CN117486787A - 一种阿哌沙班中间体的制备方法 - Google Patents

一种阿哌沙班中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将化合物Ⅰ溶于有机溶剂，对氯硝基苯，加入催化剂，室温下搅拌反应6～8h，反应化合物Ⅱ；将化合物Ⅱ溶于有机溶剂，加入氧化剂，加入催化剂，35～40℃加热反应，反应结束后，得到化合物Ⅲ；第三步，化合物Ⅲ溶于有机溶剂，加入脱水剂，加入吗啉，35～40℃下反应6～8h，反应结束后，分离产物得到化合物Ⅳ。本发明的有益效果是：原料易得，成本较低，反应路线短，操作简单收率高，产品副产物较少，产物易分离，反应选择性好，适合工业化生产的需求。

Description

一种阿哌沙班中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成相关技术领域，具体为一种阿哌沙班中间体的制备方法。
背景技术
阿哌沙班(Apixaban，Ⅰ)，化学名为l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，是由百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合研制的一种新型直接Xa因子抑制剂，于2011年3月获得欧盟批准，于2012年12月28日获得美国FDA批准上市，商品名为Eliquis，用于预防髋关节或膝关节置换术成年患者出现的静脉血栓栓塞症(VTE)和房颤。
美国专利US8884016提出了经由1-(4-碘苯基)哌啶-2,3-二酮合成阿哌沙班的技术路线，反应路线如下：
路线一
Bristol-Myers Squibb公司于2003年公开的世界专利W02003049681以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为起始原料，依次经酰胺化一环合、酰胺α位二氯化、缩合消除、环合消除、Ullmann偶联得目标化合物阿哌沙班；合成路线如下：
路线二
此路线的缺点在于：起始原料(对碘苯胺和5-溴戊酰氯)价格较高，增加了生产成本；Ullmann偶联反应需高温高压反应，条件苛刻；此路线总收率仅为1.3％。
为克服该合成路线的以上缺点，华东理工大学于2011年公开的中国专利CN101967145中采用对硝基苯胺为起始原料，依次经酰胺化环合、二氯化、消除、环合消除、催化加氢还原、酰胺化环合，得目标化合物阿哌沙班中间体；合成路线如下所示：
路线三
此路线合成收率高，总收率为35％，原料易得，成本低。
以上路线中均需要先构建δ-环内酰胺结构，再在δ-环内酰胺的羰基邻位引入双键及取代基，目前路线一以多羰基环酰胺化合物作为起始原料，作为该合成路线中的关键中间体之一，1-(4-碘苯基)哌啶-2,3-二酮在现有技术中是通过对化合物进行脱羧水解去除基团Z(羧基、酯基或氰基)制备得到的。该方法只是在US8884016提及，没有具体方案。
原料不易得，含有多羰基的且带Z(羧基、酯基或氰基)基团的化合物不容易合成，类似的结构往往需要贵金属催化的偶联反应才能完成，成本较高，不适合大量生产制备。
而路线二及路线三通过氯化、消除多步反应在δ-环内酰胺的羰基邻位引入双键及取代基，从而进一步反应，所述路线中δ-环内酰胺的羰基邻位引入双键及取代基是合成中的关键一步，路线二中起始原料(对碘苯胺和5-溴戊酰氯)价格较高，路线三的原料易得，成本低，但氢化钠作为酰胺化环合步骤的缩合剂，生产成本较高且操作危险性大；5-卤代戊酰氯为基因毒性杂质，影响产品的收率和纯度，且路线二与路线三均通过氯化、消除反应δ-环内酰胺的羰基邻位引入双键及取代基收率较低，导致后续反应的收率下降，影响整体反应收率，增加生产成本。
发明内容
针对上述各反应路线中先构建δ-环内酰胺结构，再在δ-环内酰胺的羰基邻位引入双键及取代基的方法的不足，本发明烯烃氧化直接生成，本发明反应路线如下所示：
本发明通过以下技术方案：1.一种阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
一种阿哌沙班中间体的制备方法，包括以下步骤：
第一步，将化合物Ⅰ溶于有机溶剂，加入对氯硝基苯，加入催化剂，室温下搅拌反应6～8h，反应结束后，分离产物，得到化合物Ⅱ；
第二步，将第一步反应所得的化合物Ⅱ溶于有机溶剂，加入氧化剂，加入催化剂，35～40℃加热反应，反应结束后，分离产物，得到化合物Ⅲ；
第三步，将第二步反应得到的化合物Ⅲ溶于有机溶剂，加入吗啉，加入脱水剂，35～40℃下反应6～8h，反应结束后，分离产物得到化合物Ⅳ。
进一步的，所述第一步反应溶剂为二甲苯、氯仿中的一种。
进一步的，所述第二步反应溶剂为二甲基亚砜(DMSO)或氯仿中的一种。
进一步的，所述第三步反应所用溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)中的一种。
进一步的，所述第一步反应体系中催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步的，所述第二步反应中氧化剂为2-碘酰苯甲酸，催化剂为CeCl3.·7H2O。
进一步的，所述第三步反应所用脱水剂为碳酸钾或氧化钙中的一种，所述脱水剂用量为化合物Ⅲ摩尔量的2～3倍。
进一步的，所述第一步反应催化剂用量为化合物Ⅰ的摩尔量的3～5倍，所述对氯硝基苯用量与化合物Ⅰ的摩尔比为1:1。
进一步的，第二步反应氧化剂用量为化合物Ⅱ摩尔量的的2.5～3.5倍，优选为1:3.0，所述催化剂用量为化合物Ⅱ的10～20mol％，优选为15mol％。
10.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述第三步反应中所用吗啉与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1.0～1.5，优选为1:1.2。
本发明的有益效果是：
1.本发明材料易得，反应物Ⅰ有多种合成路线，其他物质通过市场采购可以容易的得到，因此各种反应物均容易得到，生产成本较低，可以从原料方面节约生产成本，有效增加经济效益；
2.本发明路线的产物收率高，第一步反应烯基会增加氨基反应的活性，使其有较高的收率，第二步的氧化反应对于烯基的氧化能力强，第三步则具备更高的的选择性及反应活性，因此本发明路线的各步反应均有较高的反应选择性以及收率，因此副产物少，且产生的产物易分离，可以高收率的得到较高纯度的产品；
3.本发明路线操作简单，工艺路线也并不复杂，反应物及产物污染性小，后处理简单符合绿色化学的理念，适合工业化扩大规模生产。
附图说明
图1为本发明的对比示例合成路线一工艺流程示意图；
图2为本发明的对比示例合成路线二工艺流程示意图；
图3为本发明的对比示例合成路线三工艺流程示意图；
图4为本发明的合成路线工艺流程示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例及附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
第一步，氮气保护下，将0.1mol(8.3g)化合物Ⅰ溶于200ml有机溶剂二甲苯，加入0.1mol对氯硝基苯，加入催化剂碱试剂0.3mol氢氧化钠，室温下搅拌反应6～8h，反应结束后，缓慢滴加稀盐酸调节溶液pH为中性，分离有机相，水相用80ml二甲苯萃取2～3次，合并有机相，有机相加入100ml饱和食盐水洗涤2～3次，减压蒸发结晶，产物用40ml石油醚溶解，过滤，蒸发结晶，得到19.5g化合物Ⅱ，收率95.6％，纯度95.9％；
第二步，氮气保护下，将0.1mol(20.4g)第一步反应所得的化合物Ⅱ溶于200ml有机溶剂二甲基亚砜(DMSO)，加入0.3mol氧化剂2-碘酰苯甲酸(IBX)，加入0.015mol催化剂CeCl3.·7H2O，35～40℃加热反应6～8h，反应结束后，再加入亚硫酸钠饱和溶液中和氧化剂，加入饱和碳酸氢钠溶液中和至中性，溶液中产物用80ml二氯甲烷萃取2～3次，分离有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发结晶，得到21.6g化合物Ⅲ，收率92.3％，纯度94.8％；
第三步，氮气保护下将0.1mol(23.4g)第二步反应得到的化合物Ⅲ溶于200ml有机溶剂二氯甲烷中，加入0.2mol催化剂脱水剂碳酸钾，逐步滴加0.12mol吗啉，滴加完成后，35～40℃下反应6～8h，反应结束后，加入稀盐酸除去多余的吗啉，分离有机相，有机相用加入饱和氯化钠溶液洗涤2～3次，蒸发结晶，产物用80ml甲苯重结晶，得到28.6g化合物Ⅳ，收率94.3％，纯度96.9％。
实施例2
第一步，氮气保护下，将0.1mol(8.3g)化合物Ⅰ溶于200ml有机溶剂氯仿，加入0.1mol对氯硝基苯，加入催化剂碱试剂0.3mol氢氧化钠，室温下搅拌反应6～8h，反应结束后，缓慢滴加稀盐酸调节溶液pH为中性，分离有机相，水相用80ml二甲苯萃取2～3次，合并有机相，有机相加入100ml饱和食盐水洗涤2～3次，减压蒸发结晶，产物用40ml石油醚溶解，过滤，蒸发结晶，得到19.4g化合物Ⅱ，收率95.1％，纯度95.6％；
实施例3
第一步，氮气保护下，将0.1mol(8.3g)化合物Ⅰ溶于200ml有机溶剂二甲苯，加入0.1mol对氯硝基苯，加入催化剂碱试剂0.5mol氢氧化钠，室温下搅拌反应6～8h，反应结束后，缓慢滴加稀盐酸调节溶液pH为中性，分离有机相，水相用80ml二甲苯萃取2～3次，合并有机相，有机相加入100ml饱和食盐水洗涤2～3次，减压蒸发结晶，产物用40ml石油醚溶解，过滤，蒸发结晶，得到19.0g化合物Ⅱ，收率93.2％，纯度95.3％；
实施例4
第二步，氮气保护下，将0.1mol(20.4g)第一步反应所得的化合物Ⅱ溶于200ml有机溶剂氯仿，加入0.3mol氧化剂2-碘酰苯甲酸(IBX)，加入0.015mol催化剂CeCl3.·7H2O，35～40℃加热反应6～8h，反应结束后，再加入亚硫酸钠饱和溶液中和氧化剂，加入饱和碳酸氢钠溶液中和至中性，分离有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发结晶，得到21.5g化合物Ⅲ，收率91.9％，纯度94.7％；
实施例5
第二步，氮气保护下，将0.1mol(20.4g)第一步反应所得的化合物Ⅱ溶于200ml有机溶剂二甲基亚砜(DMSO)，加入0.35mol氧化剂2-碘酰苯甲酸(IBX)，加入0.015mol催化剂CeCl3.·7H2O，35～40℃加热反应6～8h，反应结束后，再加入亚硫酸钠饱和溶液中和氧化剂，加入饱和碳酸氢钠溶液中和至中性，溶液中产物用80ml二氯甲烷萃取2～3次，分离有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发结晶，得到21.6g化合物Ⅲ，收率92.3％，纯度94.9％；
实施例6
第二步，氮气保护下，将0.1mol(20.4g)第一步反应所得的化合物Ⅱ溶于200ml有机溶剂二甲基亚砜(DMSO)，加入0.25mol氧化剂2-碘酰苯甲酸(IBX)，加入0.015mol催化剂CeCl3.·7H2O，35～40℃加热反应6～8h，反应结束后，再加入亚硫酸钠饱和溶液中和氧化剂，加入饱和碳酸氢钠溶液中和至中性，溶液中产物用80ml二氯甲烷萃取2～3次，分离有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发结晶，得到21.2g化合物Ⅲ，收率90.6％，纯度95.1％；
实施例7
第二步，氮气保护下，将0.1mol(20.4g)第一步反应所得的化合物Ⅱ溶于200ml有机溶剂二甲基亚砜(DMSO)，加入0.3mol氧化剂2-碘酰苯甲酸(IBX)，加入0.010mol催化剂CeCl3.·7H2O，35～40℃加热反应6～8h，反应结束后，再加入亚硫酸钠饱和溶液中和氧化剂，加入饱和碳酸氢钠溶液中和至中性，溶液中产物用80ml二氯甲烷萃取2～3次，分离有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发结晶，得到21.0g化合物Ⅲ，收率89.7％，纯度94.8％；
实施例8
第二步，氮气保护下，将0.1mol(20.4g)第一步反应所得的化合物Ⅱ溶于200ml有机溶剂二甲基亚砜(DMSO)，加入0.3mol氧化剂2-碘酰苯甲酸(IBX)，加入0.02mol催化剂CeCl3.·7H2O，35～40℃加热反应6～8h，反应结束后，再加入亚硫酸钠饱和溶液中和氧化剂，加入饱和碳酸氢钠溶液中和至中性，溶液中产物用80ml二氯甲烷萃取2～3次，分离有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发结晶，得到21.6g化合物Ⅲ，收率92.7％，纯度95.2％；
实施例9
第三步，氮气保护下将0.1mol(23.4g)第二步反应得到的化合物Ⅲ溶于200ml有机溶剂二甲基亚砜中，加入0.2mol催化剂脱水剂碳酸钾，逐步滴加0.12mol吗啉，滴加完成后，35～40℃下反应6～8h，反应结束后，加入稀盐酸除去多余的吗啉，溶液中产物用80ml二氯甲烷萃取2～3次，分离有机相，有机相用加入饱和氯化钠溶液洗涤2～3次，蒸发结晶，产物用80ml甲苯重结晶，得到28.2g化合物Ⅳ，收率94.3％，纯度96.9％。
实施例10
第三步，氮气保护下将0.1mol(23.4g)第二步反应得到的化合物Ⅲ溶于200ml有机溶剂二氯甲烷中，加入0.2mol催化剂脱水剂氧化钙，逐步滴加0.12mol吗啉，滴加完成后，35～40℃下反应6～8h，反应结束后，加入稀盐酸除去多余的吗啉，分离有机相，有机相用加入饱和氯化钠溶液洗涤2～3次，蒸发结晶，产物用80ml甲苯重结晶，得到28.0g化合物Ⅳ，收率92.3％，纯度96.5％。
实施例11
第三步，氮气保护下将0.1mol(23.4g)第二步反应得到的化合物Ⅲ溶于200ml有机溶剂二氯甲烷中，加入0.3mol催化剂脱水剂碳酸钾，逐步滴加0.12mol吗啉，滴加完成后，35～40℃下反应6～8h，反应结束后，加入稀盐酸除去多余的吗啉，分离有机相，有机相用加入饱和氯化钠溶液洗涤2～3次，蒸发结晶，产物用80ml甲苯重结晶，得到28.4g化合物Ⅳ，收率93.7％，纯度96.6％。
实施例12
第三步，氮气保护下将0.1mol(23.4g)第二步反应得到的化合物Ⅲ溶于200ml有机溶剂二氯甲烷中，加入0.2mol催化剂脱水剂碳酸钾，逐步滴加0.10mol吗啉，滴加完成后，35～40℃下反应6～8h，反应结束后，加入稀盐酸除去多余的吗啉，分离有机相，有机相用加入饱和氯化钠溶液洗涤2～3次，蒸发结晶，产物用80ml甲苯重结晶，得到28.3g化合物Ⅳ，收率93.4％，纯度96.7％。
实施例13
第三步，氮气保护下将0.1mol(23.4g)第二步反应得到的化合物Ⅲ溶于200ml有机溶剂二氯甲烷中，加入0.2mol催化剂脱水剂碳酸钾，逐步滴加0.15mol吗啉，滴加完成后，35～40℃下反应6～8h，反应结束后，加入稀盐酸除去多余的吗啉，分离有机相，有机相用加入饱和氯化钠溶液洗涤2～3次，蒸发结晶，产物用80ml甲苯重结晶，得到28.7g化合物Ⅳ，收率94.7％，纯度97.0％。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.一种阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步，将化合物Ⅰ溶于有机溶剂，加入对氯硝基苯，加入催化剂，室温下搅拌反应6～8h，反应结束后，分离产物，得到化合物Ⅱ；
第二步，将第一步反应所得的化合物Ⅱ溶于有机溶剂，加入氧化剂，加入催化剂，35～40℃加热反应，反应结束后，分离产物，得到化合物Ⅲ；
第三步，将第二步反应得到的化合物Ⅲ溶于有机溶剂，加入吗啉，加入脱水剂，35～40℃下反应6～8h，反应结束后，分离产物得到化合物Ⅳ。
2.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述第一步反应溶剂为二甲苯、氯仿中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述第二步反应溶剂为二甲基亚砜(DMSO)或氯仿中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述第三步反应所用溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述第一步反应体系中催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾。
6.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述第二步反应中氧化剂为2-碘酰苯甲酸，催化剂为CeCl3.·7H2O。
7.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述第三步反应所用脱水剂为碳酸钾或氧化钙中的一种，所述脱水剂用量为化合物Ⅲ摩尔量的2～3倍。
8.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述第一步反应催化剂用量为化合物Ⅰ的摩尔量的3～5倍，所述对氯硝基苯用量与化合物Ⅰ的摩尔比为1:1。
9.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于：第二步反应氧化剂用量为化合物Ⅱ摩尔量的的2.5～3.5倍，所述催化剂用量为化合物Ⅱ的10～20mol％。
10.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于：所述第三步反应中所用吗啉与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1.0～1.5。
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