KR101770979B1 - 5ｈｔ 수용체의 조절제 및 이의 사용방법 - Google Patents
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Abstract
본 출원은 화학식 I의 아릴- 및 헤테로아릴-융합된 데카하이드로피롤로아제핀, 옥타하이드로옥세피노피롤, 옥타하이드로피롤로티아제핀 디옥사이드, 데카하이드로사이클로헵타[c]피롤 및 옥타하이드로사이클로헵타[c]피롤 유도체에 관한 것이다. 본 출원은 또한 상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물 및 조성물을 사용하여 질환 병태를 치료하는 방법 및 상기 화합물을 확인하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, A, Y1, Y2 및 Y3은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, A, Y1, Y2 및 Y3은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
Description
관련 출원에 대한 상호참조
본 특허 출원은 2010년 11월 19일자로 출원된 미국 특허 출원 번호 제12/950,029호 및 2010년 5월 21일자로 출원된 미국 특허 출원 번호 제12/784,624호에 대한 우선권을 주장하며, 각각의 전문은 본원에 참고로 인용되어 있다.
발명의 분야
본 발명은 아릴- 및 헤테로아릴-융합된 데카하이드로피롤로아제핀, 옥타하이드로옥세피노피롤, 옥타하이드로피롤로티아제핀 디옥사이드, 데카하이드로사이클로헵타[c]피롤 및 옥타하이드로사이클로헵타[c]피롤 유도체, 상기 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 조성물을 사용하여 세로토닌-관련 병태 및 장애를 예방 또는 치료하는데 있어서 5-HT2C 수용체, 5-HT6 수용체 또는 5-HT2C와 5-HT6 수용체 둘다를 조절하는 방법 및 상기 화합물 및 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 우울증, 불안, 정신분열증, 양극성 장애, 강박성 장애, 편두통, 통증, 간질, 물질 남용, 식이 장애, 비만증, 당뇨병, 발기부전 등과 같은 5-HT2C 또는 5-HT6 조절이 요구되는 질환, 장애 및 병태의 치료를 위한 5-HT2C 수용체 효능제 또는 부분 효능제, 5-HT6 길항제 또는 5-HT2C 수용체 효능제 또는 부분 효능제이자 5-HT6 길항제 둘 다로서 유용한 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
모노아민 신경전달물질이며 국소 호르몬인 세로토닌(5-하이드록시트립타민, 5-HT)은 트립토판의 하이드록실화 및 탈카복실화에 의해 형성된다. 최대 농도는 위장관의 장크롬친화성 세포(enterochromaffin cell)에서 발견되며, 나머지는 혈소판 및 중추 신경계(CNS)에 우세적으로 존재한다. 5-HT는 다수의 광범위한 생리학적 및 병태생리학적 경로에 관여되어 있다. 말초에서, 이것은 다수의 평활근을 수축시키고, 내피-의존성 혈관확장을 유도한다. CNS에서는, 식욕, 기분, 불안, 환각, 수면, 구토 및 통증 지각의 제어를 포함한 광범위한 기능에 관여되는 것으로 여겨진다.
5-HT를 분비하는 신경세포는 세로토닌성이라 불린다. 5-HT의 기능은 특이적(세로토닌성) 신경세포와의 상호작용시에 발휘된다. 7가지 유형의 5-HT 수용체가 확인되었다: 5-HT1(아형 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E 및 5-HT1F를 가짐), 5-HT2(아형 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT2C를 가짐), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5(아형 5-HT5A 및 5-HT5B를 가짐), 5-HT6 및 5-HT7. 이들 수용체의 대부분은 아데닐레이트 사이클라제 또는 포스포리파제 Cγ의 활성에 영향을 주는 G-단백질에 커플링된다.
다중 신경전달물질 수용체 시스템(도파민, 세로토닌, 글루타메이트, GABA, 아세틸콜린)의 활성의 변화는 정신분열증의 증상의 발현에 관여된다. 가장 널리 용인되는 "정신분열증의 도파민 가설"은, 이의 가장 단순한 형태에서, 이러한 병리학의 양성 증상은 중변연 도파민계(mesolimbic dopaminergic system)의 기능적 과활성과 관련되는 반면, 음성 및 인지적 양상은 중피질 도파민 돌기(mesocortical dopaminergic projection)의 기능적 과활성과 연관될 수 있다는 것을 나타낸다. 비정형 항정신병제는 중변연계 도파민성 신경전달을 차단하며, 이로써 흑질선조계(nigrostriatal system)에 거의 영향을 미치지 않거나 전혀 영향을 미치지 않으면서 양성 증상을 조절하여, 추체외로 부작용(extrapyramidal side effects; EPS)을 덜 유도한다.
정신분열증의 1차 음성 및 인지적 증상은 전두엽의 기능장애("전두엽 기능저하(hypofrontality)")를 반영하며, 이것은 중피질 도파민 돌기 부위에서의 긴장 감소에 의해 유도되는 것으로 생각된다[참조: Davis KL, Kahn RS, Ko G and Davidson M (1991). Dopamine in schizophrenia: a review and re-conceptualization. Am J Psychiatry 148: 1474 - 86. Weinberger DR and Berman KF (1996). Prefrontal function in schizophrenia: confounds and controversies. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 351: 1495 - 503]. 피질에서의 도파민 수준을 선택적으로 증가시키는 제제는 이러한 장애의 음성 증상을 해결할 수 있는 가능성을 갖는다. 비정형 항정신병제는 정신분열 증후군의 음성 및 인지적 요소에 대한 확고한 효능이 부족하다.
정신분열 증상은 약물-유도된 소위 2차 음성 증상 및 인지 손상의 발생에 의해 더욱 악화되며, 이것은 1차 음성 및 인지적 증상과 구분하기가 어렵다[참조: Remington G and Kapur S (2000). Atypical antipsychotics: are some more atypical than others? Psychopharmacol 148: 3 - 15]. 2차 음성 증상의 발생은 치료 효능을 제한할 뿐만 아니라, 이러한 부작용과 함께, 환자 순응도에도 부정적인 영향을 미친다.
따라서, 변연계에서는 도파민성 신경전달을 차단하지만 선조체 및 뇌하수체 돌기 부위에는 영향을 미치지 않으며 전두엽피질 돌기 부위(frontocortical projection field)를 자극하는 신규한 기계적 접근법이 양성, 음성 및 인지적 증상을 포함한 정신분열 병리학의 모든 부분에 대해 유효한 치료를 제공할 것이라는 가설을 세울 수 있다. 더욱이, 최신 제제들을 특징지우는 보조 약리학을 실질적으로 갖지 않는 선택적 화합물이 추체외로 부작용(EPS) 및 체중 증가와 같은 최신 치료법을 괴롭히는 각종 부적절한 부작용을 피할 수 있을 것으로 기대된다.
이전에 5-HT1C라고 불리던 5-HT2C 수용체는 G-단백질-커플링된 수용체이며, 이것은 포스포리파제 C, A 및 D 경로를 포함한 다중 세포 효과 물질 시스템에 커플링된다. 이것은 주로 뇌에서 발견되며, 이의 분포는 맥락총(plexus choroideus)에서 특히 높은데, 여기서, 이것은 뇌척수액 생산을 조절하는 것으로 추정된다[참조: Kaufman MJ, Hirata F (1996) Cyclic GMP inhibits phosphoinositide turnover in choroid plexus: evidence for interactions between second messengers concurrently triggered by 5-HT2C receptors. Neurosci Lett 206:153-156]. 매우 높은 수준은 또한 팽대후부, 이상피질 및 후각뇌 피질, 전후핵, 외측중격핵, 시상하핵, 편도핵, CA3의 해마이행부(subiculum) 및 복측부(ventral part), 가쪽 고삐(lateral habenula), 흑색질 치밀부(substantia nigra pars compacta), 몇몇 뇌간핵 및 척수의 전회색질(whole grey matter)에서 발견되었다[참조: Pompeiano M, Palacios JM, Mengod G (1994). Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Brain Res MoI Brain Res 23: 163-178]. 원숭이 및 사람 뇌에서 5-HT2C mRNA와 5-HT2C 단백질의 분포를 비교한 결과, 시냅스전 및 시냅스후 편재(localization) 둘 다를 나타내었다[참조: Lopez-Gimenez JF, Mengod G, Palacios JM, Vilaro MT (2001) Regional distribution and cellular localization of 5-HT2C receptor mRNA in monkey brain: comparison with [3H]mesulergine binding sites and choline acetyltransferase mRNA. Synapse 42: 12-26].
5-HT2C 수용체의 조절이 우울증, 불안, 정신분열증, 정신분열증의 인지 결함, 강박성 장애, 양극성 장애, 편두통, 간질, 물질 남용, 식이 장애, 비만증, 당뇨병, 성기능 장애/발기부전, 수면 장애, 건선, 파킨슨병, 통증 병태 및 장애, 척수 손상, 금연, 고안압증 및 알츠하이머병과 같은 장애를 개선시킬 것으로 예상된다. 5-HT2C 수용체의 조절제는 또한 요실금의 예방 또는 치료를 포함한 방광 기능의 조절에 있어서 유용한 것으로 나타났다.
적합한 성분에 의한 5-HT6 수용체의 조절은 인지 기능장애, 예를 들면, 알츠하이머병과 관련된 기억, 인지 및 학습에 있어서의 결함, 노화-관련 인지 기능저하 및 경도 인지 장애, 주의력 결핍 장애/과잉행동 증후군, 인격 장애, 예를 들면, 정신분열증, 특히, 정신분열증과 관련된 인지 결함, 정동 장애, 예를 들면, 우울증, 불안 및 강박성 장애, 활동 또는 운동 장애, 예를 들면, 파킨슨병 및 간질, 편두통, 수면 장애(일주기 리듬의 교란 포함), 섭식 장애, 예를 들면, 식욕 부진 및 폭식증, 특정 위장 장애, 예를 들면, 과민성 장 증후군, 신경퇴행과 관련된 질환, 예를 들면, 뇌졸중, 척추 또는 두부 외상 및 두부 손상, 예를 들면, 수두증, 약물 중독 및 비만증을 포함한 특정 장애를 개선시킬 것으로 기대된다.
5-HT6 수용체에 대해 높은 친화도 및 선택도를 갖는 화합물을 제공하는 것이 여전히 요구되고 있다. 특히, 화합물은 아드레날린성 수용체, 예를 들면, α1-아드레날린성 수용체, 히스타민 수용체, 예를 들면, H1-수용체, 및 도파민성 수용체, 예를 들면, D2-수용체에 대해 낮은 친화도를 가져야 하는데, 이것은 이들 수용체의 조절과 관련되는 부작용, 예를 들면, 기립성 저혈압, 반사성 빈맥, 프라조신, 테라조신, 독사조신 및 라베탈롤의 항고혈압 효과의 증강(potentiation) 또는 α1-아드레날린성 수용체의 차단과 관련되는 현기증, 체중 증가, 진정, 기면 또는 H1-수용체의 차단과 관련되는 중추 억제 약물의 증강, 또는 추체외로 운동 장애(extrapyramidal movement disorder), 예를 들면, 근긴장이상증, 파킨슨증, 정좌불능증(akathisia), 지연성 운동장애 또는 토끼 증후군, 또는 내분비 효과, 예를 들면, D2-수용체의 차단과 관련되는 프로락틴 상승(유루증(galactorrhea), 여성형유방증, 월경 변화, 남성의 성기능 장애)을 피하거나 감소시키기 위해서이다.
본 발명은 5-HT2C 또는 5-HT6 수용체 또는 5-HT2C와 5-HT6 수용체 둘 다에 대해 친화도를 가짐으로써 5-HT2C 또는 5-HT6 수용체 또는 5-HT2C와 5-HT6 수용체 둘 다와 관련되거나 이에 영향을 받는 장애를 치료할 수 있는 화합물을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 아릴- 및 헤테로아릴-융합된 데카하이드로피롤로아제핀, 옥타하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피롤, 옥타하이드로피롤로티아제핀 디옥사이드, 데카하이드로사이클로헵타[c]피롤 및 옥타하이드로사이클로헵타[c]피롤 유도체, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물과 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭에 관한 것이다:
[화학식 I]
위의 화학식 I에서,
A는
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1, R3, R4 및 R5는 수소, 알케닐, 알킬, 할로알킬, G1, G2, -(CR4aR5a)m-G1 및 -(CR4aR5a)m-G2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4a 및 R5a는, 각 경우에, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;
G1은, 각 경우에, 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 G1은 독립적으로, 치환되지 않거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 시아노, -NO2, -OR1b, -OC(O)R1b, -OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b, -S(O)R2b, -S(O)2R2b, -S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-NO2, -N(Rb)S(O)2(R2b), -(CR4bR5b)m-OR1b, -C(OH)[(CR4bR5b)m-R4b]2, -(CR4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(O)R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)S(O)2(R2b), 시아노알킬 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되며;
G2는 치환되지 않거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 시아노, 옥소, -SR1b, -S(O)R2b, -S(O)2R2b, -S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-NO2, -N(Rb)S(O)2(R2b), -(CR4bR5b)m-OR1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(O)R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)S(O)2(R2b), 시아노알킬 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클이고;
Ra 및 Rb는, 각 경우에, 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R1b 및 R3b는, 각 경우에, 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R2b는, 각 경우에, 독립적으로 알킬 또는 할로알킬이고;
R4b 및 R5b는, 각 경우에, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;
m은, 각 경우에, 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R2는 수소, 알콕시알킬, 알킬, 알킬카보닐, 할로알킬, -(CR4aR5a)m-G1, -(CR4aR5a)p-O-G1, -C(O)-G1, -(CR4aR5a)m-G2, -(CR4aR5a)p-O-G2, -C(O)-G2, -S(O)2R6 및 -C(O)NR7R8로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
p는, 각 경우에, 독립적으로 2, 3, 4 또는 5이고;
R6 및 R7은 알킬, 할로알킬, G1, -(CR4aR5a)m-G1, G2 및 -(CR4aR5a)m-G2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 수소, 알킬 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R7과 R8은, 이들이 부착된 질소와 함께, 헤테로사이클을 형성하고;
X1은 N 또는 CR9이고;
X2는 N 또는 CR10이고;
X3은 N 또는 CR11이고;
X4는 N 또는 CR12이고;
단, X1, X2, X3 또는 X4 중의 단지 1개 또는 2개는 N일 수 있고;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 시아노, -G1, -G2, -NO2, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)N(Rb)(R3a), -SR1a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(Rb)(R3a), -C(O)R1a, -C(O)G3, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a, -N(Ra)C(O)O(R1a), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -N(Ra)S(O)2(R2a), -(CR4aR5a)m-NO2, -(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)R1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(O)R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-C(O)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G1, -CR4a=CR5a-G1, -(CR4aR5a)m-G2, -CR4a=CR5a-G2, -CR6a=C(R7a)2, 시아노알킬, 할로알킬, (v), (vi), (vii) 또는 (viii)이고; 여기서, 상기 (v) 내지 (viii)은
R1a 및 R3a는, 각 경우에, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, G1, -(CR4aR5a)m-G1, G2 또는 -(CR4aR5a)m-G2이고;
R2a는, 각 경우에, 독립적으로 알킬, 할로알킬, G1 또는 -(CR4aR5a)m-G1이고;
R6a는 알킬 또는 할로알킬이고;
R7a는, 각 경우에, 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
G3은 헤테로사이클 내에 함유된 질소 원자를 통해 인접 카보닐 잔기에 부착된 헤테로사이클릭 환이고;
q는 1 또는 2이거나;
R9와 R10, R10과 R11, R11과 R12 또는 R13과 R14는, 이들이 부착된 탄소 원자들과 함께, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
Y1은 NR17, CR18R19, C(O), S(O)n 또는 O이고;
Y2는 NR20, CR18R19, C(O) 또는 S(O)n이고;
Y3은 NR17, CR18R19, C(O) 또는 S(O)n이거나;
Y1과 Y2는 함께 CR18=CR19이고, 단 Y3은 NR17이 아니거나;
Y2와 Y3은 함께 CR18=CR19이고, 단 Y1은 NR17 또는 O가 아니고;
n은 1 또는 2이고;
단, Y1 및 Y3 중의 단지 1개만 NR17일 수 있거나; Y2가 NR20인 경우, Y1 및 Y3은 NR17이 아니거나; Y1, Y2 또는 Y3 중의 단지 1개만 C(O) 또는 S(O)n일 수 있거나; Y1이 O인 경우, Y2는 NR20 또는 S(O)n이 아니거나; Y1이 O인 경우, Y3은 NR17이 아니고;
R17은 수소, 알킬, 알킬카보닐, 할로알킬, -C(O)-G1, -(CR4aR5a)m-G1, -C(O)-G2 및 -(CR4aR5a)m-G2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R18 및 R19는 수소, 알킬 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R20은 수소, 알킬, 알킬카보닐, 할로알킬, -C(O)-G1, -C(O)NRa-G1, -S(O)n-G1, -(CR4aR5a)m-G1, -C(O)-G2, -C(O)NRa-G2, -S(O)n-G2 및 -(CR4aR5a)m-G2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 본 발명의 방법에 따라, 통상적으로 5-HT 활성, 보다 특히 5-HT2C 활성, 5-HT6 활성, 또는 5-HT2C 활성과 5-HT6 활성 둘다와 관련된 병태 및 장애의 치료 또는 예방을 위한 치료 섭생의 일부로서 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 사용하여 인지 기능장애, 주의력 결핍/과잉행동 증후군, 인격 장애, 정동 장애, 활동 또는 운동 장애, 편두통, 통증, 요실금, 수면 장애, 섭식 장애, 위장 장애, 신경퇴행과 관련된 질환, 중독 질환, 비만증, 당뇨병, 건선 또는 고안압증 장애를 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 이의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다. 인지 기능장애의 예는 기억, 인지 및 학습에 있어서의 결함, 알츠하이머병, 노화-관련 인지 기능저하 및 경도 인지 장애 또는 이들의 조합이다. 인격 장애의 예는 정신분열증 및 정신분열증과 관련된 인지 결함이다. 정동 장애의 예는 우울증, 불안, 양극성 장애 및 강박성 장애 또는 이들의 조합이다. 활동 또는 운동 장애의 예는 파킨슨병 및 간질이다. 섭식 장애의 예는 식욕 부진 및 폭식증이다. 위장 장애의 예는 과민성 장 증후군이다. 신경퇴행과 관련된 질환의 예는 뇌졸중, 척추 또는 두부 외상 및 두부 손상이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 정신분열증 및/또는 정신분열증과 관련된 인지 결함을 앓고 있는 포유동물에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 상기 포유동물을 치료하는 방법이 제공된다.
여전히 또 다른 측면에서, 본 발명은 상기한 장애의 예방 또는 치료용 약제를 제조하는 데 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 단독 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 배합물에서의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여함으로써 인지 기능장애, 주의력 결핍/과잉행동 증후군, 인격 장애, 정동 장애, 활동 또는 운동 장애, 편두통, 수면 장애, 섭식 장애, 위장 장애, 신경퇴행과 관련된 질환, 중독 질환, 비만증, 당뇨병, 건선 또는 고안압증 장애를 예방하거나 치료하는 방법이 본원에 추가로 기재되어 있다.
화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물을 사용하는 방법 및 상기 화합물을 제조하는 방법뿐만 아니라 이러한 방법에서 수득된 중간체가 본원에 추가로 기재되어 있다.
본 발명의 이러한 목적 및 기타의 목적은 다음 단락에 기재되어 있다. 이러한 목적은 본 발명의 범위를 좁히는 것으로 간주되어서는 안된다.
도 1a는 펜사이클리딘(PCP)의 영향을 약화시키는데 있어서의 실시예 115의 용량-의존적 효과를 그래프로 도시하여 나타낸다. 랫트를 비히클, PCP 또는 1회분의 실시예 115에 이은 펜사이클리딘으로 처리하였다. X축은 투여 섭생을 나타내고, Y축은 실험 기간 동안 시험 동물에 의해 이동된 거리로 기록된 바와 같은 활성을 나타낸다.
도 1b는 펜사이클리딘(PCP)의 영향을 약화시키는데 있어서의 실시예 115의 용량-의존적 효과를 그래프로 도시하여 나타낸다. 랫트를 비히클, PCP 또는 1회분의 실시예 115에 이은 펜사이클리딘으로 처리하였다. X축은 실험의 시간 경과를 나타내고, Y축은 5분의 시간 내에 이동된 거리를 나타낸다.
도 2는 시험 화합물(실시예 115)로 처리한 다음, MK-801로 처리시 마우스 24시간 억제성 회피 점수(24-hour inhibitory avoidance score)에 있어서의 용량-의존적 개선을 그래프로 도시하여 나타낸다. 동물을 비히클 또는 실시예 115에 이어, 비히클 또는 MK-801로 처리하였다. X축은 조건에 노출시킨 일자 및 24시간 후의 동일 시험 그룹에 대한 투여 섭생을 나타내고, Y축은 혹사된 면(punished side)에 교차하는 반응시간(latency)을 나타낸다.
도 3은 시험 화합물(실시예 115)로의 급성 치료시 자발성 고혈압 랫트(SHR)의 새끼에서 5회-시도 억제 회피 점수에 있어서의 용량-의존적 개선을 그래프로 도시하여 나타낸다. X축은 시험 화합물의 용량을 나타내고, Y축은 혹사된 면에 교차하는 2회 시도 내지 5회 시도의 총 이동 반응시간(transfer latency)을 나타낸다.
도 4a는 펜사이클리딘(PCP)의 영향을 약화시키는데 있어서의 실시예 44의 농도-의존적 효과를 그래프로 도시하여 나타낸다. 마우스를 비히클, d-암페타민 또는 1회분의 실시예 44에 이은 PCP로 처리하였다. X축은 시간(분)을 나타내고, Y축은 5분의 시간당 행동 횟수(activity count)를 나타낸다.
도 4b는 펜사이클리딘(PCP)의 영향을 약화시키는데 있어서의 실시예 44의 농도-의존적 효과를 그래프로 도시하여 나타낸다. 마우스를 비히클, d-암페타민 또는 1회분의 실시예 44에 이은 PCP로 처리하였다. 도 4b는 상이한 그룹들에 대한 PCP 주사 후의 총 행동 횟수를 보여준다.
도 5a는 d-암페타민(AMP)의 영향을 약화시키는데 있어서의 실시예 106의 농도-의존적 효과를 그래프로 도시하여 나타낸다. 마우스를 비히클, AMP 또는 1회분의 실시예 106에 이은 AMP로 처리하였다. X축은 시간(분)을 나타내고, Y축은 5분의 시간당 행동 횟수를 나타낸다.
도 5b는 d-암페타민(AMP)의 영향을 약화시키는데 있어서의 실시예 106의 농도-의존적 효과를 그래프로 도시하여 나타낸다. 마우스를 비히클, AMP 또는 1회분의 실시예 106에 이은 AMP로 처리하였다. 도 5b는 상이한 그룹들에 대한 AMP 주사 후의 총 행동 횟수를 보여준다.
도 6a는 d-암페타민(AMP)의 영향을 약화시키는데 있어서의 실시예 115의 농도-의존적 효과를 그래프로 도시하여 나타낸다. 마우스를 비히클, AMP 또는 1회분의 실시예 115에 이은 AMP로 처리하였다. X축은 시간(분)을 나타내고, Y축은 5분의 시간당 행동 횟수를 나타낸다.
도 6b는 d-암페타민(AMP)의 영향을 약화시키는데 있어서의 실시예 115의 농도-의존적 효과를 그래프로 도시하여 나타낸다. 마우스를 비히클, AMP 또는 1회분의 실시예 115에 이은 AMP로 처리하였다. 도 6b는 상이한 그룹들에 대한 AMP 주사 후의 총 행동 횟수를 보여준다.
도 7a는 d-암페타민(AMP)의 영향을 약화시키는데 있어서의 실시예 158의 농도-의존적 효과를 그래프로 도시하여 나타낸다. 마우스를 비히클, AMP 또는 1회분의 실시예 158에 이은 AMP로 처리하였다. X축은 시간(분)을 나타내고, Y축은 5분의 시간당 행동 횟수를 나타낸다.
도 7b는 d-암페타민(AMP)의 영향을 약화시키는데 있어서의 실시예 158의 농도-의존적 효과를 그래프로 도시하여 나타낸다. 마우스를 비히클, AMP 또는 1회분의 실시예 158에 이은 AMP로 처리하였다. 도 7b는 상이한 그룹들에 대한 AMP 주사 후의 총 행동 횟수를 보여준다.
도 8a는 d-암페타민(AMP)의 영향을 약화시키는데 있어서의 실시예 225의 농도-의존적 효과를 그래프로 도시하여 나타낸다. 마우스를 비히클, AMP 또는 1회분의 실시예 225에 이은 AMP로 처리하였다. X축은 시간(분)을 나타내고, Y축은 5분의 시간당 행동 횟수를 나타낸다.
도 8b는 d-암페타민(AMP)의 영향을 약화시키는데 있어서의 실시예 225의 농도-의존적 효과를 그래프로 도시하여 나타낸다. 마우스를 비히클, AMP 또는 1회분의 실시예 225에 이은 AMP로 처리하였다. 도 8b는 상이한 그룹들에 대한 AMP 주사 후의 총 행동 횟수를 보여준다.
도 9a는 실시예 115의 급성 투여 후 랫트에서 조건 회피 반응에서의 회피 반응(avoided response)을 그래프로 도시하여 나타낸다. X축은 투여량을 나타내고, Y축은 이러한 유형의 반응의 횟수를 보여준다.
도 9b는 실시예 115의 급성 투여 후 랫트에서 조건 회피 반응에서의 도피 반응(escaped response)을 그래프로 도시하여 나타낸다. X축은 투여량을 나타내고, Y축은 이러한 유형의 반응의 횟수를 보여준다.
도 9c는 실시예 115의 급성 투여 후 랫트에서 조건 회피 반응에서의 실패 반응(failure response)을 그래프로 도시하여 나타낸다. X축은 투여량을 나타내고, Y축은 이러한 유형의 반응의 횟수를 보여준다.
도 1Oa는 실시예 158의 급성 투여 후 랫트에서 조건 회피 반응에서의 회피 반응을 그래프로 도시하여 나타낸다. X축은 투여량을 나타내고, Y축은 이러한 유형의 반응의 횟수를 보여준다.
도 1Ob는 실시예 158의 급성 투여 후 랫트에서 조건 회피 반응에서의 도피 반응을 그래프로 도시하여 나타낸다. X축은 투여량을 나타내고, Y축은 이러한 유형의 반응의 횟수를 보여준다.
도 1Oc는 실시예 158의 급성 투여 후 랫트에서 조건 회피 반응에서의 실패 반응을 그래프로 도시하여 나타낸다. X축은 투여량을 나타내고, Y축은 이러한 유형의 반응의 횟수를 보여준다.
도 1b는 펜사이클리딘(PCP)의 영향을 약화시키는데 있어서의 실시예 115의 용량-의존적 효과를 그래프로 도시하여 나타낸다. 랫트를 비히클, PCP 또는 1회분의 실시예 115에 이은 펜사이클리딘으로 처리하였다. X축은 실험의 시간 경과를 나타내고, Y축은 5분의 시간 내에 이동된 거리를 나타낸다.
도 2는 시험 화합물(실시예 115)로 처리한 다음, MK-801로 처리시 마우스 24시간 억제성 회피 점수(24-hour inhibitory avoidance score)에 있어서의 용량-의존적 개선을 그래프로 도시하여 나타낸다. 동물을 비히클 또는 실시예 115에 이어, 비히클 또는 MK-801로 처리하였다. X축은 조건에 노출시킨 일자 및 24시간 후의 동일 시험 그룹에 대한 투여 섭생을 나타내고, Y축은 혹사된 면(punished side)에 교차하는 반응시간(latency)을 나타낸다.
도 3은 시험 화합물(실시예 115)로의 급성 치료시 자발성 고혈압 랫트(SHR)의 새끼에서 5회-시도 억제 회피 점수에 있어서의 용량-의존적 개선을 그래프로 도시하여 나타낸다. X축은 시험 화합물의 용량을 나타내고, Y축은 혹사된 면에 교차하는 2회 시도 내지 5회 시도의 총 이동 반응시간(transfer latency)을 나타낸다.
도 4a는 펜사이클리딘(PCP)의 영향을 약화시키는데 있어서의 실시예 44의 농도-의존적 효과를 그래프로 도시하여 나타낸다. 마우스를 비히클, d-암페타민 또는 1회분의 실시예 44에 이은 PCP로 처리하였다. X축은 시간(분)을 나타내고, Y축은 5분의 시간당 행동 횟수(activity count)를 나타낸다.
도 4b는 펜사이클리딘(PCP)의 영향을 약화시키는데 있어서의 실시예 44의 농도-의존적 효과를 그래프로 도시하여 나타낸다. 마우스를 비히클, d-암페타민 또는 1회분의 실시예 44에 이은 PCP로 처리하였다. 도 4b는 상이한 그룹들에 대한 PCP 주사 후의 총 행동 횟수를 보여준다.
도 5a는 d-암페타민(AMP)의 영향을 약화시키는데 있어서의 실시예 106의 농도-의존적 효과를 그래프로 도시하여 나타낸다. 마우스를 비히클, AMP 또는 1회분의 실시예 106에 이은 AMP로 처리하였다. X축은 시간(분)을 나타내고, Y축은 5분의 시간당 행동 횟수를 나타낸다.
도 5b는 d-암페타민(AMP)의 영향을 약화시키는데 있어서의 실시예 106의 농도-의존적 효과를 그래프로 도시하여 나타낸다. 마우스를 비히클, AMP 또는 1회분의 실시예 106에 이은 AMP로 처리하였다. 도 5b는 상이한 그룹들에 대한 AMP 주사 후의 총 행동 횟수를 보여준다.
도 6a는 d-암페타민(AMP)의 영향을 약화시키는데 있어서의 실시예 115의 농도-의존적 효과를 그래프로 도시하여 나타낸다. 마우스를 비히클, AMP 또는 1회분의 실시예 115에 이은 AMP로 처리하였다. X축은 시간(분)을 나타내고, Y축은 5분의 시간당 행동 횟수를 나타낸다.
도 6b는 d-암페타민(AMP)의 영향을 약화시키는데 있어서의 실시예 115의 농도-의존적 효과를 그래프로 도시하여 나타낸다. 마우스를 비히클, AMP 또는 1회분의 실시예 115에 이은 AMP로 처리하였다. 도 6b는 상이한 그룹들에 대한 AMP 주사 후의 총 행동 횟수를 보여준다.
도 7a는 d-암페타민(AMP)의 영향을 약화시키는데 있어서의 실시예 158의 농도-의존적 효과를 그래프로 도시하여 나타낸다. 마우스를 비히클, AMP 또는 1회분의 실시예 158에 이은 AMP로 처리하였다. X축은 시간(분)을 나타내고, Y축은 5분의 시간당 행동 횟수를 나타낸다.
도 7b는 d-암페타민(AMP)의 영향을 약화시키는데 있어서의 실시예 158의 농도-의존적 효과를 그래프로 도시하여 나타낸다. 마우스를 비히클, AMP 또는 1회분의 실시예 158에 이은 AMP로 처리하였다. 도 7b는 상이한 그룹들에 대한 AMP 주사 후의 총 행동 횟수를 보여준다.
도 8a는 d-암페타민(AMP)의 영향을 약화시키는데 있어서의 실시예 225의 농도-의존적 효과를 그래프로 도시하여 나타낸다. 마우스를 비히클, AMP 또는 1회분의 실시예 225에 이은 AMP로 처리하였다. X축은 시간(분)을 나타내고, Y축은 5분의 시간당 행동 횟수를 나타낸다.
도 8b는 d-암페타민(AMP)의 영향을 약화시키는데 있어서의 실시예 225의 농도-의존적 효과를 그래프로 도시하여 나타낸다. 마우스를 비히클, AMP 또는 1회분의 실시예 225에 이은 AMP로 처리하였다. 도 8b는 상이한 그룹들에 대한 AMP 주사 후의 총 행동 횟수를 보여준다.
도 9a는 실시예 115의 급성 투여 후 랫트에서 조건 회피 반응에서의 회피 반응(avoided response)을 그래프로 도시하여 나타낸다. X축은 투여량을 나타내고, Y축은 이러한 유형의 반응의 횟수를 보여준다.
도 9b는 실시예 115의 급성 투여 후 랫트에서 조건 회피 반응에서의 도피 반응(escaped response)을 그래프로 도시하여 나타낸다. X축은 투여량을 나타내고, Y축은 이러한 유형의 반응의 횟수를 보여준다.
도 9c는 실시예 115의 급성 투여 후 랫트에서 조건 회피 반응에서의 실패 반응(failure response)을 그래프로 도시하여 나타낸다. X축은 투여량을 나타내고, Y축은 이러한 유형의 반응의 횟수를 보여준다.
도 1Oa는 실시예 158의 급성 투여 후 랫트에서 조건 회피 반응에서의 회피 반응을 그래프로 도시하여 나타낸다. X축은 투여량을 나타내고, Y축은 이러한 유형의 반응의 횟수를 보여준다.
도 1Ob는 실시예 158의 급성 투여 후 랫트에서 조건 회피 반응에서의 도피 반응을 그래프로 도시하여 나타낸다. X축은 투여량을 나타내고, Y축은 이러한 유형의 반응의 횟수를 보여준다.
도 1Oc는 실시예 158의 급성 투여 후 랫트에서 조건 회피 반응에서의 실패 반응을 그래프로 도시하여 나타낸다. X축은 투여량을 나타내고, Y축은 이러한 유형의 반응의 횟수를 보여준다.
하나의 측면에서, 본 발명은 아래에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, A, Y1, Y2 및 Y3은 발명의 요약에서 위에 정의한 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
여전히 또 다른 측면에서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 사용하여, 질환 상태를 예방 및 치료, 예를 들면, 인지 기능장애, 주의력 결핍/과잉행동 증후군, 인격 장애, 정동 장애, 활동 또는 운동 장애, 편두통, 수면 장애, 섭식 장애, 위장 장애, 신경퇴행과 관련된 질환, 중독 질환, 비만증, 당뇨병, 건선 또는 고안압증 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
여전히 또 다른 측면에서, 본 발명은 질환 상태를 예방 및 치료, 예를 들면, 인지 기능장애, 주의력 결핍/과잉행동 증후군, 인격 장애, 정동 장애, 활동 또는 운동 장애, 편두통, 수면 장애, 섭식 장애, 위장 장애, 신경퇴행과 관련된 질환, 중독 질환, 비만증, 당뇨병, 건선 또는 고안압증 장애를 치료하기 위한 약제 제조시 상기한 화학식 I의 화합물 단독 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와의 배합물로서의 용도에 관한 것이다.
다양한 양태에서, 본 발명은 임의의 치환체에서 또는 본 발명의 화합물 또는 본원의 임의의 다른 화학식에서 1회 이상 발생하는 하나 이상의 변수를 제공한다. 변수들의 정의는 각 경우에, 달리 발생하는 이의 정의와는 무관하다. 또한, 치환체들의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 초래할 경우에만 허용 가능하다. 안정한 화합물은 반응 혼합물로부터 분리될 수 있는 화합물이다.
a. 정의
명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시하지 않는 한, 다음의 용어들은 제시된 의미를 갖는다:
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소를 함유하고, 2개의 수소의 제거에 의해 형성된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예는 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-데세닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시알킬의 대표적인 예는 3급-부톡시메틸, 2-에톡시에틸, 2-메톡시에틸 및 메톡시메틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 용어 "저급 알킬" 또는 "C1 -6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 용어 "C1 -3 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬카보닐"은 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알킬카보닐의 대표적인 예는 메틸카보닐, 에틸카보닐, 이소프로필카보닐, n-프로필카보닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬렌"은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 알킬렌의 대표적인 예는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH(CH3)CH2-를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 알키닐의 대표적인 예는 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 페닐 또는 바이사이클릭 아릴을 의미한다. 바이사이클릭 아릴은 나프틸, 또는 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 페닐 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 페닐이다. 아릴 그룹의 대표적인 예는 디하이드로인데닐, 인데닐, 나프틸, 디하이드로나프탈레닐 및 테트라하이드로나프탈레닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 아릴은 바이사이클릭 환 시스템 내에 함유된 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된다. 본 발명의 아릴 그룹은 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "카보닐"은 -C(=O)- 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "시아노"는 -CN 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "시아노알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 본원에 정의된 바와 같은 시아노 그룹을 의미한다. 시아노알킬의 대표적인 예는 시아노메틸, 2-시아노에틸 및 3-시아노프로필을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알케닐"은 3 내지 10개의 탄소를 함유하고, 1개 또는 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 사이클릭 탄화수소 그룹을 의미한다. 사이클로알케닐의 예는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬" 또는 "사이클로알칸"은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 사이클로알킬을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자, 0개의 헤테로원자 및 0개의 이중 결합을 함유하는 카보사이클릭 환 시스템이다. 모노사이클릭 환 시스템의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 바이사이클릭 사이클로알킬은 모노사이클릭 사이클로알킬 환에 융합된 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 모노사이클릭 환의 두 개의 비인접 탄소 원자가 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌 브릿지에 의해 연결되어 있는 브릿징된 모노사이클릭 환 시스템이다. 바이사이클릭 환 시스템의 대표적인 예는 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난, 바이사이클로[3.3.1]노난 및 바이사이클로[4.2.1]노난을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 트리사이클릭 사이클로알킬은 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 바이사이클릭 사이클로알킬, 또는 환 시스템의 두 개의 비인접 탄소 원자가 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌 브릿지에 의해 연결되어 있는 바이사이클릭 사이클로알킬로 예시된다. 트리사이클릭-환 시스템의 대표적인 예는 트리사이클로[3.3.1.03,7]노난(옥타하이드로-2,5-메타노펜탈렌 또는 노르아다만탄) 및 트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸(아다만탄)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 사이클로알킬은 치환되지 않거나 치환될 수 있으며, 환 시스템 내에 함유된 임의의 치환가능한 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 Cl, Br, I 또는 F를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 수소 원자가 할로겐으로 대체되어 있는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 할로알킬의 대표적인 예는 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-클로로-3-플루오로펜틸 및 트리플루오로프로필, 예를 들면, 3,3,3-트리플루오로프로필을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 5원 또는 6원 환이다. 5원 환은 두 개의 이중 결합을 함유한다. 5원 환은 O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자; 또는 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자 및 임의로 1개의 산소 또는 황 원자를 함유할 수 있다. 6원 환은 3개의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 함유한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 대표적인 예는 푸라닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3-옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 1,3-티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 트리아지닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 페닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 헤테로아릴에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴로 이루어진다. 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 대표적인 예는 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 6,7-디하이드로-1,3-벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-α]피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 피리도이미다졸릴, 퀴놀리닐, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일, 티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-일을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 환 시스템 내에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황 원자를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 모노사이클릭 헤테로사이클, 바이사이클릭 헤테로사이클 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로사이클은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 환이다. 3원 또는 4원 환은 0개 또는 1개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유한다. 5원 환은 0개 또는 1개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 6원 환은 0, 1 또는 2개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 7원 및 8원 환은 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 모노사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 디하이드로피라닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이소옥사졸리닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐(티오모르폴린 설폰), 티오피라닐 및 트리티아닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로사이클은 페닐 그룹에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 환의 두 개의 비인접 원자가 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬렌 브릿지 또는 탄소수 2, 3 또는 4의 알케닐렌 브릿지에 의해 결합되어 있는 브릿징된 모노사이클릭 헤테로사이클 환 시스템이다. 바이사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 크로마닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조티에닐, 아자바이사이클로[2.2.1]헵틸(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 포함), 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 이소인돌리닐, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤릴, 옥타하이드로피롤로피리디닐 및 테트라하이드로이소퀴놀리닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 트리사이클릭 헤테로사이클은 페닐 그룹에 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클, 또는 바이사이클릭 환의 두 개의 비인접 원자가 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬렌 브릿지 또는 탄소수 2, 3 또는 4의 알케닐렌 브릿지에 의해 결합되어 있는 바이사이클릭 헤테로사이클로 예시된다. 트리사이클릭 헤테로사이클의 예는 옥타하이드로-2,5-에폭시펜탈렌, 헥사하이드로-2H-2,5-메타노사이클로펜타[b]푸란, 헥사하이드로-1H-1,4-메타노사이클로펜타[c]푸란, 아자-아다만탄(1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸) 및 옥사-아다만탄(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 헤테로사이클은 환 내에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합되며, 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "질소 보호 그룹"은 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 아미노 그룹을 보호하고자 의도된 그룹들을 의미한다. 바람직한 질소 보호 그룹은 아세틸, 벤조일, 벤질, 벤질옥시카보닐(Cbz), 포르밀, 페닐설포닐, 3급-부톡시카보닐(Boc), 3급-부틸아세틸, 트리플루오로아세틸 및 트리페닐메틸(트리틸)이다.
본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 =0 잔기를 의미한다.
b. 화합물
본 발명의 화합물은 상기한 바와 같은 화학식 I을 갖는다.
화학식 I의 화합물에서 변수 그룹들의 특정 값은 다음과 같다. 이러한 값은 경우에 따라 이전에 정의되거나 이하에서 정의되는 다른 값, 정의, 특허청구범위 또는 양태 중의 어느 것과 사용될 수 있다.
하나의 양태에서, A는 (i)이다.
(i)
하나의 양태에서, X1, X2, X3 및 X4는 N 또는 각각 CR9, CR10, CR11 또는 CR12이고, 단 X1, X2, X3 또는 X4 중의 단지 1개 또는 2개는 N이다.
하나의 양태에서, X1, X2, X3 및 X4는 각각 CR9, CR10, CR11 및 CR12이다.
하나의 양태에서, X1은 N이고, X2, X3 및 X4는 각각 CR10, CR11 및 CR12이다.
하나의 양태에서, X2는 N이고, X1, X3 및 X4는 각각 CR9, CR11 및 CR12이다.
하나의 양태에서, X3은 N이고, X1, X2 및 X4는 각각 CR9, CR10 및 CR12이다.
하나의 양태에서, X4는 N이고, X1, X2 및 X3은 각각 CR9, CR10 및 CR11이다.
하나의 양태에서, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 시아노, -G1, -G2, -NO2, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)N(Rb)(R3a), -SR1a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(Rb)(R3a), -C(O)R1a, -C(O)G3, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a, -N(Ra)C(O)O(R1a), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -N(Ra)S(O)2(R2a), -(CR4aR5a)m-NO2, -(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)R1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(O)R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-C(O)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G1, -CR4a=CR5a-G1, -(CR4aR5a)m-G2, -CR4a=CR5a-G2, -CR6a=C(R7a)2, 시아노알킬, 할로알킬, (v), (vi), (vii) 또는 (viii)이고; 여기서, 상기 (v) 내지 (viii)은
R1a 및 R3a는, 각 경우에, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, G1, -(CR4aR5a)m-G1, G2, 또는 -(CR4aR5a)m-G2이고; R2a는, 각 경우에, 독립적으로 알킬, 할로알킬, G1 또는 -(CR4aR5a)m-G1이고; R6a는 알킬 또는 할로알킬이고; R7a는, 각 경우에, 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이고; G3은 헤테로사이클 내에 함유된 질소 원자를 통해 인접 카보닐 잔기에 부착된 헤테로사이클릭 환이고; q는 1 또는 2이다.
추가의 양태에서, R9, R10, R11 및 R12 중의 1개 또는 2개는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 시아노, -G1, -G2, -NO2, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)N(Rb)(R3a), -SR1a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(Rb)(R3a), -C(O)R1a, -C(O)G3, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a, -N(Ra)C(O)O(R1a), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -N(Ra)S(O)2(R2a), -(CR4aR5a)m-NO2, -(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)R1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(O)R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-C(O)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G1, -CR4a=CR5a-G1, -(CR4aR5a)m-G2, -CR4a=CR5a-G2, 시아노알킬, 할로알킬, (v), (vi), (vii) 또는 (viii)이고, R9, R10, R11 및 R12 중의 나머지는 수소이다.
또 다른 양태에서, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로겐, -G1, -G2, -OR1a, -C(O)G3, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR4aR5a)m-G1, -CR4a=CR5a-G1, -CR4a=CR5a-G2, (v), 또는 (vii)이고, 여기서, G1은 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이다.
또 다른 양태에서, R9와 R10, R10과 R11 또는 R11과 R12는, 이들이 부착된 탄소 원자들과 함께, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
하나의 양태에서, A는 (ii)이다.
(ii)
하나의 양태에서, A는 (iii)이다.
(iii)
하나의 양태에서, A는 (iv)이다.
(iv)
하나의 양태에서, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 시아노, -G1, -G2, -NO2, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)N(Rb)(R3a), -SR1a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(Rb)(R3a), -C(O)R1a, -C(O)G3, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a, -N(Ra)C(O)O(R1a), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -N(Ra)S(O)2(R2a), -(CR4aR5a)m-NO2, -(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)R1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(O)R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-C(O)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G1, -CR4a=CR5a-G1, -(CR4aR5a)m-G2, -CR4a=CR5a-G2, -CR6a=C(R7a)2, 시아노알킬, 할로알킬, (v), (vi), (vii) 또는 (viii)이고; 여기서, 상기 (v) 내지 (viii)은
R1a 및 R3a는, 각 경우에, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, G1, -(CR4aR5a)m-G1, G2 또는 -(CR4aR5a)m-G2이고; R2a는, 각 경우에, 독립적으로 알킬, 할로알킬, G1 또는 -(CR4aR5a)m-G1이고; R6a는 알킬 또는 할로알킬이고; R7a는, 각 경우에, 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이고; G3은 헤테로사이클 내에 함유된 질소 원자를 통해 인접 카보닐 잔기에 부착된 헤테로사이클릭 환이고; q는 1 또는 2이다.
또 다른 양태에서, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로겐이다.
추가의 양태에서, R13과 R14는 이들이 부착된 탄소 원자들과 함께, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
하나의 양태에서, R1, R3, R4 및 R5는 수소, 알케닐, 알킬, 할로알킬, G1, G2, -(CR4aR5a)m-G1 및 -(CR4aR5a)m-G2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R1, R3, R4 및 R5는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
추가의 양태에서, R1, R3, R4 및 R5는 수소이다.
하나의 양태에서, R2는 수소, 알콕시알킬, 알킬, 알킬카보닐, 할로알킬, -(CR4aR5a)m-G1, -(CR4aR5a)m-G2, -(CR4aR5a)p-O-G1, -(CR4aR5a)p-O-G2, -C(O)-G1, -C(O)-G2, -S(O)2R6 또는 -C(O)NR7R8이고; 여기서, R6 및 R7은 알킬, 할로알킬, G1, G2, -(CR4aR5a)m-G1 및 -(CR4aR5a)m-G2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, R8은 수소, 알킬 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R7과 R8은, 이들이 부착된 질소와 함께, 헤테로사이클을 형성한다.
또 다른 양태에서, R2는 수소, 알킬, 할로알킬, -(CR4aR5a)m-G1 또는 -S(O)2R6이고; 여기서, R6은 G1이다.
추가의 양태에서, R2는 수소, 알킬 또는 할로알킬이다.
하나의 양태에서, Y1은 NR17, CR18R19, C(O), S(O)n 또는 O이다.
또 다른 양태에서, Y1은 CR18R19, C(O) 또는 O이다.
또 다른 양태에서, Y1은 CR18R19이다.
또 다른 양태에서, Y1은 C(O)이다.
또 다른 양태에서, Y1은 O이다.
또 다른 양태에서, Y1은 NR17이다.
하나의 양태에서, Y2는 NR20, CR18R19, C(O) 또는 S(O)n이다.
또 다른 양태에서, Y2는 NR20, C(O) 또는 CR18R19이다.
하나의 양태에서, Y3은 NR17, CR18R19, C(O) 또는 S(O)n이다.
또 다른 양태에서, Y3은 NR17, CR18R19 또는 C(O)이다.
하나의 양태에서, Y1은 C(O)이고, Y2는 NR20이고, Y3은 CR18R19이다.
또 다른 양태에서, Y1은 C(O)이고, Y2는 NCH3이고, Y3은 CH2이다.
추가의 양태에서, Y1은 C(O)이고, Y2는 NH이고, Y3은 CH2이다.
하나의 양태에서, Y1은 CR18R19이고, Y2는 NR20이고, Y3은 C(O)이다.
추가의 양태에서, Y1은 CH2이고, Y2는 NH이고, Y3은 C(O)이다.
하나의 양태에서, Y1은 NR17이고, Y2는 C(O)이고, Y3은 CR18R19이다.
추가의 양태에서, Y1은 NH이고, Y2는 C(O)이고, Y3은 CH2이다.
하나의 양태에서, Y1은 CR18R19이고, Y2는 C(O)이고, Y3은 NR17이다.
추가의 양태에서, Y1은 CH2이고, Y2는 C(O)이고, Y3은 NH이다.
하나의 양태에서, Y1은 S(O)n이고, 여기서, n은 2이며, Y2는 NR20이고, Y3은 CR18R19이다.
추가의 양태에서, Y1은 S(O)2이고, Y2는 NH이고, Y3은 CH2이다.
하나의 양태에서, Y1은 C(O)이고, Y2 및 Y3은 각각 CR18R19이다.
또 다른 양태에서, Y1은 C(O)이고, Y2 및 Y3은 각각 CH2이다.
하나의 양태에서, Y1은 CR18R19이고, Y2는 NR20이고, Y3은 CR18R19이다.
또 다른 양태에서, Y1은 CH2이고, Y2는 NR20이고, Y3은 CH2이다.
추가의 양태에서, Y1은 CH2이고, Y2는 NR20이고, Y3은 CH2이고; 여기서, R20은 수소, 알킬, 알킬카보닐, 할로알킬, -C(O)-G1, -C(O)NRa-G1, -S(O)n-G1 및 -(CR4aR5a)m-G1로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, Y1은 CH2이고, Y2는 NR20이고, Y3은 CH2이고; 여기서, R20은 -S(O)n-G1이고; 여기서, n 및 G1은 상기한 바와 같다.
하나의 양태에서, Y1은 NR17이고, Y2 및 Y3은 각각 CR18R19이다.
또 다른 양태에서, Y1은 NR17이고, 여기서, R17은 수소, 알킬, 알킬카보닐 또는 -(CR4aR5a)m-G1이고, Y2 및 Y3은 각각 CH2이다.
또 다른 양태에서, Y1은 NH이고, Y2 및 Y3은 각각 CH2이다.
하나의 양태에서, Y1은 O이고, Y2는 CR18R19이고, Y3은 CR18R19이다.
또 다른 양태에서, Y1은 O이고, Y2는 CH2이고, Y3은 CH2이다.
하나의 양태에서, Y1 및 Y2는 함께 CR18=CR19이고, Y3은 CR18R19이다.
추가의 양태에서, Y1 및 Y2는 함께 CH=CH이고, Y3은 CH2이다.
하나의 양태에서, Y1은 CR18R19이고, Y2 및 Y3은 함께 CR18=CR19이다.
또 다른 양태에서, Y1은 CH2이고, Y2 및 Y3은 함께 CH=CH이다.
하나의 양태에서, Y1, Y2 및 Y3은 각각 CR18R19이다.
또 다른 양태에서, Y1, Y2 및 Y3은 각각 CH2이다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물을 포함할 수 있다:
[화학식 Ia]
위의 화학식 Ia에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R18, R19, R20, X1, X2, X3 및 X4는 상기한 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물을 포함할 수 있다:
[화학식 Ib]
위의 화학식 Ib에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R18, R19, R20, X1, X2, X3 및 X4는 상기한 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ic의 화합물을 포함할 수 있다:
[화학식 Ic]
위의 화학식 Ic에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R18, R19, R20, X1, X2, X3 및 X4는 상기한 바와 같고,
Y1은 S(O)2 또는 CR18R19이다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Id의 화합물을 포함할 수 있다:
[화학식 Id]
위의 화학식 Id에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R18, R19, X1, X2, X3 및 X4는 상기한 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ie의 화합물을 포함할 수 있다:
[화학식 Ie]
위의 화학식 Ie에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R13, R14, Y1, Y2 및 Y3은 상기한 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 If의 화합물을 포함할 수 있다:
[화학식 If]
위의 화학식 If에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R13, R14, Y1, Y2 및 Y3은 상기한 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ig의 화합물을 포함할 수 있다:
[화학식 Ig]
위의 화학식 Ig에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R15, R16, Y1, Y2 및 Y3은 상기한 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ih의 화합물을 포함할 수 있다:
[화학식 Ih]
위의 화학식 Ih에서,
R1, R2, R3, R17, R18, R19, X1, X2, X3 및 X4는 상기한 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ii의 화합물을 포함할 수 있다:
[화학식 Ii]
위의 화학식 Ii에서,
R1, R2, R3, R17, R18, R19, X1, X2, X3 및 X4는 상기한 바와 같다.
본 발명의 일부로서 간주되는 화합물의 구체적인 양태는
트랜스-2-벤질-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
시스-2-벤질-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
시스-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-벤질-1,2,3,3a,5,6-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-4(10bH)-온;
트랜스-1,2,3,3a,5,6-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-4(10bH)-온;
트랜스-2-벤질-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-2-벤질-5-(3-플루오로페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-2-벤질-5-(2,3-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-2-벤질-5-(2,5-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-2-벤질-5-(2-브로모페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-2-벤질-5-(3-브로모페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-2-벤질-5-(나프탈렌-1-일설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-2-벤질-5-(3-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-2-벤질-5-(2,5-디메톡시페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-2-벤질-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-2-벤질-5-(2,5-디메틸페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-2-벤질-5-(3-메톡시페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-2-벤질-5-(2-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-2-벤질-5-(3-클로로페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-2-벤질-5-(2-시아노페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-2-(3,5-디메틸벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-(2,5-디메틸벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-(2,4-디메틸벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-(3,4-디메틸벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-(3-메틸벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-(2,3-디메틸벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-(3-메톡시벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-(2-메톡시벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-(3,5-디클로로벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-(2,5-디클로로벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-(3-클로로벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-(2-클로로벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-(3-플루오로벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-(2-플루오로벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
3-((트랜스-6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-2(3H)-일)메틸)벤조니트릴;
트랜스-2-(2,5-디메톡시벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-(3,5-디메톡시벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-(2,3-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,3a,5,6-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-4(10bH)-온;
시스-2-(3,5-디클로로벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
시스-2-(3-클로로벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
시스-2-(3-플루오로벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
시스-2-(나프탈렌-1-일메틸)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
(3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-벤질-8-클로로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-클로로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
(3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-벤질-10-클로로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-7-클로로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-7-클로로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-벤질-9-클로로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-9-클로로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-클로로-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-5-(3-플루오로페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-2-벤질-8-플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-벤질-8,9-디클로로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-벤질-7-플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
시스-2-벤질-7-플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-7-플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
(3aS,10bS)-2-벤질-8-플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-7-플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-벤질-9-플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-9-플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-벤질-10-플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
시스-2-벤질-10-플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-10-플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-메틸-3-((6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-2(3H)-일)메틸)벤조에이트;
트랜스-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-(5-클로로-2-플루오로벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-메틸-5-(페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀;
시스-2-메틸-5-(페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-5-(3-플루오로페닐설포닐)-2-(4-메톡시벤질)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-2-(4-플루오로벤질)-5-(3-플루오로페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-8-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(3-플루오로페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(2-플루오로페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-메틸-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-메틸-8-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-메틸-8-m-톨릴-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-메틸-8-p-톨릴-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-메틸-8-(4-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-메틸-8-(3-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-메틸-8-스티릴-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-메틸-8-페닐-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-메틸-8-펜에틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-메틸 2-메틸-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-8-카복실레이트;
트랜스-10-플루오로-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-9-플루오로-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-플루오로-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-7-플루오로-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-벤질-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-9-클로로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
시스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-2-벤질-2,3,3a,4,5,11c-헥사하이드로[1]벤조티에노[2,3-c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(1H)-온;
트랜스-2-벤질-8,10-디메톡시-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2,3,3a,4,5,11c-헥사하이드로[1]벤조티에노[2,3-c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8,10-디메톡시-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-벤질-6,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로피롤로[3,4-e]티에노[3,2-c]아제핀-4(5H)-온;
트랜스-2-벤질-7-(트리플루오로메톡시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-7-(트리플루오로메톡시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-6,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로피롤로[3,4-e]티에노[3,2-c]아제핀-4(5H)-온;
(3aS,10bS)-2-벤질-8,10-디플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
(3aR,10bS)-8,10-디플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-벤질-8-플루오로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-8-페닐-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-8-플루오로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-2-메틸-7-(트리플루오로메톡시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-d][1,2]벤조티아제핀 6,6-디옥사이드;
(3aR,10bR)-2-메틸-7-(트리플루오로메톡시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
(3aS,10bS)-2-메틸-7-(트리플루오로메톡시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-메틸-7-페닐-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
(3aS,10bS)-8-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
(3aR,10bR)-8-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-벤질-8-하이드록시-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-벤질-8-((R)-1-페닐프로판-2-일옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-벤질-8-(3-플루오로펜에톡시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-벤질-8-((S)-1-페닐프로판-2-일옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-벤질-8-펜에톡시-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-메틸-8-(피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-펜에톡시-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(3-플루오로펜에톡시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-N,2-디메틸-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-8-카복스아미드;
트랜스-2-메틸-6-옥소-N-펜에틸-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-8-카복스아미드;
트랜스-2-메틸-6-옥소-N-(3-(트리플루오로메틸)펜에틸)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-8-카복스아미드;
트랜스-2-메틸-6-옥소-N-페닐-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-8-카복스아미드;
트랜스-메틸 2-벤질-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-8-카복실레이트;
시스-2-벤질-8-메톡시-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(3-메톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(3-이소부톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
시스-8-메톡시-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-벤질-8-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(2-메톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(4-에틸페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-메틸-8-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-아미노-2-벤질-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
시스-8-아미노-2-벤질-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-메틸-8-(피리딘-3-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
시스-8-아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(3-플루오로벤질옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(2-플루오로벤질옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(2-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-((S)-1-페닐프로판-2-일옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-((R)-1-페닐에톡시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-9-벤질-7,7a,8,9,10,10a-헥사하이드로피리도[2,3-e]피롤로[3,4-c]아제핀-5(6H)-온;
트랜스-2-벤질-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로피리도[3,4-e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-7,7a,8,9,10,10a-헥사하이드로피리도[2,3-e]피롤로[3,4-c]아제핀-5(6H)-온;
트랜스-2-벤질-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로피리도[3,2-e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-((S)-1-페닐에톡시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-((R)-1-페닐프로판-2-일옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로피리도[3,2-e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
(3aS,10bS)-8-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
(3aR,10bR)-8-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
(3aS,10bS)-8-(3-메톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
(3aR,10bR)-8-(3-메톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
(3aS,10bS)-8,10-디플루오로-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
(3aR,10bS)-8-플루오로-2,5-디메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(2-플루오로벤질옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-2급-부톡시-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-이소부톡시-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(사이클로헥실메톡시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(2,6-디플루오로벤질옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(이소펜틸옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-2급-부톡시-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(이소펜틸옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-이소부톡시-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(2-메톡시펜에톡시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(3-메톡시펜에톡시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(4-메톡시펜에톡시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(사이클로헥실메톡시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
(3aR,10bS)-8-(2-플루오로벤질옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
(3aS,10bR)-8-(2-플루오로벤질옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
(3aR,10bS)-8-((R)-1-페닐프로판-2-일옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
(3aS,10bR)-8-((R)-1-페닐프로판-2-일옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(2-메톡시펜에톡시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(티오펜-3-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-메틸-8-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(3-아세틸페닐)-5-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-메톡시-5-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(3-(2-하이드록시에틸)페닐)-5-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-메톡시-2,5-디메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(3-아세틸페닐)-2,5-디메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(3-(2-하이드록시에틸)페닐)-2,5-디메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(3-(1-하이드록시에틸)페닐)-2,5-디메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2,5-디메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-이소프로필-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-메틸-8-(2-메틸프로프-1-에닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-3-(2-메틸-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-8-일)벤즈알데히드;
(3aS,10bS)-8-클로로-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
(3aS,10bS)-8-하이드록시-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-사이클로펜테닐-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-메틸-8-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-2-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-메틸-8-(5-메틸푸란-2-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-사이클로헥실-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-사이클로펜틸-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
(3aS,10bS)-8-(3-플루오로벤질옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
(3aS,10bS)-8-(2-플루오로벤질옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
(3aS,10bS)-8-(3,5-디플루오로벤질옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
(3aS,10bS)-8-(2,6-디플루오로벤질옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
(3aS,10bS)-8-(3,4-디플루오로벤질옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
(3aS,10bS)-8-(4-플루오로벤질옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
(3aS,10bS)-8-(2,3-디플루오로벤질옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
(3aS,10bS)-2-메틸-8-(2,3,6-트리플루오로벤질옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-9-브로모-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-9-페닐-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-8-(벤질옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(3-플루오로벤질옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-벤질-8-(4-플루오로페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(4-플루오로페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
(3aR,10bS)-8-(4-플루오로페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
(3aS,10bR)-8-(4-플루오로페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-벤질-1,2,3,3a,4,10b-헥사하이드로벤조[b]피롤로[3,4-d]아제핀-5(6H)-온;
트랜스-2-벤질-1,2,3,3a,4,10b-헥사하이드로벤조[d]피롤로[3,4-b]아제핀-5(6H)-온;
트랜스-8-플루오로-5-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
(3aR,10bS)-8-플루오로-5-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
(3aS,10bR)-8-플루오로-5-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(3-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
(3aS,10bS)-2-메틸-8-(3-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
(3aR,10bR)-2-메틸-8-(3-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
N,N-디메틸-3-(트랜스-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-8-일)벤즈아미드;
트랜스-8-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-메틸-8-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
(3aR,10bS)-9-클로로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
(3aR,10bS)-9-클로로-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
(3aR,10bS)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-8-(3-아세틸페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온 하이드로클로라이드;
트랜스-8-(3-아세틸페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(3-(1-하이드록시에틸)페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
3-(트랜스-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-8-일)벤조니트릴;
3-(트랜스-2-메틸-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-8-일)벤조니트릴;
트랜스-8-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-이소부틸-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(4,4-디메틸사이클로헥실옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
(3aS,10bS)-8-(3-((S)-1-하이드록시에틸)페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
(3aS,10bS)-8-(3-((R)-1-하이드록시에틸)페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(3-(에틸설포닐)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-메틸-8-(3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(3-(2-하이드록시에틸)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(3-(2-하이드록시에틸)페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-벤질-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[b]피롤로[3,4-d]아제핀;
트랜스-8-(3-(에틸설포닐)페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-벤질-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로나프토[2,3-c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(12bH)-온;
트랜스-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로나프토[2,3-c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(12bH)-온;
트랜스-1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11-데카하이드로나프토[2,3-c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(12bH)-온;
(3aR,10bS)-9-메톡시-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-c]피롤-6(1H)-온;
2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-피롤로[3',4':4,5]옥세피노[2,3-b]피리딘;
트랜스-2-벤질-9-메톡시-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-c]피롤-6(1H)-온;
트랜스-2-벤질-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-피롤로[3',4':4,5]옥세피노[2,3-b]피리딘;
트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-c]피롤;
트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-피롤로[3',4':4,5]옥세피노[2,3-b]피리딘;
트랜스-8-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,10b-헥사하이드로벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-c]피롤;
트랜스-2-메틸-8-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-피롤로[3',4':4,5]옥세피노[2,3-b]피리딘;
시스-2-메틸-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-c]피롤;
(3aR,10bS)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
(3aS,10bR)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-10-메톡시-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-10-메톡시-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
(3aS,10bS)-8-(벤질옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
(3aS,10bS)-8-(2-메톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
(3aS,10bS)-8-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
(3aS,10bS)-8-(3-아세틸페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온;
시스-8-플루오로-9-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온;
트랜스-8-메톡시-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-7-플루오로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-9-(트리플루오로메톡시)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-7,9-디플루오로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
시스-9-플루오로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-7-(트리플루오로메톡시)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-9-플루오로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-10-플루오로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
시스-7,10-디플루오로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-7,10-디플루오로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-9-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-7-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-8-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-8-{3-[(1S)-1-하이드록시에틸]페닐}-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-8-{3-[(1R)-1-하이드록시에틸]페닐}-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
시스-7-클로로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-8-(5-아세틸-2-티에닐)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(이소부틸아미노)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-2-메틸-8-(피페리딘-1-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(2-메톡시-4-메틸페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(2,4-디메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-8-[3-(1-하이드록시-2-메틸프로필)페닐]-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-[(E)-2-사이클로프로필비닐]-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-2-메틸-8-(3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-8-[4-플루오로-3-(1-하이드록시에틸)페닐]-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aR,10bS)-8-이소부톡시-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bR)-8-이소부톡시-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-8-(3-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-8-[3-(1-하이드록시프로필)페닐]-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-8-[3-(1-하이드록시-3-메틸부틸)페닐]-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-8-[3-(1-하이드록시부틸)페닐]-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-8-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-2-메틸-8-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-일)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-8-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-8-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-6-메틸-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀;
1-[트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀-6(1H)-일]에탄온;
트랜스-6-벤질-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀;
트랜스-2,6-디메틸-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀;
트랜스-8-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
시스-7-브로모-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
1-[트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀-6(1H)-일]-2-메틸프로판-1-온;
트랜스-6-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]설포닐}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(3-메톡시페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(3-플루오로페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-(페닐설포닐)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(4-클로로페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(2-메틸페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(2,5-디메톡시페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(4-메톡시페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(3-메틸페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-7-[3-(메틸설포닐)페닐]-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
1-{3-[트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-7-일]페닐}에탄온;
(3aS,10bS)-8-{4-플루오로-3-[(1S)-1-하이드록시에틸]페닐}-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-8-{4-플루오로-3-[(1R)-1-하이드록시에틸]페닐}-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-6-[(2-메톡시페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
2-[트랜스-7,7a,8,9,10,10a-헥사하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(5H)-일설포닐]벤조니트릴;
트랜스-6-[(4-메틸페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(4-플루오로페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-(2-티에닐설포닐)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(3-클로로페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(5-브로모-2-티에닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(2-플루오로페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(2-클로로페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-(메시틸설포닐)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
1-{3-[트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-7-일]페닐}에탄올;
트랜스-7-(피리딘-3-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-7-(피리딘-4-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-2-메틸-7-(피리딘-3-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
4-[트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-7-일]-N-메틸벤즈아미드;
트랜스-7-메톡시-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-8-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-10-올;
트랜스-7-클로로-6-메틸-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀;
트랜스-7-클로로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-10-브로모-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-8-(3-이소프로필페닐)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(3-이소프로필페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-2-(2-플루오로에틸)-8-이소부톡시-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
N-메틸-3-[트랜스-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-8-일]벤즈아미드;
N-메틸-3-[트랜스-2-메틸-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-8-일]벤즈아미드;
트랜스-7-브로모-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-2-(2-플루오로에틸)-8-(4-플루오로페닐)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(2-클로로-3-티에닐)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(3-클로로-1H-피롤-2-일)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온 및 트랜스-8-(5-클로로-1H-피롤-2-일)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(2-클로로-3-티에닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-2-메틸-8-(피리딘-2-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀;
트랜스-2-메틸-8-(4-옥소-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-9-클로로-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀;
트랜스-7-클로로-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀;
시스-7-브로모-9-클로로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-7-브로모-9-클로로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-9-클로로-2,6-디메틸-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀;
트랜스-9-브로모-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀;
트랜스-7-페닐-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-7-[(4-플루오로벤질)옥시]-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-7-(4-플루오로페닐)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-7-(4-플루오로페닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀; 또는
메틸 트랜스-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀-7-카복실레이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 입체이성체로서 존재할 수 있으며, 여기서, 비대칭 또는 키랄 중심이 존재한다. 이러한 입체이성체는 키랄성 탄소 원자 주위의 치환체의 배위에 따라 "R" 또는 "S"이다. 본원에서 사용되는 용어 "R" 및 "S"는 IUPAC 1974 권장[참조: IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30]에 정의된 바와 같은 배위이다. 본 발명은 각종 입체이성체 및 이의 혼합물을 고려하며, 이들은 본 발명의 범위 내에 구체적으로 포함된다. 입체이성체는 에난티오머 및 부분입체이성체, 및 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 개별 입체이성체는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 시판 출발 물질로부터 합성에 의해 또는 라세미 혼합물의 제조에 이은 당업계의 통상의 숙련가에게 널리 공지된 분해(resolution)에 의해 제조될 수 있다. 이러한 분해 방법은 (1) 키랄성 보조제로의 에난티오머 혼합물의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 생성된 부분입체이성체 혼합물의 분리 및 임의로, 문헌[참조: Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England]에 기재된 바와 같은 보조제로부터의 광학적으로 순수한 생성물의 유리 또는 (2) 키랄성 크로마토그래피 컬럼 상에서의 광학 에난티오머의 혼합물의 직접 분리 또는 (3) 분별 재결정화 방법에 의해 예시된다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은
(a) 디벤조일-D-타르타르산(1.05당량) 및 메탄올을 배합하는 단계;
(b) 메탄올 중의 트랜스-8-클로로-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온(0.10 내지 0.15당량)의 용액을 가하는 단계;
(c) 연속 통과(successive passage)시 에난티오머 과량을 반복적으로 증가시키는 동일한 연속물의 보다 작은 배치들로 수득되는 (3aS,10bS)-8-클로로-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온을 상기 용액에 시딩(seeding)하는 단계;
(d) 메탄올에 용해시킨 추가의 트랜스-8-클로로-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온(0.85 내지 0.90당량)을 서서히 가하는 단계; 및
(e) 상기 생성된 혼합물을 결정화를 야기하는 시간 동안 교반시키고, 상기 결정성 (3aS,10bS)-8-클로로-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온 디벤조일-D-타르트레이트를 분리하는 단계를 포함하는, (3aS,10bS)-8-클로로-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는
(a) 팔라듐(II) 아세테이트(0.04당량), 2-디-3급-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐(0.05당량), 탄산세슘(1.5당량) 및 (3aS,10bS)-8-클로로-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온(1당량)을 배합하는 단계;
(b) 톨루엔 중의 벤질 알코올(20당량)의 용액을, 팔라듐(II) 아세테이트, 2-디-3급-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐, 탄산세슘 및 (3aS,10bS)-8-클로로-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온의 혼합물에 가하는 단계;
(c) (3aS,10bS)-8-(벤질옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온을 분리하는 단계;
(d) (3aS,10bS)-8-(벤질옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온을 촉매 JM UK#3(10중량% 무수 기준, 50＞9% 물 중의 촉매) 및 메탄올과 배합하고, 상기 혼합물을 5분 내지 24시간 동안 수소화시키는 단계; 및
(e) (3aS,10bS)-8-하이드록시-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온을 분리하는 단계를 포함하는, (3aS,10bS)-8-하이드록시-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온의 제조방법에 관한 것이다.
본 출원은 각종 입체이성체 및 이의 혼합물을 고려하며, 이들은 본 출원의 범위 내에 구체적으로 포함된다. 입체이성체는 에난티오머 및 부분입체이성체, 및 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다. 본 출원의 화합물의 개별 입체이성체는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 시판 출발 물질로부터 합성에 의해 또는 라세미 혼합물의 제조에 이은 당업계의 통상의 숙련가에게 널리 공지된 분해에 의해 제조될 수 있다. 이러한 분해 방법은 (1) 키랄성 보조제로의 에난티오머 혼합물의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 생성된 부분입체이성체 혼합물의 분리 및 보조제로부터의 광학적으로 순수한 생성물의 유리 또는 (2) 키랄성 크로마토그래피 컬럼 상에서의 광학 에난티오머의 혼합물의 직접 분리에 의해 예시된다.
기하이성체가 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명은 탄소-탄소 이중 결합, 탄소-질소 이중 결합, 사이클로알킬 그룹 또는 헤테로사이클 그룹 주위의 치환체들의 배열로부터 야기되는 각종 기하이성체 및 이의 혼합물을 고려한다. 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 결합 주위의 치환체는 Z 또는 E 배위로 지정되고, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 주위의 치환체는 시스 또는 트랜스 배위로 지정된다.
본 발명 내에서, 본원에 기재된 화합물들은 호변이성 현상을 나타낼 수 있는 것으로 이해된다.
따라서, 본 명세서 내의 화학식은 가능한 호변이성체 또는 입체이성체 형태들 중의 단지 하나만을 나타낼 수 있다. 본 발명은 호변이성체 또는 입체이성체 형태 및 이들의 혼합물을 포함하며, 이것은 단지 화합물 또는 화학식의 명칭 내에서 사용되는 어느 하나의 호변이성체 또는 입체이성체 형태에 제한되지 않는 것으로 이해된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 천연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고는 화학식 I에 나타낸 바와 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예는 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl과 같지만 이에 제한되지 않는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소이다. 중수소, 즉, 2H와 같은 중질 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 야기되는 특정한 치료학적 이점, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있으며, 따라서, 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 양전자-방출 동위원소가 혼입된 화합물은 수용체의 분포를 측정하기 위한 의료용 영상 및 양전자-방출 단층촬영(PET) 연구에서 유용하다. 화학식 I의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 양전자-방출 동위원소는 11C, 13N, 15O 및 18F이다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 비-동위원소-표지된 시약 대신에 적합한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 당업계의 숙련가들에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 수반된 실시예에 기재된 바와 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
c. 생물학적 데이타
화학식 I의 화합물의 효능을 측정하기 위해, 이들 화합물을 사람 세로토닌 5-HT2C 수용체, 사람 5-HT6 수용체 또는 세포 기능의 시험관내 모델의 효능제 부위에 대한 방사리간드 결합 분석으로 평가할 수 있다.
생물학적 데이타의 설명에서 사용되는 약자는 다음과 같다: BSA 소 혈청 알부민; CHO 중국 햄스터 난소; DMEM 둘베코 개질된 이글 배지; dFCS 투석된 소 태아 혈청; DMSO 디메틸 설폭사이드; EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산; FLIPR 형광측정 이미징 플레이트 판독기(fluorometric imaging plate reader); HEPES 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산; ip 복막내; PBS 인산염 완충 염수; PEI 폴리에틸렌이민; rpm 분당 회전수; RPMI 로스웰 파크 연구소(Roswell Park Memorial Institute); sc 피하; Tris 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄; 및 Tris-Cl 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 하이드로클로라이드.
(i) 사람 5-HT2c 수용체 방사리간드 결합 분석
형질감염된 CHO 세포에서 5-HT2C 수용체의 효능제 부위에 대한 화합물의 친화도를 본질적으로 문헌[참조: Bryant, H. U., et al., Life Sciences (1996) 59(15), 1259-1268]에 기재된 바와 같은 방사리간드 결합 분석으로 측정하였다. 간략하게, 단백질 40㎍을 갖는 세포 막 균질화물을 50mM Tris-HCl, 5mM MgCl2 및 0.3% BSA를 함유하는 완충액 속에서 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 0.2nM [125I](±)(1-(4-요오도-2,5-디메톡시페닐)이소프로필아민(DOI)과 함께 37℃에서 15분 동안 항온처리하였다. 비특이 결합은 10μM (±)DOI의 존재하에서 측정하였다. 결합량은 신틸레이션 계수기를 사용한 방사능 정량에 의해 측정하였다. IC50은 기준 화합물 (±)DOI의 표준 곡선으로부터 구하였다. 표 1에 나타낸 바와 같은 Ki는 표준 방법으로 IC50로부터 유도하였다.
(ii) 1321N1 세포에서의 사람 5-HT2C 기능 분석
기능적 활성은 사람 5-HT2c 수용체로 안정적으로 형질감염된 1321N1 세포에서 세포내 칼슘 수준에 대한 화합물의 효과를 시험함으로써 측정하였다. 세포를 50,000개 세포/웰로 하여 96웰 플레이트에 접종하고, 조직 배양 배지(글루타맥스(Glutamax) I(제조원: Invitrogen)를 갖는 DMEM, 10% dFCS, 50㎍/mL 겐타마이신(Gentamicin), 400㎍/mL 게네티신(Geneticin) 함유) 속에서 37℃ 및 7% CO2에서 밤새 성장시켰다. 성장 배지를 밤새 항온처리하기 위해 dFCS가 없는 배지로 교체하였다. 제조자의 프로토콜(Fluo4 AM, 제조원: Molecular Devices)에 따라 1% 프로베니시드의 존재하에서 형광 칼슘-민감성 염료를 세포에 부하하였다. 연속 화합물 희석액(최종 농도 10-10 내지 10-5M)을 세포에 단독으로 또는 세로토닌(10-9M)의 존재하에 가하고, FLIPR 기기(제조원: Molecular Devices)를 사용하여 최대 칼슘 반응을 측정하였다. 농도-반응 곡선을 4-파라미터 로지스틱 방정식(GraphPad Prism)을 사용하여 작성하였다. 화합물이 이의 최대 효과의 절반을 발휘하는 농도를 '유효 농도 50' 또는 'EC50'이라고 부르며, 표 2에 열거되어 있다.
(iii) CHO-K1 세포에서의 사람 5-HT2C 및 5-HT2B 기능적 고속 대량 스크리닝 분석(High Throughput Screening Assay)
5HT2C 및 5HT2B 수용체를 과발현시키는 CHO-K1 세포를 1272㎠ 플라스크 속에서 1% 투석된 소 태아 혈청(FBS), 250㎍/mL 제오신, 100U/mL 페니실린 및 100㎍/mL 스트렙토마이신, 및 400㎍/mL 게네티신으로 보충된 UltraCHO 배지(제조원: Lonza, Walkersville, MD)에서 70-80% 컨플루언시(confluency)로 되도록 성장시켰다. 세포를 0.05% 트립신을 사용하여 플라스크로부터 분리하고, RecoveryTM 세포 배양물 냉동 배지(제조원: Invitrogen, Carlsbad, CA)에 재현탁시키고, 사용시까지 액체 질소 속에 저장하였다. 동결된 세포를 사용하여 칼슘 유입 실험(calcium flux experiment)을 수행하였다. 세포를 1% 투석된 FBS 및 100U/mL 페니실린 및 100㎍/mL 스트렙토마이신을 함유하는 배지에서 희석시키고, 384웰 폴리-D-리신 피복 플레이트에 평판배양하였다(15,000개 세포/웰). 이어서, 플레이트를 세포 항온처리기 속에서 37℃, 5% CO2에서 밤새 항온처리하였다. 다음날, 성장 배지를 FBS가 없는 배지로 교체하고, 밤새 추가로 항온처리하였다. 3일째날, HBSS(Hank's Balanced Salt Solution) 및 최종 농도 2.5mM 프로베네시드를 갖는 20mM Hepes 완충액(pH 7.4) 중의 희석 염료 15㎕를 세포를 함유하는 배지에 부하함으로써, 세포내 Ca2 +의 변화를 칼슘 민감성 형광 염료, Ca4(제조원: MDS Analytical Technologies, Sunnyvale, CA)를 사용하여 측정하였다. 그후, 세포를 실온에서 60분 동안 암흑에서 항온처리하였다.
항온처리 후, 세포 플레이트를 FLIPRTM(MDS)로 옮기고, 이들의 형광 측정치를 25℃에서 480nm의 여기 파장 및 530nm의 방출 파장에서 판독하였다. 기준 형광도를 처음 10초 동안 측정한 다음, 15㎕의 4x 농도의 세로토닌/시험 화합물을 세포에 가하였다. 형광 강도는 처음 1분 동안은 매초마다 캡처링한 다음, 추가 2분 동안은 매 5초마다 캡처링하였다. 시험 화합물에 의한 형광 반응의 증가를 세로토닌의 반응에 대해 표준화하여 효능제 활성을 구하는데 사용하였다. 화합물의 농도 반응은 10μM의 출발 농도로부터 최종 디메틸 설폭사이드 농도가 0.2%인 6개의 웰을 가로질러 1:10 희석도로 수행하고, 4-파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 작성하였다. 화합물이 이의 최대 효과의 절반을 발휘하는 농도를 '유효 농도 50' 또는 'EC50'이라고 하였다. Emax는 세로토닌의 효과에 대한 %로서 표현된 최대 기능적 반응 또는 효능이다.
(iv) CHO-K1 세포에서의 사람 5-HT2C 기능 분석
기능적 활성은 사람 5-HT2C 수용체로 안정적으로 형질감염된 CHO-K1 세포에서 세포내 칼슘 수준에 대한 화합물의 효과를 시험함으로써 측정하였다. 세포를 60,000개 세포/웰로 하여 96-웰 플레이트에 접종하고, 조직 배양 배지(1% dFCS, 250㎍/mL 제오신, 400㎍/mL 게네티신을 함유하는 UltraCHOTM(제조원: Lonza)) 속에서 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 성장시켰다. 성장 배지를 밤새 항온처리하기 위해 dFCS가 없는 배지로 교체하였다. 제조자의 프로토콜(FLIPR Ca4 분석 키트, 제조원: Molecular Devices)에 따라 프로베니시드의 존재하에서 형광 칼슘-민감성 염료를 세포에 부하하였다. 연속 화합물 희석액(최종 농도 10-10 내지 10-5M)을 세포에 가하고, FLIPR 기기(제조원: Molecular Devices)를 사용하여 최대 칼슘 반응을 측정하였다. 농도-반응 곡선을 4-파라미터 로지스틱 방정식(GraphPad Prism)을 사용하여 작성하였다. 화합물이 이의 최대 효과의 절반을 발휘하는 농도를 '유효 농도 50' 또는 'EC50'이라고 부르며, 표 5에 열거되어 있다.
(v) 사람 5-HT6 수용체 방사리간드 결합 분석
초음파 처리 및 분별 원심분리에 의한 막 제조
상응하는 수용체(5-HT6)를 발현하는 안정한 클론 세포주로부터의 세포를 PBS(Ca++, Mg++ 비함유)로 세척하고, 0.02% EDTA를 갖는 PBS 속에서 수거하였다. 세포를 4℃에서 10분 동안 500g에서 원심분리하여 수집하고, PBS로 세척하고, 원심분리하였다(500g, 4℃에서 10분). 펠렛을 사용시까지 -80℃에서 저장하였다. 막 제조를 위해, 해동된 세포 펠렛을 빙냉 수크로즈 완충액(0.25M 수크로즈, 10mM HEPES(pH 7.4), DMSO 중의 1mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드(PMSF), 5㎍/ml 펩스타틴-A, 3mM EDTA, 0.025% 바시트라신)에 재현탁시키고, Branson 소니파이어(Sonifier) W-250(세팅: 타이머 4; 출력 조절 3; 듀티 사이클 상수 ; 2 내지 3 사이클)으로 균질화시켰다. 세포 파괴여부를 현미경의 도움으로 확인하였다. 남은 비파괴된 세포를 4℃에서 10분 동안 1,000g에서 펠렛화시켰다. 이어서, 수크로즈 완충액 상청액을 4℃에서 1시간 동안 60,000g에서 원심분리하였다(Beckman Ultracentrifuge XL 80). 10mL 혈청용 피펫을 통해 피펫팅하여 펠렛을 30mL의 빙냉 Tris 완충액(20mM TRIS(pH 7.4), 5㎍/mL 펩스타틴 A, 0.1mM PMSF, 3mM EDTA)에 재현탁시키고, 4℃에서 1시간 동안 60,000g에서 원심분리하였다. 혈청용 피펫을 통해 프레싱한 다음, Branson 소니파이어 W-250(세팅: 타이머 1; 출력 조절 3; 듀티 사이클 상수; 1 사이클)으로 초음파 처리함으로써 최종 재현탁을 소용적의 빙냉 Tris 완충액(상기 참조)으로 수행하였다. 단백질 농도를 측정하고(BCA-키트; 제조원: Pierce), 분취액을 -80℃에서 저장하거나 액체 질소에서 장시간 저장하였다.
수용체 결합 실험
모든 수용체 결합 실험은 다양한 농도의 시험 화합물(10-5M 내지 10-9M, 10배 연속 희석, 2회 측정)의 존재하에서 총 200㎕의 용적으로 상응하는 분석 완충액 속에서 수행하였다. Tomtec MachIII U 96웰-플레이트 수거기가 있는 폴리에틸렌이민(PEI 0.1% 또는 0.3%) 예비침지된 Packard 유니필터 플레이트(GF/C 또는 GF/B) 상에서 여과함으로써 분석을 종료하였다. 플레이트를 건조 챔버 속에서 55℃에서 2시간 동안 건조시킨 후, 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail)(BetaPlate Scint; PerkinElmer)을 가하였다. 신틸레이션 혼합물을 가한지 2시간 후 Microbeta Trilux에서 방사능을 측정하였다.
5-HT6 수용체 결합 분석
h-5-HT6 수용체를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포(NCBI 기준 서열 XM 001435)를 25mM HEPES, 10% 소 태아 혈청 및 1-2mM 글루타민으로 보충된 RPMI1640 배지에서 배양하였다. 막 제조는 상기한 바와 같이 수행하였다. 이러한 막의 경우, [3H]-LSD(리세르그산 디에틸아미드; Amersham, TRK1038)에 대해 1.95nM의 KD를 포화 결합 실험에 의해 구하였다. 분석일에, 막을 해동시키고, 분석 완충액(50mM Tris-HCl, 5mM CaCl2, 0.1% 아스코르브산, 10μM 파르길린, pH 7.4) 속에서 8㎍ 단백질/분석의 농도로 되도록 희석시키고, 온화한 와동에 의해 균질화시켰다. 억제 연구를 위해, 1nM [3H]-리세르그산 디에틸아미드를 분석 완충액 속에서 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에 항온처리하였다. 비특이 결합은 1μM 메티오테핀을 사용하여 정하였다. 결합 반응은 실온에서 3.5시간 동안 수행하였다. 항온처리 동안, 플레이트를 플레이트 진탕기에서 100rpm에서 진탕시키고, Packard 유니필터 GF/C(0.1% PEI) 플레이트 상에서 여과한 다음, 빙냉 50mM Tris-HCl, 5mM CaCl2로 2회 세척 사이클을 수행함으로써 종료시켰다.
데이타 분석
액체 신틸레이션 계수법으로부터 유도된 데이타를 문헌[참조: Munson and Rodbard (Anal. Biochem. 1980, 107, 220-239)]에 기재된 바와 같은 "LIGAND"와 유사한 프로그램인 통계 분석 시스템(Statistical Analysis System; SAS)을 사용하여 반복 비선형 회귀 분석으로 분석하였다. 펠드만(Feldman)(참조: Anal. Biochem. 1972, 48, 317-338)에 의해 기재된 법칙에 따라 피팅(fitting)을 수행하였다. IC50 및 Ki 값은 기하 평균으로서 표현하였다. 시험 화합물에 대한 친화도가 낮은 수용체에 대해, 시험된 최고 화합물 농도가 특이 방사리간드 결합을 30% 미만으로 억제시키는 경우, Ki-값은 Cheng 및 Prusoff의 방정식(참조: Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 2099-2108)에 따라 구하며, 초과(>)로서 표현하였다.
수용체 결합 연구의 결과는 이전에 본원에 기재된 바와 같은 수용체 결합 상수 Ki(5-HT6)로서 표현하였으며, 표 6에 제공되어 있다.
당해 시험에서, 본 발명에 따르는 화합물은 5-HT6 수용체에 대해 우수한 친화도를 나타낸다(Ki < 1000nM 또는 < 50nM).
(vi) 사람 5-HT6 수용체 방사리간드 결합 분석
형질감염된 CHO 세포에서 5-HT6 수용체의 효능제 부위에 대한 화합물의 친화도는 본질적으로 문헌[참조: Monsma, F.J., et al., Mol. Pharmacol. (1993) 43, 320-327]에 기재된 바와 같은 방사리간드 결합 분석으로 측정하였다. 간략하게, 세포 막 균질화물을 시험 화합물을 갖거나 갖지 않는 2nM [3H]리세르그산 디에틸아미드(LSD)와 함께 37℃에서 120분 동안 항온처리하였다. 비특이 결합은 100μM 세로토닌의 존재하에서 측정하였다. 결합량은 신틸레이션 계수기를 사용한 방사능 정량에 의해 측정하였다. IC50은 기준 화합물 세로토닌의 표준 곡선으로부터 구하였다. 표 7에 나타낸 Ki는 표준 방법으로 IC50로부터 유도하였다.
(vii) 랫트에서 정신자극제-유도된 과보행성(psychostimulant-induced hyperlocomotion)에 대한 효과의 평가
사람에서, 펜사이클리딘(PCP)은 정신분열증에서 공통적인 여러 특징들을 갖는 행동 효과의 증후군을 야기하는 것으로 알려져 있다. 따라서, PCP 효과의 길항작용은 화합물의 항정신병 효능에 대한 증거일 수 있다.
방법
찰스 리버(Charles River, Portage, Michigan)로부터의 체중이 316-394g인 수컷 CD 랫트를 당해 연구에 사용하였다. 랫트를 60분 동안 시험실에 익숙하게 하였다. 그후, 랫트를 보행성 행동 챔버(AccuScan Instruments)에 30분 동안 둔 다음, 실시예 115를 0, 1, 3 및 10mg/kg으로 i.p. 투여하였다. 30분 후 랫트에게 PCP를 0 또는 2mg/kg으로 sc 투여하였다. 행동을 총 150분 동안 그리고 PCP 후 90분 동안 측정하였다.
결과
도 1에 도시된 바와 같이, PCP-처리 그룹은 상당한 과보행성을 나타내었다(p<0.01, vs. Veh-Veh 그룹). lmg/kg 및 10mg/kg의 실시예 115는 PCP-유도된 과보행성을 상당히 약화시킬 수 있었다.
(viii) 마우스에서의 억제성 회피
글루타메이트는 신경가소성, 학습, 기억 및 신경퇴행성 질환에서 중추적인 역할을 하는 것으로 나타났다. 구체적으로 해마 CA1 부위에서, N-메틸-D-아스파르트산(NMDA) 수용체는 시냅스 가소성, 장기 증강(long term-potentiation; LTP), 및 단기 및 장기 기억을 포함한 학습 및 기억 프로세스를 조절하는 것으로 알려져 있다. 비-경쟁적 NMDA 길항제 MK-801은 각종 과제에서 학습 및 기억 프로세스를 손상시키는 것으로 나타났다. 억제성 회피 과제는 잠깐의 유해 자극(발 충격(footshock))을 기억하는 동물의 능력을 평가하는 장치(Ugo Basile, Collegeville, PA)를 통한 2-구획 단계(two-compartment step)의 사용을 포함하며, 시험 학습 및 기억의 척도로 간주된다(참조: Bitner, R. S., et al. J. Neurosci. 2007, 27(39), 10578-10587). 당해 실험의 목적은 5HTc 효능제가 24시간 억제성 회피 시험에서 MK-801-유도된 결함을 약화시키는 능력을 시험하기 위한 것이었다. MK-801-유도된 인지 손상에 대한 효과는 정신분열증의 인지 결함을 치료하는데 있어서 잠재적 효능을 나타낼 수 있다.
방법:
2시간의 순화 기간 후, CD1 마우스를 먼저 0, 1, 3, 10mg/kg의 시험 화합물로 i.p. 처리하였다. 그후, 20분 후 마우스에게 0.1mg/kg의 MK-801(0.3% 타르타르산에 용해시킴) 또는 비히클(Veh, 물)을 제공하였다. MK-801을 투여한지 20분 후, 마우스에게 훈련 세션을 시작하였다. 훈련 세션을 위해, 마우스를 2개의 챔버가 있는 구획의 밝은 면에 위치시켰다. 인접하는 어두운 챔버로 들어가는 반응시간을 기록하고, 피할 수 없는 발 충격(0.3mA, 1초 지속시간)을 마우스에게 가하였다. 마우스를 챔버로부터 꺼내어 자기 케이지로 보냈다. 24시간 후, 투여하거나 충격을 주지 않고서 훈련일과 동일한 방법을 사용하여 마우스를 시험하였다. 어두운 챔버로 들어가는 반응시간을 기록하였으며, 이것은 기억 유지를 평가하기 위해 측정된 종속 변수이다. 마우스가 180초 후에도 어두운 챔버로 들어가지 않는다면, 시험을 종료하고, 마우스에게 180초의 점수를 주었다.
결과:
실시예 115를 10mg/kg의 고용량으로 급성 투여시, Veh-MK-801와 비교하여 이동 반응시간이 상당히 증가하였으며, 이는 전인지 효과(procognitive effect)를 나타낸다(도 2).
(ix) 자발성 고혈압 랫트의 새끼에서의 5회-시도 억제성 회피/충동성 모델
자발성 고혈압 랫트(SHR)는 동일한 유전 배경으로부터 또는 다른 랫트 종으로부터의 연령- 및 성별-매칭된 대조군과 비교하여 과잉행동, 반응 억제 손상, 지속적 주의 손상 및 인지 기능 저하를 포함한 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)를 특징지우는 다수의 행동 특성들을 나타낸다. 그러나, 성인 랫트는 행동 평가를 혼동시킬 수 있는 자발성 고혈압을 갖는다. 소아 SHR이 당해 연구에서 사용되는데, 그 이유는 이들 새끼가 고혈압을 발병하지 않으면서 유사한 행동 결함을 보이기 때문이다. 목적은 억제성 조절/또는 항-충동성의 증강의 징조로서, 억제성 회피 모델에서 SHR 새끼에서의 5-HT2c 효능제의 효능을 조사하기 위한 것이었다.
방법:
출생한지 21-28일째된 SHR 새끼에게 비히클 또는 실시예 115(1, 3 및 10mg/kg; 타르타르산/PH4-6에 용해시킴)를 시험하기 30분 전에 sc 투여하였다. 시험 개시시, 새끼를 컴퓨터로 제어되는 2개의 챔버가 있는 구획의 밝은 면에 넣었다. 인접하는 어두운 챔버로 들어가는 반응시간을 기록하고, 피할 수 없는 발 충격(0.1mA, 1초 지속시간)을 마우스의 새끼에게 가하였다. 새끼를 꺼내고, 대략 1분 동안 자기 케이지로 보내고, 상기 방법을 총 5회 반복하였다. 데이타 분석에 사용되는 종속 변수는 2회 시도 내지 5회 시도의 총 이동 반응시간이었다.
결과:
실시예 115의 급성 투여는 비히클과 비교하여 시험된 3가지 용량 모두에서 2회 내지 5회의 학습 시험에 걸쳐 이동 반응시간에 있어서 용량-의존적 증가를 초래하였다(도 3). 상기 연구는 실시예 115가 이러한 5회-시도 억제성 회피/충동성 모델에서 SHR 새끼에서의 성능을 증가시킴을 입증하였다.
(x) 마우스에서 정신자극제-유도된 과보행성에 대한 효과의 평가
사람 및 실험 동물 둘다에서, 암페타민(AMP)은 운동 활동, 감각운동 기능, 수면, 주의력, 공격적 및 성적 행동, 학습 및 기억력, 조작적 행동, 식욕 및 음식 섭취에 깊이 영향을 미친다. 또한, 암페타민은 정상적인 개체에서 정신병 반응을 유도하고, 환자에서는 정신분열증 증상을 악화시킨다. 실험 동물에서, 몇 가지 뚜렷한 행동이 암페타민 정신병과 상관성이 있는 것으로 간주된다. 예를 들면, 설치류에서의 암페타민-유도된 과잉행동이 정신분열증의 정신병 증상의 모델이 되는 것으로 여겨진다. 이러한 행동의 역전(reversal)이 전임상 연구에서 약물의 가능한 항정신병 활성을 예측하는데 사용된다.
사람에서, 펜사이클리딘(PCP)은 정신분열증에서 공통적인 여러 특징들을 가질 수 있는 행동 효과의 증후군을 야기하는 것으로 알려져 있다. 따라서, PCP 효과의 길항작용은 화합물의 항정신병 효능에 대한 증거일 수 있다.
동물
수컷 NMRI 마우스(5주령, Janvier, France) 또는 C57BL/6J 마우스(6주령, Janvier, France)를 그룹별로 수용하고, 사료와 물을 자유롭게 섭취하도록 하였다. 0530시간 내지 1730시간 사이를 점등 기간으로 하여 12시간 명/암 사이클을 제공하였다. 모든 시험은 700시간 내지 1300시간 사이에 일어났다. 모든 과정은 애보트 기관 동물 케어 및 사용 위원회(Abbott Institutional Animal Care and Use Committee)(미국) 또는 동물 복지 담당관(Animal Welfare Officer)(독일)에 의해 승인되었으며, 실험실 동물 관리의 평가 및 인증을 위한 협회(Association for the Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)에 의해 인정된 시설에서 실험실 동물의 관리 및 사용에 대한 건강 가이드의 국립 연구소 지침(National Institutes of Health Guide for Care and Use of Laboratory Animals guidelines) 및 적용가능한 국가법에 따라 수행하였다.
방법
실험일에, 동물을 동물 수용시설로부터 실험실로 데려와 적어도 30분 동안 익숙해지도록 하였다. 이어서, 동물을 60분의 순화 기간 동안 시험 케이지에 두었다. 이어서, 동물에게 시험 화합물을 ip 주사하여 시험 케이지로 돌려 보냈다. 30분 후, 마우스에게 d-암페타민(2.0mg/kg, AMP, Sigma, #A5880, sc) 또는 펜사이클리딘(2.0mg/kg, PCP, Sigma, #P3029, sc) 시그마를 주사하고, 90분 동안 시험 케이지로 돌려 보냈다. 각각의 처리군은 8-10마리의 동물로 구성되었다. 케이지 랙 포토빔 시스템(Cage rack Photobeam system)(SDI, San Diego Instruments, CA)에 의해 데이타를 획득하였다. 분석된 데이타는 다음과 같다: 섬세한 운동, 보행 및 전체 운동(섬세 + 보행). 데이타를 일원 또는 이원 분포-무관 ANOVA에 이어, Dunnett's 및 Tukey's post hoc 테스트에 적용하였다.
결과
실시예 44는 마우스에서 PCP-유도된 과잉행동을 자발적 행동에 영향을 미치지 않으면서 용량 의존적 방식으로 상당히 약화시켰다(처리 x 시간 상호작용 F(3,26) = 1.47, p<0.01)(도 4a 및 4b).
실시예 106은 마우스에서 AMP-유도된 과잉행동을 자발적 행동에 영향을 미치지 않으면서 용량 의존적 방식으로 약하게 약화시켰다(시간 x 처리 상호작용 F(3,29) = 1.48, p<0.01)(도 5a 및 5b).
실시예 115는 마우스에서 AMP-유도된 과잉행동을 자발적 행동에 영향을 미치지 않으면서 용량 의존적 방식으로 상당히 약화시켰다(처리 x 시간 상호작용 F(3,29) = 2.65, p<0.001)(도 6a 및 6b).
실시예 158은 마우스에서 AMP-유도된 과잉행동을 용량 의존적 방식으로 상당히 약화시켰다(처리 x 시간 상호작용 F(3,29) = 9.51, p<0.0001)(도 7a 및 7b).
실시예 225는 마우스에서 AMP-유도된 과잉행동을 자발적 행동에 영향을 미치지 않으면서 약하게 약화시켰다(도 8a 및 8b).
(xi) 랫트에서 반응하는 조건 회피에 대한 효과의 평가
항정신병제는 랫트에서 조건 회피 반응(conditioned avoidance response; CAR) 행동을 선택적으로 억제하는 독특한 능력을 갖는 것으로 밝혀졌다. 항정신병제가 CAR 행동을 선택적으로 억제하는 독특한 능력을 갖는다는 사실은 CAR 시험을 잠재적으로 신규 항정신병 화합물을 스크리닝하기 위한 유용한 도구로 만들었다. 모든 임상적으로 효과적인 항정신병제(정형 및 비정형)는 CAR을 선택적으로 억제하는 것으로 나타났다.
동물
수컷 위스타(Wistar) 랫트(9-11주령, Charles River, Germany)를 쌍을 이루어 수용하고, 사료와 물은 자유롭게 섭취하도록 하였다. 0530시간 내지 1730시간 사이를 점등 기간으로 하여 12시간 명/암 사이클을 제공하였다. 모든 시험은 700시간 내지 1300시간 사이에 일어났다. 모든 과정은 애보트 기관 동물 관리 및 사용 위원회(미국) 또는 동물 복지 담당관(독일)에 의해 승인되었으며, 실험실 동물 관리의 평가 및 인증을 위한 협회에 의해 인정된 시설에서 실험실 동물의 관리 및 사용에 대한 건강 가이드의 국립 위원회 지침 및 적용가능한 국가법에 따라 수행하였다.
방법
위스타 랫트를 조건 자극(conditioned stimulus) CS(10초의 지속시간 동안 2.9-kHz 톤)에 노출시켰으며, 이것은 즉각적으로 뒤따르는 발충격 US(0.5mA, 10초, 톤은 충격 발생 동안 지속됨)를 피하기 위해 동물이 다른 챔버로 이동해야 한다는 동물에 대한 신호이다. 일단 충격이 시작되면, 동물은 다른 챔버로 이동함으로써 계속해서 충격을 피할 수 있다. 각각의 세션은 최대 40회 시도로 제한된다(시도간 간격 10-90초). 동물은 일반적으로 조건 자극시 챔버를 바꿔야 한다는 것을 빨리 터득하여 더이상의 충격을 피한다. 다음과 같이 점수를 매긴다:
회피 반응 = 10초의 톤 발생(tone presentation) 내에 다른 구획으로 건너감;
도피 반응 = 10-20초의 톤 발생내에 건너감;
실패 = 톤-충격 발생이 중단된 후 건너가거나, 건너가지 않음.
동물을 1일 1세션으로 2주간 훈련시키거나, 이들이 적어도 3일 동안 75%(= 40회 중에서 30회의 회피 시도)의 안정한 회피 성과를 달성할 때까지 훈련시킨다. 시험 세션(= CS-충격 편성)에서, 동물을 세션을 개시하기 30분 전에 시험 약물 또는 비히클로 전처리한다.
결과
실시예 115는 랫트에서 실패 횟수에 영향을 미치지 않으면서 조건 회피 행동을 상당히 억제시켰으며(p<0.05), 이것은 관찰된 효과가 진정 작용 또는 추체외로 부작용으로 인한 것이 아님을 나타낸다(도 9a 회피 반응; 도 9b 도피 반응; 도 9C 실패 반응).
실시예 158은 랫트에서 실패 횟수에 영향을 미치지 않으면서 조건 회피 행동을 상당히 억제시켰으며(p<0.01), 이것은 관찰된 효과가 진정 작용 또는 추체외로 부작용으로 인한 것이 아님을 나타낸다(도 1Oa 회피 반응; 도 1Ob 도피 반응; 도 1Oc 실패 반응).
d. 화합물의 사용방법
본 발명의 화합물은 5-HT2C 수용체 또는 5-HT6 수용체의 조절제, 또는 5-HT2C 및 5-HT6 수용체 둘다의 조절제이다. 본 발명의 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 5-HT2c 수용체의 효능제 및 부분 효능제 또는 5-HT6 수용체의 길항제이다. 본 발명의 특정의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 5-HT2C 수용체의 효능제 및 부분 효능제 및 또한 5-HT6 수용체의 길항제이다. 따라서, 이러한 화합물은 5-HT2C 및 5-HT6 수용체 중의 하나 또는 둘다와 관련된 질환 상태의 예방 또는 치료에 있어서 중요하다. 따라서, 본 발명은 상기 질환 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환 상태를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 치료를 필요로 하는 대상체는, 예를 들면, 사람일 수 있지만 이에 제한되지 않는 포유동물일 수 있다.
하나의 측면에서, 질환 상태는 인지 기능장애, 주의력 결핍/과잉행동 증후군, 인격 장애, 정동 장애, 활동 또는 운동 장애, 편두통, 수면 장애, 섭식 장애, 위장 장애, 신경퇴행과 관련된 질환, 중독 질환, 비만증, 당뇨병, 건선 또는 고안압증이다. 인지 기능장애의 예는 기억, 인지 및 학습에 있어서의 결함, 알츠하이머병, 노화-관련 인지 기능저하 및 경도 인지 장애 또는 이들의 조합이다. 인격 장애의 예는 정신분열증 및 정신분열증과 관련된 인지 결함이다. 정동 장애의 예는 우울증, 불안, 양극성 장애 및 강박성 장애 또는 이들의 조합이다. 활동 또는 운동 장애의 예는 파킨슨병 및 간질이다. 섭식 장애의 예는 식욕 부진 및 폭식증이다. 위장 장애의 예는 과민성 장 증후군이다. 신경퇴행과 관련된 질환의 예는 뇌졸중, 척추 또는 두부 외상 및 두부 손상이다.
특정 양태에서, 질환 상태는 침해성 통증, 신경병증성 통증 또는 이들의 조합을 포함한 통증 상태이다. 이러한 통증 상태 또는 장애는 수술후 통증, 골관절염 통증, 염증으로 인한 통증, 류마티스 관절염 통증, 근골격 통증, 화상 통증(일광화상 포함), 안 통증, 치과 질환(예를 들면, 치아 우식증 및 치은염)과 관련된 통증, 산후 통증, 골절, 헤르페스, HIV, 외상성 신경 손상, 뇌졸중, 후-허혈(post-ischemia), 섬유근육통, 반사성 교감신경성 이상증, 복합부위 통증 증후군, 척수 손상, 좌골신경통, 환지통, 당뇨병성 신경병증, 통각과민 및 암을 포함하지만, 이에 제한되지 않을 수 있다. 특정의 다른 양태에서, 질환 상태는 요실금을 포함한 방광 기능장애이다.
여전히 또 다른 양태에서, 본 발명은 인지 기능장애, 주의력 결핍/과잉행동 증후군, 인격 장애, 정동 장애, 활동 또는 운동 장애, 편두통, 통증, 요실금, 수면 장애, 섭식 장애, 위장 장애, 신경퇴행과 관련된 질환, 중독 질환, 비만증, 당뇨병, 건선 또는 고안압증과 같은 질환 상태(의 발병)를 예방하는 방법에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 본원에 기재된 임의의 화합물의 투여에 의해 인지 기능장애, 주의력 결핍/과잉행동 증후군, 인격 장애, 정동 장애, 활동 또는 운동 장애, 편두통, 수면 장애, 섭식 장애, 위장 장애, 신경퇴행과 관련된 질환, 중독 질환, 비만증, 당뇨병, 건선 또는 고안압증과 같은 질환 상태를 "예방하다"라는 용어는, 본원에 기재된 화합물의 투여 후, 질환 또는 상태의 측정가능한 신체적 특징 또는 증상이 발병하지 않음을 의미한다. 구체적으로, 본 발명의 방법은 치료학적 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 이의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들면, 사람과 같은 포유동물)에게 투여함을 포함한다. 또는, 상기 방법은 치료학적 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 치료학적 유효량의 하나 이상의 인지 증강 약물(cognitive enhancing drug)과 병용하여 대상체에 투여함을 포함한다.
여전히 또 다른 양태에서, 본 발명은 인지 기능장애, 주의력 결핍/과잉행동 증후군, 인격 장애, 정동 장애, 활동 또는 운동 장애, 편두통, 통증, 요실금, 수면 장애, 섭식 장애, 위장 장애, 신경퇴행과 관련된 질환, 중독 질환, 비만증, 당뇨병, 건선 또는 고안압증과 같은 질환 상태의 진행(예를 들면, 악화)을 예방하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 치료학적 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 이의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들면, 사람과 같은 포유동물)에게 투여함을 포함한다. 또는, 상기 방법은 치료학적 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 대상체에게 투여함을 포함한다.
5-HT2C 효능제 또는 부분 효능제가 각종 질환, 장애 및 병태에서 치료학적 용도를 가짐을 시사하는 몇몇 증거 라인이 있다.
5-HT2c 수용체가 결핍된 녹아웃(knockout) 마우스 모델은 과식증, 비만증을 나타내며, 발작 및 돌연사하기 더욱 쉽다[참조: Tecott LH, Sun LM, Akana SF, Strack AM, Lowenstein DH, Dallman MF, Julius D (1995) Eating disorder and epilepsy in mice lacking 5-HT2C serotonin receptors. Nature 374:542-546]. 이들은 또한 강박증-유사 행동[참조: Chou-Green JM, Holscher TD, Dallman MF, Akana SF (2003). Compulsive behavior in the 5-HT2C receptor knockout mouse. Phys. Behav. 78:641-649], 반복된 스트레스에 대한 과민반응[참조: Chou-Green JM, Holscher TD, Dallman MF, Akana SF (2003). Repeated stress in young and old 5-HT2C receptor knockout mouse. Phys. Behav. 79:217-226], 각성[참조: Frank MG, Stryker MP, Tecott LH (2002). Sleep and sleep homeostasis in mice lacking the 5-HT2C receptor. Neuropsychopharmacology 27:869-873], 과잉행동 및 약물 의존증[참조: Rocha BA, Goulding EH, O'Dell LE, Mead AN, Coufal NG, Parsons LH, Tecott LH (2002). Enhanced locomotor, reinforcing and neurochemical effects of cocaine in serotonin 5-hydroxytryptamine 2C receptor mutant mice. J. Neurosci. 22:10039-10045]을 나타낸다.
5-HT2C는 이의 pre-mRNA가 이노신을 생성하기 위한 아데노신의 가수분해성 탈아미노화를 통한 염기 개질을 위한 기질이라는 점에서 다른 G-단백질-커플링된 수용체(GPCR) 중에서 독특하다. 추정상 제2 세포내 도메인을 암호화하는 서열내에 위치한 5개의 아데노신이 이노신으로 전환될 수 있다. 이러한 편집(editing)은 트리플렛 코돈(triplet codon)의 코딩 가능성을 변경할 수 있고, 다수의 상이한 수용체 이소형의 발생을 가능케 한다. 편집된 수용체 이소형은 효능제 자극의 부재하에서 G-단백질과 상호작용하는 능력이 감소된 것으로 나타났다[참조: Werry, TD, Loiacono R, Sexton PA, Christopoulos A (2008). RNA editing of the serotonin 5-HT2C receptor and its effects on cell signaling, pharmacology and brain function. Pharmac. Therap. 119:7-23].
감소된 기능을 갖는 편집된 5-HT2C 이소형은 우울증 자살 희생자의 뇌에서[참조: Schmauss C (2003) Serotonin 2C receptors: suicide, serotonin, and runaway RNA editing. Neuroscientist 9:237-242. Iwamoto K, Kato T (2003). RNA editing of serotonin 2C receptor in human postmortem brains of major mental disorders. Neurosci. Lett. 346:169-172] 및 학습된 무기력 랫트(우울중의 널리 확립된 동물 모델)에서[참조: Iwamotoa K, Nakatanib N, Bundoa M, Yoshikawab T, Katoa T (2005). Altered RNA editing of serotonin 2C receptor in a rat model of depression. Neurosci. Res.53: 69-76] 상당히 발현되며, 이는 5-HT2C 기능과 우울증 간의 관련성을 시사한다. 또한, 편집된 5-HT2C 이소형과 공간 기억이 연관성이 있다[참조: Du Y, Stasko M, Costa AC, Davissone MT, Gardiner KJ (2007). Editing of the serotonin 2C receptor pre-mRNA Effects of the Morris Water Maze. Gene 391:186-197]. 또한, 사람 5-HT2C 수용체의 완전 편집된 이소형은 리세르그산 디에틸아미드(LSD) 및 비정형 항정신병 약물 클로자핀 및 록사핀에 대한 민감도에 있어서 현저한 감소를 나타내며, 이것은 정신분열증의 병인 및 약리학에 있어서의 수용체의 가능한 역할을 시사한다[참조: Niswender CM, Herrick-Davis K,. Dilley GE, Meltzer HY, Overholser JC, Stockmeier CA, Emeson RB, Sanders-Bush E (2001). RNA Editing of the Human Serotonin 5-HT2C Receptor: Alterations in Suicide and Implications for Serotonergic Pharmacotherapy. Neuropsychopharm. 24:478-491].
최근에, 강력하고 선택적인 5-HT2C 수용체 효능제의 이용 가능성으로 인해 5-HT2C 효능제의 효과 및 이들의 치료학적 가능성을 직접 조사할 수 있게 되었다. 이에 따라, 최신 연구들은 선택적 5-HT2C 효능제가 정상 랫트 및 비만 랫트에서 식이 섭취 및 체중 증가를 감소시킨다는 것을 입증하였다[참조: Smith BM, et al. (2008). Discovery and structure-activity relationship of (1R)-8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-methyl-1H-3-benzaepine(Lorcaserin), a selective serotonin 5-HT2C receptor agonist for the treatment of obesity. J Med Chem 51:305-313. Thomsen WJ, Grottick AJ, Menzaghi F, Reyes-Saldana H, Espitia S, Yuskin D, Whelan K, Martin M, Morgan M, Chen W, Al-Shama H, Smith B, Chalmers D, Behan D (2008) Lorcaserin, A Novel Selective Human 5-HT2c Agonist: In Vitro and In Vivo Pharmacological Characterization. J Pharmacol Exp Ther. 325:577-587. Rosenzweig-Lipson S, Zhang J, Mazandarani H, Harrison BL, Sabb A, Sabalski J, Stack G, Welmaker G, Barrett JE, Dunlop J (2006) Antibesity-like effects of the 5-HT2C receptor agonist WAY-161503. Brain Res. 1073-1074:240-251. Dunlop J, Sabb AL, Mazandarani H, Zhang J, Kalgaonker S, Shukhina E, Sukoff S, Vogel RL, Stack G, Schechter L, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2005). WAY-163909 [97bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole], a novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor-selective agonist with anorectic activity. J Pharmacol Exp Ther. 313:862-869.].
추가로, 선택적 5-HT2C 수용체 효능제는 SSRI와 비교하여 우울증 동물 모델에서 항우울 효과를 야기하지만, 항우울제-유도된 성기능 장애를 피하는 작용 및 적정 약물농도(therapeutic window)가 훨씬 빨리 개시된다. 이러한 효능제는 또한 스케줄 유도된 다음증(scheduled induced polydipsia)과 같은 강박 행동의 동물 모델에서 효과적이었으며, 이들은 또한 설치류에서 감소된 과잉행동 및 공격을 나타내었다[참조: Rosenzweig-Lipson S, Sabb A, Stack G, Mitchell P, Lucki I, Malberg JE, Grauer S, Brennan J, Cryan JF, Sukoff Rizzo SJ, Dunlop J, Barrett JE, Marquis KL (2007) Antidepressant-like effects of the novel, selective, 5-HT2C receptor agonist WAY-163909 in rodents. Psychopharmacology (Berlin) 192: 159-170. Rosenzweig-Lipson S, Dunlop J, Marquis KL (2007) 5-HT2C receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders. Drug news Perspect, 20: 565-571. Cryan, JF, Lucki I (2000). Antidepressant-like behavioral effects mediated by 5-Hydroxytryptamine 2C receptors. J. Pharm. Exp. Ther. 295: 1120-1126.].
5-HT2C 효능제의 급성 또는 만성 투여는 복측 피개 영역 도파민 뉴런의 발화율(firing rate)은 감소시키지만 흑색질의 발화율은 감소시키지 않는다. 또한, 5-HT2C 효능제는 중격 의지핵에서의 도파민 수준은 감소시키지만 선조체(추체외로 부작용과 주로 관련되는 뇌의 영역)에서의 도파민 수준은 감소시키지 않는다[참조: Di Matteo, V., Di Giovanni, G., Di Mascio, M., & Esposito, E. (1999). SB 242084, a selective serotonin 2C receptor antagonist, increases dopaminergic transmission in the mesolimbic system. Neuropharmacology 38, 1195 - 1205. Di Giovanni, G., Di Matteo, V., Di Mascio, M., & Esposito, E. (2000). Preferential modulation of mesolimbic vs. nigrostriatal dopaminergic function by serotonin2C/2B receptor agonists: a combined in vivo electrophysiological and microdialysis study. Synapse 35, 53 - 61. Marquis KL, Sabb AL, Logue SF, Brennan JA, Piesla MJ, Comery TA, Grauer SM, Ashby CR, Jr., Nguyen HQ, Dawson LA, Barrett JE, Stack G, Meltzer HY, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2007) WAY-163909[(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole]: a novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor-selective agonist with preclinical antipsychotic-like activity. J Pharmacol Exp Ther 320:486-496.]. 따라서, 5-HT2C 수용체 효능제는 흑질선조체 경로에 영향을 미치지 않고 중뇌변연계 도파민 수준을 선택적으로 감소시킴으로써 정형 항정신병제의 EPS 부작용을 피할 것으로 예상된다. 몇몇 5-HT2C 수용체 효능제는 강경증에서의 효과 결여에 기초한 EPS 없이 정신분열증의 동물 모델에서 항정신병 활성을 나타내었다[참조: Marquis KL, Sabb AL, Logue SF, Brennan JA, Piesla MJ, Comery TA, Grauer SM, Ashby CR, Jr., Nguyen HQ, Dawson LA, Barrett JE, Stack G, Meltzer HY, Harrrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2007) WAY-163909 [(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole]: A novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor-selective agonist with preclinical antipsychotic-like activity. J Pharmacol Exp Ther 320:486-496. Siuciak JA, Chapin DS, McCarthy SA, Guanowsky V, Brown J, Chiang P, Marala R, Patterson T, Seymour PA, Swick A, Iredale PA (2007) CP-809,101, a selective 5-HT2C agonist, shows activity in animal models of antipsychotic activity. Neuropharmacology 52:279-290]. 기분 장애에 있어서의 유리한 효과 및 인지 및 항비만 유사 효과와 커플링된 EPS 없는 5-HT2C 수용체 효능제의 항정신병 활성은 5-HT2c 수용체 효능제를 정신분열증을 치료하기 위한 유일한 제제로 만든다[참조: Rosenzweig-Lipson S, Dunlop J, Marquis KL (2007) 5-HT2C receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders. Drug news Perspet, 20: 565-571. Dunlop J, Marquis KL, Lim HK, Leung L, Kao J, Cheesman C, Rosenzweig-Lipson S (2006). Pharmacological profile of the 5-HT2C receptor agonist WAY-163909; therapeutic potential in multiple indications. CNS Dug Rev. 12:167-177.].
또한, 5-HT2C 조절은 간질[참조: Isaac M (2005). Serotonergic 5-HT2C receptors as a potential therapeutic target for the antiepileptic drugs. Curr. Topics Med. Chem. 5:59:67], 건선[참조: Thorslund K, Nordlind K (2007). Serotonergic drugs-a possible role in the treatment of psoriasis? Drug News Perspect 20:521-525], 파킨슨병 및 관련 운동 장애[참조: Esposito E, Di Matteo V, Pierucci M, Benigno A, Di Giavanni, G (2007). Role of central 5-HT2C receptor in the control of basal ganglia functions. The Basal Ganglia Pathophysiology: Recent Advances 97-127], 행동 결손[참조: Barr AM, Lahmann-Masten V, Paulus M, Gainetdinov RP, Caron MG, Geyer MA (2004). The selective serotonin-2A receptor antagonist M100907 reverses behavioral deficits in dopamine transporter knockout mice. Neuropsychopharmacology, 29:221-228], 불안[참조: Dekeyne A, Mannoury la Cour C, Gobert A, Brocco M, Lejuene F, Serres F, Sharp T, Daszuta A, Soumier A, Papp M, Rivet JM, Flik G, Cremers TI, Muller O, Lavielle G, Millan MJ (2208). S32006, a novel 5-HT2C receptor antagonists displaying broad-based antidepressant and anxiolytic properties in rodent models. Psychopharmacology 199:549-568. Nunes-de-Souza V, Nunes-de-Souza RL, Rodgers RJ, Canto-de-Souza A (2008). 5-HT2 receptor activation in the midbrain periaqueductal grey (PAG) reduces anxiety-like behavior in mice. Behav. Brain Res. 187:72-79.], 편두통[참조: Leone M, Rigamonti A, D'Amico D, Grazzi L, Usai S, Bussone G (2001). The serotonergic system in migraine. Journal of Headache and Pain 2(Suppl. 1):S43-S46], 알츠하이머병[참조: Arjona AA, Pooler AM, Lee RK, Wurtman RJ (2002). Effect of a 5-HT2C serotonin agonist, dexnorfenfluramine, on amyloid precursor protein metabolism in guinea pigs. Brain Res. 951:135-140], 통증 및 척수 손상[참조: Nakae A, Nakai K, Tanaka T, Hagihira S, Shibata M, Ueda K, Masimo T (2008). The role of RNA editing of the serotonin 2C receptor in a rat model of oro-facial neuropathic pain. The European Journal of Neuroscience 27:2373-2379. Nakae A, Nakai K, Tanaka T, Takashina M, Hagihira S, Shibata M, Ueda K, Mashimo T (2008). Serotonin 2C receptor mRNA editing in neuropathic pain model. Neurosci. Res. 60:228-231. Kao T, Shumsky JS, Jacob-Vadakot S, Timothy HB, Murray M, Moxon, KA (2006). Role of the 5-HT2C receptor in improving weight-supported stepping in adult rats spinalized as neonates. Brain Res 1112:159-168.], 성기능 장애[참조: Motofei IG (2008). A dual physiological character for sexual function: the role of serotonergic receptors. BJU International 101:531-534. Shimada I, Maeno K, Kondoh Y, Kaku H Sugasawa K, Kimura Y, Hatanaka K,; Naitou Y, Wambuchi F, Sakamoto S,; Tsukamoto S (2008). Synthesis and structure-activity relationships of a series of benzeazepine derivatives as 5-HT2C receptor agonists. Bioorg. Med. Chem. 16:3309-3320.], 금연[참조: Fletcher PJ, Le AD, Higgins GA (2008). Serotonin receptors as potential targets for modulation of nicotine use and dependence. Progress Brain Res. 172:361-83], 약물 의존증[참조: Bubar MJ, Cunningham KA (2008). Prospects for serotonin 5-HT2R pharmacotherapy in psychostimulant abuse. Progress Brain Res. 172:319-46] 및 고안압증[참조: Sharif NA, McLaughlin MA, Kelly CR (2006). AL-34662: a potent, selective, and efficacious ocular hypotensive serotonin-2 receptor agonist. J Ocul Pharmacol Ther. 23: 1-13]에도 연관된다.
추가로, 5HT 조절은 통증, 신경병증성 및 침해성 통증 둘 다의 치료에 유용할 수 있으며, 예를 들면, 문헌[참조: 미국 특허 출원 공보 제US2007/0225277호. Obata, Hideaki; Ito, Naomi; Sasaki, Masayuki; Saito, Shigeru; Goto, Fumio. Possible involvement of spinal noradrenergic mechanisms in the antiallodynic effect of intrathecally administered 5 - HT2C receptor agonists in the rats with peripheral nerve injury. European Journal of Pharmacology (2007), 567(1-2), 89-94. Serotonin2C receptor mRNA editing in neuropathic pain model. Nakae, Aya; Nakai, Kunihiro; Tanaka, Tatsuya; Takashina, Masaki; Hagihira, Satoshi; Shibata, Masahiko; Ueda, Koichi; Mashimo, Takashi. Department of Anesthesiology & Intensive Care Medicine, Graduate School of Medicine, Osaka University, Neuroscience Research (Amsterdam, Netherlands) (2008), 60(2), 228-231. Antiallodynic effects of intrathecally administered 5 - HT2C receptor agonists in rats with nerve injury. Obata, Hideaki; Saito, Shigeru; Sakurazawa, Shinobu; Sasaki, Masayuki; Usui, Tadashi; Goto, Fumio. Department of Anesthesiology, Gunma University Graduate School of Medicine, Maebashi, Gunma, Japan. Pain (2004), 108(1-2), 163-169. Influence of 5,7-dihydroxytryptamine(5,7-DHT) on the antinociceptive effect of serotonin (5 -HT) 5-HT2C receptor agonist in male and female rats. Brus, Ryszard; Kasperska, Alicja; Oswiecimska, Joanna; Szkilnik, Ryszard. Department of Pharmacology, Silesian Medical University, Zabrze, Pol. Medical Science Monitor (1997), 3(5), 654-656]을 참조한다.
5HT2 수용체의 조절은 방광 기능과 관련된 병태, 특히, 요실금의 치료에 유리할 수 있다[참조: Discovery of a novel azepine series of potent and selective 5 - HT2C agonists as potential treatments for urinary incontinence. Brennan, Paul E.; Whitlock, Gavin A.; Ho, Danny K. H.; Conlon, Kelly; McMurray, Gordon. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009), 19(17), 4999-5003. Investigation of the role of 5-HT2 receptor subtypes in the control of the bladder and the urethra in the anesthetized female rat. Mbaki, Y.; Ramage, A. G. Department of Pharmacology, University College London, London, UK. British Journal of Pharmacology (2008), 155(3), 343-356.]. 특히, 5-HT2C에서 효능제 활성을 갖는 화합물이 요실금을 치료하는데 유용한 것으로 나타났으며, 예를 들면, 미국 특허 출원 공보 제US2008/0146583호 및 제US 2007/0225274호를 참조한다.
이들의 결합 프로파일로 인해, 화합물은 5-HT6 수용체 리간드에 반응하는(또는 5-HT6 수용체 리간드로 치료하기 쉬운) 질환을 치료하는 데 사용할 수 있으며, 즉 이들은 5-HT6 수용체(를 조절하는 것)에 대해 영향을 미쳐 임상 양상(clinical picture)을 개선하거나 질환을 치유하는, 의학적 장애 또는 질환을 치료하는 데 효과적이다. 이러한 질환의 예는 중추 신경계의 장애 또는 질환이다.
중추 신경계의 장애 또는 질환은 척수 및 특히 뇌에 영향을 미치는 장애를 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "장애"는 병리학적 상태 또는 기능으로서 일반적으로 간주되고, 특정 징후, 증상 및/또는 기능장애 형태로 자체 소견을 나타낼 수 있는 교란 및/또는 이상(anomaly)을 의미한다. 본 발명에 따르는 치료가 개별적인 장애, 즉 이상 또는 병리학적 상태에 대하여 행해질 수 있지만, 서로 원인적으로 연결된 몇몇 이상들, 즉 증후군들에 대해서는 본 발명에 따라 치료될 수 있는 패턴들로 조합될 수 있다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 장애는 특히 5-HT6 수용체의 조절에 반응하는 장애이다. 이들은 인지 기능장애, 예를 들면, 기억, 인지 및 학습에 있어서의 결함, 특히 알츠하이머병, 노화-관련 인지 기능저하 및 경도 인지 장애, 주의력 결핍 장애/과잉행동 증후군, 인격 장애, 예를 들면, 정신분열증, 특히, 정신분열증과 관련된 인지 결함, 정동 장애, 예를 들면, 우울증, 불안 및 강박성 장애, 활동 및 운동 장애, 예를 들면, 파킨슨병 및 간질, 편두통, 수면 장애(일주기 리듬의 교란 포함), 섭식 장애, 예를 들면, 식욕 부진 및 폭식증, 특정 위장 장애, 예를 들면, 과민성 장 증후군, 신경퇴행과 관련된 질환, 예를 들면, 뇌졸중, 척추 또는 두부 외상 및 두부 손상, 예를 들면, 수두증, 약물 중독 및 비만증과 관련된 인지 장애를 포함한다.
중독 질환은 향정신성 물질, 예를 들면, 약제 또는 마약의 남용에 기인되는 정신 장애 및 행동 교란 및, 또한 기타 중독 질환, 예를 들면, 게임 중독(달리 분류되지 않은 충동 조절 장애)이 포함된다. 중독성 물질의 예는 오피오이드(예를 들면, 모르핀, 헤로인 및 코데인), 코카인; 니코틴; 알코올; GABA 클로라이드 채널 복합체와 상호작용하는 물질, 진정제, 수면제 및 정신안정제(tranquilizer), 예를 들면, 벤조디아제핀; LSD; 카나비노이드; 정신운동 자극제, 예를 들면, 3,4-메틸렌디옥시-N-메틸암페타민(엑스타시); 암페타민 및 암페타민-유사 물질, 예를 들면, 메틸페니데이트 및 카페인을 포함한 기타 각성제이다. 특히 고려되는 중독성 물질은 오피오이드, 코카인, 암페타민 또는 암페타민-유사 물질, 니코틴 및 알코올이다.
중독 질환의 치료와 관련하여, 자체가 어떠한 향정신성 효과도 갖지 않는 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 이것은 또한, 랫트를 사용한 시험에서 관찰될 수 있는데, 이러한 시험은 본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물이 투여된 후에, 향정신성 물질, 예를 들면, 코카인에 대한 이들의 자가 투여를 감소한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명에 따르는 화합물은, 원인이 적어도 일부는 5-HT6 수용체의 이상 활성에 기인될 수 있는 장애를 치료하는 데 적합하다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 이 치료는, 바람직하게는 외인성으로(exogeneously) 투여되는 결합 파트너(리간드)의 5-HT6 수용체로의 결합에 의해, 적절한 의학적 치료의 의미 내에서, 영향을 받을 수 있는 장애에 대하여 특히 행해진다.
본 발명에 따르는 화합물로 치료될 수 있는 질환은 진행성 발달에 의해 종종 특징지워지며, 즉 상기한 상태는 시간의 경과에 따라 변한다; 대체로, 중증도가 증가하고, 상태들이 서로 합병될 수 있거나, 이미 존재하고 있는 것들에 더하여 다른 상태들이 나타날 수 있다.
화학식 I의 화합물은 중추 신경계의 장애와 관련된 다수의 징후, 증상 및/또는 기능장애, 및 특히 상기한 상태들을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이들 징후, 증상 및/또는 기능장애는, 예를 들면, 현실 관계에 대한 장애, 통찰력 및 관습적인 사회 규범이나 삶에 요구되는 것들을 충족시키는 능력의 결여, 기질상의 변화, 개별적인 충동(drive)상의 변화, 예를 들면, 배고픔, 수면, 갈증 등 및 기분상의 변화, 관찰 및 결합 능력의 장애, 인격상의 변화, 특히 감정 불안정성, 환각, 자아-장애, 주의산만, 양가감정(ambivalence), 자폐증, 이인증 및 잘못된 지각(false perception), 망상적 관념, 계속적 말하기(chanting speech), 연합운동(synkinesia)의 결여, 보폭이 짧은 보행, 몸통 및 사지의 구부러진 자세, 떨림, 안면 표정의 부족, 단조로운 말투, 우울증, 무관심, 자발성 및 결단성의 지연, 연합 능력의 약화, 불안, 신경성 초조, 말더듬증, 사회 공포증, 공황 장애, 의존성에 동반되는 금단 증상, 매니폼 증후군(maniform syndrome), 흥분 및 혼돈의 상태, 불쾌감, 운동장애 증후군 및 틱 장애, 예를 들면, 헌팅턴 무도병 및 질 드 라 투렛 증후군, 현기증 증후군, 예를 들면, 말초성 체위성, 회전성 및 진동성 현기증, 멜랑콜리아, 히스테리, 심기증 등을 포함한다.
본 발명의 의미 내에서, 치료는 또한, 특히 재발 예방 또는 단계 예방(phase prophylaxis)으로서의 예방적 치료(예방) 뿐만 아니라 급성 또는 만성 징후, 증상 및/또는 이상장애의 치료를 포함한다. 치료는, 예를 들면, 증상의 억제와 같이, 증상 중심적으로 할 수 있다. 이것은, 단기간에 걸쳐 수행되거나, 중기간에 걸쳐 진행되거나, 예를 들면, 유지 요법이라는 맥락 내에서 장기간의 치료가 될 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 중추 신경계 질환을 치료하는데 우선적으로 적합하며, 보다 바람직하게는 인지 기능장애를 치료하는데, 특히 정신분열증이나 알츠하이머병과 관련된 인지 기능장애를 치료하는데 적합하다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 향정신성 물질, 예컨대, 약제, 마약, 니코틴 또는 알코올의 남용에 기인한 중독 질환(이에 관련된 정신 장애 및 행동 장애 포함)을 치료하는데 특히 적합하다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물은 영양 장애, 예를 들면, 비만증 뿐만 아니라 이에 관련된 질환, 예를 들면, 심혈관 질환, 소화기 질환, 호흡기 질환, 암 또는 제2형 당뇨병을 치료하는 데 특히 적합하다.
이러한 치료의 맥락 내에서, 기재된 화합물의 본 발명에 따르는 용도는 방법을 포함한다. 이 방법에서는, 일반적으로 약제 실무 및 수의학 실무에 따라 제형화된 유효량의 하나 이상의 화합물이 치료하려는 개체, 바람직하게는 포유동물, 특히 사람, 생산력을 가진 동물(productive animal) 또는 가축에게 투여된다. 이러한 치료가 적용되는지의 여부, 및 이것이 일어나는 형태는 개개의 경우에 따라 다르며, 존재하는 징후, 증상 및/또는 기능장애, 특정 징후, 증상 및/또는 기능장애가 발병할 위험, 및 다른 인자들을 고려한 의학적 평가(진단)가 행해진다.
본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여량 수준은 특정 대상체(예를 들면, 포유동물, 바람직하게는 사람(환자)), 조성물 및 투여 모드에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 화합물(들)의 양을 수득하도록 변할 수 있다. 선택된 투여량 수준은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 치료되는 상태의 중증도 및 치료되는 환자의 상태 및 이전의 병력에 따라 좌우될 것이다. 그러나, 화합물의 용량을 목적하는 치료 효과를 달성하는데 필요한 것보다 낮은 수준에 시작하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키는 것은 당업계의 재량 내에 있다.
본 발명의 화합물은 또한 당해 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물로서 대상체에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"이라는 어구는 어떠한 의학적 치료에도 적용가능한 합리적인 이익/위험 비에서 장애를 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 합당한 의학적 판단 범위 내에서 담당의에 의해 결정됨을 이해할 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 치료학적 유효량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설률; 치료의 지속기간; 사용되는 특정 화합물과 병용되거나 동시 사용되는 약물; 등의 의학 분야에서 널리 공지된 요인들을 포함한 다양한 요인들에 따라 좌우될 것이다. 예를 들면, 화합물의 용량을 목적하는 치료 효과를 달성하는데 필요한 것보다 낮은 수준에 시작하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키는 것은 당업계의 재량 내에 있다.
대상체(즉, 포유동물, 예를 들면, 사람)에게 투여되는 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 체중 1kg당 약 0.01mg 내지 약 100mg에 이른다. 보다 바람직한 용량은 체중 1kg당 약 0.01mg 내지 약 30mg의 범위일 수 있다. 경우에 따라, 1일 유효 용량을 투여 목적으로 다수회 용량으로 분할할 수 있다. 결과적으로, 단일 용량 조성물은 1일 용량을 채우기 위해 이러한 양을 함유하거나 이의 약수의 배합량을 함유할 수 있다.
e. 약제학적 조성물
또 다른 양태에서, 본 발명은 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 무독성의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화될 수 있는 본 발명의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 단독으로 또는 본 발명의 화합물이 아닌 하나 이상의 화합물과 병용하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물 중의 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 하나 이상의 화합물의 예는 하나 이상의 인지 증강 약물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 대상체(예를 들면, 포유동물, 예를 들면, 사람)에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(산제, 연고제 또는 점적제로서), 협측으로 또는 경구 또는 비내 스프레이로서 투여할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함한 투여 모드를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 무독성의 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 어떠한 유형의 제형화 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇가지 예는 락토즈, 글루코즈 및 수크로즈와 같지만 이에 제한되지 않는 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같지만 이에 제한되지 않는 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트와 같지만 이에 제한되지 않는 셀룰로즈 및 이의 유도체; 분말상 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같지만 이에 제한되지 않는 부형제; 땅콩유, 면실유, 홍화유, 호마유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같지만 이에 제한되지 않는 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같지만 이에 제한되지 않는 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같지만 이에 제한되지 않는 완충제; 알긴산; 피로겐-비함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올 및 포스페이트 완충 용액 뿐만 아니라 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같지만 이에 제한되지 않는 기타의 무독성의 혼화성 윤활제이며, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 방향제 및 향미제, 방부제 및 산화방지제가 또한 제형업자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
비경구 주사를 위한 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물유(예를 들면, 올리브유), 주사가능한 유기 에스테르(예를 들면, 에틸 올레에이트) 및 이의 적합한 혼합물을 포함한다. 예를 들면, 레시틴과 같은 피복 물질을 사용하거나, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기를 유지시키거나, 계면활성제를 사용함으로써 적절한 유동성을 유지할 수 있다.
이들 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시킴으로써 확실하게 방지할 수 있다. 당, 염화나트륨 등과 같은 등장화제를 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 포함시킴으로써 주사가능한 약제학적 형태의 흡수를 연장시킬 수 있다.
몇몇 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 수용해도가 불량한 결정형 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이때, 약물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 따라 좌우되며, 이의 용해 속도는 결정 크기 및 결정형에 따라 좌우될 수 있다. 또는, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주사가능한 데포트 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체 중의 약물의 미세캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 기타의 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)를 포함한다. 주사가능한 데포트 제형은 또한 약물을 체조직과 상용성인 리포솜 또는 미세에멀젼에 포획함으로써 제조된다.
주사가능한 제형은, 예를 들면, 박테리아-보유 필터를 통해 여과하거나, 사용 직전에 멸균수 또는 기타의 멸균 주사가능한 매질에 용해시키거나 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균시킬 수 있다.
경구 투여용 고체 투여형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산; b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈 및 아카시아; c) 보습제, 예를 들면, 글리세롤; d) 붕해제, 예를 들면, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; e) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀; f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물; g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토 및 i) 윤활제, 예를 들면, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합될 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
또한, 유사한 유형의 고체 조성물은 락토즈 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 담체를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여형은 장용제피 및 약제학적 제형화 분야에 익히 공지된 기타의 피막과 같은 피막 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 유일하게 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서 임의로 지연 방식으로 활성 성분(들)을 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매봉 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
활성 화합물은 또한 경우에 따라 상기한 하나 이상의 담체와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여용 액체 투여형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽제 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여형은 당해 기술분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 호마유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 담체 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 방향제 및 향미제를 포함할 수 있다.
현탁액은, 활성 화합물 이외에, 현탁제, 예를 들면, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천, 트라가칸트 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 적합한 무자극성 담체 또는 담체들, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실온에서는 고체이나 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강에서 용융하여 활성 화합물을 방출하는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 형태로 투여될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 기타의 지질 성분으로부터 유도된다. 리포솜은 수성 매질에 분산된 단일- 또는 다중-층상(multi-lamellar) 수화된 액체 결정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 어떠한 무독성의 생리학적으로 허용되고 대사 가능한 액체라도 사용될 수 있다. 리포솜 형태의 본 발명의 조성물은, 본 발명의 화합물 이외에, 안정제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 별도로 또는 함께 사용되는 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다.
리포솜을 형성하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌(참조: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), p. 33 et seq.)을 참조한다.
본 발명의 화합물의 국소 투여용 투여형은 산제, 스프레이, 연고제 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 요구될 수 있는 임의의 필요한 방부제, 완충제 또는 추진제와 혼합할 수 있다. 안과용 제형, 안 연고제, 산제 및 용액이 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 어구 "약제학적으로 허용되는 염"은 적절한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고 합당한 이익/위험 비를 제공하는 염을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 에스. 엠. 버지 등(S. M. Berge, et al.)은 문헌[참조: J. pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1 et seq.]에서 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 기재하고 있다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일반응계 내에서 제조할 수 있거나, 별도로 유리 염기 관능기를 적합한 유기산과 반응시켜 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이소티오네이트), 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔미토에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또한, 염기성 질소-함유 그룹은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같지만 이에 제한되지 않는 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같지만 이에 제한되지 않는 장쇄 할라이드; 벤질 및 펜에틸 브로마이드와 같은 아릴알킬 할라이드 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다. 이에 의해 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물이 수득된다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기 산 및 아세트산, 푸마르산, 말레산, 4-메틸벤젠설폰산, 석신산 및 시트르산과 같은 유기 산을 포함한다.
염기성 부가염은 카복실산-함유 잔기를 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같지만 이에 제한되지 않는 적합한 염기와 반응시키거나 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일반응계 내에서 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등과 같지만 이에 제한되지 않는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 기본으로 하는 양이온 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄, 디에틸암모늄, 에틸암모늄 등을 포함하는 무독성 4급 암모니아 및 아민 양이온을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 염기 부가염의 제형화에 유용한 기타의 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭" 또는 "프로드럭"은, 적절한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고 합당한 이익/위험 비에 상응하며 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 프로드럭을 나타낸다.
본 발명은 또한 합성 수단에 의해 형성되거나 프로드럭의 생체내 생체변환에 의해 형성된 본 발명의 화합물을 고려한다.
본 발명의 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 반수화물과 같은 수화된 형태를 포함한 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 특히 물 및 에탄올과 같은 약제학적으로 허용되는 용매로 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위해 비용매화된 형태에 상당한다.
f. 일반적인 합성
본 발명은 합성 공정으로 제조되던 또는 대사 공정으로 제조되던 본 발명의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 대사 공정에 의한 화합물의 제조는 사람 또는 동물 신체(생체내)에서 일어나는 공정 또는 시험관내에서 일어나는 공정을 포함한다.
본 발명의 화합물은 이러한 종류의 화합물의 제조를 위해 널리 공지된 다양한 공정에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 그룹 A 및 G1이 달리 주지되지 않는 한 발명의 요약 부분에 기재된 바와 같은 의미를 갖는 본 발명의 화합물이 반응식 1 내지 30에 도시된 바와 같이 합성될 수 있다.
반응식의 설명에서 사용되는 약어는 다음과 같다: Ac 아세틸; Ac2O 아세트산 무수물; Bn 벤질; Boc t-부톡시카보닐; Boc2O 디-3급-부틸 디카보네이트; Bu 부틸; t-Bu 3급-부틸; (CH2O)p 파라포름알데히드; DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘; dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센; Et 에틸; EtOH 에탄올; HOAc 아세트산; KOtBu 칼륨 t-부톡사이드; LDA 리튬 디이소프로필아미드; MP-BH3CN 거대-다공성 시아노보로하이드라이드 수지; NEt3 트리에틸아민, OAc 아세테이트; Ph 페닐; OTf 트리플루오로메탄설포네이트; L-Pro L-프롤린; TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드; TBS t-부틸디메틸실릴; TBTU O-(벤조트리아졸-l-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트; Tf 트리플루오로메탄설포닐; TFA 트리플루오로아세트산; 및 Ts p-톨루엔설포닐.
반응식 1
반응식 1에 요약된 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 대표하는 A가 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 1-4 및 1-5의 화합물은 화학식 1-1의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 1-1의 화합물을 가열된 톨루엔과 같은 용매 속에서 (트리페닐포스포라닐리덴)아세토니트릴로 처리하여 화학식 1-2의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 1-2의 화합물을 주위 온도에서 디클로로메탄과 같은 용매 속에서 트리플루오로아세트산과 같은 산의 존재하에 N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민과 반응시켜 화학식 1-3의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 1-3의 화합물을 메탄올 중의 암모니아의 혼합물 속에서 라니®-니켈의 존재하에 수소로 환원시켜 화학식 1-4의 화합물을 수득할 수 있다. 몇몇 경우에, 중간체 아민은 폐환되지 않는다. 이러한 경우에, 임의로 가열된 메탄올 속에서 나트륨 메톡사이드와 같은 염기로 처리하면 화학식 1-4의 화합물이 생성된다. 화학식 1-4의 화합물의 벤질 잔기를 메탄올과 같은 용매 속에서 임의로 가온된 탄소상 수산화팔라듐(II)의 존재하에서 촉매적 수소화에 의해 제거하여 화학식 1-5의 화합물을 수득할 수 있다. 또는, 화학식 1-4의 화합물을 에탄올과 같은 임의로 가열된 용매 속에서 아세트산의 존재하에 10% 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서 1,4-사이클로헥사디엔 또는 암모늄 포르메이트를 사용한 전이 수소화 공정(transfer hydrogenation process)에 의해 화학식 1-5의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 2
반응식 2에 요약된 바와 같이, A가 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 1-1의 화합물은 화학식 2-1의 화합물로부터 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 2-1의 무수물을 주위 온도에서 또는 주위 온도 부근에서 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드와 같은 알콕사이드로 처리하여 산성화 후 화학식 2-2의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 2-2의 화합물을 디클로로메탄 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 속에서 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드로 처리하여 화학식 2-3의 상응하는 산 클로라이드로 전환시킨다. 이어서, 산 클로라이드 잔기를 초기 -70℃에 이어, 실온으로 점진적으로 가온시키면서 디글라임과 같은 용매 속에서 리튬 트리-3급-부톡시알루미늄 하이드라이드와 같은 제제로 선택적으로 환원시켜 화학식 1-1의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 1-1의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다.
반응식 3
반응식 3에 요약된 바와 같이, A가 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 3-2의 화합물은 화학식 3-1의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 3-1의 화합물을 15 내지 60시간에 걸쳐 120-135℃로 가열한 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 속에서 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 촉매, 트리(o-톨릴)포스핀과 같은 리간드 및 나트륨 아세테이트와 같은 염기의 존재하에 아크릴로니트릴과 반응시켜 화학식 3-2의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 3-1의 화합물로부터 화학식 3-2의 화합물을 제조하는 또 다른 조건은 화학식 3-1의 화합물을 질소하에 1 내지 5시간 동안 40 내지 80℃로 가열된 1,4-디옥산과 같은 용매 속에서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)과 같은 촉매, 트리-3급-부틸포스핀 또는 트리-3급-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트와 같은 리간드 및 N,N-디사이클로헥실메틸아민과 같은 염기의 존재하에 아크릴로니트릴과 반응시킴을 포함한다. 요오드 또는 트리플루오로메탄설포네이트 그룹이 화학식 3-1의 화합물 중의 브롬을 대체할 수 있다. 화학식 3-2의 화합물은 화학식 1-2의 화합물을 위해 반응식 1에서 사용될 수 있다.
반응식 4
반응식 4에 요약된 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 대표하는 A가 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 4-4 및 4-5의 화합물은 화학식 4-1의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 4-1의 화합물을 가열된 톨루엔과 같은 용매 속에서 (카보에톡시메틸렌)트리페닐포스포란으로 처리하여 화학식 4-2의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 4-2의 화합물을 주위 온도에서 디클로로메탄과 같은 용매 속에서 트리플루오로아세트산과 같은 산의 존재하에 N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민과 반응시켜 화학식 4-3의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 4-3의 화합물을 메탄올 중의 암모니아의 혼합물 속에서 라니®-니켈의 존재하에 수소로 환원시켜 화학식 4-4의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 4-4의 화합물의 벤질 잔기를 메탄올과 같은 용매 속에서 임의로 가온된 탄소상 수산화팔라듐(II)의 존재하에서 촉매적 수소화에 의해 제거하여 화학식 4-5의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 5
반응식 5에 요약된 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 대표하는 A 및 G1이 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 5-1, 5-2, 5-3 및 5-4의 화합물은 화학식 1-4의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 1-4의 화합물을 가열된 테트라하이드로푸란 중의 보란 테트라하이드로푸란 착물로 처리하여 화학식 5-1의 화합물을 수득할 수 있다. 또는, 화학식 1-4의 화합물을 테트라하이드로푸란 속에서 초기 -78℃에 이어, 실온으로 가온시키면서 수소화알루미늄리튬으로 처리하여 화학식 5-1의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 5-1의 화합물을 실온에서 8 내지 24시간에 걸쳐 디클로로메탄과 같은 용매 속에서 피리딘과 같은 염기의 존재하에 화학식 G1-SO2Cl의 설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 5-2의 화합물을 수득할 수 있다. 또는, 화학식 5-1의 화합물을 실온에서 8 내지 24시간에 걸쳐 디클로로메탄 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 혼합물 속에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 화학식 G1-SO2Cl의 설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 5-2의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 5-2의 화합물의 벤질 그룹을 실온에서 24 내지 48시간에 걸쳐 트리플루오로에탄올과 같은 용매 속에서 수산화팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소(30psi)로 환원시켜 제거하여 화학식 5-3의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 5-3의 화합물을 실온에서 8 내지 24시간에 걸쳐 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 속에서 아세트산의 존재하에 거대-다공성 시아노보로하이드라이드 수지 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재하에 화학식 G1-CH0의 알데히드와 반응시킴으로써 환원적으로 아민화하여 화학식 5-4의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 6
반응식 6에 요약된 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 대표하는 A가 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 1-5의 화합물은 화학식 1-4의 화합물로부터 또 다른 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 1-4의 화합물을 제1 단계에서 80℃에서 8 내지 24시간 동안 디클로로에탄 중의 1-클로로에틸클로로포르메이트로 처리할 수 있다. 제2 단계에서, 2 내지 8시간에 걸쳐 물과 메탄올의 가열된 혼합물과 반응시켜 중간체 에틸 카바메이트를 가수분해시킨다. 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄과 같은 용매 속에서 디-3급-부틸 디카보네이트와 반응시켜 3급-부톡시 카보닐 그룹을 제3 단계에서 도입하여 화학식 6-1의 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 6-1의 화합물을 실온에서 4 내지 36시간 동안 디옥산 또는 디클로로메탄과 같은 용매 속에서 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산으로 처리하여 화학식 1-5의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 7
반응식 7에 요약된 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 대표하는 A 및 G1이 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 7-1 및 7-2의 화합물은 화학식 1-5의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 1-5의 화합물을 4 내지 24시간 동안 65℃로 또는 그 부근으로 가열된 에탄올과 같은 용매 속에서 거대-다공성 시아노보로하이드라이드 수지 및 아세트산의 존재하에 화학식 G1-CH0의 알데히드와 반응시켜 화학식 7-1의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 7-2의 화합물을 제조하기 위해 G1-CH0를 포름알데히드로 대체할 수 있다. 또는, 화학식 1-5의 화합물을 메탄올성 아세테이트 완충제 중의 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재하에 포름알데히드와 반응시켜 화학식 7-2의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 G1-CHO의 알데히드 및 포름알데히드 이외에, 알킬 알데히드 및 할로알킬 알데히드를 이러한 변형에 사용할 수 있다.
반응식 8
반응식 8에 요약된 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 대표하는 A 및 G1이 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 8-1 및 8-2의 화합물은 화학식 4-5의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 4-5의 화합물을 에탄올과 같은 용매 속에서 거대-다공성 시아노보로하이드라이드 수지 및 아세트산의 존재하에 화학식 G1-CHO의 알데히드와 반응시켜 화학식 8-1의 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 환원적 아민화 과정에서 포름알데히드를 또한 사용하여 화학식 8-1의 화합물에 상응하는 메틸아민 동족체를 수득할 수 있다. 화학식 4-5의 화합물을 또한 실온에서 8-24시간 동안 디클로로메탄 중의 피리딘의 존재하에 화학식 G1-SO2Cl의 설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 8-2의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 9
반응식 9에 요약된 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 대표하는 A 및 G1이 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 9-2의 화합물은 화학식 6-1의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 6-1의 화합물을 실온에서 12 내지 36시간에 걸쳐 테트라하이드로푸란과 같은 용매 속에서 수소화알루미늄리튬과 반응시켜 화학식 9-1의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 9-1의 화합물을 실온에서 디클로로메탄 속에서 화학식 G1-SO2Cl의 설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기와 반응시켜 화학식 9-2의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 6-1의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 속에서 수소화나트륨과 같은 염기에 이어, 요오도메탄으로 처리하여 화학식 9-3의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 9-3의 화합물을 디옥산 중의 염산 또는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화학식 9-4의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 10
반응식 10에 요약된 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 대표하는 R2가 수소가 아닌 것을 제외하고는 A, G1, G2 및 R2가 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 10-2, 10-3 및 10-4의 화합물은 화학식 10-1의 화합물로부터 제조될 수 있다. Hal이 염소, 브롬 또는 요오드이고, OTf가 트리플루오로메탄설포네이트인 화학식 10-1의 화합물을 스즈키 반응 조건하에서 화학식 G2/G1-B(OH)2의 보론산 또는 상응하는 보로네이트와 반응시켜 화학식 10-2의 화합물을 수득할 수 있다. 스즈키 반응 조건은 150℃에서 또는 그 부근에서 30 내지 70분 동안 통상적으로 또는 마이크로파 반응기에서 가열된 N,N-디메틸포름아미드 또는 디메톡시에탄과 같은 용매 속에서 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔과 같은 하나 이상의 염기, 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 촉매, 트리-3급-부틸포스핀 또는 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐과 같은 리간드를 포함한다. 또 다른 세트의 스즈키 반응 조건은 마이크로파 반응기에서 30 내지 60분 동안 150℃로 가열된 에탄올과 같은 용매 속에서 탄산칼륨과 같은 염기, FC-1007과 같은 고체-지지된 팔라듐 촉매를 포함한다. 유사하게, 화학식 10-1의 화합물은 스티릴-보론산 또는 보로네이트가 사용되는 것을 제외하고는 앞서 기재된 스즈키 반응 조건을 사용하여 화학식 10-3의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 10-3의 화합물을 실온에서 메탄올과 같은 용매 속에서 5% 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소(30psi)로 환원시켜 화학식 10-4의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 10-1의 화합물을 또한 스즈키 반응 조건하에서, 각각의 R30이 수소, 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 산소 원자들 및 인접 붕소 원자와 함께 디옥사보롤란 또는 디옥사보리난을 형성하고, 각각의 R31이 수소, 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되거나, 두 개의 R31 그룹이, 이들이 부착된 탄소 원자들과 함께, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성하는 화학식 10-5의 화합물과 반응시켜 화학식 10-6의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 10-6의 화합물을 수소 및 적당한 촉매로 환원시켜 화학식 10-7의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 10-2, 10-3 및 10-6의 화합물은 또한 촉매, 예를 들면, 구리(II) 아세테이트 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 리간드, 예를 들면, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(X-phos) 및 염기, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재하에 임의로 가열된 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 중에서 화학식 10-1의 화합물 및 상응하는 MIDA 보레이트로부터 제조할 수 있다.
반응식 11
반응식 11에 요약된 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 대표하는 A가 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 7-2의 화합물은 대안적으로 화학식 3-2의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 3-2의 화합물을 1 내지 4시간에 걸쳐 가열된 톨루엔 중의 파라포름알데히드의 존재하에 2-(메틸아미노)아세트산과 반응시켜 화학식 11-1의 화합물을 수득할 수 있다. 또는, 화학식 3-2의 화합물을 트리플루오로아세트산과 같은 산의 존재하에 1-메톡시-N-메틸-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민과 반응시켜 화학식 11-1의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 11-1의 화합물을 반응식 1에 기재된 조건으로 처리하여 화학식 7-2의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 12
반응식 12에 요약된 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 대표하는 A가 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 12-4 및 12-6의 화합물은 화학식 12-1의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 12-1의 화합물을 먼저 테트라하이드로푸란 속에서 대략 0℃에서 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 디에틸 옥살레이트와 반응시킬 수 있다. 이어서, 중간체를 O℃에서 진한 황산으로 처리하여 화학식 12-2의 화합물을 수득한다. 화학식 12-2의 화합물을 4단계 순서로 처리하여 화학식 12-3의 화합물을 수득한다. 먼저, 화학식 12-2의 화합물을 가열된 메탄올 속에서 5% 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소(30psi)로 처리한다. 후처리 후, 상기 물질을 N,N-디메틸포름아미드에 넣고, 트리에틸아민 및 O-(벤조트리아졸-l-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트의 존재하에 벤질 아민으로 처리한다. 다시 후처리한 후, 상기 물질을 메탄올 및 물과 같은 용매 혼합물 속에서 2 내지 6시간 동안 수산화리튬으로 처리한다. 마지막으로, 상기 물질을 가열된 N,N-디메틸포름아미드에 넣고, 트리에틸아민의 존재하에 O-(벤조트리아졸-l-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트로 처리하여 화학식 12-3의 화합물을 수득한다. 화학식 12-3의 화합물을 테트라하이드로푸란 속에서 8 내지 24시간에 걸쳐 수소화알루미늄리튬으로 환원시켜 화학식 12-4의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 12-4의 화합물을 가열된 트리플루오로에탄올과 같은 용매 속에서 탄소상 수산화팔라듐의 존재하에 수소(30psi)로 환원시킬 수 있다. 디클로로메탄 중의 디-3급-부틸 디카보네이트로 후속적으로 처리하여 화학식 12-5의 화합물을 수득한다. 화학식 12-5의 화합물을 실온에서 디옥산 중의 염산 또는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화학식 12-6의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 13
반응식 13에 요약된 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 대표하는 A가 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 12-4, 12-6 및 13-4의 화합물은 화학식 12-2의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 12-2의 화합물을 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드 및 N,N-디메틸포름아미드 중의 요오도메탄으로 연속해서 처리하여 화학식 13-1의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 13-1의 화합물을 메탄올 중의 마그네슘 조각들의 존재하에 환원시켜 화학식 13-2의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 13-2의 화합물 중의 에스테르 잔기를 수소화알루미늄리튬으로 환원시키고 중간체 알코올을 피리딘의 존재하에 p-톨루엔설포닐 클로라이드로 설포닐화하여 화학식 13-3의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 13-3의 화합물을 임의로 가열된 N,N-디메틸포름아미드 속에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 벤질 아민으로 처리하여 화학식 12-4의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 12-4의 화합물을 탄소상 수산화팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소로 처리하여 화학식 12-6의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 12-6의 화합물을 반응식 7에 기재된 바와 같이 알킬화하여 화학식 13-4의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 14
반응식 14에 요약된 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 대표하는 A가 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 14-4 및 14-5의 화합물은 화학식 14-1의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 14-1의 화합물을 반응식 3에 기재된 헤크 반응 조건(Heck reaction condition) 하에서 아크릴로니트릴로 처리하여 화학식 14-2의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 14-2의 화합물을 반응식 1에 기재된 바와 같이 N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민으로 처리하여 화학식 14-3의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 14-3의 화합물의 니트릴 잔기를 반응식 1에 기재된 바와 같이 라니® 니켈의 존재하에 수소로 환원시켜 화학식 14-4의 설폰아미드를 수득할 수 있다. 반응식 1에 기재된 벤질 그룹 제거 조건을 사용하여 화학식 14-4의 화합물의 벤질 그룹을 제거하여 화학식 14-5의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 15
반응식 15에 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 대표하는 R1, R2, R3, R4, R5, Rla, A, Y1, Y2 및 Y3이 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 15-2의 화합물은 화학식 15-1의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 15-1의 화합물을 테트라하이드로푸란과 같은 용매 속에서 임의로 중합체 지지될 수 있는 디-3급-부틸 아조디카복실레이트(DBAD)와 같은 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀의 존재하에 알코올, R1a-0H로 처리하여 화학식 15-2의 화합물을 수득할 수 있다.
또한, 반응식 15에 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 대표하는 R1, R2, R3, R4, R5, Rb, R3a, A, G3, Y1, Y2 및 Y3이 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 15-4 및 화학식 15-5의 화합물은 화학식 15-3의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 15-3의 화합물을 아미드 결합 형성 조건하에서 아민, HNR3aRb 또는 질소 함유 헤테로사이클, G3-H와 커플링시켜 각각 화학식 15-4 및 화학식 15-5의 화합물을 수득할 수 있다. 카복실산 및 아민 또는 질소 함유 헤테로사이클의 혼합물로부터 아미드를 생성하기 위한 공지된 조건의 예는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI, EDAC), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(BOPCl), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)와 같지만 이에 제한되지 않는 커플링제를 가함을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 커플링 시약은 고체로서, 용액으로서 또는 고체 지지체 수지에 결합된 수지로서 가할 수 있다. 커플링 시약 이외에, 보조-커플링 시약이 커플링 반응을 촉진시킬 수 있다. 커플링 반응에서 종종 사용되는 보조 커플링 시약은 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 커플링 반응은 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 커플링 반응은 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 및 에틸 아세테이트 또는 이들의 배합물과 같지만 이에 제한되지 않는 용매 속에서 수행할 수 있다. 반응은 주위 온도 또는 승온에서 수행할 수 있다.
또는, 화학식 15-4 및 화학식 15-5의 화합물은 화학식 15-3의 화합물을 상응하는 산 클로라이드로 초기에 전환시킴으로써 화학식 15-3의 화합물로부터 제조할 수 있다. 산 클로라이드는 통상적으로, 화학식 15-3의 카복실산을 디클로로메탄과 같은 용매에 현탁시킨 다음, 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 가함으로써 제조할 수 있다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 산 클로라이드를 테트라하이드로푸란 또는 피리딘과 같은 용매에 재용해시킬 수 있다. 휘니그 염기의 존재하에 아민, HNR3aRb 또는 질소 함유 헤테로사이클, G3-H를 가하면 각각 화학식 15-4 또는 화학식 15-5의 화합물을 제공할 것이다. 반응은 주위 온도 또는 승온에서 수시간 내지 수일에 이르는 기간에 걸쳐 수행할 수 있다.
반응식 16
반응식 16에 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 대표하는 A, G1 및 G2가 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 16-4 및 화학식 16-5의 화합물은 화학식 16-1의 화합물로부터 제조될 수 있다. Hal이 염소, 브롬 또는 요오드이고, OTf가 트리플루오로메탄설포네이트인 화학식 16-1의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 속에서 수소화나트륨의 존재하에 요오도메탄으로 처리하여 화학식 16-2의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 16-2의 화합물을 반응식 10에 기재된 바와 같은 스즈키 반응 조건하에서 보론산, G1-B(OH)2, G2-B(OH)2 또는 상응하는 보로네이트 또는 디옥사보롤란과 반응시켜 화학식 16-3의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 16-3의 화합물 중의 3급-부톡시카보닐 그룹을 반응식 6에 기재된 바와 같은 산성 조건하에서 제거하여 화학식 16-4의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 16-4의 화합물의 피롤리딘 질소를 반응식 7에 기재된 바와 같이 환원적으로 알킬화시켜 화학식 16-5의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 17
반응식 17에 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 대표하는 R1, R2, R3, R4, R5, A, Y1, Y2 및 Y3이 발명의 요약에 정의된 바와 같고, R32가 알킬, G1, -(CR4aR5a)m-G1, G2 또는 -(CR4aR5a)m-G2(여기서, G1, G2, R4a, R5a 및 m은 발명의 요약에 정의된 바와 같다)인 화학식 17-2의 화합물은 화학식 17-1의 화합물로부터 제조될 수 있다. Hal이 염소, 브롬 또는 요오드인 화학식 17-1의 화합물을 팔라듐(II) 아세테이트, 2-디-3급-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐과 같은 리간드, 탄산세슘과 같은 염기 및 톨루엔과 같은 가열된 용매의 존재하에 불활성 대기 하에서 알코올 또는 페놀, R32-OH로 처리하여 화학식 17-2의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 17-2의 화합물은 화학식 I의 화합물을 대표한다. 화학식 17-1의 화합물은 메탄올 및 촉매, 예를 들면, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 존재하에 일산화탄소와 반응시켜 화학식 17-3의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 17-3의 화합물은 화학식 I의 화합물을 대표한다.
반응식 18
반응식 18에 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 대표하는 A 및 G1이 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 18-2 및 화학식 18-4의 화합물은 화학식 12-5의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 12-5의 화합물을 가열된 N,N-디메틸포름아미드 중의 N-브로모석신이미드(NBS)로 처리하여 화학식 18-1의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 18-1의 화합물을 반응식 6에 기재된 산성 조건하에서 처리하여 화학식 18-2의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 18-1의 화합물을 반응식 10에 기재된 바와 같은 스즈키 반응 조건하에서 보론산, G1-B(OH)2 또는 상응하는 보로네이트 또는 디옥사보롤란과 반응시켜 화학식 18-3의 화합물을 수득할 수 있다. 스즈키 반응의 가열은 통상적일 수 있거나, 마이크로파 조사를 통해 달성할 수 있다. 화학식 18-3의 화합물은 또한 브롬이 염소, 요오드 또는 트리플레이트로 대체된 화학식 18-1의 화합물의 동족체로부터 제조될 수 있다. 화학식 18-3의 화합물을 반응식 6에 기재된 산성 조건하에서 처리하여 화학식 18-4의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 18-2 및 화학식 18-4의 화합물은 화학식 I의 화합물을 대표한다.
반응식 19
반응식 19에 도시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 대표하는 A가 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 19-4 및 화학식 19-5의 화합물은 화학식 19-1의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 19-1의 화합물을 임의로 가열된 톨루엔 중의 메톡실카보닐메틸렌트리페닐포스포란으로 처리하여 화학식 19-2의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 19-2의 화합물을 반응식 1에 기재된 바와 같이 N-벤질-l-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민과 반응시켜 화학식 19-3의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 19-3의 화합물을 라니® 니켈의 존재하에 수소로 처리하여 니트로 그룹을 상응하는 아민으로 환원시킨다. 임의로 가열된 메탄올 속에서 나트륨 메톡사이드와 같은 염기로 후속적으로 처리하여 폐환을 달성함으로써 화학식 19-4의 화합물을 수득한다. 화학식 19-4의 화합물을 수소화알루미늄리튬과 같은 시약으로 환원시켜 화학식 19-5의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 20
반응식 20에 도시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 대표하는 A가 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 20-5의 화합물은 화학식 20-1의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 20-1의 화합물을 반응식 3에 기재된 바와 같은 헤크 반응 조건하에서 t-부틸 아크릴레이트로 처리하여 화학식 20-2의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 20-2의 화합물을 반응식 4에 기재된 바와 같이 N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민과 반응시켜 화학식 20-3의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 20-3의 화합물을 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하여 t-부틸 에스테르를 선택적으로 분해할 수 있다. 나타낸 카복실산을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 디페닐포스포릴 아지드로 처리하여 상응하는 아실 아지드를 생성한다. 아실 아지드를 가열된 톨루엔 속에서 t-부탄올로 처리하여 화학식 20-4의 카바메이트를 수득한다. t-부틸 에스테르를 분해하는데 사용되는 것과 유사한 산 조건하에서 t-부톡시카보닐 그룹을 제거한 다음, 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드와 같은 염기로 처리하여 화학식 20-5의 폐환된 화합물을 수득한다.
반응식 21
반응식 21에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 대표하는 R11, X1 및 X2가 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 21-5 및 화학식 21-6의 화합물은 화학식 21-1의 화합물부터 제조될 수 있다. 화학식 21-1의 화합물을 에탄올 속에서 에틸아민 하이드로클로라이드 및 수산화나트륨의 존재하에 니트로메탄으로 처리할 수 있다. 4-(디메틸아미노)피리딘 및 트리에틸아민의 존재하에서 아세트산 무수물로 후속적으로 처리하여 화학식 21-2의 화합물을 수득한다. 화학식 21-2의 화합물을 피페리딘과 같은 염기의 존재하에 4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부탄알과 반응시켜 화학식 21-3의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 21-3의 화합물을 아세트산의 존재하에서 아연으로 처리하여 니트로 그룹을 환원시키는 동시에 알데히드 그룹으로 폐환시킬 수 있다. 중간체 피롤리디늄을 나트륨 시아노보로하이드라이드로 환원시켜 피롤리딘 잔기를 제공한다. 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재하에서 벤즈알데히드로 환원적 알킬화하여 화학식 21-4의 화합물을 수득한다. 화학식 21-4의 화합물을 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 실릴옥시 보호 그룹을 제거한다. 나타낸 알코올 관능기를 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기로 처리하여 화학식 21-5의 화합물로 폐환시킨다. 화학식 21-5의 화합물을 수소 및 수산화팔라듐과 같은 촉매에 노출시켜 화학식 21-6의 화합물을 수득한다.
반응식 22
반응식 22에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 대표하는 A가 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 22-4의 화합물은 화학식 22-1의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 22-1의 화합물을 반응식 4에 기재된 바와 같이 N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민으로 처리하여 화학식 22-2의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 22-2의 화합물을 먼저 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 처리하여 상응하는 알데히드를 수득할 수 있다. 이어서, 알데히드를 가열된 톨루엔 중의 t-부톡실카보닐메틸렌트리페닐포스포란과 반응시킬 수 있다. 이어서, 생성된 불포화 에스테르를 라니® 니켈의 존재하에서 수소화시켜 화학식 22-3의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 22-3의 화합물을 메틸렌 클로라이드 중의 트리플루오로아세트산 또는 디옥산 중의 염산과 같은 산과 반응시켜 t-부틸 에스테르를 분해하여 상응하는 카복실산을 나타낼 수 있다. 이어서, 카복실산을 가열된 폴리인산으로 처리하여 화학식 22-4의 화합물로의 폐환을 유도할 수 있다.
반응식 23
반응식 23에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 대표하는 A가 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 23-2 및 화학식 23-4의 화합물은 화학식 22-4의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 22-4의 화합물을 탄소상 수산화팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소화시켜 카보닐을 상응하는 메틸렌 및 알코올 잔기로 환원시킬 수 있다. 디-3급-부틸 디카보네이트로 처리하여 화학식 23-1 및 23-3의 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 23-1 및 화학식 23-3의 화합물을 메틸렌 클로라이드 중의 트리플루오로아세트산 또는 디옥산 중의 염산과 같은 산과 반응시켜 t-부톡시카보닐 보호 그룹을 제거하여 각각 화학식 23-2 및 화학식 23-4의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 24
반응식 24에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 대표하는 A가 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 24-2의 화합물은 화학식 24-1의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 24-1의 화합물을 초기 -78℃에 이어, 가온시키면서 리튬 디이소프로필 아미드(LDA)의 존재하에 트리메틸아민 옥사이드로 처리하고, 주위 온도에서 계속 반응시켜 화학식 24-2의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 25
반응식 25에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 대표하는 A가 발명의 요약에 기재된 바와 같은 화학식 12-6의 화합물은 또한 화학식 25-1의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 25-1의 화합물을 에탄올 중의 에틸아민 하이드로클로라이드 및 수산화나트륨의 존재하에 니트로메탄으로 처리할 수 있다. 4-(디메틸아미노)피리딘 및 트리에틸아민의 존재하에서 아세트산 무수물로 후속적으로 처리하여 화학식 25-2의 화합물을 수득한다. 화학식 25-2의 화합물은 또한 화학식 25-5의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 25-5의 화합물은 먼저 염기의 존재하에 니트로메탄으로 처리한 다음, 산 조건하에 탈보호시켜 화학식 25-2의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 25-2의 화합물을 피페리딘과 같은 염기의 존재하에 메틸 4-옥소부타노에이트와 반응시켜 화학식 25-3의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 25-3의 화합물의 니트로 그룹을 아세트산 및 물의 존재하에 아연으로 환원시킨 다음, 폐환시키고 중간체 이미늄을 환원제, 예를 들면, 나트륨 시아노보로하이드라이드로 환원시켜 피롤리딘을 수득할 수 있다. 중탄산나트륨과 같은 염기를 사용하여 pH를 8로 조정한 후, 디-3급-부틸 디카보네이트로 처리하여 화학식 25-4의 화합물을 수득한다. 화학식 25-4의 화합물의 에스테르 그룹을 수소화알루미늄리튬으로 환원시켜 상응하는 알코올을 수득할 수 있다. 벤즈옥세피노피롤로의 폐환은 미츠노부 반응 조건(Mitsunobu reaction condition) 하에서 달성된다. 산성 조건하에서 3급-부톡시 카보닐 그룹을 제거하여 화학식 12-6의 화합물을 제공한다.
반응식 26
반응식 26에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 대표하는 A가 발명의 요약에 기재된 바와 같은 화학식 12-6의 화합물은 또한 화학식 25-2의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 25-2의 화합물은 트리에틸아민 및 L-프롤린의 존재하에 메틸 4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부탄알과 반응시켜 화학식 26-1의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 26-1의 화합물의 니트로 그룹은 아세트산 및 물의 존재하에 아연으로 환원시킨 후, 폐환시키고, 환원제, 예를 들면, 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재하에 중간체 이미늄의 환원으로 피롤리딘을 수득할 수 있다. pH를 염기, 예를 들면, 중탄산나트륨을 사용하여 8로 조정한 후, 디-3급-부틸 디카보네이트로 처리하여 3급-부톡시카보닐 보호 그룹을 피롤리딘 질소 상에 도입한다. 플루오라이드 공급원, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 의한 실릴 에테르 보호 그룹의 제거는 화학식 26-2의 화합물을 제공한다. 벤즈옥세피노피롤로의 폐환은 미츠노부 반응 조건하에서 달성된다. 산성 조건하에 3급-부톡시 카보닐 그룹의 제거는 화학식 12-6의 화합물을 제공한다.
반응식 27
반응식 27에 나타낸 바와 같이, 화학식 I을 대표하는 A, R1, R2, R3, R4, R5, R3a, Rb, Y1, Y2 및 Y3이 발명의 요약에 기재된 바와 같은 화학식 27-2 및 27-3의 화합물은 화학식 27-1의 화합물로부터 제조될 수 있다. 알데히드 또는 케톤을 환원성 아민화 조건하에 화학식 27-1의 화합물과 반응시켜 화학식 27-2의 화합물을 수득할 수 있다. 환원성 아민화 조건은 산, 예를 들면, 아세트산의 존재하에 임의로 가열된 용매, 예를 들면, 에탄올 중에서 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 수지 결합된 등가물로의 처리를 포함한다. 화학식 27-2의 화합물에서, R3a 및 Rb 중의 적어도 하나는 수소가 아니고, R3a는 G1이 아니고, 여기서 R3a, Rb 및 G1은 발명의 요약에서 정의된 바와 같다. 화학식 27-1의 화합물은 또한 비스-알데히드 또는 케톤과 반응시켜 B가 임의로 치환된 헤테로사이클인 화학식 27-3의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 27-1의 화합물을 화학식 27-3의 화합물로 변형시키는 반응 조건은 화학식 27-1의 화합물을 화학식 27-2의 화합물로 전환시키는데 사용한 바와 동일하다.
또한, 반응식 27에 나타낸 바와 같이, 화학식 27-4의 화합물은 A, R1, R2, R3, R4, R5, R2b, Y1, Y2 및 Y3이 발명의 요약에 기술된 바와 같은 화학식 27-5의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 27-4의 화합물은 화학식 R2b-MgHal의 그리냐드 시약과 반응시킬 수 있고, 여기서 R2b는 발명의 요약에서 기술된 바와 같고, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이다. 반응물은 임의로 그리냐드 시약 첨가 동안 0℃ 미만으로 냉각시킬 수 있고, 이어서 임의로 주위 온도로 가온시킬 수 있다. 반응은 통상적으로 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중에서 수행된다. 화학식 27-5의 화합물은 화학식 I의 화합물을 대표한다.
반응식 28
반응식 28에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 대표하는 화학식 28-2, 28-4 및 28-6의 화합물은 화학식 19-5의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 19-5의 화합물은 팔라듐 촉매, 예를 들면, 탄소상 수산화팔라듐의 존재하에 수소화시켜 화학식 28-1의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 28-1의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지된 조건하에 환원적으로 알킬화하여 R2 및 R17이 동일하고 알킬, 할로알킬, -(CR4aR5a)m-G1 및 -(CR4aR5a)m-G2로부터 선택되고, 여기서 G1, G2, m, R4a 및 R5a는 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 화학식 28-2의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 28-1의 화합물을 피롤리딘 질소 상에서 선택적으로 보호하여 P1이 질소 보호 그룹인 화학식 28-3의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 28-3의 화합물을 화학식 G1C(O)Cl 또는 G2C(O)Cl의 산 클로라이드와 반응시킨 다음, P1 그룹을 특별한 보호 그룹에 적합한 조건하에 제거하여 화학식 28-4의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 28-3의 화합물을 또한 환원적으로 알킬화시킬 수 있고, 이어서 P1 그룹은 특별한 보호 그룹에 적합한 조건하에 제거하여 R17이 알킬, 할로알킬, -(CR4aR5a)m-G1 및 -(CR4aR5a)m-G2로부터 선택되는 화학식 28-5의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 28-5의 화합물의 환원적 알킬화로 R2가 알콕시알킬, 알킬, 할로알킬, -(CR4aR5a)m-G1, -(CR4aR5a)p-O-G1, -(CR4aR5a)m-G2 및 -(CR4aR5a)p-O-G2로부터 선택되는 화학식 28-6의 화합물을 수득한다.
반응식 29
반응식 29에 나타낸 바와 같이, A, G1 및 G2가 발명의 요약에 기술된 바와 같은 화학식 29-3의 화합물은 화학식 6-1의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 6-1의 화합물은 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중에서 약 0℃로 냉각시킨 다음, 환원제, 예를 들면, 수소화알루미늄리튬으로 처리한 다음, 0 내지 20℃로 가온시켜 화학식 29-1의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 29-1의 화합물은 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 중에서 화학식 G1SO2Cl 또는 G2SO2Cl의 설포닐 클로라이드로 처리하여 화학식 29-2의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 29-2의 화합물을산성 조건하에 처리하여 3급-부톡시카보닐 보호 그룹을 제거하여 화학식 29-3의 화합물을 수득할 수 있다. 적합한 산은 디옥산 중의 염산, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 또는 디클로로에탄 중의 p-톨루엔설폰산을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 당해 산은 임의로 중합체 결합될 수 있다. 화학식 29-3의 화합물은 화학식 I의 화합물을 대표한다.
반응식 30
반응식 30에 나타낸 바와 같이, A가 발명의 요약에 기술된 바와 같은 화학식 12-6의 화합물은 화학식 30-1의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 30-1의 화합물은 미츠노부 반응 조건하에 4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부탄-1-올과 반응시킬 수 있다. 이어서, 암모늄 아세테이트 및 아세트산의 존재하에 니트로메탄과의 반응은 비닐 니트로 잔기를 도입하고 실릴 에테르 보호 그룹을 제거한다. 최종적으로, 산화제, 예를 들면, 이에 제한되지 않고, 데쓰-마틴 퍼요오디난으로 산화하여 화학식 30-2의 화합물을 수득한다. 화학식 30-2의 화합물의 화학식 30-3의 화합물로의 폐환은 실온에서 또는 약 실온에서 L-프롤린 및 트리에틸아민의 존재하에 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란과 디클로로메탄의 혼합물 중에서 달성된다. 화학식 30-3의 화합물은 니트로 관능기를 상응하는 1급 아민으로 환원시키는 산성 조건하에 아연으로 처리한 다음, 이를 환원제, 예를 들면, 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재하에 알데히드 잔기와 반응시켜 피롤리딘을 수득할 수 있다. 피롤리딘을 질소 보호 그룹, 예를 들면, 이에 제한되지 않고, 3급-부톡시카보닐로 보호하여 화학식 12-5의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 12-5의 화합물은 반응식 12에 기술된 바와 같은 화학식 12-6의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 12-6의 화합물은 화학식 I의 화합물을 대표한다.
실시예 부분에 예시된 바와 같은 합성 반응식 및 구체적인 실시예는 예시적이며, 첨부된 특허청구범위에 정의된 바와 같이 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다는 것을 인지할 것이다. 합성법 및 구체적인 실시예의 모든 대안, 변경 및 등가물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
각각의 개별 단계를 위한 최적 반응 조건 및 반응 시간은 사용되는 특정 반응물 및 사용되는 반응물에 존재하는 치환체에 따라 변할 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 용매, 온도 및 기타의 반응 조건은 당업계의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 구체적인 과정은 실시예 부분에 제공되어 있다. 반응물은 통상의 방식으로, 예를 들면, 잔사로부터 용매를 제거함으로써 후처리할 수 있으며, 결정화, 증류, 추출, 연마 및 크로마토그래피와 같지만 이에 제한되지 않는 당업계에 일반적으로 공지된 방법에 따라 추가로 정제할 수 있다. 달리 기재하지 않는 한, 출발 물질 및 시약은 시판중이거나, 화학적 문헌에 기재된 방법을 사용하여 시판 물질로부터 당업계의 숙련가에 의해 제조될 수 있다.
반응 조건, 시약 및 합성 경로의 순서의 적절한 조작, 반응 조건과 양립할 수 없는 임의의 화학적 관능기의 보호 및 당해 방법의 반응 순서의 적절한 시점에서의 탈보호를 포함한 통상적인 실험이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 적합한 보호 그룹 및 이러한 적합한 보호 그룹을 사용하여 상이한 치환체들을 보호 및 탈보호하는 방법은 당업계의 숙련가에게 익히 공지되어 있으며; 이의 예는 전문이 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조: T. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]에서 찾아볼 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 위에 기재된 합성 반응식에 및 구체적인 실시예에 기재된 것과 유사한 방법으로 달성할 수 있다.
출발 물질은, 시판되지 않는다면, 표준 유기 화학 기술, 구조적으로 유사한 공지된 화합물의 합성과 유사한 기술, 또는 상기한 반응식 또는 합성 실시예 부분에 기재된 과정과 유사한 기술로부터 선택된 과정으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 광학 활성 형태가 요구되는 경우, 이것은 광학 활성 출발 물질(예를 들면, 적합한 반응 단계의 비대칭 도입에 의해 제조됨)을 사용하여 본원에 기재된 과정들 중의 하나로 수행하거나, 표준 과정(예를 들면, 크로마토그래피 분리, 재결정화 또는 효소 분해)을 사용하여 화합물 또는 중간체의 입체이성체의 혼합물을 분해함으로써 수득할 수 있다.
유사하게도, 본 발명의 화합물의 순수한 기하이성체가 요구되는 경우, 이것은 출발 물질로서 순수한 기하이성체를 사용하여 상기한 과정들 중의 하나를 수행하거나, 크로마토그래피 분리와 같은 표준 과정을 사용하여 화합물 또는 중간체의 기하이성체의 혼합물을 분해함으로써 수득할 수 있다.
g. 실시예
본 발명의 화합물 및 방법은 하기 실시예를 참고로 하여 더욱 잘 이해될 것이며, 이러한 실시예는 본 출원의 예시로서 의도될 뿐 본 출원의 범위에 대한 제한으로서 의도되는 것은 아니다.
약어: AA 암모늄 아세테이트; APCI 대기압 화학 이온화; aq 수성; DCI 탈착 화학 이온화; DMSO 디메틸 설폭사이드; eq 당량(들); ESI 전기분무 이온화; HPLC 고성능 액체 크로마토그래피; LC/MS 액체 크로마토그래피/질량 분석법; PS 중합체 지지된; psi 제곱인치당 파운드(pounds per square inch); TFA 트리플루오로아세트산; TLC 박층 크로마토그래피.
분석용 HPLC (LC/MS) 과정: 분석용 LC/MS는 Finnigan 네비게이터 질량 분석기, 및 Xcalibur 1.2, Open-Access 1.3 및 맞춤 로그인 소프트웨어로 작동되는 Agilent 1100 HPLC 시스템 상에서 수행하였다. 질량 분석기는 양성 APCI 이온화 조건하에서 작동시켰다. HPLC 시스템은 Agilent Quaternary 펌프, 탈기기, 컬럼 구획, 자동샘플러, 및 Sedere Sedex 75 증기화 광-산란 검출기를 갖는 다이오드-어레이 검출기를 포함하였다. 사용되는 컬럼은 Phenomenex® Luna® Combi-HTS C8(2) 5㎛ 1OOÅ(2.1x30mm)이었다.
트리플루오로아세트산(TFA) 방법: 10-100% 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배를 2.0mL/분의 유속(0-0.1분 10% A, 0.1-2.6분 10-100% A, 2.6-2.9분 100% A, 2.9-3.0분 100-10% A. 0.5분 수행후 지연)으로 사용하였다.
암모늄 아세테이트(AA) 방법: 10-100% 아세토니트릴(A) 및 물 중의 10mM 암모늄 아세테이트(B)의 구배를 2.0mL/분의 유속(0-0.1분 10% A, 0.1-2.6분 10-100% A, 2.6-2.9분 100% A, 2.9-3.0분 100-10% A. 0.5분 수행후 지연)으로 사용하였다.
제조용 HPLC 과정: 달리 주지하지 않는 한, HPLC로 정제된 화합물은 다음의 프로토콜을 사용하였다. 샘플을 Phenomenex Luna C8(2) 5㎛ 100Å AXIA 컬럼(30mm x 75mm) 상에서 제조용 HPLC로 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배를 50mL/분의 유속(0-0.5분 10% A, 0.5-7.0분 선형 구배 10-95% A, 7.0-10.0분 95% A, 10.0-12.0분 선형 구배 95-10% A)으로 사용하였다. 샘플을 디메틸 설폭사이드:메탄올(1:1) 1.5mL에 주입하였다. 명시된 샘플의 경우, 암모늄 아세테이트를 트리플루오로아세트산 대신에 사용하였다. 다음의 모듈로 구성된 맞춤 정제 시스템을 사용하였다: Waters LC4000 제조용 펌프; Waters 996 다이오드-어레이 검출기; Waters 717+ 자동샘플러; Waters SAT/IN 모듈, Alltech Varex III 증기화 광-산란 검출기; Gilson 506C 인터페이스 박스; 및 두 개의 Gilson FC204 분획 수집기. 상기 시스템은 분획 수집기 제어 및 분획 트랙킹을 위해 애보트 개발 비주얼 베이직 애플리케이션(Abbott developed Visual Basic application)을 사용하여 자동화된 Waters Millennium32 소프트웨어를 사용하여 제어하였다. 분획을 UV 시그널 역치를 기준으로 하여 수집한 다음, 선택된 분획을 70:30 메탄올:10mM NH4OH(수성)를 0.8mL/분의 유속으로 사용하여 Finnigan LCQ 상에서 양성 APCI 이온화를 사용하는 유동 주입 분석 질량 분석법(flow injection analysis mass spectrometry)으로 분석하였다. 애보트 개발 비주얼 베이직 애플리케이션에 의해 조절되는 분획 주입용 Gilson 215 액체 핸들러 및 LCQ 네비게이터 1.2 소프트웨어로 작동되는 Finnigan LCQ를 사용하여 루프-주입(Loop-injection) 질량 스펙트럼을 획득하였다.
실시예 1
트랜스-2-벤질-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 1A
메틸 2-(2-시아노비닐)벤조에이트
메틸 2-포르밀벤조에이트(10g, 60.9mmol)를 톨루엔(200mL)에 용해시켰다. 이어서, (트리페닐포스포라닐리덴)아세토니트릴(20.19g, 67.0mmol)을 혼합물에 가하였다. 반응물을 110℃에서 20시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시키고, 잔사를 에테르(2x)로 연마하였다. 에테르 용액을 실리카겔의 플러그를 통해 통과시켜 실시예 1A(E 및 Z 이성체의 혼합물)를 수득하였다. E 및 Z 이성체의 혼합물을 후속 단계에 직접 사용하였다. MS(DCI+) m/z 205.0 [M+NH3]+.
실시예 1B
트랜스-메틸 2-(1-벤질-4-시아노피롤리딘-3-일)벤조에이트
50mL 환저 플라스크에서 메틸 2-(2-시아노비닐)벤조에이트(실시예 1A, 11.03g, 58.9mmol), 트리플루오로아세트산(0.045mL, 0.589mmol) 및 디클로로메탄(100mL)을 배합하였다. 아르곤하에 교반시키면서 N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민(64.8mmol)을 15분에 걸쳐 디클로로메탄(100mL) 중의 용액으로서 적가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반시킨 다음, 수성 중탄산나트륨으로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 세척물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 이성체들의 혼합물을 실리카겔 컬럼에 가하고, 에틸 아세테이트/헥산(구배 0-20%, 40분)으로 용출시켜 표제 화합물을 보다 빨리 용출되는(덜 극성인) 이성체로서 수득하였다.
실시예 1C
트랜스-2-벤질-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 1B(9.25g, 30.2mmol) 및 7M NH3/메탄올 용액 100mL를 가압 병 속에서 라니®-니켈(물-습윤, 19g)에 가하고, 실온에서 수소하에 40psi에서 18시간 동안 교반시켰다. HPLC로 반응이 완료된 것을 확인한 후, 용액을 나일론 막을 통해 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트(3x50mL)로 연마하였다. 생성된 고체를 뷰흐너 펀넬을 통해 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다.
실시예 2
트랜스-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
메탄올 200mL 중의 실시예 1(10.91g, 37.3mmol)의 용액을 가압 병 속에서 20% Pd(OH)2/탄소(물 습윤, 1.1g)에 가하고, 수소(30psi) 하에 50℃에서 32시간 동안 교반시켰다. HPLC로 반응이 완료된 것을 확인한 후, 용액을 냉각시키고, 나일론 막을 통해 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3
시스-2-벤질-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 3A
메틸 시스-2-(1-벤질-4-시아노피롤리딘-3-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 1B에 요약된 과정에 따라 보다 느리게 용출되는(더 극성인) 이성체로서 제조하였다.
실시예 3B
시스-2-벤질-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 3A(7g, 21.85mmol) 및 7M NH3/메탄올 용액 100mL를 가압 병 속에서 라니®-니켈(물 습윤, 14g)에 가하고, 수소(50psi) 하에 50℃에서 16시간 동안 교반시켰다. HPLC로 반응이 완료된 것을 확인한 후, 용액을 냉각시키고, 나일론 막을 통해 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4
시스-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
메탄올(150mL)에 용해시킨 실시예 3(12.3g, 42.1mmol)을 가압 병 속에서 20% Pd(OH)2/탄소(물 습윤, 2.46g)에 가하고, 수소(30psi) 하에 실온에서 22시간 동안 교반시켰다. HPLC로 반응이 완료된 것을 확인한 후, 혼합물을 나일론 막을 통해 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5
트랜스-2-벤질-1,2,3,3a,5,6-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-4(10bH)-온
실시예 5A
(E)-에틸 3-(2-시아노페닐)아크릴레이트
2-포르밀벤조니트릴(5g, 38.1mmol)을 교반 바가 장착된 환저 플라스크에 가하고, 톨루엔(50mL)에 용해시켰다. 이어서, (카브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란(14.6g, 41.9mmol)을 혼합물에 가하였다. 반응물을 110℃에서 20시간 동안 가열하였다. 용액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄에 재용해시켰다. 용액을 실리카의 플러그(디클로로메탄 용출제)를 통해 통과시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5B
트랜스-에틸 1-벤질-4-(2-시아노페닐)피롤리딘-3-카복실레이트
실시예 5A(12.12g, 60.3mmol)를 트리플루오로아세트산(4.6mL, 0.603mmol) 및 디클로로메탄(300mL)과 배합하였다. 아르곤 하에 교반시키면서 N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민(15.74g, 66.3mmol)을 적가 펀넬을 통해 1시간에 걸쳐 디클로로메탄(6mL) 중의 용액으로서 가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반시킨 다음, 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 세척물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5C
트랜스-2-벤질-1,2,3,3a,5,6-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-4(10bH)-온
실시예 5B(20.14g, 60.2mmol) 및 7M NH3/메탄올 용액 200mL를 가압 병 속에서 라니®-니켈(물 습윤, 40g)에 가하고, 수소(60psi) 하에 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. HPLC로 반응이 완료된 것을 확인한 후, 용액을 나일론 막을 통해 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6
트랜스-1,2,3,3a,5,6-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-4(10bH)-온
메탄올(80mL)에 용해시킨 실시예 5(6.74g, 20.05mmol)를 가압 병 속에서 20% Pd(OH)2/탄소(물 습윤, 1.2g)에 가하고, 수소(30psi) 하에 실온에서 30시간 동안 교반시켰다. HPLC로 반응이 완료된 것을 확인한 후, 혼합물을 냉각시키고, 나일론 막을 통해 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 7
트랜스-2-벤질-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀
테트라하이드로푸란(10mL) 중의 보란 테트라하이드로푸란 착물(46.1mL, 46.1mmol)의 1M 용액에 실온에서 실시예 5(3.37g, 11.53mmol)를 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 질소하에 환류시켰다. 메탄올(6mL)을 주의해서 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 2M HCl(1OmL)을 가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 H2O로 희석시키고, K2CO3(pH 10)으로 염기성화시키고, 디클로로메탄(2x)으로 추출하였다. 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, Mg2SO4로 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 8
트랜스-2-벤질-5-(3-플루오로페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀
실시예 7(106.5mg, 0.383mmol)을 바이알에 가하고, 피리딘과 디클로로메탄(2mL)의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 3-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드(56㎕, 0.421mmol)를 반응물에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 와동시켰다. 용매를 건조될 때까지 농축시키고, 잔사를 1:1 메탄올/디메틸 설폭사이드에 재용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 9
트랜스-2-벤질-5-(2,3-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀
8mL 바이알에 실시예 7(75mg, 0.269mmol), 디클로로메탄(1.2mL), 무수 피리딘(1.2mL) 및 2,3-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.296mmol)를 가하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 밤새 진탕시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 물 및 중탄산나트륨 수용액으로 연속해서 세척한 다음, 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 10
트랜스-2-벤질-5-(2,5-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀
8mL 바이알에 실시예 7(75mg, 0.269mmol), 디클로로메탄(1.2mL), 무수 피리딘(1.2mL) 및 2,5-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.296mmol)를 가하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 밤새 진탕시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 물과 중탄산나트륨 수용액으로 연속해서 세척한 다음, 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 11
트랜스-2-벤질-5-(2-브로모페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀
8mL 바이알에 실시예 7(75mg, 0.269mmol), 디클로로메탄(1.2mL), 무수 피리딘(1.2mL) 및 2-브로모벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.296mmol)를 가하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 밤새 진탕시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 물과 중탄산나트륨 수용액으로 연속해서 세척한 다음, 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 12
트랜스-2-벤질-5-(3-브로모페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀
8mL 바이알에 실시예 7(75mg, 0.269mmol), 디클로로메탄(1.2mL), 무수 피리딘(1.2mL) 및 3-브로모벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.296mmol)를 가하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 밤새 진탕시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 물과 중탄산나트륨 수용액으로 연속해서 세척한 다음, 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13
트랜스-2-벤질-5-(나프탈렌-1-일설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀
8mL 바이알에 실시예 7(75mg, 0.269mmol), 디클로로메탄(1.2mL), 무수 피리딘(1.2mL) 및 나프탈렌-1-설포닐 클로라이드(0.296mmol)를 가하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 밤새 진탕시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 물과 중탄산나트륨 수용액으로 연속해서 세척한 다음, 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 14
트랜스-2-벤질-5-(3-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀
8mL 바이알에 실시예 7(75mg, 0.269mmol), 디클로로메탄(1.2mL), 무수 피리딘(1.2mL) 및 3-클로로-4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.296mmol)를 가하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 밤새 진탕시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄(2mL)에 용해시켰다. 이 용액을 물과 중탄산나트륨 수용액으로 연속해서 세척한 다음, 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 15
트랜스-2-벤질-5-(2,5-디메톡시페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀
8mL 바이알에 실시예 7(75mg, 0.269mmol), 디클로로메탄(1.2mL), 무수 피리딘(1.2mL) 및 2,5-디메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.296mmol)를 가하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 밤새 진탕시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 물과 중탄산나트륨 수용액으로 연속해서 세척한 다음, 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 16
트랜스-2-벤질-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀
8mL 바이알에 실시예 7(75mg, 0.269mmol), 디클로로메탄(1.2mL), 무수 피리딘(1.2mL) 및 3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.296mmol)를 가하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 밤새 진탕시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 물과 중탄산나트륨 수용액으로 연속해서 세척한 다음, 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 17
트랜스-2-벤질-5-(2,5-디메틸페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀
8mL 바이알에 실시예 7(75mg, 0.269mmol), 디클로로메탄(1.2mL), 무수 피리딘(1.2mL) 및 2,5-디메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.296mmol)를 가하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 밤새 진탕시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 물과 중탄산나트륨 수용액으로 연속해서 세척한 다음, 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 18
트랜스-2-벤질-5-(3-메톡시페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀
8mL 바이알에 실시예 7(75mg, 0.269mmol), 디클로로메탄(1.2mL), 무수 피리딘(1.2mL) 및 3-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.296mmol)를 가하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 밤새 진탕시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 물과 중탄산나트륨 수용액으로 연속해서 세척한 다음, 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 19
트랜스-2-벤질-5-(2-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀
8mL 바이알에 실시예 7(75mg, 0.269mmol), 디클로로메탄(1.2mL), 무수 피리딘(1.2mL) 및 2-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.296mmol)를 가하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 밤새 진탕시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 물과 중탄산나트륨 수용액으로 연속해서 세척한 다음, 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 20
트랜스-2-벤질-5-(3-클로로페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀
8mL 바이알에 실시예 7(75mg, 0.269mmol), 디클로로메탄(1.2mL), 무수 피리딘(1.2mL) 및 3-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.296mmol)를 가하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 밤새 진탕시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 물과 중탄산나트륨 수용액으로 연속해서 세척한 다음, 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 21
트랜스-2-벤질-5-(2-시아노페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀
8mL 바이알에 실시예 7(75mg, 0.269mmol), 디클로로메탄(1.2mL), 무수 피리딘(1.2mL) 및 2-시아노벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.296mmol)를 가하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 밤새 진탕시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 물과 중탄산나트륨 수용액으로 연속해서 세척한 다음, 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 22
트랜스-2-(3,5-디메질벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 2(36mg, 0.2mmol)를 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 다음, 에탄올(0.9mL)에 용해시킨 3,5-디메틸벤즈알데히드(23mg, 0.2mmol)를 가하였다. 이어서, 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 아세트산(60mg, 1.0mmol)의 용액을 가한 다음, 거대-다공성 시아노보로하이드라이드 수지(253mg, 3당량; 치환도 2.15mmol/g)를 가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 진탕시켰다. 반응물을 여과하고, LC/MS로 확인하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사를 1:1 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 23
트랜스-2-(2,5-디메틸벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 2(36mg, 0.2mmol)를 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 다음, 에탄올(0.9mL)에 용해시킨 2,5-디메틸벤즈알데히드(27mg, 0.2mmol)를 가하였다. 이어서, 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 아세트산(60mg, 1.0mmol)의 용액을 가한 다음, 거대-다공성 시아노보로하이드라이드 수지(253mg, 3당량; 치환도 2.15mmol/g)를 가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 진탕시켰다. 반응물을 여과하고, LC/MS로 확인하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사를 1:1 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 24
트랜스-2-(2,4-디메틸벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 2(36mg, 0.2mmol)를 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 다음, 에탄올(0.9mL)에 용해시킨 2,4-디메틸벤즈알데히드(27mg, 0.2mmol)를 가하였다. 이어서, 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 아세트산(60mg, 1.0mmol)의 용액을 가한 다음, 거대-다공성 시아노보로하이드라이드 수지(253mg, 3당량; 치환도 2.15mmol/g)를 가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 진탕시켰다. 반응물을 여과하고, LC/MS로 확인하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사를 1:1 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 25
트랜스-2-(3,4-디메질벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 2(36mg, 0.2mmol)를 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 다음, 에탄올(0.9mL)에 용해시킨 3,4-디메틸벤즈알데히드(27mg, 0.2mmol)를 가하였다. 이어서, 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 아세트산(60mg, 1.0mmol)의 용액을 가한 다음, 거대-다공성 시아노보로하이드라이드 수지(253mg, 3당량; 치환도 2.15mmol/g)를 가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 진탕시켰다. 반응물을 여과하고, LC/MS로 확인하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사를 1:1 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 26
트랜스-2-(3-메질벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 2(36mg, 0.2mmol)를 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 다음, 에탄올(0.9mL)에 용해시킨 3-메틸벤즈알데히드(24mg, 0.2mmol)를 가하였다. 이어서, 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 아세트산(60mg, 1.0mmol)의 용액을 가한 다음, 거대-다공성 시아노보로하이드라이드 수지(253mg, 3당량; 치환도 2.15mmol/g)를 가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 진탕시켰다. 반응물을 여과하고, LC/MS로 확인하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사를 1:1 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 27
트랜스-2-(2,3-디메틸벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 2(36mg, 0.2mmol)를 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 다음, 에탄올(0.9mL)에 용해시킨 2,3-디메틸벤즈알데히드(27mg, 0.2mmol)를 가하였다. 이어서, 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 아세트산(60mg, 1.0mmol)의 용액을 가한 다음, 거대-다공성 시아노보로하이드라이드 수지(253mg, 3당량; 치환도 2.15mmol/g)를 가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 진탕시켰다. 반응물을 여과하고, LC/MS로 확인하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사를 1:1 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 28
트랜스-2-(3-메톡시벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 2(36mg, 0.2mmol)를 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 다음, 에탄올(0.9mL)에 용해시킨 3-메톡시벤즈알데히드(27mg, 0.2mmol)를 가하였다. 이어서, 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 아세트산(60mg, 1.0mmol)의 용액을 가한 다음, 거대-다공성 시아노보로하이드라이드 수지(253mg, 3당량; 치환도 2.15mmol/g)를 가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 진탕시켰다. 반응물을 여과하고, LC/MS로 확인하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사를 1:1 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 29
트랜스-2-(2-메톡시벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 2(36mg, 0.2mmol)를 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 다음, 에탄올(0.9mL)에 용해시킨 2-메톡시벤즈알데히드(27mg, 0.2mmol)를 가하였다. 이어서, 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 아세트산(60mg, 1.0mmol)의 용액을 가한 다음, 거대-다공성 시아노보로하이드라이드 수지(253mg, 3당량; 치환도 2.15mmol/g)를 가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 진탕시켰다. 반응물을 여과하고, LC/MS로 확인하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사를 1:1 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 30
트랜스-2-(3,5-디클로로벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 2(36mg, 0.2mmol)를 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 다음, 에탄올(0.9mL)에 용해시킨 3,5-디클로로벤즈알데히드(35mg, 0.2mmol)를 가하였다. 이어서, 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 아세트산(60mg, 1.0mmol)의 용액을 가한 다음, 거대-다공성 시아노보로하이드라이드 수지(253mg, 3당량; 치환도 2.15mmol/g)를 가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 진탕시켰다. 반응물을 여과하고, LC/MS로 확인하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사를 1:1 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 31
트랜스-2-(2,5-디클로로벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 2(36mg, 0.2mmol)를 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 다음, 에탄올(0.9mL)에 용해시킨 2,5-디클로로벤즈알데히드(35mg, 0.2mmol)를 가하였다. 이어서, 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 아세트산(60mg, 1.0mmol)의 용액을 가한 다음, 거대-다공성 시아노보로하이드라이드 수지(253mg, 3당량; 치환도 2.15mmol/g)를 가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 진탕시켰다. 반응물을 여과하고, LC/MS로 확인하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사를 1:1 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 32
트랜스-2-(3-클로로벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 2(36mg, 0.2mmol)를 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 다음, 에탄올(0.9mL)에 용해시킨 3-클로로벤즈알데히드(28mg, 0.2mmol)를 가하였다. 이어서, 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 아세트산(60mg, 1.0mmol)의 용액을 가한 다음, 거대-다공성 시아노보로하이드라이드 수지(253mg, 3당량; 치환도 2.15mmol/g)를 가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 진탕시켰다. 반응물을 여과하고, LC/MS로 확인하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사를 1:1 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 33
트랜스-2-(2-클로로벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 2(36mg, 0.2mmol)를 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 다음, 에탄올(0.9mL)에 용해시킨 2-클로로벤즈알데히드(28mg, 0.2mmol)를 가하였다. 이어서, 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 아세트산(60mg, 1.0mmol)의 용액을 가한 다음, 거대-다공성 시아노보로하이드라이드 수지(253mg, 3당량; 치환도 2.15mmol/g)를 가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 진탕시켰다. 반응물을 여과하고, LC/MS로 확인하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사를 1:1 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 34
트랜스-2-(3-플루오로벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 2(36mg, 0.2mmol)를 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 다음, 에탄올(0.9mL)에 용해시킨 3-플루오로벤즈알데히드(25mg, 0.2mmol)를 가하였다. 이어서, 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 아세트산(60mg, 1.0mmol)의 용액을 가한 다음, 거대-다공성 시아노보로하이드라이드 수지(253mg, 3당량; 치환도 2.15mmol/g)를 가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 진탕시켰다. 반응물을 여과하고, LC/MS로 확인하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사를 1:1 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 35
트랜스-2-(2-플루오로벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 2(36mg, 0.2mmol)를 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 다음, 에탄올(0.9mL)에 용해시킨 2-플루오로벤즈알데히드(25mg, 0.2mmol)를 가하였다. 이어서, 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 아세트산(60mg, 1.0mmol)의 용액을 가한 다음, 거대-다공성 시아노보로하이드라이드 수지(253mg, 3당량; 치환도 2.15mmol/g)를 가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 진탕시켰다. 반응물을 여과하고, LC/MS로 확인하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사를 1:1 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 36
3-((트랜스-6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-2(3H)-일)메틸)벤조니트릴
실시예 2(36mg, 0.2mmol)를 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 다음, 에탄올(0.9mL)에 용해시킨 3-포르밀벤조니트릴(26mg, 0.2mmol)을 가하였다. 이어서, 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 아세트산(60mg, 1.0mmol)의 용액을 가한 다음, 거대-다공성 시아노보로하이드라이드 수지(253mg, 3당량; 치환도 2.15mmol/g)를 가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 진탕시켰다. 반응물을 여과하고, LC/MS로 확인하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사를 1:1 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 37
트랜스-2-(2,5-디메톡시벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 2(36mg, 0.2mmol)를 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 다음, 에탄올(0.9mL)에 용해시킨 2,5-디메톡시벤즈알데히드(33mg, 0.2mmol)를 가하였다. 이어서, 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 아세트산(60mg, 1.0mmol)의 용액을 가한 다음, 거대-다공성 시아노보로하이드라이드 수지(253mg, 3당량; 치환도 2.15mmol/g)를 가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 진탕시켰다. 반응물을 여과하고, LC/MS로 확인하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사를 1:1 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 38
트랜스-2-(3,5-디메톡시벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 2(36mg, 0.2mmol)를 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 다음, 에탄올(0.9mL)에 용해시킨 3,5-디메톡시벤즈알데히드(33mg, 0.2mmol)를 가하였다. 이어서, 에탄올(0.4mL)에 용해시킨 아세트산(60mg, 1.0mmol)의 용액을 가한 다음, 거대-다공성 시아노보로하이드라이드 수지(253mg, 3당량; 치환도 2.15mmol/g)를 가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 진탕시켰다. 반응물을 여과하고, LC/MS로 확인하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사를 1:1 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 39
트랜스-2-(2,3-디클로로페닐설포닐)-1,2,3,3a,5,6-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-4(10bH)-온
8mL 바이알에 실시예 6(75mg, 0.371mmol), 디클로로메탄(1.2mL), 무수 피리딘(1.2mL) 및 2,3-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.408mmol)를 가하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 밤새 진탕시켰다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 물(1.5mL)을 잔사에 적가한 다음, 혼합물을 격렬하게 진탕시켰다. 침전물을 여과하고, 물/메탄올의 2:1 혼합물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 40
시스-2-(3,5-디클로로벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 4(39mg, 0.2mmol)를 디클로로메탄/메탄올(1:1 용액)(0.7mL)에 용해시킨 다음, 디클로로메탄/메탄올(1:1 용액)(1.2mL)에 용해시킨 3,5-디클로로벤즈알데히드(42mg, 0.24mmol)를 가하였다. 이어서, 디클로로메탄/메탄올(1:1 용액)(0.7mL)에 용해시킨 아세트산(60mg, 1.0mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 진탕시키고, 거대-다공성 시아노보로하이드라이드 수지(239mg, 3당량; 치환도 2.44mmol/g)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 반응물을 여과하고, LC/MS로 확인하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사를 1:1 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 41
시스-2-(3-클로로벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 4(39mg, 0.2mmol)를 디클로로메탄/메탄올(1:1 용액)(0.7mL)에 용해시킨 다음, 디클로로메탄/메탄올(1:1 용액)(1.2mL)에 용해시킨 3-클로로벤즈알데히드(34mg, 0.24mmol)를 가하였다. 이어서, 디클로로메탄/메탄올(1:1 용액)(0.7mL)에 용해시킨 아세트산(60mg, 1.0mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 진탕시키고, 거대-다공성 시아노보로하이드라이드 수지(239mg, 3당량; 치환도 2.44mmol/g)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 반응물을 여과하고, LC/MS로 확인하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사를 1:1 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 42
시스-2-(3-플루오로벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 4(39mg, 0.2mmol)를 디클로로메탄/메탄올(1:1 용액)(0.7mL)에 용해시킨 다음, 디클로로메탄/메탄올(1:1 용액)(1.2mL)에 용해시킨 3-플루오로벤즈알데히드(30mg, 0.24mmol)를 가하였다. 이어서, 디클로로메탄/메탄올(1:1 용액)(0.7mL)에 용해시킨 아세트산(60mg, 1.0mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 진탕시킨 다음, 거대-다공성 시아노보로하이드라이드 수지(239, 3당량; 치환도 2.44mmol/g)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 반응물을 여과하고, LC/MS로 확인하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사를 1:1 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 43
시스-2-(나프탈렌-1-일메틸)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 4(39mg, 0.2mmol)를 디클로로메탄/메탄올(1:1 용액)(0.7mL)에 용해시킨 다음, 디클로로메탄/메탄올(1:1 용액)(1.2mL)에 용해시킨 1-나프트알데히드(37mg, 0.24mmol)를 가하였다. 이어서, 디클로로메탄/메탄올(1:1 용액)(0.7mL)에 용해시킨 아세트산(60mg, 1.0mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 진탕시킨 다음, 거대-다공성 시아노보로하이드라이드 수지(239, 3당량; 치환도 2.44mmol/g)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 반응물을 여과하고, LC/MS로 확인하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사를 1:1 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 44
(3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 1을 초임계 유체 크로마토그래피: 메탄올/초임계 CO2로 용출되는 ChiralPak® OD-H 21x250mm SN 711141 컬럼을 사용하여 순수한 에난티오머로 분해하고, 순수한 에난티오머(200mg, 0.68mmol)를 50mL 가압 병 속에서 트리플루오로에탄올(20mL)에 용해시켰다. 20% Pd(OH)2/탄소(습윤, 40.0mg, 0.285mmol)를 가하고, 혼합물을 수소 대기(30psi) 하에 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 나일론 막을 통해 여과하고, 여액을 농축시키고, CH2Cl2 1mL에 용해시켰다. 디-3급-부틸 디카보네이트(218mg, 1mmol)를 가하였다. 혼합물을 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 순수한 (3aS,10bS)-3급-부틸 6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-2(3H)-카복실레이트를 디옥산 중의 4N HCl 1mL로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고 농축시켜 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 45
트랜스-2-벤질-8-클로로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 45A
(E)-메틸 5-클로로-2-(2-시아노비닐)벤조에이트
메틸 2-브로모-5-클로로벤조에이트(25, 100mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(100mL)에 팔라듐(II) 아세테이트(480mg, 2.1mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(1.2g, 3.9mmol), 아크릴로니트릴(6g, 113mmol) 및 무수 나트륨 아세테이트(1Og, 122mmol)를 가하였다. 혼합물을 120℃에서 가열하였다. 36시간 후, 추가의 팔라듐(II) 아세테이트(224mg, 1mmol) 및 트리(o-톨릴)포스핀(600mg, 2mmol)을 가하였다. 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 가열하였다. N,N-디메틸포름아미드를 진공에서 제거하고, 남은 혼합물을 1N HCl(수성)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 농축시키고, 잔사를 1:1 디클로로메탄:메탄올(50mL)에 용해시켰다. (트리메틸실릴)디아조메탄(30mL, 디에틸 에테르 중의 2N, 60mmol)을 적가하였다. 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 아세트산으로 켄칭시키고, 감압하에 농축시키고, 2:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2:1 E/Z 이성체)을 수득하였다.
실시예 45B
트랜스-메틸 2-(1-벤질-4-시아노피롤리딘-3-일)-5-클로로벤조에이트
디클로로메탄(30mL) 중의 실시예 45A(3.7g, 16.7mmol)에 트리플루오로아세트산(10mg)을 가하였다. N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민(4.Og, 16.7mmol)을 적가하였다. 더 많은 당해 시약(2g, 8.4mmol)을 4시간 후에 가하고, 혼합물을 밤새 교반되도록 하였다. 혼합물을 농축시키고, 3:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 45C
트랜스-2-벤질-8-클로로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
7M NH3-메탄올(56.4mL) 중의 실시예 45B에 메탄올로 1회 세척한 라니®-니켈(물 습윤, 14.0g, 239mmol)을 가하고, 혼합물을 250mL 스테인레스 스틸 가압 병 속에서 수소 30psi 하에 실온에서 60분 동안 교반시켰다. 라니®-니켈을 여과 제거하고, 여액을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에서 연마하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 46
트랜스-8-클로로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 46A
트랜스-3급-부틸 8-클로로-6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-2(3H)-카복실레이트
디클로로에탄(10mL) 중의 실시예 45(1.5g, 4.6mmol)의 슬러리에 실온에서 1-클로로에틸클로로포르메이트(1.1g, 8mmol)를 가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 메탄올(10mL) 및 H2O(0.3mL)를 가하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 5mL에 용해시키고, 트리에틸아민을 pH 10으로 되도록 가하였다. 디-3급-부틸 디카보네이트(1.6g, 7.3mmol)를 가하였다. 1시간 후, 혼합물을 농축시키고, 1:2 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 46B
트랜스-8-클로로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온 하이드로클로라이드
실시예 46A(190mg, 0.56mmol)를 추가의 디옥산(6mL) 속에서 디옥산 중의 4N HCl(3mL, 12mmol)로 처리하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반되도록 하고 농축시켜 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염(디옥산 1당량으로 용매화됨)으로서 수득하였다.
실시예 47
(3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 46A를 초임계 유체 크로마토그래피: 메탄올/초임계 CO2로 용출되는 ChiralPak® OD-H 21x250mm SN 711141 컬럼을 사용하여 순수한 에난티오머로 분해하고, 순수한 에난티오머(190mg, 0.56mmol)를 HCl(디옥산 중의 4N)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고, 침전물을 수집하여 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염(디옥산 1당량으로 용매화됨)으로서 수득하였다.
실시예 48
트랜스-2-벤질-1O-클로로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 48A
(E)-메틸 3-클로로-2-(2-시아노비닐)벤조에이트
테트라하이드로푸란(20mL) 중의 4-클로로이소벤조푸란-1,3-디온(1.82g, 10mmol)에 -20℃에서 수소화리튬 트리-3급-부톡시알루미늄(0.5M, 20mL, 10mmol, 디글라임)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. (트리페닐포스포라닐리덴)아세토니트릴(3.0g, 10mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 2N 수산화나트륨(수성)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. HCl(수성)(1M)을 pH 3으로 되도록 수성 층에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 1:1 CH2Cl2:메탄올 20mL에 용해시킨 다음, (트리메틸실릴)디아조메탄(4mL, 디에틸 에테르 중의 2N, 8mmol)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 아세트산으로 켄칭시켰다. 혼합물을 농축시키고, 2:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 48B
트랜스-2-벤질-1O-클로로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 45A를 실시예 48A로 치환하여 실시예 45B 및 45C에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 49
트랜스-7-클로로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 45를 실시예 48로 치환하여 실시예 46에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 50
트랜스-7-클로로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 메틸 2-브로모-5-클로로벤조에이트를 메틸 2-브로모-6-클로로벤조에이트로 치환하여 실시예 45 및 실시예 46에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 51
트랜스-2-벤질-9-클로로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 메틸 2-브로모-5-클로로벤조에이트를 메틸 2-브로모-4-클로로벤조에이트로 치환하여 실시예 45에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 52
트랜스-9-클로로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 45를 실시예 51로 치환하여 실시예 46에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 53
트랜스-8-클로로-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 46(27mg, 0.1mmol)에 pH 4 메탄올 아세테이트 완충액(0.5mL, 1M) 중의 포름알데히드(8mg, H2O 중의 37%, 0.1mmol)를 가한 다음, 나트륨 시아노보로하이드라이드(6.2mg, 0.1mmol)를 가하였다. 혼합물을 3시간 후 2M NaOH(수성)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 53 (또 다른 제조)
트랜스-8-클로로-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 45A (또 다른 제조)
(E)-메틸 5-클로로-2-(2-시아노비닐)벤조에이트
불활성 대기 하의 용기에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(14.3g), 트리-3급-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(9.1g) 및 탈기된 디옥산(1.1L)을 충전하였다. 별도의 플라스크에 메틸 2-브로모-5-클로로벤조에이트(420g), 탈기된 디옥산(420mL), N,N-디사이클로헥실메틸아민(378g) 및 아크릴로니트릴(98g)을 충전하였다. 이어서, 아크릴로니트릴을 함유하는 플라스크를 아르곤으로 1시간 동안 버블링시킴으로써 탈기시켰다. 아크릴로니트릴 함유 용액의 일부(대략 15%)를 팔라듐 함유 용기에 가한 다음, 혼합물을 60℃로 가온시켰다. 온도를 60℃로 유지시키면서, 아크릴로니트릴 용액의 나머지를 1시간에 걸쳐 가하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 규조토의 패드를 통해 여과한 다음, 진공하에 고체로 되도록 농축시켰다. 고체를 에틸 아세테이트(4L)에 용해시키고, 활성탄(30g)으로 처리하였다. 여과에 의해 탄소를 제거한 후, 용액을 1N HCl로 2회, 물에 이어, 포화 염수로 2회 추출하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 45℃로 가온시킨 다음, -5℃로 냉각시키면서 에틸 아세테이트(2.4L)를 가하여 결정화시켰다. 헵탄(1.2L)을 1시간에 걸쳐 가한 다음, 생성물을 여과에 의해 회수하고, 헵탄/에틸 아세테이트(2:1 비, 500mL)로 세척하고, 40℃에서 진공하에 건조시켰다(140g). NMR 데이타는 실시예 45A와 동일하다.
실시예 53 (또 다른 제조)
트랜스-8-클로로-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 45A(128g), 2-메틸테트라하이드로푸란(1.1kg) 및 트리플루오로아세트산(3.2g)을 함유하는 용기에 1-메톡시-N-메틸-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민(178g)을 대략 2.5시간에 걸쳐 가하였다. 에틸 아세테이트(650mL)를 가하고, 혼합물을 9% 수성 중탄산나트륨(1L)에 이어, 25% 염수(0.8L)로 2회 추출하였다. 유기 층을 진공하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(1L)에 용해시킨 다음, 여과하여 무기 염을 제거하였다. 상기 용적을 이소프로판올(500mL)로 대체하면서 여액을 진공하에 농축시켜 생성물을 분리하였다. 슬러리를 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 냉각 이소프로판올로 세척하였다. 고체를 50℃에서 진공하에 건조시켜 트랜스-메틸 5-클로로-2-(4-시아노-1-메틸피롤리딘-3-일)벤조에이트(154g)를 수득하였다.
2갤런 파르 용기에 라니®-니켈(77g, Grace 2800(물 경사제거)) 및 메탄올(3L) 중의 7M 암모니아 및 트랜스-메틸 5-클로로-2-(4-시아노-1-메틸피롤리딘-3-일)벤조에이트(152.7g)를 충전하였다. 반응기를 밀봉하고, 질소로 퍼징시킨 다음, 수소로 퍼징시키고, 수소를 사용하여 30psi로 가압시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물을 폴리프로필렌 카트리지를 통해 여과하고, 메탄올(1L)로 세정하였다. 용매를 진공하에 제거하여 실시예 199에서 사용되는 표제 화합물(조악함)을 수득하였다.
실시예 54
트랜스-5-(3-플루오로페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀
실시예 54A
트랜스-2-벤질-(3-플루오로페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀
N,N-디메틸포름아미드:디클로로메탄(20mL)의 1:1 용액 중의 실시예 7(397mg, 1.43mmol)의 용액에 트리에틸아민(506mg, 5.0mmol)에 이어, 3-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(311mg, 1.6mmol)를 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수성 분획을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 유기 용액을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼(3:1 에틸 아세테이트:헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 54B
트랜스-5-(3-플루오로페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀
2,2,2-트리플루오로에탄올:테트라하이드로푸란(50mL)의 4:1 용액 중의 실시예 54A(3.39g, 7.77mmol)의 용액을 가압 병 속에 넣고, 습윤 20% 수산화팔라듐(Degussa 타입, 747mg)을 가하고, 병을 캡핑하였다. 반응물을 수소하에 30psi에서 주위 온도에서 32시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 나일론 막을 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼(95:5 디클로로메탄:메탄올 중의 2M 암모니아 용액) 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 55
트랜스-2-벤질-8-플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 55A
메틸-2-브로모-5-플루오로벤조에이트
N,N-디메틸포름아미드(75mL) 중의 2-브로모-5-플루오로벤조산(7.92g, 36.2mmol)의 용액에 탄산칼륨(6.91g, 50.0mmol)을 고체로서 한번에 실온에서 가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반시키고, 요오도메탄(6.39g, 45.0mmol)을 한번에 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 22시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 부분을 추가의 에틸 아세테이트(3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 10% 탄산칼륨 용액, 물 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기 분획을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 55B
(E)-메틸 2-(2-시아노비닐)-5-플루오로벤조에이트
N,N-디메틸포름아미드(65mL) 중의 실시예 55A로부터의 생성물(8.25g, 35.6mmol), 나트륨 아세테이트(3.28g, 40.0mmol) 및 아크릴로니트릴(2.39g, 45.0mmol)의 혼합물을 질소하에 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중의 팔라듐(II) 아세테이트(112mg, 0.50mmol) 및 트리(o-톨릴)포스핀(609mg, 2.0mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 135℃에서 24시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 분획을 추가의 에틸 아세테이트(3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 유기 용액을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼(15:85 에틸 아세테이트:헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 상응하는 Z 이성체를 갖는 대략 4:1 혼합물로서 수득하였다.
실시예 55C
메틸 2-트랜스(1-벤질-4-시아노피롤리딘-3-일)-5-플루오로벤조에이트
디클로로메탄(50mL) 중의 실시예 55B로부터의 생성물(2.05g, 10.0mmol) 및 1방울의 트리플루오로아세트산의 용액을 디클로로메탄(25mL) 중의 N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)-메탄아민(2.61g, 11.0mmol)의 용액으로 질소하에 주위 온도에서 30분에 걸쳐 적가 처리하였다. 반응물을 20시간 동안 교반시킨 다음, 포화 중탄산나트륨 용액(25mL)으로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성 부분을 추가의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 유기 용액을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼(1:9 에틸 아세테이트:헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 및 상응하는 시스 이성체를 수득하였다. 트랜스 이성체
실시예 55D
트랜스-2-벤질-8-플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
메탄올 중의 7M 암모니아(10mL) 중의 실시예 55C(370mg, 1.09mmol)의 용액에 50mL 가압 병 속에서 습윤 라니®-니켈(1.85g)을 가하였다. 병을 캡핑하고, 반응물을 수소 대기하에 30psi에서 주위 온도에서 20시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 나일론 막을 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼(98:2 디클로로메탄:메탄올 중의 2N 암모니아) 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 56
트랜스-2-벤질-8,9-디클로로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 56A
4,5-디클로로-2-(메톡시카보닐)벤조산
메탄올(200mL)에 수소화나트륨(2.72g, 60% 분산액, 68.0mmol)을 질소하에 주위 온도에서 소량씩 나누어 가하였다. 이어서, 상기 용액에 메탄올(50mL) 중의 4,5-디클로로프탈산 무수물(5.90g, 27.2mmol)의 용액을 질소하에 실온에서 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 잔사를 10% 탄산칼륨 수용액에 용해시키고, 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 수성 분획을 10% 염산을 사용하여 pH 2로 되도록 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3x)로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 56B
메틸 4,5-디클로로-2-(클로로카보닐)벤조에이트
디클로로메탄(50mL) 중의 실시예 56A(5.5g, 22.2mmol) 및 옥살릴 클로라이드(3.17g, 25.0mmol)의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 1방울을 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 56C
메틸 4,5-디클로로-2-포르밀벤조에이트
디글라임(50mL) 중의 실시예 56B(5.7g, 21.4mmol)의 용액을 -70℃에서 질소하에 수소화리튬 트리-t-부톡시알루미늄의 용액(디글라임 중의 0.5M 용액 44mL, 22.0mmol)으로 적가 처리하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 대부분의 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 10% 염산 사이에 분배하였다. 수성 분획을 추가의 에틸 아세테이트(2x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 유기 용액을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼(5:95 에틸 아세테이트:헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 56D
(E)-메틸 4,5-디클로로-2-(2-시아노비닐)벤조에이트
톨루엔(30mL) 중의 실시예 56C로부터의 생성물(2.Og, 8.6mmol) 및 (트리페닐포스포라닐리덴)아세토니트릴(2.87g, 9.5mmol)의 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 용출되는 실리카겔의 짧은 플러그를 통해 여과하여 트리페닐 포스핀 옥사이드를 제거하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼(5:95 에틸 아세테이트:헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 및 상응하는 Z 이성체를 수득하였다.
실시예 56E
메틸 2-트랜스-(1-벤질-4-시아노피롤리딘-3-일)-4,5 디클로로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 55B를 실시예 56D로 치환하여 실시예 55C에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 56F
트랜스-2-벤질-8,9-디클로로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 55C를 실시예 56E로 치환하여 실시예 55D에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 57
트랜스-8-플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 54A를 실시예 55D로 치환하여 실시예 54B에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 58
트랜스-2-벤질-7-플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 58A
3-플루오로-2-(메톡시카보닐)벤조산
메탄올(175mL)에 수소화나트륨(3.36g, 60% 분산액, 84.0mmol)을 주위 온도에서 질소하에 소량씩 나누어 가하였다. 상기 용액에 메탄올(50mL) 중의 3-플루오로프탈산 무수물(5.56g, 33.5mmol)의 용액을 질소하에 실온에서 적가하였다. 이어서, 반응물을 실시예 56A에 기재된 바와 같이 후처리하여 표제 화합물을 수득하였다. NMR 데이타에서는 생성물이 20%의 6-플루오로 이성체로 오염된 것으로 나타났다. 상기 물질을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
실시예 58B
메틸-2-(클로로카보닐)-6-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 56A를 실시예 58A로 치환하여 실시예 56B에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 58C
메틸 2-플루오로-6-포르밀벤조에이트
표제 화합물은 실시예 56B를 실시예 58B로 치환하여 실시예 56C에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조악한 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼(5:95 에틸 아세테이트:헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 순수한 단일 이성체를 수득하였다.
실시예 58D
(E)-메틸 2-(2-시아노비닐)-6-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 56C를 실시예 58C로 치환하여 실시예 56D에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼(7:93 에틸 아세테이트:헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물을 E 및 Z 이성체의 혼합물(대략적인 비 E/Z: 5.5/1)로서 수득하였다.
실시예 58E
메틸 2-트랜스-(1-벤질-4-시아노피롤리딘-3-일)-6-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 55B를 실시예 58D로 치환하여 실시예 55C에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼(15:85 에틸 아세테이트:헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 트랜스 및 시스 이성체 둘 다를 5/1의 비로 수득하였다.
실시예 58F
시스-메틸 2-(1-벤질-4-시아노피롤리딘-3-일)-6-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 58E에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 58G
트랜스-2-벤질-7-플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 55C를 실시예 58E로 치환하여 실시예 55D에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 당해 경우에는, 락탐 환은 폐환되지 않았다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 65℃에서 3시간 동안 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드의 5% 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼(97.5:2.5 디클로로메탄:2N 암모니아/메탄올) 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
실시예 59
시스-2-벤질-7-플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 55C를 실시예 58F로 치환하여 실시예 55D에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 당해 경우에는, 락탐 환은 폐환되지 않았다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실온에서 1시간 동안 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드의 5% 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼(97.5:2.5 디클로로메탄:2N 암모니아/메탄올) 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
실시예 60
트랜스-7-플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 54A를 실시예 58로 치환하여 실시예 54B에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 61
(3aS,10bS)-2-벤질-8-플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 55를 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 사용하여 키랄 분해시켰다. 키랄성 제조용 SFC 정제는 개질된 Berger Instruments MultigramIITM 시스템을 사용하여 수행하였다. Berger 시스템의 수동 버전을 샘플 주입용 Gilson 232 자동샘플러 및 주위압에서의 분획 수집용으로 맞춤제작된 Cavro MiniPrepTM 피펫터와 일체화시켰다(참조: Olson, J.; Pan, J.; Hochlowski, J.; Searle, P.; Blanchard, D. JALA 2002, 7, 69-74). 주문 설계된 컬렉션 슈즈(collection shoes)는 18 x 150mm 튜브로 수집되도록 하고, 메탄올 세척 시스템은 분획 사이의 슈즈를 세척하여 회수율을 최대화하고 분획의 상호-오염을 피할 수 있도록 한다. 사용된 컬럼은 ChiralPak® AS(Chiral Technologies Inc., West Chester, PA), 10㎛(21.2mm i.d. x 250mm)이었다. 0.1% 디에틸아민과 이산화탄소를 갖는 10-30% 메탄올의 구배를 유속을 40mL/분으로 하고, 출구 압력을 100bar로 하며, 오븐 온도를 35℃로 하여 사용하였다. 샘플을 메탄올 1.5mL 중의 용액으로서 주입하였다. 제조용 SFC 시스템은 SFC ProNToTM 소프트웨어(버전 1.5.305.15 Berger Instruments, Inc.)를 사용하여 제어하고, 자동샘플러 및 분획 수집기 제어를 위해서는 맞춤형 소프트웨어를 사용하여 제어하였다. 분획은 UV 시그널 역치를 기초로 하여 수집하였다. 생성된 생성물을 실리카겔 컬럼(97:3 디클로로메탄: 2N 암모니아/메탄올) 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 62
트랜스-7-플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 54A를 실시예 58로 치환하여 실시예 54B에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 분리된 생성물은 추가의 정제를 필요로 하지 않았다.
실시예 63
트랜스-2-벤질-9-플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 2-브로모-5-플루오로벤조산을 메틸 2-브로모-4-플루오로벤조산으로 치환하여 실시예 55에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 64
트랜스-9-플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 54A를 실시예 63으로 치환하여 실시예 54B에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 제조용 HPLC를 사용하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 65
트랜스-2-벤질-10-플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 55의 제조를 위해 요약된 단계의 동일한 순서를 사용하여 2-브로모-3-플루오로벤조산으로부터 제조하였다.
실시예 66
시스-2-벤질-10-플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 55A, 55B, 58E 및 58F의 제조를 위해 요약된 단계의 순서를 사용하여 2-브로모-3-플루오로벤조산으로부터 제조하였다.
실시예 67
트랜스-1O-플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 54A를 실시예 65로 치환하여 실시예 54B에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 생성물을 에탄올로부터 재결정화하였다.
실시예 68
트랜스-메틸-3-((6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-2(3H)-일)메틸)벤조에이트
50mL 환저 플라스크에 실시예 2(80mg, 0.396mmol), 메틸 3-포르밀벤조에이트(64.9mg, 0.396mmol), 아세트산(119mg, 1.978mmol), 거대-다공성 시아노보로하이드라이드(0.55g, 1.18mmol 2.15mmol/g) 및 에탄올(3mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 가열하고, LC/MS로 반응이 완료된 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 에탄올로 세척하고, 농축시켰다. 조 물질을 중성 조건하에 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 69
트랜스-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 메틸 3-포르밀벤조에이트를 포름알데히드로 치환하여 실시예 68에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 70
트랜스-2-(5-클로로-2-플루오로벤질)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 메틸 3-포르밀벤조에이트를 5-클로로-2-플루오로벤즈알데히드로 치환하여 실시예 68에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 71
트랜스-2-메틸-5-(페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀
실시예 71A
트랜스-3급-부틸 6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-2(3H)-카복실레이트
디클로로메탄(49.4mL) 중의 실시예 2(2g, 9.89mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(2.76mL, 19.78mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(2.76mL, 11.87mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 층을 물로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 71B
트랜스-2-메틸-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀
테트라하이드로푸란(87mL) 중의 실시예 71A(2.62g, 8.66mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 중의 수소화알루미늄리튬(13.00mL, 26.0mmol)을 소량씩 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 물을 주의해서 가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 1회 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 71C
트랜스-2-메틸-5-(페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀
디클로로메탄(1.088mL) 중의 실시예 71B(.11g, 0.544mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.114mL, 0.816mmol) 및 벤젠설포닐 클로라이드(0.087mL, 0.680mmol)를 가하였다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 72
시스-2-메틸-5-(페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀
표제 화합물은 실시예 2를 실시예 4로 치환하여 실시예 71에 요약된 과정에 따라 트리플루오로아세트산 염으로서 제조하였다.
실시예 73
트랜스-5-(3-플루오로페닐설포닐)-2-(4-메톡시벤질)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀
20mL 신틸레이션 바이알을 메탄올 1.0mL에 용해시킨 실시예 54(30mg, 0.0866mmol, 1.0당량), 4-메톡시벤즈알데히드(10.41mg, 0.104mmol, 1.20당량) 및 아세트산(24.79㎕, 0.433mmol, 5.0당량)으로 충전하였다. 바이알을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 거대-다공성 시아노보로하이드라이드 수지(38.66mg, 2.24mmol/g)를 가하고; 바이알을 캡핑하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 디메틸 설폭사이드/메탄올(1:1 v/v) 1.4mL에 재용해시켰다. 조 물질을 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 74
트랜스-2-(4-플루오로벤질)-5-(3-플루오로페닐설포닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀
20mL 신틸레이션 바이알을 메탄올 1.0mL에 용해시킨 실시예 54(30mg, 0.0866mmol, 1.0당량), 4-플루오로벤즈알데히드(12.90mg, 0.104mmol, 1.20당량) 및 아세트산(24.79㎕, 0.433mmol, 5.0당량)으로 충전하였다. 바이알을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 거대-다공성 시아노보로하이드라이드 수지(38.66mg, 2.24mmol/g)를 가하고; 바이알을 캡핑하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 디메틸 설폭사이드/메탄올(1:1 v/v) 1.4mL에 재용해시켰다. 조 물질을 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 75
트랜스-8-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
마이크로파 바이알에 실시예 53(750mg, 2.99mmol), 4-플루오로페닐보론산(1674mg, 11.97mmol), CS2CO3(1170mg, 3.59mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(6.5mL)의 혼합물을 가하였다. 이어서, 트리-3급-부틸포스핀(0.179mL, 0.179mmol, 톨루엔 중의 1.0M), 팔라듐(II) 아세테이트(20.15mg, 0.09mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(0.067mL, 0.449mmol)을 후속적으로 질소하에 가하였다. 바이알을 밀봉한 다음, 이 혼합물을 Biotage InitiatorTM 2.0 마이크로파 기기에서 150℃에서 50분 동안 조사하였다. LC/MS로 반응 완료를 모니터링하였다. 또 다른 배치를 동일한 규모로 수행하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 두 개의 반응 혼합물을 합하고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 포화 염수(2x)로 세척하고, 합한 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시키고, 디클로로메탄 중의 메탄올(0-20%, 0.5% 트리에틸아민)을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 고체를 수득하고, 이를 다시 에틸 아세테이트로부터 결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 76
트랜스-8-(3-플루오로페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 3-플루오로페닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 기재된 유사한 과정으로 제조하였다.
실시예 77
트랜스-8-(2-플루오로페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 2-플루오로페닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 기재된 유사한 과정으로 제조하였다.
실시예 78
트랜스-8-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 3,4-디플루오로페닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 기재된 유사한 과정으로 제조하였다.
실시예 79
트랜스-2-메틸-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 기재된 유사한 과정으로 제조하였다.
실시예 80
트랜스-2-메틸-8-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 나프탈렌-2-일보론산으로 치환하여 실시예 75에 기재된 유사한 과정으로 제조하였다.
실시예 81
트랜스-2-메틸-8-m-톨릴-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 m-톨릴보론산으로 치환하여 실시예 75에 기재된 유사한 과정으로 제조하였다.
실시예 82
트랜스-2-메틸-8-p-톨릴-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 p-톨릴보론산으로 치환하여 실시예 75에 기재된 유사한 과정으로 제조하였다.
실시예 83
트랜스-2-메틸-8-(4-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 4-(메틸설포닐)페닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 기재된 유사한 과정으로 제조하였다. 추가로, 표제 화합물을 제조용 HPLC로 정제하였다.
실시예 84
트랜스-2-메틸-8-(3-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 3-(메틸설포닐)페닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 기재된 유사한 과정으로 제조하였다.
실시예 85
트랜스-2-메틸-8-스티릴-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 (E)-스티릴보론산으로 치환하여 실시예 75에 기재된 유사한 과정으로 제조하였다.
실시예 86
트랜스-2-메틸-8-페닐-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
마이크로파 바이알에 실시예 53(40mg, 0.16mmol), 페닐보론산(42.8mg, 0.35mmol), K2CO3(2M 수용액, 0.25mL), FC-1007(존슨 매테이(Johnson Matthey) 중합체 지지된 Pd 촉매, 44.4mg, 0.36mmol/g) 및 에탄올(1mL)을 가하였다. 바이알을 밀봉하고, 이 혼합물을 Biotage InitiatorTM 2.0 마이크로파 기기에서 150℃에서 40분 동안 조사하였다. LC/MS로 반응 완료를 모니터링하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 87
트랜스-2-메틸-8-펜에틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
50mL 가압 병에 실시예 85(31.8mg, 0.100mmol), 습윤 5% 탄소상 팔라듐(7.95mg, 0.075mmol) 및 메탄올(10mL)의 혼합물을 가하였다. 이를 수소(30psi) 대기하에 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. LC/MS로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 혼합물을 나일론 막을 통해 여과하고, 농축시키고, 디클로로메탄 중의 메탄올(0-20%)의 구배로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 88
트랜스-메틸 2-메틸-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-8-카복실레이트
실시예 88A
디메틸 4-브로모이소프탈레이트
0℃에서 메탄올(55mL) 중의 4-브로모이소프탈산(5.13g, 20.94mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(6.09mL, 84mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 24시간 실온에서 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 포화 NaHCO3 (수성) 용액으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 하우스 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 88B
디메틸 4-(트랜스-4-시아노-1-메틸피롤리딘-3-일)이소프탈레이트
마이크로파 바이알을 질소하에 디메틸 4-브로모이소프탈레이트(실시예 88A, 500mg, 1.83mmol), 아크릴로니트릴(117mg, 2.20mmol), N,N-디사이클로헥실메틸아민(429mg, 2.20mmol), 트리-3급-부틸포스핀(0.11mL, 0.11mmol, 톨루엔 중의 1.0M), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(50.3mg, 0.055mmol) 및 1,4-디옥산(1.4mL)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 오일욕에서 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 박층 크로마토그래피(40% 에틸 아세테이트/헥산)로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 여과하여 HBr 염을 제거하였다. 여액을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(l:6)으로 연마하여 디메틸 4-(2-시아노비닐)이소프탈레이트를 트랜스 및 시스 이성체의 혼합물(비 5.5:1)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
100mL 환저 플라스크를 디메틸 4-(2-시아노비닐)이소프탈레이트(380mg, 1.55mmol), 2-(메틸아미노)아세트산(276mg, 3.1mmol), 파라포름알데히드(326mg, 10.85mmol) 및 톨루엔(5mL)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 질소하에 2시간 동안 125℃로 가열하였다. 이어서, 용액을 또 다른 플라스크로 옮기며, 짙은 타르가 남는다. 2-(메틸아미노)아세트산(276mg, 3.1mmol) 및 파라포름알데히드(326mg, 10.85mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 또 다른 2시간 동안 125℃로 가열하였다. 이어서, 이를 냉각시키고, 농축시키고, 포화 NaHCO3(수성) 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 80-100% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 88C
트랜스-메틸 2-메틸-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-8-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 45B를 실시예 88B로 치환하여 실시예 45C에 나타낸 바와 유사한 과정으로 제조하였다.
실시예 89
트랜스-1O-플루오로-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-브로모이소프탈산을 2-브로모-3-플루오로벤조산으로 치환하여 실시예 88에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 90
트랜스-9-플루오로-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-브로모이소프탈산을 2-브로모-4-플루오로벤조산으로 치환하여 실시예 88에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 91
트랜스-8-플루오로-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-브로모이소프탈산을 2-브로모-5-플루오로벤조산으로 치환하여 실시예 88에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 92
트랜스-7-플루오로-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-브로모이소프탈산을 2-브로모-6-플루오로벤조산으로 치환하여 실시예 88에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 93
트랜스-2-벤질-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 93A
4,5-디하이드로벤조[b]푸로[3,4-d]옥세핀-1,3-디온
테트라하이드로푸란(30mL) 중의 칼륨 3급-부톡사이드(1.35g, 12mmol)에 0℃에서 테트라하이드로푸란(30mL) 중의 디에틸 옥살레이트(2.2g, 15mmol) 및 에틸 4-페녹시부타노에이트(2.08g, 10mmol)를 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반되도록 하고, 농축시키고, 1N HCl(수성)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시켰다. 이러한 물질의 일부(308mg, 1mmol)를 0℃에서 진한 H2SO4에 가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반시키고, 얼음 조각에 부었다. 침전물을 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 93B
시스-N-벤질-4,5-디하이드로벤조[b]피로[3,4-d]옥세핀-1,3-디온 및
실시예 93C
트랜스-N-벤질-4,5-디하이드로벤조[b]피로[3,4-d]옥세핀-1,3-디온
메탄올(60mL) 중의 실시예 93A(3.1g, 14mmol)에 250mL 스테인레스 스틸 가압 병 속에서 습윤 5% 탄소상 팔라듐(0.93g, 8.7mmol)을 가하고, 혼합물을 수소(30psi) 하에 50℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 나일론 막을 통해 여과하고, 농축시켰다. 이러한 조 물질을 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시킨 다음, 벤질 아민(1.3g, 12.5mmol), 트리에틸아민(1.5g, 15mmol) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(4g, 12.5mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 물(3x)로 세척하고, 농축시켰다. 조 물질을 메탄올:물(5:3, 20mL) 중의 1N 수산화리튬에서 처리하고, 4시간 후 HCl(수성)(1M)로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시켰다. 조 물질을 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시킨 다음, 트리에틸아민(2g, 20mmol) 및 O-(벤조트리아졸-l-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(4g, 12.5mmol)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 물(3x)로 세척하였다. 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 93D
트랜스-2-벤질-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
테트라하이드로푸란(1.5mL) 중의 실시예 93C(200mg, 0.65mmol)에 수소화알루미늄리튬(1.5mL, 톨루엔 중의 1N, 1.5mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 메탄올 및 NaHCO3 (수성)으로 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 94
트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 94A
3급-부틸 트랜스-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
트리플루오로에탄올(20mL) 중의 실시예 93(90mg, 0.32mmol)에 50mL 가압 병 속에서 습윤 20% Pd(OH)2-탄소(18mg, 0.13mmol)를 가하고, 혼합물을 수소(30psi) 하에 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 나일론 막을 통해 여과하고, 농축시켰다. 이러한 조 물질을 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 디-3급-부틸 디카보네이트(218mg, lmmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 94B
트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤 하이드로클로라이드
실시예 94A(30mg, 0.10mmol)를 디옥산 중의 4N HCl(1mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트에서 연마하여 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 95
트랜스-9-클로로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 94A(29mg, 0.1mmol) 및 N-클로로석신이미드(27mg, 0.2mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(0.3mL) 속에서 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물(3x)로 세척하고, 농축시켰다. 조악한 잔사를 디옥산 중의 4N HCl(1mL) 속에서 2시간 교반시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트에서 연마하여 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 96
시스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 실시예 93C를 실시예 93B로 치환하여 실시예 94에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 97
트랜스-2-벤질-2,3,3a,4,5,11c-헥사하이드로[1]벤조티에노[2,3-c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(1H)-온
실시예 97A
메틸 3-브로모벤조[b]티오펜-2-카복실레이트
표제 화합물은 2-브로모-5-플루오로벤조산을 3-브로모벤조[b]티오펜-2-카복실산으로 치환하여 실시예 55A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 97B
(E)-메틸 3-(2-시아노비닐)벤조[b]티오펜-2-카복실레이트
플라스크에 질소하에 1,4-디옥산 25mL 중의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(313mg, 0.34mmol)을 넣은 다음, 실시예 97A로부터 수득된 생성물(4.5g, 16.7mmol), N-메틸디사이클로헥실아민(3.91g, 20.0mmol), 트리-3급-부틸포스핀(톨루엔 중의 1.0M 용액 0.68mL, 0.68mmol) 및 아크릴로니트릴(1.06g, 20.0mmol)을 넣었다. 혼합물을 교반시키고, 50℃에서 질소하에 90분 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 에틸 아세테이트 100mL로 희석시키고, 15분 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 에틸 아세테이트 25mL로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 실시예 55B에 기재된 바와 같이 후처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 97C
트랜스-2-벤질-2,3,3a,4,5,11c-헥사하이드로[1]벤조티에노[2,3-c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 실시예 97B에서 수득된 생성물로부터 실시예 45B 및 45C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 98
트랜스-2-벤질-8,10-디메톡시-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 메틸 2-포르밀벤조에이트를 메틸 2-포르밀-3,5-디메톡시벤조에이트로 치환하여 실시예 1에 요약된 바와 같이 제조하였다.
실시예 99
트랜스-2,3,3a,4,5,11c-헥사하이드로[1]벤조티에노[2,3-c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(1H)-온
실시예 97로부터의 생성물(315mg, 0.90mmol)을 질소하에 에탄올 10mL에 용해시키고, 아세트산(162mg, 2.70mmol), 1,4-사이클로헥사디엔(361mg, 4.50mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(300mg)으로 처리하였다. 혼합물을 교반시키고, 51℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 규조토의 패드를 통해 여과하고, 에탄올(10mL)로 세척하고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼(95:5 디클로로메탄:메탄올 중의 2M 암모니아) 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 100
트랜스-8,10-디메톡시-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 1로부터의 생성물을 실시예 98로부터 수득된 생성물로 치환하여 실시예 2에 요약된 바와 같이 제조하였다.
실시예 101
트랜스-8-벤질-6,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로피롤로[3,4-e]티에노[3,2-c]아제핀-4(5H)-온
표제 화합물은 3-브로모벤조[b]티오펜-2-카복실산을 2-브로모-3-티오펜카복실산으로 치환하여 실시예 97에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 102
트랜스-2-벤질-7-(트리플루오로메톡시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 3-브로모벤조[b]티오펜-2-카복실산을 2-브로모-6-(트리플루오로메톡시)벤조산으로 치환하여 실시예 97에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 103
트랜스-7-(트리플루오로메톡시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 1로부터 수득된 생성물을 실시예 102로부터 수득된 생성물로 치환하여 실시예 2에 요약된 바와 같이 제조하였다.
실시예 104
트랜스-6,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로피롤로[3,4-e]티에노[3,2-c]아제핀-4(5H)-온
표제 화합물은 실시예 97로부터 수득된 생성물을 실시예 101로부터 수득된 생성물로 치환하여 실시예 99에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 105
(3aS,10bS)-2-벤질-8,10-디플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 3-브로모벤조[b]티오펜-2-카복실산을 2-브로모-3,5-디플루오로벤조산으로 치환하여 실시예 97에 요약된 바와 같이 제조하였다. 라세미 혼합물을 ChiralPak® AS, 5cm IDx50cm 컬럼(이동상: 헥산/에틸 아세테이트/메탄올/디에틸아민 70:15:15:0.1, 유속 75mL/분, 컬럼 온도 40℃, UV 230nm 검출), 체류 시간 39분을 사용하여 키랄 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 106
(3aR,10bS)-8,10-디플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 1로부터 수득된 생성물을 실시예 105로부터 수득된 생성물로 치환하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 107
트랜스-2-벤질-8-플루오로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 107A
에틸 4-(3-플루오로페녹시)부타노에이트
3-플루오로페놀(10.0g, 89.2mmol), 에틸-4-브로모부타노에이트(21.5g, 110mmol), 탄산칼륨(17.3g, 125mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 100mL의 혼합물을 교반시키고, 100℃에서 질소하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 부분을 분리하고, 에틸 아세테이트 2x50mL로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 3x50mL 및 염수 1x50mL로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 용액을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼(95:5 헥산:에틸 아세테이트) 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 107B
8-플루오로-4,5-디하이드로벤조[b]푸로[3,4-d]옥세핀-1,3-디온
표제 화합물은 에틸 4-페녹시부타노에이트를 실시예 107A로부터의 생성물로 치환하여 실시예 93A에 요약된 바와 같이 제조하였다.
실시예 107C
(Z)-디메틸 8-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b]옥세핀-4,5-디카복실레이트
메탄올 20mL 중의 실시예 107B로부터의 생성물(2.34g, 10.0mmol)의 현탁액에 나트륨 메톡사이드(594mg, 11.0mmol)를 실온에서 한번에 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 25mL에 흡수시키고, 메틸 요오다이드(2.28g, 15.0mmol)를 한번에 가하고, 2.5시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 1N 수성 염산과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 부분을 분리하고, 에틸 아세테이트 2x50mL로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 2x50mL 및 염수 1x50mL로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 용액을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼(15:85 에틸 아세테이트:헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 107D
트랜스-디메틸 8-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-4,5-디카복실레이트
오븐 건조된 플라스크에, 질소하에 마그네슘 조각들(1.46g, 60.0mmol)을 넣은 다음, 메탄올 50mL 중의 실시예 107C로부터의 생성물(1.7Og, 6.1mmol)의 용액을 실온에서 한번에 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 2N HCl 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 부분을 분리하고, 에틸 아세테이트 2x50mL로 추출하고, 합한 유기 추출물을 10% 중탄산나트륨 수용액 50mL 및 염수 50mL로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 용액을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼(9:1 헥산:에틸 아세테이트) 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 107E
(트랜스-8-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-4,5-디일)디메탄올
테트라하이드로푸란 10mL 중의 실시예 107D로부터의 생성물(695mg, 2.46mmol)의 용액을 질소하에 -70℃에서 냉각시키고, 수소화알루미늄리튬(테트라하이드로푸란 중의 1.0M 용액 5.0mL)으로 적가 처리하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 3시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 한 다음, 에틸 아세테이트 5mL에 이어, 2N 염산 수용액 15mL로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성 부분을 에틸 아세테이트 4x10mL로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 용액을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼(100% 에틸 아세테이트) 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 107F
(트랜스-8-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-4,5-디일)비스(메틸렌)비스(4-메틸벤젠설포네이트
질소하에 빙욕에서 냉각시킨 피리딘 10mL 중의 실시예 107E로부터의 생성물(410mg, 1.81mmol)의 용액에 토실 클로라이드(715mg, 3.75mmol)를 한번에 가하였다. 실온으로 가온시키면서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 물 10mL로 켄칭시키고, 수성 부분을 분리하고, 에틸 아세테이트 2x10mL로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 2x10mL 및 염수 1x10mL로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 용액을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼(3:7 에틸 아세테이트:헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 107G
트랜스-2-벤질-8-플루오로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 107F로부터 수득된 생성물(570mg, 1.07mmol), 벤질아민(375mg, 3.50mmol), 트리에틸아민(465mg, 4.60mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 5mL의 용액을 질소하에 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물 20mL 및 에틸 아세테이트 20mL 사이에 분배하였다. 수성 부분을 분리하고, 에틸 아세테이트 2x10mL로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 2x10mL 및 염수 1x10mL로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 용액을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼(1:1 에틸 아세테이트:헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 108
트랜스-8-페닐-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 108A
트랜스-2-벤질-8-페닐-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 실시예 107A에서 3-플루오로페놀을 바이페닐-3-올로 치환하여 실시예 107에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 108B
트랜스-8-페닐-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 실시예 1로부터 수득된 생성물을 실시예 108A로부터 수득된 생성물로 치환하여 실시예 2에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 109
트랜스-8-플루오로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 실시예 1로부터 수득된 생성물을 실시예 107G로부터 수득된 생성물로 치환하여 실시예 2에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 110
트랜스-2-메틸-7-(트리플루오로메톡시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 110A
메틸 2-((3S,4R)-4-시아노-1-메틸피롤리딘-3-일)-6-(트리플루오로메톡시)벤조에이트
표제 화합물은 디메틸 4-(2-시아노비닐)이소프탈레이트를 (E)-메틸 2-(2-시아노비닐)-6-(트리플루오로메톡시)벤조에이트로 치환하여 실시예 88B에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 110B
메틸 2-((3S,4S)-4-(아미노메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일)-6-(트리플루오로메톡시)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 45B로부터 수득된 생성물을 실시예 110A로부터 수득된 생성물로 치환하여 실시예 45C에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 이 경우에, 아미노에스테르는 폐환되지 않았다.
실시예 110C
트랜스-2-메틸-7-(트리플루오로메톡시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 11OB로부터 수득된 생성물(5.5g)을 메탄올 25mL에 용해시키고, 메탄올 중의 25중량% 나트륨 메톡사이드 5mL로 처리하였다. 반응물을 교반시키고, 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼(95:5 디클로로메탄:메탄올 중의 2N 암모니아) 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 111
트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-d][1,2]벤조티아제핀 6,6-디옥사이드
실시예 111A
(E)-퍼플루오로페닐 2-(2-시아노비닐)벤젠설포네이트
표제 화합물은 실시예 97A로부터 수득된 생성물을 펜타플루오로페닐 2-브로모벤젠설포네이트로 치환하여 실시예 97B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 111B
퍼플루오로페닐 2-((3S,4R)-1-벤질-4-시아노피롤리딘-3-일))벤젠설포네이트
표제 화합물은 실시예 45A로부터 수득된 생성물을 실시예 111A로부터 수득된 생성물로 치환하여 실시예 45B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 111C
트랜스-2-벤질-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-d][1,2]벤조티아제핀 6,6-디옥사이드
표제 화합물은 실시예 55C로부터 수득된 생성물을 실시예 111B로부터 수득된 생성물로 치환하여 실시예 55D에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 반응 생성물을 주위 온도에서 1시간 동안 테트라하이드로푸란 중의 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드 1.1당량으로 처리한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 분획을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 부분을 농축시키고, 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 용출되는 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 111D
트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-d][1,2]벤조티아제핀 6,6-디옥사이드
표제 화합물은 실시예 54A로부터 수득된 생성물을 실시예 111C로부터 수득된 생성물로 치환하여 실시예 54B에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼(9:1 디클로로메탄:메탄올 중의 2M 암모니아 용액) 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 112
(3aR,10bR)-2-메틸-7-(트리플루오로메톡시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 110에 기재된 생성물을 실시예 61에 요약된 바와 같이 키랄 분해하여 수득하였다(체류 시간 6.25분).
실시예 113
(3aS,10bS)-2-메틸-7-(트리플루오로메톡시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 110에 기재된 생성물을 실시예 61에 요약된 바와 같이 키랄 분해시켜 수득하였다(체류 시간 8.2분).
실시예 114
트랜스-2-메틸-7-페닐-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 114A
메틸 2,6-디브로모벤조에이트
표제 화합물은 2-브로모-5-플루오로벤조산을 2,6-디브로모벤조산으로 치환하여 실시예 55A에 요약된 바와 같이 제조하였다.
실시예 114B
메틸 3-브로모바이페닐-2-카복실레이트
실시예 114A로부터의 생성물(2.2g, 7.5mmol), 페닐보론산(919mg, 7.5mmol), 탄산나트륨(7.55mL, 2M 수용액, 15.1mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(261mg, 0.23mmol) 및 톨루엔 50mL의 혼합물을 16시간 동안 질소하에 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 물 50mL 및 에틸 아세테이트 50mL 사이에 분배하였다. 수성 부분을 분리하고, 에틸 아세테이트 2x25mL로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 2x25mL 및 염수 1x25mL로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 용액을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼(95:5 헥산:에틸 아세테이트) 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 114C
(E)-메틸 3-(2-시아노비닐)바이페닐-2-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 97A로부터 수득된 생성물을 실시예 114B로부터 수득된 생성물로 치환하여 실시예 97B에 요약된 바와 같이 제조하였다.
실시예 114D
메틸 3-(트랜스-시아노-1-메틸피롤리딘-3-일)바이페닐-2-카복실레이트
표제 화합물은 디메틸 4-브로모이소프탈레이트를 실시예 114C로부터 수득된 생성물로 치환하여 실시예 88B에 요약된 바와 같이 제조하였다.
실시예 114E
트랜스-2-메틸-7-페닐-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 110B에 기재된 과정에 이어, 실시예 110C에 요약된 과정을 사용하여 실시예 114D에서 수득된 생성물로부터 제조하였다.
실시예 115
(3aS,10bS)-8-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 75를 초임계 유체 크로마토그래피(ChiralPak® AS, 21x250mm, 5㎛, 20분에 걸쳐 0.1% 디에틸아민-CO2를 갖는 10-50% 메탄올 구배, 40mL/분, 체류 시간 = 10.2분)를 사용하여 순수한 에난티오머로 분해하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 116
(3aR,10bR)-8-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 75를 초임계 유체 크로마토그래피(ChiralPak® AS, 21x250mm, 5㎛, 20분에 걸쳐 0.1% 디에틸아민-CO2를 갖는 10-50% 메탄올 구배, 40mL/분, 체류 시간 = 15.8분)를 사용하여 순수한 에난티오머로 분해하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 117
트랜스-2-벤질-8-하이드록시-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 117A
트랜스-2-벤질-8-메톡시-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 45A에서 메틸 2-브로모-5-클로로벤조에이트를 메틸 2-브로모-5-메톡시벤조에이트로 치환하여 실시예 45A-C에 요약된 과정에 따라 제조하였다(10:1 트랜스/시스 이성체)
실시예 117B
트랜스-2-벤질-8-하이드록시-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 117A(2.66g, 8.25mmol)에 -78℃에서 BBr3(디클로로메탄 중의 1.0M, 10.73mL, 10.73mmol)을 가하였다. 이를 -78℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. TLC(디클로로메탄/메탄올(9:1))에서 여전히 출발 물질이 보이기 때문에, 이를 -78℃ 아래로 다시 냉각시키고, 더 많은 BBr3(디클로로메탄 중의 1.0M, 5.5mL)을 반응 혼합물에 가하였다. 이를 -78℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 가온시키고, 반응물을 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 나타난 경우 실온에서 2시간 교반시켰다. 반응물을 pH=6-7로 될 때까지 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭시키고, 상을 분리하였다. 이어서, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄(0.5% 트리에틸아민 첨가됨) 중의 10-20% 메탄올을 사용하여 플래시 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 합한 H2O 상을 농축시킨 다음, 10% 메탄올/디클로로메탄으로 추출하여 표제 화합물의 제2 배치를 수득하였다.
실시예 118
트랜스-2-벤질-8-((R)-1-페닐프로판-2-일옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 117(60mg, 0.195mmol)에 (S)-1-페닐프로판-2-올(34.4mg, 0.253mmol), 디-3급-부틸 아조디카복실레이트(DBAD, 67.2mg, 0.292mmol), PS-트리페닐포스핀(134mg, 0.428mmol, 3.2mmol/g) 및 무수 테트라하이드로푸란 2mL를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. LC/MS로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 상 분리기(Biotage)를 통해 여과한 다음, 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 디클로로메탄 중의 (0-20%) 메탄올을 사용하여 플래시 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 119
트랜스-2-벤질-8-(3-플루오로펜에톡시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 (S)-1-페닐프로판-2-올을 2-(3-플루오로페닐)에탄올로 치환하여 실시예 118에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 120
트랜스-2-벤질-8-((S)-1-페닐프로판-2-일옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 (S)-1-페닐프로판-2-올을 (R)-1-페닐프로판-2-올로 치환하여 실시예 118에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 121
트랜스-2-벤질-8-펜에톡시-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 (S)-1-페닐프로판-2-올을 2-페닐에탄올로 치환하여 실시예 118에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 122
트랜스-2-메틸-8-(피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 122A
트랜스-2-메틸-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,1Ob-옥타하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-8-카복실산
메탄올/물의 용액(10mL/5mL) 중의 실시예 88(2.115g, 7.71mmol)에 LiOH 일수화물(0.324g, 7.71mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 분석용 LC/MS(TFA 방법)로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 이를 농축시켜 메탄올을 제거한 다음, 1N HCl을 사용하여 pH=4-5로 중화시켰다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
실시예 122B
트랜스-2-메틸-8-(피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
20mL 바이알을 실시예 122A(100mg, 0.384mmol), 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트(185mg, 0.576mmol), 트리에틸아민(117mg, 1.153mmol), 피페리딘(39.3mg, 0.461mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 1.5mL로 충전하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 분석용 LC/MS(TFA 방법)로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 먼저 역상 HPLC로 정제한 다음, 디클로로메탄 중의 10-20% 메탄올을 사용하여 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 다시 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 123
트랜스-8-펜에톡시-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
트리플루오로에탄올(10mL)에 용해시킨 실시예 121(146.4mg, 0.355mmol)을 50mL 가압 병 속에서 20% Pd(OH)2/탄소(물 습윤, 29.3mg, 0.208mmol)에 가하고, 수소 대기(30psi) 하에 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 나일론 막을 통해 여과하였다. 수득된 용액을 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄으로 연마하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 124
트랜스-8-(3-플루오로펜에톡시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 121을 실시예 119로 치환하여 실시예 123에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 125
트랜스-N,2-디메틸-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-8-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 메탄아민으로 치환하여 실시예 122에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 126
트랜스-2-메틸-6-옥소-N-펜에틸-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-8-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 2-페닐에탄아민으로 치환하여 실시예 122에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 127
트랜스-2-메틸-6-옥소-N-(3-(트리플루오로메틸)펜에틸)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-8-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민으로 치환하여 실시예 122에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 128
트랜스-2-메틸-6-옥소-N-페닐-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-8-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 아닐린으로 치환하여 실시예 122에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 129
트랜스-메틸 2-벤질-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-8-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 55B에서 메틸-2-브로모-5-플루오로벤조에이트를 디메틸 4-브로모이소프탈레이트로 치환하여 실시예 55B-55D에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 130
시스-2-벤질-8-메톡시-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 45A에서 메틸 2-브로모-5-클로로벤조에이트를 메틸 2-브로모-5-메톡시벤조에이트로 치환하여 실시예 45A-C에 요약된 과정에 따라 제조하였다(1O:1 트랜스/시스 이성체). 표제 화합물을 실리카겔(1-15% 메탄올/디클로로메탄) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 상응하는 트랜스 이성체로부터 분리하였다.
실시예 131
트랜스-8-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 4-메톡시페닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 132
트랜스-2-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 133
트랜스-8-(3-메톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 3-메톡시페닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 134
트랜스-8-(3-이소부톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 3-이소부톡시페닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 135
시스-8-메톡시-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 121을 실시예 130으로 치환하여 실시예 123에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 136
트랜스-2-벤질-8-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 136A
트랜스-2-벤질-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-8-카복실산
표제 화합물은 실시예 88을 실시예 129로 치환하여 실시예 122A에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 136B
트랜스-2-벤질-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-8-카보하이드라지드
디클로로에탄(3mL) 중의 실시예 136A(300mg, 0.892mmol)에 티오닐 클로라이드(1.3mL, 18mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류되도록 가열하며, 이 시간에, 분석용 LC/MS(TFA 방법)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 수득된 잔사를 디클로로에탄 3mL에 가한 다음, 혼합물을 0℃ 아래로 냉각시켰다. 하이드라진(0.28mL, 8.92mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, 실온에서 3시간 동안 교반시키며, 이 시간에, LC/MS에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 혼합물을 물로 세척하고, 분리하였다. 에틸 아세테이트 층을 농축시켜 표제 화합물의 제1 배치를 수득하였다. 수성 상을 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄/에틸 아세테이트(용적 비 1:1)에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물의 제2 배치를 수득하였다.
실시예 136C
트랜스-2-벤질-8-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 136B(114.7mg, 0.327mmol)에 트리에틸 오르토포르메이트(3mL, 18mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.655μmol) 1.25mg을 가하였다. 혼합물을 6시간 동안 120℃까지 가열하였다. TLC(디클로로메탄/0.5% 트리에틸아민을 갖는 메탄올(9:1)) 결과, 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 농축시켰다. 디클로로메탄(0.5% 트리에틸아민) 중의 0-10% 메탄올을 사용하여 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 137
트랜스-8-(2-메톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 2-메톡시페닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 138
트랜스-8-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 4-이소프로필페닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 139
트랜스-8-(4-에틸페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 4-에틸페닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 140
트랜스-2-메틸-8-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 4-(트리플루오로메톡시) 페닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 141
트랜스-8-아미노-2-벤질-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 45A에서 메틸 2-브로모-5-클로로벤조에이트를 메틸 2-브로모-5-니트로벤조에이트로 치환하여 실시예 45A-C에 요약된 과정에 따라 제조하였다(7:1 트랜스/시스 이성체). 표제 화합물을 0.5% 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄 중의 0-7% 메탄올로 용출되는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 상응하는 시스 이성체로부터 분리하였다.
실시예 142
시스-8-아미노-2-벤질-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 45A에서 메틸 2-브로모-5-클로로벤조에이트를 메틸 2-브로모-5-니트로벤조에이트로 치환하여 실시예 45A-C에 요약된 과정에 따라 제조하였다(7:1 트랜스/시스 이성체). 표제 화합물을 0.5% 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄 중의 0-7% 메탄올로 용출되는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 상응하는 트랜스 이성체로부터 분리하였다.
실시예 143
트랜스-2-메틸-8-(피리딘-3-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 피리딘-3-일보론산으로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 144
트랜스-8-아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 121을 실시예 141로 치환하여 실시예 123에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 145
시스-8-아미노-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 121을 실시예 142로 치환하여 실시예 123에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 146
트랜스-8-(3-플루오로벤질옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 227F(80mg, 0.251mmol)에 3-플루오로벤질 알코올(41.2mg, 0.327mmol), 디-3급-부틸 아조디카복실레이트(DBAD, 87mg, 0.377mmol), PS-트리페닐포스핀(173mg, 0.553mmol, 3.2mmol/g) 및 무수 테트라하이드로푸란 2mL를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. LC/MS(TFA 방법)로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 메탄올 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물에 1,4-디옥산 0.3mL 및 디옥산 중의 4M HCl 0.4mL를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이 때에 LC/MS로 반응 완료를 확인하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 147
트랜스-8-(2-플루오로벤질옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 3-플루오로벤질 알코올을 2-플루오로벤질 알코올로 치환하여 실시예 146에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 148
트랜스-8-(2-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 3-플루오로벤질 알코올을 2-(트리플루오로메틸) 벤질 알코올로 치환하여 실시예 146에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 149
트랜스-8-((S)-1-페닐프로판-2-일옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 121을 실시예 120으로 치환하여 실시예 123에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 150
트랜스-8-((R)-1-페닐에톡시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 3-플루오로벤질 알코올을 (S)-(-)-1-페닐에탄올로 치환하여 실시예 146에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 151
트랜스-9-벤질-7,7a,8,9,10,10a-헥사하이드로피리도[2,3-e]피롤로[3,4-c]아제핀-5(6H)-온
표제 화합물은 출발 물질로서 메틸 3-브로모피콜리네이트를 메틸 2-브로모니코티네이트로 치환하여 실시예 154A-C에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 152
트랜스-2-벤질-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로피리도[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 출발 물질로서 메틸 3-브로모피콜리네이트를 메틸 3-브로모이소니코티네이트로 치환하여 실시예 154A-C에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 153
트랜스-7,7a,8,9,10,10a-헥사하이드로피리도[2,3-e]피롤로[3,4-c]아제핀-5(6H)-온
표제 화합물은 실시예 154를 실시예 151로 치환하여 실시예 157에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 154
트랜스-2-벤질-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로피리도[3,2-e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 154A
(E)-메틸 3-(2-시아노비닐)피콜리네이트
마이크로파 바이알을 질소하에 메틸 3-브로모피콜리네이트(2.84g, 13.15mmol), 아크릴로니트릴(0.907g, 17.09mmol), N,N-디사이클로헥실메틸아민(3.08g, 15.78mmol), 트리-3급-부틸포스핀(0.789mL, 0.789mmol, 톨루엔 중의 1M), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.361g, 0.394mmol) 및 1,4-디옥산 10mL로 충전하였다. 반응 혼합물을 캡핑시키고, 오일욕에서 20시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 연마하여 표제 화합물을 제1 배치로서 고체로서 수득하였다. 1H NMR 분석 결과, 트랜스 이성체만이 나타났다. 모액을 농축시키고, 잔사를 헥산 중의 20-50% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 제2 배치를 수득하였다. 1H NMR 분석 결과, 트랜스 생성물만이 나타났다.
실시예 154B
트랜스-메틸 3-(1-벤질-4-시아노피롤리딘-3-일)피콜리네이트
실시예 154A(1.26g, 6.70mmol), 트리플루오로아세트산(5.16㎕, 0.067mmol) 및 디클로로메탄(15mL)을 배합하였다. N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민(2.06mL, 8.03mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시키며, LC/MS 결과 반응이 이루어진 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 농축시키고, 헥산 중의 20-50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 154C
트랜스-2-벤질-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로피리도[3,2-e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 154B(1.35g, 4.20mmol) 및 7M 암모니아-메탄올(7.50mL)을 50mL 가압 병 속에서 라니®-니켈, 물 습윤, A-7000(6.75g, 115mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 수소(30psi) 하에 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. HPLC 결과, 출발 물질이 나타나지 않았다. 혼합물을 나일론 막을 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로 연마하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 155
트랜스-8-((S)-1-페닐에톡시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 3-플루오로벤질 알코올을 (R)-(+)-1-페닐에탄올로 치환하여 실시예 146에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 156
트랜스-8-((R)-1-페닐프로판-2-일옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 3-플루오로벤질 알코올을 (S)-(-)-1-페닐프로판-2-올로 치환하여 실시예 146에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 157
트랜스-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로피리도[3,2-e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 154(690mg, 2.352mmol) 및 트리플루오로에탄올(10mL)을 50mL 가압 병 속에서 습윤 20% Pd(OH)2-C(138mg, 0.983mmol)에 가하고, 수소(30psi) 하에 50℃에서 교반시켰다. 반응물을, 출발 물질의 부재에 의해 반응이 완료된 것으로 판정될 때까지 HPLC로 모니터링하였다. 혼합물을 나일론 막을 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 158
(3aS,10bS)-8-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 158A
트랜스-8-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 4-메톡시페닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 158B
(3aS,10bS)-8-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 158A를 초임계 유체 크로마토그래피(ChiralPak® AS, 21x250mm, 5㎛, 20분에 걸쳐 0.1% 디에틸아민-CO2를 갖는 10-30% 메탄올 구배, 40mL/분, 체류 시간 = 12.05분)를 사용하여 순수한 에난티오머로 분해하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 159
(3aR,10bR)-8-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 158A를 초임계 유체 크로마토그래피(ChiralPak® AS, 21x250mm, 5㎛, 20분에 걸쳐 0.1% 디에틸아민-CO2를 갖는 10-30% 메탄올 구배, 40mL/분, 체류 시간 = 16.87분)를 사용하여 순수한 에난티오머로 분해하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 160
(3aS,10bS)-8-(3-메톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 160A
트랜스-8-(3-메톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 3-메톡시페닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 160B
(3aS,10bS)-8-(3-메톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 160A를 초임계 유체 크로마토그래피(ChiralPak® AS, 21x250mm, 5㎛, 20분에 걸쳐 0.1% 디에틸아민-CO2를 갖는 10-30% 메탄올 구배, 40mL/분, 체류 시간 = 14.0분)를 사용하여 순수한 에난티오머로 분해하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 161
(3aR,10bR)-8-(3-메톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 160A를 초임계 유체 크로마토그래피(ChiralPak® AS, 21x250mm, 5㎛, 20분에 걸쳐 0.1% 디에틸아민-CO2를 갖는 10-30% 메탄올 구배, 40mL/분, 체류 시간 = 16.5분)를 사용하여 순수한 에난티오머로 분해하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 162
(3aS,10bS)-8,10-디플루오로-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 메틸 3-포르밀벤조에이트를 포름알데히드로 치환하고 실시예 2를 실시예 106으로 치환하여 실시예 68에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 163
(3aR,10bS)-8-플루오로-2,5-디메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 메틸 3-포르밀벤조에이트를 포름알데히드로 치환하고 실시예 2를 (3aR,10bS)-8-플루오로-5-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온 하이드로클로라이드(실시예 225B)로 치환하여 실시예 68에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 164
트랜스-8-(2-플루오로벤질옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 164A
트랜스-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 디메틸 4-브로모이소프탈레이트를 메틸 2-브로모-5-메톡시벤조에이트로 치환하여 실시예 88B 및 실시예 88C에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 164B
트랜스-8-하이드록시-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 117A를 실시예 164A로 치환하여 실시예 117B에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 164C
트랜스-8-(2-플루오로벤질옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 (S)-1-페닐프로판-2-올을 2-플루오로벤질 알코올로 치환하고 실시예 117을 실시예 164B로 치환하여 실시예 118에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 165
트랜스-8-2급-부톡시-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 3-플루오로벤질 알코올을 2-부탄올로 치환하여 실시예 146에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 166
트랜스-8-이소부톡시-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 3-플루오로벤질 알코올을 2-메틸프로판-1-올로 치환하여 실시예 146에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 167
트랜스-8-(사이클로헥실메톡시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 3-플루오로벤질 알코올을 사이클로헥실 메탄올로 치환하여 실시예 146에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 168
트랜스-8-(2,6-디플루오로벤질옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 3-플루오로벤질 알코올을 (2,6-디플루오로페닐)메탄올로 치환하여 실시예 146에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 169
트랜스-8-(이소펜틸옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 3-플루오로벤질 알코올을 3-메틸부탄-1-올로 치환하여 실시예 146에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 170
트랜스-8-2급-부톡시-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 (S)-1-페닐프로판-2-올을 부탄-2-올로 치환하고 실시예 117을 실시예 164B로 치환하여 실시예 118에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 171
트랜스-8-(이소펜틸옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 (S)-1-페닐프로판-2-올을 3-메틸부탄-1-올로 치환하고 실시예 117을 실시예 164B로 치환하여 실시예 118에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 172
트랜스-8-이소부톡시-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 (S)-1-페닐프로판-2-올을 2-메틸프로판-1-올로 치환하고 실시예 117을 실시예 164B로 치환하여 실시예 118에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 173
트랜스-8-(2-메톡시펜에톡시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 3-플루오로벤질 알코올을 2-(2-메톡시페닐)에탄올로 치환하여 실시예 146에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 174
트랜스-8-(3-메톡시펜에톡시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 3-플루오로벤질 알코올을 2-(3-메톡시페닐)에탄올로 치환하여 실시예 146에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 175
트랜스-8-(4-메톡시펜에톡시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 3-플루오로벤질 알코올을 2-(4-메톡시페닐)에탄올로 치환하여 실시예 146에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 176
트랜스-8-(사이클로헥실메톡시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 (S)-1-페닐프로판-2-올을 사이클로헥실메탄올로 치환하고 실시예 117을 실시예 164B로 치환하여 실시예 118에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 177
트랜스-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 피리딘-4-일보론산으로 치환하여 실시예 227I에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 178
트랜스-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 2-메톡시피리미딘-5-일보론산으로 치환하여 실시예 227I에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 179
(3aR,10bS)-8-(2-플루오로벤질옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 179A
(3aS,10bS)-3급-부틸 8-(2-플루오로벤질옥시)-6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-2(3H)-카복실레이트
표제 화합물은 3-플루오로벤질 알코올을 2-플루오로벤질 알코올로 치환하여 실시예 146에 요약된 과정에 따라 제조하였으며, 산성 탈보호 단계는 수행하지 않았다.
실시예 179B
(3aR,10bS)-8-(2-플루오로벤질옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 179A를 초임계 유체 크로마토그래피(ChiralPak® AS, 21x250mm, 5㎛, 20분에 걸쳐 0.1% 디에틸아민-CO2를 갖는 10-30% 메탄올 구배, 40mL/분, 체류 시간 = 14.1분)를 사용하여 순수한 에난티오머로 분해하고, 순수한 에난티오머(140mg, 0.328mmol)를 HCl(디옥산 중의 4N) 3mL로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 농축시키고, 헥산:에틸 아세테이트(1:4)로 연마하여 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 180
(3aS,10bR)-8-(2-플루오로벤질옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 179A를 초임계 유체 크로마토그래피(ChiralPak® AS, 21x250mm, 5㎛, 20분에 걸쳐 0.1% 디에틸아민-CO2를 갖는 10-30% 메탄올 구배, 40mL/분, 체류 시간 = 16.2분)를 사용하여 순수한 에난티오머로 분해하고, 순수한 에난티오머(150mg, 0.352mmol)를 HCl(디옥산 중의 4N) 3mL로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 농축시키고, 헥산:에틸 아세테이트(1:4)로 연마하여 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 181
(3aR,10bS)-8-((R)-1-페닐프로판-2-일옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 181A
(3aS,10bS)-3급-부틸 6-옥소-8-((R)-1-페닐프로판-2-일옥시)-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-2(3H)-카복실레이트
표제 화합물은 3-플루오로벤질 알코올을 (S)-1-페닐프로판-2-올로 치환하여 실시예 146에 요약된 과정에 따라 제조하였으며, 산성 탈보호 단계는 수행하지 않았다.
실시예 181B
(3aR,10bS)-8-((R)-1-페닐프로판-2-일옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 181A를 초임계 유체 크로마토그래피(ChiralPak® AS, 21x250mm, 5㎛, 20분에 걸쳐 0.1% 디에틸아민-CO2를 갖는 10-30% 메탄올 구배, 40mL/분, 체류 시간 = 9.2분)를 사용하여 순수한 에난티오머로 분해하고, 순수한 에난티오머(140mg, 0.321mmol)를 HCl(디옥산 중의 4N) 3mL로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 농축시키고, 헥산:에틸 아세테이트(1:4)로 연마하여 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 182
(3aS,10bR)-8-((R)-1-페닐프로판-2-일옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 181A를 초임계 유체 크로마토그래피(ChiralPak® AS, 21x250mm, 5㎛, 20분에 걸쳐 0.1% 디에틸아민-CO2를 갖는 10-30% 메탄올 구배, 40mL/분, 체류 시간 = 12.2분)를 사용하여 순수한 에난티오머로 분해하고, 순수한 에난티오머(150mg, 0.344mmol)를 HCl(디옥산 중의 4N) 3mL로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 농축시키고, 헥산:에틸 아세테이트(1:4)로 연마하여 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 183
트랜스-8-(2-메톡시펜에톡시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 (S)-1-페닐프로판-2-올을 2-(2-메톡시페닐)에탄올로 치환하고 실시예 117을 실시예 164B로 치환하여 실시예 118에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 184
트랜스-8-(티오펜-3-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 티오펜-3-일보론산으로 치환하여 실시예 227H 및 실시예 227I에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 185
트랜스-2-메틸-8-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 185A
트랜스-8-(3-아세틸페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 3-아세틸페닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 185B
트랜스-2-메틸-8-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 185A(60mg, 0.179mmol) 및 0.5M (테트라하이드로푸란 중의) (트리플루오로메틸)트리메틸실란 1.44mL에 0℃에서 테트라하이드로푸란 중의 1.0M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 0.197mL를 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. LC/MS 결과, 전환이 완료되지 않은 것으로 나타났다. 더 많은 (트리플루오로메틸)트리메틸실란(0.72mL, 테트라하이드로푸란 중의 0.5M) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.19mL, 테트라하이드로푸란 중의 1.0M)를 0℃에서 가한 다음, 반응 혼합물을 다음날 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 용액으로 희석시키고, 디클로로메탄(3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 186
트랜스-8-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
무수 테트라하이드로푸란(0.7mL) 중의 냉각되고(-10℃) 교반된 실시예 185A(83.5mg, 0.25mmol)에 메틸마그네슘 브로마이드(0.54mL, 톨루엔/테트라하이드로푸란 중의 1.4M)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 187
트랜스-8-(3-아세틸페닐)-5-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 187A
트랜스-3급-부틸 5-메틸-6-옥소-8-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-2(3H)-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 5mL 중의 실시예 227G(500mg, 1.11mmol) 및 요오도메탄(354mg, 2.493mmol)에 실온에서 NaH(101mg, 2.53mmol, 광유 중의 60%)를 가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음, 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 헥산 중의 에틸 아세테이트(50-80%)로 용출시키면서 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 187B
트랜스-3급-부틸 8-(3-아세틸페닐)-5-메틸-6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-2(3H)-카복실레이트
표제 화합물은 3-(메틸설포닐) 페닐보론산을 3-아세틸페닐보론산으로 치환하고 실시예 227G를 실시예 187A로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 187C
트랜스-8-(3-아세틸페닐)-5-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 187B로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 188
트랜스-8-메톡시-5-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 188A
트랜스-3급-부틸 8-메톡시-5-메틸-6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-2(3H)-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 187A에 요약된 과정에 따라 부산물로서 제조하였다.
실시예 188B
트랜스-8-메톡시-5-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 188A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 189
트랜스-8-(3-(2-하이드록시에틸)페닐)-5-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 189A
트랜스-3급-부틸 8-(3-(2-하이드록시에틸)페닐)-5-메틸-6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-2(3H)-카복실레이트
표제 화합물은 3-(메틸설포닐) 페닐보론산을 3-(2-하이드록시에틸)페닐보론산으로 치환하고 실시예 227G를 실시예 187A로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 189B
트랜스-8-(3-(2-하이드록시에틸)페닐)-5-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 189A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 190
트랜스-8-메톡시-2,5-디메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 46을 실시예 188로 치환하여 실시예 53에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 191
트랜스-8-(3-아세틸페닐)-2,5-디메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 46을 실시예 187로 치환하여 실시예 53에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 192
트랜스-8-(3-(2-하이드록시에틸)페닐)-2,5-디메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 46을 실시예 189로 치환하여 실시예 53에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 193
트랜스-8-(3-(1-하이드록시에틸)페닐)-2,5-디메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 237을 실시예 191로 치환하여 실시예 238에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 194
트랜스-8-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2,5-디메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 185A를 실시예 191로 치환하여 실시예 186에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 195
트랜스-8-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 195A
트랜스-2-메틸-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,1Ob-옥타하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-8-일 트리플루오로메탄설포네이트
디클로로메탄 10mL 중의 실시예 164B(850mg, 3.66mmol)의 슬러리에 트리에틸아민(459mg, 4.54mmol)을 가한 다음, 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸설포닐)메탄설폰아미드(1361mg, 3.81mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 잔류물에 가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3x)으로 추출하였다. 유기 세척물을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 디클로로메탄 중의 메탄올(1-10%)로 용출시키면서 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 195B
트랜스-8-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 3-(메틸설포닐) 페닐보론산을 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일보론산으로 치환하고 실시예 227G를 실시예 195A로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 196
트랜스-8-이소프로필-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 196A
트랜스-2-메틸-8-(프로프-1-엔-2-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 196B
트랜스-8-이소프로필-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 196A(85mg, 0.332mmol) 및 메탄올(10mL)을 50mL 가압 병 속에서 습윤 5% Pd-C(17.00mg, 0.160mmol)에 가하고, 수소(40psi) 하에 실온에서 70분 동안 교반시켰다. 혼합물을 나일론 막을 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 197
트랜스-2-메틸-8-(2-메틸프로프-1-에닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 2-메틸프로프-1-에닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 198
트랜스-3-(2-메틸-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-8-일)벤즈알데히드
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 3-포르밀페닐보론산으로 치환하여 실시예 227G를 실시예 195A로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 199
(3aS,10bS)-8-클로로-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
12L 4구 플라스크에 기계적 교반기, 온도 프로브를 장착한 다음, 질소 대기하에 디벤조일-D-타르타르산(189.7g) 및 메탄올(5.5kg)로 충전하였다. 실시예 53(126.3g)을 별도의 플라스크에서 메탄올(1.48kg)에 용해시켰다. 메탄올 중의 실시예 53의 용액(13.5%)의 일부를 1시간에 걸쳐 디벤조일-D-타르트레이트/메탄올 용액에 가하였다. 이어서, 용액을 생성물(250mg)로 시딩하였다(시드 결정은 아래에 기재된 바와 같이 제조함). 실시예 53 용액의 나머지를 7.5시간에 걸쳐 가하였다. 메탄올(278mL)로 세정하여 2L 삼각 플라스크로부터 모든 남아있는 출발 물질 잔사를 세척하고, 생성된 혼합물을 1시간에 걸쳐 반응 용기로 펌핑시켰다. 반응이 14시간 동안 진행되도록 하였다. 현탁액을 여과하고, 3급-부틸 메틸 에테르(0℃, 2L)로 세척하고, 진공하에 건조하여 표제 화합물을 디벤조일-D-타르트레이트로서 수득하였다. 생성물은 역상 키랄성 HPLC 분석[방법: 등용매 용출: 15분 동안 70% 수성(5mM 포스페이트 완충액을 가짐, pH 6.9): 30% 아세토니트릴. 컬럼: ChiralPak® AS-RH(4.6mmxl50mm). 온도 35℃. 계산을 위해 사용되는 파장은 210nm이었다.]에 의해 판명되는 바와 같이 98.2%의 ee를 나타내었다. 에틸 아세테이트(1L)를 가하고, 15% 수성 K3PO4(600mL)로 2회 추출하여 염의 순도를 높였다. 이어서, 합한 염기성 수성 층을 에틸 아세테이트(500mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 20% 염수(500mL)로 2회 추출하였다. 유기 층을 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다(47.5g).
실시예 199
(3aS,10bS)-8-클로로-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온: 시드 결정의 제조
특허에 기재된 실험에서 사용되는 시드는 시드의 적용을 이용하는 선행 실험 등에서 수득된 시드의 적용을 이용하는 선행 실험으로부터 수득하였다. 동일한 실험을 시딩없이 수행하여 생성물의 에난티오머적 순도를 손상시킬 수 있다:
4mL 격막-장착된 바이알을 디벤조일-D-타르타르산(72mg, 0.20mmol, 1.0당량), 메탄올(0.5mL) 및 자가 교반 바로 충전하였다. 교반시킨 염에 실시예 53(0.5mL = 50mg, 0.20mmol, 1.0당량)의 0.1g/mL 에탄올성 용액을 신속하게 충전하였다. 용액을 밤새 교반되도록 하였다. 고체 형성으로 인해 용액이 교반할 수 없게 되므로, 메탄올을 가하였다(2.0mL). 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 디벤조일-D-타르트레이트로서 수득하고, 케이크 및 여액을 키랄성 및 비키랄성 HPLC 시스템 둘 다로 분석하였다. 이전에 기재된 키랄성 방법을 사용하여 분석 결과, 목적하는 생성물이 84% ee인 것으로 밝혀졌다.
실시예 200
(3aS,10bS)-8-하이드록시-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 200A
(3aS,10bS)-8-(벤질옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
팔라듐(II) 아세테이트(1.075g, 4.79mmol), 2-디-3급-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐(2.76g, 5.74mmol), 탄산세슘(58.5, 179mmol) 및 (3aS,10bS)-8-클로로-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온(실시예 199, 30.0g, 120mmol)을 자기 교반 바, 열전대 및 환류 응축기가 장착된 3구 2L 환저 플라스크에 충전하였다. 플라스크를 약 2시간 동안 아르곤으로 퍼징시켰다. 톨루엔(240mL) 및 벤질 알코올(248mL, 2393mmol)을 대략 60분 동안 아르곤으로 퍼징시킨 별도의 1L 환저 플라스크에서 합하였다. 이 혼합물을 캐뉼라를 통해 아르곤하에 기질-함유 플라스크로 옮겼다. 온도를 95℃로 승온시키고, 반응 용액을 이 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 반응 플라스크 및 펀넬을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 용액을 에틸 아세테이트(1L)로 희석시킨 다음, H2O(210mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 NaCl의 포화 수용액(220mL)으로 세척하였다. 합한 수성 층을 2M KOH의 수용액을 사용하여 중성 pH(7)로 염기성화시킨 다음, 약 20mg의 생성물로 시딩시켰다(시드 결정은 실시예 199에 대해 기재된 방법으로 수득하였다). 이어서, 용액을 2M KOH로 pH = 12로 되도록 추가로 염기성화시켰다. 용액을 30분 동안 격렬하게 교반시킨 다음, 여과하였다. 고체를 1.5시간 동안 공기 유동 하에 건조시켰다. 이어서, 고체를 실온에서 진공하에 건조시켰다. 물질을 가온시킨 메탄올에 용해시키고, 용액을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체에 에틸 아세테이트와 3급-부틸 메틸 에테르(각각 100mL)의 혼합물을 가하였다. 30분 동안 격렬하게 교반시킨 후, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 0℃로 예비냉각시킨 3급-부틸 메틸 에테르(200mL)로 세척하였다. 밤새 건조시키기 위해 고체를 실온에서 질소 유동하에 진공 오븐에 두었다. 고체를 수확하여 표제 화합물(18.0g)을 수득하였다. 표제 화합물의 또 다른 제조가 실시예 274에 기재되어 있다.
실시예 200B
(3aS,10bS)-8-하이드록시-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
(3aS,10bS)-8-(벤질옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온(실시예 200A, 18g, 96.9% 강도) 및 촉매 JM UK # 3: 3.54g(10wt% 무수 기준, 촉매는 50.9% 물이다)을 1.8L 파르 진탕기 반응기에 넣은 다음, 메탄올 900mL를 넣었다. 반응기를 밀봉하고, 질소로 퍼징시킨 다음, 수소로 퍼징시켰다. 반응기를 30psi 수소로 되도록 가압시켰다. 5분내에 반응이 완료되는 것으로 보이나, 밤새 숙성(age)되도록 하였다. 역상 HPLC 분석에 의해 관찰되는 바와 같이 밤새 숙성시킨 후에는 출발 물질이 관찰되지 않았다. 용액을 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득한 다음, 2-메틸테트라하이드로푸란(150mL)으로 2회 체이싱(chasing)시켰다. 최종 슬러리를 빙욕에서 간단히 냉각시킨 다음, 고체를 여과에 의해 수확하여 건조(진공, 50℃)시킨 후, 표제 화합물(12.2g)을 수득하였다.
실시예 201
트랜스-8-사이클로펜테닐-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 2-사이클로펜테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 치환하고 실시예 227G를 실시예 195A로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 202
트랜스-2-메틸-8-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-2-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 4,4,6-트리메틸-2-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보리난으로 치환하고 실시예 227G를 실시예 195A로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 203
트랜스-2-메틸-8-(5-메틸푸란-2-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 5-메틸푸란-2-보론산 피나콜 에스테르로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 204
트랜스-8-사이클로헥실-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 204A
트랜스-8-사이클로헥세닐-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 2-사이클로헥세닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 치환하고 실시예 227G를 실시예 195A로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 204B
트랜스-8-사이클로헥실-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 196A를 실시예 204A로 치환하여 실시예 196B에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 205
트랜스-8-사이클로펜틸-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 196A를 실시예 201로 치환하여 실시예 196B에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 206
(3aS,10bS)-8-(3-플루오로벤질옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 (S)-1-페닐프로판-2-올을 3-플루오로벤질 알코올로 치환하고 실시예 117을 실시예 200B로 치환하여 실시예 118에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 207
(3aS,10bS)-8-(2-플루오로벤질옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 (S)-1-페닐프로판-2-올을 2-플루오로벤질 알코올로 치환하고 실시예 117을 실시예 200B로 치환하여 실시예 118에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 208
(3aS,10bS)-8-(3,5-디플루오로벤질옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 (S)-1-페닐프로판-2-올을 3,5-디플루오로벤질 알코올로 치환하고 실시예 117을 실시예 200B로 치환하여 실시예 118에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 209
(3aS,10bS)-8-(2,6-디플루오로벤질옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 (S)-1-페닐프로판-2-올을 (2,6-디플루오로페닐)메탄올로 치환하고 실시예 117을 실시예 200B로 치환하여 실시예 118에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 210
(3aS,10bS)-8-(3,4-디플루오로벤질옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 (S)-1-페닐프로판-2-올을 3,4-디플루오로벤질 알코올로 치환하고 실시예 117을 실시예 200B로 치환하여 실시예 118에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 211
(3aS,10bS)-8-(4-플루오로벤질옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 (S)-1-페닐프로판-2-올을 4-플루오로벤질 알코올로 치환하고 실시예 117을 실시예 200B로 치환하여 실시예 118에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 212
(3aS,10bS)-8-(2,3-디플루오로벤질옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 (S)-1-페닐프로판-2-올을 2,3-디플루오로벤질 알코올로 치환하고 실시예 117을 실시예 200B로 치환하여 실시예 118에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 213
(3aS,10bS)-2-메틸-8-(2,3,6-트리플루오로벤질옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 (S)-1-페닐프로판-2-올을 2,3,6-트리플루오로벤질 알코올로 치환하고 실시예 117을 실시예 200B로 치환하여 실시예 118에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 214
트랜스-9-브로모-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 214A
3급-부틸 트랜스-9-브로모-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
80℃에서 무수 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중의 실시예 94A(0.198g, 0.684mmol)를 함유하는 환저 플라스크에 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(0.244g, 1.368mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 물(30mL)로 희석시키고, CH2Cl2(3x30mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 생성된 오일을 2:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 214B
트랜스-9-브로모-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
디클로로메탄(3mL) 중의 실시예 214A(0.062mg, 0.168mmol)를 함유하는 환저 플라스크에 디옥산 중의 4N HCl을 가하였다. 이를 8시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 증발시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 215
트랜스-9-페닐-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 215A
3급-부틸 트랜스-9-페닐-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
디메톡시에탄(1mL) 중의 실시예 214A(.08g, 0.217mmol)를 함유하는 마이크로파 바이알에 페닐보론산(0.029g, 0.239mmol)을 가한 다음, 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐(0.045g, 0.109mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(4.87mg, 0.022mmol) 및 탄산칼륨(0.217mL, 0.434mmol)을 가하였다. 혼합물을 CEM 마이크로파 Explorer® 48에서 150℃(최대 300W)에서 25분 동안 가열하였다. 이 시간 후, 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 오일을 3:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 215B
트랜스-9-페닐-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
디클로로메탄(3mL) 중의 실시예 215A(0.55mg, 0.150mmol)를 함유하는 환저 플라스크에 디옥산 중의 4N HCl을 가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 증발시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 216
트랜스-8-(벤질옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
아르곤으로 충전된 바이알에 실시예 53(0.125g, .5mmol), 2-디-3급-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐(0.019g, 0.040mmol), 탄산세슘(0.060mL, 0.750mmol), 벤질 알코올(1.035mL, 10.00mmol) 및 톨루엔(0.1mL)을 가하고, 아르곤을 현탁액을 통해 버블링시켰다. 팔라듐(II) 아세테이트(4.49mg, 0.020mmol)를 가하고, 바이알을 캡핑시키고, 혼합물을 교반시키면서 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시키고, 여과하고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 217
트랜스-8-(3-플루오로벤질옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 벤질 알코올을 3-플루오로벤질 알코올로 치환하여 실시예 216에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 218
트랜스-2-벤질-8-(4-플루오로페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 53을 실시예 45로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 219
트랜스-8-(4-플루오로페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 219A
트랜스-3급-부틸 8-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-2(3H)-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 93을 실시예 218로 치환하여 실시예 94A에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 219B
트랜스-8-(4-플루오로페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 219A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 220
(3aR,10bS)-8-(4-플루오로페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 220A
(3aS,10bS)-3급-부틸 8-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-2(3H)-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1을 실시예 219A로 치환하여 실시예 44에 요약된 과정에 따라 제조하였다(체류 시간 6.5분).
실시예 220B
(3aR,10bS)-8-(4-플루오로페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 220A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다. NMR 및 MS는 실시예 219의 것과 동일하다.
실시예 221
(3aS,10bR)-8-(4-플루오로페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 221A
(3aR,10bR)-3급-부틸 8-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-2(3H)-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1을 실시예 219A로 치환하여 실시예 44에 요약된 과정에 따라 제조하였다(체류 시간 11.9분).
실시예 221B
(3aS,10bR)-8-(4-플루오로페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 221A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다. NMR 및 MS는 실시예 219B의 것과 동일하다.
실시예 222
트랜스-2-벤질-1,2,3,3a,4,10b-헥사하이드로벤조[b]피롤로[3,4-d]아제핀-5(6H)-온
실시예 222A
(E)-메틸 4-(2-니트로페닐)부트-3-에노에이트
톨루엔(10mL) 중의 2-(2-니트로페닐)아세트알데히드(760mg, 4.6mmol) 및 메톡실카보닐메틸렌트리페닐포스포란(1.5g, 4.6mmol)의 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 조 물질을 헥산 및 에틸 아세테이트(2:1)로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 (E)-메틸 4-(2-니트로페닐)부트-2-에노에이트와 함께 수득하였다.
실시예 222B
메틸 2-(트랜스-1-벤질-4-(2-니트로페닐)피롤리딘-3-일)아세테이트
CH2Cl2(5mL) 중의 실시예 222A(460mg, 2.1mmol)에 트리플루오로아세트산(5㎕)을 가한 다음, CH2Cl2(3mL) 중의 N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민(700mg, 3.0mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 더 많은 N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민(700mg, 3.0mmol)을 배치로 가하였다. 조 물질을 헥산 및 에틸 아세테이트(5:1)로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 222C
트랜스-2-벤질-1,2,3,3a,4,10b-헥사하이드로벤조[b]피롤로[3,4-d]아제핀-5(6H)-온
메탄올(10mL) 중의 실시예 222B(470mg, 1.3mmol)에 가압 병 속에서 라니®-니켈 2800 물 슬러리(470mg, 8.0mmol)를 가하였다. 혼합물을 수소 30psi 하에 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 나일론 막을 통해 여과하고, 농축시켰다. 메탄올(20mL) 중의 조 물질을 메탄올 중의 25% 나트륨 메톡사이드 5mL로 처리하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 조 물질을 헥산 및 에틸 아세테이트(5:1)로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 223
트랜스-2-벤질-1,2,3,3a,4,10b-헥사하이드로벤조[d]피롤로[3,4-b]아제핀-5(6H)-온
실시예 223A
(E)-3급-부틸 3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페닐)아크릴레이트
디옥산(5mL) 중의 에틸 2-(2-브로모페닐)아세테이트(0.97g, 4mmol), t-부틸 아크릴레이트(0.51g, 4mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(91mg, 0.1mmol), 디사이클로헥실메틸아민(0.98g, 5mmol)의 혼합물에 트리-3급-부틸포스핀(0.2mL, 톨루엔 중의 1N, 0.2mmol)을 가하였다. 혼합물을 70℃에서 30분 동안 N2 하에 가열하였다. 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트(10:1)로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 223B
트랜스-3급-부틸 1-벤질-4-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페닐)피롤리딘-3-카복실레이트
CH2Cl2(10mL) 중의 실시예 223A(1.3g, 4.4mmol)에 트리플루오로아세트산(10㎕)을 가한 다음, CH2Cl2(5mL) 중의 N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민(1.0g, 4.2mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트(5:1)로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 223C
에틸 2-(2-(트랜스-1-벤질-4-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘-3-일)페닐)아세테이트
디옥산(3mL) 중의 실시예 223B(1.2g, 2.83mmol)에 HCl(3mL, 디옥산 중의 4N)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고, 농축시켜 카복실산 중간체(1g, 96%)를 수득하였다. CH3CN(10mL) 중의 상기 카복실산(1g, 2.5mmol)에 트리에틸아민(1mL, 7.2mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(0.69g, 2.5mmol)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 상기 조 물질에 톨루엔(3mL)을 가하고, 혼합물을 115℃에서 30분 동안 가열한 다음, t-부탄올(1mL)을 가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 1N NaOH(수성)를 가하였다. 조 물질을 헥산 및 에틸 아세테이트(5:1)로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 223D
트랜스-2-벤질-1,2,3,3a,4,10b-헥사하이드로벤조[d]피롤로[3,4-b]아제핀-5(6H)-온
디옥산(1mL) 중의 실시예 223C(240mg, 0.55mmol)에 HCl(1.5mL, 디옥산 중의 4N)을 가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 조 물질을 메탄올(2mL)에 용해시킨 다음, 메탄올(3mL) 중의 25% 나트륨 메톡사이드에 용해시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 224
트랜스-8-플루오로-5-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 224A
트랜스-3급-부틸 8-플루오로-6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-2(3H)-카복실레이트
CH2Cl2(50mL) 중의 실시예 57(4.0g, 12.9mmol)에 디-3급-부틸 디카보네이트(3.3g, 15mmol)를 가하였다. 혼합물을 밤새 교반시키고, 농축시키고, 헥산에서 연마하였다. 침전물을 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 224B
트랜스-3급-부틸 8-플루오로-5-메틸-6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-2(3H)-카복실레이트
테트라하이드로푸란(15mL) 중의 실시예 224A(3.8g, 11.9mmol) 및 요오도메탄(2.1g, 15mmol)의 현탁액에 0℃에서 NaH(0.6g, 60%, 15mmol)를 소량씩 나누어 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 다음, 물을 가하였다. 침전물을 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 224C
트랜스-8-플루오로-5-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 224B로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 225
(3aR,10bS)-8-플루오로-5-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 225A
(3aS,10bS)-3급-부틸 8-플루오로-5-메틸-6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-2(3H)-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1을 실시예 224B로 치환하여 실시예 44에 요약된 키랄성 크로마토그래피 방법을 사용하여 제조하였다(체류 시간 6.0분).
실시예 225B
(3aR,10bS)-8-플루오로-5-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 225A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다. NMR 및 MS는 실시예 224의 것과 동일하다.
실시예 226
(3aS,10bR)-8-플루오로-5-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 226A
(3aR,10bR)-3급-부틸 8-플루오로-5-메틸-6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-2(3H)-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1을 실시예 224B로 치환하여 실시예 44에 요약된 키랄성 크로마토그래피 방법을 사용하여 제조하였다(체류 시간 6.5분).
실시예 226B
(3aS,10bR)-8-플루오로-5-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 226A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다. NMR 및 MS는 실시예 224의 것과 동일하다.
실시예 227
트랜스-8-(3-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 227A
메틸 5-아세톡시-2-브로모벤조에이트
피리딘(100mL) 중의 메틸 2-브로모-5-하이드록시벤조에이트(20g, 87mmol)에 0℃에서 아세트산 무수물(10.2g, 100mmol)을 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트를 가하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl(수성)로 세척하여 조악한 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 227B
(E)-메틸 5-아세톡시-2-(2-시아노비닐)벤조에이트
표제 화합물은 에틸 2-(2-브로모페닐)아세테이트를 실시예 227A로 치환하고 t-부틸아크릴레이트를 아크릴로니트릴로 치환하여 실시예 223A에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 227C
메틸 5-아세톡시-2-(트랜스-1-벤질-4-시아노피롤리딘-3-일)벤조에이트
표제 화합물은 실시예 223A를 실시예 227B로 치환하여 실시예 223B에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 227D
트랜스-2-벤질-8-하이드록시-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 1B를 실시예 227C로 치환하여 실시예 1C에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 227E
트랜스-8-하이드록시-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 1을 실시예 227D로 치환하여 실시예 2에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 227F
트랜스-3급-부틸 8-하이드록시-6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-2(3H)-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(20mL) 중의 실시예 227E(1.1g, 5.0mmol)의 슬러리에 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(1.1g, 5.0mmol)를 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 물을 가하였다. 침전물을 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 227G
트랜스-3급-부틸 6-옥소-8-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-2(3H)-카복실레이트
CH2Cl2(10mL) 중의 실시예 227F(0.77g, 2.4mmol)의 슬러리에 트리에틸아민(0.3g, 3.0mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸설포닐)메탄설폰아미드(0.9g, 2.5mmol)를 가하였다. 혼합물을 밤새 교반시키고, 농축시키고, 물로 처리하였다. 침전물을 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 227H
트랜스-3급-부틸 8-(3-(메틸설포닐)페닐)-6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-2(3H)-카복실레이트
디메톡시에탄(0.3mL) 중의 실시예 227G(90mg, 0.2mmol) 및 메타-메틸설포닐페닐보론산(40mg, 0.2mmol)의 슬러리에 테트라티스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(23mg, 0.02mmol) 및 3N Na2CO3 (수성)(0.2mL)을 가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하고, 이를 실온으로 냉각시킨 후, 물로 희석시켰다. 침전물을 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 227I
트랜스-8-(3-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 227H로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 228
(3aS,10bS)-2-메틸-8-(3-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 228A
트랜스-2-메틸-8-(3-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 46을 실시예 227로 치환하여 실시예 53에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 228B
(3aS,10bS)-2-메틸-8-(3-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 1을 실시예 228A로 치환하여 실시예 44에 요약된 키랄성 크로마토그래피 방법을 사용하여 제조하였다. NMR 및 MS는 실시예 228A의 것과 동일하다(체류 시간 13.3분).
실시예 229
(3aR,10bR)-2-메틸-8-(3-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 1을 실시예 228A로 치환하여 실시예 44에 요약된 키랄성 크로마토그래피 방법을 사용하여 제조하였다. NMR 및 MS는 실시예 228A의 것과 동일하다(체류 시간 18.3분).
실시예 230
N,N-디메틸-3-(트랜스-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-8-일)벤즈아미드
실시예 230A
트랜스-3급-부틸 8-(3-(디메틸카바모일)페닐)-6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-2(3H)-카복실레이트
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 3-(디메틸카바모일)페닐보론산으로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 230B
N,N-디메틸-3-(트랜스-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-8-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 230A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 231
트랜스-8-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 231A
트랜스-3급-부틸 8-(2-(메틸설포닐)페닐)-6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-2(3H)-카복실레이트
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 2-(메틸설포닐)페닐보론산으로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 231B
트랜스-8-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 231A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 232
트랜스-2-메틸-8-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 46을 실시예 231로 치환하여 실시예 53에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 233
(3aR,10bS)-9-클로로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 233A
3급-부틸 (3aR,10bS)-9-클로로-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 94A를 실시예 270A로 치환하여 실시예 95에 요약된 염소화 과정에 따라 제조하였다.
실시예 233B
(3aR,10bS)-9-클로로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 233A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 234
(3aR,10bS)-9-클로로-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 실시예 46을 실시예 233으로 치환하여 실시예 53에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 235
(3aR,10bS)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 실시예 46을 실시예 270으로 치환하여 실시예 53에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 236
트랜스-8-(3-아세틸페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온 하이드로클로라이드
실시예 236A
트랜스-3급-부틸 8-(3-아세틸페닐)-6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-2(3H)-카복실레이트
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 3-아세틸 페닐보론산으로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 236B
트랜스-8-(3-아세틸페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 236A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 237
트랜스-8-(3-아세틸페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 46을 실시예 236으로 치환하여 실시예 53에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 238
트랜스-8-(3-(1-하이드록시에틸)페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
메탄올(0.5mL) 중의 실시예 237(31mg, 0.093mmol)에 NaBH4(3.5mg, 0.093mmol)를 가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음, 1N HCl(수성)로 켄칭시켰다. 1N NaOH(수성)를 가하여 pH 값을 10으로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조 물질을 헥산 및 에틸 아세테이트(1:1)에서 연마하였다. 침전물을 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 239
3-(트랜스-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-8-일)벤조니트릴
실시예 239A
트랜스-3급-부틸 8-(3-시아노페닐)-6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-2(3H)-카복실레이트
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 3-시아노페닐보론산으로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 239B
3-(트랜스-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-8-일)벤조니트릴 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 239A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 240
3-(트랜스-2-메틸-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-8-일)벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 46을 실시예 239로 치환하여 실시예 53에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 241
트랜스-8-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 241A
트랜스-3급-부틸 8-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-2(3H)-카복실레이트
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 3,6-디하이드로-2H-피란-4-일보론산으로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 241B
트랜스-8-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 241A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 242
트랜스-8-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 46을 실시예 241로 치환하여 실시예 53에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 243
트랜스-8-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
톨루엔(0.5mL) 중의 실시예 53(125mg, 0.5mmol), 4-플루오로페놀(168mg, 1.5mmol), 디-3급-부틸(2',4',6'-트리이소프로필-3,4,5,6-테트라메틸바이페닐-2-일)포스핀(24mg, 0.05mmol), 탄산세슘(228mg, 0.7mmol) 및 디아세톡시팔라듐(5.6mg, 0.025mmol)의 혼합물을 N2로 수세하고, 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 244
트랜스-8-이소부틸-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 196A를 실시예 197로 치환하여 실시예 196B에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 245
트랜스-8-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 245A
트랜스-3급-부틸 8-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-2(3H)-카복실레이트
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소옥사졸로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 245B
트랜스-8-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 245A 55mg(0.138mmol)에 디클로로메탄 1mL 및 트리플루오로아세트산 0.3mL를 가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 246
트랜스-8-(4,4-디메틸사이클로헥실옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 246A
트랜스-3급-부틸 8-(4,4-디메틸사이클로헥실옥시)-6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-2(3H)-카복실레이트
표제 화합물은 (S)-1-페닐프로판-2-올을 4,4-디메틸사이클로헥산올로 치환하고 실시예 117B를 실시예 227F로 치환하여 실시예 118에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 246B
트랜스-8-(4,4-디메틸사이클로헥실옥시)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 246A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 247
트랜스-8-(3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 247A
트랜스-3급-부틸 6-옥소-8-(3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-2(3H)-카복실레이트
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온으로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 247B
트랜스-8-(3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 247A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 248
(3aS,10bS)-8-(3-((S)-1-하이드록시에틸)페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 248A
(3aS,10bS)-2-메틸-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-8-일 트리플루오로메탄설포네이트
표제 화합물은 실시예 164B를 (3aS,10bS)-8-하이드록시-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온(실시예 200)으로 치환하여 실시예 195A에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 248B
(S)-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄올
100mL 환저 플라스크를 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(146mg, 0.199mmol), 칼륨 아세테이트(1464mg, 14.92mmol), (S)-1-(3-브로모페닐)에탄올(1000mg, 4.97mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(1642mg, 6.47mmol) 및 디옥산 10mL로 충전하였다. 반응 혼합물을 질소하에 20시간 동안 환류되도록 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 20-40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물로서 수득하였다.
실시예 248C
(3aS,10bS)-8-(3-((S)-1-하이드록시에틸)페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 실시예 248B로 치환하고 실시예 227G를 실시예 248A로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 249
(3aS,10bS)-8-(3-((R)-1-하이드록시에틸)페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 249A
(R)-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄올
표제 화합물은 (S)-1-(3-브로모페닐)에탄올을 (R)-1-(3-브로모페닐)에탄올로 치환하여 실시예 248B에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 249B
(3aS,10bS)-8-(3-((R)-1-하이드록시에틸)페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 실시예 249A로 치환하고 실시예 227G를 실시예 248A로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 250
트랜스-8-(3-(에틸설포닐)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 250A
트랜스-3급-부틸 8-(3-(에틸티오)페닐)-6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-2(3H)-카복실레이트
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 3-(에틸티오)페닐보론산으로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 250B
트랜스-3급-부틸 8-(3-(에틸설포닐)페닐)-6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-2(3H)-카복실레이트
CH2Cl2 5mL 중의 조악한 실시예 250A(220mg, 0.5mmol)에 m-클로로퍼옥시벤조산(77%, 270mg, 1.2mmol)을 가하고, 발열을 관찰하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고, CH2Cl2로 희석시키고, 1N NaOH수성으로 세척하였다. 조 물질을 헥산 및 에틸 아세테이트(1:1)에서 연마하고, 침전물을 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 250C
트랜스-8-(3-(에틸설포닐)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 250B로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 251
트랜스-2-메틸-8-(3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 46을 실시예 247로 치환하여 실시예 53에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 252
트랜스-8-(3-(2-하이드록시에틸)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 252A
트랜스-3급-부틸 8-(3-(2-하이드록시에틸)페닐)-6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-2(3H)-카복실레이트
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 3-(2-하이드록시에틸)페닐보론산으로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 252B
트랜스-8-(3-(2-하이드록시에틸)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 252A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 253
트랜스-8-(3-(2-하이드록시에틸)페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 46을 실시예 252로 치환하여 실시예 53에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 254
트랜스-2-벤질-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[b]피롤로[3,4-d]아제핀
테트라하이드로푸란(0.5mL) 중의 실시예 222에 -78℃에서 수소화알루미늄리튬(0.2mL, 톨루엔 중의 1M, 0.2mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트, 메탄올 및 포화 NaHCO3 (수성)으로 순차적으로 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 조 물질을 메탄올 및 에틸 아세테이트(1:10)로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 255
트랜스-8-(3-(에틸설포닐)페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 46을 실시예 250으로 치환하여 실시예 53에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 256
트랜스-2-벤질-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로나프토[2,3-c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(12bH)-온
실시예 256A
메틸 3-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-2-나프토에이트
CH2Cl2(3mL) 중의 메틸 3-하이드록시-2-나프토에이트(0.40g, 2mmol)에 트리에틸아민(0.25g, 2.5mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸설포닐)메탄설폰아미드(0.74g, 2.1mmol)를 가하였다. 혼합물을 밤새 교반시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트(10:1)로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 256B
(E)-메틸 3-(2-시아노비닐)-2-나프토에이트
표제 화합물은 실시예 97A를 메틸 3-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-2-나프토에이트로 치환하여 실시예 97B에 요약된 과정에 따라 제조하였다(3:1 트랜스:시스). 트랜스 이성체:
실시예 256C
메틸 3-(트랜스-1-벤질-4-시아노피롤리딘-3-일)-2-나프토에이트
표제 화합물은 실시예 223A를 실시예 256B로 치환하여 실시예 223B에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 256D
트랜스-2-벤질-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로나프토[2,3-c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(12bH)-온
표제 화합물은 실시예 1B를 실시예 256C로 치환하여 실시예 1C에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 257
트랜스-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로나프토[2,3-c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(12bH)-온
트리플루오로에탄올(4mL)을 20mL 가압 병 속에서 실시예 256(411mg, 1.2mmol) 및 20% Pd(OH)2-C(습윤, 40mg, 0.029mmol)에 가하였다. 혼합물을 수소 60psi 하에 50℃에서 19시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 폴리프로필렌 막을 통해 여과하고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 및 실시예 258을 수득하였다.
실시예 258
트랜스-1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11-데카하이드로나프토[2,3-c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(12bH)-온
트리플루오로에탄올(4mL)을 20mL 가압 병 속에서 실시예 256(411mg, 1.2mmol) 및 20% Pd(OH)2-C(습윤, 40mg, 0.029mmol)에 가하였다. 혼합물을 수소 60psi 하에 50℃에서 19시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 폴리프로필렌 막을 통해 여과하고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 및 실시예 257을 수득하였다.
실시예 259
(3aR,10bS)-9-메톡시-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-c]피롤-6(1H)-온
표제 화합물은 실시예 93을 실시예 261로 치환하여 실시예 94에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 260
2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-피롤로[3',4':4,5]옥세피노[2,3-b]피리딘
실시예 260A
(E)-2-클로로-3-(2-니트로비닐)피리딘
니트로메탄(6.1g) 중의 2-클로로니코틴알데히드(2.8g, 19.8mmol)에 에탄올(1.5mL) 중의 에틸아민 하이드로클로라이드(100mg, 1.2mmol) 및 NaOH(25mg)를 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 조 물질을 CH2Cl2(30mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(2.8g, 28mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(20mg) 및 아세트산 무수물(2.0g, 20mmol)로 처리하였다. 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 진한 포화 NaHCO3 (수성)을 가하고, 침전물을 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 260B
2-(2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-3-(2-클로로피리딘-3-일)-4-니트로부탄알
테트라하이드로푸란(10mL) 중의 실시예 260A(1.66g, 9.0mmol)에 4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부탄알(1.82g, 9.0mmol) 및 피페리딘(0.34g, 4.0mmol)을 가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반시키고, 조 물질을 헥산 및 에틸 아세테이트(5:1)로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 260C
3-(1-벤질-4-(2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)에틸)피롤리딘-3-일)-2-클로로피리딘
메탄올(25mL) 중의 실시예 260B에 물(1mL) 및 아세트산(1mL) 및 Zn 더스트(5x330mg, 25mmol)를 소량씩 나누어 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반시킨 다음, NaBH3CN(180mg, 3mmol)을 가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반시킨 다음, 벤즈알데히드(1.1g) 및 NaBH3CN(180mg, 3mmol)을 가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트와 1N NaOH(수성) 사이에 분배하였다. 조 물질을 헥산 및 에틸 아세테이트(5:1)로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 260D
2-(1-벤질-4-(2-클로로피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)에탄올
테트라하이드로푸란(10mL) 중의 실시예 260C(1.8g, 4.2mmol)에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.1g, 4.2mmol)를 가하였다. 혼합물을 밤새 교반시키고, 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 순수한 트랜스 이성체의 분획을 배합하여 실시예 262A를 만들었다.
실시예 260E
2-벤질-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-피롤로[3',4':4,5]옥세피노[2,3-b]피리딘
표제 화합물은 실시예 262A를 실시예 260D로 치환하여 실시예 262B에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 260F
2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-피롤로[3',4':4,5]옥세피노[2,3-b]피리딘
표제 화합물은 실시예 262를 실시예 260E로 치환하여 실시예 264에 요약된 과정에 따라 비스-하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다. 트랜스/시스 이성체의 2:1 혼합물. 트랜스 이성체:
다른 피크들은 트랜스-이성체의 피크들 아래에 숨겨졌다. MS(ESI+) m/z 191[M+H]+
실시예 261
트랜스-2-벤질-9-메톡시-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-c]피롤-6(1H)-온
실시예 261A
(E)-메틸 3-(3-메톡시페닐)아크릴레이트
아세톤(20mL) 중의 (E)-3-(3-메톡시페닐)아크릴산(3.56g, 20mmol). K2CO3(3.1g, 22mmol) 및 요오도메탄(4.0g, 28mmol)의 혼합물을 16시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하여 조악한 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 261B
트랜스-메틸 1-벤질-4-(3-메톡시페닐)피롤리딘-3-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 223A를 실시예 261A로 치환하여 실시예 223B에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 261C
트랜스-1-벤질-4-(3-메톡시페닐)피롤리딘-3-카브알데히드
톨루엔(40mL) 중의 실시예 261B(5.7g, 17.5mmol)에 -78℃에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(순수, 2.5g, 17.5mmol)를 가하였다. 혼합물을 40분 동안 교반시키고, 메탄올 및 포화 NaHCO3 (수성)으로 순차적으로 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 조 물질을 헥산 및 에틸 아세테이트(5:1)로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 261D
(E)-3급-부틸 3-(트랜스-1-벤질-4-(3-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아크릴레이트
톨루엔(15mL) 중의 실시예 261C(1.86g, 6.3mmol) 및 t-부톡실카보닐메틸렌트리페닐포스포란(2.37g, 6.3mmol)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 휘발물을 제거하고, 조 물질을 헥산 및 에틸 아세테이트(3:1)로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 261E
3급-부틸 3-(트랜스-1-벤질-4-(3-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)프로파노에이트
테트라하이드로푸란(20mL) 중의 실시예 261D(1.85g, 4.70mmol)에 라니®-니켈 2800(물 슬러리, 1.85g, 31.5mmol)을 가하였다. 혼합물을 수소(40psi) 하에 2시간 동안 교반시키고, 나일론 막을 통해 여과하여 조악한 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 261F
트랜스-2-벤질-9-메톡시-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-c]피롤-6(1H)-온
CH2Cl2(20mL) 중의 실시예 261E에 트리플루오로아세트산(10mL)을 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 다가인산(50mL)을 가하고, 혼합물을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N NaOH(수성)를 pH=8로 되도록 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 1N NaOH(수성)로 세척하고, 헥산 및 에틸 아세테이트(5:1)로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 262
트랜스-2-벤질-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-피롤로[3',4':4,5]옥세피노[2,3-b]피리딘
실시예 262A
2-(트랜스-1-벤질-4-(2-클로로피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)에탄올
테트라하이드로푸란(10mL) 중의 실시예 260C(1.8g, 4.2mmol)에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.1g, 4.2mmol)를 가하였다. 혼합물을 밤새 교반시키고, 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 262B
트랜스-2-벤질-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-피롤로[3',4':4,5]옥세피노[2,3-b]피리딘
디옥산(10mL) 중의 실시예 262A(680mg, 2.1mmol)에 칼륨 3급-부톡사이드(350mg, 3.1mmol)를 가하였다. 혼합물을 75℃에서 30분 동안 가열하고, 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 263
트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-c]피롤
실시예 263A
3급-부틸 (트랜스)-9-메톡시-3,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-c]피롤-2(1H)-카복실레이트
2,2,2-트리플루오로에탄올(10mL) 중의 실시예 261(300mg, 0.93mmol)에 20% Pd(OH)2-C(습윤, 60mg, 0.43mmol)를 가하였다. 혼합물을 수소 30psi 하에 50℃에서 36시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 나일론 막을 통해 여과하고, 조 물질을 CH2Cl2(3mL)에 용해시켰다. 디-3급-부틸 디카보네이트(300mg)를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 조 물질을 헥산 및 에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 및 실시예 266A를 수득하였다.
실시예 263B
트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-c]피롤
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 263A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 264
트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-피롤로[3',4':4,5]옥세피노[2,3-b]피리딘
표제 화합물은 실시예 93을 실시예 262로 치환하여 실시예 94에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 265
트랜스-8-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
실시예 265A
트랜스-3급-부틸 6-옥소-8-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-2(3H)-카복실레이트
테트라하이드로푸란(5mL) 및 에탄올(5mL) 중의 실시예 241A(160mg, 0.42mmol)에 5% Pd-C(습윤, 32.0mg, 0.30mmol)를 가하였다. 혼합물을 수소 30psi 하에 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 나일론 막을 통해 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 265B
트랜스-8-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 265A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 266
트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,10b-헥사하이드로벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-c]피롤
실시예 266A
3급-부틸 (트랜스)-6-하이드록시-9-메톡시-3,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-c]피롤-2(1H)-카복실레이트
2,2,2-트리플루오로에탄올(10mL) 중의 실시예 261(300mg, 0.93mmol)에 20% Pd(OH)2-C(습윤, 60mg, 0.43mmol)를 가하였다. 혼합물을 수소 30psi 하에 50℃에서 36시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 나일론 막을 통해 여과하고, 조 물질을 CH2Cl2(3mL)에 용해시켰다. 디-3급-부틸 디카보네이트(300mg)를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 조 물질을 헥산 및 에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 및 실시예 263A를 수득하였다.
실시예 266B
트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,10b-헥사하이드로벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-c]피롤
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 266A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 267
트랜스-2-메틸-8-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 46을 실시예 265로 치환하여 실시예 53에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 268
트랜스-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-피롤로[3',4':4,5]옥세피노[2,3-b]피리딘
표제 화합물은 실시예 46을 실시예 264로 치환하여 실시예 53에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 269
시스-2-메틸-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-c]피롤
테트라하이드로푸란(3mL) 중의 디이소프로필아민(808mg, 8.0mmol)에 -78℃에서 n-부틸리튬(4.0mL, 헥산 중의 2.0N, 8.0mmol)을 가한 다음, 니트로메탄(300mg, 4.0mmol)을 가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 테트라하이드로푸란(1mL) 중의 (Z)-6,7-디하이드로-5H-벤조[7]아눌렌(288mg, 2.0mmol)을 가하였다. 혼합물을 10분 동안 실온으로 가온시키고, 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 270
(3aR,10bS)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 270A
3급-부틸 (3aR,10bS)-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
실시예 94A를 UV 검출기(220nm)를 사용하여 30mL/분의 유속에서 헥산 및 이소프로필아민(95/5)으로 용출시키면서 Kromasil 삼관능성 (R,R) 컬럼(Whelk-0 10㎛, 2.54mm ID x 25cm)을 사용하여 분해하여 표제 화합물을 수득하였다(체류 시간 4.6분).
실시예 270B
(3aR,10bS)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 270A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 271
(3aS,10bR)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 271A
3급-부틸 (3aS,10bR)-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
실시예 94A를 UV 검출기(220nm)를 사용하여 30mL/분의 유속에서 헥산 및 이소프로필아민(95/5)으로 용출시키면서 Kromasil 삼관능성 (R,R) 컬럼(Whelk-0 10㎛, 2.54mm ID x 25cm)을 사용하여 분해하여 표제 화합물을 수득하였다(체류 시간 5.2분).
실시예 271B
(3aS,10bR)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 271A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다. NMR 및 MS는 실시예 270의 것과 동일하다.
실시예 272
트랜스-10-메톡시-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 272A
(E)-3-메톡시-2-(2-니트로비닐)페놀
표제 화합물은 2-클로로니코틴알데히드를 2-하이드록시-6-메톡시벤즈알데히드로 치환하여 실시예 260A에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 272B
트랜스-메틸 3-포르밀-4-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-5-니트로펜타노에이트
표제 화합물은 실시예 260A를 실시예 272A로 치환하고 4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부탄알을 메틸 4-옥소부타노에이트로 치환하여 실시예 260B에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 272C
트랜스-3급-부틸 3-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트
메탄올(50mL), 아세트산(5mL) 및 H2O(5mL) 중의 실시예 272B(3.2g, 10.3mmol)에 1시간에 걸쳐 아연 더스트(5x800mg)를 가한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(620mg, 10mmol)를 가하였다. 혼합물을 밤새 교반시키고, 에틸 아세테이트(100mL)를 가하였다. 포화 NaHCO3 (수성)을 가하여 pH 값을 8로 조절하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 디-3급-부틸 디카보네이트(4.36g, 20mmol)를 여액에 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 헥산 및 에틸 아세테이트(2:1)로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 272D
트랜스-3급-부틸 3-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-4-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란(15mL) 중의 실시예 272C(2.4g, 6.6mmol)에 -78℃에서 수소화알루미늄리튬(5mL, 테트라하이드로푸란 중의 2M, 1mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 (수성)으로 순차적으로 켄칭시켰다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 층을 농축시켜 조악한 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 272E
3급-부틸 (트랜스)-10-메톡시-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
테트라하이드로푸란(3mL) 중의 실시예 272D(170mg, 0.50mmol)에 트리페닐포스핀(132mg, 0.50mmol) 및 (E)-디-3급-부틸 디아젠-1,2-디카복실레이트(116mg, 0.50mmol)를 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 조 물질을 헥산 및 에틸 아세테이트(4:1)로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 272F
트랜스-10-메톡시-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 272E로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 273
트랜스-10-메톡시-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 실시예 46을 실시예 272로 치환하여 실시예 53에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 274
(3aS,10bS)-8-(벤질옥시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 (S)-1-페닐프로판-2-올을 벤질 알코올로 치환하고 실시예 117을 실시예 200B로 치환하여 실시예 118에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 표제 화합물의 또 다른 제조가 실시예 200A에 기재되어 있다.
실시예 275
(3aS,10bS)-8-(2-메톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 2-메톡시페닐보론산으로 치환하고 실시예 53을 실시예 199로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 276
트랜스-8-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
실시예 276A
트랜스-3급-부틸 8-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-2(3H)-카복실레이트
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 2,6-디플루오로페닐보론산으로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 276B
트랜스-8-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 276A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 277
(3aS,10bS)-8-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 (S)-1-페닐프로판-2-올을 사이클로프로판메탄올로 치환하고 실시예 117을 실시예 200B로 치환하여 실시예 118에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 278
(3aS,10bS)-8-(3-아세틸페닐)-2-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[e]피롤로[3,4-c]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 3-아세틸페닐보론산으로 치환하고 실시예 53을 실시예 199로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 279
시스-8-플루오로-9-메틸-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로벤조[c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(10bH)-온
표제 화합물은 실시예 97A에서 3-브로모벤조[b]티오펜-2-카복실산을 2-브로모-4-메틸-5-플루오로벤조산으로 치환하여 실시예 97에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 280
트랜스-8-메톡시-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 280A
(E)-5-메톡시-2-(2-니트로비닐)페놀
2-하이드록시-4-메톡시벤즈알데히드(5.0g, 32.9mmol), 니트로메탄(5.5g, 90.0mmol), 암모늄 아세테이트(6.9g, 90.0mmol) 및 40mL의 빙초산의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물에 분배시켰다. 유기 추출물을 10% 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 용액을 농축시키고, 1:4 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 280B
Syn-2-(2-(벤질옥시)에틸)-3-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)-4-니트로부탄알
트리에틸아민(195mg, 1.93mmol)을 실시예 280A로부터의 생성물(377mg, 1.93 mmol), 4-벤질옥시부티르알데히드(891 mg, 5.00 mmol), L-프롤린(46 mg, 0.40 mmol), 5mL의 테트라하이드로푸란 및 5mL의 메틸렌 클로라이드의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소하에 밤새 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 1N HCl에 분배하고, 유기 추출물을 물(2x) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 용액을 농축시키고, 15:85 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 상응하는 항 이성체 후 용출시켰다.
실시예 280C
트랜스-3급-부틸 3-(2-벤질옥시)에틸)-4-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)피롤리딘-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 272B로부터의 생성물을 실시예 280B로부터 수득된 생성물로 치환하여 실시예 272C에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 280D
트랜스-3급-부틸 3-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)-4-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카복실레이트
250mL 스테인레스 스틸 가압 병 중의 20mL의 테트라하이드로푸란 중의 실시예 280C로부터의 생성물(450 mg, 1.05 mmol)의 용액에 습식 20% Pd(OH)2를 첨가하였다. 용기의 뚜껑을 덮고, 실온에서 수소(30psi)하에 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 나일론 막을 통해 여과시키고, 농축시켰다. 조악한 생성물을 3:1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 280E
3급-부틸 트랜스-8-메톡시-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 272D로부터의 생성물을 실시예 280D로부터의 생성물로 치환하여 실시예 272E에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 280F
트랜스-8-메톡시-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 실시예 272E로부터 수득된 생성물을 실시예 280E로부터의 생성물로 치환하여 실시예 272F에 기술된 바와 같이 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 281
트랜스-7-플루오로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 281A
(E)-2-플루오로-6-(2-니트로비닐)페놀
표제 화합물은 2-하이드록시-4-메톡시벤즈알데히드를 3-플루오로살리실알데히드로 치환하여 실시예 280A에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 281B
Syn-2-(2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-3-(3-플루오로-2-하이드록시페닐)-4-니트로부탄알
표제 화합물은 실시예 280A를 실시예 281A로부터 수득된 생성물로, 4-벤질옥시부티르알데히드를 4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부탄알로 치환하여 실시예 280B에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 281C
트랜스-3급-부틸 3-(2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4-(3-플루오로-2-하이드록시페닐)피롤리딘-1-카복실레이트
표제 화합물은 280B를 실시예 281B로부터 수득된 생성물로 치환하여 실시예 280C에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 281D
트랜스-3급-부틸 3-(3-플루오로-2-하이드록시페닐)-4-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카복실레이트
표제 화합물은 260C를 281C로부터 수득된 생성물로 치환하여 실시예 260D에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 281E
3급-부틸 트랜스-7-플루오로-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 272D를 실시예 281D로부터 수득된 생성물로 치환하여 실시예 272E에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 281F
트랜스-7-플루오로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 280E를 실시예 281E로부터 수득된 생성물로 치환하여 실시예 280F에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 282
트랜스-9-(트리플루오로메톡시)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 3-플루오로살리실알데히드를 실시예 281A에서 5-트리플루오로메톡시살리실알데히드로 치환하여 실시예 281에 사용된 단계들의 동일 순서를 사용하여 하이드로클로라이드 염으로 제조하였다.
실시예 283
트랜스-7,9-디플루오로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 3-플루오로살리실알데히드를 실시예 281A에서 3,5-디플루오로살리실알데히드로 치환하여 실시예 281에 사용된 단계들의 동일 순서를 사용하여 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 284
시스-9-플루오로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 284A
(E)-4-플루오로-2-(2-니트로비닐)페놀
표제 화합물은 2-하이드록시-4-메톡시벤즈알데히드를 5-플루오로살리실알데히드로 치환하여 실시예 280A에 기술된 바와 같이 제조했다.
실시예 284B
anti-2-(2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-3-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-4-니트로부탄알
표제 화합물은 실시예 280A로부터의 생성물을 실시예 284A로부터 수득된 생성물로, 4-벤질옥시부티르알데히드를 4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부탄알로 치환하여 실시예 280B에 기술된 바와 같이 제조하였다. 15:85 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 anti 및 syn 이성체의 분리를 수득하고, 여기서 anti 이성체가 먼저 용출되었다.
실시예 284C
시스-9-플루오로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 실시예 281B로부터 수득된 생성물을 실시예 284B로부터 수득된 anti 이성체로 치환하여 실시예 281C 내지 281F에 기술된 과정을 사용하여 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 285
트랜스-7-(트리플루오로메톡시)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 3-플루오로살리실알데히드를 3-트리플루오로메톡시살리실알데히드로 치환하여 실시예 281에 사용된 단계들의 동일 순서를 사용하여 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 286
트랜스-9-플루오로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 281B로부터 수득된 생성물을 실시예 284B로부터 수득된 syn 이성체로 치환하여 실시예 281C 내지 281F에 기술된 과정을 사용하여 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 287
트랜스-10-플루오로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물을 실시예 281A에서 3-플루오로살리실알데히드를 6-플루오로살리실알데히드로 치환하여 실시예 281에서 사용된 단계들의 동일 순서를 사용하여 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 288
시스-7,10-디플루오로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 5-플루오로살리실알데히드를 3,6-디플루오로--2-하이드록시벤즈알데히드로 치환하여 실시예 284에 기술된 단계들의 동일 순서를 사용하여 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 289
트랜스-7,10-디플루오로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 실시예 281A에서 3-플루오로살리실알데히드를 3,6-디플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드로 치환하여 실시예 281에 기술된 단계들의 동일 순서를 사용하여 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 290
트랜스-9-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물을 실시예 281A에서 3-플루오로살리실알데히드를 2-하이드록시-5-메틸벤즈알데히드로 치환하여 실시예 281에 기술된 단계들의 동일 순서를 사용하여 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 291
트랜스-7-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 3-플루오로살리실알데히드를 2-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드로 치환하여 실시예 281에 기술된 단계들의 동일 순서를 사용하여 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 292
트랜스-8-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
실시예 292A
3급-부틸 트랜스-8-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소-3,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-2(1H)-카복실레이트
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 292B
트랜스-8-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 292A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 293
(3aS,10bS)-8-{3-[(1S)-1-하이드록시에틸]페닐}-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 (S)-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄올로, 실시예 227G를 실시예 248A로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 294
(3aS,10bS)-8-{3-[(1R)-1-하이드록시에틸]페닐}-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 (R)-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄올로, 실시예 227G를 실시예 248A로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 295
시스-7-클로로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 295A
3급-부틸 시스-7-클로로-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 272B를 실시예 376D로 치환하여 실시예 272C에 요약된 과정에 따라 제조하였다. 조 물질은 헥산 및 에틸 아세테이트(4:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 376E의 것보다 더 긴 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 295B
시스-7-클로로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 295A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 296
트랜스-8-(5-아세틸-2-티에닐)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
실시예 296A
3급-부틸 트랜스-8-(5-아세틸-2-티에닐)-6-옥소-3,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-2(1H)-카복실레이트
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 5-아세틸티오펜-2-일보론산으로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 296B
트랜스-8-(5-아세틸-2-티에닐)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 296A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 297
트랜스-8-(이소부틸아미노)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
실시예 297A
(E)-메틸-2-(2-시아노비닐)-5-니트로벤조에이트
표제 화합물은 메틸 2-브로모-5-클로로벤조에이트를 메틸 2-브로모-5-니트로벤조에이트로 치환하여 실시예 45A에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 297B
메틸 2-(트랜스-4-시아노-1-메틸피롤리딘-3-일)-5-니트로벤조에이트
표제 화합물은 실시예 88A를 실시예 297A로 치환하여 실시예 88B에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 297C
트랜스-8-아미노-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 실시예 45B를 실시예 297B로 치환하여 실시예 45C에 나타낸 바와 유사한 과정로 제조하였다.
실시예 297D
트랜스-8-(이소부틸아미노)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
에탄올(2mL) 중의 실시예 297C(80mg, 0.346mmol)에 이소부티르알데히드(26.2mg, 0.363mmol), MP-BH3CN(2.19mmol/g, 0.47g 사용됨, 3당량) 및 아세트산(104mg, 1.729mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 57℃에서 밤새 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산(수성):아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 298
트랜스-2-메틸-8-(피페리딘-1-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물을 이소부티르알데히드를 글루타르알데히드로 치환하여 실시예 297D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 299
트랜스-8-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 300
트랜스-8-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 5-플루오로-2-메톡시페닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 301
트랜스-8-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물을 4-플루오로페닐보론산을 5-이소프로필-2-메톡시페닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 302
트랜스-8-(2-메톡시-4-메틸페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 2-메톡시-4-메틸페닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 303
트랜스-8-(2,4-디메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 2,4-디메톡시페닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 304
(3aS,10bS)-8-[3-(1-하이드록시-2-메틸프로필)페닐]-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
실시예 304A
3-[((3aS,10bS)-2-메틸-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-8-일]벤즈알데히드
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 3-포르밀페닐보론산으로, 실시예 227G를 실시예 248A로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 304B
(3aS,10bS)-8-[3-(1-하이드록시-2-메틸프로필)페닐]-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 메틸마그네슘 브로마이드를 이소프로필마그네슘 클로라이드로, 실시예 185A를 실시예 304A로 치환하여 실시예 186에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 305
트랜스-8-[(E)-2-사이클로프로필비닐]-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 (E)-2-사이클로프로필비닐보론산 피나콜 에스테르로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 306
(3aS,10bS)-2-메틸-8-(3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온으로, 실시예 227G를 실시예 248A로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 307
(3aS,10bS)-8-[4-플루오로-3-(1-하이드록시에틸)페닐]-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
실시예 307A
2-플루오로-5-[(3aS,10bS)-2-메틸-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-8-일]벤즈알데히드
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 4-플루오로-3-포르밀페닐보론산으로, 실시예 227G를 실시예 248A로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 307B
(3aS,10bS)-8-[4-플루오로-3-(1-하이드록시에틸)페닐]-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 실시예 185A를 실시예 307A로 치환하여 실시예 186에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 308
(3aR,10bS)-8-이소부톡시-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
실시예 308A
3급-부틸 트랜스-8-이소부톡시-6-옥소-3,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-2(1H)-카복실레이트
표제 화합물은 3-플루오로벤질 알코올을 2-메틸프로판-1-올로 치환하여 실시예 146에 요약된 과정에 따라 제조하였고, 산성 탈보호 단계는 실행하지 않았다.
실시예 308B
(3aR,10bS)-8-이소부톡시-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
실시예 308A를 초임계 유체 크로마토그래피(ChiralPak® AS, 21x250mm, 5㎛, 10에 걸쳐 0.1% 디에틸아민-CO2를 갖는 5-50% 메탄올 구배, 3mL/분, 체류 시간 = 2.95분)를 사용하여 순수한 에난티오머로 분해하고, 순수한 에난티오머(135mg, 0.361mmol)를 1mL의 디옥산 및 0.6mL의 HCl(디옥산 중의 4N)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 농축시키고, 헥산:에틸 아세테이트(1:4)로 연마하여 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 309
(3aS,10bR)-8-이소부톡시-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
실시예 308A를 초임계 유체 크로마토그래피(ChiralPak® AS, 21x250mm, 5㎛, 10분에 걸쳐 0.1% 디에틸아민-CO2를 갖는 5-50% 메탄올 구배, 3mL/분, 체류 시간= 4.80분)를 사용하여 순수한 에난티오머로 분해하고, 순수한 에난티오머(135.2mg, 0.352mmol)를 1mL의 디옥산 및 0.6mL의 HCl(디옥산 중의 4N)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 농축시키고, 헥산:에틸 아세테이트(1:4)로 연마하여 표제 화합물을 하이드로크롤라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 310
(3aS,10bS)-8-(3-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
실시예 310A
(3aS,10bS)-2-메틸-8-(3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온으로, 실시예 227G를 실시예 248A로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 310B
(3aS,10bS)-8-(3-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 실시예 237을 실시예 310A로 치환하여 실시에 238에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 311
(3aS,10bS)-8-[3-(1-하이드록시프로필)페닐]-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 메틸마그네슘 브로마이드를 에틸마그네슘 브로마이드로, 실시예 185A를 실시예 304A로 치환하여 실시예 186에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 312
(3aS,10bS)-8-[3-(1-하이드록시-3-메틸부틸)페닐]-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 메틸마그네슘 브로마이드를 이소부틸마그네슘 클로라이드로, 실시예 185A를 실시예 304A로 치환하여 실시예 186에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 313
(3aS,10bS)-8-[3-(1-하이드록시부틸)페닐]-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 메틸마그네슘 브로마이드를 n-프로필마그네슘 브로마이드로, 실시예 185A를 실시예 304A로 치환하여 실시예 186에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 314
트랜스-8-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 4-플루오로-3-메틸페닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 315
트랜스-8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 4-메톡시-3-메틸페닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 316
트랜스-8-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 3-플루오로-4-메톡시페닐보론산으로치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 317
트랜스-8-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 4-메톡시-3,4-디메틸페닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 318
(3aS,10bS)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 6-메톡시피리딘-3-일보론산으로, 실시예 227G를 실시예 248A로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 319
(3aS,10bS)-8-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 3-클로로-4-메톡시페닐보론산으로, 실시예 227G를 실시예 248A로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 320
트랜스-8-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 4-플루오로-3-메톡시페닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 321
트랜스-8-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일보론산으로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 322
트랜스-2-메틸-8-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 3,4,5-트리플루오로페닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 323
트랜스-8-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 2-플루오로-5-메톡시페닐보론산으로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 324
트랜스-8-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-일)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 2-(2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 325
(3aS,10bS)-8-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 2-플루오로-4-메톡시페닐보론산으로, 실시예 53을 실시예 199로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 326
(3aS,10bS)-8-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산으로, 실시예 227G를 실시예 248A로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 327
트랜스-6-메틸-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀
실시예 327A
3급-부틸 트랜스-6-메틸-3,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀-2(1H)-카복실레이트
실시예 46A를 실시예 389B로 치환하여 실시예 53에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 327B
트랜스-6-메틸-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀
표제 화합물은 실시예 46A을 실시예 327A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라서 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 328
1-[트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀-6(1H)-일]에탄온
실시예 328A
3급-부틸 트랜스-6-아세틸-3,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀-2(1H)-카복실레이트
1.4mL의 테트라하이드로푸란 중의 실시예 389B(100mg, 0.347mmol)에 실온에서 트리에틸 아민(0.097mL, 0.694mmol)에 이어, 아세틸 클로라이드(32.7mg, 0.416mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시킨 다음, 물로 추출시켰다. 유기 층을 농축시켜 표제 화합물을 제공하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 328B
1-[트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d]벤즈아제핀-6(1H)-일]에탄온
실시예 328A에 1.5mL의 디클로로메탄 및 0.5mL의 트리플루오로아세트산을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 329
트랜스-6-벤질-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀
실시예 329A
3급-부틸 트랜스-6-벤질-3,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀-2(1H)-카복실레이트
1.5mL의 에탄올 중의 실시예 389B(100mg, 0.347mmol)에 벤즈알데히드(47.8mg, 0.451mmol), MP-BH3CN(2.19mmol/g, 0.48g, 3당량) 및 아세트산(104mg, 1.734mmol)을 가하였다. 반응물을 오일욕에서 5시간 동안 65℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 수지를 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 헥산 중의 10-25% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토드래피로 정제하였다. 진한 오일을 표제 화합물로서 분리하였다.
실시예 329B
트랜스-6-벤질-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 329A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라서 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 330
트랜스-2,6-디메틸-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀
표제 화합물은 벤즈알데히드를 포름알데히드로, 실시예 389B를 실시예 327B로 치환하여 실시예 329A에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 331
트랜스-8-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산을 2,4-디플루오로페닐보론산 피나콜 에스테르로 치환하여 실시예 75에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 332
시스-7-브로모-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 332A
3급-부틸 3-(3-브로모-2-하이드록시페닐)-4-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 281B를 출발 물질로서 실시예 383C로 치환하여 실시예 281B 내지 실시예 281D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 332B
3급-부틸 시스-7-브로모-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 272D를 실시예 332A로 치환하여 실시예 272E에 요약된 과정에 따라서 제조하였다. 단지 시스 이성체만이 표제 화합물로서 분리되었다.
실시예 332C
시스-7-브로모-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 332B로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라서 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 333
1-[트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀-6(1H)-일]-2-메틸프로판-1-온
표제 화합물은 아세틸 클로라이드를 이소부티릴 클로라이드로 치환하여 실시예 328A 및 실시예 328B에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 334
트랜스-6-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
실시예 334A
3급-부틸 트랜스-5-옥소-6,7,7a,8,10,10a-헥사하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀-9(5H)-카복실레이트
50mL의 1,4-디옥산:H2O(2:1) 중의 실시예 153(4.2g, 20.6mmol), 디-3급-부틸 디카보네이트(4.9g, 22.7mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 고체를 여과 제거하고, 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 점착성 고체를 수득하였다. 물(50mL)을 첨가하고, 잔사를 에틸 아세테이트(2x50mL)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성되는 고체를 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 334B
3급-부틸 트랜스-6,7,7a,8,10,10a-헥사하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀-9(5H)-카복실레이트
500mL 2구 플라스크에서, 실시예 334A(2.5g, 8.24mmol)를 아르곤하에 무수 테트라하이드로푸란(125mL)에 용해시켰다. 테트라하이드로푸란(16.5mL, 16.5mmol) 중의 1M 수소화알루미늄리튬 용액을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 내지 20℃에서 3 내지 4시간 동안 교반시켰다. 냉각된 물(5mL)을 서서히 조심스럽게 0℃에서 아르곤하에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트(50mL)를 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 생성되는 조 생성물을 에틸 아세테이트 중의 10-20% 메탄올로 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 334C
3급-부틸 트랜스-6-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]-6,7,7a,8,10,10a-헥사하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀-9(5H)-카복실레이트
디클로로메탄(2mL) 중의 실시예 334B(100mg, 0.34mmol) 및 트리에틸아민(0.097mL, 0.69mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반시켰다. 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.52mmol, 1.5당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 10% NaOH 용액(2mL)을 첨가하고, 디클로로메탄 층을 분리하고, 물(2mL)로 처리하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 334D
트랜스-6-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
실시예 334C를 디클로로에탄(1mL)/메탄올(몇 방울)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 수지(260mg, 약 4당량) 및 촉매량의 p-톨루엔설폰산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 진탕시키고, 생성물의 소비를 LCMS로 확인하였다. p-톨루엔설폰산 수지를 여과 제거하고, 메탄올(2mL)로 세척하였다. 수지에 결합된 생성물을 MeOH 중의 2N NH3 용액을 사용하여 방출시켰다. 유기 세척물을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 335
트랜스-6-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]설포닐}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
표제 화합물은 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 4-(디플루오로메톡시)벤젠-1-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 334C 및 실시예 334D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 336
트랜스-6-[(3-메톡시페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
표제 화합물은 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 3-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 334C 및 실시예 334D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 337
트랜스-6-[(3-플루오로페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
표제 화합물은 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 3-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 334C 및 실시예 334D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 338
트랜스-6-(페닐설포닐)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
표제 화합물은 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 벤젠설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 334C 및 실시예 334D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 339
트랜스-6-[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
표제 화합물은 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 5-클로로티오펜-2-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 334C 및 실시예 334D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 340
트랜스-6-[(4-클로로페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
표제 화합물은 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 4-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 334C 및 실시예 334D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 341
트랜스-6-[(2-메틸페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
표제 화합물은 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 2-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 334C 및 실시예 334D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 342
트랜스-6-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
표제 화합물은 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 3-클로로-2-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 334C 및 실시예 334D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 343
트랜스-6-[(2,5-디메톡시페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
표제 화합물은 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 2,5-디메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 334C 및 실시예 334D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 344
트랜스-6-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
표제 화합물은 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 4-3급-부틸벤젠-1-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 334C 및 실시예 334D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 345
트랜스-6-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
표제 화합물은 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 334C 및 실시예 334D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 346
트랜스-6-[(4-메톡시페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
표제 화합물은 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 4-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 334C 및 실시예 334D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 347
트랜스-6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
표제 화합물은 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 334C 및 실시예 334D에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 348
트랜스-6-[(3-메틸페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
표제 화합물은 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 334C 및 실시예 334D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 349
트랜스-6-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
표제 화합물은 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 4-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 334C 및 실시예 334D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 350
트랜스-7-[3-(메틸설포닐)페닐]-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 350A
3급-부틸 트랜스-7-[3-(메틸설포닐)페닐]-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 227G를 실시예 383G로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 350B
트랜스-7-[3-(메틸설포닐)페닐]-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 350A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라서 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 351
1-{3-[트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-7-일]페닐}에탄온
실시예 351A
3급-부틸 트랜스-7-(3-아세틸페닐)-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 3-아세틸페닐보론산으로, 실시예 227G를 실시예 383G로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 351B
1-{3-[트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-7-일]페닐}에탄온
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 351A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라서 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 352
(3aS,10bS)-8-{4-플루오로-3-[(1S)-1-하이드록시에틸]페닐}-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
실시예 307(246mg)을 에탄올(4mL)에 용해시키고, 헥산-에탄올-메탄올-디에틸아민= 20:40:40:0.1 중의 Chiralpak® AD-H 2x25cm 컬럼(5㎛ 입자) 상에서 20mL/분 및 254㎚ 검출에서 작동당 약 20mg의 혼합물을 주입하여 크로마토그래피하였다. 제1 용출 피크를 함유하는 분획을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 353
(3aS,10bS)-8-{4-플루오로-3-[(1R)-1-하이드록시에틸]페닐}-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
실시예 307(246mg)을 에탄올(4mL)에 용해시키고, 헥산-에탄올-메탄올-디에틸아민= 20:40:40:0.1 중의 Chiralpak® AD-H 2x25cm 컬럼(5㎛ 입자) 상에서 20mL/분 및 254㎚ 검출에서 작동당 약 20mg의 혼합물을 주입하여 크로마토그래피하였다. 제2 용출 피크를 함유하는 분획을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 354
트랜스-6-[(2-메톡시페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
표제 화합물은 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 2-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 334C 및 실시예 334D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 355
2-[트랜스-7,7a,8,9,10,10a-헥사하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(5H)-일설포닐]벤조니트릴
표제 화합물은 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 2-시아노벤젠-1-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 334C 및 실시예 334D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 356
트랜스-6-[(4-메틸페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
표제 화합물은 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 334C 및 실시예 334D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 357
트랜스-6-[(4-플루오로페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
표제 화합물은 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 334C 및 실시예 334D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 358
트랜스-6-(2-티에닐설포닐)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
표제 화합물은 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 티오펜-2-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 334C 및 실시예 334D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 359
트랜스-6-[(3-클로로페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
표제 화합물은 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 5 3-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 334C 및 실시예 334D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 360
트랜스-6-[(5-브로모-2-티에닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
표제 화합물은 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 5-브로모티오펜-2-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 334C 및 실시예 334D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 361
트랜스-6-[(2-플루오로페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
표제 화합물은 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 2-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 334C 및 실시예 334D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 362
트랜스-6-[(2-클로로페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
표제 화합물은 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 2-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 334C 및 실시예 334D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 363
트랜스-6-(메시틸설포닐)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
표제 화합물은 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 334C 및 실시예 334D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 364
트랜스-6-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
표제 화합물은 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 2-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 334C 및 실시예 334D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 365
트랜스-6-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
표제 화합물은 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 2-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 334C 및 실시예 334D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 366
트랜스-6-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀
표제 화합물은 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 3-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 334C 및 실시예 334D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 367
1-{3-[트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-7-일]페닐}에탄올
실시예 367A
3급-부틸 트랜스-7-[3-(1-하이드록시에틸)페닐]-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 (R)-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄올로, 실시예 227G를 실시예 399A로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 367B
1-{3-[트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-7-일]페닐}에탄올
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 367A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라서 하이드로클로라이드 염으로 제조하였다.
실시예 368
트랜스-7-(피리딘-3-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 368A
3급-부틸 트랜스-7-(피리딘-3-일)-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
표제 화합물을 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 피리딘-3-일보론산으로, 실시예 227G를 실시예 399A로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 368B
트랜스-7-(피리딘-3-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 368A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라서 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 369
트랜스-7-(피리딘-4-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 369A
3급-부틸 트랜스-7-(피리딘-4-일)-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 피리딘-4-일보론산으로, 실시예 227G를 실시예 399A로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 369B
트랜스-7-(피리딘-4-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 369A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라서 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 370
트랜스-2-메틸-7-(피리딘-3-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 메틸 3-포르밀벤조에이트를 포름알데히드로, 실시예 2를 실시예 368B로 치환하여 실시예 68에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 371
4-[트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-7-일]-N-메틸벤즈아미드
실시예 371A
3급-부틸 트랜스-7-[(4-메틸카바모일)페닐]-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 4-(메틸카바모일)페닐보론산으로, 실시예 227G를 실시예 399A로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 371B
4-[트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-7-일]-N-메틸벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 371A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라서 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 372
트랜스-7-메톡시-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 372A
3급-부틸 트랜스-7-메톡시-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
표제 화합물은 2-하이드록시-6-메톡시벤즈알데히드를 2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데히드로 치환하여 실시예 272A 내지 실시예 272E에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 372B
트랜스-7-메톡시-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 372A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라서 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
트랜스-8-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 373A
3급-부틸 트랜스-8-메틸-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
표제 화합물은 2-하이드록시-6-메톡시벤즈알데히드를 2-하이드록시-4-메틸벤즈알데히드로 치환하여 실시예 272A 내지 실시예 272E에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 373B
트랜스-8-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 실시예 46B를 실시예 373A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라서 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 374
트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-10-올
실시예 374A
3급-부틸 트랜스-10-하이드록시-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
실시예 272E(2.0g, 6.3mmol) 및 피리딘-HBr(8.0g, 50mmol)의 혼합물을 135℃에서 72시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 포화된 NaHCO3(수성)을 첨가하여 pH 값을 7로 조정하였다. 디-3급-부틸 디카보네이트(3.0g, 13.8mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 건조시키고 농축시켰다. 혼합물을 헥산 및 에틸 아세테이트(5:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 374A 및 3급-부틸 트랜스-10-[(3급-부톡시카보닐)옥시]-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트 부산물의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 메탄올(10mL)에 용해시키고, 나트륨 메톡사이드(25%, 1.5mL)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하고, 1N HCl(수성)을 첨가하여 pH 값을 2로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 조 물질을 아세톤으로 연마하고, 침전물을 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 374B
트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-10-올
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 374A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라서 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 375
트랜스-7-클로로-6-메틸-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀
실시예 375A
3급-부틸 트랜스-7-클로로-6-메틸-3,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀-2(1H)-카복실레이트
pH 4 메탄올 완충제(1mL) 중의 실시예 392A(64mg, 0.2mmol)에 포름알데히드(30mg, 37%, 0.3mmol) 및 NaBH3CN(20mg, 0.3mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트와 1N NaOH(수성)에 분배시켰다. 유기 추출물을 건조시키고, 농축시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트(4:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 375B
트랜스-7-클로로-6-메틸-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 375A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라서 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 376
트랜스-7-클로로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 376A
2-(4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부톡시)-3-클로로벤즈알데히드
테트라하이드로푸란(4mL) 중의 3-클로로-2-하이드록시벤즈알데히드(313mg, 2mmol)에 4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부탄-1-올(409mg, 2mmol), 트리페닐포스핀(524mg, 2mmol) 및 (E)-디-3급-부틸 디아젠-1,2-디카복실레이트(460mg, 2mmol)를첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트(4:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(170mg; 25%)을 수득하였다.
실시예 376B
(E)-4-(2-클로로-6-(2-니트로비닐)페녹시)부탄-1-올
표제 화합물은 2-하이드록시-4-메톡시벤즈알데히드를 실시예 376A로 치환하여 실시예 280A에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 376C
(E)-4-(2-클로로-6-(2-니트로비닐)페녹시)부탄알
CH2Cl2(1mL) 중의 실시예 376B(130mg, 0.48mmol)에 데쓰-마틴 퍼요오디난(203mg, 0.48mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트(4:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 376D
9-클로로-5-(니트로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-4-카브알데히드
표제 화합물은 실시예 280A 및 4-벤질옥시부티르알데히드를 실시예 376D로 치환하여 실시예 280B에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 376E
3급-부틸 트랜스-7-클로로-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤로-2-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 272B를 실시예 376D로 치환하여 실시예 272C에 요약된 과정에 따라서 제조하였다. 조 물질을 헥산 및 에틸 아세테이트(4:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 295A보다 짧은 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 376F
트랜스-7-클로로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 376E로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 377
트랜스-10-브로모-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 377A
(E)-3-브로모-2-(2-니트로비닐)페놀
표제 화합물은 2-클로로니코틴알데히드를 2-하이드록시-6-브로모벤즈알데히드로 치환하여 실시예 260A에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 377B
메틸 4-(2-브로모-6-하이드록시페닐)-3-포르밀-5-니트로펜타노에이트
표제 화합물은 실시예 260A를 실시예 377A로, 4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부탄알을 메틸 4-옥소부타노에이트로 치환하여 실시예 260B에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 377C
트랜스-3급-부틸 3-(2-브로모-6-하이드록시페닐)-4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 272B를 실시예 377B로 치환하여 실시예 272C에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 377D
트랜스-3급-부틸 3-(2-브로모-6-하이드록시페닐)-4-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 272C를 실시예 377C로 치환하여 실시예 272D에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 377E
3급-부틸 트랜스-10-브로모-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 272D를 실시예 377D로 치환하여 실시예 272E에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 377F
트랜스-10-브로모-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 377E로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라서 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 378
트랜스-8-(3-이소프로필페닐)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
실시예 378A
3급-부틸 트랜스-8-(3-이소프로필페닐)-6-옥소-3,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-2(1H)-카복실레이트
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 3-(이소프로필)페닐보론산으로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 378B
트랜스-8-(3-이소프로필페닐)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 378A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라서 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 379
트랜스-8-(3-이소프로필페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 실시예 46을 실시예 378로 치환하여 실시예 53에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 380
트랜스-2-(2-플루오로에틸)-8-이소부톡시-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
실시예 380A
2-플루오로아세트알데히드
CH2Cl2(1mL) 중의 2-플루오로에탄올(64mg, 1mmol)에 데쓰-마틴 퍼요오디난(424mg, 1mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반시키고, 불용성 물질을 여과시키고, 모액을 실시예 380B를 위해 사용하였다.
실시예 380B
트랜스-2-(2-플루오로에틸)-8-이소부톡시-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
실시예 380A를 함유하는 모액을 메탄올 완충제(3mL, pH 4)에 첨가한 다음, 실시예 166(51mg, 0.2mmol) 및 NaBH3CN(12mg, 0.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N NaOH(수성)로 세척하였다. 조 물질을 메탄올 및 에틸 아세테이트(1:10)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 381
N-메틸-3-[트랜스-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-8-일]벤즈아미드
실시예 381A
3급-부틸 트랜스-8-[3-(메틸카바모일)페닐]-6-옥소-3,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-2(1H)-카복실레이트
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 3-(메틸아미노카보닐)페닐보론산으로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 381B
N-메틸-3-[트랜스-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-8-일]벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 46A를 실시예 381A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라서 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 382
N-메틸-3-[트랜스-2-메틸-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-8-일]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 46을 실시예 381로 치환하여 실시예 53에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 383
트랜스-7-브로모-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 383A
3-브로모-2-(메톡시메톡시)벤즈알데히드
0℃에서 CH2Cl2(10mL) 중의 3-브로모-2-하이드록시벤즈알데히드(1.33g, 6.6mmol)에 트리에틸아민(0.81g, 8mmol)에 이어, 클로로메틸 메틸 에테르(0.56g, 7mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반시키고, CH2Cl2 및 포화딘 NaHCO3 (수성)에 분배시켰다. 조 물질을 헥산 및 에틸 아세테이트(5:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 383B
(E)-1-브로모-2-(메톡시메톡시)-3-(2-니트로비닐)벤젠
표제 화합물은 2-클로로니코틴알데히드를 실시예 383A로 치환하여 실시예 260A에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 383C
(E)-2-브로모-6-(2-니트로비닐)페놀
메탄올(15mL) 중의 실시예 383B의 현탁액에 디옥산(1mL) 중의 4N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반시키고, 농축시키고, 물로 희석시켰다. 침전물을 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 383D
메틸 4-(3-브로모-2-하이드록시페닐)-3-포르밀-5-니트로펜타노에이트
표제 화합물은 실시예 260A를 실시예 383C로, 4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부탄알을 메틸 4-옥소부타노에이트로 치환하여 실시예 260B에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 383E
트랜스-3급-부틸 3-(3-브로모-2-하이드록시페닐)-4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 272B를 실시예 383D로 치환하여 실시예 272C에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 383F
트랜스-3급-부틸 3-(3-브로모-2-하이드록시페닐)-4-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 272C를 실시예 383E로 치환하여 실시예 272D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 383G
3급-부틸 트랜스-7-브로모-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 272D를 실시예 383F로 치환하여 실시예 272E에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 383H
트랜스-7-브로모-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 383G로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라서 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 384
트랜스-2-(2-플루오로에틸)-8-(4-플루오로페닐)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 실시예 166을 실시예 219로 치환하여 실시예 380B에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 385
트랜스-8-(2-클로로-3-티에닐)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
실시예 385A
3급-부틸 트랜스-6-옥소-8-(3-티에닐)-3,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-2(1H)-카복실레이트
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 티오펜-3-일보론산으로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 385B
3급-부틸 트랜스-8-(2-클로로-3-티에닐)-6-옥소-3,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-2(1H)-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(1mL) 중의 실시예 385A(175mg, 0.46mmol)에 N-클로로석신이미드(67mg, 0.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 농축시키고, 형성된 침전물을 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 385C
트랜스-8-(2-클로로-3-티에닐)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 385B로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라서 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 386
트랜스-8-(3-클로로-1H-피롤-2-일)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온 및
트랜스-8-(5-클로로-1H-피롤-2-일)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
실시예 386A
3급-부틸 트랜스-8-[1-(3급-부톡시카보닐)-1H-피롤-2-일]-6-옥소-3,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-2(1H)-카복실레이트
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 1-(3급-부톡시카보닐)-1H-피롤-2-일보론산으로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 386B
3급-부틸 트랜스-8-[1-(3급-부톡시카보닐)-3-클로로-1H-피롤-2-일]-6-옥소-3,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-2(1H)-카복실레이트 및
3급-부틸 트랜스-8-[1-(3급-부톡시카보닐)-5-클로로-1H-피롤-2-일]-6-옥소-3,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-2(1H)-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 385A를 실시예 386A로 치환하여 실시예 385B에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 386C
트랜스-8-(3-클로로-1H-피롤-2-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온 및
트랜스-8-(5-클로로-1H-피롤-2-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 실시예 46A를 실시에 386B로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라서 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 386D
트랜스-8-(3-클로로-1H-피롤-2-일)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온 및
트랜스-8-(5-클로로-1H-피롤-2-일)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 실시예 46을 실시예 386C로 치환하여 실시예 53에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 387
트랜스-8-(2-클로로-3-티에닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 실시예 46을 실시예 385로 치환하여 실시예 53에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 388
(3aS,10bS)-2-메틸-8-(피리딘-2-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
N,N-디메틸포름아미드(4mL) 중의 실시예 199(125mg, 0.5mmol), K2C03(346mg, 2.5mmol), 구리(II) 아세테이트(45mg, 0.25mmol), 2-피리딜 MIDA 보레이트(176mg, 0.75mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)(46mg, 0.05mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(X-phos, 96mg, 0.2mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 조 물질을 역상 HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산(수성):아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 389
트랜스-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀
실시예 389A
트랜스-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀
EtOH(230ml) 중의 실시예 254(13.30g, 47.8mmol) 및 20% Pd(OH)2(2.68g, 19.1mmol)를 H2(30psi)하에 위치시키고, 반응 혼합물을 55℃에서 밤새 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 메탄올(3x150mL)로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 389B
3급-부틸 트랜스-3,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀-2(1H)-카복실레이트
실시예 389A(9.0g, 47.8mmol)를 CHCl3(150mL)에 용해시키고, CHCl3(100mL) 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(10.43g, 47.8mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 진공하에 농축 후, 생성되는 조 생성물을 n-헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 389C
트랜스-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 389B로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라서 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 390
트랜스-2-메틸-8-(4-옥소-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
실시예 390A
3급-부틸 트랜스-6-옥소-8-(4-옥소-4H-크로멘-6-일)-3,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-2(1H)-카복실레이트
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4H-크로멘-4-온으로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 390B
3급-부틸 트랜스-6-옥소-8-(4-옥소-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)-3,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-2(1H)-카복실레이트
50mL 가압 병에서 테트라하이드로푸란(20mL) 중의 실시예 390A(150mg, 0.34mmol)에 라니® 니켈 2800(750mg, 12.78mmol, 수 슬러리)을 첨가하고, 혼합물을 수소 30psi하에 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 나일론 막을 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 390C
트랜스-8-(4-옥소-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 390B로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라서 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 390D
트랜스-2-메틸-8-(4-옥소-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온
표제 화합물은 실시예 46을 실시예 390C로 치환하여 실시예 53에 요약된 과정에 따라서 제조하였다. 조 물질을 역상 HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산(수성):아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 391
트랜스-9-클로로-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀
실시예 391A
3급-부틸 트랜스-9-클로로-3,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀-2(1H)-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(1mL) 중의 실시예 389B(172mg, 0.60mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드(80mg, 0.60mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 역상 HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산(수성):아세토니트릴)로 정제하여 실시예 392A보다 더 짧은 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 391B
트랜스-9-클로로-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀
CH2Cl2(1mL) 중의 실시예 391A(80mg, 0.36mmol)에 트리플루오로아세트산(1mL)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반시키고, 농축시켜 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 392
트랜스-7-클로로-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀
실시예 392A
3급-부틸 트랜스-7-클로로-3,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀-2(1H)-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(1mL) 중의 실시예 389B(172mg, 0.60mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드(80mg, 0.60mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 역상 HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산(수성):아세토니트릴)로 정제하여 실시예 391A보다 더 긴 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 392B
트랜스-클로로-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀
표제 화합물은 실시예 391A를 실시예 392A로 치환하여 실시예 391B에 요약된 과정에 따라서 트리플루오로아세트산 염으로서 제조하였다.
실시예 393
시스-7-브로모-9-클로로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 393A
3-브로모-5-클로로-2-(메톡시메톡시)벤즈알데히드
표제 화합물은 3-브로모-2-하이드록시벤즈알데히드를 3-브로모-5-클로로-2-하이드록시벤즈알데히드로 치환하여 실시예 383A에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 393B
(E)-1-브로모-5-클로로-2-(메톡시메톡시)-3-(2-니트로비닐)벤젠
표제 화합물은 2-클로로니코틴알데히드를 실시예 393A로 치환하여 실시예 260A에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 393C
(E)-2-브로모-4-클로로-6-(2-니트로비닐)페놀
표제 화합물은 실시예 383B를 실시예 393B로 치환하여 실시예 383C에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 393D
3-(3-브로모-5-클로로-2-하이드록시페닐)-2-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4-니트로부탄알
표제 화합물은 실시예 280A를 실시예 393C로, 4-벤질옥시부티르알데히드를 4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부탄알로 치환하여 실시예 280B에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 393E
3급-부틸 3-(3-브로모-5-클로로-2-하이드록시페닐)-4-(2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)에틸)피롤리딘-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 272B를 실시예 393D로 치환하여 실시예 272C에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 393F
(3급-부틸 3-(3-브로모-5-클로로-2-하이드록시페닐)-4-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 260C를 실시예 393E로 치환하여 실시예 260D에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 393G
3급-부틸 시스-7-브로모-9-클로로-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 272D를 실시예 393F로 치환하여 실시예 272E에 요약된 과정에 따라서 제조하였다. 조 물질은 헥산 및 에틸 아세테이트(5:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 394A보다 긴 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 393H
시스-7-브로모-9-클로로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 393G로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라서 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 394
트랜스-7-브로모-9-클로로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 394A
3급-부틸 트랜스-7-브로모-9-클로로-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 272D를 실시예 393F로 치환하여 실시예 272E에 요약된 과정에 따라서 제조하였다. 조 물질은 헥산 및 에틸 아세테이트(5:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 393G보다 짧은 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 394B
트랜스-7-브로모-9-클로로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 394A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라서 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 395
트랜스-9-클로로-2,6-디메틸-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀(두 부분입체이성체의 3:1)
실시예 395A
트랜스-9-클로로-2,6-디메틸-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀
표제 화합물은 실시예 46을 실시예 391로, 1당량의 실시예 391을 2당량의 포름알데히드로 치환하여 실시예 53에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 395B
트랜스-9-클로로-2,6-디메틸-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀
실시예 395A를 디옥산(4N) 중의 HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반시키고, 농축시켜 표제 화합물을 HCl 염으로 수득하였다(두 부분입체이성체의 3:1 혼합물은 양자화된 피롤리딘 아미노 그룹의 키랄성에 의해 유도되었다).
실시예 396
트랜스-9-브로모-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀
실시예 396A
3급-부틸 트랜스-9-브로모-3,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀-2(1H)-카복실레이트
표제 화합물은 N-클로로석신이미드를 N-브로모석신이미드로 치환하여 실시예 391A에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 396B
트랜스-9-브로모-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 396A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라서 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 397
트랜스-7-페닐-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 397A
3급-부틸 트랜스-7-페닐-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 페닐보론산으로, 실시예 227G를 실시예 383G로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 397B
트랜스-페닐-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 397A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라서 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 398
트랜스-7-[(4-플루오로벤질)옥시]-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 398A
(E)-3-(2-니트로비닐)벤젠-1,2-디올
표제 화합물은 2-하이드록시-4-메톡시벤질알데히드를 2,3-디하이드록시벤질알데히드로 치환하여 실시예 280A에 요약된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 398B
2-(2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-3-(2,3-디하이드록시페닐)-4-니트로부탄알
표제 화합물은 실시예 280A를 실시예 398A로, 4-벤질옥시부티르알데히드를 4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부탄알로 치환하여 실시예 280B에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 398C
트랜스-3급-부틸 3-(2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4-(2,3-디하이드록시페닐)피롤리딘-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 272B를 실시예 398B로 치환하여 실시예 272C에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 398D
트랜스-3급-부틸 3-(2,3-디하이드록시페닐)-4-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 260C를 실시예 398C로 치환하여 실시예 260D에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 398E
3급-부틸 트랜스-7-하이드록시-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 272D를 실시예 398D로 치환하여 실시예 272E에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 398F
3급-부틸 트랜스-7-[(4-플루오로벤질)옥시]-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 117을 실시예 398E로, (S)-1-페닐프로판-2-올을 4-플루오로벤질알코올로 치환하여 실시예 118에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 398G
트랜스-7-[(4-플루오로벤질)옥시]-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 398F로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라서 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 399
트랜스-7-(4-플루오로페닐)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
실시예 399A
3급-부틸 트랜스-7-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 227F를 실시예 398E로 치환하여 실시예 227G에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 399B
3급-부틸 트랜스-7-(4-플루오로페닐)-1,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-2-카복실레이트
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 4-플루오로페닐보론산으로, 실시예 227G를 실시예 399A로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 399C
트랜스-7-(4-플루오로페닐)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 399B로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라서 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 400
트랜스-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤
표제 화합물은 실시예 46을 실시예 399로 치환하여 실시예 53에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 401
트랜스-7-(4-플루오로페닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀
실시예 401A
3급-부틸 트랜스-9-요오도-3,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀-2(1H)-카복실레이트
디옥산(1mL) 및 피리딘(0.2mL) 중의 실시예 389B(144mg, 0.5mmol)에 I2(254mg, 1mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N HCl(수성)로 세척하였다. 조 물질은 헥산 및 에틸 아세테이트(2:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 401B
3급-부틸 트랜스-7-브로모-9-요오도-3,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀-2(1H)-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 389A를 실시예 401A로, N-클로로석신이미드를 N-브로모석신이미드로 치환하여 실시예 391A에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 401C
3급-부틸 트랜스-7-브로모-3,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀-2(1H)-카복실레이트
테트라하이드로푸란(0.5mL) 중의 실시예 401B(110mg, 0.22mmol)에 -78℃에서 이소프로필마그네슘 클로라이드(0.2mL, 2N 테트라하이드로푸란, 0.4mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 메탄올 및 포화 NH4Cl(수성)로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 추출물은 농축시키고, 조 물질은 헥산 및 에틸 아세테이트(2:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 50%의 실시예 401B와 함께 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 401D
3급-부틸 트랜스-7-(4-플루오로페닐)-3,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀-2(1H)-카복실레이트
표제 화합물은 3-(메틸설포닐)페닐보론산을 4-플루오로페닐보론산으로, 실시예 227G를 실시예 401C로 치환하여 실시예 227H에 요약된 과정에 따라서 제조하였다.
실시예 401E
트랜스-7-(4-플루오로페닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 401D로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라서 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 402
메틸 트랜스-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀-7-카복실레이트
실시예 402A
2-3급-부틸 7-메틸 트랜스-3,3a,4,5,6,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀-2,7(1H)-디카복실레이트
메탄올/N,N-디메틸포름아미드(1:1, 10mL) 중의 실시예 392A(110mg, 0.34mmol)에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(5.0mg, 6.8μmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 일산화탄소의 60psi하에 16시간 동안 교반시켰다. 조 물질은 헥산 및 에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 402B
메틸 트랜스-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀-7-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 46A를 실시예 402A로 치환하여 실시예 46B에 요약된 과정에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
상기한 상세한 설명 및 첨부된 실시예는 단지 예시적인 것이며, 발명의 범위에 대한 제한으로서 간주되어서는 안되는 것으로 이해되며, 발명의 범위는 단지 첨부된 특허청구범위 및 이의 등가물에 의해 정의된다. 기재된 양태들에 대한 다양한 변화 및 수정은 당업계의 숙련가들에게 자명할 것이다. 본 발명의 화학적 구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성, 제형 및/또는 사용방법에 관련된 변화 및 수정을 포함하지만 이에 제한되지 않는 이러한 변화 및 수정은 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다.
Claims (42)
- 트랜스-8-메톡시-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-7-플루오로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-9-(트리플루오로메톡시)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-7,9-디플루오로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
시스-9-플루오로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-7-(트리플루오로메톡시)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-9-플루오로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-10-플루오로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
시스-7,10-디플루오로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-7,10-디플루오로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-9-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-7-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-8-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-8-{3-[(1S)-1-하이드록시에틸]페닐}-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-8-{3-[(1R)-1-하이드록시에틸]페닐}-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
시스-7-클로로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-8-(5-아세틸-2-티에닐)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(이소부틸아미노)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-2-메틸-8-(피페리딘-1-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(2-메톡시-4-메틸페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(2,4-디메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-8-[3-(1-하이드록시-2-메틸프로필)페닐]-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-[(E)-2-사이클로프로필비닐]-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-2-메틸-8-(3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-8-[4-플루오로-3-(1-하이드록시에틸)페닐]-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aR,10bS)-8-이소부톡시-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bR)-8-이소부톡시-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-8-(3-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-8-[3-(1-하이드록시프로필)페닐]-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-8-[3-(1-하이드록시-3-메틸부틸)페닐]-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-8-[3-(1-하이드록시부틸)페닐]-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-8-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-2-메틸-8-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-일)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-8-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-8-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-6-메틸-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀;
1-[트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀-6(1H)-일]에탄온;
트랜스-6-벤질-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀;
트랜스-2,6-디메틸-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀;
트랜스-8-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
시스-7-브로모-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
1-[트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀-6(1H)-일]-2-메틸프로판-1-온;
트랜스-6-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]설포닐}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(3-메톡시페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(3-플루오로페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-(페닐설포닐)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(4-클로로페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(2-메틸페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(2,5-디메톡시페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(4-메톡시페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(3-메틸페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-7-[3-(메틸설포닐)페닐]-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
1-{3-[트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-7-일]페닐}에탄온;
(3aS,10bS)-8-{4-플루오로-3-[(1S)-1-하이드록시에틸]페닐}-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-8-{4-플루오로-3-[(1R)-1-하이드록시에틸]페닐}-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-6-[(2-메톡시페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
2-[트랜스-7,7a,8,9,10,10a-헥사하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀-6(5H)-일설포닐]벤조니트릴;
트랜스-6-[(4-메틸페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(4-플루오로페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-(2-티에닐설포닐)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(3-클로로페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(5-브로모-2-티에닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(2-플루오로페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-[(2-클로로페닐)설포닐]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-(메시틸설포닐)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
트랜스-6-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-옥타하이드로피리도[3,2-c]피롤로[3,4-e]아제핀;
1-{3-[트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-7-일]페닐}에탄올;
트랜스-7-(피리딘-3-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-7-(피리딘-4-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-2-메틸-7-(피리딘-3-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
4-[트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-7-일]-N-메틸벤즈아미드;
트랜스-7-메톡시-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-8-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤-10-올;
트랜스-7-클로로-6-메틸-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀;
트랜스-7-클로로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-10-브로모-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-8-(3-이소프로필페닐)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(3-이소프로필페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-2-(2-플루오로에틸)-8-이소부톡시-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
N-메틸-3-[트랜스-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-8-일]벤즈아미드;
N-메틸-3-[트랜스-2-메틸-6-옥소-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-8-일]벤즈아미드;
트랜스-7-브로모-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-2-(2-플루오로에틸)-8-(4-플루오로페닐)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(2-클로로-3-티에닐)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(3-클로로-1H-피롤-2-일)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(5-클로로-1H-피롤-2-일)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-8-(2-클로로-3-티에닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
(3aS,10bS)-2-메틸-8-(피리딘-2-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀;
트랜스-2-메틸-8-(4-옥소-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로피롤로[3,4-d][2]벤즈아제핀-6(1H)-온;
트랜스-9-클로로-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀;
트랜스-7-클로로-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀;
시스-7-브로모-9-클로로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-7-브로모-9-클로로-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-9-클로로-2,6-디메틸-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀;
트랜스-9-브로모-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀;
트랜스-7-페닐-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-7-[(4-플루오로벤질)옥시]-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-7-(4-플루오로페닐)-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,3a,4,5,10b-헥사하이드로-1H-[1]벤즈옥세피노[4,5-c]피롤;
트랜스-7-(4-플루오로페닐)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀; 및
메틸 트랜스-1,2,3,3a,4,5,6,10b-옥타하이드로피롤로[3,4-d][1]벤즈아제핀-7-카복실레이트
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염. - 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 5-ΗT2C 수용체, 5-HT6 수용체, 또는 5-HT2C와 5-HT6 수용체 둘 다에 의해 조절되는 병태(condition), 장애(disorder) 또는 결함(deficit)을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물로서,
상기 병태, 장애 또는 결함이 기억, 인지 및 학습에 있어서의 결함, 알츠하이머병, 노화-관련 인지 기능저하, 경도 인지 장애, 주의력 결핍 증후군, 주의력 결핍 과잉행동 증후군, 인격 장애, 정동 장애, 파킨슨병, 간질, 편두통, 수면 장애, 식욕 부진, 폭식증, 과민성 장 증후군, 뇌졸중, 척추 외상, 두부 외상, 두부 손상, 향정신성 물질의 남용에 기인한 중독 질환, 게임 중독, 비만증, 당뇨병, 건선 또는 고안압증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 양극성 장애, 우울증, 불안, 정신분열증, 정신분열증의 인지 결함, 강박성 장애, 편두통, 간질, 향정신성 물질의 남용에 기인한 중독 질환, 식욕 부진, 폭식증, 비만증, 당뇨병, 성기능 장애, 수면 장애, 건선, 파킨슨병, 척수 손상, 통증, 방광 기능장애, 금연, 고안압증 및 알츠하이머병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5-HT2C 수용체에 의해 조절되는 장애, 병태 또는 결함을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 성기능 장애가 발기부전이고, 상기 방광 기능장애가 요실금인, 약제학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 5-HT2C 수용체에 의해 조절되는 장애, 병태 또는 결함이 정신분열증 또는 정신분열증의 인지 결함인, 약제학적 조성물.
- 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 기억, 인지 및 학습에 있어서의 결함, 알츠하이머병, 노화-관련 인지 기능저하, 경도 인지 장애, 주의력 결핍 증후군, 주의력 결핍 과잉행동 증후군, 정신분열증, 정신분열증의 인지 결함, 우울증, 불안, 강박성 장애, 파킨슨병, 간질, 편두통, 수면 장애, 식욕 부진, 폭식증, 과민성 장 증후군, 뇌졸중, 척추 외상, 두부 외상, 두부 손상, 약물 중독 및 비만증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5-HT6 수용체에 의해 조절되는 장애, 병태 또는 결함을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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