁酮中再浆化进行。
优选地，化合物VI和R-QA的反应在碱金属硫氰酸盐优选硫氰酸钾(KSCN)和适合的酸优选乙酸的存在下进行。
式C和式VI化合物可通过WO2013/002660中公开的方法制备。
本文还公开了制备式YA化合物、其(R)-对映体或(S)-对映体或者(R)-对映体和(S)-对映体的混合物的下列有利路线。更具体地，提供了制备式R-YA化合物或其药学上可接受的盐的新的有利路线。
优选地，该方法是制备式YA(R-YA)化合物的(R)-对映体或其盐。更优选地，产物既可以是式YA化合物的游离碱形式，也可以是化合物YA的(R)-对映体的HCl盐。
在一个方面，所述方法包括以下步骤：
起始于2,4-二氟苯酚的路线在WO2009/064210中描述。
优选地，试剂和条件是：
(i)H2SO4、乙酸
(ii)NaOCl、MeOH/水
(iii)基于Ru的催化剂、H2、30巴、MeOH
(iv)水性KOH、MeOH、L-酒石酸
(v)KSCN、AcOH/IPA
(vi)NaBH4、BF3·THF络合物、THF，然后IPA。
在步骤(iii)中，基于Ru的催化剂可包含手性双膦配体。手性双膦配体可以是(R)-ToIBINAP、(S)-ToIBINAP、(R)-BINAP或(S)-BINAP。可替换地，配体可以是具有下式的手性配体，其中p为1-6，Ar是指芳基：
这些配体和它们的生产方法在EP1214328A中描述。这些配体来自已知名为“TunePhos”的一系列配体。优选的TunePhos配体为具有下式的(R)-C3-TunePhos配体：
式C化合物根据下面的方法制备：
优选地，试剂和条件是：
(vii)Br2、DCM
(viii)KO2CH、MeOH
在一个方面，该方法包括以下步骤：
在步骤(iii)中，基于Ru的催化剂可包括手性双膦配体。手性双膦配体可以是(R)-ToIBINAP、(S)-ToIBINAP、(R)-BINAP或(S)-BINAP。可替换地，配体可以是具有下式的手性配体，其中p为1-6，Ar是指芳基：
这些配体和它们的生产方法在EP1214328A中描述。这些配体来自已知名为“TunePhos”的一系列配体。优选的TunePhos配体为具有下式的(R)-C3-TunePhos配体：
根据本发明的一个方面，提供了通过本文公开的方法制备的式N化合物。优选地，该化合物具有式NA。更优选地，该化合物具有式R-NA。
根据本发明的一个方面，提供了从起始材料2,4-二氟苯酚至(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的下述2-部分合成路线：
部分(1)
优选的试剂和条件：
a)HMTA、CF3COOH、115℃、18小时
b)CH2CHCN、DABCO、DMF、水、70℃、16小时
c)H2SO4、AcOH、100℃、1小时
d)NaClO、NaOH、MeOH、25℃、24小时
e)(R)-C3-TunePhosRu(acac)2S/C3000、30巴H2、MeOH、80℃、20小时
f)水、2-丙醇、回流至20℃
g)40％KOH、MeOH、回流、24小时
h)L-酒石酸、乙醇、水、室温、1小时
部分(2)
优选的试剂和条件
a')甲基乙烯基酮、t-BuONa、EtOAc、EtOH、40-50℃、2-3小时
b')Br2、MeOH、20-25℃、5小时
c')水、回流、1小时
d')KOH、AcOH、回流、1小时
e')HCl、水、2-丙醇、75℃、4小时
f')KSCN、AcOH、100℃、2-4小时
h')NaHCO3、水、EtOH
h')NaBH4、2-丙醇、THF、水、20-25℃、16小时
i')HCl、2-丙醇、水、回流、1-2小时
然后，(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐可用于制备如下的(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮。
优选的反应条件/试剂：
q)NaBH(OAC)3、PhCHO、IPA；
t)NaOH、MeOH、H2O；
r)和s)：
r)盐酸水溶液；
s)MeOH/甲苯；
或n)，o)和p)：
n)盐酸水溶液；
o)MeOH、甲苯；
p)IPA。
根据本发明的一个方面，提供了通过本文公开的方法制备的式MA化合物。
根据本发明的一个方面，提供了通过本文公开的方法制备的式Q化合物或其盐。优选地，化合物具有式QA。更优选地，化合物具有式R-QA。最优选地，提供了通过本文公开的方法制备的式R-QA化合物的L-酒石酸盐。
根据本发明的一个方面，提供了通过本文公开的方法制备的式Y化合物或其盐。优选地，化合物是(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮盐酸盐。更优选地，化合物是(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮。
根据本发明的一个方面，提供了包括通过本文公开的方法制备的治疗有效量的式E或Y化合物或其盐与药学上有效载体组合的药物组合物。
根据本发明的一个方面，提供了通过本文公开的方法制备的用于抑制多巴胺-β-羟化酶的式E或Y化合物或其盐。
根据本发明的一个方面，提供了通过本文公开的方法制备的用于治疗心血管疾病、高血压或慢性心脏衰竭的式E或Y化合物或其盐。
根据本发明的一个方面，提供了通过本文公开的方法制备的式E或Y化合物或其盐在制备用于抑制多巴胺-β-羟化酶的药物中的用途。
根据本发明的一个方面，提供了通过本文公开的方法制备的式E或Y化合物或其盐在制备用于治疗心血管疾病、高血压或慢性心脏衰竭的药物中的用途。
根据本发明的一个方面，提供了包括对有需要的患者施用治疗有效量的通过本文公开的方法制备的式E或Y化合物或其盐的用于治疗心血管疾病的方法。
根据本发明的一个方面，提供了包括对有需要的患者施用治疗有效量的通过本文公开的方法制备的式E或Y化合物或其盐的用于治疗高血压的方法。
根据本发明的一个方面，提供了包括对有需要的患者施用治疗有效量的通过本文公开的方法制备的式E或Y化合物或其盐的用于治疗慢性或充血性心脏衰竭的方法。
根据本发明的一个方面，提供了包括对有需要的患者施用治疗有效量的通过本文公开的方法制备的式E或Y化合物或其盐的用于治疗一种或多种下述病症的方法：心绞痛、心律失常和循环系统疾病例如雷诺现象。
实施例
实施例1
硝基色烯合成
向在甲苯(500ml)中的3,5-二氟-2-羟基苯甲醛(10g、63mmol，1当量)、二正丁胺(4.1g、32mmol、0.5当量)、邻苯二甲酸酐(18.7g、126mmol、2当量)中加入硝基乙醇(5.75g、63mmol，1当量)。将装配有迪安-斯塔克装置(deanstarkapparatus)的圆底烧瓶回流18小时。冷却混合物，加入硝基乙醇(5.75g、63mmol、1当量)。然后将所得反应混合物回流12小时。冷却后，将溶液蒸发至约150毫升并经硅胶纯化(洗脱剂，乙酸乙酯：己烷为1：1)，通过TLC得到仅包括产物的一些馏分，将这些减压蒸发得到1.8g，通过HPLC法得到100％纯度。收集含有产物和起始材料的混合物的一些更多馏分。将这些馏分合并，用2％NaOH溶液(2×50mL)洗涤以去除起始材料。有机层用水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发得到2.49g棕色固体(通过HPLC法得到100％纯度)。收集更多馏分。将这些馏分合并，用2％NaOH溶液(3×100mL)和水(100mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。然后过滤，真空蒸发以得到6.14g棕色固体，通过HPLC法得到91.3％纯度。获得棕色固体6,8-二氟-3-硝基-2H-色烯(9.90g、73.4％)。
实施例2
利用柱纯化硝基色烯合成
向在甲苯(25mL)中的异苯并呋喃-1,3-二酮(4.68g、31.6mmol)、3,5-二氟-2-羟基苯甲醛(2.5g、15.81mmol)的溶液中加入2-硝基乙醇(2.88g、31.6mmol)。将所得混合物加热至回流过夜(迪安-斯塔克)。
通过TLC(洗脱剂，PE/EtOAc为9:1)检查反应转化。观察到的黄色斑点对应于预期的产物。
将反应冷却至室温并且进行硅胶塞(plugofsilicagel)。获得浅棕色固体(3.9g)。1H-NMR示出产物和起始材料的存在。将固体溶解在二乙醚中，有机层用水性碳酸钠洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。获得浅棕色固体(1.7g)。1H-NMR表明无起始材料但是仍有硝基乙醇的聚合物和邻苯二甲酸酐的残留物。进行第二硅胶塞(洗脱剂，PE/EtOAc为95:5)。获得淡黄色固体(1.5g)。固体的1H-NMR仅示出产物和聚合物。将固体用甲醇/水进行重结晶。获得淡黄色固体(1.05g，31.2％)。
实施例3
无需柱纯化的硝基色满合成
向在甲苯(100mL)中的异苯并呋喃-1,3-二酮(18.74g、127mmol)、3,5-二氟-2-羟基苯甲醛(10g、63.3mmol)的溶液中加入2-硝基乙醇(6.86ml、95mmol)。将所得混合物加热至回流24小时(迪安-斯塔克)。
通过HPLC和1H-NMR检查反应转化。仅获得50％的转化。
将反应混合物冷却至室温并且用DCM(100ml)和1MNaOH溶液(200ml)稀释。
将两相体系搅拌30分钟然后分离(很难看到相分离)。水层用DCM(50mL)洗涤，合并后的有机层用水(2×50ml)洗涤两次并经硫酸钠干燥。过滤的有机层在减压下浓缩。向残余物中加入甲醇(50mL)。然后，通过在减压下蒸馏去除甲醇。当去除大部分甲醇时，褐色溶液沉淀。加入更多的甲醇，析出(crushedout)更多的固体，然后加入几滴水以增加产物沉淀。将棕色浆液搅拌30分钟并过滤。用甲醇/水(1:9，5mL)洗涤褐色固体并且在40℃在真空烘箱中干燥12小时。获得褐色固体6,8-二氟-3-硝基-2H-色烯(4.9g、22.99mmol)，收率为36.3％。
HPLC示出纯度为98％，1H-NMR证实结构和纯度为约95％。
实施例4
硝基色烯还原为硝基烷烃(外消旋混合物)
在0℃下向在CHCl3(10ml)和IPA(3.4ml)混合物中的6,8-二氟-3-硝基-2H-色烯(213mg、0.999mmol)和二氧化硅(0.8g、0.999mmol)的悬浮液中分批加入硼氢化钠(95mg、2.498mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌45分钟。通过HPLC检查反应转化。在0℃下加入1mL的乙酸，在室温下搅拌所得混合物30分钟。过滤浆液，用DCM洗涤二氧化硅。滤液用乙酸乙酯和水稀释并且分离两相体系。水层用乙酸乙酯反萃取。合并后的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。
获得浅黄色油状物6,8-二氟-3-硝基色满(196mg、0.911mmol、91％产率)。
实施例5
由硝基色烯制备6,8-二氟色满-3-酮
在60℃下将在乙酸(0.5ml)中的6,8-二氟-3-硝基-2H-色烯(100mg、0.469mmol)的溶液缓慢地加入至在乙酸(1ml)中的铁(262mg、4.69mmol)的搅拌浆液中。将反应混合物在60℃下搅拌2小时，然后冷却至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入冰-水(30ml)中并通过硅藻土过滤。用二氯甲烷(DCM)(50ml)洗涤固体。分离有机部分并且用水(2×30ml)和盐水(30ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色油状物。获得棕色油状物6,8-二氟色满-3-酮(75mg、0.407mmol、87％产率)。
实施例6
由甲基6,8-二氟-2H-色烯-3-基-氨基甲酸酯制备6,8-二氟色满-3-酮
在室温下将甲醇(1000ml)加入至在氯化氢6N(2000ml、12mol)中的甲基6,8-二氟-2H-色烯-3-基-氨基甲酸酯(250g、1.037mol)的浆液中。将所得混合物回流并且搅拌2小时。通过HPLC监测反应。
为了避免产物的降解，在反应未完成时停止反应。将黄色溶液冷却至室温。观察浆液(两种类型固体)并且用乙醚(300ml)稀释。所得浆液在5℃下搅拌1小时然后过滤。黄色固体用水洗涤。将所得湿的黄色固体悬浮于乙醚(400mL)中，加入石油醚(PE)(400ml)。微黄色固体在室温下搅拌过夜，过滤并用PE(300毫升)洗涤，在真空烘箱中在30℃下干燥4小时。通过NMR检查湿样品。未检测到起始原料。获得淡黄色固体(72.5g、固体1)。将母液浓缩至干。获得黄色固体，将其悬浮于乙醚和PE中。然后搅拌浆液4小时，过滤并且用PE洗涤。获得深黄色固体(4.5g、固体2)。在DCM中稀释固体1(2g)，用水(pH＝6)洗涤。然后，有机层用硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。获得结晶的淡黄色固体(1.9g、固体3)。NMR示出固体3的纯度与固体1的纯度相同。然后，在DCM中稀释固体1的剩余部分。所得的有机层用水洗涤、经Na2SO4干燥过滤，然后浓缩至干。获得微黄色结晶固体(68.5g、固体4)。NMR证实为高品质材料。
干燥失重(LOD)：1.03％。
实施例7
生物转化：转氨酶
Codexis转氨酶ATA-025、ATA-251和ATA-P2-A07将6,8-二氟色满-3-酮识别为底物并产生相应的6,8-二氟色满-3-胺。
·实验方案
三乙醇胺缓冲液200mM(溶液1)的制备：
将14.9g三乙醇胺溶解在500ml的去离子水中。通过加入浓HCl调节pH至7.5。
2.5M异丙胺盐酸溶液(溶液2)的制备：
将20.8mL浓HCL溶于40mL中。在0℃，滴加异丙胺(20.5ml)1.5小时，最终用去离子水补充体积量至100ml。所得pH值为4。
PLP缓冲液的制备(溶液3，在实验当天制备)
将4.8mg的PLP溶解在20mL的三乙醇胺溶液中。
通用方案：
称取5mg的各种酶置于小瓶中
加入500μL的PLP溶液(溶液3)
加入400μL的2.5MiPrNH2-HCl(溶液2)
加入15mg的酮
加入190μL的缓冲液(溶液1)
加入20μL的DMSO
在30℃搅拌混合物过夜
在过夜反应之后，将400μL的乙酸乙酯加入至所有小瓶中。将两相体系搅拌10分钟，使其分离，对有机层进行TLC。洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯为7:3和DCM/MeOH为9:1。
·结果
ATA-025：通过TLC检查无起始材料；产生(S)-6,8-二氟色满-3-胺；手性HPLC：72.8％对映体过量值。
ATA-251：通过TLC检查无起始材料；产生(R)-6,8-二氟色满-3-胺；手性HPLC：50％对映体过量值。
ATA-P2-A07：通过TLC检查无起始材料；产生(S)-6,8-二氟色满-3-胺；手性HPLC：99.0％对映体过量值。
实施例8：溶解度研究
确定了非微粉化的和微粉化的(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮在一些有机溶剂中的溶解度。
溶解度
根据欧洲药典第5.11章在室温下评价溶解度。
在微粉化前后获得的结果之间的比较示出溶解度曲线没有整体显著变化。
下述描述用于描述溶解度的程度：
描述 一份溶质对于近似份数的溶剂
非常易溶 小于1份
易溶 1份-10份
可溶 10份-30份
难溶 30份-100份
微溶 100-1000份
极其微溶 1000份-10000份
几乎不溶 大于或等于10000份
(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮在一定程度上(大部分难溶、微溶或极其微溶)可溶于测试的大多数极性有机溶剂中。(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮在一定程度上(难溶、微溶或极其微溶)可溶于测试的全部极性有机非质子溶剂中。
非微粉化颗粒的溶解度的描述如下所示：
微粉化颗粒的溶解度的描述如下所示：
溶剂 描述
1,4-二恶烷 极其微溶
2-丙醇 不溶
无水乙醇 极其微溶
丙酮 微溶
乙腈 极其微溶
氯仿 微溶
环己烷 不溶
二氯甲烷 极其微溶
二甲基甲酰胺 难溶
DMSO 微溶
乙酸乙酯 极其微溶
异辛烷(2,2,4-三甲基戊烷) 几乎不溶26 -->
甲醇 极其微溶
用0.1％甲酸或TFA酸化的甲醇或乙腈 微溶
甲乙酮 微溶
N,N-甲基吡咯烷酮 难溶
四氢呋喃 难溶
在37℃下一式三份测定(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮的水溶解度。测试了盐酸(pH值1.2、2.0、3.0)、氯化钾(pH值1.2、2.0)、邻苯二甲酸(pH值3.0)、乙酸盐(pH值4.5、5.5)、磷酸盐(pH值7.4)和硼酸(pH值9.0)的水溶液。可以看出，(微粉化的和非微粉化的)(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮的溶解度随着pH值的增大而减小。最大溶解度通过使用HCl0.01(pH值2.0)来实现，进一步增大pH导致溶解度减小。在微粉化之后溶解度没有大的改善。事实上，在HCl0.01(pH值2.0)中的溶解度较低。
实施例9
粒径研究
通过激光衍射测定(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮的粒径分布。
粒径测定实验在装备有湿式分散单元Hydro2000S的MalvernMastersizer2000激光衍射计上进行。利用软件MalvernMastersizer5.54采集并且处理获得的分析信息。
使用下列仪器设置：
结果总结如下。
在微粉化前和微粉化后测量样品的粒径分布。
获得样品的体积加权分布。每一个粒子在分布中的贡献涉及这个粒子的体积，即，相对贡献将与(粒径)3成比例。
下面报道了基于给定百分比体积样品的最大粒径的参数(DVX)。在DVX中，D表示直径，v表示体积分布加权以及X是在该粒径以下样品的百分比。例如，Dv50将是在其以下存在50％的样品体积的最大颗粒直径。
测试了(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮的非微粉化颗粒的三个样品。
样品的DV10数值的范围从约30μm-约150μm。
样品的DV50数值的范围从约200μm-约300μm。
DV90数值的范围从约400μm-约600μm。
测试了一批微粉化的(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮的九个样品。
样品的DV10数值的范围从约3μm-约8μm。
样品的DV50数值的范围从约20μm-约50μm。
DV90数值的范围从约100μm-约350μm。
将理解的是，本发明可在所附权利要求的范围内进行变型。

Claims (64)

1.式N化合物
其中：X是CH2、氧或硫；R1、R2和R3相同或不同并且表示氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基，其中N的形式是单独的(R)-对映体和单独的(S)-对映体或者(R)-对映体和(S)-对映体的混合物，其中：术语烷基是指含有一个至六个碳原子的直链或支链的烃链，可选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧羰基或羟基羰基取代；术语芳基是指苯基或萘基，可选地被烷氧基、卤素或硝基取代；术语卤素是指氟、氯、溴或碘。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是O。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1、R2和R3中的一个是氢，其它是氟。
4.根据权利要求1或2或3所述的化合物，其中所述化合物的形式是(R)-对映体。
5.根据权利要求4所述的化合物，其具有式NA：
6.式MA化合物
7.制备式MB化合物的方法，所述方法包括将式R化合物与2-硝基乙醇或硝基乙烯反应以获得化合物MB。
8.根据权利要求7所述的方法，其中R1、R2和R3中的一个是氢，其它是氟。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其包括式RA化合物反应以形成式MA化合物：
10.根据权利要求7-9中的任一项所述的方法，其中所述方法在甲苯、二丁胺和邻苯二甲酸酐的存在下进行。
11.制备式W的色满酮化合物的方法，所述方法包括将式M化合物与铁和乙酸反应以获得式W化合物
其中：X、R1、R2和R3如权利要求1、2或3中定义。
12.根据权利要求11所述的方法，其中X为O。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中R1、R2和R3中的一个是氢，其它是氟。
14.根据权利要求11、12或13所述的方法，其中化合物M具有式MA且化合物W具有式WA：
15.制备式Q化合物的(R)-对映体(R-Q)或(S)-对映体(S-Q)的方法，所述方法包括使用转氨酶和氮基团供体对式W化合物进行转氨作用：
其中：X是CH2、氧或硫；R1、R2和R3相同或不同并且表示氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基，其中：术语烷基是指含有一个至六个碳原子的直链或支链的烃链，可选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧羰基或羟基羰基取代；术语芳基是指苯基或萘基，可选地被烷氧基、卤素或硝基取代；术语卤素是指氟、氯、溴或碘。
16.根据权利要求15所述的方法，其中X是O。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中R1、R2和R3中的一个是氢，其它是氟。
18.根据权利要求15、16或17所述的方法，其中化合物W具有式WA：
19.根据权利要求15-18中任一项所述的方法，其中所述氮基团供体选自异丙胺、丙氨酸、3-氨基丁酸和甲基苄胺。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述氨基供体是异丙胺。
21.根据权利要求15-20中任一项所述的方法，其中所述转氨作用在PLP的存在下进行。
22.根据权利要求15-21中任一项所述的方法，其中所述转氨作用在选自二甲亚砜(DMSO)、乙腈、庚烷、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、2-丙醇和甲基叔丁基醚(MTBE)的溶剂的存在下进行。
23.根据权利要求15-22中任一项所述的方法，其中所述转氨作用在DMSO的存在下进行。
24.根据权利要求15-23中任一项所述的方法，其中式W化合物通过在权利要求11-14中任一项所限定的方法制备。
25.根据权利要求15-24中任一项所述的方法，其中化合物W具有式WA，式WA化合物通过以下方法制备：
26.根据权利要求15-24中任一项所述的方法，其中式W化合物由式S的相应烯氨基甲酸酯制备，其中所述方法包括在HCl和甲醇的存在下使式S化合物反应：
27.根据权利要求26所述的方法，其中：X、R1、R2和R3如在权利要求1、2或3中任一项的定义，R4是烷基或芳基，其中：术语烷基是指含有一个至六个碳原子的直链或支链的烃链，可选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧羰基或羟基羰基取代；术语芳基是指苯基或萘基，可选地被烷氧基、卤素或硝基取代；术语卤素是指氟、氯、溴或碘。
28.制备式N的硝基色满化合物的方法，所述方法包括将式M的硝基色烯化合物与适合的还原剂反应。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述还原剂是硼氢化钠。
30.根据权利要求28或29所述的方法，其中X为O。
31.根据权利要求28、29或30所述的方法，其中R1、R2和R3中的一个是氢，其它是氟。
32.根据权利要求28-31中任一项所述的方法，其包括将式MA化合物还原为式NA化合物：
33.根据权利要求28-32中任一项所述的方法，其中式N化合物被分解以制备式N化合物的(R)-对映体(R-N)或(S)-对映体(S-N)：
34.根据权利要求28-33中任一项所述的方法，其中通过氢化作用将式N化合物的对映体转化成式Q化合物的相应对映体或其盐。
35.根据权利要求34所述的方法，其中制备化合物NA的(R)-对映体，然后转化成化合物QA的(R)-对映体或其盐：
36.根据权利要求35所述的方法，其中将式R-QA化合物转化成其L-酒石酸盐。
37.根据权利要求28-36中任一项所述的方法，其中所述氢化作用包括使用肼水合物和雷尼镍；在氢气氛下使用雷尼镍；在氢气氛下使用钯；或使用钯和甲酸、甲酸铵或肼水合物。
38.制备式N化合物的(R)-对映体(R-N)或(R)-对映体(S-N)的方法，所述方法包括使用还原酶对式M化合物进行还原：
39.根据权利要求38所述的方法，其中X为O。
40.根据权利要求38或39所述的方法，其中R1、R2和R3中的一个是氢，其它是氟。
41.根据权利要求38、39或40所述的方法，其中化合物M具有式MA：
42.根据权利要求38-41中任一项所述的方法，其中通过氢化作用将式N化合物的对映体转化成式Q化合物的相应对映体或其盐。
43.根据权利要求42所述的方法，其中制备化合物NA的(R)-对映体，然后转化成化合物QA的(R)-对映体或其盐：
44.根据权利要求43所述的方法，其中将式R-QA化合物转化成其L-酒石酸盐。
45.根据权利要求41-44中任一项所述的方法，其中所述氢化作用包括使用肼水合物和雷尼镍；在氢气氛下使用雷尼镍；在氢气氛下使用钯；或使用钯和甲酸、甲酸铵或肼水合物。
46.制备式E化合物的(R)-对映体或(S)-对映体或其盐的方法，
所述方法包括在基本上惰性的溶剂中在有机酸的存在下将根据权利要求15-27、34-37、42或43中任一项制备的式Q化合物的相应(R)-对映体或(S)-对映体与式D2化合物和水溶性硫氰酸盐反应，
其中，R1、R2和R3具有如上给出的相同含义，n表示1、2或3；R12表示氢、烷基或烷芳基；R11表示羟基保护基，R13表示氨基保护基，或R11如上定义，但R12和R13一起表示苯二甲酰亚氨基；
接着是随后的中间产物F-I的脱保护：
以产生式E化合物的各自(R)-对映体或(S)-对映体或其盐。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述水溶性硫氰酸盐是碱金属硫氰酸盐或四烷基铵硫氰酸盐。
48.根据权利要求46或47所述的方法，其中n为2或3。
49.根据权利要求46-48中任一项所述的方法，其中R1、R2和R3中的至少一个是氟。
50.根据权利要求46所述的方法，其中化合物E是(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮或(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐。
51.根据权利要求46所述的方法，其中化合物E是：
(S)-5-(2-氨乙基)-1-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(2-氨乙基)-1-(5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-色满-3-基-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6-羟基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(8-羟基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6-甲氧基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(8-甲氧基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6-氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(8-氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6,7-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(2-氨乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6,7,8-三氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6-氯-8-甲氧基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6-甲氧基-8-氯色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6-硝基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(8-硝基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-[6-(乙酰氨基)色满-3-基]-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨甲基-1-色满-3-基-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨甲基-1-(6-羟基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6-羟基-7-苄基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨甲基-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(3-氨丙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(3-氨丙基)-1-(5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R,S)-5-(2-氨乙基)-1-(6-羟基硫代色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R,S)-5-(2-氨乙基)-1-(6-甲氧基硫代色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-苄基氨乙基)-1-(6-甲氧基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-苄基氨乙基)-1-(6-羟基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-1-(6-羟基色满-3-基)-5-(2-甲基氨乙基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-5-(2-甲基氨乙基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；或
(R)-1-色满-3-基-5-(2-甲基氨乙基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
或其盐。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述盐是盐酸盐。
53.制备式Y化合物的单独的(R)-对映体或单独的(S)-对映体或(R)-对映体和(S)-对映体的混合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括在还原性烷基化条件下将式E化合物的(R)-对映体或(S)-对映体或(R)-对映体和(S)-对映体的混合物与式IX化合物反应，
其中，化合物E根据权利要求46-52中的任一项制备，
其中X、R1、R2和R3如权利要求1、2或3中任一项的定义；R4表示-烷基-芳基或-烷基-杂芳基；R5表示芳基或杂芳基，X表示CH2、氧原子或硫原子；n是2或3；其中术语烷基是指含有一个至六个碳原子的直链或支链的烃链，可选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧羰基或羟基羰基取代；术语芳基是指苯基或萘基，可选地被烷基、烷氧基、卤素或硝基取代；术语卤素是指氟、氯、溴或碘；术语杂芳基是指杂环基团。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述式Y化合物是式X化合物：
其(R)-对映体或(S)-对映体或者(R)-对映体和(S)-对映体的混合物或其药学上可接受的盐。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述化合物是式X化合物的(R)-对映体。
56.根据权利要求54或55所述的方法，其包括所述式X化合物的盐酸盐。
57.制备式Y化合物的(R)-对映体或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括将式Q化合物的(R)-对映体的盐与式C化合物反应以获得式V化合物，将式V化合物转化成式R-YA化合物：
其中化合物R-QA的盐根据权利要求15-27、35、36、43或44中的任一项制备，其中化合物R-QA的盐选自L-酒石酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、乙醇酸盐和草酸盐。
58.根据权利要求57所述的方法，其中化合物R-QA的盐是L-酒石酸盐。
59.根据权利要求57或58所述的方法，其中化合物C与化合物Q的反应在碱金属硫氰酸盐优选硫氰酸钾(KSCN)和适合的酸优选乙酸的存在下进行。
60.根据权利要求57、58或59所述的方法，其中使用包括NaBH4-BF3络合物的还原剂进行化合物V至化合物Y的还原反应。
61.制备式Y化合物的(R)-对映体或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括将式R-QA化合物的(R)-对映体的盐与式VI化合物反应以获得式VII化合物，将式VII化合物转化成式Y化合物：
其中，化合物R-QA的盐根据权利要求15-27、35、36、43或44中的任一项制备，其中Ns表示邻-硝基苯基磺酰，化合物R-QA的盐选自L-酒石酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、乙醇酸盐和草酸盐。
62.根据权利要求61所述的方法，其中化合物R-QA的盐是L-酒石酸盐。
63.根据权利要求61或62所述的方法，其中脱保护步骤包括在碱优选LiOH或KOH的存在下在适合的溶剂中用巯基乙酸或半胱氨酸处理式VII化合物。
64.根据权利要求61-63中任一项所述的方法，其中化合物VI和R-QA的反应在碱金属硫氰酸盐优选硫氰酸钾(KSCN)和适合的酸优选乙酸的存在下进行。
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