MX2012013536A - Moduladores de los receptores de 5-ht y metodos de uso de los mismos. - Google Patents

Moduladores de los receptores de 5-ht y metodos de uso de los mismos.

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Abstract

La presente solicitud se refiere a derivados de decahidropirroloazepina, octahidro-oxepinopirrol, dióxido de octahidropirrolotiazepina, decahidrociclohepta[c]pirrol fusionados a arilo y heteroarilo, y derivados de octahidrociclohepta[c]pirrol de la fórmula (I) en la cual R1, R2, R3, R4, R5, A, Y1, Y2, y Y3 son como se definen en la descripción. La presente solicitud también se refiere a composiciones que comprenden dichos compuestos, a procedimientos para elaborar dichos compuestos, y a métodos para tratar condiciones patológicas utilizando dichos compuestos y composiciones, y a métodos para identificar dichos compuestos.

Description

MODULADORES DE LOS REC EPTORES DE 5-HT Y M ETODOS DE USO DE LOS MISMOS Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Esta solicitud de patente reclama prioridad para la Solicitud de Patente E. U .A. No. de serie 1 2/950,029, presentada el 1 9 de noviembre de 2010 y la Solicitud de Patente E. U .A. No. de serie 1 2/784,624, presentada el 21 de mayo 201 0, la totalidad de cada una se incorpora en la presente solicitud para referencia.
CAM PO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados de decahidropirroloazepina, dióxido de octahid ro-oxepinopirrol , octahidropirrolotiazepina , decahidrociclohepta[c]pirrol , y octahidrociclohepta[c]pirrol fusionados a arilo y fusionados a heteroarilo, a métodos para modu lar al receptor 5-HT2c. al receptor? 5-HT6 o tanto al receptor 5-HT2c como al receptor 5-HT6 en 'la prevención o tratamiento de condiciones y trastornos relacionados con serotonina utilizando dichos compuestos o composiciones que contienen dichos compuestos, y a procedimientos para preparar dichos compuestos y composiciones.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos y composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos útiles como agonistas o agonistas parciales del receptor 5-HT2c, antagonistas de 5-HT6 o tanto agonistas o agonistas parciales del receptor 5-HT2c así como antagonistas de 5-HT6 para el tratamiento de enfermedades, trastornos y condiciones en las cuales se desea la modulación de 5-HT2c o 5-HT6 tales como depresión, ansiedad, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo, migraña, dolor, epilepsia, abuso de sustancias, trastornos de la alimentación, obesidad, diabetes, disfunción eréctil y otras.
La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT), un neurotransmisor de monoamina y hormona local, se forma mediante la hidroxilación y descarboxilación de triptófano. La concentración más grande se encuentra en las células enterocromafines del tracto gastrointestinal, estando el resto presente predominantemente en las plaquetas y en el Sistema Nervioso Central (SNC). 5-HT está implicada en un vasto arreglo de rutas fisiológicas y fisiopatológicas. En la periferia, ésta contrae un número de músculos lisos e induce vasodilatación dependiente de endotelio. En el SNC, se cree que está implicada en una amplia gama de funciones, incluyendo el control del apetito, estado de ánimo, ansiedad, alucinaciones, sueño, vómito y percepción de dolor.
Las neuronas que secretan 5-HT son denominadas serotonérgicas. La función de 5-HT se ejerce después de su interacción con neuronas específicas (serotonérgicas). Se han identificado siete tipos de receptores de 5-HT: 5-??? (con subtipos 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D> 5-HT1E y 5-HT1F), 5-HT2 (con subtipos 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5 (con subtipos 5-HT5A y 5-HT5B), 5-HT6 y 5-HT7. La mayoría de estos receptores están acoplados a proteínas G que afectan las actividades de adenilato ciclasa o fosfolipasa Cy.
Las alteraciones en la actividad de sistemas de receptor de neurotransmisor múltiples (dopamina, serotonina, glutamato, GABA, acetilcolina) han sido implicadas en la manifestación de los síntomas de esquizofrenia. La "Hipótesis de Dopamina de la Esquizofrenia" más ampliamente aceptada en su forma más simple asevera que los síntomas positivos de esta patología se relacionan con una hiperactividad funcional del sistéma dopaminérgico mesolímbico, mientras que los aspectos negativos y cognitivos pueden ser rastreados hasta una hipoactividad funcional de las proyecciones dopaminérgicas mesocorticales. Los antipsicóticos atípicos bloquean la neurotransmisión dopaminérgica mesolímbica, con lo cual controlan los síntomas positivos, con poco o ningún efecto sobre el sistema nigroestriado, lo que conduce a menos inducción de efectos secundarios extrapiramidales (EPS).
Los síntomas negativos y cognitivos primarios de la esquizofrenia reflejan una disfunción de la corteza frontal ("hipofrontalidad"), la cual se cree es inducida por un tono disminuido en el campo de proyección dopaminérgica mesocortical [Davis KL, Kahn RS, Ko G y Davidson M (1991). Dopamine in schizophrenia: a review and re-conceptualization. Am J Psychiatry 148:1474-86. Weinberger DR y Berman KF (1996). Prefrontal function in schizophrenia: confounds and controversies. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 351:1495-503]. Los agentes que selectivamente incrementan los niveles de dopamina en la corteza tienen el potencial de enfrentar los síntomas negativos de este trastorno. Los antipsicóticos atípicos carecen de eficacia robusta contra los componentes negativos y cognitivos del síndrome esquizofrénico.
La sintomatología esquizofrénica se complica además por la aparición de los denominados síntomas negativos y disminución cognitiva secundarios inducidos por fármaco, los cuales son difíciles de distinguir de los síntomas negativos y cognitivos primarios [Remington G y Kapur S (2000). Atypical antipsychotics: are some more atypical than others? Psychopharmacol 148:3-15]. La aparición de síntomas negativos secundarios no sólo limita la eficacia terapéutica sino también, junto con estos efectos secundarios, afecta de manera negativa la aceptación del paciente.
Por lo tanto se puede plantear la hipótesis de que una estrategia mecanística novedosa que bloquee la neurotransmisión dopaminérgica en el sistema límbico pero que no afecte los campos de proyección estriatal y de la pituitaria, y que estimule los campos de proyección frontocortical, podría proveer un tratamiento eficaz para todas las partes de la patología esquizofrénica, incluyendo sus síntomas positivos, negativos y cognitivos. Asimismo, se podría esperar que un compuesto selectivo que esté sustancialmente libre de la farmacología auxiliar que caracteriza a los agentes actuales evite una variedad de efectos secundarios fuera de objetivo que plagan los tratamientos actuales tales como efectos secundarios extrapiramidales (EPS) y ganancia de peso.
El receptor 5-HT2c, previamente llamado 5-HTiCl es un receptor acoplado a proteína G, el cual se acopla a sistemas efectores celulares múltiples incluyendo las rutas de fosfolipasa C, A y D. Este se encuentra principalmente en el cerebro y su distribución es particularmente alta en el plexo coroideo, en donde se considera que éste controla la producción de líquido cerebroespinal [Kaufman MJ, Hirata F (1996) Cyclic GMP inhibits phosphoinositide turnover in choroid plexus: evidence for interactions between second messengers concurrently triggered by 5-HT2c receptors. Neurosci Lett 206: 153-156]. También se encuentran niveles muy altos en la corteza retrosplenial, piriforme y entorrinal, núcleo olfativo anterior, núcleo septal lateral, núcleo subtalámico, amígdala, subículo y parte ventral de CA3, habénula lateral, porción compacta de la sustancia negra, varios núcleos del tallo cerebral y la materia gris completa de la médula espinal [Pompeiano M, Palacios JM, Mengod G (1994). Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Brain Res Mol Brain Res 23:163-178]. Una comparación de la distribución del ARNm de 5-HT2c con el de la proteína 5-HT2C en cerebros de mono y humano ha revelado la localización tanto pre-sináptica como postsináptica [Lopez-Gimenez JF, Mengod G, Palacios JM, Vilaro MT (2001) Regional distribution and cellular localization of 5-HT2c receptor mRNA in monkey brain: comparison with [3H]mesulergine binding sites and choline acetyltransferase mRNA. Synapse 42:12-26].
Se anticipa que la modulación del receptor 5-HT2c mejorará trastornos tales como depresión, ansiedad, esquizofrenia, déficits cognitivos de la esquizofrenia, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno bipolar, migraña, epilepsia, abuso de sustancias, trastornos de la alimentación, obesidad, diabetes, disfunción sexual/disfunción eréctil, trastornos del sueño, psoriasis, enfermedad de Parkinson, condiciones y trastornos del dolor, y lesión de médula espinal, cese del hábito de fumar, hipertensión ocular y enfermedad de Alzheimer. Los moduladores del receptor 5-HT2C también han demostrado ser útiles en la modulación de la función de la vejiga, incluyendo la prevención o tratamiento de incontinencia urinaria.
Se espera que la modulación del receptor 5-HT6 mediante sustancias apropiadas mejore ciertos trastornos incluyendo disfunciones cognitivas, tales como un déficit en la memoria, cognición y aprendizaje asociados con enfermedad de Alzheimer, decline cognitivo relacionado con la edad y disminución cognitiva ligera, trastorno de déficit de la atención/síndrome de hiperactividad, trastornos de la personalidad, tal como esquizofrenia, en particular déficits cognitivos relacionados con la esquizofrenia, trastornos afectivos tales como depresión, ansiedad y trastornos obsesivo compulsivos, trastornos del movimiento o motores tales como enfermedad de Parkinson y epilepsia, migraña, trastornos del sueño (incluyendo alteraciones del ritmo circadiano), trastornos de la alimentación, tales como anorexia y bulimia, ciertos trastornos gastrointestinales tal como Síndrome de Intestino Irritable, enfermedades asociadas con neurodegeneración, tales como apoplejía, trauma espinal o cefálico y lesiones de la cabeza, tal como hidrocefalia, adicción a las drogas y obesidad.
Sigue existiendo una necesidad continua para proveer compuestos que tengan afinidad y selectividad altas para el receptor 5-HT6. En particular los compuestos deben tener baja afinidad para los receptores adrenérgicos, tal como el receptor a-?-adrenérgico, receptores de histamina, tal como el receptor ?,, y receptores dopaminérgicos, tal como el receptor D2, con el fin de evitar o reducir efectos secundarios asociados con la modulación de estos receptores, tal como hipotensión postural, taquicardia refleja, potenciación del efecto anti-hipertensivo de prazosin, terazosin, doxazosin y labetalol o mareo asociado con el bloqueo del receptor c -adrenérgico, ganancia de peso, sedación, somnolencia o potenciación de fármacos depresores centrales asociadas con el bloqueo del receptor H,, o trastorno de movimiento extrapiramidal, tal como distonia, parkinsonismo, acatisia, disquinesia tardía o síndrome del conejo, o efectos endocrinos, tales como elevación de prolactina (galactorrea, ginecomastia, cambios menstruales, disfunción sexual masculina) , asociados con el bloqueo del receptor D2.
La presente invención provee compuestos que tienen una afinidad para el receptor 5-HT2C o 5-HT6 o tanto para el receptor 5-HT2c como para el receptor 5-HT6, permitiendo por lo tanto el tratamiento de trastornos relacionados con o afectados por los receptores 5-HT2c o 5-HT6 o tanto por el receptor 5-HT2c como por el receptor 5-HT6.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención está di rigida a decahid ropirroloazepina fusionada a arilo y fusionada a heteroarilo , y a derivados de octahidro- 1 H-oxepi no[4 ,5-c]pirrol , dióxido de octahidropirrolotiazepina , decah idrociclohepta[c]pirrol , y octahidrociclohepta[c]pirrol , a composiciones q ue comprenden dichos compuestos, y a métodos para utilizar dichos compuestos y composiciones.
En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I) : o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual A se selecciona a partir del grupo que consiste de R1, R3, R4, y R5 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, halogenoalquilo, G1, G2, -(CR4aR5a)m-G1 , y -(CR4aR5a)m-G2; R a y R5a, cada vez que aparecen, son cada uno de manera independiente hidrógeno, halógeno, alquilo, o halogenoalquilo; G1, cada vez que aparece, es de manera independiente arilo o heteroarilo, en la cual cada G1 de manera independiente no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, -N02, -OR1b, -OC(0)R1b, -OC(0)N(Rb)(R3 ), -SR1b, -S(0)R2b, -S(0)2R2b, -S(0)2N(Rb)(R3b), -C(0)R b, -C(0)OR , -C(0)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(0)R1 , -N(Ra)C(0)0(R1b), -N(Ra)C(0)N(R )(R3 ), -(CR4bR5b)m-N02, -N(Rb)S(0)2(R2b), -(CR4bR5b)m-OR1b, -C(OH)[(CR4bR5b)m-R4 ]2, -(CR4 R5 )m-OC(0)R1 , -(CR4 R5b)m-OC(0)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-SR1b, -(CR4bR5 )m-S(0)R2b, -(CR4bR&b)m-S(0)2R2b, -(CR bR5b)m-S(0)2N(R )(R3b), -(CR4bR5b)m-C(0)R1b, -(CR bR5b)m-C(0)OR b, -(CR4bR5b)m-C(0)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(0)R , -(CR bR5b)m-N(Ra)C(0)0(R1b), -(CR bR5b)m-N(Ra)C(0)N(Rb)(R3b), -(CR bR5b)m-N(R )S(0)2(R2b), cianoalquilo, y halogenoalquilo; G2 es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, oxo, -SR1 , -S(0)R2b, -S(0)2R2b, -S(0)2N(R )(R3b), -C(0)R b, -C(0)OR b, -C(0)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(0)R1b, -N(Ra)C(0)0(R1b), -N(Ra)C(0)N(Rb)(R3b), -(CR bR5b)m-N02, -N(Rb)S(0)2(R2 ), -(CR4bR5b)m-OR , -(CR4bR5b)m-OC(0)R1b, -(CR4bR5 )m-OC(0)N(Rb)(R3b), -(CR4 R5b)m-SR b, -(CR bR5b)m-S(0)R2 , -(CR bR5 )m-S(0)2R2b, -(CR4 R5 )m- S(0)2N(Rb)(R3b), -(CR bR5b)m-C(0)R b, -(CR bR5b)m-C(0)OR1b, -(CR bR5 )m-C(0)N(R )(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3 ), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(0)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(0)0(R ), -(CR bR5b)m- N(Ra)C(0)N(Rb)(R3 ), -(CR4 R5b)m-N(Rb)S(0)2(R2b), cianoalquilo, y halogenoalquilo; Ra y Rb, cada vez que aparecen, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; R1b y R3 , cada vez que aparecen, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; R2b, cada vez que aparece, es de manera independiente alquilo o halogenoalquilo; R4b y R5b, cada vez que aparecen, son cada uno de manera independiente hidrógeno, halógeno, alquilo, o halogenoalquilo; m, cada vez que aparece, es de manera independiente 1, 2, 3, 4, ó 5; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, halogenoalquilo, -(CR4aR5a)m-G1, -(CR4aR5a)p-0-G1, -C(0)-G1, -(CR4aR5a)m-G2, -(CR aR5a)p-0-G2, -C(0)-G2, -S(0)2R6, y -C(0)NR7R8; p, cada vez que aparece, es de manera independiente 2, 3, 4, ó 5; R6 y R7 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, halogenoalquilo, G1, -(CR aR5a)m-G1, G2 y -(CR aR5a)m-G2; R8 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y halogenoalquilo; o R7 y R8 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos forman un heterocicío; X1 es N o CR9; X2 es N o CR10; X3 es N o CR11; X4 es N o CR12; con la condición que sólo uno o dos de X1, X2, X3, o X4 pueda ser N; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 y R16 son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, -G1, -G2, -N02, -OR1a, -OC(0)R1a, -OC(0)N(Rb)(R3a), -SR1a, -S(0)R2a, -S(0)2R2a, -S(0)2N(Rb)(R3a), -C(0)R1a, -C(0)G3, -C(0)OR1a, -C(0)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(0)R1a, -N(Ra)C(0)0(R a), -N(Ra)C(0)N(R )(R3a), -N(Ra)S(0)2(R a), -(CR4aR5a)m-N02, -(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR aR5a)m-OC(0)R1a, -(CR4aR5a)m-OC(0)N(Rb)(R3a), -(CR aR5a)m-SR a, -(CR aR5a)m-S(0)R2a, -(CR aR5a)m-S(0)2R a, -(CR4aR5a)m-S(0)2N(R )(R3a), -(CR4aR5a)m-C(0)R1a, -(CR4aR5a)m-C(0)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(0)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(0)R1a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(0)0(R a), -(CR4aRSa)m-N(Ra)C(0)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G1, -CR4a = CR5a-G 1 , -(CR4aR5a)m-G2, -CR4a = CR5a-G2, -CR6a=C(R7a)2, cianoalquilo, halogenoalquilo, (v), (vi), (vii) o (viii); en los cuales R1a y R3a, cada vez que aparecen, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, G1, -(CR4aR5a)m-G1, -G2, o -(CR aR5a)m-G2; cada vez que aparece, es de manera independiente alquilo, halogenoalquilo, G , o -(CR4aR5a)m-G ; R6a es alquilo o halogenoalquilo; R7a, cada vez que aparece, es de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; G3 es un anillo heterocíclico unido a la porción carbonilo adyacente a través de un átomo de nitrógeno dentro del heterociclo; q es 1 ó 2; o R9 y R10, R10 y R11, R11 y R 2, o R 3 y R14 tomados junto con los átomos de carbono a los cuales éstos están unidos forman un anillo fenilo, cicloalquilo, heterociclo, o heteroarilo sustituido o no sustituido; Y1 es NR17, CR18R19, C(O), S(0)n, u O; Y2 es NR20, CR18R19, C(O), o S(0)n; Y3 es NR17, CR18R19, C(O), o S(0)n; o Y1 y Y2 juntos son CR13=CR19, con la condición que Y3 sea diferente de NR17; o Y2 y Y3 juntos son CR18=CR19, con la condición que Y1 sea diferente de NR17 u O; n es 1 ó 2; con la condición que sólo uno de Y1 y Y3 puede ser NR17; o Y1 y Y3 son diferentes de NR17 cuando Y2 sea NR20; o sólo uno de Y1, Y2, o Y3 puede ser C(O) o S(0)n; o Y2 es diferente de NR20 o S(0)n cuando Y1 sea O; o Y3 es diferente de NR17 cuando Y1 sea O; R 7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, halogenoalquilo, -C(0)-G1, -(CR4aR5a)m-G1, -C(0)-G2, y -(CR4aR5a)m-G2; R y R se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y halogenoalquilo; y R20 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, halogenoalquilo, -C(0)-G1, -C(0)NRa-G1, -S(0)n-G1, -(CR4aR5a)m-G , -C(0)-G2, -C(0)NRa-G2, -S(0)n-G2, y -(CR4aR5a)m-G2.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto que tiene una fórmula de (I) descrita anteriormente o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención. Dichas composiciones se pueden administrar de conformidad con un método de la invención, típicamente como parte de un régimen terapéutico para tratamiento o prevención de condiciones y trastornos relacionados con la actividad de 5-HT, y de manera más particular la actividad de 5-HT2c, la actividad de 5-HT6, o tanto la actividad de 5-HT2c como la actividad de 5-HT6.
Incluso en otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para prevenir o tratar una disfunción cognitiva, déficit de la atención/síndrome de hiperactividad, trastornos de la personalidad, trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores, migraña, dolor, incontinencia urinaria, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación , trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con neurodegeneración , enfermedades de adicción , obesidad, diabetes, psoriasis, o trastorno de h ipertensión ocular utilizando un compuesto de la fórmula (I ) . Dichos métodos implican admin istrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos u n compuesto de la fórmula (I) a un individuo en necesidad de tratamiento de lo mismo. Los ejemplos de disfunción cognitiva son déficits en la memoria , cognición , y aprend izaje, enfermedad de Alzheimer, decline cognitivo relacionado con la edad, y disminución cognitiva ligera , o cualesquiera combinaciones de las mismas. Los ejemplos de trastornos de la personalidad son esq uizofrenia y déficits cognitivos relacionados con la esquizofrenia . Los ejemplos de trastornos afectivos son depresión , ansiedad , trastorno bipolar y trastornos obsesivo-compulsivos, o cualquier combinación de los mismos. Los ejemplos de trastornos del movimiento o motores son enfermedad de Parkinson y epilepsia . Los ejemplos de trastornos de la alimentación son anorexia y bulimia. Los ejemplos de trastornos gastrointestinales son síndrome de intestino irritable . Los ejemplos de enfermedades asociadas con neurodegeneración son apoplej ía , trauma espinal o cefálico, y lesiones de la cabeza.
En una modalidad de la presente invención, se provee un método para tratar un mamífero que padece de esq uizofrenia y/o déficits cogn itivos relacionados con la esquizofrenia que incluye administrar al mam ífero por lo menos un compuesto de la fórmula (I ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
I ncluso en otro aspecto, la presente invención se refiere a el uso de u n compuesto de la fórmula (I) o u na sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un med icamento para la prevención o tratamiento de los trastornos descritos a nteriormente , sólo o en combinación con por lo menos un veh ículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la fórmu la (I ), composiciones que comprenden estos compuestos, y métodos para prevenir o tratar d isfunción cognitiva , sínd rome de déficit de atención/hiperactividad , trastornos de la personalidad , trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores, migraña , trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con neurodegeneración , enfermedades de adicción , obesidad , diabetes, psoriasis, o trastornos de hipertensión ocu lar med iante administración de estos compuestos o composiciones farmacéuticas también se describen en la presente solicitud .
Los compuestos, composiciones que comprenden los compuestos, métodos para utilizar los compuestos , y procedimientos para preparar los compuestos , así como intermed iarios obtenidos en dichos procedimientos , también se describen en la presente solicitud .
Estos y otros objetivos de la invención se describen en los siguientes párrafos. Estos objetivos no deben ser considerados como limitantes del alcance de la invención .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1A muestra una representación gráfica de los efectos dependientes de la dosis del Ejemplo 115 en la atenuación del efecto de fenciclidina (PCP). Las ratas se trataron con vehículo, PCP o una dosis del Ejemplo 115 seguido por fenciclidina. El eje de las X representa el régimen de dosificación, y el eje de las Y representa la actividad tal como se registra mediante la distancia recorrida por los animales de prueba durante el período de tiempo del experimento.
La Figura 1B muestra una representación gráfica de los efectos dependientes de la dosis del Ejemplo 115 en la atenuación del efecto de fencilidina (PCP). Las ratas se trataron con vehículo, PCP o una dosis del Ejemplo 115 seguido por fencilidina. El eje de las X representa el curso de tiempo del experimento, y el eje de las Y representa la distancia recorrida en el período de tiempo de 5 minutos.
La Figura 2 muestra una representación gráfica de la mejora dependiente de la dosis en las puntaciones de evitación inhibidora de 24 horas en ratón después de tratamiento con el compuesto de prueba (Ejemplo 115) seguido por tratamiento con K-801. Los animales se tratan con el vehículo o el Ejemplo 115 seguido por el vehículo o MK-801. El eje de las X representa el régimen de dosificación para el día de exposición a la condición y los mismos grupos de prueba 24 horas después, y el eje de las Y representa la latericia para cruzar hacia el lado castigado .
La Fig ura 3 muestra u na representación g ráfica de la mejora dependiente de la dosis en las puntuaciones de evitación inhibitoria de 5 pruebas en crías de ratas espontáneamente h ipertensas (SH R) después del tratamiento agudo con el compuesto de prueba (Ejemplo 1 1 5) . El eje de las X representa la dosis del compuesto de prueba , y el eje de las Y representa la latencia de la transferencia total de la prueba 2 a la prueba 5 para cruzar hacia el lado castigado.
La Figura 4A muestra una representación gráfica de los efectos dependientes de la concentración del Ejemplo 44 para aten uar el efecto de fenciclidina (PC P). Los ratones se trata n con veh ículo , d-anfetamina o una dosis del Ejemplo 44 seg uido por PCP . El eje de las X representa el tiempo (minutos) , y el eje de las Y representa los conteos de actividad por cada periodo de tiempo de 5 minutos.
La Figu ra 4B muestra una representación g ráfica de los efectos dependientes de la concentración del Ejemplo 44 para atenuar el efecto de fenciclidina (PCP). Los ratones se tratan con veh ículo, d-anfetamina o una dosis del Ejemplo 44 seguido por PCP. La Figura 4B muestra los conteos de actividad total después de la inyección de PCP pa ra los diferentes grupos.
La Figura 5A muestra una representación gráfica de los efectos dependientes de la concentración del Ejemplo 1 06 para aten uar el efecto de d-anfetamina (AM P). Los ratones se tratan con vehículo, AMP o una dosis del Ejemplo 106 seguido por AMP. El eje de las X representa el tiempo (minutos), y el eje de las Y representa los conteos de actividad por cada periodo de tiempo de 5 minutos.
La Figura 5B muestra una representación gráfica de los efectos dependientes de la concentración del Ejemplo 106 para atenuar el efecto de d-anfetamina (AMP). Los ratones se tratan con vehículo, AMP o una dosis del Ejemplo 106 seguido por AMP. La Figura 5B muestra los conteos de actividad total después de la inyección de AMP para los diferentes grupos.
La Figura 6A muestra una representación gráfica de los efectos dependientes de la concentración del Ejemplo 115 para atenuar el efecto de d-anfetamina (AMP). Los ratones se tratan con vehículo, AMP o una dosis del Ejemplo 115 seguido por AMP. El eje de las X representa el tiempo (minutos), y el eje de las Y representa los conteos de actividad por cada periodo de tiempo de 5 minutos.
La Figura 6B muestra una representación gráfica de los efectos dependientes de la concentración del Ejemplo 115 para atenuar el efecto de d-anfetamina (AMP). Los ratones se tratan con vehículo, AMP o una dosis del Ejemplo 115 seguido por AMP. La Figura 6B muestra los conteos de actividad total después de la inyección de AMP para los diferentes grupos.
La Figura 7A muestra una representación gráfica de los efectos dependientes de la concentración del Ejemplo 158 para atenuar el efecto de d-anfetamina (AMP). Los ratones se tratan con vehículo, AMP o una dosis del Ejemplo 158 seguido por AMP. El eje de las X representa el tiempo (min utos), y el eje de las Y representa los conteos de actividad por cada periodo de tiempo de 5 minutos.
La Figura 7B muestra una representación g ráfica de los efectos dependientes de la concentración del Ejemplo 1 58 para atenuar el efecto de d-anfetamina (A P). Los ratones se tratan con vehículo , AMP o una dosis del Ejemplo 158 seguido por AMP . La Figura 7B muestra los conteos de actividad total después de la inyección de AMP para los diferentes g rupos.
La Fig ura 8A muestra una representación g ráfica de los efectos dependientes de la concentración del Ejemplo 225 para atenuar ei efecto de d-anfetamina (AM P). Los ratones se tratan con veh ículo , AM P o una dosis del Ejemplo 225 seguido por AM P . El eje de las X representa el tiempo (min utos), y el eje de las Y representa los conteos de actividad por cada periodo de tiempo de 5 minutos.
La Figura 8B muestra una representación g ráfica de los efectos dependientes de la concentración del Ejemplo 225 para aten uar el efecto de d-anfetamina (AM P) . Los ratones se tratan con veh ículo, AMP o una dosis del Ejemplo 225 seguido por AM P. La Figura 8B muestra los conteos de actividad total después de la inyección de AMP para los diferentes g rupos.
La Figura 9A muestra una representación g ráfica de las respuestas "evitó" en la respuesta de evitación condicionada en ratas después de la administración aguda del Ejemplo 1 1 5. El eje de las X ind ica la dosis, y el eje de las Y muestra el n úmero de este tipo de respuesta .
La Figura 9B muestra una representación gráfica de las respuestas "escapó" en la respuesta de evitación condicionada en ratas después de la administración aguda del Ejemplo 115. El eje de las X indica ia dosis, y el eje de las Y muestra el número de este tipo de respuesta.
La Figura 9C muestra una representación gráfica de las respuestas "fracaso" en la respuesta de evitación condicionada en ratas después de la administración aguda del Ejemplo 115. El eje de las X Índica la dosis, y el eje de las Y muestra el número de este tipo de respuesta.
La Figura 10A muestra una representación gráfica de las respuestas "evitó" en la respuesta de evitación condicionada en ratas después de la administración aguda del Ejemplo 158. El eje de las X indica la dosis, y el eje de las Y muestra el número de este tipo de respuesta.
La Figura 10B muestra una representación gráfica de las respuestas "escapó" en la respuesta de evitación condicionada en ratas después de la administración aguda del Ejemplo 158. El eje de las X indica la dosis, y el eje de las Y muestra el número de este tipo de respuesta.
La Figura 10C muestra una representación gráfica de las respuestas "fracaso" en la respuesta de evitación condicionada en ratas después de la administración aguda del Ejemplo 158. El eje de las X indica la dosis, y el eje de las Y muestra el número de este tipo de respuesta.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En un aspecto, la presente invención se refiere compuestos que tienen la fórmula (I) como se muestra continuación: en la cual R1, R2, R3, R4, R5, A, Y1, Y2 y Y3 son como se definieron anteriormente en la Breve Descripción De La Invención.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a composiciones que comprenden compuestos que tienen una fórmula (I) como se describió anteriormente y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Incluso en otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos para prevenir y tratar condiciones patológicas, tal como tratar disfunción cognitiva, síndrome de déficit de atención/hiperactividad, trastornos de la personalidad, trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores, migraña, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con neurodegeneración , enfermedades de adicción, obesidad, diabetes, psoriasis, o trastornos de hipertensión ocular, utilizando compuestos que tienen u na fórmula de la fórmula (I ) como se describió anteriormente.
I ncluso en otro aspecto , la presente invención se refiere a el uso de compuestos que tienen una fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de las cond iciones patológicas, tal como tratar disfunción cognitiva, déficit de la atención/síndrome de hiperactividad , trastornos de la personalidad , trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores, mig raña , trastornos del sueño, trastornos de la alimentación , trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con neurodegeneración , enfermedades de adicción , obesidad , diabetes, psoriasis, o trastornos de hipertensión ocular, descritas anteriormente , solos o en combinación con por lo menos u n vehículo farmacéuticamente aceptable .
En varias modalidades, la presente invención provee por lo menos una variable q ue se presenta más de u na vez en cualquier sustituyente o en el compuesto de la presente invención o cualq uier otra fórmula en la presente solicitud . La definición de una variable en cada aparición es independiente de su definición en otra aparición . Además, las combinaciones de sustituyentes son permisibles solamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Los compuestos estables son compuestos que se pueden aislar a partir de u na mezcla de reacción . a. Definiciones Tal como se utilizan en la descripción y en las reivindicaciones anexas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado: El término "alquenilo" tal como se utiliza en la presente solicitud, significa una cadena de hidrocarburo recta o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono formado por la eliminación de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1 -heptenilo, y 3-decenilo.
El término "alcoxi" tal como se utiliza en la presente solicitud, significa un grupo alquilo, como el definido en la presente solicitud, anexado a la porción molecular progenitora a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.
El término "alcoxialquilo", tal como se utiliza en la presente solicitud, significa un grupo alcoxi, como el definido en la presente solicitud, anexado a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo, como el definido en la presente solicitud. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, ter-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, y metoximetilo.
El término "alquilo" tal como se utiliza en la presente solicitud, significa una cadena de hidrocarburo saturado recta o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" o "alquilo de C1-6" significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono. El término "alquilo de C1-3" significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.
El término "alquilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente solicitud significa un grupo alquilo, como el definido en la presente solicitud, anexado a la porción molecular progenitora a través de un grupo carbonilo, como el definido en la presente solicitud. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metilcarbonilo, etilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-propilcarbonilo, y similares.
El término "alquileno" significa un grupo divalente derivado a partir de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C H 2C H 2C H 2C H 2- , y -C H 2C H (C H 3) C H 2".
El término "alquinilo" tal como se utiliza en la presente solicitud, significa un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butin¡lo, 2-pentinilo, y 1-butinilo.
El término "arilo" tal como se utiliza en la presente solicitud, significa fenilo o un arilo bicíclico. El arilo bicíclico es naftilo, o un fenilo fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un fenilo fusionado a un cicloalquenilo monocíclico. Los ejemplos representativos de los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, dihidroindenilo, indenilo, naftilo, dihidronaftalenilo, y tetrahidronaftalenilo. El arilo bicíclico está unido a la porción molecular progenitora a través de cualquier átomo de carbono contenido dentro del sistema de anillo bicíclico. Los grupos arilo de la presente invención pueden estar no sustituidos o sustituidos.
El término "carbonilo" tal como se utiliza en la presente solicitud significa un grupo -C(=0)-.
El término "ciano" tal como se utiliza en la presente solicitud, significa un grupo -CN.
El término "cianoalquilo" tal como se utiliza en la presente solicitud, significa un grupo ciano, como el definido en la presente solicitud, anexado a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquileno, como el definido en la presente solicitud. Los ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, pero no se limitan a, cianometilo, 2-cianoetilo, y 3-cianopropilo.
El término "cicloalquenilo" tal como se utiliza en la presente solicitud significa un grupo hidrocarburo cíclico que contiene de 3 a 1 0 carbonos, que contiene 1 o 2 enlaces dobles carbono-carbono. Los ejemplos de cicloalquenilo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptentilo, y ciclo-octenilo .
El término "cicloalquilo" o "cicloalcano" tal como se utiliza en la presente solicitud, sig n ifica un cicloalquilo monocíclico, u n cicloalquilo bicíclico, o un cicloalq uilo tricíclico . El cicloalquilo monocíclico es un sistema de anillo carbocíclico que contiene tres a ocho átomos de carbono, cero heteroátomos y cero dobles enlaces. Los ejemplos de sistemas de anillo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo , ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclo-octilo. El cicloalquilo bicíclico es un cicloalq uilo monocíclico fusionado a un anillo de cicloalquilo monocíclico, o un sistema de anillo monocíclico con estructura en puente en el cual dos átomos de carbono no adyacentes del anillo monocíclico están ligados mediante un puente de alquile no q ue contiene uno, dos, tres, o cuatro átomos de carbono . Los ejemplos representativos de sistemas de anillo bicíclico incluyen , pero no se limitan a , biciclo[3.1 . 1 ]heptano, biciclo[2.2.1 ]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3. 1 jnonano, y biciclo[4.2.1 ]nonano. Los cicloalq uilos tricíclicos se ejemplifican mediante un cicloalquilo bicíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquilo bicíclico en el cual dos átomos de carbono no adyacentes de los sistemas de an illo están enlazados mediante u n puente alquileno de 1 , 2, 3, o 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de sistemas de anillo tricíclico incluyen , pero no se limitan a, triciclo[3.3.1.03,7]nonano (octahidro-2,5-metanopentaleno o noradamantano), y triciclo[3.3.1.13,7]decano (adamantano). Los cicloalquilos monocíclicos, bicíclicos, y tricíclicos pueden estar no sustituidos o estar sustituidos, y están ligados a la porción molecular progenitora a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro del sistema de anillo.
El término "halo" o "halógeno" tal como se utiliza en la presente solicitud, significa Cl, Br, I, o F.
El término "halogenoalquilo" tal como se utiliza en la presente solicitud, significa un grupo alquilo, como el definido en la presente solicitud, en el cual uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno están reemplazados con halógeno. Los ejemplos representativos de halogenoalquilo incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, 2-cloro-3-fluoropentilo, y trifluoropropilo tal como 3,3,3-trifluoropropilo.
El término "heteroarilo" tal como se utiliza en la presente solicitud, significa un heteroarilo monocíclico o un heteroarilo bicíclico. El heteroarilo monocíclico es un anillo de cinco o seis miembros. El anillo de cinco miembros contiene dos dobles enlaces. El anillo de cinco miembros puede contener un heteroatomo que se selecciona a partir de O o S; o uno, dos, tres, o cuatro átomos de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno o azufre. El anillo de seis miembros contiene tres dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno. Los ejemplos representativos de heteroarilo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, 1 ,3-oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pírazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, 1 ,3-tiazolilo, tienilo, triazolilo, y triazinilo. El heteroarilo bicíclico consiste de un heteroarilo monocíclico fusionado a un fenilo, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un cicloalquenilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un heteroarilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un heterociclo monocíclico. Los ejemplos representativos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, 6,7-dihidro-1 ,3-benzotiazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridoimidazolilo, quinolinilo, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilo, y 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ilo. Los grupos heteroarilo monocíclicos y bicíclicos de la presente invención pueden estar sustituidos o no sustituidos y están conectados a la porción molecular progenitora a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro de los sistemas de anillo.
El término "heteroátomo" tal como se utiliza en la presente solicitud, significa un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
El término "heterociclo" o "heterocíclico" tal como se utiliza en la presente solicitud, significa un heterociclo monocíclico, un heterociclo bicíclico, o un heterociclo tricíclico. El heterociclo monocíclico es un anillo de tres , cuatro, cinco, seis, siete, u ocho miembros que contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de O, N , y S . El anillo de tres o cuatro miembros contiene cero o un doble enlace, y un heteroátomo que se selecciona a partir del g ru po que consiste de O , N , y S. El anillo de cinco miembros contiene cero o un doble enlace y uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de O, N y S. El anillo de seis miembros contiene cero , uno o dos enlaces dobles y uno, dos, o tres heteroátomos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de O, N, y S . Los anillos de siete y ocho miembros contienen cero, uno, dos, o tres enlaces dobles y u no, dos, o tres heteroátomos que se seleccionan a partir del grupo q ue consiste de O, N , y S. Los ejemplos representativos de heterociclos monocíclicos incluyen , pero no se limitan a , azetidi nilo, azepanilo, azirid inilo, diazepanilo, dihidropiranilo, 1 , 3-dioxan ilo, 1 ,3-dioxolan ilo, 1 , 3-ditiolanilo, 1 , 3-ditian ilo, imidazolin ilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidin ilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazin ilo, piperidinilo, piranilo, pirazolin ilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofu ranilo, tetrahid ropiranilo, tetrah idropiridinilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolin ilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1 , 1 -dióxidotiomorfolinilo (tiomorfolin-sulfona) , tiopi ran ilo , y tritian ilo. El heterociclo bicíclico es un heterociclo monocíclico fusionado a un grupo fenilo, o un heterociclo monocíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico fusionado a un cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico fusionado a un heterociclo monocíclico, o un sistema de anillo heterociclo monocíclico con estructura en puente en el cual dos átomos no adyacentes del anillo están ligados por un puente de alquileno de 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono, o un puente de alquenileno de dos, tres, o cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de heterociclos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cromanilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, azabiciclo[2.2.1]heptilo (incluyendo 2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-ilo), 2,3-dihidro-1 H-indolilo, isoindolinilo, octahidrociclopenta[c]pirrolilo, octahidropirrolopiridinilo, y tetrahidroisoquinolinilo. Los heterociclos tricíclicos quedan ejemplificados por un heterociclo bicíclico fusionado a un grupo fenilo, o un heterociclo bicíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo bicíclico fusionado a un cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclo bicíclico fusionado a un heterociclo monocíclico, o un heterociclo bicíclico en el cual dos átomos no adyacentes del anillo bicíclico están ligados por un puente de alquileno de 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono, o un puente de alquenileno de dos, tres, o cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de heterociclos tricíclicos incluyen, pero no se limitan a, octahidro-2,5-epoxipentaleno, hexahidro-2H-2,5-metanociclopenta[b]furano, hexahidro- H-1 ,4-metanociclopenta[c]furano, aza-adamantano (1-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano), y oxa-adamantano (2- oxatriciclo[3.3.1 .1 3 , 7]decano) . Los heterociclos monociclicos, bicíclicos, y tricíclicos está n conectados a la porción molecu lar progenitora a través de cualquier átomo de ca rbono o cualq u ier átomo de nitrógeno contenido dentro de los anillos, y pueden estar no sustituidos o sustitu idos.
El término "g rupo protector de nitrógeno", tal como se utiliza en la presente solicitud , se refiere a aquellos g rupos destinados a proteger un grupo amino contra reacciones indeseables durante los proced imientos sintéticos. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos son acetilo, benzoilo, bencilo, benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, fenilsulfonilo, ter-butoxicarbonilo (Boc) , ter-butilacetilo, trifluoroacetilo y trifenilmetilo (tritilo).
El término "oxo" tal como se utiliza en la presente solicitud , significa u na porción =0. b. Compuestos Los compuestos de la presente invención tienen la fórmula ( I) como se describió anteriormente .
Los valores particulares de los grupos variables en los compuestos de la fórmula (I) son los siguientes . Dichos valores se pueden utilizar en donde sea apropiado con cualquiera de los otros valores, definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas anteriormente o posteriormente en la presente solicitud .
En una modalidad , A es (i) .
En una modalidad, X1, X2, X3 y X4 son N o CR9, CR 10 CR11, o CR12, respectivamente, con la condición que solo uno o dos de X1, X2, X3 o X4 es N.
En una modalidad, X1, X2, X3 y X4 son CR9, CR10, CR11, y CR12, respectivamente.
En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CR10, CR11, y CR12, respectivamente.
En una modalidad, X2 es N, y X1, X3 y X4 son CR9, CR11, y CR12, respectivamente.
En una modalidad, X3 es N, y X1, X2 y X4 son CR9, CR10, y CR12, respectivamente.
En una modalidad, X4 es N, y X1, X2 y X3 son CR9, CR10, y CR11, respectivamente.
En una modalidad, R , R 10 R1 , y R 2 son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo halógeno, ciano, -G1, -G2, -N02, -OR a, -OC(0)R1a, -OC(0)N(Rb)(R3a) -SR1a, -S(0)R2a, -S(0)2R2a, -S(0)2N(Rb)(R3a), -C(0)R1a, -C(0)G3 -C(0)OR1a, -C(0)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(0)R a -N(Ra)C(0)0(R a), -N(Ra)C(0)N(Rb)(R3a), -N(Ra)S(0)2(R a) -(CR4aR5a)m-NO 2, -(CR4aRia)m-OR 1a -(CR aR5a)m-OC(0)R 1a -(CR4aR5a)m-OC(0)N(Rb)(R3a), -(CR aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(0)R2a, -(CR4aR5a)m-S(0)2R2a, -(CR4aR5a)m-S(0)2N(R )(R3a), -(CR aR5a)m- C(0)R1a, -(CR4aR5a)m-C(0)OR a, -(CR4aR5a)m-C(0)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(R )(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(0)R1a, -(CR aR5a)m- N(Ra)C(0)0(R a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(0)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G , -CR4a=CR5a-G1, -(CR aR5a)m-G2, -CR4a=CR5a-G2, -CR6a=C(R7a)2, cianoalquilo, halogenoalquilo, (v), (vi), (vii) o (viii); en los cuales R1a y R3a, cada vez que aparecen, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, G , -(CR4aR5a)m-G1, G2, o -(CR aR5a)m-G2; R2a, cada vez que aparece, es de manera independiente alquilo, halogenoalquilo, G1, o -(CR aR5a)m- G1¡ R6A es alquilo o halogenoalquilo; R7a, cada vez que aparece, es de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; G3 es un anillo heterocíclico unido a la porción carbonilo adyacente a través de un átomo de nitrógeno contenido dentro del heterociclo; y q es 1 o 2.
En una modalidad adicional, uno o dos de R9, R10, R11, y R12 son cada uno de manera independiente alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, -G1, -G2, -N02, -OR a, -OC(0)R1a, -OC(0)N(Rb)(R a), -SR1a, -S(0)R2a, -S(0)2R2a, -S(0)2N(Rb)(R3a), -C(0)R1a, -C(0)G3, -C(0)OR1a, -C(0)N(R )(R3a), -N(R )(R3a), -N(Ra)C(0)R1a, -N(Ra)C(0)0(R1a), -N(Ra)C(0)N(Rb)(R3a), -N(Ra)S(0)2(R2a), -(CR aR5a)m-N02, -(CR aR5a)m-OR1a, -(CR aR5a)m-OC(0)R1a, -(CR aR5a)m-OC(0)N(Rb)(R3a), -(CR aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(0)R2a, -(CR4aR5a)m-S(0)2R2a, -(CR4aR5a)m- S(0)2N(R )(R3a), -(CR4aR5a)m-C(0)R1a, -(CR4aR5a)m-C(0)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(0)N(R )(R3a), -(CR aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR aRSa)m-N(Ra)C(0)R1a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(0)0(R1a), -(CR aR5a)m- N(Ra)C(0)N(Rb)(R3a), -(CR aR5a)m-G1, -CR4a=CR5a-G1 , -(CR4aR5a)m-G2, -CR4a=CR5a-G2, cianoalquilo, halogenoalquilo, (v), (vi), (vii) o (viü), (v) (vi) (vii) (viii) y los otros de R9, R10, R11, y R12 son hidrógeno.
En otra modalidad, R9, R 0, R11, y R12 son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, alquenilo, halógeno, -G , -G2, -OR1a, -C(0)G3, -C(0)OR1a, -C(0)N(Rb)(R3a), -N(R )(R3a), -(CR4aR5a)m-OR a, -(CR aR5a)m-G1, -CR a=CR5a-G1 , -CR4a=CR5a-G2, (v), o (vii), en los cuales G1 es fenilo, naftilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En otra modalidad, R9 y R10, R10 y R1 , o R 1 y R12 tomados junto con los átomos de carbono a los cuales éstos están unidos forman un anillo fenilo, cicloalquilo, heterociclo, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, A es (ii).
En una modalid En una modalid (iv) En una modalidad, R13, R14, R15 y R16 cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, -G1, -G2, -N02, -OR1a, -OC(0)R1a, -OC(0)N(Rb)(R3a), -SR1a, -S(0)R2a, -S(0)2R2a, -S(0)2N(R )(R3a), -C(0)R1a, -C(0)G3, -C(0)OR1a, -C(0)N(R )(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(0)R1a, -N(Ra)C(0)0(R1a), -N(Ra)C(0)N(R )(R3a), -N(Ra)S(Q)2(R2a), -(CR4aR5a)m-N02, -(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR aR5a)m-OC(0)R a, -(CR4aR5a)m- OC(0)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(0)R2a, -(CR4aR5a)m-S(0)2R2a, -(CR4aR5a)m-S(0)2N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m- C(0)R1a, -(CR aR5a)m-C(0)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(0)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(0)R1a, -(CR4aR5a)m- N(Ra)C(0)0(R1a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(0)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G1 , - CR4a = CR5a-G1, -(CR4aR5a)m-G2, -CR4a = CR5a-G2, -CR6a=C(R7a)2, cianoalquilo, halogenoalquilo, (v), (vi), (vii) o (viii); en los cuales R1a y R3a, cada vez que aparecen, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, G1, -(CR aR5a)m-G1, G2, o -(CR4aR5a)m-G2; R2a, cada vez que aparece, es de manera independiente alquilo, halogenoalquilo, G1, o -(CR4aR5a)m- G1; R6a es alquilo o halogenoalquilo; R7a, cada vez que aparece, es de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; G3 es un anillo heterocíclico unido a la porción carbonilo adyacente a través de un átomo de nitrógeno contenido dentro del heterociclo; y q es 1 o 2.
En otra modalidad, R13, R14, R15 y R16 cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halógeno.
En una modalidad adicional, R13 y R14 tomados junto con los átomos de carbono a los cuales éstos están unidos forman un anillo fenilo o heteroarilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, R1, R3, R4, y R5 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, halogenoalquilo, G , G2, -(CR4aR5a)m-G1 , y -(CR4aR5a)m-G2.
En otra modalidad, R , R3, R4, y R5 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo.
En una modalidad adicional, R1, R3, R4, y R5 son hidrógeno.
En una modalidad, R2 es hidrógeno, alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, halogenoalquilo, -(CR aR5a)m-G1 , -(CR4aR5a)m-G2, -(CR4aR5a)p-0-G\ -(CR4aR5a)p-0-G2, -C(0)-G1, -C(0)-G2, -S(0)2R6, o -C(0)NR7R8; en los cuales R6 y R7 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, halogenoalquilo, G1, G2, -(CR4aR5a)m-G1 , y -(CR aR5a)m-G2; en los cuales R8 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y halogenoalquilo; o R7 y R8 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos forman un heterociclo.
En otra modalidad, R2 es hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, -(CR4aR5a)m-G , o -S(0)2R6; en el cual R6 es G .
En una modalidad adicional, R2 es hidrógeno, alquilo o halogenoalquilo.
En una modalidad, Y1 es NR17, CR18R19, C(O), S(Q)n, u O.
En otra modalidad, Y1 es CR18R19, C(O) u O.
En otra modalidad, Y1 es CR18R19.
En otra modalidad, Y1 es C(O).
En otra modalidad, Y1 es O.
En otra modalidad, Y1 es NR17.
En una modalidad, Y2 es NR20, CR18R19, C(O), o S(0)n.
En otra modalidad, Y2 es NR20, C(O), o CR18R19.
En una modalidad, Y3 es NR17, CR18R19, C(O), o S(0)n.
En otra modalidad, Y3 es NR17, CR18R19 o C(O).
En una modalidad, Y1 es C(O), Y2 es NR20, y Y3 es En otra modalidad, Y1 es C(O), Y2 es NCH3, y Y3 es CH2. En una modalidad adicional, Y1 es C(O), Y2 es NH, y Y3 es En una modalidad, Y1 es CR18R19, Y2 es NR20, y Y3 es En una modalidad adicional, Y1 es CH2, Y2 es NH, y Y3 es En una modalidad, Y1 es NR17, Y2 es C(O), y Y3 es En una modalidad adicional, Y1 es NH, Y2 es C(O), y Y3 es En una modalidad, Y1 es CR18R19, Y2 es C(O), y Y3 es En una modalidad adicional, Y1 es CH2, Y2 es C(O), y Y3 es NH.
En una modalidad, Y1 es S(0)n, en el cual n es 2, Y2 es NR20, y Y3 es CR18R19.
En una modalidad adicional, Y1 es S(0)2, Y2 es NH, y Y3 es CH2.
En una modalidad, Y1 es C(O), y Y2 y Y3 son cada uno C R 18R19 En otra modalidad, Y1 es C(O), y Y2 y Y3 son cada uno CH2.
En una modalidad, Y1 es CR18R19, Y2 es NR20, y Y3 es C R18R19 En otra modalidad, Y1 es CH2, Y2 es NR20, y Y3 es CH2. En una modalidad adicional, Y1 es CH2, Y2 es NR20, y Y3 es CH2; en el cual R20 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, halogenoalquilo, -C(0)-G , -C(0)NRa-G\ -S(0)n-G1, y -(CR4aR5a)m-G1.
Incluso en una modalidad adicional, Y1 es CH2, Y2 es NR20, y Y3 es CH2; en el cual R20 es -S(0)n-G1¡ en los cuales n y G1 son como se describieron anteriormente.
En una modalidad, Y1 es NR17, y Y2 y Y3 son cada uno CR18R19 En otra modalidad, Y1 es NR17, en la cual R17 es hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo o -(CR4aR5a)m-G1 , y Y2 y Y3 son cada uno CH2.
En otra modalidad, Y1 es NH, y Y2 y Y3 son cada uno CH2.
En una modalidad, Y1 es O, Y2 es CR18R19, y Y3 es C R18R19 En otra modalidad, Y1 es O, Y2 es CH2, y Y3 es CH2.
En una modalidad, Y1 y Y2 juntos son CR18=CR19, y Y3 es CR18R19.
En una modalidad adicional, Y1 y Y2 juntos son CH = CH, y Y3 es CH2.
En una modalidad, Y1 es CR18R19, y Y2 y Y3 juntos son C R18 = C R19 En otra modalidad, Y1 es CH2, y Y2 y Y3 juntos son CH = CH.
En una modalidad, Y1, Y2, y Y3 son cada uno CR 8R19. En otra modalidad, Y1, Y2, y Y3 son cada uno CH2.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula (I) pueden incluir los compuestos de la fórmula (la): en la cual R1, R2, R3, R4, R5 R18, R19, R20, X1, X2, X3, y X4 son como se describieron anteriormente.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula (I) pueden incluir los compuestos de la fórmula (Ib): (Ib) en la cual R1, R2, R3, R4, R5 R 8, R 9, R20, X1, X2, X3, y X4 son como se describieron anteriormente.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula (I) pueden incluir los compuestos de la fórmula (le): ac) en la cual R1, R2, R3, R4, R5 R 8, R19, R20, X1, X2, X3, y X4 son como se describieron anteriormente y Y1 es S(0)2 o CR18R19.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula (I) pueden incluir los compuestos de la fórmula (Id): en la cual R1, R2, R3, R4, R5 R18, R19, X1, X2, X3, y X4 son como describieron anteriormente.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula pueden incluir los compuestos de la fórmula (le): en la cual R , R2, R3, R4, R5, R13, R14, Y1, Y2, y Y3 son como se describieron anteriormente.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula (I) pueden incluir los compuestos de la fórmula (If): (If) en la cual R1, R2, R3, R4, R5, R13, R14, Y1, Y2, y Y3 son como se describieron anteriormente.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula (I) pueden incluir los compuestos de la fórmula (Ig): en la cual R1, R2, R3, R4, R5, R15, R16, Y1, Y2, y Y3 son como se describieron anteriormente.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula (I) pueden incluir los compuestos de la fórmula (Ih): en la cual R1, R2, X3, y X4 son como se describieron anteriormente. una modalidad, los compuestos de la fórmula pueden incluir los compuestos de la fórmula (li) en la cual R1, R2, R3, R17, R18, R19, X1, X2, X3, y X4 son como se describieron anteriormente.
Las modalidades específicas de los compuestos contemplados como parte de la invención incluyen, pero no se limitan a: trans-2-bencil-1 , 2, 3,3a, 4, 5-hexah id robe nzo[c] pirrólo [3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; cis-2-bencil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; cis- ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-1 ,2,3,3a,5,6-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-4(10bH)-ona; trans-1 ,2,3,3a,5,6-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-4(10bH)-ona; trans-2-bencil- ,2 ,3,3a, 4,5, 6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azep¡na; trans-2-bencil-5-(3-fluorofenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-2-bencil-5-(2,3-diclorofenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-2-bencil-5-(2,5-diclorofenilsulfonil)-1,2, 3, 3a, 4, 5, 6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-2-bencil-5-(2-bromofenilsulfonil)-1 ,2,3,3a,4,5,6, 10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-2-bencil-5-(3-bromofenilsulfonil)-1 ,2,3,33,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-2-bencil-5-(naftalen-1-ilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 0b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-2-bencil-5-(3-cloro-4-fluorofenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-2-bencil-5-(2,5-dimetoxifenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 0b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-2-bencil-5-(3-(trifluorometil)feniisulfonil)-1,2, 3, 3a, 4, 5, 6,1 Ob-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-2-bencil-5-(2,5-dimetilfenilsulfonil)-1,2, 3, 3a, 4, 5, 6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-2-bencil-5-(3-metoxifenilsulfonil)-1 ,2, 3,3a, 4, 5, 6,1 Ob-octa idrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-2-bencil-5-(2-diclorofenilsulfonil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5,6,1 Ob-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-2-bencil-5-(3-clorofenilsulfonil)-1 ,2,3,38,4,5,6, 10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-2-bencil-5-(2-cianofenilsulfonil)- ,2,3,33,4,5,6,1 Ob-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]3zepina; tr3ns-2-(3,5-dimetilbencil)-1 ,2,3,33,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-2-(2,5-dimetilbencil)-1 ,2,3,3a,4,5- hexah¡drobenzo[c]p¡rrolo[3,4-e]azep¡n-6(1 ObH)-ona; trans-2-(2,4-dimet¡lbenc¡l)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona¡ trans-2-(3,4-dimetilbencil)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona¡ trans-2-(3-metilbencil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]p¡rrolo[3,4-e]azepin-6(1 O H)-ona; trans-2-(2,3-dimetilbencil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azep¡n-6(1 ObH)-ona; trans-2-(3-metox¡bencil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(2-metoxibencil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azep¡n-6(10bH)-ona; trans-2-(3,5-diclorobencil)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexah¡drobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-2-(2,5-diclorobencil)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-2-(3-clorobenc¡l)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(2-clorobencil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azep¡n-6(10bH)-ona; trans-2-(3-fluorobenc¡l)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(2-fluorobencil)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; 3-((trans-6-oxo-1 ,3a,4,5,6,1 Ob-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-2(3H)-il)metil)benzonitrilo; trans-2-(2,5-dimetoxibencil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-2-(3,5-dimetoxibencil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-2-(2,3-diclorofenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 5, 6-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-4(1 ObH)-ona; cis-2-(3,5-diclorobencil)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; cis-2-(3-clorobencil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[c] pirrólo [3, 4-e]azepin-6(10bH)-ona; cis-2-(3-fluorobencil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; cis-2-(naftalen-1-ilmetil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bS)-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-8-cloro-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-cloro-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bS)-1 ^^.Sa S-hexahidrobenzotelpirrolo^^-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-10-cloro-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 ObH)-ona; trans-7-cloro-1 , 2, 3,3a, 4, 5-hexah id robe nzo[e] pirrólo [3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-7-cloro-1 , 2, 3, 3a ,4, 5-hexah id robe nzo[e] pirrólo [3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-2-bencil-9-cloro-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-9-cloro-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-cloro-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-5-(3-fluorofenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,1 Ob-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-2-bencil-8-fluoro-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-8,9-dicloro-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-fluoro-1 , 2, 3, 3 a, 4, 5-hexah id robe nzo[c] pirro lo [3, 4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-2-bencil-7-fluoro-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; cis-2-bencil-7-fluoro-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-7-fluoro-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-2-bencil-8-fluoro-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-7-fluoro-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep ¡n-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-9-fluoro-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-9-fluoro-1 , 2, 3,3a, 4, 5-hexahid robe nzo[c] pirrólo [3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-10-fluoro-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; cis-2-bencil-10-fluoro-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-10-fluoro-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-3-((6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-2(3H)-il)metil)benzoato de metilo; trans-2-metil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(5-cloro-2-fluorobencil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahid robe nzo[e] pirrólo [3 ,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-5-(fenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; cis-2-metil-5-(fenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-5-(3-fluorofenilsulfonil)-2-(4-metoxibenc¡l)-1,2, 3, 3a, 4, 5, 6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-2-(4-fluorobencil)-5-(3-fluorofenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-8-(4-fluorofenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-(3-fluorofenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-(2-fluorofenil)-2-metil-1 , 2, 3 ,3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3,4-difluorofenM)-2-metil-1 , 2, 3 ,3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-1 ,2 ,3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(naftalen-2-il)- , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-m-tolil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-p-tolil- , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(4-(metilsulfonil)fenil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(3-(metilsulfonil)fenil)- , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-estiril-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona¡ trans-2-metil-8-fenil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 ObH)-ona; trans-2-metil-8-fenetil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-2-metil-6-oxo-1 ,2, 3, 3a, 4 ,5, 6, 1 Ob-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-8-carboxilato de metilo; trans-10-fluoro-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-9-fluoro-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexah idrobenzofe] pirrólo [3, 4-c]azepin -6(10bH)-ona; trans-8-fluoro-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-7-fluoro-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-9-cloro-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H- [1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; cis-2,3,3a,4,5, 1 Ob-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-cjpirrol; trans-2-bencil-2,3,3a,4,5,11 c-hexahidro[1]benzotieno[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 H)-ona; trans-2-bencil-8,10-dimetox¡-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-2,3,3a,4,5,11 c-hexahidro[1 ]benzotieno[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 H)-ona; trans-8,1 O-dimetoxi-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-bencil-6,6a,7,8,9,9a-hexahidropirrolo[3,4-e]tieno[3,2-c]azepin-4(5H)-ona; trans-2-bencil-7-(trifluorometoxi)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahid robe nzo[c]p¡rrolo[3,4-e]aze pin -6(10bH)-ona; trans-7-(trifluorometoxi)-1 ,2, 3, 3a, 4 ,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-6,6a,7,8,9,9a-hexahidropirrolo[3,4-e]tieno[3,2-c]azepin-4(5H)-ona; (3aS,10bS)-2-bencil-8,10-difluoro-1 , 2,3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; (3aR,10bS)-8,10-difluoro-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-2-bencil-8-fluoro-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-8-fenil-2,3,3a,4,5, 10b-hexah¡dro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-8-fluoro-2,3,3a,4,5, 0b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepinot4,5-c]pirrol; trans-2-metil-7-(trifluorometoxi)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; 6,6-dióxido de trans-2,3,3a,4,5, 10b-hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-d][1 ,2]benzotiazepina; (3aR,10bR)-2-metil-7-(trifluorometoxi)-1 , 2, 3, 3a ,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; (3aS,10bS)-2-metil-7-(trifluorometoxi)-1 ,2, 3,3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-2-metil-7-fenil-1 ,2, 3 ,3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; (3aS,10bS)-8-(4-fluorofenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bR)-8-(4-fluorofenil)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexa h ¡d robe nzo[e] pirrólo [3, 4-c]azep i n -6(10bH)-ona; trans-2-bencil-8-hidroxi-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-8-((R)-1-fenilpropan-2-iloxi)-1 , 2, 3 ,3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-2-benc¡l-8-(3-fluorofenetox¡)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-h exa h id robe nzo[e] pirrólo [3, 4-c]azep i n -6(10bH)-ona; trans-2-bencil-8-((S)-1-fenilpropan-2-iloxi)-1 , 2, 3, 3a ,4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-8-fenetoxi-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzote]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(piperidin-1 -carbón i l)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexah ¡drobenzo[e] pirrólo [3, 4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-fenetox¡-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 ObH)-ona; trans-8-(3-fluorofenetox¡)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-N,2-d¡metil-6-oxo-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 1 Ob-octah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-8-carboxamida; trans-2-metil-6-oxo-N-fenetil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,1 Ob-octah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-8-carboxamida; trans-2-metil-6-oxo-N-(3-(tr¡fluorometil)fenetil)-1 ,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azep¡n-8-carboxamida; trans-2-met¡l-6-oxo-N-fenil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5,6,1 Ob-octahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-8-carboxam¡da; trans-2-benc¡l-6-oxo-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 1 Ob-octah¡drobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-8-carboxilato de metilo; cis-2-bencil-8-metoxi-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona¡ trans-8-(4-metoxifenil)-2-met¡l-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-2-metil-8-(3-(tr¡fluorometox¡)fenil)-1 , 2, 3 ,3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-(3-metoxifen¡l)-2-metil-1 , 2, 3 ,3a, 4, 5-hexah id robe nzo[e] pirrólo [3, 4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-(3-isobutoxifenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; cis-8-metox¡-1 , 2, 3,3a, , 5-hexah¡d roben zo[e] pirrólo [3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-2-bencil-8-(1 ,3,4-oxad¡azol-2-il)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-(2-metoxifenil)-2-metil-1 , 2,3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-(4-¡soprop¡lfenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-(4-etilfen¡l)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(4-(tr¡fluorometoxi)fen¡l)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-amino-2-bencil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; c¡s-8-am¡no-2-benc¡l- ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona¡ trans-2-met¡l-8-(p¡r¡din-3-il)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-amino-1 ,2,3,3a,4,5-hexah¡drobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; c¡s-8-am¡no-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona¡ trans-8-(3-fluorobenciloxi)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(2-fluorobencilox¡)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexah¡drobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-(2-(tr¡fluorometil)benc¡loxi)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona¡ trans-8-((S)-1-fenilpropan-2-ilox¡)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona¡ trans-8-((R)-1-feniletox¡)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 ObH)-ona; trans-9-bencil-7,7a,8,9,10,10a-hexahidropirid.o[2,3-e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-5(6H)-ona; trans-2-benci!-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidropirido[3,4-e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-7,7a,8,9, 10,10a- hexah id rop i rido[2,3-e] pirrólo [3,4-c]azepin-5(6H)-ona; trans-2-bencil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidropirido[3,2-e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-((S)-1-feniletoxi)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-6(10bH)-ona; trans-8-((R)-1-fenilpropan-2-iloxi)-1 , 2, 3 ,3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azep¡n-6(10bH)-ona; trans-1 ,2,3,3a,4,5-hexah¡dropirido[3,2-e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(4-metoxifen¡l)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bR)-8-(4-metoxifenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-metoxifenil)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; (3aR,10bR)-8-(3-metoxifenil)-2-met¡l-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; (3aS,10bS)-8,10-difluoro-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; (3aR, 0bS)-8-fluoro-2,5-dimetil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-(2-fluo robe nciloxi)-2-meti 1-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-sec-butoxi-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-isobutoxi-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexa h ¡d robe nzo[e] pirrólo [3, 4-c]azep i n-6(10bH)-ona; trans-8-(ciclohexilmetoxi)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(2,6-difluorobenciloxi)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(isopentiloxi)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-sec-butoxi-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(isopentiloxi)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-isobutoxi-2-metil-1 ,2, 3, 3a ,4, 5- hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-(2-metoxifenetox¡)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona¡ trans-8-(3-metoxifenetoxi)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-(4-metoxifenetoxi)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-(ciclohexilmetoxi)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-(piridin-4-il)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bS)-8-(2-fluorobenciloxi)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-h exa hidrobenzo[e] pirrólo [3, 4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bR)-8-(2-fluorobenciloxi)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona, (3aR,10bS)-8-((R)-1-fenilpropan-2-Moxi)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; (3aS, 0bR)-8-((R)-1-fenilpropan-2-iloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(2-metoxifenetoxi)-2-metil- , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(tiofen-3-il)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-met¡l-8-(3-(1 , 1 , 1 -tr¡fluoro-2-hidrox¡propan-2-¡l)fen¡l)-1 ,2,3,3a,4,5-hexah¡drobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-(3-(2-hidroxipropan-2-il)fen¡l)-2-met¡l-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-(3-acetilfenil)-5-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-metoxi-5-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-(3-(2-h¡droxiet¡l)fenil)-5-met¡l-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-metox¡-2,5-d¡metil-1 , 2, 3 ,3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-(3-acet¡lfenil)-2,5-dimetil-1 ,2 ,3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 O H)-ona; trans-8-(3-(2-hidrox¡etil)fen¡l)-2,5-d¡metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona, trans-8-(3-(1-h¡droxietil)fenil)-2,5-dimet¡l-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-(3-(2-hidrox¡propan-2-il)fenil)-2,5-dimetil- 1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-(benzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-5-il)-2-metil-1 ,2,3,3a,4,5-hexah¡drobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-isopropil-2-met¡l-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-2-metil-8-(2-metilprop-1-enil)-1 ,2, 3, 3a, 4 ,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 ObH)-ona; trans-3-(2-met¡l-6-oxo-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 1 Ob-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-8-¡l)benzaldehído; (3aS,10bS)-8-cloro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; (3aS,10bS)-8-hidroxi-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-ciclopentenil-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-2-metil-8-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-2-metil-8-(5-metilfuran-2-il)- , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-ciclohexil-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-ciclopentil-2-metil- , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-fluorobenciloxi)-2-metM-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; (3aS,10bS)-8-(2-fluorobenciloxi)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-h exahid robe nzo[e] pirrólo [3, 4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(3,5-difluorobenciloxi)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahid robe nzo[e] pirrólo [3, 4-c]azepin-6(10bH)-ona; 3aS,10bS)-8-(2,6-difluorobenciloxi)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexa hid robe nzo[e] pirrólo [3, 4-c]azep i n-6(1 ObH)-ona; (3aS,10bS)-8-(3,4-difluorobenciloxi)-2-metil-1 ,2 ,3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; (3aS,10bS)-8-(4-fluorobencMoxi)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; (3aS,10bS)-8-(2,3-difluorobenciloxi)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; (3aS,10bS)-2-metil-8-(2,3,6-trifluorobenciloxi)-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-9-bromo-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H- [1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-9-fenil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-8-(benciloxi)-2-metil-1 , 2, 3, 3a ,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6( 0bH)-ona; trans-8-(3-fluorobenciloxi)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-8-(4-fluorofenil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(4-fluorofenil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bS)-8-(4-fluorofenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bR)-8-(4-fluorofenil)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10 H)-ona; trans-2-bencil-1 ,2,3,3a,4, 10b-hexahidrobenzo[b]pirrolo[3,4-d]azepin-5(6H)-ona; trans-2-bencil-1 ,2, 3, 3a, 4,1 Ob-hexahidrobenzo[d]pirrolo[3,4-b]azepin-5(6H)-ona; trans-8-fluoro-5-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexa h id robe nzo[c]p¡rrolo[3,4-e]aze pin -6(1 ObH)-ona; (3aR,10bS)-8-fluoro-5-metil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; (3aS,10bR)-8-fluoro-5-metil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexa hid robe nzo[c] pirro I o[3, 4-e]aze p in-6(1 ObH)-ona; trans-8-(3-(metilsulfonil)fenil)-1 ,2 ,3,3a, 4, 5-hexa hidrobenzo[c] pirrólo [3, 4-e]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-2-metil-8-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6( 0bH)-ona; (3aR, 0bR)-2-metil-8-(3-(metilsulfonil)fenil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexa hidrobenzo[c] pirrólo [3, 4-e]azepin-6(10bH)-ona; N,N-dimetil-3-(trans-6-oxo-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-8-il)benzamida; trans-8-(2-(metilsulfonil)fenil)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(2-(metilsulfonil)fenil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bS)-9-cloro-2,3,3a,4,5, 0 -hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; (3aR,10bS)-9-cloro-2-met¡l-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H- [1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; (3aR,10bS)-2-met¡l-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; Clorhidrato de trans-8-(3-acetilfenil)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-(3-acet¡lfen¡l)-2-met¡l-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]p¡rrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-(3-(1-hidroxietil)fen¡l)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; 3-(trans-6-oxo-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,10b-octah¡drobenzo[c]p¡rrolo[3,4-e]azepin-8-il)benzonitr¡lo; 3-(trans-2-met¡l-6-oxo-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 1 Ob-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-8-il)benzonitrilo; trans-8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-(3,6-dih¡dro-2H-piran-4-il)-2-met¡l-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-isobut¡l-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-(3,5-dimet¡l¡soxazol-4-M)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-(4,4-d¡metilciclohexiloxi)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-(3-oxo-2,3-dihidro-1 H-¡nden-5-M)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-((S)-1-hidroxietM)fenM)-2-metil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-((R)-1-hidroxietil)fenil)-2-metil- 1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-8-(3-(etilsulfonil)fenil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-2-metil-8-(3-oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)- ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-(2-hidroxietil)fenil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-(2-hidroxietil)fenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 10b-octahidrobenzo[b]pirrolo[3,4-d]azepina; trans-8-(3-(etilsulfonil)fenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-2-bencil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidronafto[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6( 2bH)-ona; trans-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidronafto[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(12bH)-ona; trans-1 ,2 ,3, 3a, 4,5,8,9, 10, 11 -decahidronafto[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(12bH)-ona; (3aR,10bS)-9-metoxi-2,3,3a,4,5,10b- hexah¡drobenzo[3,4]c¡clohepta[1 ,2-c] pirro 1-6(1 H)-ona; 2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-pirrolo[3',4':4,5]oxepino[2,3-bjpiridina; trans-2-benc¡l-9-metoxi-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidrobenzo[3,4]c¡clohepta[1 ,2-c]pirrol-6(1 H)-ona; trans-2-bencil-2,3,3a,4,5,10b-hexah¡dro-1 H-pirrolo[3',4':4,5]oxepino[2,3-b]p¡r¡dina; trans-9-metox¡-1 ,2, 3, 3a, 4, 5,6, 10b-octahidrobenzo[3,4]ciclohepta[1 ,2-c]pirrol; trans-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-pirrolo[3',4':4,5]oxep¡no[2,3-b]pirid¡na; trans-8-(tetra idro-2H-piran-4-il)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azep¡n-6(1 ObH)-ona; trans-9-metox¡-1 ,2, 3, 3a, 4,1 Ob-hexahidrobenzo[3,4]ciclohepta[1 ,2-c]pirrol; trans-2-metil-8-(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; trans-2-metil-2,3,3a,4,5, 10b-hexahidro-1 H-pirrolo[3',4':4,5]oxep¡no[2,3-b]p¡r¡dina; cis-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,1 Ob-octah¡drobenzo[3,4]ciclohepta[1 ,2-c]pirrol; (3aR,10bS)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol¡ (3aS,10bR)-2,3,3a,4,5,10b-hexah¡dro-1H-[1]benzoxep¡no[4,5-c]pirrol; trans-10-metoxi-2,3,3a,4,5, 0b-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-10-metoxi-2-metM-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; (3aS,10bS)-8-(benciloxi)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; (3aS,10bS)-8-(2-metoxifenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexa h ¡d robe nzo[e] pirrólo [3, 4-c]azepin -6(1 ObH)-ona; trans-8-(2,6-difluorofenil)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(ciclopropilmetoxi)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-acetilfenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-h exa hid robe nzo[e] pirrólo [3, 4-c]azepin-6(10bH)-ona; cis-8-fluoro-9-metil- ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-metoxi-2,3,3a,4,5, 10b-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-7-fluoro-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-9-(trifluorometoxi)-2,3,3a,4,5, 0b-hexahidro-1 H-[1 )benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-7,9-difluoro-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; cis-9-fluoro-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H- [1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-7-(tr¡fluorometoxi)-2,3,3a,4,5, 1 Ob-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-9-fluoro-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-10-fluoro-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; cis-7,10-difluoro-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-7,10-difluoro-2,3,3a>4,5,10b-hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-9-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexah¡dro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-7-met¡l-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-8-(3,5-dimetil-1 ,2-oxazol-4-il)-2,3,3a>4,5, 10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-{3-[(1S)-1-hidroxietil]fenil}-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-{3-[(1 R)-1 -hidroxietil]fenil}-2-metil- 2,3,3a,4l5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; cis-7-cloro-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-8-(5-acetil-2-tienil)-2,3,3a,4l5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; trans-8-(isobutilamino)-2-metil-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; trans-2-metil-8-(piperidin-1-il)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; tra ns-8-(4-fluoro-2-metoxifen i l)-2-met¡ 1-2,3, 3a, 4,5,1 Ob-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; trans-8-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; trans-8-(5-isopropil-2-metoxifenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; trans-8-(2-metoxi-4-metilfenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; trans-8-(2,4-dimetoxifenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-[3-(1-hidroxi-2-metilpropil)fenil]-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; tra ns-8-[(E)-2-ciclopropilvin i l]-2-meti 1-2,3, 3a, 4,5,1 Ob-hexah'idropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-2-metil-8-(3-oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-2, 3 ,3a, 4, 5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-[4-fluoro-3-(1-hidroxietil)fenil]-2-metil-2, 3, 3a, 4, 5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aR,10bS)-8-isobutoxi-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bR)-8-isobutoxi-2,3,3a,4,5,10b- hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-2-metil 2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-[3-(1-hidroxipropil)fenil]-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-[3-(1-hidroxi-3-metilbutil)fenil]-2-metil-2, 3, 3a, 4, 5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-[3-(1-hidroxibutM)fenil]-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; trans-8-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-2>3,3a,4,5, 0b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; trans-8-(4-metoxi-3-metilfenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; trans-8-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; trans-8-(4-metoxi-3,5-dimet¡lfenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexah¡drop¡rrolo[3,4-d][2]benzazep¡n-6( H)-ona; (3aS,10bS)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-2-metM-2,3,3a,4,5,10b hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-metil- 2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; trans-8-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; trans-8-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2-metil-2, 3, 3a, 4, 5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; trans-2-metil-8-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; trans-8-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; trans-8-(2,3-dihidro-1 -benzofuran-6-il)-2-metil- 2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-(2-fluoro-4-metoxifenM)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; trans-6-metM-1 ,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidropirrolo[3,4-d][1 ]benzazepina; 1-[trans-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][1 ]benzazepin-6(1 H)-M]etanona; trans-6-bencil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 10b-octahidropirrolo[3,4-d][1 Jbenzazepina; trans-2,6-dimetil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,10b-octahidropirrolo[3,4-d][1 ]benzazepina; trans-8-(2,4-difluorofenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; cis-7-bromo-2,3,3a,4,5, 10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; 1-[trans-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][1]benzazepin-6(1 H)-il]-2-metilpropan-1 -ona; trans-6-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,1 Oa- octahidropirido[3,2-c]p¡rrolo[3,4-e]azepina; trans-6-{[4-(difluorometoxi)fenil]sulfon¡l}-5,6,7,78,8,9,10,10a-octahidropirido[3,2-c]p¡rrolo[3,4-e]azepina¡ trans-6-[(3-metoxifenil)sulfon¡l]-5,6,7,7a>8,9,10,10a-octah¡drop¡rido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azep¡na; trans-6-[(3-fluorofen¡l)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octah¡dropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-6-(fen¡lsulfonil)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidrop¡rido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-6-[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropir¡do[3,2-c]p¡rrolo[3,4-e]azepina; trans-6-[(4-clorofen¡l)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropir¡do[3,2-c]p¡rrolo[3,4-e]azep¡na; trans-6-[(2-metilfen¡l)sulfon¡l]-5,6,7,7a,8,9,10, 0a-octahidropir¡do[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azep¡na; trans-6-[(3-cloro-2-met¡lfenil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-6-[(2,5-d¡metoxifenil)sulfon¡l]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropir¡do[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azep¡na; trans-6-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidrop¡rido[3,2-c]p¡rrolo[3,4-e]azep¡na¡ trans-6-{[3-(tr¡fluorometil)fen¡l]sulfonil}-5, 6, 7, 7a ,8, 9, 0,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azep¡na; trans-6-[(4-metoxifen¡l)sulfon¡l]-5,6,7,7a,8,9,10,1 Oa-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-6-{[4-(trifluorometil)fen¡l]sulfonil}-5,6,7,78,8,9,10,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-6-[(3-metilfen¡l)sulfon¡l]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidrop¡r¡do[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-6-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}- 5, 6, 7, 7a, 8, 9,10,10a-octahidrop¡rido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina¡ trans-7-[3-(metilsulfon¡l)fenil]-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxep¡no[4,5-c]pirrol; 1- {3-[trans-2,3,3a,4,5,10b-hexah¡dro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol-7-il]fen¡l}etanona¡ (3aS,10bS)-8-{4-fluoro-3-[(1S)-1-hidrox¡etM]fenil}-2-metil-2, 3, 3a, 4, 5,10b-hexah¡dropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona¡ (3aS,10bS)-8-{4-fluoro-3-[(1R)-1-hidroxietil]fen¡l}-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidrop¡rrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; trans-6-[(2-metox¡fen¡l)sulfon¡l]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidrop¡rido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; 2- [trans-7,7a,8,9,10,10a-hexah¡dropirido[3,2-c]p¡rrolo[3,4-e]azep¡n-6(5H)-¡lsulfon¡l]benzon¡tr¡lo; trans-6-[(4-metilfenil)sulfon¡l]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azep¡na; trans-6-[(4-fluorofenil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,1 Oa-octah¡drop¡r¡do[3,2-c]p¡rrolo[3,4-e]azep¡na; trans-6-(2-tienilsulfonil)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octah¡dropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-6-[(3-clorofenil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,1 Oa- octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-6-[(5-bromo-2-tienil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,1 Oa-octahidropi rido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepin a; trans-6-[(2-fluorofenil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,1 Oa-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-6-[(2-clorofenil)sulfonil]-5, 6, 7, 7a, 8, 9, 10,1 Oa-octahidropi rido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepin a ; trans-6-(mesitilsulfonil)-5, 6, 7, 7a, 8, 9, 10,1 Oa-octahidropi rido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-6-{[2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}- 5, 6, 7, 7a, 8, 9, 10,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-6-{[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-5, 6, 7, 7a, 8, 9, 0,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; trans-6-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-5, 6, 7, 7a, 8, 9,10,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; 1-{3-[trans-2,3,3a,4,5, 0b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol-7-il]fenil}etanol; trans-7-(piridin-3-il)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-7-(piridin-4-il)-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H- [1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-2-metil-7-(piridin-3-il)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; 4-[trans-2,3,3a,4,5,10b-hexa idro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol-7-il]-N-metilbenzamida; trans-7-metox¡-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-8-metil-2,3,3a,4,5, 10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-2,3,3a,4,5, 10b-hexah¡dro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol-10-ol; trans-7-cloro-6-metil-1 ,2 ,3, 3a ,4, 5, 6, 1 Ob-octahidropirrolo[3,4-d][1 ]benzazep¡na¡ t ra ns-7-cloro-2, 3, 3a, 4, 5,1 Ob-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol¡ trans-10-bromo-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-8-(3-isopropilfenil)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; trans-8-(3-¡sopropilfenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; trans-2-(2-fluoroetil)-8-isobutoxi-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; N-metil-3-[trans-6-oxo-1 ,2,3,38,4,5,6,1 Ob-octahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-8-il]benzamida¡ N-metil-3-[trans-2-metil-6-oxo-1 ,2,3,38,4,5,6, 10b-octahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-8-il]benzamida; trans-7-bromo-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-2-(2-fluoroetil)-8-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4,5,10b- hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; trans-8-(2-cloro-3-tienil)-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; trans-8-(3-cloro-1 H-pirrol-2-il)-2-metil-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona y trans-8-(5-cloro-1 H-pirrol-2-M)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; trans-8-(2-cloro-3-tienil)-2-metil-2, 3,3a, 4,5,1 Ob-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-2-metil-8-(piridin-2-il)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; trans-1 ,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidropirrolo[3,4-d][1 ]benzazepina; trans-2-metil-8-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; trans-9-cloro-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,10b-octahidropirrolo[3,4-d][1 ]benzazepina; trans-7-cloro-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,10b-octahidropirrolo[3,4-d][1 Jbenzazepina; cis-7-bromo-9-cloro-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H- [1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-7-bromo-9-cloro-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-9-cloro-2,6-dimetil-1 ,2,3,3a,4,5,6,1 Ob-octahidropirrolo[3,4-d][1]benzazepina; trans-9-bromo-1 ,2,3,3a,4,5,6, 10b-octahidropirrolo[3,4-d][1 ]benzazepina; trans-7-fenil-2,3,3a,4,5, 10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-7-[(4-fluorobencil)oxi]-2,3,3a,4,5, 1 Ob-hexahidro-1 H- [1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-7-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-7-(4-fluorofenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-7-(4-fluorofenil)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidropirrolo[3,4-d][1 ]benzazepina; o trans-1 ,2,3,3a,4,5,6,10b-octariidropirrolo[3,4-d][1 ]benzazepin-7-carboxilato de metilo.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros en los cuales están presentes centros asimétricos o quirales. Estos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" utilizados en la presente invención son configuraciones definidas en las Recomendaciones para la Sección E de la IUPAC de 1974, Fundamental Stereochemistry, Puré Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. La invención contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos y están específicamente incluidos dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención se pueden preparar en forma sintética a partir de materiales de partida comercialmente disponibles los cuales contienen centros asimétricos o quirales o mediante preparación de mezclas racémicas seguido por resolución lo cual es bien conocido por los expertos en la técnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican mediante (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros mediante recristalización o cromatografía y liberación opcional del producto ópticamente puro a partir del auxiliar como se describe en Furniss, Hannaford, Smith, y Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5a edición (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Inglaterra, o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales o (3) métodos de recristalización fraccionada.
En otra modalidad de esta invención, por lo tanto, pertenece a unprocedimento para elaborar (3aS,10bS)-8-cloro-2-metí 1-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona que comprende: (a) combinar ácido dibenzoil-D-tartárico (1.05 equivalentes) y metanol; (b) agregar una solución de trans-8-cloro-2-metil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona (0.10-0.15 equivalentes) en metanol; (c) sembrar la solución con (3aS, 10bS)-8-cloro-2-metil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e] irrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona la cual se obtiene en lotes más pequeños de la misma secuencia incrementando iterativamente el exceso enantiómerico en pases sucesivos; (d) agregar lentamente trans-8-cloro-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexa h id robe nzo[e] pirrólo [3, -c] azepi n -6( 10bH)-o na adicional (0.85-0.90 equivalentes) disuelta en metanol; y (e) agitar la mezcla resultante durante un periodo de tiempo que dé como resultado la cristalización y aislar el dibenzioil-D-tartrato de (3aS,10bS)-8-cloro-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexah idrobenzo[e]pirrolo[3,4-c] azepi n-6( 10bH)-o na cristalino.
Otra modalidad de esta invención pertenece a un procedimiento para elaborar (3aS, 10bS)-8-hidroxi-2-metil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona que comprende: (a) combinar acetato de paladio(ll) (0.04 equivalentes), 2-di-ter-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-triisopropil-1 , 1 '-bifenilo (0.05 equivalentes), carbonato de cesio (1.5 equivalentes) y (3aS,10bS)-8-cloro-2-metil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona (1 equivalente); (b) agregar una solución de alcohol bencílico (20 equivalentes) en tolueno a la mezcla de acetato de paladio(ll), 2-di-ter-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2,,4,,6'-triisopropil-1 , 1 '-bifenilo, carbonato de cesio y (3aS, 10bS)-8-cloro-2-met¡l-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahid robe nzo[e] pirrólo [3, 4-c]azepin-6(10bH)-ona; (c) aislar la (3aS, 10bS)-8-(benciloxi)-2-metil-1 ,2,3,3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (d) combinar (3aS, 10bS)-8-(benciloxi)-2-metil- 1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona con el catalizador JM UK#3 (10 por ciento en peso en base seca, catalizador en 50>9% de agua) y metanol e hidrogenar la mezcla durante 5 minutos hasta 24 horas; y (e) aislar la (3aS,10bS)-8-hidroxi-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona.
La presente solicitud contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos y éstos están específicamente incluidos dentro del alcance de esta solicitud. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente solicitud se pueden preparar en forma sintética a partir de materiales de partida comercialmente disponibles los cuales contienen centros asimétricos o quirales o mediante preparación de mezclas racémicas seguido por resolución lo cual es bien conocido por los expertos en la técnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican mediante (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla de diastereómeros resultante mediante recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro a partir del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales.
En los compuestos de la presente invención pueden existir isómeros geométricos. La presente invención contempla los diversos isómeros geométricos y mezclas de los mismos que resultan de la disposición de sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono, un doble enlace carbono-nitrógeno, un grupo cicloalquilo, o un grupo heterociclo. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono o un enlace carbono-nitrógeno se designan como de configuración Z o E y los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o heterociclo se designan como de configuración c/'s o trans.
Dentro de la presente invención se debe entender que los compuestos descritos en la misma pueden presentar el fenómeno de tautomerismo.
Por lo tanto, los dibujos de las fórmulas dentro de esta descripción pueden representar sólo una de las posibles formas tautoméricas o estereoisoméricas. Se debe entender que la presente invención abarca cualquier forma tautomérica o estereoisomérica, y mezclas de las mismas, y que no queda limitada simplemente a cualquier forma tautomérica o estereoisomérica utilizada dentro de la nomenclatura de los compuestos o dibujos de las fórmulas.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, los cuales son idénticos a aquellos indicados en la Fórmula I, excepto por el hecho que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la Naturaleza. Los ejemplos de isótopos apropiados para inclusión en los compuestos de la invención son hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, y cloro, tal como, pero sin limitarse a 2H, 3H, 13C, 14C, 5N, 80, 170, 3 P, 32P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede permitir obtener ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo tiempo de vida media ¡n vivo incrementado o requerimientos de dosificación reducidos y, por lo tanto, pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos que incorporan isótopos emisores de positrones son útiles en estudios médicos de diagnóstico por imágenes y tomografía por emisión de positrones (PET) para determinar la distribución de los receptores. Los isótopos emisores de positrones apropiados que se pueden incorporar en los compuestos de la fórmula (I) son C, 13N, 150, y 18F. Los compuestos marcados isotópicamente de la fórmula (I) se pueden preparar en términos generales utilizando técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos acompañantes utilizando el reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar de un reactivo no marcado isotópicamente. c. Datos biológicos Para determinar la efectividad de los compuestos que tienen una fórmula (I), estos compuestos se pueden evaluar en una prueba de unión a radioligando para el sitio agonista del receptor 5-HT2c de serotonina de humano, el receptor 5-HT6 de humano o en modelos in vitro de función celular.
Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los siguientes Datos Biológicos son: BSA para seroalbúmina de bovino; CHO para ovario de hámster chino; DMEM para medio de Eagle modificado de Dulbecco; dFCS para suero fetal dializado de becerro; DMSO para sulfóxido de dimetilo; EDTA para ácido etilendiamintetra-acético; FLIPR para lectora de placas de formación de imagen fluorométrica; HEPES para ácido 4-(2-hidroxietil)-1 -piperazin-etansulfónico; ip para intraperitoneal; PBS para solución salina regulada con fosfatos; PEI para polietilenimina; rpm para revoluciones por minuto; RPMI para Roswell Park Memorial Institute; se para subcutánea, Tris para tris(hidroximetil)aminometano; y Tris-CI para clorhidrato de tris(hidroximetil)aminometano. (i) Prueba de unión a radioligando para el receptor 5-HT?r de humano La afinidad de los compuestos para el sitio agonista del receptor 5-HT2c en células CHO transfectadas se determina en una prueba de unión a radioligando esencialmente en la forma descrita por Bryant, H. U., et al, Life Sciences (1996) 59(15), 1259-1268. En breve, se incuban los homogenizados de membrana celular con 40 pg de proteína durante 15 minutos a 37°C con [ 25l] 0.2 nM (±) (1-(4-yodo-2,5-dimetoxifenil)isopropilamina (DOl) con o sin los compuestos de prueba en una solución amortiguadora que contiene Tris-HCI 50 mM, MgCI25 m y 0.3% de BSA. La unión no específica se determina en presencia de (±)DOI 10 µ?. La cantidad de unión se determina mediante cuantificación de radioactividad con un contador de centelleo. Los valores de CI5o se determinan a partir de una curva patrón del compuesto de referencia (±)DOI. Las Ki's como las mostradas en la Tabla 1 se obtienen a partir de los valores de Cl50 en el método estándar.
TABLA 1 Unión de radioligando al sitio agonista de 5-HT TABLA 1 (cont.) (i i) Prueba funcional de 5-??tp de humano en células 1321N1 La actividad funcional se determina evaluando el efecto de los compuestos sobre los niveles de calcio intracelular en células 1321N1 transfectadas de manera estable con el receptor 5-HT2c de humano. Las células se siembran en placas de 96 cavidades a 50,000 células/cavidad y se cultivan durante la noche en medio para cultivo de tejidos (DMEM con Glutamax I (Invitrogen), que contiene 10% de dFCS, 50 pg/ml de Gentamicina, 400 pg/ml de Geneticina) a 37°C y 7% de C02. El medio de crecimiento se remplaza con medio sin dFCS para incubación durante la noche. Las células se cargan con un colorante fluorescente sensible a calcio en presencia de 1% de probenicid de conformidad con el protocolo del fabricante (Fluo4 AM, Molecular Devices). Se agregan diluciones en serie del compuesto (concentraciones finales 10~10 hasta 10"5 M) a las células ya sea sólo o en presencia de serotonina (10~9 M) y se determina la respuesta máxima a calcio utilizando un instrumento FLI P R (Molecular Devices) . Las curvas de concentración-respuesta se ajustan utilizando una ecuación log ística de cuatro parámetros (G raphPad Prism) . La concentración a la cual el compuesto ejerce la mitad de su efecto máximo se denomina la "concentración efectiva 50" o "CE50" y se lista en la Tabla 2.
TABLA 2 TABLA 2 (cont.) (iii) Pruebas de tamizaje de alto rendimiento funcionales para 5-HT^ y 5-HTTR de humano en células CHO-K1 Se cultivan células CHO-K1 que sobre-expresan a los receptores 5HT2c o 5HT2B en matraces de 1 ,272 cm2 hasta 70-80% de confluencia en medio UltraCHO (Lonza, Walkersville, MD) complementado con 1 % de suero fetal de bovino (FBS) dializado, 250 pg/ml de zeocina, 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina, y 400 pg/ml de geneticina. Las células se disocian de los matraces utilizando tripsina al 0.05%, se vuelven a suspender en medio para congelación de cultivo celular Recovery™ (Invitrogen, Carlsbad, CA) y se almacenan en nitrógeno líquido hasta que se utilizan. Los experimentos de flujo de calcio se efectúan utilizando células congeladas. Las células se diluyen en medio que contiene 1 % de FBS dializado y 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina y se siembran en placas de 384 cavidades revestidas con poli-D-Lisina (15,000 células/cavidad). Después las placas se incuban durante la noche en una incubadora celular a 37°C, 5% de C02- Al día siguiente, el medio de crecimiento se remplaza con medio sin FBS y también se incuba durante la noche. En el día tres, se determinan los cambios en Ca + intracelular utilizando el colorante fluorescente sensible a calcio, Ca4 (MDS Analytical Technologies, Sunnyvale, CA) cargando 15 µ? de colorante diluido en solución salina balanceada de Hank y solución amortiguadora Hepes 20 mM (pH 7.4) con concentración final de 2.5 mM de probenecid en el medio que contiene células. Después las células se incuban a temperatura ambiente durante 60 minutos en la oscuridad.
Después de la incubación, las placas de células se transfieren a FLIPR™ (MDS) y sus mediciones de fluorescencia se leen a una longitud de onda de excitación de 480 nm y una longitud de onda de emisión de 530 nm a 25°C. Se mide la fluorescencia de línea basal durante los primeros 10 segundos y después se agregan a las células 15 µ? de concentraciones 4x de serotonina/compuestos de prueba. La intensidad de fluorescencia se captura cada segundo durante el primer minuto seguido por cada 5 segundos durante 2 minutos adicionales. El incremento en la respuesta de fluorescencia por un compuesto de prueba se normaliza a la respuesta de la serotonina y se utiliza para determinar la actividad agonista. La respuesta de concentración de los compuestos se efectúa desde una concentración de partida de 10 µ?, dilución 1:10 a través de 6 cavidades con una concentración final de sulfóxido de dimetilo de 0.2% y se ajusta utilizando una ecuación logística de 4 parámetros.
La concentración a la cual un compuesto ejerce la mitad de su efecto máximo se denomina la "concentración efectiva 50" o "C E50" . Emáx es la respuesta funcional o eficacia máxima expresada como un porcentaje con relación al efecto de serotonina .
TABLA 3 TABLA 3 (cont.) TABLA 3 (cont.) TABLA 3 (cont.) TABLA 3 (cont.) TABLA 3 (cont.) TABLA 3 (cont.) TABLA 3 (cont.) TABLA 3 (cont.) TABLA 4 Actividad agonista de 5-HT7ñ TABLA 4 (cont.) TABLA 4 (cont.) TABLA 4 (cont.) TABLA 4 (cont.) TABLA 4 (cont.) TABLA 4 (cont.) TABLA 4 (cont.) TABLA 4 (cont.) (iv) Prueba funcional de 5-HT?n de humano en células CHO-K1 La actividad funcional se determina analizando el efecto de los compuestos los niveles de calcio intracelular en células CHO-K1 transfectadas de manera estable con el receptor 5-HT2c de humano. Las células se siembran en placas de 96 cavidades a 60,000 células/cavidad y se dejan crecer durante toda la noche en medio de cultivo de tejidos (UltraCHO™ (Lonza), que contiene 1% de dFCS, 250 pg/ml de Zeocina, 400 pg/ml de Geneticina) a 37°C y 5% de C02. El medio de crecimiento se remplaza con medio sin dFCS para incubación durante toda la noche. Las células se cargan con un colorante sensible a calcio fluorescente en presencia de probenicid de conformidad con el protocolo del fabricante (estuche para prueba FLIPR Ca4, Molecular Devices). Se agregan diluciones en serie del compuesto (concentraciones finales 10"10 a 10~5 M) a las células y se determina la respuesta máxima a calcio utilizando un instrumento FLI PR (Molecular Devices). Las cu rvas de concentración-respuesta se ajusta n utilizando una ecuación logística de cuatro parámetros (GraphPad Prism). La concentración a la cual el compuesto ejerce la mitad de su efecto máximo se denomina la "concentración efectiva 50" o "CE50" y se lista en la Tabla 5.
TABLA 5 Actividad agon ista de 5-HT? (v) Prueba de u n ión a rad ioligando del receptor 5-H TR de humano Preparación de membranas mediante tratamiento ultrasónico y centrifugación diferencial Células provenientes de l íneas celu lares clóna les estables que expresan al receptor correspondiente (5-H T6) se lavan con PBS (sin Ca++, Mg++) y se recolectan en PBS con 0.02% de EDTA. Las células se recolectan mediante centrifugación a 500 g durante 10 minutos a 4°C, se lavan con PBS y se centrifugan (500 g, 10 minutos a 4°C). Los comprimidos se almacenan a -80°C hasta que se utilizan. Para la preparación de las membranas, el comprimido descongelado de células se vuelve a suspender en solución amortiguadora de sacarosa helada (sacarosa 0.25 M, HEPES 10 mM (pH 7.4), 1 mM de fluoruro de fenilmetiisulfonilo (PMSF) en DMSO, 5 pg/ml de Pepstatina A, 3 mM de EDTA, 0.025% de Bacitracina) y se homogeniza con un aparato sonicador Branson Sonifier W-250 (parámetros: Temporizador 4; control de salida 3; ciclo de trabajo constante; 2 a 3 ciclos). La disrupción celular se inspecciona con ayuda de un microscopio. Las células no rotas remanentes se convierten en comprimido a 1,000 g durante 10 minutos a 4°C. El sobrenadante de la solución amortiguadora de sacarosa se centrifuga después a 60,000 g durante 1 hora a 4°C (Ultracentrífuga Beckman XL 80). El comprimido se vuelve a suspender en 30 mi de solución amortiguadora Tris helada (TRIS 20 mM (pH 7.4), 5 pg/ml de Pepstatina A, 0.1 mM de PMSF, 3 mM de EDTA) mediante pipeteo a través de una pipeta serológica de 10 mi y se centrifuga durante 1 hora a 4°C a 60,000 g. Se efectúa una resuspensión final en un volumen pequeño de solución amortiguadora Tris helada (véase lo indicado anteriormente) presionando a través de una pipeta serológica seguido por tratamiento ultrasónico con un sonicador Branson W-250 (parámetros: Temporizador 1; Control de salida 3; ciclo de trabajo consta nte; 1 ciclo) . Se determina la concentración de proteína (BCA-Kit; Pierce) y las alícuotas se almacenan a -80°C o en nitrógeno l íquido para almacenamiento a largo plazo.
Experimentos de unión al receptor Todos lo experimentos de u n ión al receptor se efectúa n en la solución amortiguadora para prueba correspondiente en u n volumen total de 200 µ? en presencia de diversas concentraciones del compuesto de prueba (10"5 M a 10"9 M , dilución en serie de diez veces, determinaciones por duplicado) . Las pruebas se terminan mediante filtración en placas Packard U nifilter (GF/C o GF/B) pre-remojadas con polietilenimina (PE I 0.1 % o 0.3%) con un recolector de placas de 96 cavidades Tomtec Machl l l U . Después que las placas se secan por 2 horas a 55°C en una cámara de secado se ag rega el coctel para centelleo (BetaPlate Scint; Perkin Elmer). La radioactividad se mide en u n dispositivo Microbeta Trilux dos horas después de la adición de la mezcla para centelleo.
Prueba de unión al receptor 5-HT6 Se cultivan células H EK293 que expresan de manera estable al receptor h-5-HT6 (Secuencia de Referencia del NCB I XM 001435) en medio RPM I 1 640 complementado con HEPES 25 mM , 1 0% de suero fetal de becerro y 1 -2 mM de glutamina . La preparación de membrana se efectúa como se describió anteriormente. Para estas membranas se determina una KD de 1 .95 nM para [3H]-LSD (dietilamida del ácido lisérgico; Amersham, TRK1038) por medio de experimentos de unión a saturación. En el día de la prueba, las membranas se descongelan, se diluyen en solución amortiguadora para prueba (50 mM de Tris-HCI, 5 mM de CaCI2, 0.1% de ácido ascórbico, 10 µ? de pargilina, pH 7.4) hasta una concentración de 8 pg proteína/prueba y se homogeniza agitando suavemente con acción de remolino. Para los estudios de inhibición, se incuba 1 nM de [3H]-dietilamida del ácido lisérgico en presencia de diversas concentraciones del compuesto de prueba en solución amortiguadora para prueba. La unión no específica se define con metiotepina 1 µ?. La reacción de unión se efectúa durante 3.5 horas a temperatura ambiente. Durante la incubación, las placas se agitan en un agitador de placa a 100 rpm y se termina mediante filtración en placas Packard Unifilter GF/C (0.1% de PEI), seguido por 2 ciclos de lavado con Tris-HCI 50 mM, 5 mM de CaCI2 helada.
Análisis de datos Los datos derivados del conteo de centelleo líquido se analizan mediante análisis de regresión no lineal iterativo con el uso del Sistema de Análisis Estadístico (SAS por sus siglas en inglés): un programa similar a "LIGAND" como fue descrito por Munson y Rodbard (Anal. Biochem. 1980, 107, 220-239). El ajuste se lleva a cabo de conformidad con las fórmulas descritas por Feldman (Anal. Biochem. 1972, 48, 317-338). Los valores Cl50 y K¡ se expresan como la media geométrica. Para receptores con una baja afinidad para el compuesto de prueba, en casos en los que la concentración más alta del compuesto probada inhibe menos de 30% de unión específica a radioligando, los valores de K¡ se determinan de conformidad con la ecuación de Cheng y Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 2099-2108) y se expresan como mayor que (>).
Los resultados de los estudios de unión a receptor se expresan como constantes de unión a receptor K¡(5-HT6) como se describió anteriormente en la presente solicitud, y se proveen en la Tabla 6.
TABLA 6 Unión de radioligando a sitio agonista de 5-HTR En estas pruebas, los compuestos de conformidad con la invención exhiben buena afinidad para el receptor 5-HT6 (K¡ < 1000 nM o > 5 nM). (vi) Prueba de unión a radioligando del receptor 5-HTR de humano La afinidad de los compuestos para el sitio agonista del receptor 5-HT6 en células CHO transfectadas se determina en una prueba de unión a radioligando esencialmente en la forma descrita por Monsma, F.J., et al., Mol. Pharmacol. (1993) 43, 320-327. En breve, los homogenizados de membrana celular se incuban durante 120 minutos a 37°C con [3H]-dietilamida del ácido lisérgico (LSD) 2 nM con o sin los compuestos de prueba. La unión no específica se determina en presencia de serotonina 100 µ?. La cantidad de unión se determina mediante cuantificación de radioactividad con el contador de centelleo. Las Cl50s se determinan a partir de una curva patrón del compuesto de referencia serotonina. Las Ki's como se muestran en la Tabla 7 se obtienen a partir de las Cl50s en el método estándar.
TABLA 7 Unión de radioligando a sitio agonista de 5-HTR Ejemplo Ki (µ?) Ejemplo Ki (µ?) 8 0.028 16 0.14 TABLA 7 (cont.) (vii) Evaluación de los efectos sobre hiperlocomoción inducida por psicoestimulante en ratas En humanos, se sabe que la fenciclidina (PCP) produce un síndrome de efectos conductuales que tiene muchas características en común con la esquizofrenia. Por lo tanto, el antagonismo de los efectos de PCP podría ser evidencia de la eficacia anti-psicótica de un compuesto.
Métodos En este estudio se utilizan ratas CD de género masculino con peso corporal de 316-394 g de Charles River (Portage, Michigan). Las ratas se aclimatan al cuarto de pruebas durante 60 minutos. Las ratas después se colocan en las cámaras de actividad locomotora (AccuScan Instruments) por 30 minutos y después se dosifican por vía i.p. con el Ejemplo 115 a 0, 1, 3 y 10 mg/kg. Las ratas se dosifican por vía subcutánea 30 minutos después con PCP a 0 ó 2 mg/kg. La actividad se mide durante 150 minutos en total y 90 minutos post-PCP.
Resultados Como se muestra en la Figura 1, el grupo tratado con PCP muestra hiperlocomoción significativa (p<0.01, contra el grupo Veh-Veh). El Ejemplo 115 a 1 mg/kg y 10 mg/kg fue capaz de atenuar significativamente la hiperlocomoción inducida por PCP. (viü) Evitación inhibidora en ratón El glutamato ha demostrado desempeñar un papel fundamental en la neuroplasticidad, aprendizaje, memoria, y enfermedades neurodegenerativas. Específicamente en el área CA1 del hipocampo, se sabe que los receptores de ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) regulan la plasticidad sináptica, potenciación a largo plazo (LTP), y los procesos de aprendizaje y memoria, incluyendo memoria a corto y a largo plazo. El antagonista de NMDA no competitivo, MK-801, ha demostrado debilitar los procesos de aprendizaje y memoria en varias tareas. La tarea de evitación inhibidora implica los usos de un aparato pasante de dos compartimientos (Ugo Basile, Collegeville, PA) que mide la capacidad del animal para recordar un estímulo nocivo breve (shock en la pata), y es considerado una medida de aprendizaje por ensayo, y la memoria. (Bitner, R. S., et al. J. Neurosci. 2007, 27(39), 10578-10587). El propósito de este experimento es probar la capacidad de un agonista de 5HTc para atenuar los déficits inducidos por MK-801 en la prueba de evitación inhibidora de 24 horas. Los efectos contra la disminución cognitiva inducida por MK-801 pueden indicar una eficacia potencial para tratar déficits cognitivos de la esq uizofrenia.
Métodos Después de un periodo de aclimatación de 2 horas, los ratones CD 1 reciben primero tratamiento intraperitoneal con el compuesto de prueba a 0, 1 , 3, 1 0 mg/kg . 20 minutos más tarde los ratones reciben después cualquiera de M K-801 a 0.1 mg/kg (disuelto en ácido tartárico al 0.3%) o veh ículo (Veh , ag ua). 20 min utos después de la administración de M K-801 , los ratones comienzan su sesión de entrenamiento. Para la sesión de entrenamiento , los ratones se colocan en el lado iluminado de un compartimiento de 2 cámaras. Se registra la latencia a entrar a la cámara oscura contig ua, y se presenta al ratón u n choque eléctrico inescapable en la pata (0.3 mA, 1 seg undo de duración) . El ratón se retira de la cámara y se regresa a la jaula . Veinticuatro horas más tarde, el ratón se prueba utilizando métodos idénticos a aquellos en el d ía de entrenamiento, sin que se le dosifiq ue o se le aplique choque eléctrico. Se registra la latencia a entrar a la cámara oscu ra y es la variable dependiente medida para evaluar la retención de memoria . Si el ratón no entra a la cámara oscura después de 1 80 segundos, el ensayo de prueba se termina y al ratón se le da una calificación de 1 80 segundos.
Resultados La administración aguda del Ejemplo 1 1 5, a la dosis alta de 10 mg/kg, incrementa de manera significativa las latencias de transferencia en comparación con Veh-MK-801 , lo que indica un efecto pro-cognitivo (Figura 2). (ix) Modelo de evitación inhibidora/impulsividad de 5 ensayos en crías de rata espontáneamente hipertensa Las ratas espontáneamente hipertensas (SHR) exhiben muchos rasgos conductuales característicos del trastorno de hiperactividad con déficit de la atención (ADHD), incluyendo hiperactividad, inhibición disminuida de respuesta, atención sostenida disminuida y función cognitiva reducida en comparación con controles igualados en cuanto a género y edad del mismo antecedente genético o de otras cepas de rata. Sin embargo, las ratas adultas tienen hipertensión espontánea lo cual puede confundir la evaluación conductual. Las SHRs juveniles se utilizan en el presente estudio ya que estas crías muestran déficits conductuales similares aunque no hayan desarrollado hipertensión. El objetivo es investigar la eficacia de los agonistas de 5-HT2c en crías de SHR en un modelo de evitación inhibidora, como indicación de incremento de control inhibidor/o anti-impulsividad.
Métodos Las crías de SHR en los días 21-28 postnatales se dosifican por vía subcutánea ya sea con vehículo o con el Ejemplo 115 (1, 3, y 10 mg/kg; disuelto en ácido tartárico/PH4-6) 30 minutos antes de la prueba. Después del inicio de la evaluación, las crías se colocan en el lado iluminado de un compartimiento de 2 cámaras controlado por computadora. Se registra la latencia a entrar a la cámara oscura contigua, y se presenta a la cría un choque eléctrico inescapable en la pata (0.1 mA, 1 segundo de duración). La cría se retira, se coloca de regreso en la jaula durante aproximadamente 1 minuto, y el procedimiento se repite por un total de 5 ensayos. La variable dependiente utilizada para análisis de datos es la latencia de transferencia total del ensayo 2 al ensayo 5.
Resultados La administración aguda del Ejemplo 115 resultó en un incremento dependiente de la dosis en las latencias de transferencia a través de los ensayos de aprendizaje 2-5 a todas las tres dosis analizadas en comparación con vehículo (Figura 3). El estudio demuestra que el Ejemplo 115 incrementa el desempeño en las crías de SHR en este modelo de evitación inhibidora/impulsividad de 5 ensayos. (x) Evaluación de los efectos sobre hiperlocomoción inducida por psicoestimulante en ratones Tanto en humanos como en animales experimentales la anfetamina (AMP) afecta profundamente la actividad motora, la función sensomotora, el sueño, la atención, comportamientos agresivos y sexuales, el aprendizaje y memoria, los comportamientos operantes, el apetito y la ingesta de alimentos. Además, la anfetamina ind uce reacciones psicóticas en individuos normales y exacerba los síntomas de la esquizofrenia en los pacientes. En animales experimentales se considera que varios comportamientos distintos se correlacionan con la psicosis por anfetamina . Por ejemplo, se cree que la hiperactividad ind ucida por anfetamina en roedores modela los síntomas psicóticos de la esq uizofrenia . La reversión de estos comportamientos se utiliza para predecir la actividad anti-psicótica potencial de fármacos en estudios pre-clínicos.
En humanos, se sabe que la fenciclidina (PC P) produce un síndrome de efectos conductuales que tiene muchas características en común con la esquizofrenia . Por lo tanto , el antagonismo de los efectos de PC P pod ría ser evidencia de la eficacia anti-psicótica de un compuesto.
Animales Ratones NM RI de género masculino (5 semanas de edad , Janvier, Francia) o ratones C57BL/6J (6 semanas de edad , Ja nvier, Francia) se alojan por grupos y se les permite libre acceso al alimento y agua. Se impone un ciclo de 1 2 horas de luz/oscuridad con periodos de luces encendidas entre las 0530 y las 1 730 horas . Todas las pruebas ocurren entre las 700 y las 1 300 horas . Todos los procedimientos fueron aprobados por el Comité pa ra el Cu idado y Uso de Animales I nstitucionales de Abbott (Abbott I nstitutional Animal Care and Use Committee (EE.UU.)) o por el Oficial de Bienestar Animal (Animal Welfare Officer (Alemania)) y se efectúan de conformidad con los lineamientos de la Guía de los Institutos Nacionales de Salud para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio y las leyes nacionales aplicables en las instalaciones acreditadas por la Asociación para la Evaluación y Acreditación del Cuidado de Animales de Laboratorio.
Métodos El día del experimento, los animales se traen desde la instalación de animales al cuarto experimental y se deja que se aclimaten durante por lo menos 30 minutos. Los animales se colocan después en las jaulas de prueba durante un periodo de aclimatación de 60 minutos. Los animales se inyectan después i.p. con el compuesto de prueba y se regresan a la jaula de prueba. 30 minutos después, a los ratones se les inyecta d-anfetamina (2.0 mg/kg, AMP, Sigma, #A5880, se) o fenciclidina (2.0 mg/kg, PCP, Sigma, #P3029, se), y se regresan a las jaulas de prueba por 90 minutos. Cada grupo de tratamiento consiste de 8-10 animales. Los datos se obtienen utilizando el sistema Cage rack Photobeam (SDI, San Diego Instruments, CA). Los datos analizados son: movimientos finos, ambulaciones y movimientos totales (finos + ambulaciones). Los datos se someten a ANOVA libre de distribución de una o dos vías seguido por las pruebas post-hoc de Dunnett y Tukey.
Resultados El Ejemplo 44 atenúa la hiperactividad inducida por PCP en ratones significativamente y en una manera dependiente de la dosis (interacción tratamiento x tiempo F(3,26) = 1.47, p<0.01), sin afectar la actividad espontánea (Figuras 4A y 4B).
El Ejemplo 106 atenúa modestamente la hiperactividad inducida por AMP en ratones en una manera dependiente de la dosis (interacción tiempo x tratamiento F(3, 29) = 1.48, p<0.01), sin afectar la actividad espontánea (Figuras 5A y 5B).
El Ejemplo 115 atenúa la hiperactividad inducida por AMP en ratones significativamente y en una manera dependiente de la dosis (interacción tratamiento x tiempo F(3,29) = 2.65, p<0.001), sin afectar la actividad espontánea (Figuras 6A y 6B).
El Ejemplo 158 atenúa la hiperactividad inducida por AMP en ratones significativamente y en una manera dependiente de la dosis (interacción tratamiento x tiempo F(3,29) = 9.51, p<0.0001) (Figuras 7A y 7B).
El Ejemplo 225 atenúa modestamente la hiperactividad inducida por AMP en ratones sin afectar la actividad espontánea (Figuras 8A y 8B). (xO Evaluación de los efectos del condicionamiento de la respuesta de evitación en ratas Se encontró que los antipsicóticos tienen una capacidad única para suprimir selectivamente un comportamiento de respuesta de evitación condicionada (CAR) en ratas. El hecho q ue los antipsicóticos tengan la capacidad única de suprimi r selectivamente el comportamiento de CAR, hace a la prueba de CAR una herramienta útil para la selección de compuestos novedosos, potencialmente antipsicóticos. Todos los antipsicóticos clínicamente efectivos (típicos y atípicos) han demostrado suprimir selectivamente la CAR .
Animales Ratas Wistar de género masculino (9-1 1 semanas de edad , Charles River, Alemania) se alojan por pares y se les permite libre acceso al alimento y ag ua . Se impone un ciclo de 1 2 horas de luz/oscuridad con periodos de luces encendidas entre las 0530 y las 1 730 horas. Todas las pruebas ocurren entre las 700 y las 1 300 horas. Todos los procedimientos fueron aprobados por el Comité pa ra el Cuidado y Uso de An imales I nstitucionales de Abbott (Abbott I nstitutional Animal Care and Use Committee (EE. U U .)) o por el Oficial de Bienestar Animal (Animal Welfare Officer (Aleman ia)) y se efectúan de conformidad con los lineamientos de la G u ía de los I nstitutos Nacionales de Salud para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio y las leyes nacionales aplicables en las instalaciones acred itadas por la Asociación para la Evaluación y Acreditación del Cuidado de Animales de Laboratorio.
Métodos Las ratas Wistar se exponen a un estímulo cond icionado CS (un tono de 2.9 kHz de 10 segundos de duración), el cual es una señal para el animal de que se debe mover hacia la otra cámara con el fin de evitar un choque eléctrico en la pata que sigue inmediatamente US (0.5 mA, 10 segundos, el tono continua durante la presentación del choque eléctrico). Una vez que el choque eléctrico ha comenzado, el animal aún puede escapar de éste moviéndose a la otra cámara. Cada sesión está limitada a un máximo de 40 ensayos (intervalo entre ensayos 10-90 segundos). Los animales por lo general aprenden rápidamente a cambiar cámaras después del estímulo condicionado y por lo tanto evitan choques eléctricos adicionales. Las puntuaciones son: Respuestas "evitó" = cruzamientos hacia el otro compartimiento dentro de 10 segundos de la presentación del tono; Respuestas "escapó" = cruzamientos entre 10-20 segundos de la presentación del tono; Fracasos = cruzamientos después que cesa la presentación del tono-choque eléctrico o no cruzamiento.
Los animales se entrenan durante 2 semanas, una sesión por día, o hasta que éstos logran un desempeño de evitación estable durante por lo menos 3 días de 75% (= 30 ensayos evitados de 40). En las sesiones de prueba (= CS-pares de choque eléctrico), los animales se tratan previamente con un fármaco de prueba o vehículo 30 minutos antes del inicio de la sesión.
Resultados El Ejemplo 1 1 5 suprime de manera significativa el comportamiento de evitación condicionada en ratas (p<0.05) sin afectar el n úmero de fracasos, lo q ue indica q ue el efecto observado no se debe a sedación o efectos secundarios extrapiramidales (Figu ra 9A respuestas "evitó"; Figura 9B respuestas "escapó"; Figura 9C respuestas "fracaso") .
El Ejemplo 1 58 suprime de manera sig nificativa el comportamiento de evitación condicionada en ratas (p<0.01 ) sin afectar el número de fracasos, lo que indica q ue el efecto observado no se debe a sedación o efectos secundarios extrapiramidales (Figura 1 0A respuestas "evitó"; Figu ra 1 0B respuestas "escapó" ; Figu ra 1 0C respuestas "fracaso") . d . Métodos de uso de los compuestos Los compuestos de esta invención son moduladores del receptor 5-HT2c o del receptor 5-HT6 o modu ladores tanto del receptor 5-HT2c como del receptor 5-HT6. En algunas modalidades de la invención , los compuestos de la fórmula (I) son agonistas y agonistas parciales del receptor 5-HT2c o antagonistas del receptor 5-HT6. En algu nas otras modalidades de la invención , los compuestos de la fórmula (I ) son agonistas y agonistas parcia les del receptor 5-HT2c y también antagon istas del receptor 5-HT6. Por lo ta nto, dichos compuestos son de interés en la prevención o tratamiento de condiciones patológicas asociadas con uno o ambos receptores 5- HT2c y 5-HT6. Por consiguiente, la presente invención provee un método para prevenir o tratar dicha condición patológica en un individuo en necesidad de tratamiento de la misma. El individuo en necesidad de tratamiento de la misma puede ser un mamífero, tal como, pero sin limitarse a, un humano.
En un aspecto, la condición patológica es una disfunción cognitiva, síndrome de déficit de atención/hiperactividad, trastornos de la personalidad, trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores, migraña, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con neurodegeneración, enfermedades de adicción, obesidad, diabetes, psoriasis, o hipertensión ocular. Los ejemplos de disfunción cognitiva son déficits en la memoria, cognición, y aprendizaje, enfermedad de Alzheimer, decline cognitivo relacionado con la edad, y disminución cognitiva ligera, o cualesquiera combinaciones de las mismas. Los ejemplos de trastornos de la personalidad son esquizofrenia y déficits cognitivos relacionados con la esquizofrenia. Los ejemplos de trastornos afectivos son depresión, ansiedad, trastorno bipolar y trastornos obsesivo-compulsivos, o cualquier combinación de los mismos. Los ejemplos de trastornos del movimiento o motores son enfermedad de Parkinson y epilepsia. Los ejemplos de trastornos de la alimentación son anorexia y bulimia. Los ejemplos de trastornos gastrointestinales son síndrome de intestino irritable. Los ejemplos de enfermedades asociadas con neurodegeneración son apoplejía, trauma espinal o cefálico, y lesiones de la cabeza.
En algunas modalidades, la condición patológica es una condición de dolor incluyendo dolor nociceptivo, dolor neuropático o una combinación de los mismos. Dichas condiciones o trastornos de dolor pueden incluir, pero no se limitan a, dolor post-operatorio, dolor por osteoartritis, dolor debido a inflamación, dolor por artritis reumatoide, dolor musculoesquelético, dolor por quemaduras (incluyendo quemaduras del sol), dolor ocular, el dolor asociado con condiciones dentales (tales como caries dental y gingivitis), dolor post-parto, fractura de huesos, herpes, VIH, lesión de nervio traumática, apoplejía, post-isquemia, fibromialgia, distrofia simpática refleja, síndrome de dolor regional complejo, lesión de médula espinal, ciática, dolor de extremidad fantasma, neuropatía diabética, hiperalgesia y cáncer. En algunas otras modalidades, la condición patológica es disfunción de la vejiga urinaria, incluyendo incontinencia urinaria.
Incluso en otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para prevenir (el desarrollo de) una condición patológica, tal como disfunción cognitiva, síndrome de déficit de atención/hiperactividad, trastornos de la personalidad, trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores, migraña, dolor, incontinencia urinaria, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con neurodegeneración, enfermedades de adicción, obesidad, diabetes, psoriasis, o hipertensión ocular. Tal como se utiliza en la presente solicitud , el término "prevenir" una condición patológica, tal como una disfu nción cognitiva, síndrome de déficit de atención/hiperactividad , trastornos de la personalidad , trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores , migraña , trastornos del sueño, trastornos de la alimentación , trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con neurodegeneración , enfermedades de adicción , obesidad , diabetes, psoriasis, o hipertensión ocular mediante administración de cualquiera de los compuestos descritos en la presente solicitud sign ifica que las características o síntomas físicos detectables de la enfermedad o condición no se desarrollan después de la administración del compuesto descrito en la presente solicitud . Específicamente, el método de la presente invención comprende administrar al ind ivid uo en necesidad de tratamiento de lo mismo (por ejemplo, un mam ífero , tal como un humano) una cantidad terapéuticamente efectiva de cualqu iera de los compuestos como los descritos en la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un fármaco para mejoramiento cognitivo.
I ncluso en otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para preven ir el avance (por ejemplo, empeoramiento) de una condición patológ ica , tal como una disfunción cognitiva , sínd rome de déficit de atención/hiperactividad , trastornos de la personalidad , trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores , mig raña , dolor, incontinencia urinaria , trastornos del sueño , trastornos de la alimentación, trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con neurodegeneración, enfermedades de adicción, obesidad, diabetes, psoriasis, o hipertensión ocular. El método comprende administrar al individuo en necesidad de tratamiento de lo mismo (por ejemplo, un mamífero, tal como un humano) una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos como los descritos en la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. De manera alternativa, el método comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos como los descritos en la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Existen varias líneas de evidencia que sugieren que los agonistas o agonistas parciales de 5-HT2c podrían tener uso terapéutico en una variedad de enfermedades, trastornos y condiciones.
Los modelos de ratón con expresión suprimida (knockout) que carecen del receptor 5-HT2c exhiben hiperfagia, obesidad y son más propensos a convulsiones y muerte repentina [Tecott LH, Sun LM, Akana SF, Strack AM, Lowenstein DH, Dallman MF, Julius D (1995) Eating disorder and epilepsy in mice lacking 5-HT2c serotonin receptors. Nature 374:542-546]. Estos también exhiben comportamiento tipo compulsivo [Chou-Green JM, Holscher TD, Dallman MF, Akana SF (2003). Compulsive behavior in the 5-HT2c receptor knockout mouse. Phys. Behav. 78:641-649], hiper- responsividad a estrés repetido [Chou-Green JM, Holscher TD, Dallman MF, Akana SF (2003). Repeated stress in young and oíd 5-HT2c receptor knockout mouse. Phys. Behav. 79:217-226], estado de vigilia [Frank MG, Stryker MP, Tecott LH (2002). Sleep and sleep homeostasis in mice lacking the 5-HT2c receptor. Neuropsychopharmacology 27:869-873], hiperactividad y dependencia de drogas [Rocha BA, Gouiding EH, O'Dell LE, Mead AN, Coufal NG, Parsons LH, Tecott LH (2002). Enhanced locomotor, reinforcing and neurochemical effects of cocaine in serotonin 5-hydroxytryptamine 2C receptor mutant mice. J. Neurosci.22:10039-10045]. 5-HT2c es único entre otros receptores acoplados a proteína G (GPCRs) en el sentido que su pre-ARNm es un substrato para modificación de base a través de desaminación hidrolítica de adenosinas para producir inosinas. Cinco adenosinas, localizadas dentro de una secuencia que codifica para el segundo dominio intracelular putativo se pueden convertir en inosinas. Esta edición puede alterar el potencial codificador de los codones del triplete y permite la generación de múltiples isoformas del receptor diferentes. Se demostró que las isoformas de receptor editadas tienen capacidad reducida para interactuar con las proteínas G en ausencia de estimulación agonista [Werry, TD, Loiacono R, Sexton PA, Christopoulos A (2008). RNA editing of the serotonin 5-HT2c receptor and its effects on cell signaling, pharmacology and brain function. Pharmac. Therap. 119:7-23].
Las isoformas editadas de 5-HT2C con función reducida están expresadas significativamente en los cerebros de víctimas de suicidio deprimidas [Schmauss C (2003) Serotonin 2C receptors: suicide, serotonin, and Runaway RNA editing. Neuroscientist 9:237-242. Iwamoto K, Kato T (2003). RNA editing of serotonin 2C receptor in human postmortem brains of major mental disorders. Neurosci. Lett. 346:169-172] y en las ratas con inoperancia aprendida (un modelo animal bien establecido de depresión) [Iwamotoa K, Nakatanib N, Bundoa , Yoshikawab T, Katoa T (2005). Altered RNA editing of serotonin 2C receptor in a rat model of depression. Neurosci. Res. 53: 69-76] lo que sugiere un vínculo entre la función de 5-HT2c y la depresión. También hay implicaciones de las isoformas editadas de 5-HT2c y la memoria espacial [Du Y, Stasko M, Costa AC, Davissone MT, Gardiner KJ (2007). Editing of the serotonin 2C receptor pre-mRNA Effects of the Morris Water Maze. Gene 391:186-197]. Además, las isoformas completamente editadas del receptor 5-HT2c de humano despliegan una reducción asombrosa en la sensibilidad a la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) y a los fármacos anti-psicóticos atípicos clozapina y loxapina, lo que sugiere un posible rol del receptor en la etiología y farmacología de la esquizofrenia [Niswender CM, Herrick-Davis K,. Dilley GE, Meltzer HY, Overholser JC, Stockmeier CA, Emeson RB, Sanders-Bush E (2001). RNA Editing of the Human Serotonin 5-HT2C Receptor: Alterations in Suicide and Implications for Serotonergic Pharmacotherapy. Neuropsychopharm.24:478-491].
Recientemente, la disponibilidad de agonistas potentes y selectivos del receptor 5-HT2c hace posible investigar directamente los efectos de los agonistas de 5-HT2c y sus potenciales terapéuticos. Por lo tanto los estudios recientes demuestran que los agonistas selectivos de 5-HT2c dan como resultado ingesta de alimentos y ganancia de peso corporal disminuidas en ratas normales y obesas [Smith BM, et al. (2008). Discovery and structure-activity relationship of (1 R)-8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1 -methyl-1 H-3-benzazepine (Lorcaserin), a selective serotonin 5-HT2c receptor agonist for the treatment of obesity. J Med Chem 51:305-313. Thomsen WJ, Grottick AJ, Menzaghi F, Reyes-Saldana H, Espitia S, Yuskin D, Whelan K, Martin M, Morgan M, Chen W, Al-Shama H, Smith B, Chalmers D, Behan D (2008) Lorcaserin, A Novel Selective Human 5-HT2c Agonist: In Vitro and In Vivo Pharmacological Characterization. J Pharmacol Exp Ther. 325:577-587. Rosenzweig-Lipson S, Zhang J, Mazandarani H, Harrison BL, Sabb A, Sabalski J, Stack G, Welmaker G, Barrett JE, Dunlop J (2006) Antiobesity-like effects of the 5-HT2C receptor agonist WAY-161503. Brain Res. 1073-1074:240-251. Dunlop J, Sabb AL, Mazandarani H, Zhang J, Kalgaonker S, Shukhina E, Sukoff S, Vogel RL, Stack G, Schechter L, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2005). WAY-163909 [97bR, 10aR)-1 ,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1 ,4]diazepino[6,7,1 hi]indole], a novel 5-hydroxitryptamine 2C receptor-selective agonist with anorectic activity. J Pharmacol Exp Ther.313:862-869].
Asimismo, los agonistas selectivos del receptor 5-HT2C producen efectos antidepresivos en modelos animales de depresión comparables con aquellos de SSRIs pero con un inicio de acción mucho más rápido y una ventana terapéutica que evita disfunción sexual inducida por antidepresivos. Estos agonistas también son efectivos en modelos animales de comportamiento compulsivo tal como polidipsia inducida programada y éstos también exhiben hiperreactividad y agresión disminuidas en roedores [Rosenzweig-Lipson S, Sabb A, Stack G, Mitchell P, Lucki I, Malberg JE, Grauer S, Brennan J, Cryan JF, Sukoff Rizzo SJ, Dunlop J, Barrett JE, Marquis KL (2007) Antidepressant-like effects of the novel, selective, 5-HT2c receptor agonist WAY-163909 in rodents. Psychopharmacology (Berlín) 192:159-170. Rosenzweig-Lipson S, Dunlop J, Marquis KL (2007) 5-HT2c receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders. Drug news Perspect, 20: 565-571. Cryan, JF, Lucki I (2000). Antidepressant-like behavioral effects mediated by 5-Hydroxitryptamine 2C receptors. J. Pharm. Exp. Ther. 295:1120-1126.].
La administración aguda o crónica de agonistas de 5-HT2c reduce la velocidad de disparo de las neuronas de dopamina del área tegmental ventral pero no la de la sustancia negra. Además, los agonistas de 5-HT2C reducen los niveles de dopamina en el núcleo accumbens pero no en el estriado (la región del cerebro principalmente asociada con efectos secundarios extrapiramidales) [Di Matteo, V., Di Giovanni, G., Di Mascio, M., & Esposito, E. (1999). SB 242084, a selective serotonin 2C receptor antagonist, increases dopaminergic transmission in the mesolimbic system. Neuropharmacology 38, 1195 - 1205. Di Giovanni, G., Di Matteo, V., Di Mascio, M., & Esposito, E. (2000). Preferential modulation of mesolimbic vs. nigrostriatal dopaminergic function by serotonin2C/2B receptor agonists: a combined in vivo electrophysiological and microdialysis study. Synapse 35, 53-61. Marquis KL, Sabb AL, Logue SF, Brennan JA, Piesla MJ, Comery TA, Grauer SM, Ashby CR, Jr., Nguyen HQ, Dawson LA, Barrett JE, Stack G, Meltzer HY, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2007) WAY-163909 [(7bR,10aR)-1 ,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta- [b][ ,4]diazepino[6,7,1 hi]indole]: A novel 5-hydroxitryptamine 2C receptor-selective agonist with preclinical antipsychotic-like activity. J Pharmacol Exp Ther 320:486-496.]. Por lo tanto se espera que los agonistas del receptor 5-HT2c disminuyan selectivamente los niveles de dopamina mesolímbicos sin afectar la ruta nigroestriatal evitando de esta manera los efectos secundarios EPS de los antipsicóticos típicos. Varios agonistas del receptor 5-HT2c han demostrado actividad antipsicótica en modelos animales de esquizofrenia sin EPS tomando como base la falta de efecto en la catalepsia [Marquis KL, Sabb AL, Logue SF, Brennan JA, Piesla MJ, Comery TA, Grauer SM, Ashby CR, Jr., Nguyen HQ, Dawson LA, Barrett JE, Stack G, Meltzer HY, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2007) WAY-163909 [(7bR, 10aR)-1 ,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][ ,4]diazepino[6,7,1 hijindole]: A novel 5-hydroxitryptamine 2C receptor-selective agonist with preclinical antipsychotic-like activity. J Pharmacol Exp Ther 320:486-496. Siuciak JA, Chapín DS, McCarthy SA, Guanowsky V, Brown J, Chiang P, arala R, Patterson T, Seymour PA, Swick A, Iredale PA (2007) CP-809,101, a selective 5-HT2c agonist, shows activity ¡n animal models of antipsychotic activity. Neuropharmacology 52:279-290]. La actividad antipsicótica de los agonistas del receptor 5-HT2C sin EPS aunada con sus efectos benéficos en trastornos del estado de ánimo y la cognición y sus efectos tipo antiobesidad hacen que los agonistas del receptor 5-HT2c sean agentes únicos para tratar esquizofrenia [Rosenzweig-Lipson S, Dunlop J, Marquis KL (2007) 5-HT2c receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders. Drug news Perspect, 20: 565-571. Dunlop J, Marquis KL, Lim HK, Leung L, Kao J, Cheesman C, Rosenzweig-Lipson S (2006). Pharmacological profile of the 5-HT2C receptor agonist WAY-163909; therapeutic potential in múltiple indications. CNS Dug Rev. 12:167-177].
Además, la modulación de 5-HT2c ha sido implicada en epilepsia [Isaac M (2005). Serotonergic 5-HT2C receptors as a potential therapeutic target for the antiepileptic drugs. Curr. Topics Med. Chem. 5:59:67], psoriasis [Thorslund K, Nordlind K (2007). Serotonergic drugs-a possible role in the treatment of psoriasis? Drug News Perspect 20:521-525], enfermedad de Parkinson y trastornos motores relacionados [Esposito E, Di Matteo V, Pierucci M, Benigno A, Di Giavanni, G (2007). Role of central 5-HT2C receptor in the control of basal ganglia functions. The Basal Ganglia Pathophysiology: Recent Advances 97-127], déficits conductuales [Barr AM, Lahmann-Masten V, Paulus , Gainetdinov RP. Carón MG. Geyer MA (2004). The selective serotonin-2A receptor antagonist M100907 reverses behavioral déficits in dopamine transporter knockout mice. Neuropsychopharmacology 29:221-228], ansiedad [Dekeyne A, Mannoury la Cour C, Gobert A, Broceo , Lejuene F, Serres F, Sharp T, Daszuta A, Soumier A, Papp M, Rivet JM, Flik G, Cremers TI, Muller O, Lavielle G, Millan MJ (2208). S32006, a novel 5-HT2c receptor antagonists displaying broad-based antidepressant and anxiolytic properties in rodent models. Psychopharmacology 199:549-568. Nunes-de-Souza V, Nunes-de-Souza RL, Rodgers RJ, Canto-de-Souza A (2008). 5-HT2 receptor activation in the midbrain periaqueductal grey (PAG) reduces anxiety-like behavior in mice. Behav. Brain Res, 187:72-79.], migraña [Leone M, Rigamonti A, D'Amico D, Grazzi L, Usai S, Bussone G (2001). The serotonergic system in migraine. Journal of Headache and Pain 2 (Suppl. 1 :S43-S46], enfermedad de Alzheimer [Arjona AA, Pooler AM, Lee RK, Wurtman RJ (2002). Effect of a 5-HT2c serotonin agonist, dexnorfenfluramine. on amyloid precursor protein metabolism in guinea pigs. Brain Res, 951:135-140], dolor y lesión de médula espinal [Nakae A, Nakai K, Tanaka T, Hagihira S, Shibata M, Ueda K, Masimo T (2008). The role of RNA editing of the serotonin 2C receptor in a rat model of oro-facial neuropathic pain. The European Journal of Neuroscience 27:2373-2379. Nakae A, Nakai K, Tanaka T, Takashina M, Hagihira S, Shibata M, Ueda K, Mashimo T (2008). Serotonin 2C receptor mRNA editing in neuropathic pain model.
Neurosci. Res. 60:228-231. Kao T, Shumsky JS, Jacob-Vadakot S, Timothy HB, Murray M, Moxon, KA (2006). Role of the 5-HT2C receptor in improving weight-supported stepping in adult rats spinalized as neonates. Brain Res 1112: 59-168], disfunción sexual [Motofei IG (2008). A dual physiological character for sexual function: the role of serotonergic receptors. BJU International 101:531-534. Shimada I, Maeno K, Kondoh Y, Kaku H, Sugasawa K, Kimura Y, Hatanaka K; Naitou Y, Wanibuchi F, Sakamoto S; Tsukamoto S (2008). Synthesis and structure-activity relationships of a series of benzazepine derivatives as 5-HT2c receptor agonists. Bioorg. Med. Chem. 16:3309-3320], cese del hábito de fumar [Fletcher PJ, Le AD, Higgins GA (2008). Serotonin receptors as potential targets for modulation of nicotine use and dependence. Progress Brain Res. 172:361-83], dependencia de sustancias [Bubar MJ, Cunningham KA (2008). Prospects for serotonin 5-HT2R pharmacotherapy in psychostimulant abuse. Progress Brain Res. 172:319-46], e hipertensión ocular [Sharif NA, McLaughlin MA, Kelly CR (2006). AL-34662: a potent, selective, and efficacious ocular hypotensive serotonin-2 receptor agonist. J Ocul Pharmacol Ther.23:1-13].
Además, la modulación de 5HT puede ser útil en el tratamiento de dolor, tanto dolor neuropático como dolor nociceptivo, véase por ejemplo publicación de solicitud de patente E.U.A. US2007/0225277. Obata, Hideaki; Ito, Naomi; Sasaki, Masayuki; Saito, Shigeru; Goto, Fumio. Possible involvement of spinal noradrenergic mechanisms in the antiallodynic effect of intrathecally administered 5-HT2C receptor agonists ¡n the rats with peripheral nerve ¡njury. European Journal of Pharmacology (2007), 567(1-2), 89-94. Serotonin 2C receptor mRNA editing in neuropathic pain model. Nakae, Aya; Nakai, Kunihiro; Tanaka, Tatsuya; Takashina, Masaki; Hagihira, Satoshi; Shibata, Masahiko; Ueda, Koichi; Mashimo, Takashi. Department of Anesthesiology & Intensive Care Medicine, Gradúate School of Medicine, Osaka University, Neuroscience Research (Amsterdam, Los Países Bajos) (2008), 60(2), 228-231. Antiallodynic effects of intrathecally administered 5-HT2C receptor agonists in rats with nerve injury. Obata, Hideaki; Saito, Shigeru; Sakurazawa, Shinobu; Sasaki, Masayuki; Usui, Tadashi; Goto, Fumio. Department of Anesthesiology, Gunma University Gradúate School of Medicine, Maebashi, Gunma, Japan. Pain (2004), 108(1-2), 163-169. Influence of 5,7-dihydroxitryptamine (5,7-DHT) on the antinociceptive effect of serotonin (5-HT) 5-HT2C receptor agonist in mate and female rats. Brus, Ryszard; Kasperska, Alicja; Oswiecimska, Joanna; Szkilnik, Ryszard. Department of Pharmacology, Silesian Medical University, Zabrze, Pol. Medical Science Monitor (1997), 3(5), 654-656.
La modulación de los receptores 5HT2 puede ser benéfica en el tratamiento de condiciones relacionadas con la función de la vejiga urinaria, en particular, incontinencia urinaria. [Discovery of a novel azepine series of potent and selective 5-HT2C agonists as potential treatments for urinary incontinence. Brennan, Paul E.; Whitlock, Gavin A.; Ho, Danny K. H.; Conlon, Kelly; McMurray, Gordon. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009), 19(17), 4999-5003. Investigation of the role of 5-HT2 receptor subtypes in the control of the bladder and the urethra in the anesthetized female rat. Mbaki, Y.; Ramage, A. G. Department of Pharmacology, University College London, London, UK. British Journal of Pharmacology (2008), 155(3), 343-356]. En particular, se ha demostrado que los compuestos con actividad agonista en 5-HT2c son útiles para tratar incontinencia urinaria, véase por ejemplo publicaciones de solicitud de patente E.U.A. US2008/0146583 y US 2007/0225274.
Debido a su perfil de unión, los compuestos se pueden utilizar para tratar enfermedades que respondan a los ligandos del receptor 5-HT6 (o que sean susceptibles al tratamiento con un ligando del receptor 5-HT6), es decir éstos son efectivos para tratar dichos trastornos o enfermedades médicas en las cuales ejercer una influencia (modulación) sobre los receptores 5-HT6 lleva a una mejora en la imagen clínica o a que la enfermedad se cure. Los ejemplos de dichas enfermedades son trastornos o enfermedades del sistema nervioso central.
Se entiende que trastornos o enfermedades del sistema nervioso central significan trastornos que afectan la médula espinal y, en particular, el cerebro. Dentro del significado de la invención, el término "trastorno" indica alteraciones y/o anomalías que, como regla, son consideradas como condiciones o funciones patológicas y las cuales se pueden manifestar por sí mismas en forma de signos particulares, síntomas y/o disfunciones. Aunque el tratamiento de conformidad con la invención se puede dirigir hacia trastornos individuales, es decir anomalías o condiciones patológ icas , esto también es posible para varias anomalías, las cuales pueden esta r ligadas causativamente una a la otra , q ue se combinan como patrones, es decir síndromes, los cuales se pueden tratar de conformidad con la invención .
Los trastornos que se pueden tratar de conformidad con la invención son en particular trastornos que responden a una modulación del receptor 5-HT6. Estos incluyen d isfunciones cognitivas , tales como un déficit en la memoria, cognición y aprendizaje, asociado en particular con enfermedad de Alzheimer, decline cognitivo relacionado con la edad y disminución cognitiva ligera , sínd rome de trastorno de déficit de la atención/hiperactividad , trastornos de la personalidad , tal como esquizofrenia, en particula r déficits cogn itivos relacionados con esq uizofrenia, trastornos afectivos tales como depresión , ansiedad y trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos del movimiento o motores tales como enfermedad de Parkinson y epilepsia , migraña , trastornos del sueño (incluyendo alteraciones del ritmo circad iano) , trastornos de la alimentación , tales como anorexia y bulimia , ciertos trastornos gastrointestinales tal como Síndrome de I ntestino I rritable, enfermedades asociadas con neu rodegeneración , tales como apoplej ía , trauma espinal o cefálico y lesiones de la cabeza , tal como hid rocefalia , adicción a las drogas y obesidad .
Las enfermedades de adicción incluyen trastornos psiqu iátricos y alteraciones de la cond ucta las cuales son causadas por el abuso de sustancias psicotrópicas , tales como prod uctos farmacéuticos o narcóticos, y también otras enfermedades de adicción , tal como adicción al juego (trastornos de control del impulso no clasificados en ninguna otra parte) . Los ejemplos de sustancias adictivas son: opioides (por ejemplo morfina , heroína y codeína) , cocaína; nicotina; alcohol; sustancias q ue interactúan con el complejo del canal de cloruro-GABA, sedantes , hipnóticos y tranquilizantes , por ejemplo benzodiazepinas; LSD; canabinoides; estimulantes psicomotores, tal como 3,4-metilendioxi-N-metilanfetamina (éxtasis) ; anfetamina y sustancias tipo anfetamina tal como metilfenidato y otros estimulantes incluyendo cafeína. Las sustancias adictivas que son consideradas particularmente son opioides, cocaína , anfetamina o sustancias tipo anfetamina, n icotina y alcohol .
Con respecto al tratamiento de las enfermedades de adicción , se da preferencia particular a aq uellos compuestos de conformidad con la invención de la fórmu la ( I) los cuales por sí. mismos no poseen ningú n efecto psicotrópico. Esto también se puede observar en una prueba utilizando ratas, las cuales, después que se les administran los compuestos q ue se pueden utilizar de conformidad con la invención , reducen su auto-administración de sustancias psicotrópicas, por ejemplo cocaína .
De conformidad con otro aspecto de la presente invención , los compuestos de conformidad con la invención son apropiados para tratar trastornos cuyas causas se pueden atribu ir por lo menos parcialmente a una actividad anómala de los receptores 5-HT6.
De conformidad con otro aspecto de la presente invención , el tratamiento está dirigido, en particular, hacia aquellos trastornos q ue pueden ser influenciados, dentro del sentido de u n tratamiento medicinal apropiado, por la u n ión de compañeros de unión (ligandos) , de preferencia administrados de manera exógena , a los receptores 5-HT6.
Las enfermedades que se pueden tratar con los compuestos de conformidad con la invención frecuentemente están caracterizadas por desarrollo prog resivo, es decir las cond iciones antes descritas cambian con el cu rso del tiempo; como regla , la gravedad se incrementa y las cond iciones posiblemente se fusionan entre sí o podrían aparecer otras condiciones además de aquellas ya existentes .
Los compuestos de la fórmula (I ) se pueden utilizar para tratar un número g rande de signos, síntomas y/o disfu nciones q ue están asociados con los trastornos del sistema nervioso central y, en particular, las condiciones antes mencionadas. Estos signos, síntomas y/o disfunciones incluyen , por ejemplo, una relación trastornada de la realidad , falta de percepción y de capacidad para cumplir las normas sociales acostumbradas o las exigencias de la vida , cambio en el temperamento, cambios en las necesidades individuales, tales como hambre , sueño, sed , etc. , y en el estado de ánimo, alteraciones en la capacidad para observar y combinar, cambios en la personalidad , en particular inestabilidad emociona l , alucinaciones, alteraciones del ego, enajenación , ambivalencia , autismo, despersonalización y percepciones falsas, ideas delira ntes , hablar cantado, falta de sincinesia, marcha con pasos cortos, postu ra flexionada del tronco y las extremidades, estremecimientos, pobreza de expresiones faciales, habla monótona , depresiones, apatía , espontaneidad y firmeza dificultadas, capacidad de asociación empobrecida , ansiedad , agitación nerviosa, ta rtamudeo, fobia social , alteraciones por pánico, síntomas de abstinencia en asociación con dependencia , síndromes maniacos, estados de excitación y confusión , disforia , síndromes discinésicos y trastornos de espasmos (tic) , por ejemplo corea de Huntington y sínd rome de Gilles-de-la-Tou rette, sínd romes de vértigo, por ejemplo vértigo periférico de posición , rotacional y oscilatorio, melancolía , histeria , hipocond ría y similares.
Dentro del significado de la invención , u n tratamiento también incluye u n tratamiento preventivo (profilaxis), en particular como profilaxis de relapso o profilaxis de fase, así como el tratamiento de signos, síntomas y/o disfunciones ag udas o crónicas. El tratamiento puede estar orientado sintomáticamente, por ejemplo como la supresión de síntomas. Este se puede efectuar a través de un periodo breve, puede estar orientado a través de un término medio o puede ser un tratamiento a largo plazo, por ejemplo dentro del contexto de una terapia de mantenimiento.
Los compuestos de conformidad con la invención de manera preferente son apropiados para trata r enfermedades del sistema nervioso central , de manera más preferida pa ra tratar disfunciones cognitivas y en particular, para tratar d isfunciones cognitivas asociadas con la esquizofrenia o con enfermedad de Alzheimer.
De conformidad con otro aspecto de la invención los compuestos de la fórmula (I) son particularmente apropiados para tratar enfermedades de adicción ocasionadas por ejemplo por el abuso de sustancias psicotrópicas, tales como productos farmacéuticos, narcóticos, nicotina o alcohol, incluyendo trastornos psíquicos y alteraciones de la conducta relacionadas con los mismos.
De conformidad con otro aspecto de la invención los compuestos de la fórmula (I ) son particularmente apropiados para tratar trastornos n utricionales, tal como obesidad , así como enfermedades relacionadas con la m isma , tal como enfermedades card iovasculares , enfermedades d igestivas , enfermedades respiratorias, cáncer o diabetes tipo 2.
Dentro del contexto del tratamiento , el uso de conformidad con la invención de los compuestos descritos implica un método. En este método, se administra una cantidad efectiva de uno o más compuestos, como regla formulado de conformidad con la práctica farmacéutica y veterinaria, al individuo q ue se va a tratar, de preferencia un mam ífero, en particular u n ser h uma no, animal productivo o animal doméstico. El que dicho tratamiento se indiq ue, y en la forma en la que éste tome lugar, depende del caso individual y está sujeto, a evaluación (diagnosis) medica lo cual toma en consideración signos , síntomas y/o disfunciones que estén presentes , los riesgos de desarrollar signos particu lares, síntomas y/o disfunciones , y otros factores.
Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden variar de modo tal q ue se obtenga una cantidad del o los compuestos activos que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para u n individuo pa rticula r (por ejemplo, un mamífero, de preferencia , un (paciente) humano) , composiciones y modo de administración . El nivel de dosis seleccionado depende de la actividad del compuesto particular, la vía de admi nistración , la gravedad de la condición que está siendo tratada y de la condición e historia l médico previo del paciente que está siendo tratado. Sin embargo , está dentro de la habilidad del experto en la técnica in icia r dosis del compuesto a niveles más bajos q ue los requeridos para log rar el efecto terapéutico deseado e incrementar g radualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar a un individ uo como u na composición farmacéutica que comprende los compuestos de interés en combinación con por lo menos u n veh ículo farmacéuticamente aceptables . La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la presente invención significa u na cantidad suficiente del compuesto pa ra tratar trastornos, a u na relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualq uier tratamiento médico. Se entenderá , sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decid ido por el médico encargado dentro del alcance del ju icio médico fu ndamentado . El nivel de dosis terapéuticamente efectiva específico para cualquier paciente particular depende de una variedad de factores que incluyen el trastorno que está siendo tratado y la gravedad del trastorno ; la actividad del compuesto específico utilizado; la composición específica utilizada ; la edad, peso corporal , salud general , género y dieta del paciente; el tiempo de admin istración, vía de admin istración , y velocidad de excreción del compuesto específico utilizado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el compuesto específico utilizado; y factores similares bien conocidos en las artes médicas. Por ejemplo, está dentro de la habilidad en la técnica iniciar dosis del compuesto a niveles más bajos que los requeridos para log rar el efecto terapéutico deseado e incrementar g radualmente la dosificación hasta que se log re el efecto deseado.
La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un individuo (específicamente, un mamífero, tal como un h umano) varía desde aproximadamente 0.01 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 1 00 mg/kg de peso corporal . De manera más preferida , las dosis pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. Si se desea , la dosis diaria efectiva se puede dividir en dosis mú ltiples pa ra propósitos de administración . Por consiguiente, las composiciones de dosis individual pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para constitu ir la dosis diaria . e. Composiciones farmacéuticas I ncluso en otra modalidad , la presente invención provee composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden los compuestos de la presente invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden compuestos de la presente invención que se pueden formular j unto con por lo menos un veh ículo farmacéuticamente aceptable no tóxico.
I ncluso en otra modalidad , la presente invención provee u na composición farmacéutica que comprende compuestos de la presente invención , o u na sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y u no o más veh ículos farmacéuticamente aceptables, solos o en combinación con uno o más compuestos q ue no sean los compuestos de la presente invención . Los ejemplos de uno o más compuestos que se pueden combinar con los compuestos de la presente invención en las composiciones farmacéuticas, incluyen , pero no se limitan a , u no o más fármacos para mejoramiento cogn itivo .
Las composiciones farmacéuticas de esta presente invención se pueden administrar a un individuo (por ejemplo, un mamífero, tal como un humano) por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (tal como mediante polvos, ungüentos o gotas), bucal o como una aspersión oral o nasal. El término "por vía parenteral" tal como se utiliza en la presente solicitud, se refiere a modos de administración los cuales incluyen inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intra-esternal, subcutánea e intra-articular.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la presente solicitud, significa un material de relleno, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo no tóxico, inerte, sólido, semisólido o líquido. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como, pero sin limitarse a, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como, pero sin limitarse a, almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como, pero sin limitarse a, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como, pero sin limitarse a, manteca de cacao y ceras para supositorio; aceites tales como, pero sin limitarse a, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; glicoles; tal como propilenglicol; ésteres tales como, pero sin limitarse a, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores tales como, pero sin limitarse a, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio ; ácido alg ínico; ag ua libre de pirógenos; solución salinA esotónica ; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones amortiguadoras de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como, pero sin limitarse a , laurilsulfato de sodio y estearato de mag nesio, así como agentes colorantes, agentes para liberación, agentes para recubrimiento , edulcorantes , saborizantes y esencias, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición , de conformidad con el juicio del formu lador.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para inyección parenteral comprenden soluciones , dispersiones , suspensiones o emulsiones estériles acuosas o no acuosas farmacéuticamente aceptables así como polvos estériles para reconstitución como soluciones o dispersiones estériles inyectables justo antes de utilizar. Los ejemplos de portadores , diluyentes, solventes o veh ículos acuosos y no acuosos apropiados incluyen agua , etanol , polioles (tales como glicerol , propilenglicol , polietilenglicol y similares) , aceites vegetales (tal como aceite de oliva) , ésteres orgánicos inyectables (tal como oleato de etilo) y mezclas apropiadas de los mismos. La flu idez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tal como lecitina, ma nteniendo el tamaño de partícula req uerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de agentes tensoactivos.
Estas composiciones también pueden contener coadyuvantes tales como conservadores , agentes h umectantes, agentes em ulsificantes y agentes d ispersantes . La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegu ra r mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos , por ejemplo, parabeno , clorobutanol , ácido fenol-sórbico y similares. También sería deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede lograr mediante la inclusión de agentes que retrasen la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En alg unos casos, con el fin de prolongar el efecto del fármaco, sería deseable desacelera r la absorción del fármaco desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede log rar mediante el uso de una suspensión l íquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua . La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución la cual , a su vez, pod ría depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina . De manera alternativa , la absorción retardada de u na forma de fármaco administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspend iendo el fármaco en un veh ículo oleoso.
Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices de microencapsulación del fármaco en polímeros biodegradables tal como poliláctido-poliglucólido. Depend iendo de la relación de fármaco a polímero y de la naturaleza del pol ímero particu lar utilizado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoéste res) y poli(anh ídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de filtros que retengan bacterias o mediante incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de utilizar.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con por lo menos un excipiente o veh ículo inerte , farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) materiales de relleno o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa , manitol y ácido silícico; b) aglutina ntes tales como carboximetilcelulosa , alg inatos, gelatina , polivin ilpirrolidona , sacarosa y acacia; c) humectantes tal como glicerol ; d) agentes desinteg rantes tal como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o mandioca , ácido alg ínico , alg unos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de solución tal como parafina ; f) aceleradores de absorción tal como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerilo; h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden utilizar como materiales de relleno en cápsulas de gelatina suave y du ra rellenas utilizando veh ículos tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólidas de tabletas , g rageas , cápsulas, pildoras y grán ulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recu brimientos bien conocidos en el arte de formulación farmacéutica. Estas pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal que éstas liberen el o los ingredientes activos solamente, o de ma nera preferente, en una cierta parte del tracto intestinal , opcionalmente , en una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada , si fuera apropiado, con uno o más de los veh ículos antes mencionados.
Las formas de dosificación líqu idas para admi n istración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos , las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo , agua u otros solventes, agentes para solubilización y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, ca rbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol , dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón , cacahuate , ma íz, germen , oliva, ricino y ajonjolí) , glicerol, alcohol tetrahid rofurfu rílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso y sorbitán y mezclas de los mismos.
Además de los d iluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y para suspensión , ed ulcorantes, saborizantes y esencias.
Las suspensiones, además de los compuestos activos , pueden contener agentes para suspensión como, por ejemplo , alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen-sorbitol y ésteres de sorbitán , celulosa microcristalina, metahid róxido de aluminio , bentonita , agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos.
Las composiciones para administración por vía rectal o vaginal de preferencia son supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con vehículos apropiados no irritantes o veh ículos tales como manteca de cacao , polietilenglicol o u na cera para supositorio los cuales son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de liposomas. Como se sabe en la técnica, los liposomas se obtienen por lo general a partir de fosfolípidos u otras sustancias lípidas. Los liposomas están formados por cristales líquidos monolaminares o multi-laminares hidratados que están dispersados en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable que pueda formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos y fosfatidilcolinas (lecitinas) naturales y sintéticos utilizados por separado o juntos.
Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.
Las formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de la presente invención incluyen polvos, aspersiones, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo se puede mezclar bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores, amortiguadores o propelentes necesarios que pudieran ser requeridos. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos, polvos y soluciones para los ojos también se contemplan como dentro del campo de esta invención .
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en forma de sales farmacéuticamente aceptables obtenidas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" significa aq uellas sales las cuales son , dentro del alcance del juicio méd ico fundamentado, apropiadas para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales i nferiores sin toxicidad , irritación , respuesta alérgica y similares indebidas y están conmensu radas con una relación beneficio/riesgo razonable.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M . Berge et al . describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en (J. Pharmaceutical Sciences, 1 977, 66: 1 et seq .) . Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención o por separado haciendo reaccionar una función de base libre con u n ácido orgánico apropiado . Las sales ácidas de adición representativas incluyen, pero no se limitan a acetato, adipato, alginato, citrato , aspartato, benzoato, bencensu lfonato , bisulfato , butirato, alcanfórate alcanforsulfonato, digluconato, g licerofosfato , hemisu lfato, heptanoato, hexa noato, fuma rato, clorhidrato , bromh id rato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isotionato), lactato, malato, maleato , metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato , persulfato, 3-fenilpropionato, picrato , pivalato, propionato, succinato, tartrato , tiocia nato, fosfato , glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato y u ndecanoato . Además, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como halogenuros de alquilo inferior tales como, pero sin limitarse a, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; halogenuros de cadena larga tales como, pero sin limitarse a, cloruros, bromuros, yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; halogenuros de arilalquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De esta manera se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite. Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptable incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fumárico, ácido maléico, ácido 4-metilbencensulfónico, ácido succínico y ácido cítrico.
Las sales básicas de adición se pueden preparar ¡n situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de esta invención haciendo reaccionar una porción que contiene ácido carboxílico con una base apropiada tal como, pero sin limitarse a, el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como, pero sin limitarse a, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y cationes de amoniaco y amina cuaternarios no tóxicos incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, trietilamonio, dietilamonio, etilamonio y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales básicas de adición incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.
El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco" tal como se utiliza en la presente solicitud, representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención los cuales son, dentro del alcance del juicio médico fundamentado, apropiados para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, indebidas, conmensurado con una relación beneficio/riesgo razonable, y efectivos para su uso pretendido.
La presente invención también contempla compuestos de la presente invención formados mediante medios de síntesis o formados mediante biotransformación in vivo de un profármaco.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, tal como los hemi-hidratos. En general, las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol entre otros son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la invención. f. Síntesis general Esta invención pretende abarcar los compuestos presente invención ya sea que se preparen mediante procedimientos de síntesis o mediante procesos metabólicos. La preparación de los compuestos mediante procesos metabólicos incluye aquellos que ocurren en el cuerpo humano o animal (in vivo) o procesos que ocurren ¡n vitro.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante una variedad de procedimientos bien conocidos para la preparación de compuestos de esta clase. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención en los cuales los grupos A y G tienen los significados indicados en la Breve Descripción de la Invención a menos que se indique de otra manera, se pueden sintetizar como se muestra en los Esquemas de Reacción 1-30.
Las abreviaturas utilizadas en las descripciones de los siguientes Esquemas de Reacción son: Ac para acetilo; Ac20 para anhídrido acético; Bn para bencilo; Boc para t-butoxicarbonilo; Boc20 para dicarbonato de di-ter-butilo; Bu para butilo; f-Bu para ter-butilo; (CH20)p para paraformaldehído; DMAP para 4-(dimetilamino)piridina; dppf para 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno; Et para etilo; EtOH para etanol; HOAc para ácido acético; KOtBu para f-butóxido de potasio; LDA para di-isopropilamida de litio; MP-BH3CN para resina de cianoborohidruro macro-porosa; NEt3 para trietilamina, OAc para acetato; Ph para fenilo; OTf para trifluorometansulfonato; L-Pro para L-prolina; TBAF para fluoruro de tetrabutilamonio; TBS para t-butildimetilsililo; TBTU para tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1 -il)-?/,?/,?/',?/'-tetrametiluronio; Tf para trifluorometansulfonilo; TFA para ácido trifluoroacético; y Ts para p-toluensulfonilo.
ESQUEMA DE REACCION 1 Como se indica en el Esquema de Reacción 1, los compuestos de las fórmulas (1-4) y (1-5), en las cuales A es como se definió en la Breve Descripción de la Invención, los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I), se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (1-1). Los compuestos de la fórmula (1-1) se pueden tratar con (trifenilfosforaniliden)acetonitrilo en un solvente tal como tolueno caliente para proveer los compuestos de la fórmula (1-2). Los compuestos de la fórmula (1-2) se pueden hacer reaccionar con N-bencil-1-metoxi-A/-((trimetilsilil)metil)metanamina en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético en un solvente tal como diclorometano a temperatura ambiente para proveer los compuestos de la fórmula (1-3). Los compuestos de la fórmula (1-3) se pueden reducir con hidrógeno en presencia de níquel Raney® en una mezcla de amoniaco en metanol para producir los compuestos de la fórmula (1-4). En algunos casos, el intermediario amina no se cierra. En dichos casos, el tratamiento con una base tal como metóxido de sodio en metanol opcionalmente caliente suministra los compuestos de la fórmula (1-4). La porción bencilo de los compuestos de la fórmula (1-4) se puede eliminar mediante hidrogenación catalítica en presencia de hidróxido de paladio(ll) sobre carbón opcionalmente calentado en un solvente tal como metanol para producir los compuestos de la fórmula (1-5). De manera alternativa, los compuestos de la fórmula (1-4) se pueden convertir en los compuestos de la fórmula (1-5) mediante un procedimiento de hidrogenación por transferencia utilizando 1 ,4-ciclohexadieno o formiato de amonio en presencia de un catalizador tal como paladio al 10% sobre carbón en presencia de ácido acético en un solvente opcionalmente calentado tal como etanol.
ESQUEMA DE REACCION 2 Como se ind ica en el Esquema de Reacción 2 , los compuestos de la fórmula ( 1 -1 ), en la cual A es como se definió en la Breve Descripción de la I nvención se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (2-1 ). Por consig uiente , los anh íd ridos de la fórmula (2-1 ) se pueden tratar con un alcóxido , tal como metóxido de sodio, en metanol a o cerca de temperatura ambiente para producir después de acidu lar los compuestos de la fórmula (2-2). Los compuestos de la fórmula (2-2) se convierten en el cloru ro de ácido correspondiente (2-3) con tratamiento con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo en un solvente tal como diclorometano y una cantidad catalítica de A/./V-dimetilformamida . Después la porción cloruro de ácido se puede red ucir selectivamente con un agente tal como hidruro de litio y tri-t-butoxialuminio en un solvente tal como diglima ¡nicialmente a -70°C seguido por calentamiento hasta temperatura ambiente para producir los compuestos de la fórmula (1-1). Los compuestos de la fórmula (1-1) se pueden utilizar como se describe en Esquema de Reacción 1.
ESQUEMA DE REACCION 3 (3-1) (3-2) Como se indica en el Esquema de Reacción 3, los compuestos de la fórmula (3-2), en la cual A es como se definió en la Breve Descripción de la Invención se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (3-1). Los compuestos de la fórmula (3-1) se pueden hacer reaccionar con acrilonitrilo en presencia de un catalizador tal como acetato de paladio(ll), un ligando tal como tr¡(o-tolil)fosfina, y una base tal como acetato de sodio en un solvente tal como A/./V-dimetilformamida calentado a 120-135°C a través de un periodo de 15 a 60 horas para producir los compuestos de la fórmula (3-2). Las condiciones alternativas para producir los compuestos de la fórmula (3-2) a partir de (3-1) incluyen hacer reaccionar con compuestos de la fórmula (3-1) con acrilonitrilo en presencia de un catalizador tal como tris(dibencilidenacetona)dipalad¡o(0), un ligando tal como tri-fer-butilfosfina o tetraflu roroborato de tri-ter-butilfosfonio, y u na base tal como A/,A/-d¡ciclohexilmet¡lamina en un solvente tal como 1 ,4-dioxano calentado de 40 a 80°C durante 1 a 5 horas bajo nitrógeno. Los g rupos yodo o trifluorometansulfonato pueden ser sustituidos por bromo en los compuestos de la fórmula (3-1 ) . Los compuestos de la fórmula (3-2) se pueden utilizar en el Esquema de Reacción 1 por los compuestos de la fórmula (1 -2) .
Como se indica en el Esquema de Reacción 4, los compuestos de las fórmulas (4-4) y (4-5), en las cuales A es como se definió en la Breve Descripción de la I nvención, los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I) , se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (4-1 ). Los compuestos de la fórmula (4-1 ) se pueden tratar con (carboetoximetilen)trifenilfosforano en u n solvente tal como tolueno caliente para proveer los compuestos de la fórmula (4-2). Los compuestos de la fórmula (4-2) se pueden hacer reaccionar con N-bencil-1 -metoxi-A/-((trimetilsilil)metil)metanamina en presencia de u n ácido tal como ácido trifluoroacético en un solvente tal como diclorometano a temperatura ambiente para proveer los compuestos de la fórmula (4-3) . Los compuestos de la fórm ula (4-3) se pueden reducir con hidrógeno en presencia de n íquel Raney® en una mezcla de amoniaco en metanol para producir los compuestos de la fórmula (4-4). La porción bencilo de los compuestos de la fórmula (4-4) se puede eliminar med iante hid rogenación catalítica en presencia de hidróxido de paladio(l l) sobre carbón opcionalmente calentado en u n solvente tal como metanol para producir los compuestos de la fórmula (4-5).
ESQUEMA DE REACCION 5 Como se indica en el Esquema de Reacción 5, los compuestos de las fórmulas (5-1), (5-2), (5-3) y (5-4), en las cuales A y G1 son como se definieron en la Breve Descripción de la Invención, los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I), se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (1-4). Los compuestos de la fórmula (1-4) se pueden tratar con complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano caliente para proveer los compuestos de la fórmula (5-1). De manera alternativa, los compuestos de la fórmula (1-4) se pueden tratar con hidruro de litio y aluminio inicialmente a -78°C seguido por calentamiento hasta temperatura ambiente en tetrahidrofurano para producir los compuestos de la fórmula (5-1). Los compuestos de la fórmula (5-1) se pueden hacer reaccionar con cloruros de sulfonilo de la fórmula G1-S02CI en presencia de una base tal como piridina en un solvente tal como diclorometano en el transcurso de 8 a 24 horas a temperatura ambiente para producir los compuestos de la fórmula (5-2). De manera alternativa, los compuestos de la fórmula (5-1) se pueden hacer reaccionar con cloruros de sulfonilo de la fórmula G1-S02CI en presencia de una base tal como trietilamina en una mezcla de solventes tales como diclorometano y A/./V-dimetilformamida en el transcurso de 8 a 24 horas a temperatura ambiente para producir los compuestos de la fórmula (5-2). Después el grupo bencilo de los compuestos de la fórmula (5-2) se puede eliminar mediante reducción con hidrógeno (2.11 kg/cm2) en presencia de un catalizador tal como hidróxido de paladio en un solvente tal como trifluoroetanol en el transcurso de 24 a 48 horas a temperatura ambiente para producir los compuestos de la fórmula (5-3). Los compuestos de la fórmula (5-3) posteriormente se pueden aminar de manera reductiva para producir los compuestos de la fórmula (5-4) mediante reacción con aldehidos de la fórmula G1-CHO en presencia de resina de cianoborohidruro macro-porosa o cianoborohidruro de sodio en presencia de ácido acético en un solvente tal como metanol o etanol a temperatura ambiente en el transcurso de 8 a 24 horas.
ESQUEMA DE REACCION 6 Como se indica en el Esquema de Reacción 6, los compuestos de la fórmula (1-5), en la cual A es como se definió en la Breve Descripción de la Invención, los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar en un método alternativo a partir de los compuestos de la fórmula (1-4). Los compuestos de la fórmula (1-4) se pueden tratar en un primer paso con 1 -cloroetilcloroformiato en dicloroetano a 80°C durante 8 a 24 horas. En un segundo paso, la reacción con una mezcla caliente de agua y metanol en el transcurso de 2 a 8 horas hidroliza al carbamato de etilo intermediario. El grupo ter-butoxi-carbonilo se introduce en un tercer paso mediante reacción con dicarbonato de di-ter-butilo en un solvente tal como diclorometano en presencia de una base tal como trietilamina para producir los compuestos de la fórmula (6-1). Los compuestos de la fórmula (6-1) después se pueden tratar con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en un solvente tal como dioxano o diclorometano a temperatura ambiente durante 4 a 36 horas para producir los compuestos de la fórmula (1- 5).
ESQUEMA DE REACCION 7 Como se indica en el Esquema de Reacción 7, los compuestos de las fórmulas (7-1) y (7-2), en las cuales A y G1 son como se definieron en la Breve Descripción de la Invención, los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (1-5). Los compuestos de la fórmula (1-5) se pueden hacer reaccionar con un aldehido de la fórmula G1-CHO en presencia de resina de cianoborohidruro macro-porosa y ácido acético en un solvente tal como etanol calentado a o casi a 65°C durante 4 a 24 horas para producir los compuestos de la fórmula (7-1). El formaldehído se puede sustituir por G1-CHO para preparar los compuestos de la fórmula (7-2). De manera alternativa, los compuestos de la fórmula (1-5) se pueden hacer reaccionar con formaldehído en presencia de cianoborohidruro de sodio en solución amortiguadora metanólica de acetato para producir los compuestos de la fórmula (7-2). Además de los aldehidos de la fórmula G -CHO y formaldehído, en estas transformaciones se pueden utilizar alquil-aldehidos y halogenoalquil-aldehídos.
ESQUEMA DE REACCION 8 Como se indica en el Esquema de Reacción 8, los compuestos de las fórmulas (8-1) y (8-2), en las cuales A y G1 son como se definieron en la Breve Descripción de la Invención, los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (4-5). Los compuestos de la fórmula (4-5) se pueden hacer reaccionar con un aldehido de la fórmula G1-CHO en presencia de resina de cianoborohidruro macro-porosa y ácido acético en un solvente tal como etanol para producir los compuestos de la fórmula (8-1). En este procedimiento de aminación reductiva también se puede utilizar formaidehído para producir el análogo de metilamina correspondiente a los compuestos de la fórmula (8-1). Los compuestos de la fórmula (4-5) también se pueden hacer reaccionar con cloruros de sulfonilo de la fórmula G1-SOzCI en presencia de piridina en diclorometano a temperatura ambiente durante 8-24 horas para producir los compuestos de la fórmula (8-2).
ESQUEMA DE REACCION 9 ESQUEMA DE REACCION 9(cont.) Como se indica en el Esquema de Reacción 9, los compuestos de la fórmula (9-2), en la cual A y G1 son como se definieron en la Breve Descripción de la Invención, los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (6-1). Los compuestos de la fórmula (6-1) se pueden hacer reaccionar con hidruro de litio y aluminio en un solvente tal como tetrahidrofurano a temperatura ambiente en el transcurso de 12 a 36 horas para producir los compuestos de la fórmula (9-1). Los compuestos de la fórmula (9-1) se pueden hacer reaccionar después con cloruros de sulfonilo de la fórmula G1-S02CI y una base tal como trietilamina o piridina en diclorometano a temperatura ambiente para proveer los compuestos de la fórmula (9-2). Los compuestos de la fórmula (6-1) se pueden tratar con una base tal como hidruro de sodio en un solvente tal como ?,?-dimetilformamida seguido por yodometano para producir los compuestos de la fórmula (9-3). Los compuestos de la fórmula (9-3) se pueden tratar con ácido clorhídrico en dioxano o ácido trifluoroacético en diclorometano para proveer los compuestos de la fórmula (9-4).
ESQUEMA DE REACCION 10 Como se indica en el Esquema de Reacción 10, los compuestos de las fórmulas (10-2), (10-3), y (10-4), en las cuales A, G1, G2, y R2 son como se definieron en la Breve Descripción de la Invención excepto que R2 es diferente de hidrógeno, los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (10-1). Los compuestos de la fórmula (10-1), en los cuales Hal es cloro, bromo, o yodo y OTf es trifluorometansulfonato se pueden hacer reaccionar con un ácido borónico de la fórmula G2/G1-B(OH)2 o el boronato correspondiente bajo condiciones de reacción de Suzuki para producir los compuestos de la fórmula (10-2). Las condiciones de reacción de Suzuki incluyen una o más bases tales como carbonato de cesio, carbonato de potasio o 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, un catalizador tal como acetato de paladio(ll), un ligando tal como tri-ter-butilfosfina o 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo en un solvente tal como ?,?-dimetilformamida o dimetoxietano calentando ya sea convencionalmente o en un reactor de microondas a o casi a 150°C durante 30 a 70 minutos. Un conjunto alternativo de condiciones de reacción de Suzuki incluye una base tal como carbonato de potasio, un catalizador de paladio con soporte sólido tal como FC-1007, en un solvente tal como etanol calentado en un reactor de microondas a 150°C durante 30 a 60 minutos. De manera similar, los compuestos de la fórmula (10-1) se pueden transformar en los compuestos de la fórmula (10-3) utilizando las condiciones de reacción de Suzuki previamente descritas excepto que se utiliza un ácido estiril-borónico o boronato. Los compuestos de la fórmula (10-3) se pueden reducir con hidrógeno (2.11 kg/cm2) en presencia de un catalizador tal como paladio al 5% sobre carbón en un solvente tal como metanol a temperatura ambiente para proveer los compuestos de la fórmula (10-4). Los compuestos de la fórmula (10-1) también se pueden hacer reaccionar con los compuestos de la fórmula (10-5), en los cuales cada R30 es hidrógeno, alquilo, o junto con los átomos de oxígeno y el átomo de boro adyacente al cual éstos están unidos forman un dioxaborolano o un dioxaborinano y cada R31 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo o dos grupos R31 tomados junto con los átomos de carbono a los cuales éstos están unidos forman un cicloalquilo o heterociclo sustituido o no sustituido, bajo condiciones de reacción de Suzuki para producir los compuestos de la fórmula (10-6). Los compuestos de la fórmula (10-6) se pueden reducir con hidrógeno y un catalizador apropiado para producir los compuestos de la fórmula (10-7). Los compuestos de las fórmulas (10-2), (10-3) y (10-6) también se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (10-1) y los MIDA-boronatos correspondientes en presencia de catalizadores tales como acetato de cobre(ll) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), un ligando tal como 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenilo (X-fos), y una base tal como carbonato de potasio en un solvente opcionalmente calentado tal como N,N-dimetilformamida.
ESQUEMA DE REACCION 11 Como se indica en el Esquema de Reacción 11, los compuestos de la fórmula (7-2), en la cual A es como se definió en la Breve Descripción de la Invención, los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar alternativamente a partir de los compuestos de la fórmula (3-2). Los compuestos de la fórmula (3-2) se pueden hacer reaccionar con ácido 2-(metilamino)acético en presencia de paraformaldehído en tolueno caliente en el transcurso de una a cuatro horas para proveer los compuestos de la fórmula (11-1). De manera alternativa, los compuestos de la fórmula (3-2) se pueden hacer reaccionar con 1-metoxi-N-metil-N-((trimetilsilil)metil)metanamina en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético para producir los compuestos de la fórmula (11-1). Los compuestos de la fórmula (11-1) se pueden tratar con las condiciones descritas en el Esquema de Reacción 1 para proveer los compuestos de la fórmula (7-2).
ESQUEMA DE REACCION 12 (12-5) Como se indica en el Esquema de Reacción 12, los compuestos de las fórmulas (12-4) y (12-6), en las cuales A es como se definió en la Breve Descripción de la Invención, los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (12-1). Los compuestos de la fórmula (12-1) se pueden hacer reaccionar primero con oxalato de dietilo en presencia de una base tal como ter-butóxido de potasio aproximadamente a 0°C en tetrahidrofurano. Después el intermediario se trata con ácido sulfúrico concentrado a 0°C para proveer los compuestos de la fórmula (12-2). Los compuestos de la fórmula (12-2) se tratan en una secuencia de cuatro pasos para producir los compuestos de la fórmula (12-3). Primero los compuestos de la fórmula (12-2) se tratan con hidrógeno (2.11 kg/cm2) en presencia de paladio al 5% sobre carbón en metanol caliente. Después del tratamiento, el material se disuelve en N,N-dimetilformamida y se trata con bencilamina en presencia de trietilamina y tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio. Nuevamente después del tratamiento, el material se trata con hidróxido de litio en una mezcla de solventes tales como metanol y agua durante 2 a 6 horas. Por último, el material se disuelve en ?,?-dimetilformamida caliente y se trata con tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1 -il)-N ,? , ?', N '-tetra metilu ron io en presencia de trietilamina para producir los compuestos de la fórmula (12-3). Los compuestos de la fórmula (12-3) se pueden reducir con hidruro de litio y aluminio en el transcurso de 8 a 24 horas en tetrahidrofurano para producir los compuestos de la fórmula (12-4). Los compuestos de la fórmula (12-4) se pueden reducir con hidrógeno (2.11 kg/cm2) en presencia de hidróxido de paladio sobre carbón en un solvente tal como trifluoroetanol caliente. El tratamiento subsiguiente con dicarbonato de di-ter-butilo en diclorometano provee los compuestos de la fórmula (12-5). Los compuestos de la fórmula (12-5) se pueden tratar con ácido clorhídrico en dioxano o ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente para proveer los compuestos de la fórmula (12-6)· ESQUEMA DE REACCION 13 Como se indica en el Esquema de Reacción 13, los compuestos de las fórmulas (12-4), (12-6), y (13-4), en las cuales A es como se definió en la Breve Descripción de la Invención, los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (12-2). Los compuestos de la fórmula (12-2) se pueden tratar secuencialmente con metóxido de sodio en metanol y después con yodometano en ?,?-dimetilformamida para suministrar los compuestos de la fórmula (13-1). Los compuestos de la fórmula (13-1) se pueden reducir en presencia de virutas de magnesio en metanol para producir los compuestos de la fórmula (13-2). Las porciones éster en los compuestos de la fórmula (13-2) se pueden reducir con hidruro de litio y aluminio y los alcoholes intermediarios se sulfonilan con cloruro de p-toluensulfonilo en presencia de piridina para producir los compuestos de la fórmula (13-3). Los compuestos de la fórmula (13-3) se pueden tratar con bencilamina en presencia de una base tal como trietilamina en N ,N-dimetilformamida opcionalmente caliente para producir los compuestos de la fórmula (12-4). Los compuestos de la fórmula (12-4) se pueden tratar con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como hidróxido de paladio sobre carbón para producir los compuestos de la fórmula (12-6). Los compuestos de la fórmula (12-6) se pueden alquilar como se describe en el Esquema de Reacción 7 para producir los compuestos de la fórmula (13-4).
ESQUEMA DE REACCION 14 Como se indica en el Esquema de Reacción 14, los compuestos de las fórmulas (14-4) y (14-5), en los cuales A es como se definió en la Breve Descripción de la Invención, los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (14-1). Los compuestos de la fórmula (14-1) se pueden tratar con acrilonitrilo bajo las condiciones de reacción de Heck descritas en el Esquema de Reacción 3 para proveer los compuestos de la fórmula (14-2). Los compuestos de la fórmula (14-2) después se pueden tratar con N-bencil-1 -metoxi-N-((trimetils¡l¡l)met¡l)metanamina como se describe en el Esquema de Reacción 1 para producir los compuestos de la fórmula (14-3). La porción nitrilo de los compuestos de la fórmula (14-3) se puede reducir con hidrógeno en presencia de níquel Raney® como se describe en el Esquema de Reacción 1 para obtener las sulfonamidas de la fórmula (14-4). El grupo bencilo de los compuestos de la fórmula (14-4) se puede retirar para proveer los compuestos de la fórmula (14-5) utilizando las condiciones para remoción del grupo bencilo descritas en el Esquema de Reacción 1.
ESQUEMA DE REACCION 15 ESQUEMA DE REACCION 15 (cont.) Como se describe en el Esquema de Reacción 15, los compuestos de la fórmula (15-2), en la cual R1, R2, R3, R4, R5, R1a, A, Y1, Y2, y Y3 son como se definieron en la Breve Descripción de la Invención, los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (15 1). Los compuestos de la fórmula (15-1) se pueden tratar con un alcohol, R1a-OH, en presencia de un azodicarboxilato tal como azodicarboxilato de di-ter-butilo (DBAD) y trifenilfosfina, el cual opcionalmente puede estar soportado en polímero, en un solvente tal como tetrahidrofurano para producir los compuestos de la fórmula (15-2).
También como se describe en el Esquema de Reacción 15, los compuestos de la fórmula (15-4) y de la fórmula (15-5), en las cuales R1, R2, R3, R4, R5, Rb, R3a, A, G3, Y1, Y2, y Y3 son como se definieron en la Breve Descripción de la Invención, los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (15-3). Los compuestos de la fórmula (15-3) se pueden copular con un amina, HNR3aRb, o heterociclo nitrogenado, G3-H, bajo condiciones de formación de enlace amida para proveer los compuestos de la fórmula (15-4) y de la fórmula (15-5), respectivamente. Los ejemplos de condiciones que se sabe generan amidas a partir de una mezcla de un ácido carboxílico y una amina o heterociclo nitrogenado incluyen pero no se limitan a agregar un reactivo para copulación tal como pero sin limitarse a clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (EDCI, EDAC), 1 ,3-diciclohexilcarbodi-imida (DCC), cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCI), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-1 -tl)-1 ,1 ,3,3-tetrametilisouronio (TBTU). Los reactivos de copulación se pueden agregar como un sólido, una solución o como el reactivo unido a una resina de soporte sólida. Además de los reactivos de copulación, los reactivos para copulación auxiliares pueden facilitar la reacción de copulación. Los reactivos para copulación auxiliares que se utilizan frecuentemente en las reacciones de copulación incluyen pero no se limitan a 4-dimetilaminopiridina (DMAP), 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) y 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT). La reacción de copulación se puede efectuar en presencia de una base tal como trietilamina o di-isopropiletilamina. La reacción de copulación se puede efectuar en solventes tales como pero sin limitarse a tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, piridina y acetato de etilo o una combinación de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas. manera alternativa los compuestos de la fórmula (15- 4) y de la fórmula (15-5) se pueden producir a partir de los compuestos de la fórmula (15-3) convirtiendo inicialmente (15-3) al cloruro correspondiente. El cloruro de ácido típicamente se puede preparar suspendiendo el ácido carboxílico (15-3) en un solvente tal como diclorometano y agregando después cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de ?,?,-dimetilformamida. El solvente se puede retirar mediante evaporación, y el cloruro de ácido se vuelve a disolver en un solvente tal como tetrahidrofurano o piridina. La adición de una amina, HNR3a b, o heterociclo nitrogenado, G3-H, en presencia de base de Hunig permite obtener los compuestos de la fórmula (15-4), o de la fórmula (15-5), respectivamente. La reacción se puede efectuar a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas en el transcurso de un periodo que varía de varias horas hasta varios días.
ESQUEMA DE REACCION 16 G^G'-BCOH^ Condiciones de reacción de Suzuki Esquema de Reacción 10 ESQUEMA DE REACCION 16 (cont.) Como se describe en el Esquema de Reacción 16, los compuestos de la fórmula (16-4) y de la fórmula (16-5), en las cuales A, G1 y G2 son como se definieron en la Breve Descripción de la Invención, los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (16-1). Los compuestos de la fórmula (16-1), en la cual Hal es cloro, bromo, o yodo y OTf es trifluorometansulfonato, se pueden tratar con yodometano en presencia de hidruro de sodio en un solvente tal como , N-dimetilformamida para producir los compuestos de la fórmula (16-2). Los compuestos de la fórmula (16-2) se pueden hacer reaccionar con ácidos borónicos, G1-B(OH)2, G2-B(OH)2, o los boronatos correspondientes, o dioxaborolanos bajo condiciones de reacción de Suzuki como se describe en el Esquema de Reacción 10 para producir los compuestos de la fórmula (16-3). El grupo ter-butoxicarbonilo en los compuestos de la fórmula (16-3) se puede retirar bajo condiciones ácidas como se describe en el Esquema de Reacción 6 para proveer los compuestos de la fórmula (16-4). El nitrógeno de la pirrolidina de los compuestos de la fórmula (16-4) se puede alquilar de manera reductiva como se describe en el Esquema de Reacción 7 para suministrar los compuestos de la fórmula (16-5).
ESQUEMA DE REACCION 17 Como se describe en el Esquema de Reacción 17, los compuestos de la fórmula (17-2); en la cual R1, R2, R3, R4, R5, A, Y1, Y2, y Y3 son como se definieron en la Breve Descripción de la Invención y R32 es alquilo, G1, -(CR4aR5a)m-G1 , G2, o -(CR4aR5a)m-G2, en los cuales G1, G2, R4a, R5a, y m son como se definieron en la Breve Descripción de la Invención; los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (17-1). Los compuestos de la fórmula (17-1) en la cual Hal es cloro, bromo o yodo, se pueden tratar con alcoholes o fenoles, R 2-OH, en presencia de acetato de paladio(ll), un ligando tal como 2-d¡-ter-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-tri-isopropil-1 , 1 '-bifenilo, una base tal como carbonato de cesio, y un solvente caliente tal como tolueno bajo una atmósfera inerte para producir los compuestos de la fórmula (17-2). Los compuestos de la fórmula (17-2) son representativos de los compuestos de la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula (17-1) se pueden hacer reaccionar con monóxido de carbono en presencia de metanol y un catalizador tal como [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(l I) para producir los compuestos de la fórmula (17-3). Los compuestos de la fórmula (17-3) son representativos de los compuestos de la fórmula (I).
ESQUEMA DE REACCION 18 (18-2) ESQUEMA DE REACCION 18 (cont.) (18-1) (18-3) (18-4) Como se describe en el Esquema de Reacción 18, los compuestos de la fórmula (18-2) y de la fórmula (18-4); en las cuales A y G son como se definieron en la Breve Descripción de la Invención, los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (12-5). Los compuestos de la fórmula (12-5) se pueden tratar con N-bromosuccinimida (NBS) en ?,?-dimetilformamida caliente para proveer los compuestos de la fórmula (18-1). Los compuestos de la fórmula (18-1) se pueden tratar bajo las condiciones ácidas descritas en el Esquema de Reacción 6 para producir los compuestos de la fórmula (18-2). Los compuestos de la fórmula (18-1) se pueden hacer reaccionar con ácidos borónicos, G1-B(OH)2, o los boronatos correspondientes o dioxaborolanos bajo condiciones de reacción de Suzuki como se describe en el Esquema de Reacción 10 para producir los compuestos de la fórmula (18-3). El calentamiento de la reacción de Suzuki puede ser convencional o se puede lograr a través de irradiación de microondas. Los compuestos de la fórmula (18-3) también se pueden elaborar a partir de análogos de los compuestos de la fórmula (18-1), en la cual el bromo ha sido reemplazado con un cloro, yodo, o triflato. Los compuestos de la fórmula (18-3) se pueden tratar bajo las condiciones acidas descritas en el Esquema de Reacción 6 para producir los compuestos de la fórmula (18-4). Los compuestos de la fórmula (18-2) y de la fórmula (18-4) son representativos de los compuestos de la fórmula (I).
ESQUEMA DE REACCION 19 ESQUEMA DE REACCION 19 (cont.) Como se muestra en el Esquema de Reacción 19, los compuestos de la fórmula (19-4) y de la fórmula (19-5), en las cuales A es como se definió en la Breve Descripción de la Invención, los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (19-1). Los compuestos de la fórmula (19-1) se pueden tratar con metoxilcarbonilmetilentrifenilfosforano en tolueno opcionalmente caliente para producir los compuestos de la fórmula (19-2). Los compuestos de la fórmula (19-2) se pueden hacer reaccionar con N-bencil-1 -metoxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina como se describe en el Esquema de Reacción 1 para producir los compuestos de la fórmula (19-3). El tratamiento de los compuestos de (19-3) con hidrógeno en presencia de níquel Raney® reduce el grupo nitro hasta la amina correspondiente. La ciclización se logra mediante tratamiento subsiguiente con una base tal como metóxido de sodio en metanol opcionalmente caliente para obtener los compuestos de la fórmula (19-4). Los compuestos de la fórmula (19-4) se pueden reducir con un reactivo tal como hidruro de litio y aluminio para producir los compuestos de la fórmula (19-5).
ESQUEMA DE REACCION 20 Como se representa en el Esquema de Reacción 20, los compuestos de la fórmula (20-5), en la cual A es como se definió en la Breve Descripción de la Invención, los cuales son representativos de los compuestos de la fórmu la (I ) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (20-1 ) . Los compuestos de la fórmula (20 1 ) se pueden tratar con acrilato de t-butilo bajo condiciones de reacción de Heck como se describe en el Esquema de Reacción 3 para producir los compuestos de la fórmula (20-2) . Los compuestos de la fórmu la (20-2) se pueden hacer reaccionar con N-bencil- 1 -metoxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina como se describe en el Esquema de Reacción 4 para producir los compuestos de la fórmula (20-3) . Los compuestos de la fórmula (20-3) se pueden tratar con ácido tal como ácido clorh íd rico o ácido trifluoroacético para cortar selectivamente al éster t-butílico. El tratamiento del ácido carboxílico revelado con azida de difenilfosforilo en presencia de u na base tal como trietilamina produce la azida de acilo correspondiente. El tratamiento de la azida de acilo con t-butanol en tolueno caliente produce los carbamatos de la fórmula (20-4) . La remoción del g rupo t-butoxicarbon ilo bajo condiciones ácidas similares a aquellas utilizadas pa ra cortar el éster t-butílico seg u ido por tratamiento con una base tal como metóxido de sodio en metanol produce los compuestos ciclizados de la fórm ula (20-5) .
ESQU E MA DE REACC ION 21 Como se muestra en el Esquema de Reacción 21, los compuestos de la fórmula (21-5) y de la fórmula (21-6), en las cuales R11, X1 y X2 son como se definieron en la Breve Descripción de la Invención, los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (21-1). Los compuestos de la fórmula (21-1) se pueden tratar con nitrometano en presencia de clorhidrato de etilamina e hidróxido de sodio en etanol. El tratamiento subsiguiente con anhídrido acético en presencia de 4-(dimetilamino)piridina y trietilamina produce los compuestos de la fórmula (21-2). Los compuestos de la fórmula (21-2) se pueden hacer reaccionar con 4-(ter-butildimetilsililoxi)butanal en presencia de una base tal como piperidina produce los compuestos de la fórmula (21-3). Los compuestos de la fórmula (21-3) se pueden tratar con zinc en presencia de ácido acético para reducir el grupo nitro concomitante con ciclización hasta el grupo aldehido. La reducción del intermediario pirrolidinio con cianoborohidruro de sodio suministra la porción pirrolidina. La alquilación reductiva con benzaldehído en presencia de cianoborohidruro de sodio provee los compuestos de la fórmula (21-4). El tratamiento de los compuestos de la fórmula (21-4) con fluoruro de tetrabutilamonio elimina el grupo protector de sililoxi. El tratamiento del grupo funcional alcohol revelado con una base tal como t-butóxido de potasio produce la ciclización hasta los compuestos de la fórmula (21-5). La exposición de los compuestos de la fórmula (21-5) a hidrógeno y un catalizador tal como hidróxido de paladio produce los compuestos de la fórmula (21-6).
ESQUEMA DE REACCION 22 Como se muestra en el Esquema de Reacción 22, los compuestos de la fórmula (22-4), en la cual A es como se definió en la Breve Descripción de la Invención, los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (22-1). Los compuestos de la fórmula (22-1) se pueden tratar con N-bencil- -metoxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina como se describe en el Esquema de Reacción 4 para producir los compuestos de la fórmula (22-2). Los compuestos de la fórmula (22-2) se pueden tratar primero con hidruro de di-isobutilaluminio en tolueno para producir el aldehido correspondiente. El aldehido se puede hacer reaccionar después con t-butoxilcarbonilmetilentrifenilfosforano en tolueno caliente. El éster insaturado resultante después se puede hidrogenar en presencia de níquel Raney® para producir los compuestos de la fórmula (22-3). Los compuestos de la fórmula (22-3) se pueden hacer reaccionar después con un ácido tal como ácido trifluoroacético en cloruro de metileno o ácido clorhídrico en dioxano para cortar el éster t-butílico y revelar el ácido carboxílico correspondiente. El ácido carboxílico después se puede tratar con ácido polifosfórico caliente para inducir la ciclización hasta los compuestos de la fórmula (22-4).
ESQUEMA DE REACCION 23 Como se muestra en el Esquema de Reacción 23, los compuestos de la fórmula (23-2) y de la fórmula (23-4), en las cuales A es como se definió en la Breve Descripción de la Invención, los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (22-4). Los compuestos de la fórmula (22-4) se pueden hidrogenar en presencia de un catalizador tal como hidróxido de paladio sobre carbón lo que da como resultado la reducción del carbonilo hasta las porciones metileno y alcohol correspondientes. El tratamiento con d icarbonato de di-ter-butilo produce los compuestos de las fórmulas (23-1 ) y (23-3) . Los compuestos de la fórmula (23-1 ) y de la fórmula (23-3) se pueden hacer reaccionar después con un ácido tal como ácido trifl uoroacético en cloru ro de metileno o ácido clorh ídrico en d ioxa no para retirar el grupo protector t-butoxicarbonilo para producir los compuestos de la fórmu la (23-2) y de la fórmula (23-4) , respectivamente.
ESQU EMA DE REACC ION 24 Como se muestra en el Esquema de Reacción 24, los compuestos de la fórmula (24-2) , en la cual A es como se definió en la Breve Descripción de la Invención , los cuales son representativos de los compuestos de la fórm ula (I) , se pueden preparar a parti r de los compuestos de la fórmula (24-1 ) . Los compuestos de la fórmula (24-1 ) se pueden tratar con óxido de trimetilamina en presencia de di-isopropilamida de litio (LDA) inicialmente a -78°C seguido por calentamiento y continuación de la reacción a temperatura ambiente para producir los compuestos de la fórmula (24-2).
ESQUEMA DE REACCION 25 (12-6) Como se muestra en el Esquema de Reacción 25, los compuestos de la fórmula (12-6), los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I) en la cual A es como se describe en la Breve Descripción de la I nvención , también se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (25-1 ) . Los compuestos de la fórmula (25-1 ) se pueden tratar con nitrometano en presencia de clorhidrato de etilamina e hidróxido de sodio en etanol. El tratamiento subsiguiente con anhídrido acético en presencia de 4-(dimetilamino)piridina y trietilamina prod uce los compuestos de la fórmula (25-2) . Los compuestos de la fórmula (25-2) también se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (25-5) . Los compuestos de la fórmula (25-5) se pueden tratar primero con nitrometano en presencia de u na base y después se desprotegen bajo condiciones ácidas para producir los compuestos de la fórmula (25-2). Los compuestos de la fórmula (25-2) se pueden hacer reaccionar con 4-oxobutanoato de metilo en presencia de una base tal como piperid ina para producir los compuestos de la fórmula (25-3) . El grupo nitro de los compuestos de la fórmula (25-3) se puede red ucir con zinc en presencia de ácido acético y ag ua seg u ido por ciclización y reducción del intermediario ¡min io con u n reductor tal como cianoborohidruro de sodio para producir u na pirrolidina. Después de ajusfar el pH a 8 con una base tal como bicarbonato de sodio, el tratamiento con dicarbonato de di-ter-butilo prod uce los compuestos de la fórmu la (25-4) . El grupo éster de los compuestos de la fórmu la (25-4) se puede reducir con hidru ro de litio y alu minio para obtener el alcohol correspondiente . La ciclización hasta el benzoxepinopirrol se logra bajo condiciones de reacción de M itsu nobu . La remoción del grupo ter-butoxicarbonilo bajo condiciones ácidas su ministra los compuestos de la fórmula (12-6).
ESQUEMA DE REACCION 26 Como se muestra en el Esquema de Reacción 26, los compuestos de la fórmula (12-6), los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I), en la cual A es como se describió en la Breve Descripción de la Invención, también se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (25-2). Los compuestos de la fórmula (25-2) se pueden hacer reaccionar con metil-4-(ter- butildimetilsililoxi)butanal en presencia de trietilamina y L-prolina para producir los compuestos de la fórmula (26-1). El grupo nitro de los compuestos de la fórmula (26-1) se puede reducir con zinc en presencia de ácido acético y agua seguido por ciclización y reducción del intermediario iminio en presencia de un reductor tal como cianoborohidruro de sodio para producir una pirrolidina. Después de ajustar el pH a 8 con una base tal como bicarbonato de sodio, el tratamiento con dicarbonato de di-ter-butilo introduce un grupo protector ter-butoxicarbonilo en el nitrógeno de la pirrolidina. La remoción del grupo protector de éter silílico con una fuente de fluoruro tal como fluoruro de tetrabutilamonio provee los compuestos de la fórmula (26-2). La ciclización hasta el benzoxepinopirrol se logra bajo condiciones de reacción de Mitsunobu. La remoción del grupo ter-butoxicarbonilo bajo condiciones ácidas suministra los compuestos de la fórmula (12-6).
ESQUEMA DE REACCION 27 ESQUEMA DE REACCION 27 (cont.) Como se muestra en el Esquema de Reacción 27, los compuestos de las fórmulas (27-2) y (27-3) los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I), en las cuales A, R\ R2, R3, R4, R5, R3a, Rb, Y1, Y2, y Y3 son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (27-1). Se puede hacer reaccionar un aldehido o cetona con los compuestos de la fórmula (27-1) bajo condiciones de aminación reductiva para producir los compuestos de la fórmula (27-2). Las condiciones de aminación reductiva incluyen tratamiento con cianoborohidruro de sodio o un equivalente unido a resina en presencia de un ácido tal como ácido acético en un solvente opcionalmente caliente tal como etanol. En los compuestos de la fórmula (27-2) por lo menos uno de R3a y Rb es diferente de hidrógeno y R3a es diferente de G , en las cuales R3a, Rb y G1 son como se definieron en la Breve Descripción de la Invención. Los compuestos de la fórmula (27-1) también se pueden hacer reaccionar con un bis- aldehido o cetona para producir los compuestos de la fórmula (27-3) en la cual B es un heterociclo opcionalmente sustituido. Las condiciones de reacción para transfomar los compuestos de la fórmula (27-1) a (27-3) son las mismas que las utilizadas para convertir los compuestos de la fórmula (27-1) en (27-2).
También como se muestra en el Esquema de Reacción 27, el compuesto de la fórmula (27-4) se puede convertir en los compuestos de la fórmula (27-5) en la cual A, R1, R2, R3, R4, R5, R2b ?? ?2 ? ?3 son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención. Los compuestos de la fórmula (27-4) se pueden hacer reaccionar con un reactivo de Grignard de la fórmula R2b-MgHal, en la cual R2b es como se describió en la Breve Descripción de la Invención y Hal es cloro, bromo, o yodo. La reacción se puede enfriar opcionalmente hasta menos de 0°C durante la adición del reactivo de Grignard y después se calienta opcionalmente hasta temperatura ambiente. La reacción típicamente se efectúa en un solvente tal como tetrahid rofurano. Los compuestos de la fórmula (27-5) son representativos de los compuestos de la fórmula (I).
ESQUEMA DE REACCION 28 lación reductiva Como se muestra en el Esquema de Reacción 28, los compuestos de las fórmulas (28-2), (28-4) y (28-6) los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (19-5). Los compuestos de la fórmula (19-5) se pueden hidrogenar en presencia de un catalizador de paladio tal como hidróxido de paladio sobre carbón para producir los compuestos de la fórmula (28-1). Los compuestos de la fórmula (28-1) se pueden alquilar de manera reductiva bajo condiciones bien conocidas por el experto en la técnica para producir los compuestos de la fórmula (28-2), en la cual R2 y R17 son los mismos y se seleccionan a partir de alquilo, halogenoalquilo, -(CR4aR5a)m-G1, y -(CR aR5a)m-G2, en los cuales G1, G2, m, R a, y R5a, son como se definieron en la Breve Descripción de la Invención. Los compuestos de la fórmula (28-1) se pueden proteger selectivamente en el nitrógeno de la pirrolidina para producir los compuestos de la fórmula (28-3) en la cual P1 es un grupo protector de nitrógeno. Los compuestos de la fórmula (28-3) se pueden hacer reaccionar con un cloruro de ácido de la fórmula G1C(0)CI o G2C(0)CI y después el grupo P se puede retirar bajo condiciones apropiadas para el grupo protector particular para suministrar los compuestos de la fórmula (28-4). Los compuestos de la fórmula (28-3) también se pueden alquilar de manera reductiva y después el grupo P1 se puede retirar bajo condiciones apropiadas para el grupo protector particular para suministrar los compuestos de la fórmula (28-5), en la cual R17 se selecciona a partir de alquilo, halogenoalquilo, -(CR4aR5a)m-G1, y -(CR4aR5a)m-G2. La alquilación reductiva de los compuestos de la fórmula (28-5) produce los compuestos de la fórmula (28-6), en la cual R2 se selecciona a partir de alcoxialquilo, alquilo, halogenoalquilo, -(CR aR5a)m-G1 , -(CR4aR5a)p-0-G , -(CR aR5a)m-G2, y -(CR4aR5a)p-0-G2.
ESQUEMA DE REACCION 29 Como se muestra en el Esquema de Reacción 29, los compuestos de la fórmula (29-3), en la cual A, G1 y G2 son como se describieron en la Breve Descripción de la Invención, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (6-1). Los compuestos de la fórmula (6-1) se pueden enfriar hasta aproximadamente 0°C en un solvente tal como tetrahidrofurano y después tratar con un reductor tal como hidruro de litio y aluminio con calentamiento subsiguiente a una temperatura entre 0°C y 20°C para producir los compuestos de la fórmula (29-1). Los compuestos de la fórmula (29-1) se pueden tratar con cloruros de sulfoniio de la fórmula G1S02CI o G2S02CI en presencia de base tal como trietilamina o ?,?-di-isopropiletilamina en un solvente tal como diclorometano para producir los compuestos de la fórmula (29-2).
Los compuestos de la fórmula (29-2) después se pueden tratar bajo condiciones ácidas para retirar el grupo protector ter-butoxicarbonilo para producir los compuestos de la fórmula (29-3). Los ácidos apropiados incluyen pero no se limitan a ácido clorhídrico en dioxano, ácido trifluoroacético en diclorometano o ácido p-toluensulfónico en dicloroetano. El ácido puede estar opcionalmente unido a polímero. Los compuestos de la fórmula (29-3) son representativos de los compuestos de la fórmula (I).
ESQUEMA DE REACCION 30 Ciclización ox ac n Como se muestra en el Esquema de Reacción 30, los compuestos de la fórmula (12-6), en la cual A es como se describió en la Breve Descripción de la Invención, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (30-1). Los compuestos de la fórmula (30-1 ) se pueden hacer reaccionar bajo condiciones de reacción de M itsunobu con 4-(ter-butildimetils¡liloxi)butan-1 -ol. Después la reacción con n itrometano en presencia de acetato de amonio y ácido acético introduce la porción vinil-n itro y elimina el gru po protector de éter silílico. Por ú ltimo, la oxidación con un oxidante tal como pero sin limitarsde a peryodinano de Dess-Martin produce los compuestos de la fórmula (30-2) . La ciclización de los compuestos de la fórmula (30-2) hasta los compuestos de la fórmula (30-3) se logra a o casi a temperatura ambiente en presencia de L-prolina y trietilamina en solventes tales como mezclas dé tetrahidrofu rano y diclorometano . Los compuestos de la fórmula (30-3) se pueden tratar con zinc bajo condiciones ácidas reduce el grupo funcional nitro hasta la amina primaria correspondiente la cual posteriormente reacciona con la porción aldeh ido pa ra prod ucir u na pirrolidi na en presencia de un reductor tal como cianoboroh id ru ro de sbdiio . La pirrolidi na se puede proteger con un g rupo protector de nitrógeno tal como pero sin limitarse a ter-butoxicarbon ilo pa ra producir los compuestos de la fórmula ( 1 2-5). Los compuestos de la fórmula (12-5) se pueden convertir en los compuestos de la fórmula (1 2-6) como se describe en el Esquema de Reacción 1 2. Los compuestos de la fórmula (1 2-6) son representativos de los compuestos de la fórmula (I) .
Se apreciará que los esquemas de síntesis y los ejemplos específicos como los ilustrados en la sección de Ejemplos son ilustrativos y no se deben leer como limitativos del alca nce de la invención ya que éste queda definido en las reivindicaciones anexas . Todas las alternativas, modificaciones, y eq uivalentes de los métodos de síntesis y los ejemplos específicos están inclu idos dentro del alcance de las reivindicaciones.
Las condiciones óptimas de reacción y los tiempos de reacción para cada paso individual pueden va riar en función de los reactantes particulares utilizados y de los sustituyentes presentes en los reactantes utilizados. A menos que se especifique de otra manera, los solventes, temperaturas y otras condiciones de reacción pueden ser seleccionadas fácilmente por el experto en la técn ica . Los procedimientos específicos se proveen en la sección de Ejemplos . Las reacciones se pueden tratar en la manera convencional, por ejemplo , eliminando del residuo el solvente y se pu rifica adicionalmente de conformidad con metodolog ías generalmente conocidas en la técnica tales como, pero sin limitarse a , cristalización , desti lación , extracción , trituración y cromatog rafía. A menos que se describa de otra manera , los materiales de partida y los reactivos se pueden conseguir comercialmente o pueden ser prepa rados por el experto en la técnica a partir de materiales comercialmente disponibles utilizando los métodos descritos en la literatu ra qu ímica .
Las experimentaciones de rutina , incluyendo ma nipu lación apropiada de las condiciones de reacción , reactivos y secuencia de la ruta de síntesis, protección de cualquier g rupo fu nciona l q u ímico q ue pudiera no ser compatible con las condiciones de reacción , y desprotección en u n pu nto apropiado en la secuencia de reacción del método están inclu idas en el alcance de la invención . Los grupos protectores apropiados y los métodos para proteger y desproteger sustituyentes diferentes utilizando dichos g rupos protectores apropiados son bien conocidos por los expertos en la técnica ; ejemplos de los cuales se pueden encontrar en T. G reene y P. Wuts, Protecting G roups in Chemical Synthesis (3a edición), John Wiley & Sons, NY ( 1 999), el cual se incorpora en la presente solicitud para referencia en su totalidad . La s íntesis de los compuestos de la invención se puede log rar utilizando métodos análogos a aq uellos descritos en los esquemas de síntesis descritos anteriormente en la presente solicitud y en los ejemplos específicos.
Los materiales de partida , si no estuvieran comercialmente d isponibles, se pueden prepara r mediante procedimientos seleccionados a partir de técnicas qu ímicas orgánicas estándar, técn icas q ue sean análogas a la s íntesis de compuestos estructu ralmente similares, conocidos, o técnicas que sean análogas a los esquemas de reacción antes descritos o los procedimientos descritos en la sección de ejemplos de síntesis.
Cuando se requiera una forma ópticamente activa de un compuesto de la invención , ésta se puede obtener llevando a cabo uno de los procedimientos descritos en la presente solicitud utilizando u n material de partida ópticamente activo (preparado , por ejemplo, mediante inducción asimétrica de un paso de reacción apropiado) , o mediante resolución de u na mezcla de los estereoisómeros del compuesto o intermediarios utilizando un procedimiento estándar (tal como separación cromatográfica, recristalización o resolución enzimática).
De igual manera, cuando se requiera un isómero geométrico puro de un compuesto de la invención, éste se puede obtener efectuando uno de los procedimientos anteriores utilizando un isómero geométrico puro como un material de partida, o mediante resolución de una mezcla de los isómeros geométricos del compuesto o intermediarios utilizando un procedimiento estándar tal como separación cromatográfica. g. Ejemplos Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor mediante referencia a los siguientes Ejemplos, los cuales están pensados como una ilustración de y no como una limitación sobre el alcance de la solicitud.
Abreviaturas AA para acetato de amonio; APCI para ionización química a presión atmosférica; ac. para acuoso; DCI para ionización química por desorción; DMSO para sulfóxido de dimetilo; eq para equivalente(s); ESI para ionización por electroaspersión; HPLC para cromatografía líquida de alto desempeño; LC/MS para cromatografía líquida/espectrometría de masas; PS para soportado en polímero; kg/cm2 para kilogramos por centímetro cuadrado; TFA para ácido trifluoroacético; CCF para cromatografía de capa fina.
Procedimiento analítico de HPLC (LC/MS) LC/MS analítica se efectúa en un espectrómetro de masas Finnigan Navigator y sistema de HPLC Agilent 1100 que ejecuta Xcalibur 1.2, Open-Access 1.3, y software para registro personalizado. El espectrómetro masa se hace funcionar bajo condiciones de ionización APCI positiva. El sistema de HPLC comprende una bomba Agilent Quaternary, desgasificador, compartimiento de columna, automuestreador y detector de arreglo de diodos, con un detector de dispersión de luz evaporativo Sedere Sedex 75. La columna utilizada es una columna Phenomenex® Luna® Combi-HTS C8(2) 5 pm 100A (2.1 x 30 mm).
Método de ácido trifluoroacético (TFA) Se utiliza un gradiente de 10-100% acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 2.0 mL/minuto (0-0.1 minutos 10% de A, 0.1-2.6 minutos 10-100% de A, 2.6-2.9 minutos 100% de A, 2.9-3.0 minutos 100-10% de A, restraso de 0.5 minutos después de la corrida).
Método de acetato de amonio (AA) Se utiliza un gradiente de 10-100% de acetonitrilo (A) y acetato de amonio 10 mM en agua (B), a una velocidad de flujo de 2.0 ml/minuto (0-0.1 minutos 10% de A, 0.1-2.6 minutos 10-100% de A, 2.6-2.9 minutos 100% de A, 2.9-3.0 minutos 1 00-1 0% de A. retraso de 0.5 minutos después de la corrida).
Procedimiento para HPLC preparativa A menos que se indique de otra manera, los compuestos purificados mediante HP LC utilizan el siguiente protocolo. Las muestras se purifican mediante HPLC preparativa en u na columna Phenomenex Luna C8(2) 5 pm 100A AXIA (30 mm x 75 mm). Se utiliza un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético a 0.1 % en agua (B) , a una velocidad de flujo de 50 ml/minuto (0-0.5 minutos de 1 0% de A, gradiente lineal de 0.5-7.0 minutos de 1 0-95% de A, 7.0-1 0.0 min utos de 95% de A, g radiente lineal de 1 0.0-1 2.0 minutos de 95-10% de A). Las muestras se inyectan en 1 .5 mi de sulfóxido de d¡metilo:metanol (1 : 1 ). Con muestras especificadas, se utiliza acetato de amonio en luga r de ácido trifluoroacético. Se utiliza un sistema de purificación personalizado, que consiste de los siguientes módulos : bomba preparativa Waters LC4000; detector de arreg lo de diodos Waters 996; auto-muestreador Waters 71 7+ ; mód ulo Waters SAT/I N , detector de dispersión de luz evaporativo Alltech Varex I I I; caja de interfaz Gilson 506C ; y dos recolectores de fracciones Gilson FC204. El sistema se controla utilizando el software Waters Millennium32 , se automatiza utilizando una aplicación en Visual Basic desarrollada por Abbott para control del recolector de fracciones y rastreo de fracciones. Las fracciones se recolectan tomando como base el umbral de la señal de UV y las fracciones seleccionadas se analizan posteriormente mediante espectrometría de masas de análisis de inyección de flujo utilizando ionización APCI positiva en un aparato Finnigan LCQ utilizando 70:30 metanol:NH4OH 10 mM (acuoso) a una velocidad de flujo de 0.8 ml/minuto. Los espectros de masas de inyección en bucle se adquieren utilizando un aparato Finnigan LCQ que ejecuta el software LCQ Navigator 1.2 y un manejador de líquidos Gilson 215 para inyección de fracción controlado por una aplicación en Visual Basic desarrollada por Abbott.
EJEMPLO 1 rrans-2-bencil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzoGc^pirroloG3,4-e^aze ¡n- 6M0b¦/)-ona EJEMPLO 1A 2-(2-cianovinil)benzoato de metilo Se disuelve 2-formilbenzoato de metilo (10 g, 60.9 mmoles) en tolueno (200 mi). Después se agrega a la mezcla (trifenilfosforaniliden)acetonitrilo (20.19 g, 67.0 mmoles). La reacción se calienta a 110°C durante 20 horas, después se enfría hasta temperatura ambiente, se concentra bajo vacío y el residuo se tritura con éter (2x). La solución de éter se pasa a través de un tapón de gel de sílice para proveer el Ejemplo 1A (mezcla de isómeros E y Z). La mezcla de isómeros E y Z se utiliza directamente para el siguiente paso.
MS (DCI + ) m/z 205.0 [M + NH3] + .
EJEMPLO 1B 7"rans-2-(1-benCil-4-cianopirrolidin-3-il)benzoato de metilo En un matraz de fondo redondo de 50 mi se combinan 2-(2-cianovinil)benzoato de metilo (Ejemplo 1A, 11.03 g, 58.9 mmoles) ácido trifluoroacético (0.045 mi, 0.589 mmoles) y diclorometano (100 mi). Se agrega N-bencil-1 -metoxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (64.8 mmoles) como una solución en diclorometano (100 mi) mediante goteo en el transcurso de 15 minutos mientras que se agita bajo argón. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas, después se extingue con bicarbonato de sodio acuoso y se extrae con diclorometano. Los lavados orgánicos se combinan y se lavan con salmuera, se secan con Na2S04, se filtran, y el solvente se elimina al vacío para proveer el producto crudo. La mezcla de isómeros se agrega a una columna de gel de sílice y se eluye con acetato de etilo/hexanos (gradiente 0-20%, 40 minutos) para proveer el compuesto del título como el isómero que eluye más rápido (menos polar). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 2.82 (dd, 1H, J = 9.09 Hz, J = 7.81 Hz), 2.88 (dd, 1H, J = 9.74 Hz, J = 4.27 Hz), 2.99-3.03 (m, 1H), 3.05-3.09 (m, 1H), 3.29 (t, 1H, J = 8.37 Hz), 3.71 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.51 (ddd, 1H, J = 8.29 Hz, J = 6.36 Hz, J = 4.35 Hz), 7.25-7.40 (m, 6H), 7.50 (dt, 1H, J = 7.65 Hz, J = 1.45 Hz), 7.62 (d, 7.24 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 7.89 Hz, J = 1.29 Hz) MS (DCI + ) m/z 321.2 [M + H] + .
EJEMPLO 1C 7"rans-2-bencil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzorc1pirrolor3,4-eTazepin- 6(10bH)-ona Se agregan el Ejemplo 1B (9.25 g, 30.2 mmoles) y 100 mi de una solución 7 M de NH3/metanol a níquel Raney® (humedecido con agua, 19 g) en una botella de presión y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas bajo hidrógeno a 2.812 kg/cm2. Después que la HPLC indica que la reacción se completó, la solución se filtra a través de una membrana de nylon y se concentra al vacío para proveer el compuesto del título. El material crudo se tritura con acetato de etilo (3 x 50 mi). El sólido resultante se recolecta mediante filtración a través de un embudo Buchner y se enjuaga con acetato de etilo.
H RMN (500 MHz, piridína-d5) d ppm 2.23-2.27 (m, 1H), 2.69 (d, 2H, J = 8.54 Hz), 3.00 (dd, 1H, J = 10.53 Hz, J = 9.00 Hz), 3.13 (dd, 1H, J = 8.54 Hz, J = 6.41 Hz), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.69-3.72 (m, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 7.32 Hz), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.53 (d, 1H, J = 7.32 Hz), 8.40 (dd, 1H, J = 7.48 Hz, J = 1.07 Hz), 8.77 (br s, 1H).
MS (DCI + ) m/z 293.2 [M + H]+.
EJEMPLO 2 Trans-1 ,2, 3,3a.4, 5-hexahidrobenzorclpirrolor3,4-e1azepin-6(1 ObH)- ona Una solución del Ejemplo 1 (10.91 g, 37.3 mmoles) en 200 mi de metanol se agrega a Pd(OH)2/carbón al 20% (humedecido con agua, 1.1 g) en una botella de presión y se agita a 50°C durante 32 horas bajo hidrógeno (2.11 kg/cm2). Cuando la HPLC indica que la reacción se completó, la solución se enfría, se filtra a través de una membrana de nylon y se concentra al vacío para proveer el compuesto del título.
H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 2.10-2.17 (m, 1H), 2.91 (t, 1H, J = 10.07 Hz), 3.12-3.40 (m, 6H), 7.16 (d, 1H, J = 7.32 Hz), 7.38 (t, 1H, J = 7.02 Hz), 7.42 (dt, 1H, J = 7.40 Hz, J = 1.37 Hz), 8.25 (dd, 1H, J = 7.48 Hz, J = 1.07 Hz), 8.80 (br s, 1H).
MS (DCI + ) m/z 203.0 [M + H] + .
EJEMPLO 3 C/s-2-benc¡l-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzorc1pirrolor3.4-e1azepin- 6M0bH)-ona EJEMPLO 3A C/s-2-(1-bencil-4-cianop¡rrolidin-3-il)benzoato de metilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 1B como el isómero que eluye más lento (más polar). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 2.87 (dd, 2H, J = 9.5 Hz, J = 7.73 Hz), 2.97-3.01 (m, 2H), 3.04-3.08 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 6H), 7.55 (dt, 1H, J = 7.65 Hz, J = 1.29 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 7.89 Hz), 7.91(dd, 1H, J = 7.89 Hz, J = 1.13 Hz).
MS (DCI+) m/z 321.2 [M + H]+.
EJEMPLO 3B Cis-2-bencil-1 ,2,3.3a,4.5-hexahidrobenzorcTpirrolor3.4-e1azepin- 6(10bH)-ona El Ej emplo 3A (7 g, 21.85 mmoles) y 100 mi de una solución 7 M de NH3/metanol se agregan a níquel Raney® (humedecido con agua, 14 g) en una botella de presión y se agita a 50°C durante 16 horas bajo hidrógeno (3.52 kg/cm2). Después que la HPLC indica que la reacción se completó, la solución se enfría, se filtra a través de una membrana de nylon y se concentra al vacío para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 2.59 (t, 1H, J = 9.51 Hz), 2.65-2.67 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 1H), 2.93-2.99 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.59-3.66 (m, 1H), 7.23-7.43 (m, 8H), 8.15-8.18 (m, 1H), 9.12 (t, 1H, J = 5.83 Hz).
MS (DCI + ) m/z 293.2 [M + H]+.
EJEMPLO 4 Cis-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzorc1pirrolor3,4-eTazepin-6(1 ObH)- ona El Ejemplo 3 (12.3 g, 42.1 mmoles) disuelto en metanol (150 mi) se agrega a Pd(OH)2/carbón al 20% (humedecido con agua, 2.46 g) en una botella de presión y se agita a temperatura ambiente durante 22 horas bajo hidrógeno (2.11 kg/cm2). Cuando la HPLC indica que la reacción se completó, la mezcla se filtra a través de una membrana de nylon y se concentra al vacío para proveer el compuesto del título.
H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 3.10-3.15 (m, 1H), 3.17-3.26 (m, 1H), 3.58 (t, 1H, J = 3.58 Hz), 3.88-4.00 (m, 2H), 4.11-4.20 (m, 2H), 7.31 (br s, 1H), 7.40 (dt, 2H, J = 3.97 Hz), 8.03-8.05 (m, 1H), 9.40 (t, 1H, J = 5.95 Hz).
MS (DCI + ) m/z 203.0 [M + H] + .
EJEMPLO 5 7>ans-2-bencil-1 , 2, 3,3a, 5, 6-hexah id robe nzoTcl pirrólo^, 4-elaze pin - 4(10bH)-ona EJEMPLO 5A (E)-3-(2-cianofenil)acr¡lato de etilo Se agrega 2-formilbenzonitrilo (5 g, 38.1 mmoles) a un matraz de fondo redondo, equipado con una barra de agitación, y se disuelve en tolueno (50 mi). Después se agrega a la mezcla (carbetoximetilen)trifenilfosforano (14.6 g, 41.9 mmoles). La reacción se calienta a 110°C durante 20 horas. La solución se concentra bajo vacío, y el residuo se vuelve a disolver en diclorometano. La solución se pasa a través de un tapón de sílice (eluyente diclorometano) para proveer el compuesto del título.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.37 (t, 3H, J = 7.12 Hz), 4.30 (q, 2H, J = 7.12 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 15.94 Hz), 7.47 (dt, 1H, J = 7.71 Hz, J = 1.19 Hz), 7.62 (dt, 1H, J = 7.80 Hz, J = 1.36 Hz), 7.7-7.75 (m, 2H), 7.97 (d, 1H, J = 15.94 Hz).
MS (DCI + ) m/z 218.9 [M + NH3] + .
EJEMPLO 5B Trans- -bencil-4-(2-c¡anofenil)pirrol¡din-3-carboxilato de etilo El Ejemplo 5A (12.12 g, 60.3 mmoles) se combina con ácido trifluoroacético (4.6 mi, 0.603 mmoles) y diclorometano (300 mi). Se agrega N-bencil-1 -metoxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (15.74 g, 66.3 mmoles) como una solución en diclorometano (6 mi) mediante goteo en el transcurso de 1 hora mediante un embudo de adición mientras se agita bajo argón. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas después se extingue con solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrae con diclorometano. Los lavados orgánicos se combinan y se lavan con salmuera, se secan con Na2S04, se filtran, y el solvente se elimina al vacío para proveer el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.24 (t, 3H, J = 7.12 Hz), 2.85 (m, 2H), 3.00 (t, 1H, J = 8.48 Hz), 3.06-313 (m, 1H), 3.20 (t, 1H, J = 8.48 Hz), 3.69 (d, 2H), 4.02-4.08 (m, 1H), 4.15 (dq, 2H, J = 7.12 Hz, J = 2.3 Hz), 7.25-7.40 (m, 6H), 7.55-7.70 (m, 3H).
MS (DCI + ) m/z 335.2 [M + H] + .
EJEMPLO 5C Trans-2-bencil-1 ,2,3,3a,5,6-hexahidrobenzorc1pirrolor3,4-e1azepin- 4M0bH)-ona Se agregan el Ejemplo 5B (20.14 g, 60.2 mmoles) y 200 mi de una solución 7 M de NH3/metanol a níquel Raney® (humedecido con agua, 40 g) en una botella de presión y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas bajo hidrógeno (4.22 kg/cm2). Después que la HPLC indica que la reacción se completó, la solución se filtra a través de una membrana de nylon y se concentra al vacío para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, p i rid i na -d5) d ppm 2.68 (t, 1H, J = 9.31 Hz), 2.84 (t, 1H, J = 9.15 Hz), 3.53 (t, 1H, J = 8.24 Hz), 3.59-3.64 (m, 1H), 3.72-3.82 (m, 3H), 3.97 (dd, 1H, J = 9.31 Hz, J = 6.87 Hz), 4.28 (dd, 1H, J = 16.78 Hz, J = 6.71 Hz), 4.93 (d, 1H, J = 18.00 Hz) 7.00 (d, 1H, J = 7.63 Hz), 7.11-7.12 (m, 1H), 7.16-7.24 (m, 5H), 7.31 (t, 1H, J = 7.48 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 7.48 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 6.31 Hz).
MS (DCI + ) m/z 293.2 [M + H] + .
EJEMPLO 6 Trans- ,2, 3,3a.5.6-hexah id robenzorclpirrolor3,4-e1azepin-4( 10 botona Se agrega el Ejemplo 5 (6.74 g, 20.05 mmoles) disuelto en metanol (80 mi) a Pd(OH)2/carbón al 20% (humedecido con agua, 1.2 g) en una botella de presión y se agita a temperatura ambiente durante 30 horas bajo hidrógeno (2.11 kg/cm2). Cuando la HPLC indica que la reacción se completó, la mezcla se enfría, se filtra a través de una membrana de nylon y se concentra al vacío para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 3.07 (t, 1H, J = 10.07 Hz), 3.45-3.62 (m, 3H), 3.89 (dd, 1H, J = 10.22 Hz, J = 6.87 Hz), 4.07 (dd, 1H, J = 10.68 Hz, J = 7.93 Hz), 4.26 (dd, 1H, J = 16.78 Hz, J = 7.02 Hz), 4.96 (dd, 1H, J = 16.94 Hz, J = 3.51 Hz), 7.12-7.27 (m, 4H), 8.82 (br s, 1H).
MS (DCI+) m/z 203.0 [M + H]+.
EJEMPLO 7 Trans-2-bencil-1 ,2.3.3a.4.5.6.1 Ob-octah id robenzoTcl pirrólo G3, - elazepina A una solución 1 M de complejo de borano-tetrahidrofurano (46.1 mi, 46.1 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) se agrega el Ejemplo 5 (3.37 g, 11.53 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se somete a reflujo durante 3 horas bajo nitrógeno. Se agrega metanol (6 mi) cuidadosamente y la mezcla se somete a reflujo durante 1 hora. Se agrega HCI 2 M (10 mi) y la mezcla se calienta a 80°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se diluye con H20, se basifica con K2C03 (pH 10), y se extrae con diclorometano (2x). Los orgánicos se combinan y se lavan con salmuera, se secan con Mg2S04, y se evaporan para producir el producto crudo. El producto crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título.
H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 2.63-2.71 (m, 1H), 3.03-3.07 (m, 1H), 3.15 (t, 1H, J = 10.37 Hz), 3.45 (t, 1H, J = 10.22 Hz), 3.65 (dd, 1H, J = 9.31 Hz, J = 6.26 Hz), 3.72 (t, 1H, J = 12.51 Hz), 3.98-4.04 (m, 2H), 4.07-4.10 (m, 1H), 4.19-4.21 (m, 1H), 4.61-4.64 (m, 1H), 4.70-4.73 (m, 1H), 7.11 (d, 1H, J = 7.63 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 7.32 Hz), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.38 (t, 1H, J = 7.32 Hz), 7.42 (t, 2H, J = 7.32 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 7.32 Hz).
MS (DCI + ) m/z 279.2 [M + H] + .
EJEMPLO 8 Tra /7s-2-bencil-5-(3-fluorofenilsulfonil)-1 ,2, 3.3a .4.5.6.10b- octahidrobenzorc1pirrolor3,4-e1azepina Se agrega el Ejemplo 7 (106.5 mg, 0.383 mmoles) a un vial y se disuelve en una mezcla 1:1 de piridina y diclorometano (2 mi). Se agrega cloruro de 3-fluorobencen-1 -sulfonilo (56 µ?, 0.421 mmoles) a la reacción, y la mezcla se agita con acción de remolino durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se concentra hasta sequedad y el residuo se vuelve a disolver en metanol/sulfóxido de dimetilo 1:1 y se purifica mediante HPLC de fase inversa para proveer el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (300 MHz, piridina-d5) d ppm 2.10-2.19 (m, 1H), 2.80 (d, 1H, J = 8.54 Hz), 3.06 (t, 1H, J = 9.92 H), 3.16 (t, 1H, J = 12.21 Hz), 3.44-3.47 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.84 (d, 1H, J = 12.84 Hz), 4.01 (d, 1H, J = 12.82 Hz), 4.23-4.26 (m, 2H), 4.98 (d, 1H, J = 15.26 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.24 Hz), 7.2-7.6 (m, 10H), 7.77 (d, 1H, J = 8.24 Hz), 7.81 (dt, 1H, J = 8.31 Hz, J = 2.10 Hz).
MS (DCI+) m/z AZI.2 [M + H]+.
EJEMPLO 9 Trans-2-bencil-5-(2l3-diclorofenilsulfonil)-1 ,2, 3,38,4,5, 6, 10b- octahidrobenzorclpirrolor3,4-e1azepina A un vial de 8 mi se agrega el Ejemplo 7 (75 mg, 0.269 mmoles), diclorometano (1.2 mi), piridina seca (1.2 mi) y cloruro de 2,3-diclorobencen-1-sulfonilo (0.296 mmoles). Se sella el vial y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evapora al vacío y el residuo se disuelve en diclorometano (2 mi) y se lava consecutivamente con agua y solución acuosa de bicarbonato de sodio, y después se purifica mediante cromatografía en capa fina preparativa para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, D SO-d6/D20) d ppm 2.03-2.11 (m, 1H), 2.67 (t, 1H, J = 9.92 Hz), 2.91 (t, 1H, J = 9.76 H), 3.17-3.21 (m, 2H), 3.26 (dd, 1H, J = 13.27 Hz, J = 11.44 Hz), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.63 (d, 1H, J = 12.82 Hz), 3.85 (dd, 1H, J = 13.43 Hz, J = 2.75 Hz), 4.50-4.53 (m, 1H), 4.59-4.62 (m, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 7.63 Hz), 7.24-7.2.8 (m, 2H), 7.32-7.37 (m, 4H), 7.57 (t, 1H, J = 8.09 Hz), 7.93 (dd, 1H, J = 8.09 Hz, J = 1.37 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 7.93 Hz, J = 1.53 Hz).
S (DCI + ) m/z 487.1 [M + H] + .
EJEMPLO 10 Trans-2-bencil-5-(2,5-diclorofenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5.6.10b- octahidrobenzorc1pirrolor3,4-e1azep¡na A un vial de 8 mi se agrega el Ejemplo 7 (75 mg, 0.269 mmoles), diclorometano (1.2 mi), piridina seca (1.2 mi) y cloruro de 2,5-diclorobencen-1 -sulfonilo (0.296 mmoles). Se sella el vial y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evapora al vacío y el residuo se disuelve en diclorometano (2 mi) y se lava consecutivamente con agua y solución acuosa de bicarbonato de sodio, y después se purifica mediante cromatografía en capa fina preparativa para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 2.00-2.10 (m, 1H), 2.55-2.59 (m, 1H), 2.65-2.73 (m, 1H), 2.89-2.96 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H, J = 13.43 Hz, J = 11.6 Hz), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.65 (d, 1H, J = 12.51 Hz), 3.81 (d, 1H, J = 12.82 Hz), 3.90 (dd, 1H, J = 12.82 Hz, J = 2.75 Hz), 4.36-4.39 (m, 2H), 4.52 (d, 1H, J = 15.56 Hz), 4.66 (d, 1H, J = 15.56 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 7.32 Hz), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.22-7.37 (m, 7H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.92 (d, 1H, J = 2.14 Hz).
MS (DCI+) m/z 487.1 [M + H] + .
EJEMPLO 11 Trans-2-bencil-5-(2-bromofenilsulfonil)-1 ,2,3,3a,4,5,6.10b- octahidrobenzofc1pirrolor3,4-e1azepina A un vial de 8 mi se agrega el Ejemplo 7 (75 mg, 0.269 mmoles), diclorometano (1.2 mi), piridina seca (1.2 mi) y cloruro de 2-bromobencen-1 -sulfonilo (0.296 mmoles). Se sella el vial y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evapora al vacío y el residuo se disuelve en diclorometano (2 mi) y se lava consecutivamente con agua y solución acuosa de bicarbonato de sodio, y después se purifica mediante cromatografía en capa fina preparativa para proveer el compuesto del título.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 2.05-2.13 (m, 1H), 2.66 (t, 1H, J = 10.07 Hz), 2.90 (t, 1H, J = 9.76 H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.50 (td, 1H, J = 10.37 Hz, J = 6.1 Hz), 3.63 (d, 1H, J = 13.12 Hz), 3.75-3.85 (m, 3H), 4.50 (d, 1H, J = 15.87 Hz), 4.62-4.65 (m, 2H), 7.08 (d, 1H, J = 7.93 Hz), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.32-7.37 (m, 4H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H, J = 7.63 Hz, J = 1.53 Hz), 8.00 (dd, 1H, J = 7.63 Hz, J = 1.83 Hz).
MS (DCI+) m/z 497.1 [M + H]+.
EJEMPLO 12 Trans-2-bencil-5-(3-bromofenilsulfonil)-1.2.3.3a, .5.6.1 Ob- octahidrobenzofclpirrolor3,4-e1azepina A un vial de 8 mi se agrega el Ejemplo 7 (75 mg, 0.269 mmoles), diclorometano (1.2 mi), piridina seca (1.2 mi) y cloruro de 3-bromobencen-1 -sulfonilo (0.296 mmoles). Se sella el vial y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evapora al vacío y el residuo se disuelve en diclorometano (2 mi) y se lava consecutivamente con agua y solución acuosa de bicarbonato de sodio, y después se purifica mediante cromatografía en capa fina preparativa para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 1.85 (br, 1H), 2.61 (br, 1H), 2.75 (br, 1H), 2.93 (br, 1H), 3.09 (t, 1H, J = 12.21 Hz), 3.25 (br, 1H), 3.42 (br, 1H), 3.87 (br, 2H), 3.98 (d, 1H, J = 13.43 Hz), 4.32 (d, 1H, J = 15.26 Hz), 4.68 (d, 1H, J = 15.26 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 6.71 Hz), 7.21-7.41 (m, 8H), 7.49 (t, 1H, J = 7.93 Hz), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.82 (d, 1H, J = 7.02 Hz).
MS (DCI+) m/z 497.1 [M + H] + .
EJEMPLO 13 Trans-2-bencil-5-( nafta len-1 -ilsulfonil)-1.2, 3.3a, 4.5, 6.10b- octahidrobenzorc1pirrolor3,4-e1azepina A un vial de 8 mi se agrega el Ejemplo 7 (75 mg, 0.269 mmoles), diclorometano (1.2 mi), piridina seca (1.2 mi) y cloruro de naftalen-1 -sulfonilo (0.296 mmoles). Se sella el vial y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evapora al vacío y el residuo se disuelve en diclorometano (2 mi) y se lava consecutivamente con agua y solución acuosa de bicarbonato de sodio, y después se purifica mediante cromatografía en capa fina preparativa para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 2.02-2.12 (m, 1H), 2.57-2.64 (m, 1H), 2.79 (br, 1H), 3.02 (br, 1H), 3.18-3.33 (m, 2H), 3.46-3.52 (m, 1H), 4.49 (d, 1H, J = 15.56 Hz), 4.71 (d, 1H, J = 15.56 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 7.05 Hz), 7.17-7.41 (m, 8H), 7.64-7.70 (m, 3H), 8.07-8.12 (m, 2H), 8.24 (d, 1H, J = 8.54 Hz), 8.44-8.47 (m, 1H).
MS (DCI + ) m/z 469.2 [M + H] + .
EJEMPLO 14 Trans-2-bencil-5-(3-cloro-4-fluorofenilsulfonil)- , 2, 3, 3a, .5, 6.10 b- octahidrobenzorc1pirrolor3.4-e1azepina A un vial de 8 mi se agrega el Ejemplo 7 (75 mg, 0.269 mmoles), diclorometano (1.2 mi), piridina seca (1.2 mi) y cloruro de 3-cloro-4-fluorobencen-1 -sulfonilo (0.296 mmoles). Se sella el vial y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evapora al vacío y el residuo se disuelve en diclorometano (2 mi).
Esta solución se lava consecutivamente con agua y solución acuosa de bicarbonato de sodio, y después se purifica mediante cromatografía en capa fina preparativa para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, D SO-d6/D20) d ppm 1.86 (br, 1H), 2.60 (br, 1H), 2.76 (br, 1H), 2.95 (br, 1H), 3.09 (t, 1H, J = 12.21 Hz), 3.18 (s, 1H), 3.23 (br, 1H), 3.42 (br, 1H), 3.86 (br, 1H), 3.98 (d, 1H, J = 12.82 Hz), 4.32 (d, 2H, J = 15.56 Hz), 4.68 (d, 1H, J = 15.26 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 7.32 Hz), 7.21-7.39 (m, 8H), 7.55 (t, 1H, J = 8.07 Hz), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H, J = 6.87 Hz, J = 2.29 Hz).
MS (DCI+) m/z 471.2 [M + H]+.
EJEMPLO 15 Trans-2-bencil-5-(2,5-dimetoxifenilsulfonil)-1 ,2,3,33,4,5,6.10b- octahidrobenzorcTpirrolor3,4-e1azepina A un vial de 8 mi se agrega el Ejemplo 7 (75 mg, 0.269 mmoles), diclorometano (1.2 mi), piridina seca (1.2 mi) y cloruro de 2,5-dimetoxibencen-1 -sulfonilo (0.296 mmoles). Se sella el vial y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evapora al vacío y el residuo se disuelve en diclorometano (2 mi) y se lava consecutivamente con agua y solución acuosa de bicarbonato de sodio, y después se purifica mediante cromatografía en capa fina para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/DzO) d ppm 2.12 (br, 1H), 2.73 (br, 1H), 3.02 (t, 1H, J = 11.90), 3.41 (br, 1H), 3.51 (br, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.81-4.1 (m, 6H), 4.31 (d, 1H, J = 15.56 Hz), 4.63(d, 1H, J = 15.87 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 7.07 Hz), 7.16-7.22 (m, 4H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.33-7.44 (m, 5H).
MS (DCI + ) m/z 479.2 [M + H]+.
EJEMPLO 16 Trans-2-bencil-5-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)-1 ,2,3, 3a, 4,5,6, 10b- octahidrobenzoicTpirrolor3,4-elazepina A un vial de 8 mi se agregan el Ejemplo 7 (75 mg, 0.269 mmoles), diclorometano (1.2 mi), piridina seca (1.2 mi) y cloruro de 3-(trifluorometil)bencen-l -sulfonilo (0.296 mmoles). Se sella el vial y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evapora al vacío y el residuo se disuelve en diclorometano (2 mi) y se lava consecutivamente con agua y solución acuosa de bicarbonato de sodio, y después se purifica mediante cromatografía en capa fina preparativa para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 1.77 (br, 1H), 2.69 (br, 1H), 2.84 (br, 1H), 3.12-3.19 (m, 3H), 3.39 (br, 1H), 3.64 (br, 1H), 3.80 (br, 1H), 4.02 (d, 1H, J = 11.60 Hz), 4.39 (d, 1H, J = 15.56), 4.72 (d, 1H, J = 15.26 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 7.32 Hz), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 4H), 7.76 (t, 1H, J = 7.78 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 7.93 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 7.63).
MS (DCI + ) m/z 487.2 [M + H] + .
EJEMPLO 17 Trans-2-bencil-5-(2,5-dimetilfenilsulfonil)-1.2,3,3a,4,5,6,1 Ob- octahidrobenzorclpirrolor3,4-e1azepina A un vial de 8 mi se agrega el Ejemplo 7 (75 mg, 0.269 mmoles), diclorometano (1.2 mi), piridina seca (1.2 mi) y cloruro de 2,5-dimetilbencen-1 -sulfonilo (0.296 mmoles). Se sella el vial y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evapora al vacío y el residuo se disuelve en diclorometano (2 mi) y se lava consecutivamente con agua y solución acuosa de bicarbonato de sodio, y después se purifica mediante cromatografía en capa fina preparativa para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 2.27 (br, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.42 (t, 3H), 2.90 (br, 1H), 3.29 (br, 2H), 3.83 (d, 1H, J = 12.21 Hz), 4.23 (br d, 2H), 4.44(d, 1H, J = 15.56 Hz), 4.61(d, 1H, J = 15.56 Hz), 7.10 (s, 1H, J = 7.32 Hz), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.24 (t, 1H, J = 7.32 Hz), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 3H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.57 (s, 1H).
MS (DCI + ) m/z 447.2 [M + H] + .
EJEMPLO 18 Trans-2-bencil-5-(3-metoxifenilsulfon¡l)- ,2,3,3a, 4.5.6.10b- octahidrobenzorc1pirrolor3,4-e1azepina A un vial de 8 mi se agrega el Ejemplo 7 (75 mg, 0.269 mmoles), diclorometano (1.2 mi), piridina seca (1.2 mi) y cloruro de 3-metoxibencen-1 -sulfonilo (0.296 mmoles). Se sella el vial y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evapora al vacío y el residuo se disuelve en diclorometano (2 mi) y se lava consecutivamente con agua y solución acuosa de bicarbonato de sodio, y después se purifica mediante cromatografía en capa fina preparativa para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 1.91 (br, 1H), 2.63 (br, 1H), 2.81 (br, 1H), 2.98-3.02 (m, 2H), 3.16 (s, 1H), 3.28 ( br, 1H), 3.42 (br, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.85-3.98 (m, 2H), 4.26 (d, 1H, J -15.26 Hz), 4.66 (d, 1H, J = 15.26 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 7.32 Hz), 7.13 (s, 1H), 7.18-7.41 (m, 10H), 7.47 (t, 1H, J = 7.93 Hz).
MS (DCI+) m/z 449.2 [M + H]+.
EJEMPLO 19 Trans-2-bencil-5-(2-d¡clorofenilsutfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6.10 b- octahidrobenzorc1p¡rrolor3.4-e1azepina A un vial de 8 mi se agrega el Ejemplo 7 (75 mg, 0.269 mmoles), diclorometano (1.2 mi), piridina seca (1.2 mi) y cloruro de 2-clorobencen- -sulfonilo (0.296 mmoles). Se sella el vial y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evapora al vacío y el residuo se disuelve en diclorometano (2 mi) y se lava consecutivamente con agua y solución acuosa de bicarbonato de sodio, y después se purifica mediante cromatografía en capa fina preparativa para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/DzO) d ppm 2.15 (br, 1H), 2.68 (br, 1H), 3.05-3.24 (m, 2H), 3.37 (br, 1H), 3.55 (br, 1H), 3.77-4.05 (m, 3H), 4.47 (d, 1H, J = 15.56 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 15.87 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 7.63 Hz), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.31-7.42 (m, 5H), 7.55 (ddd, 1H, J = 8.16 Hz, J = 6.22 Hz, J = 1.98 Hz), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.98-7.99 (m, 1H).
MS (DCI + ) m/z 453.2 [M + H]+.
EJEMPLO 20 Trans-2-bencil-5-(3-clorofenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5.6.10 b- octahidrobenzofc1pirrolor3,4-eTaze ina A un vial de 8 mi se agrega el Ejemplo 7 (75 mg, 0.269 mmoles), diclorometano (1.2 mi), piridina seca (1.2 mi) y cloruro de 3-clorobencen-1 -sulfonilo (0.296 mmoles). Se sella el vial y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evapora al vacío y el residuo se disuelve en diclorometano (2 mi) y se lava consecutivamente con agua y solución acuosa de bicarbonato de sodio, y después se purifica mediante cromatografía en capa fina preparativa para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 1.83 (br, 1H), 2.55 (br, 1H), 2.70 (br, 1H), 2.88 (br, 1H), 3.08 (t, 1H, J = 12.51 Hz), 3.19 (br, 1H), 3.66 (br, 1H), 3.82 (br, 1H), 3.96 (d, 1H, J = 13.73 Hz), 4.32 (d, 1H, J = 15.26 Hz), 4.67 (d, 1H, J = 14.95 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 87.02 Hz), 7.20-7.31 (m, 4H), 7.56 (t, 1H, J = 7.93 Hz), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.69 (dt, 1H, J = 7.86 Hz, J = 1.37 Hz).
MS (DCI + ) m/z 453.2 [M + H] + .
EJEMPLO 21 Trans-2-bencil-5-(2-cianofenilsulfonil)-1 ,2.3,3a.4,5,6,1 Ob- octahidrobenzorclpirrolors^-elazepina A un vial de 8 mi se agrega el Ejemplo 7 (75 mg, 0.269 mmoles), diclorometano (1.2 mi), piridina seca (1.2 mi) y cloruro de 2-cianobencen-1 -sulfonilo (0.296 mmoles). Se sella el vial y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evapora al vacío y el residuo se disuelve en diclorometano (2 mi) y se lava consecutivamente con agua y solución acuosa de bicarbonato de sodio, y después se purifica mediante cromatografía en capa fina preparativa para proveer el compuesto del título.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 1.97-2.07 (m, 1H), 2.66-2.73 (m, 1H), 2.86-2.94 (m, 1H), 3.16-3.22 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.64 (d, 1H, J = 11.90 Hz), 3.80 (d, 1H, J = 13.12 Hz), 3.97 (dd, 1H, J = 13.43 Hz, J = 3.05 Hz), 4.49 (d, 1H, J = 15.56), 4.68 (d, 1H, J = 15.56 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 7.05 Hz), 7.16-7.29 (m, 4H), 7.33-7.37 (m, 4H), 7.81 (dt, 1H, J = 7.55 Hz, J = 1.07 Hz), 7.81 (dt, 1H, J = 7.70 Hz, J = 1.37 Hz), 8.02 (dd, 1H, J = 7.93 Hz, J= 0.92 Hz), 8.07 (dd, 1H, J = 7.48 Hz, J = 1.07 Hz).
MS (DCI + ) m/z 444.2 [M + H] + .
EJEMPLO 22 Trans-2-(3,5-dimetilbencil)-1.2.3,3a,4,5- hexahidrobenzo[cT irrolor3.4-eTaze in-6(10bH)-ona El Ejemplo 2 (36 mg, 0.2 mmoles) se disuelve en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de 3,5-dimetilbenzaldehído (23 mg, 0.2 mmoles) disuelto en etanol (0.9 mi). Después se agrega una solución de ácido acético (60 mg, 1.0 mmoles) disuelto en etanol (0.4 mi), seguido por la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución 2.15 mmoles/g). La mezcla resultante se agita durante toda la noche a 65°C. La reacción se filtra, se inspecciona mediante LC/MS y se concentra hasta sequedad. Los residuos se disuelven en sulfóxido de dimetilo/metanol 1:1 y se purifican mediante HPLC de fase inversa para proveer el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5/D20) d ppm 2.27 - 2.33 (s, 6 H), 2.72 - 2.89 (m, 1 H), 3.13 - 3.23 (m, 1 H), 3.47 - 3.55 (m, 1 H), 3.61 - 3.73 (m, 1 H), 3.85 - 4.04 (m, 3 H), 4.13 - 4.24 (m, 1 H), 4.70 -4.85 (m, 2 H), 7.11 - 7.18 (m, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H), 7.37 - 7.44 (s, 2 H), 7.66 - 7.71 (s, 1 H), 8.03 - 8.10 (m, 1 H).
MS (ESI + ) 321 [M + H] + .
EJEMPLO 23 Trans-2-(2,5-dimetilbencil)-1 , 2.3, 3a, 4.5- hexahidrobenzorclpirrolor3,4-e1aze in-6(1 ObH)-ona El Ejemplo 2 (36 mg, 0.2 mmoles) se disuelve en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de 2,5-dimetilbenzaldehído (27 mg, 0.2 mmoles) disuelto en etanol (0.9 mi). Después se agrega una solución de ácido acético (60 mg, 1.0 mmoles) disuelto en etanol (0.4 mi), seguido por la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución 2.15 mmoles/g). La mezcla resultante se agita durante toda la noche a 65°C. La reacción se filtra, se inspecciona mediante LC/MS y se concentra hasta sequedad. Los residuos se disuelven en sulfóxido de dimetilo/metanol 1:1 y se purifican mediante HPLC de fase inversa para proveer el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, pir¡d¡na-d5/D20) d ppm 2.28 - 2.35 (s, 3 H), 2.46 - 2.51 (s, 3 H), 2.68 - 2.81 (m, 1 H), 3.15 - 3.27 (m, 1 H), 3.47 - 3.55 (m, 1 H), 3.61 - 3.67 (m, 1 H), 3.78 - 4.02 (m, 3 H), 4.10 -4.22 (m, 1 H), 4.67 - 4.76 (m, 2 H), 7.15 - 7.22 (m, 2 H), 7.36 - 7.49 (m, 2 H), 7.62 - 7.71 (m, 2 H), 8.03 - 8.13 (m, 1 H).
MS (ESI + ) 321 [M + H] + .
EJEMPLO 24 Trans-2-(2.4-dimetilbencil)-1 ,2, 3, 3a, 4 ,5- hexah¡drobenzorclpirrolor3,4-eTazepin-6(10bH)-ona El Ejemplo 2 (36 mg, 0.2 mmoles) se disuelve en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de 2,4-dimetilbenzaldehído (27 mg, 0.2 mmoles) disuelto en etanol (0.9 mi). Después se agrega una solución de ácido acético (60 mg, 1.0 mmoles) disuelto en etanol (0.4 mi), seguido por la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución 2.15 mmoles/g). La mezcla resultante se agita durante toda la noche a 65°C. La reacción se filtra, se inspecciona mediante LC/MS y se concentra hasta sequedad. Los residuos se disuelven en sulfóxido de dimetilo/metanol 1:1 y se purifican mediante HPLC de fase inversa para proveer el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 Hz, piridina-ds/D20) d ppm 2.23 - 2.26 (s, 3 H), 2.47 - 2.53 (s, 3 H), 2.72 - 2.83 (m, 1 H), 3.16 - 3.28 (m, 1 H), 3.49 - 3.57 (m, 1 H), 3.61 - 3.67 (m, 1 H), 3.81 - 4.00 (m, 3 H), 4.11 -4.23 (m, 1 H), 4.70 - 4.77 (m, 2 H), 7.06 - 7.11 (m, 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.37 - 7.50 (m, 2 H), 7.66 - 7.69 (m, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 8.03 - 8.14 (m, 1 H) MS (ESI + ) 321 [M + H]+.
EJEMPLO 25 Trans-2-(3,4-dimetilbencíl)-1 ,2,3,3a,4,5- hexahidrobenzorc1p¡rrolor3.4-e1azepin-6( 0bH)-ona El Ejemplo 2 (36 mg, 0.2 mmoles) se disuelve en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de 3,4-dimetilbenzaldehído (27 mg, 0.2 mmoles) disuelto en etanol (0.9 mi). Después se agrega una solución de ácido acético (60 mg, 1.0 mmoles) disuelto en etanol (0.4 mi), seguido por la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución 2.15 mmoles/g). La mezcla resultante se agita durante toda la noche a 65°C. La reacción se filtra, se inspecciona mediante LC/MS y se concentra hasta sequedad. Los residuos se disuelven en sulfóxido de dimetilo/metanol 1:1 y se purifican mediante HPLC de fase inversa para proveer el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5/D20) d ppm 2.12 - 2.20 (m, 6 H), 2.69 - 2.78 (m, 1 H), 3.14 - 3.23 (m, 1 H), 3.47 - 3.55 (m, 1 H), 3.61 - 3.65 (m, 1 H), 3.81 - 3.97 (m, 3 H), 4.07 - 4.16 (m, 1 H), 4.68 -4.77 (m, 2 H), 7.13 - 7.21 (m, 2 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.55 - 7.63 (m, 2 H), 8.02 - 8.11 (m, 1 H).
MS (ESI + ) 321 [M + H] + .
EJEMPLO 26 Trans-2-(3-metílbencil)-1 ,2,3,3a,4.5-hexahidrobenzorc1pirrolor3.4- elazepin-6(10bH)-ona El Ejemplo 2 (36 mg, 0.2 mmoles) se disuelve en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de 3-metilbenzaldehído (24 mg, 0.2 mmoles) disuelto en etanol (0.9 mi). Después se agrega una solución de ácido acético (60 mg, 1.0 mmoles) disuelto en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución 2.15 mmoles/g). La mezcla resultante se agita durante toda la noche a 65°C. La reacción se filtra, se inspecciona mediante LC/MS y se concentra hasta sequedad. Los residuos se disuelven en sulfóxido de dimetilo/metanol 1:1 y se purifican mediante HPLC de fase inversa para proveer el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético.
H RMN (500 MHz, piridina-d5/D20) d ppm 2.26 - 2.33 (s, 3 H), 2.67 - 2.80 (m, 1 H), 3.13 - 3.24 (m, 1 H), 3.46 - 3.53 (m, 1 H), 3.60 - 3.64 (m, 1 H), 3.80 - 3.97 (m, 3 H), 4.06 - 4.16 (m, 1 H), 4.72 -4.77 (m, 2 H), 7.10 - 7.16 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.32 - 7.46 (m, 3 H), 7.59 - 7.66 (m, 2 H), 8.04 - 8.10 (m, 1 H).
MS (ESI + ) 307 [M + H]+.
EJEMPLO 27 Trans-2-(2.3-dimetilbencil)-1.2.3.3a.4.5- hexahidrobenzofcTpirrolor3,4-e1azepin-6(10bH)-ona El Ejemplo 2 (36 mg, 0.2 mmoles) se disuelve en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de 2,3-dimetilbenzaldehído (27 mg, 0.2 mmoles) disuelto en etanol (0.9 mi). Después se agrega una solución de ácido acético (60 mg, 1.0 mmoles) disuelto en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución 2.15 mmoles/g). La mezcla resultante se agita durante toda la noche a 65°C. La reacción se filtra, se inspecciona mediante LC/ S y se concentra hasta sequedad. Los residuos se disuelven en sulfóxido de dimetilo/metanol 1:1 y se purifican mediante HPLC de fase inversa para proveer el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5/D20) d ppm 2.13 - 2.18 (s, 3 H), 2.35 - 2.40 (s, 3 H), 2.70 - 2.82 (m, 1 H), 3.17 - 3.25 (m, 1 H), 3.48 - 3.56 (m, 1 H), 3.60 - 3.66 (m, 1 H), 3.79 - 4.01 (m, 3 H), 4.08 -4.23 (m, 1 H), 4.75 - 4.81 (m, 2 H), 7.17 - 7.27 (m, 3 H), 7.36 - 7.49 (m, 2 H), 7.68 - 7.71 (m, 1 H), 8.04 - 8.13 (m, 1 H).
MS (ESI + ) 321 [M + H] + .
EJEMPLO 28 Trans-2-(3-metoxibencil)-1.2.3, 3a.4.5- hexahidrobenzofc1pirrolor3.4-e1azepin-6(10bH)-ona El Ejemplo 2 (36 mg, 0.2 mmoles) se disuelve en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de 3-metoxibenzaldehído (27 mg, 0.2 mmoles) disuelto en etanol (0.9 mi). Después se agrega una solución de ácido acético (60 mg, 1.0 mmoles) disuelto en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución 2.15 mmoles/g). La mezcla resultante se agita durante toda la noche a 65°C. La reacción se filtra, se inspecciona mediante LC/MS y se concentra hasta sequedad. Los residuos se disuelven en sulfóxido de dimetilo/metanol 1:1 y se purifican mediante HPLC de fase inversa para proveer el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5/D20) d ppm 2.73 - 2.86 (m, 1 H), 3.14 - 3.22 (m, 1 H), 3.46 - 3.55 (m, 1 H), 3.60 - 3.67 (m, 1 H), 3.82 - 3.85 (m, 3 H), 3.85 - 3.91 (m, 2 H), 3.91 - 3.99 (m, 1 H), 4.10 -4.23 (m, 1 H), 4.77 - 4.85 (m, 2 H), 7.04 - 7.10 (m, 1 H), 7.11 - 7.16 (m, 1 H), 7.37 - 7.49 (m, 4 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H), 8.02 - 8.08 (m, 1 H).
MS (ESI + ) 323 [M + H]\ EJEMPLO 29 Trans-2-(2-metoxibencil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzorc1pirrolor3.4-eTazepin-6(10bH)-ona El Ejemplo 2 (36 mg, 0.2 mmoles) se disuelve en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de 2-metoxibenzaldehído (27 mg, 0.2 mmoles) disuelto en etanol (0.9 mi). Después se agrega una solución de ácido acético (60 mg, 1.0 mmoles) disuelto en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución 2.15 mmoles/g). La mezcla resultante se agita durante toda la noche a 65°C. La reacción se filtra, se inspecciona mediante LC/MS y se concentra hasta sequedad. Los residuos se disuelven en sulfóxido de dimetilo/metanol 1:1 y se purifican mediante HPLC de fase inversa para proveer el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético.
H RMN (500 MHz, piridina-d5/D20) d ppm 2.69 - 2.82 (m, 1 H), 3.12 - 3.22 (m, 1 H), 3.48 - 3.57 (m, 1 H), 3.63 - 3.71 (m, 1 H), 3.82 - 3.88 (m, 3 H), 3.88 - 4.02 (m, 3 H), 4.15 - 4.24 (m, 1 H), 4.70 -4.82 (m, 2 H), 6.99 - 7.10 (m, 2 H), 7.12 - 7.20 (m, 1 H), 7.37 - 7.53 (m, 3 H), 7.76 - 7.86 (m, 1 H), 7.98 - 8.11 (m, 1 H).
MS (ESI + ) 323 [M + H]+.
EJEMPLO 30 Trans-2-(3,5-diclorobencil)-1.2,3,3a14l5- hexahidrobenzorc1pirrolor3.4-e1azepin-6(10bH)-ona El Ejemplo 2 (36 mg, 0.2 mmoles) se disuelve en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de 3,5-diclorobenzaldehído (35 mg, 0.2 mmoles) disuelto en etanol (0.9 mi). Después se agrega una solución de ácido acético (60 mg, 1.0 mmoles) disuelto en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución 2.15 mmoles/g). La mezcla resultante se agita durante toda la noche a 65°C. La reacción se filtra, se inspecciona mediante LC/MS y se concentra hasta sequedad. Los residuos se disuelven en sulfóxido de dimetilo/metanol 1:1 y se purifican mediante HPLC de fase inversa para proveer el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5/D20) d ppm 2.37 - 2.46 (m, 1 H), 3.03 - 3.20 (m, 2 H), 3.22 - 3.30 (m, 1 H), 3.35 - 3.50 (m, 3 H), 3.51 - 3.57 (m, 1 H), 4.05 - 4.26 (m, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.36 -7.50 (m, 3 H), 7.61 - 7.65 (m, 2 H), 8.16 - 8.22 (m, 1 H).
MS (ESI + ) 361 [M + H] + .
EJEMPLO 31 Trans-2-(2.5-diclorobencil)-1 , 2, 3, 3a.4, 5- hexahidrobenzorc1pirrolor3.4-e1azepin-6(10bH)-ona El Ejemplo 2 (36 mg, 0.2 mmoles) se disuelve en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de 2,5-diclorobenzaldehído (35 mg, 0.2 mmoles) disuelto en etanol (0.9 mi). Después se agrega una solución de ácido acético (60 mg, 1.0 mmoles) disuelto en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución 2.15 mmoles/g). La mezcla resultante se agita durante toda la noche a 65°C. La reacción se filtra, se inspecciona mediante LC/MS y se concentra hasta sequedad. Los residuos se disuelven en sulfóxido de dimetilo/metanol 1:1 y se purifican mediante HPLC de fase inversa para proveer el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5/D20) d ppm 2.23 - 2.48 (m, 1 H), 2.91 - 3.04 (m, 2 H), 3.22 - 3.42 (m, 4 H), 3.41 - 3.53 (m, 1 H), 4.02 - 4.10 (m, 2 H), 7.07 - 7.17 (m, 1 H), 7.37 - 7.53 (m, 4 H), 7.78 -7.83 (m, 1 H), 8.20 - 8.27 (m, 1 H).
MS (ESI + ) 361 [M + H]+.
EJEMPLO 32 Trans-2-(3-clorobencil)-1 ,2.3,3a,4,5-hexahidrobenzorc1pirrolor3,4- elazepin-6(10bH)-ona El Ejemplo 2 (36 mg, 0.2 mmoles) se disuelve en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de 3-clorobenzaldehído (28 mg, 0.2 mmoles) disuelto en etanol (0.9 mi). Después se agrega una solución de ácido acético (60 mg, 1.0 mmoles) disuelto en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución 2.15 mmoles/g). La mezcla resultante se agita durante toda la noche a 65°C. La reacción se filtra, se inspecciona mediante LC/MS y se concentra hasta sequedad. Los residuos se disuelven en sulfóxido de dimetilo/metanol 1:1 y se purifican mediante HPLC de fase inversa para proveer el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5/D20) d ppm 2.57 - 2.68 (m, 1 H), 3.18 - 3.29 (m, 1 H), 3.37 - 3.50 (m, 2 H), 3.53 - 3.58 (m, 1 H), 3.71 - 3.82 (m, 2 H), 3.85 - 3.92 (m, 1 H), 4.48 - 4.60 (m, 2 H), 7.10 -7.17 (m, 1 H), 7.35 - 7.48 (m, 4 H), 7.70 - 7.74 (m, 1 H), 7.83 - 7.90 (m, 1 H), 8.08 - 8.16 (m, 1 H).
MS (ESI + ) 327 [M + H]+.
EJEMPLO 33 Trans-2-(2-clorobencil)-1.2.3.3a.4.5-hexahidrobenzorclpirrolor3,4- e1azepin-6(1 ObH)-ona El Ejemplo 2 (36 mg, 0.2 mmoles) se disuelve en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de 2-clorobenzaldehído (28 mg, 0.2 mmoles) disuelto en etanol (0.9 mi). Después se agrega una solución de ácido acético (60 mg, 1.0 mmoles) disuelto en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución 2.15 mmoles/g). La mezcla resultante se agita durante toda la noche a 65°C. La reacción se filtra, se inspecciona mediante LC/MS y se concentra hasta sequedad. Los residuos se disuelven en sulfóxido de dimetilo/metanol 1:1 y se purifican mediante HPLC de fase inversa para proveer el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5/D20) d ppm 2.49 - 2.58 (m, 1 H), 3.22 - 3.36 (m, 2 H), 3.40 - 3.52 (m, 2 H), 3.62 - 3.82 (m, 3 H), 4.38 - 4.55 (m, 2 H), 7.13 - 7.21 (m, 1 H), 7.35 - 7.55 (m, 5 H), 7.86 -7.94 (m, 1 H), 8.12 - 8.25 (m, 1 H).
MS (ESI + ) 321 [M + H]+.
EJEMPLO 34 Trans-2-(3-fluorobencil)-1.2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzofcTpirrolor3,4-eTazepin-6(1 ObH)-ona El Ejemplo 2 (36 mg, 0.2 mmoles) se disuelve en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de 3-fluorobenzaldehído (25 mg, 0.2 mmoles) disuelto en etanol (0.9 mi). Después se agrega una solución de ácido acético (60 mg, 1.0 mmoles) disuelto en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución 2.15 mmoles/g). La mezcla resultante se agita durante toda la noche a 65°C. La reacción se filtra, se inspecciona mediante LC/MS y se concentra hasta sequedad. Los residuos se disuelven en sulfóxido de dimetilo/metanoi 1:1 y se purifican mediante HPLC de fase inversa para proveer el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético.
H RMN (500 MHz, piridina-d5/D20) d ppm 2.54 - 2.65 (m, 1 H), 3.17 - 3.25 (m, 1 H), 3.34 - 3.56 (m, 3 H), 3.68 - 3.78 (m, 2 H), 3.81 - 3.88 (m, 1 H), 4.51 - 4.61 (m, 2 H), 7.10 - 7.22 (m, 2 H), 7.36 -7.51 (m, 3 H), 7.57 - 7.65 (m, 2 H), 8.11 - 8.16 (m, 1 H).
MS (ESI + ) 311 [M + H] + .
EJEMPLO 35 Trans-2-(2-fluorobencil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahídrobenzorc1 irrolor3,4-e1azepin-6(10bH)-ona El Ejemplo 2 (36 mg, 0.2 mmoles) se disuelve en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de 2-fluorobenzaldehído (25 mg, 0.2 mmoles) disuelto en etanol (0.9 mi). Después se agrega una solución de ácido acético (60 mg, 1.0 mmoles) disuelto en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución 2.15 mmoles/g). La mezcla resultante se agita durante toda la noche a 65°C. La reacción se filtra, se inspecciona mediante LC/MS y se concentra hasta sequedad. Los residuos se disuelven en sulfóxido de dimetilo/metanol 1:1 y se purifican mediante HPLC de fase inversa para proveer el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5/D20) d ppm 2.53 - 2.62 (m, 1 H), 3.17 - 3.27 (m, 1 H), 3.35 - 3.50 (m, 2 H), 3.53 - 3.59 (m, 1 H), 3.68 - 3.78 (m, 2 H), 3.81 - 3.90 (m, 1 H), 4.49 - 4.60 (m, 2 H), 7.10 -7.18 (m, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.36 - 7.50 (m, 3 H), 7.81 - 7.91 (m, 1 H), 8.11 - 8.19 (m, 1 H).
MS (ESI + ) 311 [M + H] + .
EJEMPLO 36 3-((Trans-6-oxo-1 ,3a, 4, 5, 6,10b-hexahidrobenzorc1pirrolor3.4- e1azepin-2(3H)-il)metil)benzonitrilo El Ejemplo 2 (36 mg, 0.2 mmoles) se disuelve en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de 3-formilbenzonitrilo (26 mg, 0.2 mmoles) disuelto en etanol (0.9 mi). Después se agrega una solución de ácido acético (60 mg, 1.0 mmoles) disuelto en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución 2.15 mmoles/g). La mezcla resultante se agita durante toda la noche a 65°C. La reacción se filtra, se inspecciona mediante LC/MS y se concentra hasta sequedad. Los residuos se disuelven en sulfóxido de dimetilo/metanol 1:1 y se purifican mediante HPLC de fase inversa para proveer el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H R N (500 MHz, piridina-d5/D20) d ppm 2.53 - 2.62 (m, 1 H), 3.20 - 3.34 (m, 2 H), 3.41 - 3.49 (m, 2 H), 3.63 - 3.81 (m, 3 H), 4.39 - 4.61 (m, 2 H), 7.12 - 7.20 (m, 1 H), 7.38 - 7.49 (m, 2 H), 7.56 -7.61 (m, 1 H), 7.69 - 7.74 (m, 1 H), 7.99 - 8.05 (m, 1 H), 8.07 - 8.12 (m, 1 H), 8.13 - 8.16 (m, 1 H).
MS (ESI + ) 318 [M + H]+.
EJEMPLO 37 Trans-2-(2,5-dimetoxibencil)-1 , 2, 3.3a.4.5- hexahidrobenzofclpirrolor3,4-e1azepin-6(10bH)-ona El Ejemplo 2 (36 mg, 0.2 mmoles) se disuelve en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de 2,5-dimetoxibenzaldehído (33 mg, 0.2 mmoles) disuelto en etanol (0.9 mi). Después se agrega una solución de ácido acético (60 mg, 1.0 mmoles) disuelto en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución 2.15 mmoles/g). La mezcla resultante se agita durante toda la noche a 65°C. La reacción se filtra, se inspecciona mediante LC/MS y se concentra hasta sequedad. Los residuos se disuelven en sulfóxido de dimetilo/metanol 1:1 y se purifican mediante HPLC de fase inversa para proveer el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5/D20) d ppm 2.70 - 2.83 (m, 1 H), 3.13 - 3.21 (m, 1 H), 3.46 - 3.56 (m, 1 H), 3.62 - 3.71 (m, 1 H), 3.80 - 3.85 (m, 6 H), 3.85 - 4.05 (m, 3 H), 4.16 - 4.27 (m, 1 H), 4.74 -4.81 (m, 2 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 7.10 - 7.20 (m, 2 H), 7.36 - 7.46 (m, 2 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 8.02 - 8.10 (m, 1 H).
MS (ESI + ) 353 [M + H]+.
EJEMPLO 38 Trans-2-(3.5-dimetoxibencil)-1.2, 3.3a.4.5- hexahidrobenzofcTp¡rrolor3,4-e1azepin-6(10bH)-ona El Ejemplo 2 (36 mg, 0.2 mmoles) se disuelve en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de 3,5-dimetoxibenzaldehído (33 mg, 0.2 mmoles) disuelto en etanol (0.9 mi). Después se agrega una solución de ácido acético (60 mg, 1.0 mmoles) disuelto en etanol (0.4 mi) seguido por la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución 2.15 mmoles/g). La mezcla resultante se agita durante toda la noche a 65°C. La reacción se filtra, se inspecciona mediante LC/MS y se concentra hasta sequedad. Los residuos se disuelven en sulfóxido de dimetilo/metanol 1:1 y se purifican mediante HPLC de fase inversa para proveer el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5/D20) d ppm 2.69 - 2.83 (m, 1 H), 3.15 - 3.28 (m, 1 H), 3.47 - 3.65 (m, 2 H), 3.82 - 3.86 (m, 2 H), 3.86 - 3.89 (m, 6 H), 3.91 - 3.97 (m, 1 H), 4.06 - 4.19 (m, 1 H), 4.65 -4.82 (m, 2 H), 6.72 - 6.77 (m, 1 H), 7.16 - 7.18 (m, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 2 H), 7.37 - 7.50 (m, 2 H), 8.02 - 8.14 (m, 1 H).
MS (ESI + ) 353 [M + H] + .
EJEMPLO 39 Trans-2-(2,3-diclorofenilsulfonil)-1 , 2, 3, 3a, 5, 6- hexahidrobenzorc1pirrolor3.4-e1azepin-4(10bH)-ona A un vial de 8 mi se agrega el Ejemplo 6 (75 mg, 0.371 mmoles), diclorometano (1.2 mi), piridina seca (1.2 mi) y cloruro de 2,3-diclorobencen-1 -sulfonilo (0.408 mmoles). Se sella el vial y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evapora bajo vacío. Se agrega agua (1.5 mi) al residuo mediante goteo, y después la mezcla se agita vigorosamente. El precipitado se filtra y se lava con una mezcla 2:1 de agua/metanol para proveer el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 3.31 (dd, 1H, J = 10.68 Hz, J = 9.15 Hz), 347-3.54 (m, 1H), 3.63 (t, 1H, J = 8.85 Hz), 3.89 (dt, 1H, J = 12.89 Hz, J = 8.96 Hz), 3.98 (d, 1H, J = 16.78 Hz), 4.39 (dd, 1H, J = 8.85 Hz, J = 7.63 Hz), 4.85 (d, 1H, J = 16.78 Hz), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.60 (t, 1H, J = 8.09 Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 8.09 Hz, J = 1.37 Hz), 8.03 (dd, 1H, J = 7.93 Hz, J = 1.53 Hz).
MS (DCI + ) m/z 411.1 [M + H]\ EJEMPLO 40 Cis-2-(3,5-diclorobencil)-1 , 2.3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzorc1pirrolor3,4-e1azepin-6(1 ObH)-ona El Ejemplo 4 (39 mg, 0.2 mmoles) se disuelve en diclorometano/metanol (solución 1:1) (0.7 mi) seguido por la adición de 3,5-diclorobenzaldehído (42 mg, 0.24 mmoles) disuelto en diclorometano/metanol (solución 1:1) (1.2 mi). Después se agrega una solución de ácido acético (60 mg, 1.0 mmoles) disuelto en diclorometano/metanol (solución 1:1) (0.7 mi). Se agita la mezcla y se agrega resina macroporosa de cianoborohidruro (239 mg, 3 equivalentes; sustitución 2.44 mmoles/g) y la mezcla resultante se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se filtra, se inspecciona mediante LC/MS y se concentra hasta sequedad. Los residuos se disuelven en sulfóxido de dimetilo/metanol 1:1 y se purifican mediante HPLC de fase inversa para proveer el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5/D20) d ppm 2.59 - 2.68 (m, 1 H), 2.88 - 3.00 (m, 2 H), 3.03 - 3.10 (m, 1 H), 3.11 - 3.19 (m, 2 H), 3.33 - 3.52 (m, 1 H), 3.66 - 3.82 (m, 3 H), 7.25 - 7.28 (m, 1 H), 7.34 -7.37 (m, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 2 H), 7.43 - 7.52 (m, 2 H), 8.05 - 8.14 (m, 1 H).
S (ESI + ) m/z 361 [M + H] EJEMPLO 41 Cis-2-(3-clorobencil)-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzorclpirrolor3,4- e1azepin-6(1 ObH)-ona El Ejemplo 4 (39 mg, 0.2 mmoles) se disuelve en diclorometano/metanol (solución 1:1) (0.7 mi) seguido por la adición de 3-clorobenzaldehído (34 mg, 0.24 mmoles) disuelto en diclorometano/metanol (solución 1:1) (1.2 mi). Después se agrega una solución de ácido acético (60 mg, 1.0 mmoles) disuelto en diclorometano/metanol (solución 1:1) (0.7 mi). Se agita la mezcla y se agrega resina macroporosa de cianoborohidruro (239 mg, 3 equivalentes; sustitución 2.44 mmoles/g) y la mezcla resultante se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se filtra, se inspecciona mediante LC/MS y se concentra hasta sequedad. Los residuos se disuelven en sulfóxido de dimetilo/metanol 1:1 y se purifican mediante HPLC de fase inversa para proveer el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5/D20) d ppm 2.68 - 2.76 (m, 1 H), 2.91 - 3.10 (m, 2 H), 3.11 - 3.24 (m, 3 H), 3.44 - 3.59 (m, 1 H), 3.77 - 3.90 (m, 3 H), 7.25 - 7.28 (m, 1 H), 7.33 - 7.36 (m, 2 H), 7.37 -7.42 (m, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H), 8.03 - 8.15 (m, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 327 [M + H] + .
EJEMPLO 42 Cis-2-(3-fluorobencil)-1 ,2,3,3a,4,5-hex3hidrobenzorclpirrolor3.4- e1azepin-6(10bH)-ona El Ejemplo 4 (39 mg, 0.2 mmoles) se disuelve en diclorometano/metanol (solución 1:1) (0.7 mi) seguido por la adición de 3-fluorobenzaldehído (30 mg, 0.24 mmoles) disuelto en diclorometano/metanol (solución 1:1) (1.2 mi). Después se agrega una solución de ácido acético (60 mg, 1.0 mmoles) disuelto en diclorometano/metanol (solución 1:1) (0.7 mi). Se agita la mezcla y después se agrega resina macroporosa de cianoborohidruro (239, 3 equivalentes; sustitución 2.44 mmoles/g) y la mezcla resultante se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se filtra, se inspecciona mediante LC/MS y se concentra hasta sequedad. Los residuos se disuelven en sulfóxido de dimetilo/metanol 1:1 y se purifican mediante HPLC de fase inversa para proveer el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5/D20) d ppm 2.71 - 2.85 (m, 1 H), 2.95 - 3.06 (m, 1 H), 3.07 - 3.29 (m, 4 H), 3.55 - 3.63 (m, 1 H), 3.73 - 4.01 (m, 3 H), 7.04 - 7.16 (m, 1 H), 7.27 - 7.29 (m, 2 H), 7.33 -7.40 (m, 2 H), 7.43 - 7.50 (m, 2 H), 8.05 - 8.14 (m, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 311 [M + H] + .
EJEMPLO 43 C/s-2-(naftalen-1-ilmetil)-1.2, 3.3a, 4, 5- hexahidrobenzorclpirrolor3,4-elazepin-6( 0bH)-ona El Ejemplo 4 (39 mg, 0.2 mmoles) se disuelve en diclorometano/metanol (solución 1:1) (0.7 mi) seguido por la adición de 1 -naftaldehído (37 mg, 0.24 mmoles) disuelto en diclorometano/metanol (solución 1.1) (1.2 mi). Después se agrega una solución de ácido acético (60 mg, 1.0 mmoles) disuelto en diclorometano/metanol (solución 1:1) (0.7 mi). Se agita la mezcla y después se agrega resina macroporosa de cianoborohidruro (239, 3 equivalentes; sustitución 2.44 mmoles/g) y la mezcla resultante se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se filtra, se inspecciona mediante LC/MS y se concentra hasta sequedad. Los residuos se disuelven en sulfóxido de dimetilo/metanol 1:1 y se purifican mediante HPLC de fase inversa para proveer el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético.
H RMN (500 MHz, piridina-d5/DzO) d ppm 2.76 - 3.02 (m, 2 H), 3.10 - 3.28 (m, 4 H), 3.59 - 3.68 (m, 1 H), 3.70 - 3.80 (m, 1 H), 4.20 - 4.49 (m, 2 H), 7.16 - 7.25 (m, 1 H), 7.37 - 7.65 (m, 6 H), 7.84 -8.00 (m, 2 H), 8.05 - 8.13 (m, 1 H), 8.40 - 8.52 (m, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 343 [M + H] + .
EJEMPLO 44 (3aR,10bS)-1.2,3,3a,4,5-hexahídrobenzorc1pirrolor3.4-eTazepin- 6(10bH)-ona El Ejemplo 1 se resuelve como los enantiómeros puros utilizando cromatografía de fluido supercrítico: Columna ChiralPak® OD-H 21 x 250 mm SN 711141 se eluye con metanol/C02 supercrítico y el enantiómero puro (200 mg, 0.68 mmoles) se disuelve en trifluoroetanol (20 mi) en una botella de presión de 50 mi. Se agrega Pd(OH)2/carbón al 20% (húmedo, 40.0 mg, 0.285 mmoles) y la mezcla se agita durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (2.11 kg/cm2) y 50°C. La mezcla se filtra a través de una membrana de nylon y el filtrado se concentra y se disuelve en 1 mi de CH2CI2. Se agrega dicarbonato de di-ter-butilo (218 mg, 1 mmoles). La mezcla se purifica mediantecromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con 50% de acetato de etilo/hexanos y el (3aS, 10bS)-6-oxo- ,3a ,4, 5, 6, 0b-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-2(3H)-carboxilato de ter-butilo puro se trata con 1 mi de HCI 4 N en dioxano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentra para obtener el compuesto del título como la sal clorhidrato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.32 (s, 2H), 8.06 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.53 (m, 1H). 3.43 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), y 2.45 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 203 [M + H] + .
EJEMPLO 45 Trans-2-bencil-8-cloro-1 ,2,3.3a.415-hexahidrobenzorc1pirrolor3,4- e1azepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 45A (E)-5-cloro-2-(2-cianovinil)benzoato de metilo A una solución de 2-bromo-5-clorobenzoato de metilo (25, 100 mmoles) en N,N-dimetilformamida (100 mi) se agrega acetato de paladio(ll) (480mg, 2.1 mmoles) tri(o-tolil)fosfina (1.2 g, 3.9 mmoles), acrilonitrilo (6 g, 113 mmoles), y acetato de sodio anhidro (10 g, 122 mmoles). La mezcla se calienta a 120 °C. Se agregan acetato de paladio(ll) (224 mg, 1 mmoles) y tri(o-tolil)fosfina (600 mg, 2 mmoles) adicionales, después de 36 horas. La mezcla se calienta a 120 °C durante 24 horas. Se elimina la N ,N-dimetilformamida al vacío y la mezcla remanente se extingue con HCI(ac) 1 N y se extrae con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se concentran y el residuo se disuelve en diclorometano:metanol 1:1 (50 mi). Se agrega mediante goteo (trimetilsilil)diazometano (30 mi, 2 N en éter dietílico, 60 mmoles). Después de agitar durante toda la noche, la mezcla se extingue con ácido acético, se concentra a presión reducida y se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos:acetato de etilo 2:1 para obtener el compuesto del título (isómeros E/Z 2:1). 1H RMN (isómero E, Ejemplo 45A, 300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.08 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.1 HZ, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 HZ, 1H), 7.78 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.5 Hz, 1H), y 3.88 (s, 3H).
EJEMPLO 45B Trans-2-(1 -bencil-4-cianopirrolidin-3-il)-5-clorobenzoato de metilo Al Ejemplo 45A (3.7g, 16.7 mmoles) en diclorometano (30 mi) se agrega ácido trifluoroacético (10 mg). Se agrega mediante goteo N-bencil-1 -metoxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (4.0g, 16.7 mmoles). Se agrega más de este reactivo (2 g, 8.4 mmoles) después de 4 horas, y y la mezcla se deja agitando durante toda la noche. La mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos:acetato de etilo 3:1 para obtener el compuesto del título.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.71 (m, 3H), 7.34 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 4.25 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.16 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 6.3, 9.3 Hz, 1H), y 2.59 (dd, J = 5.7, 9.6 Hz, 1H).
EJEMPLO 45C Trans-2-bencil-8-cloro-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzofc1pirrolor3,4- e1azepín-6(1 ObH)-ona Al Ejemplo 45B en NH3-metanol 7 M (56.4 mi) se agrega níquel Raney® (humedecido con agua, 14.0 g, 239 mmoles) que ha sido lavado una vez con metanol, y la mezcla se agita en una botella de presión de acero inoxidable de 250 mi bajo 2.11 kg/cm2 de hidrógeno a temperatura ambiente durante 60 minutos. El níquel Raney® se separa mediante filtración, se concentra el filtrado y el residuo se tritura en acetato de etilo para obtener el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.05 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.25 (t, J = 7.0, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.79 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.19 (m, 2H), 3.15 ( m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.97 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 8.5 Hz, 1H), y 2.19 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 327 [M + H] + .
EJEMPLO 46 Trans-8-cloro-1.2.3.3a,4,5-hexahidrobenzorelpirrolor3.4-c1azep¡n- 6(10bH)-ona EJEMPLO 46A Trans-8-cloro-6-oxo-1 ,3a.4.5.6,10 b-hexah id robenzoTel pirrólo!^, 4- c1azepin-2(3H)-carboxilato de ter-butilo A una suspensión del Ejemplo 45 (1.5g, 4.6 mmoles) en dicloroetano (10 mi) se agrega cloroformiato de 1-cloroetilo (1.1 g, 8 mmoles) a temperatura ambiente. Esta mezcla se calienta a 80°C durante 16 horas. Se agregan metanol (10 mi) y H20 (0.3 mi), y la mezcla se calienta a 80°C durante 4 horas y después se concentra la mezcla. El residuo se disuelve en 5 mi de CH2CI2 y se agrega trietilamina a pH10. Se agrega dicarbonato de di-ter-butilo (1.6g, 7.3 mmoles). Después de 1 hora, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos:acetato de etilo 1:2 para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.16 (m, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 4.2, 8.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 6.9, 9.6 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.05 (m, 4H), y 2.21 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 337 [ + H]+.
EJEMPLO 46B Clorhidrato de trans-8-cloro-1.2, 3.3a, 4.5- hexah¡drobenzore1pirrolor3,4-cTazepin-6(10bH)-ona El Ejemplo 46A (190 mg, 0.56 mmoles) se trata con HCI 4 N en dioxano (3 mi, 12 mmoles) en dioxano adicional (6 mi). La mezcla se deja agitar durante 24 horas y se concentra para obtener el compuesto del título como la sal clorhidrato (solvatada con 1 equivalente de dioxano). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.40 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 8.25 (m, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.62 (m, 1H), 3.51 ( m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), y 2.25 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 237 [M + H] + .
EJEMPLO 47 (3aR,10bS)-1 ,2, 3,3a, 4, 5-hexah id robe nzofel pirrólo r3,4-c1azepin- 6M0bH)-ona El Ejemplo 46A se resuelve como los enantiomeros puros utilizando cromatografía de fluido supercrítico: Columna ChiralPak® OD-H 21 x 250 mm SN 711141 eluyendo con metanol/C02 supercrítico y el enantiómero puro (190 mg, 0.56 mmoles) se trata con HCI (4 N en dioxano). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y se recolectan los precipitados para obtener el compuesto del título como la sal clorhidrato (solvatada con 1 equivalente de dioxano). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.40 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 8.25 (m, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.62 (m, 1H), 3.51 ( m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), y 2.25 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 237 [M + H] + .
EJEMPLO 48 Trans-2-bencil-10-cloro-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzofelpirrolor3,4- c1azepin-6(1 ObH)-ona EJEMPLO 48A (E¾-3-cloro-2-(2-cianovinil)benzoato de metilo A 4-cloroisobenzofuran-1 ,3-diona (1.82 g, 10 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) se agrega hidruro de litio y tri-ter-butoxialuminio (0.5 M, 20 mi, 10 mmoles, diglima) a -20°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega (trifenilfosforaniliden)aceton itrilo (3.0 g, 10 mmoles), y la mezcla resultante se calienta a 120°C durante 16 horas. Se agrega hidróxido de sodio(aC) 2 N y la mezcla se extrae con acetato de etilo (2x). Se agrega HCI(aC) (1 ) a la capa acuosa hasta pH3, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan y se concentran. El residuo se disuelve en 20 mi de CH2CI2:metanol 1:1 seguido por la adición de (trimetilsilil)diazometano (4 mi, 2 N en éter dietílico, 8 mmoles). La mezcla se agita durante 1 hora y se extingue con ácido acético. La mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos:acetato de etilo 2:1 para obtener el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.85 (dd, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1 H), 6.04 (d, J = 17 Hz, 1 H), y 3.84 (s, 3H).
EJEMPLO 48B Trans-2-bencil-10-cloro-1 ,2.3.3a.4,5-hexahidrobenzore1pirrolor3.4- c1azepin-6(1 ObH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en los Ejemplos 45B y 45C sustituyendo el Ejemplo 48A por el Ejemplo 45A. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.24 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.24 (m, 1H), 3.86 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 8.5, 11.5 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 6.5, 14.5 Hz, 1H), 2.89 (dt, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 9.5 Hz, 2H), y 2.38 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 327 [M + H] + .
EJEMPLO 49 Trans-7-cloro-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzorelpirrolo[3,4-clazepin- 6(10bm-ona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46 sustituyendo el Ejemplo 48 por el Ejemplo 45. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.55 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 8.35 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.00 (m, 1H), 3.80 ( m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), y 2.48 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 237 [M + H]+.
EJEMPLO 50 Trans-7-cloro-1 ,2.3,3a.4.5-hexahidrobenzore1pirrolor3,4-c1azepin- 6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 45 y el Ejemplo 46 sustituyendo 2-bromo-6-clorobenzoato de metilo por 2-bromo-5-clorobenzoato de metilo.
H RMN (500 Hz, DMSO-d6) d ppm 9.42 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 8.42 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 2.0, 6.5 Hz, 1H), 3.62 (m, 31H), 3.50 ( m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), y 2.15 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 237 [M + H] + .
EJEMPLO 51 Trans-2-bencil-9-cloro- ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzoreTpirrolor3,4- c1azepin-6(1 QbH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 45 sustituyendo 2-bromo-4-clorobenzoato de metilo por 2-bromo-5-clorobenzoato de metilo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.05 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.25 (dt, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 3.79 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.99 (t, J = 10 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 9.0 Hz, 1H), y 2.21 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 327 [M + H]+.
EJEMPLO 52 Trans-9-cloro-1 ^.S.Sa^.S-hexahidrobenzorelpirrolorS^-clazepin- eMObm-ona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46 sustituyendo el Ejemplo 51 por el Ejemplo 45. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.34 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 8.18 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 3.60 (m, 1H), 3.55 ( m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), y 2.29 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 237 [M + H]+.
EJEMPLO 53 Trans-8-cloro-2-metil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzore1pirrolor3,4- c1azepin-6(1 ObH)-ona Al Ejemplo 46 (27 mg, 0.1 mmoles) se agrega formaldehído (8 mg, 37% en H20, 0.1 mmoles) en solución reguladora de metanol acetato pH4 (0.5 mi, 1 M), después se agrega cianoborohidruro de sodio (6.2 mg, 0.1 mmoles). La mezcla se extingue con NaOH(ac) 2 M después de 3 horas y se extrae con acetato de etilo. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para obtener el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.12 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 9.0, 10.5 Hz, 1H), 2.62 (m, 2H), y 2.18 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 251 [M + H]+.
EJEMPLO 53 (Preparación alternativa) Trans-8-cloro-2-metil-1 ,2,3,3a.4,5-hexahidrobenzofelpirrolor3,4- c1azepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 45A (Preparación alternativa) (E)-5-cloro-2-(2-c¡anovinil)benzoato de metilo recipiente bajo atmósfera inerte se cargan tris(dibenc¡l¡denacetona)dipalad¡o(0) (14.3 g), tetrafluroroborato de tri-ter-butilfosfonio (9.1 g), y dioxano desgasificado (1.1 litros). Un matraz separádose carga con 2-bromo-5-clorobenzoato de metilo (420 g), dioxano desgasificado (420 mi), N,N-diciclohexilmetilamina (378 g), y acrilonitrilo (98 g). Después el matraz que contiene acrilonitrilo se desgasifica mediante burbujeo con argón durante 1 hora. Se agrega una porción (aproximadamente 15%) de la solución que contiene acrilonitrilo al recipiente que contiene paladio, y después la mezcla se calienta a 60°C. El resto de la solución de acrilonitrilo se agrega en el transcurso de 1 hora, manteniendo la temperatura a 60°C. Después de 1.5 horas, la mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se filtra a través de una almohadilla de tierra de diatomáceas, y después se concentra bajo vacío hasta un sólido. El sólido se disuelve en acetato de etilo (4 L) y se trata con carbón activado (30 g). Después de la remoción del carbón mediante filtración, la solución se extrae dos veces con HCI 1 N, agua, después dos veces con salmuera saturada. Después de evaporar el solvente, el residuo se cristaliza mediante adición de acetato de etilo (2.4 L), calentando a 45°C, y después enfriando hasta -5°C. Se agrega heptano (1.2 L) en el transcurso de 1 hora, y después el producto se recupera mediante filtración, se lava con heptano/acetato de etilo (relación 2:1, 500 mi) y se seca al vacío a 40°C (140 g). Los datos de RMN son idénticas a los del Ejemplo 45A.
EJEMPLO 53 (Preparación alternativa) Trans-8-cloro-2-metil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzore1pirrolor3,4- c1azepin-6(1 ObH)-ona A un recipiente que contiene el Ejemplo 45A (128 g), 2-metiltetrahidrofurano (1.1 kg) y ácido trifluoroacético (3.2 g) se agrega 1-metoxi-N-metil-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (178 g) en el transcurso de aproximadamente 2.5 horas. Se agrega acetato de etilo (650 mi) y la mezcla se extrae dos veces con bicarbonato de sodio acuoso al 9% (1 L) y después salmuera al 25% (0.8 L). La capa orgánica se concentra bajo vacío y el residuo se disuelve en acetato de etilo (1 L) y después se filtra para eliminar las sales inorgánicas. El producto se aisla mediante concentración del filtrado bajo vacío, reemplazando el volumen con isopropanol (500 mi). La suspensión se enfría hasta 0°C, se filtra y se lava con isopropanol frío. El sólido se seca bajo vacío a 50°C para obtener trans-5-cloro-2-(4-ciano-1 -metilpirrolidin-3-il)benzoato de metilo (154 g).
En un recipiente Parr de 7.57 litros se carga níquel Raney® (77g, Grace 2800 (agua decantada)) y amoniaco 7 M en metanol (3 L) y trans-5-cloro-2-(4-ciano-1 -metilpirrolidin-3-il)benzoato de metilo (152.7 g). Se sella el reactor, se purga con nitrógeno, después se purga con hidrógeno y se presuriza hasta 2.11 kg/cm2 con hidrógeno. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se filtra a través de un cartucho de polipropileno y se enjuaga con metanol (1 L). El solvente se elimina bajo vacío para proveer el compuesto del título (crudo) utilizado como tal en el Ejemplo 199.
EJEMPLO 54 Trans-5-(3-fluorofenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 10b- octahidrobenzofc1pirrolor3,4-e1azepina EJEMPLO 54A Trans-2-bencil-(3-fluorofenilsulfon¡n-1 ,2.3.3a, 4.5,6.10b- octahidrobenzorclpirrolor3.4-e1azepina A una solución del Ejemplo 7 (397 mg, 1.43 mmoles) en una solución 1:1 de N,N-dimetilformamida:diclorometano (20 mi) se agrega trietilamina (506 mg, 5.0 mmoles) seguido por cloruro de 3-fluorobencensulfonilo (311 mg, 1.6 mmoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se particiona entre acetato de etilo y agua. La porción acuosa se extrae con acetato de etilo adicional y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera y se secan (Na2S04). La solución orgánica se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en una columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano 3:1) para obtener el compuesto del título.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.75 - 1.90 (m, 1 H) 2.52 - 2.63 (m, 2 H) 2.75 - 2.86 (m, 1 H) 3.04 (d, J = 13.09 Hz, 1 H) 3.09 - 3.17 (m, 1 H) 3.41 (td, J = 10.31, 5.95 Hz, 1 H) 3.57 (d, J = 13.09 Hz, 1 H) 3.77 (d, J = 13.09 Hz, 1 H) 3.95 (dd, J = 13.09, 3.17 Hz, 1 H) 4.31 (d, J = 15.07 Hz, 1 H) 4.64 (d, J = 15.47 Hz, 1 H) 6.97 - 7.07 (m, 1 H) 7.18 - 7.33 (m, 8 H) 7.46 - 7.60 (m, 4 H).
MS (DCI + ) m/2437.2 [M + H] + .
EJEMPLO 54B Trans-5-(3-fluorofen¡lsutfonil)-1 ,2, 3.3a, 4, 5, 6,10b- octahidrobenzoFc1 irrolof3,4-e1azepina Una solución del Ejemplo 54A (3.39g, 7.77 mmoles) en una solución 4:1 de 2,2,2-trifluoroetanol:tetrahidrofurano (50 mi) se coloca en una botella de presión y se agrega hidróxido de paladio al 20% húmedo (tipo Degussa, 747 mg) y se tapa la botella. La reacción se agita durante 32 horas bajo hidrógeno a 2.11 kg/cm2 a temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de una membrana de nylon y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en una columna de gel de sílice (diclorometano:solución 2 M de amoniaco en metanol 95:5) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d ppm 1.61 - 1.76 (m, 1 H) 2.97 - 3.10 (m, 4 H) 3.18 - 3.28 (m, 3 H) 4.02 (dd, J = 13.22, 2.71 Hz, 1 H) 4.25 (d, J = 15.26 Hz, 1 H) 4.67 (d, J = 15.26 Hz, 1 H) 7.00 - 7.08 (m, 1 H) 7.16 - 7.30 (m, 3 H) 7.45 - 7.61 (m, 4 H).
MS (DCI+) m/z 347.1 [M + H]+.
EJEMPLO 55 Trans-2-bencM-8-fluoro-1 ,2,3.3a,4,5-hexahidrobenzoreTpirrolor3,4- dazepin-6(1 ObH)-ona EJEMPLO 55A M etil-2-b rom ?-5-fluoro benzoato A una solución de ácido 2-bromo-5-fluorobenzoico (7.92 g, 36.2 mmoles) en N,N-dimetilformam¡da (75 mi) se agrega carbonato de potasio (6.91 g, 50.0 mmoles) como un sólido en una porción a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 5 minutos y se agrega yodometano (6.39 g, 45.0 mmoles) en una porción. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla de reacción se particiona entre acetato de etilo y agua. La porción acuosa se extrae con acetato de etilo adicional (3x) y los extractos orgánicos combinados se lavan sucesivamente con solución de carbonato de potasio al 10%, agua y salmuera. La porción orgánica se seca (Na2S04) y se concentra para obtener el compuesto del título.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.87 (s, 3 H) 7.41 (td, J = 8.56, 3.22 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J = 8.99, 3.22 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J = 9.16, 5.09 Hz, 1 H).
MS (+DCI/NH3) m/z 250.0 [M + NH4] + .
EJEMPLO 55B (E)-2-(2-c¡anovin¡l)-5-fluorobenzoato de metilo Una mezcla del producto del Ejemplo 55A (8.25 g,35.6 mmoles), acetato de sodio (3.28 g, 40.0 mmoles), y acrilonitrilo (2.39 g, 45.0 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (65 mi) se trata con una solución de acetato de paladio(ll) (112 mg, 0.50 mmoles) y tri(o-tolil)fosfina (609 mg, 2.0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mi) bajo nitrógeno. La reacción se calienta a 135°C durante 24 horas y después se enfría hasta temperatura ambiente y se particiona entre acetato de etilo y agua. La porción acuosa se extrae con acetato de etilo adicional (3x) y los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (2x) y salmuera (1x) y se secan (Na2S04). La solución orgánica se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en una columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano 15:85) para obtener el compuesto del título como una mezcla aproximadamente 4:1 con el isómero Z correspondiente. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.88 (s, 3 H) 6.40 (d, J = 16.61 Hz, 1 H) 7.59 (td, J = 8.39, 2.54 Hz, 1 H) 7.65 - 7.72 (m, 1 H) 7.78 - 7.91 (m, 2 H).
MS ( + DCI/NH3) m/z 223.0 [M + NH4] + .
EJEMPLO 55C 2-trans(1 -bencil-4-cianopirrolidin-3-il)-5-fluorobenzoato de metilo Una solución del producto del Ejemplo 55B (2.05 g, 10.0 mmoles) y una gota o ácido trifluoroacético en diclorometano (50 mi) se trata con una solución de N-bencil-1 -metoxi-N-((trimet¡lsilil)metil)- metanamina (2.61 g, 11.0 mmoles) en diclorometano (25 ml) agregada mediante goteo en el transcurso de 30 minutos bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agita durante 20 horas y después se extingue con solución saturada de bicarbonato de sodio (25 ml). Se separan las capas y la porción acuosa se extrae con diclorometano adicional. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera y se secan (Na2S0 ). La solución orgánica se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en una columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:9) para obtener el compuesto del título y el isómero cis correspondiente.
Isómero trans 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.60 (dd, J = 9.72, 5.75 Hz, 1 H) 2.80 (dd, J = 9.12, 6.35 Hz, 1 H) 2.97 -3.05 (m, 1 H) 3.16 (t, J = 8.72 Hz, 1 H) 3.32 - 3.42 (m, 2 H) 3.69 (s, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.21 - 4.30 (m, 1 H) 7.22 - 7.32 (m, 1 H) 7.35 (d, J = 4.36 Hz, 4 H) 7.45 - 7.54 (m, 2 H) 7.72 (dd, J = 8.73, 5.55 Hz, 1 H).
MS (DCI + ) m/z 339.2 [M + H] + .
Isómero cis 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.75 (dd, J = 9.72, 7.73 Hz, 1 H) 2.81 - 2.88 (m, 1 H) 2.96 (dt, J = 9.62, 2.92 Hz, 2 H) 3.70 (s, 2 H) 3.78 - 3.84 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 4.21 (ddd, J = 9.82, 7.63, 5.16 Hz, 1 H) 7.25 - 7.37 (m, 3 H) 7.37 - 7.40 (m, 2 H) 7.46 - 7.58 (m, 2 H) 7.77 (dd, J = 8.72, 5.55 Hz, 1 H).
EJEMPLO 55D Trans-2-bencil-8-fluoro-1.2,3,3a,4,5-hexahidrobenzore1pirrolof3,4- c1azepin-6(10bH)-ona A una solución del Ejemplo 55C (370 mg, 1.09 mmoles) en amoniaco 7 M en metanol (10 mi) se agrega níquel Raney® húmedo (1.85 g) en una botella de presión de 50 mi. Se tapa la botella y la reacción se agita bajo una atmósfera de hidrógeno a 2.11 kg/cm2 a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se filtra a través de una membrana de nylon y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en una columna de gel de sílice (diclorometano:amoniaco 2 N en metanol, 98:2) para obtener el compuesto del título.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.04 (td, J = 7.24, 3.37 Hz, 1 H) 2.69 (t, J = 10.11 Hz, 1 H) 2.98 - 3.03 (m, 1 H) 3.05 -3.15 (m, 3 H) 3.25 (dd, J = 9.52, 6.35 Hz, 2 H) 7.19 - 7.34 (m, 2 H) 7.45 (dd, J = 9.91, 2.78 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H).
MS (DCI+) m/z 311.2 [M + H]+.
EJEMPLO 56 Trans-2-bencil-8,9-dicloro-1.2.3.3a.4.5- hexahidrobenzorc1pirrolor3,4-e1azepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 56 A Acido 415-dicloro-2-(metoxi carbón iDbenzoico A metanol (200 mi) se agrega hidruro de sodio (2.72 g, dispersión al 60%, 68.0 mmoles) en porciones bajo nitrógeno a temperatura ambiente. A la solución se agrega después una solución de anhídrido 4,5-dicloroftálico (5.90 g, 27.2 mmoles) en metanol (50 mi) mediante goteo bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agita durante una hora y después se concentra para eliminar el metanol. El residuo se disuelve en solución acuosa de carbonato de potasio al 10% y se extrae con acetato de etilo (2x). La porción acuosa se acidula hasta pH 2 con ácido clorhídrico al 10% y se extrae con acetato de etilo (3x), se seca (Na2S04) y se concentra para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.81 (s, 3 H) 7.94 -8.01 (m, 2 H) 13.60 - 13.70 (br, 1H).
MS (+DCI/NH3) m/z 266.0 [M + NH4]+.
EJEMPLO 56B 4,5-dicloro-2-(clorocarboníl)benzoato de metilo A una mezcla del Ejemplo 56A (5.5 g, 22.2 mmoles) y cloruro de oxalilo (3.17 g, 25.0 mmoles) en diclorometano (50 mi) se agrega una gota de ?,?-dimetilformamida. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentra para obtener el compuesto del título.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.81 (s, 3 H) 7.97 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H).
MS ( + DCI/NH3) m/z 266.0 [M + NH4-H20] + .
EJEMPLO 56C 4,5-dicloro-2-f ormilbenzoato de metilo Una solución del Ejemplo 56B (5.7 g, 21.4 mmoles) en diglima (50 mi) se trata mediante goteo con una solución de hidruro de litio y tri-t-butoxialuminio (44 mi de una solución 0.5 M en diglima, 22.0 mmoles) a -70°C bajo nitrógeno. Después que se completa la adición, la reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y después la mayoría del solvente se elimina al vacío. El residuo se particiona entre acetato de etilo y ácido clorhídrico al 10%. La porción acuosa se extrae con acetato de etilo adicional (2x) y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera y se secan (Na2S04). La solución orgánica se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en una columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano 5:95) para obtener el compuesto del título.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.91 (s, 3 H) 8.04 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 10.32 (s, 1 H).
MS (DCI + ) m/z 232.9 [M + H]\ EJEMPLO 56D (E)-4,5-dicloro-2-(2-cianovinil)benzoato de metilo Una mezcla del producto del Ejemplo 56C (2.0 g, 8.6 mmoles) y (trifenilfosforaniliden)acetonitrilo (2.87g, 9.5 mmoles) en tolueno (30 mi) se refluja durante 24 horas. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra a través de un tapón corto de gel de sílice eluyendo con éter dietílico para eliminar el óxido de trifenilfosfina. Se concentra el filtrado y el residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en una columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano 5:95) para obtener el compuesto del título y el isómero Z correspondiente. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.88 (s, 3 H) 6.55 (d, J = 16.27 Hz, 1 H) 8.05 (d, J = 16.95 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H).
MS (DCI + ) m/z 273.0 [M + H]\ EJEMPLO 56E 2-trans-M -bencil-4-cianopirrolidin-3-il)-4,5-diclorobenzoato de metilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 55C sustituyendo el Ejemplo 56D por el Ejemplo 55B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.63 - 2.77 (m, 2 H) 2.93 (dd, J = 9.83, 7.80 Hz, 1 H) 3.24 (t, J = 8.82 Hz, 1 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.63 - 3.76 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.26 (ddd, J = 7.88, 5.51, 5.26 Hz, 1 H) 7.24 - 7.33 (m, 1 H) 7.33 - 7.37 (m, 4 H) 7.95 (d, J = 6.44 Hz, 2 H).
MS (DCI + ) m/z 389.2 [M + H] EJEMPLO 56F 7>ans-2-bencil-8,9-d¡cloro- , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzorcTpirrolor3,4-e1azepin-6(1 ObHl-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 55D sustituyendo el Ejemplo 56E por el Ejemplo 55C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.15 - 2.30 (m, 1 H) 2.59 (t, J = 8.53 Hz, 1 H) 2.72 (t, J = 8.92 Hz, 1 H) 2.91 - 3.01 (m, 1 H) 3.08 (ddd, J = 13.88, 6.74, 4.36 Hz, 1 H) 3.15 - 3.29 (m, 3 H) 3.66 - 3.82 (m, 2 H) 7.22 - 7.31 (m, 1 H) 7.32 - 7.38 (m, 5 H) 7.97 (s, 1H) 8.18 (t, J = 3.57 Hz, 1 H).
MS (DCI + ) m/z 361.2 [M + H] + .
EJEMPLO 57 Trans-8- luoro-1 ,2,3,3a, 4, 5-hexah id robenzorc1pirrolor3,4-e1aze pin - 6M0bHi-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 54B sustituyendo el Ejemplo 55D por el Ejemplo 54A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.99 - 2.14 (m, 1 H) 2.73 (t, J = 10.17 Hz, 1 H) 2.97 - 3.12 (m, 4 H) 3.19 - 3.33 (m, 3 H) 7.19 - 7.34 (m, 2 H) 7.38 - 7.47 (m, 1 H) 8.15 (t, J = 4.58 Hz, 1 H). MS (DCI + ) m/z 221.0 [M + H] + .
EJEMPLO 58 Trans-2-bencil-7-fluoro-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzore1pirrolof 3,4- c1azepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 58A Acido 3-fluoro-2-(metoxicarbonil) benzoico A metanol (175 mi) se agrega hidruro de sodio (3.36 g, dispersión al 60%, 84.0 mmoles) en porciones a temperatura ambiente bajo nitrógeno. A la solución se agrega una solución de anhídrido 3-fluoroftálico (5.56 g, 33.5 mmoles) en metanol (50 mi) mediante goteo bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se trata después como se describe para el Ejemplo 56A para obtener el compuesto del título. Los datos de RMN muestran que el producto está contaminado con 20% del isómero 6-fluoro. El material se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.79 - 3.84 (dos s, 3 H) 7.53 - 7.69 (m, 2 H) 7.76 (ddd, J = 15.60, 7.29, 1.53 Hz, 1 H) 13.56 (s, 1 H).
MS ( + DCI/NH3) m/z 216.0 [M + NH4] + .
EJEMPLO 58B Metil-2-(clorocarbonil)-6-fluorobenzoato El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 56B sustituyendo el Ejemplo 58A por el Ejemplo 56A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.82 - 3.85 (dos s, 3 H) 7.57 - 7.69 (m, 2 H) 7.76 (ddd, J = 15.17, 7.21, 1.70 Hz, 1 H).
S (+DCI/NH3) m/z 216.0 [M + NH4-H20] + .
EJEMPLO 58C 2-fluoro-6-formilbenzoato de metilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 56C sustituyendo el Ejemplo 58B por el Ejemplo 56B. La mezcla de reacción cruda se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en una columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano 5:95) para obtener el isómero individual puro.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.89 (s, 3 H) 7.66 -7.75 (m, 1 H) 7.78 - 7.91 (m, 2 H) 10.04 (d, J = 2.03 Hz, 1 H).
MS ( + DCI/NH3) m/z 200.0 [M + NH4] + .
EJEMPLO 58D (E)-2-(2-cianovinil)-6-fluorobenzoato de metilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 56D sustituyendo el Ejemplo 58C por el Ejemplo 56C. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en una columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano 7:93) para obtener el producto como una mezcla de isómeros E y Z (proporción aproximada de E/Z: 5.5/1). 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d ppm 3.87 - 3.94 (m, 3 H) 6.54 (d, J = 16.27 Hz, 1 H) 7.44 - 7.53 (m, 1 H) 7.57 - 7.72 (m, 3 H).
MS (+DCI/NH3) m/z 223.0 [M + NH4]+.
EJEMPLO 58E 2-trans-(1 -bencil-4-cianopirrolidin-3-il)-6-f luorobenzoato de metilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 55C sustituyendo el Ejemplo 58D por el Ejemplo 55B. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en una columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano 15:85) para obtener los isómeros tanto cis como trans en una proporción de 5/1.
Isómero trans 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.62 (dd, J = 9.49, 6.10 Hz, 1 H) 2.80 (dd, J = 9.16, 6.44 Hz, 1 H) 2.96 -3.03 (m, 1 H) 3.13 (t, J = 8.65 Hz, 1 H) 3.33 - 3.42 (m, 1 H) 3.56 -3.65 (m, 1 H) 3.69 (d, J = 2.37 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 7.33 - 7.36 (m, 4 H) 7.44 - 7.48 (m, 1 H) 7.59 (td, J = 8.14, 6.10 Hz, 1 H).
MS (DCI + ) m/z 339.2 [M + H] EJEMPLO 58 F Cis-2-(1 -bencil-4-cianopírrolid¡n-3-il)-6-f luorobenzoato de metilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 58E.
Isómero cis 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.77 -2.86 (m, 2 H) 2.92 (td, J = 9.66, 4.38 Hz, 2 H) 3.64 - 3.72 (m, 4 H) 3.87 (s, 3 H) 7.21 - 7.28 (m, 2 H) 7.31 - 7.36 (m, 4 H) 7.49 (d, J = 7.82 Hz, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 1 H).
MS (DCI + ) m/z 339.2 [M + H] + .
EJEMPLO 58G Trans-2-bencil-7-fluoro-1 ,2,3,3a,4,5-hexah¡drobenzoíe1pirrolor3,4- c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 55D sustituyendo el Ejemplo 58E por el Ejemplo 55C. En este caso, el anillo de lactama no se cierra. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se trata con una solución de metóxido de sodio al 5% en metanol a 65°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en una columna de gel de sílice (diclorometano:amoniaco 2 N/metanol 97.5:2.5).
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.05 - 2.19 (m, 1 H) 2.58 - 2.68 (m, 1 H) 2.79 (t, J = 8.33 Hz, 1 H) 2.95 - 3.11 (m, 4 H) 3.14 - 3.23 (m, 1 H) 3.75 - 3.88 (m, 2 H) 7.02 (d, J = 7.93 Hz, 1 H) 7.11 - 7.18 (m, 1 H) 7.24 (td, J = 6.15, 2.38 Hz, 1 H) 7.30 - 7.38 (m, 4 H) 7.44 (td, J = 8.03, 5.75 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H).
MS (DCI + ) m/z 311.1 [M + H] + .
EJEMPLO 59 Cis-2-bencil-7-fluoro-1 ,2,3,3a,4,5-hexah¡drobenzorc1pirroior3.4- e1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 55D sustituyendo el Ejemplo 58F por el Ejemplo 55C. En este caso, el anillo de lactama no se cierra. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se trata con una solución de metóxido de sodio al 5% en metanol a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en una columna de gel de sílice (diclorometano:amoniaco 2 N/metanol 97.5:2.5). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.16 - 2.30 (m, 1 H) 2.46 (s, 2 H) 2.67 - 2.74 (m, 1 H) 2.81 (s, 1 H) 2.88 - 3.04 (m, 1 H) 3.11 (t, J = 8.82 Hz, 1 H) 3.52 - 3.67 (m, 3 H) 7.13 - 7.21 (m, 2 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 7.32 (d, J = 4.41 Hz, 4 H) 7.36 - 7.45 (m, 1 H) 8.38 (t, J = 5.93 Hz, 1 H).
MS (DCI+) m/z 311.2 [M + H]+.
EJEMPLO 60 Trans-7-fluoro-1 ^^.Sa^.S-hexahidrobenzorcT irrolofS^-elazepin- 6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 54B sustituyendo el Ejemplo 58 por el Ejemplo 54A. 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.01 (ddd, J = 7.77, 4.18, 3.98 Hz, 1 H) 2.71 - 2.79 (m, 1 H) 2.88 - 2.96 (m, 1 H) 3.00 -3.08 (m, 4 H) 3.21 - 3.28 (m, 2 H) 7.04 (d, J = 7.56 Hz, 1 H) 7.14 -7.21 (m, 1 H) 7.47 (td, J = 7.93, 5.71 Hz, 1 H) 8.29 (t, J = 5.55 Hz, 1 H).
MS (DCI + ) m/z 221.0 [M + H] + .
EJEMPLO 61 (3aS.10bS)-2-bencil-8-fluoro-1.2, 3, 3a, 4.5- hexah¡drobenzorcTpirrolor3.4-eTazepin-6(10bH)-ona El Ejemplo 55 se somete a una resolución quiral utilizando cromatografía de fluido supercrítico (SFC). La purificación con SFC preparativa quiral se efectúa utilizando un sistema Berger Instruments Multigraml I™ modificado. Una versión manual del sistema Berger se integra con un auto-muestreador Gilson 232 para inyección de la muestra y una pipeteadora Cavro MíniPrep diseñada para recolección de fracciones a presión atmosférica (Olson, J.; Pan, J.; Hochlowski, J.; Searle, P.; Blanchard, D. JALA 2002, 7, 69-74). Las zapatas de recolección diseñadas a la medida permiten la recolección en tubos de 18 x 150 mm tubes y un sistema de lavado con metanol permite el lavado de las zapatas entre fracciones para llevar al máximo la recuperación y evitar las contaminación cruzada de las fracciones. La columna utilizada es una columna ChiralPak® AS (Chiral Technologies Inc., West Chester, PA), de 10 pm (21.2 mm d.i. x 250 mm). Se utiliza un gradiente de 10-30% de metanol con 0.1% de dietilamina y dióxido de carbono, a una velocidad de flujo 40 ml/minuto, presión de salida de 100 barias, y temperatura del horno de 35°C. La muestra se inyecta como una solución en 1.5 mi de metanol. El sistema de SFC preparativa se controla utilizando el software SFC ProNTo™ (versión 1.5.305.15 Berger Instruments, Inc.) y software personalizado para el auto-muestreador y control del recolector de fracciones. Las fracciones se recolectan tomando como base el umbral de la señal de UV. El producto resultante se somete a una purificación adicional mediante cromatografía de vaporización instantánea en una columna de gel de sílice (diclorometano:amoniaco 2 N/metanol 97:3) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d5) d ppm 2.18 (dd, J = 6.35, 3.97 Hz, 1 H) 2.60 (t, J = 8.72 Hz, 1 H) 2.73 (t, J = 8.72 Hz, 1 H) 2.97 - 3.11 (m, 2 H) 3.13 - 3.26 (m, 3 H) 3.67 - 3.74 (m, 1 H) 3.77 - 3.84 (m, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 7.22 - 7.37 (m, 6 H) 7.55 (dd, J = 9.91, 2.78 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H).
MS (DCI + ) m/z 311.2 [M + H] + .
EJEMPLO 62 7rans-7-fluoro-1 ,2,3,3a, 4, 5-hexah id robenzofelpi rrolor3,4-cTazepin- 6M0bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 54B sustituyendo el Ejemplo 58 por el Ejemplo 54A. El producto aislado no requiere de purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.04 (td, J = 7.24, 3.37 Hz, 1 H) 2.69 (t, J = 10.11 Hz, 1 H) 2.98 - 3.03 (m, 1 H) 3.05 -3.15 (m, 3 H) 3.25 (dd, J = 9.52, 6.35 Hz, 2 H) 7.19 - 7.34 (m, 2 H) 7.45 (dd, J = 9.91, 2.78 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H).
MS (DCI + ) m/z 221.1 [M + H] + .
EJEMPLO 63 Trans-2-bencil-9-fluoro-1 ,2.3,3a,4,5-hexahidrobenzorcTpirrolor3.4- e1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 55 sustituyendo ácido metil-2-bromo-4-fluorobenzoico por ácido 2-bromo-5-fluorobenzoico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.14 - 2.28 (m, 1 H) 2.59 (t, J = 8.65 Hz, 1 H) 2.73 (t, J = 8.65 Hz, 1 H) 2.96 - 3.09 (m, 2 H) 3.12 - 3.28 (m, 3 H) 3.67 - 3.83 (m, 2 H) 6.97 (dd, J = 10.00, 2.54 Hz, 1 H) 7.13 (td, J = 8.56, 2.54 Hz, 1 H) 7.21 - 7.28 (m, 1 H) 7.30 -7.38 (m, 4 H) 7.85 (dd, J = 8.82, 6.10 Hz, 1 H) 7.98 (t, J = 3.90 Hz, 1 H).
MS (DCI + ) m/z 311.2 [M + H]+.
EJEMPLO 64 Trans-9-fluoro-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzorcT irrolor3,4-e1azepin- 6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 54B sustituyendo el Ejemplo 63 por el Ejemplo 54A. Se utiliza HPLC preparativa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.05 (td, J = 6.95, 3.39 Hz, 1 H) 2.67 (t, J = 9.83 Hz, 1 H) 2.95 - 3.11 (m, 5 H) 3.13 -3.21 (m, 2 H) 6.99 (dd, J = 10.00, 2.54 Hz, 1 H) 7.14 (td, J = 8.65, 2.71 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J = 8.48, 6.10 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H).
MS (DCI + ) m/z 221.1 [M + NH4] + .
EJEMPLO 65 Trans-2-bencil-10-fluoro-1.2, 3.3a, 4, 5- hexahidrobenzofcl ¡rrolor3,4-e1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 2-bromo-3-fluorobenzoico utilizando la misma secuencia de pasos señalados para la preparación del Ejemplo 55. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.33 (s, 1 H) 2.57 -2.72 (m, 2 H) 3.01 - 3.06 (m, 2 H) 3.12 - 3.23 (m, 2 H) 3.25 - 3.29 (m, 1 H) 3.68 - 3.77 (m, 1 H) 3.79 - 3.87 (m, 1 H) 7.21 - 7.38 (m, 7 H) 7.51 (dd, J = 7.46, 1.36 Hz, 1 H) 8.14 (t, J = 4.75 Hz, 1 H).
MS (DCI + ) m/z 311.2 [M + H] + .
EJEMPLO 66 Cis-2-bencil-10-fluoro-1.2,3.3a,4.5-hexahidrobenzorc1pirrolor3.4- e1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 2-bromo-3-fluorobenzoico utilizando la secuencia de pasos señalados para la preparación de los Ejemplos 55A, 55B, 58E, y 58F. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.13 (dd, J = 10.91, 8.53 Hz, 1 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 2.84 - 2.94 (m, 2 H) 3.01 2.45 -2.55 (m, 2H) (ddd, J = 14.67, 5.55, 2.38 Hz, 1 H) 3.12 (t, J = 8.72 Hz, 1 H) 3.53 - 3.67 (m, 2 H) 3.94 (td, J = 10.91, 7.14 Hz, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 6 H) 7.41 - 7.44 (m, 1 H) 8.31 (t, J = 6.15 Hz, 1 H).
MS (DCI + ) m/z 311.3 [M + Hf.
EJEMPLO 67 Trans-10-fluoro-1.2,3.3a,4,5-hexahid robenzoTcIpír rol ?G3,4- e1azepin-6(1 ObH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 54B sustituyendo el Ejemplo 65 por el Ejemplo 54A. El producto se recristaliza con etanol. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.37 - 2.48 (m, 1 H) 2.87 (t, J = 11.50 Hz, 1 H) 3.03 - 3.17 (m, 4 H) 3.58 (td, J = 11.50, 4.36 Hz, 1 H) 3.77 (dd, J = 10.31, 6.35 Hz, 1 H) 7.33 - 7.48 (m, 3 H) 8.19 - 8.32 (m, 1 H) 9.15 (s, 1 H).
MS (DCI+) m/z 221.1 [M + H]+.
EJEMPLO 68 Trans-metil-3-((6-oxo-1 ,3 a, 4, 5, 6,10 b-hexah id roben zoTelpirr ?!?G3,4- clazepin-2(3H)-il)metil) benzoato A un matraz de fondo redondo de 50 mi se agregan el Ejemplo 2 (80 mg, 0.396 mmoles), 3-formilbenzoato de metilo (64.9 mg, 0.396 mmoles), ácido acético (119 mg, 1.978 mmoles), cianoborohidruro macroporoso (0.55 g, 1.18 mmoles 2.15 mmoles/g) y etanol (3 mi). La mezcla de reacción se calienta a 65°C durante 5 horas, y la reacción se completa como se indica mediante LC/MS. La mezcla de reacción se enfría, se filtra, se lava con etanol, y se concentra. El material crudo se purifica mediante HPLC preparativa bajo condición neutra para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.96 (m, 2H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 1.4, 7.7, 1H), 7.64 (d, J = 7.7, 1H), 7.49 (t, J = 7.6, 1H), 7.42 (td, J = 1.5, 7.5, 1H), 7.31 (t, J = 7.0, 1H), 7.15 (d, J = 7.5, 1H), 3.97 - 3.73 (m, 4H), 3.29 - 2.98 (m, 5H), 2.75 (t, J = 8.7, 1H), 2.62 (t, J = 8.9, 1H), 2.22 (dd, J = 8.8, 15.8, 1H).
MS (APCI+) m/z 351.0 [M + H]+.
EJEMPLO 69 Trans-2-metil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzorc1pirrolor3,4-e1azepin- 6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 68 sustituyendo formaldehído por 3-formilbenzoato de metilo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.98 (s, 1H), 7.84 -7.77 (m, 1H), 7.43 (dt, J = 3.8, 7.5, 1H), 7.31 (t, J = 7.2, 1H), 7.16 (d, J = 7.6, 1H), 3.29 - 2.98 (m, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 5H), 2.64 (dd, J = 3.1, 8.3, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.16(m, 1H).
MS (APCI+) m/z 216.9 [M + H]+.
EJEMPLO 70 Trans-2-(5-cloro-2-fluorobencil)-1.2, 3.3a.4.5- hexahidrobenzoreT irrolor3,4-c1azep¡n-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 68 sustituyendo 5-cloro-2-fluorobenzaldehído por 3-formilbenzoato de metilo. 1H RMN (300 MHz, DMSO) d ppm 8.04 - 7.95 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 1.4, 7.7, 1H), 7.54 (dd, J = 2.7, 6.3, 1H), 7.48 - 7.12 (m, 5H), 3.90 - 3.73 (m, 2H), 3.31 - 2.98 (m, 5H), 2.78 (t, J = 8.6, 1H), 2.66 (t, J = 8.9, 1H), 2.21 (t, J = 12.2, 1H).
MS (APCI+) m/z 344.9 [M + H]+.
EJEMPLO 71 Trans-2-metil-5-(fen¡lsulfonil)-1 ,2,3,3a,4,5,6,10b- octahidrobenzorcT irrolor3,4-e1azepina EJEMPLO 71A Trans-6-oxo-1 ,3a.4.5.6.1 Ob-hexah id robenzorc1pirrolor3.4-e1aze pin - 2(3H)-carboxilato de ter-butilo A una suspensión del Ejemplo 2 (2 g, 9.89 mmoles) en diclorometano (49.4 mi) se agrega trietilamina (2.76 mi, 19.78 mmoles) y dicarbonato de di-ter-butilo (2.76 mi, 11.87 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se extingue con agua y se extrae dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas se lavan una vez con agua, se secan con Na2S04 y se evapora el solvente para obtener el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.02 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 1.1, 7.6, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.5, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 1H), 3.70 (dt, J = 7.7, 15.3, 1H), 3.62 (dd, J = 8.9, 20.0, 1H), 3.50 (t, J = 8.5, 1H), 3.26 - 3.09 (m, 1H), 3.09 - 2.93 (m, 3H), 2.25 -2.11 (m, 1H), 1.42 - 1.45 (br d, 9H).
MS (ESI-) m/z 301.0 [M-H]\ EJEMPLO 71B Trans-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,10b-octahidrobenzorcl irrolor3,4- elazepina A una solución del Ejemplo 71A (2.62 g, 8.66 mmoles) en tetrahidrofurano (87 mi) se agrega hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (13.00 mi, 26.0 mmoles) en porciones pequeñas, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agrega agua cuidadosamente y el producto se extrae una vez con diclorometano, se seca con Na2S0 y se concentra para obtener el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 7.31 (d, J = 7.4, 1H), 7.20 - 7.17 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.7, 1H), 4.58 (dd, J = 14.5, 48.4, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.40 (t, J = 10.4, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.66 - 2.52 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 203.0 [M + H]+.
EJEMPLO 71C Trans-2-metil-5-(fenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5.6,1 Ob- octah i drobenzoTcl pirrólo^, 4-elazepina A una solución del Ejemplo 71B (.11 g, 0.544 mmoles) en diclorometano (1.088 mi) se agrega trietilamina (0.114 mi, 0.816 mmoles) y cloruro de bencensulfonilo (0.087 mi, 0.680 mmoles). La solución se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente y después se evapora el solvente. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifiuoroacético. 1H RMN (400 Hz, DIVISO) d ppm 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.69 - 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 3H), 7.11 -6.97 (m, 1H), 4.69 (d, J = 15.5, 1H), 4.25 (d, J = 15.5, 1H), 4.05 (dd, J = 3.9, 13.2, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 1H), 3.80 - 3.49 (m, 3H), 3.14 -3.05 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.30 (brs, 1H).
MS (ESI + ) m/z 342.9 [M + H] + .
EJEMPLO 72 Cis-2-metil-5-(fenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5.6.10 b- octahidrobenzofclpirrolof 3,4-eTazepina El compuesto del título se prepara como la sal del ácido trifiuoroacético de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 71 sustituyendo el Ejemplo 4 por el Ejemplo 2. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d ppm 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.4, 1H), 7.56 (t, J = 7.5, 2H), 7.28 (t, J = 7.6, 1H), 7.21 -7.03 (m, 3H), 4.60 (d, J = 14.4, 1H), 4.39 (d, J = 14.5, 1H), 4.05 -3.76 (m, 2H), 3.73 - 3.55 (m, 1H), 3.50 (d, J = 12.1, 1H), 2.91 (s, 5H), 2.83 - 2.60 (m, 3H).
MS (ESI + ) m/z 342.9 [M + H] + .
EJEMPLO 73 Trans-5-(3-fluorofenilsulfonit)-2-(4-metoxibencil)- 1 ,2,3,3a.4,5,6,10b-octahidrobenzorc1pirrolor3,4-e1azepina Un vial de 20 mi para centelleo se carga con el Ejemplo 54 (30 mg, 0.0866 mmoles, 1.0 equivalentes) disuelto en 1.0 mi de metanol, 4-metoxibenzaldehído (10.41 mg, 0.104 mmoles, 1.20 equivalentes), y ácido acético (24.79 µ?, 0.433 mmoles, 5.0 equivalentes). El vial se agita a temperatura ambiente durante una hora. Después se agrega resina de cianoborohidruro macroporosa (38.66 mg, 2.24 mmoles/g); se tapa el vial y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla después se filtra, se concentra, y se vuelve a disolver en 1.4 mi de sulfóxido de dimetilo/metanol (1:1 v/v). El material crudo se purifica utilizando HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 Hz, piridina-d5) d ppm 2.25 - 2.35 (m, 1 H) 3.07 (t, 1 H) 3.20 (t, 1 H) 3.31 (t, 1 H) 3.40 (t, 1 H) 3.72 - 3.76 (m, 4 H) 3.77 - 3.84 (m, 1 H) 4.15 (d, 1 H) 4.31 (ddd, 3 H) 4.97 (d, 1 H) 7.03 (d, 3 H) 7.23 (d, 2 H) 7.35 (ddd, 1 H) 7.44 - 7.48 (m, 1 H) 7.52 -7.57 (m, 1 H) 7.64 - 7.65 (m, 1 H) 7.79 (t, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 467.1 [M + H] + .
EJEMPLO 74 Trans-2-(4-fluorobencil)-5-(3-fluorofenilsulfonil)- 1.2.3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzorc1 irrolor3,4-e1azepina .
Un vial de 20 mi para centelleo se carga con el Ejemplo 54 (30 mg, 0.0866 mmoles, 1.0 equivalentes) disuelto en 1.0 mi de metanol, 4-fluorobenzaldehído (12.90 mg, 0.104 mmoles, 1.20 equivalentes), y ácido acético (24.79 µ?, 0.433 mmoles, 5.0 equivalentes). El vial se agita a temperatura ambiente durante una hora. Después se agrega resina macroporosa de cianoborohidruro (38.66 mg, 2.24 mmoles/g); se tapa el vial y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla después se filtra, se concentra, y se vuelve a disolver en 1.4 mi de sulfóxido de dimetilo/metanol (1:1 v/v). El material crudo se purifica utilizando HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 2.18 - 2.29 (m, 1 H) 2.98 (tt, 2 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 3.60 (q, 1 H) 3.69 - 3.76 (m, 1 H) .03 (d, 1 H) 4.17 (d, 1 H) 4.27 - 4.34 (m, 2 H) 4.98 (d, 1 H) 7.02 (dd, 1 H) 7.21 (t, 2 H) 7.24 - 7.25 (m, 2 H) 7.37 (ddd, 1 H) 7.47 (dd, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 7.66 (d, 2 H) 7.80 (t, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 455.1 [M + H]+.
EJEMPLO 75 Trans-8-(4-fluorofenil)-2-metil-1.2, 3.3a.4,5- hexahidrobenzoreTpirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona A un vial para microondas se agrega una mezcla del Ejemplo 53 (750 mg, 2.99 mmoles), ácido 4-fluorofenilborónico (1674 mg, 11.97 mmoles), Cs2C03 (1170 mg, 3.59 mmoles) y N,N-dimetilformamida (6.5 mi). Después se agregan en forma subsiguiente tri-ter-butilfosfina (0.179 mi, 0.179 mmoles, 1.0 M en tolueno), acetato de paladio(ll) (20.15 mg, 0.09 mmoles) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.067 mi, 0.449 mmoles) bajo nitrógeno. Se sella el vial, y esta mezcla se irradia después en un instrumento de microondas Biotage Initiator™ 2.0 durante 50 minutos a 150°C. La finalización de la reacción se monitorea mediante LC/MS. Se elabora otro lote a la misma escala. Después que las reacciones se enfrían hasta temperatura ambiente, las dos mezclas de reacción se combinan y diluyen con acetato de etilo y después se filtran a través de una almohadilla de tierra de diatomáceas. El filtrado se lava con salmuera saturada (2x), y las fases acuosas combinadas se extraen con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan con Na2S0 , después se concentran, y se purifican mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna con metanol en diclorometano (0-20%, 0.5% de trietilamina). Se obtiene un sólido, el cual se purifica de nuevo mediante cristalizcaión con acetato de etilo para proveer el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.07 (d, J = 2.1, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 3H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 3.34 - 3.21 (m, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 8.9, 10.3, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30 - 2.14 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 310.9 [M + H] + .
EJEMPLO 76 Trans-8-(3-fluorofenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzore1pirrolof3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 3-fluorofenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.11 (d, J = 2.1, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 2.2, 8.0, 1H), 7.50 (td, J = 2.5, 5.9, 3H), 7.26 (d, J = 8.1, 1H), 7.21 (td, J = 3.2, 5.9, 1H), 3.42 - 3.20 (m, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.30 - 2.15 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 310.9 [M + H] EJEMPLO 77 Trans-8-(2-fluorofenil)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzorelpirrolor3.4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 2-fluorofenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.02 (d, J = 1.7, 2H), 7.62 (d, J = 8.0, 1H), 7.53 (dd, J = 6.9, 8.9, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (dt, J = 5.7, 14.9, 3H), 3.39 - 3.23 (m, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 1H).
MS (ESI + ) m/z 311.0 [M + H] + .
EJEMPLO 78 Trans-8-(3.4-difluorofenill-2-metil-1 , 2, 3, 3a.4, 5- hexahidrobenzoreTpirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 3,4-difluorofenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.08 (t, J = 5.0, 2H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 4.6, 9.7, 2H), 7.26 (d, J = 8.1, 1H), 3.32 - 3.21 (m, 3H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.68 -2.59 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.30 - 2.13 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 328.9 [M + H]+.
EJEMPLO 79 Trans-2-metM-8-(4-(trifluorometil)fenil)-1 ,2.3, 3a, , 5- hexahidrobenzorelpirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.17 (d, J = 2.1, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (dt, J = 5.3, 10.9, 5H), 7.31 (d, J = 8.0, 1H), 3.37 -3.23 (m, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (s, 1H).
MS (ESI + ) m/z 361.1 [M + H] + .
EJEMPLO 80 Trans-2-metil-8-(naftalen-2-it)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzofe1pirrolor3.4-cTazepin-6(10bl-n-ona El compuesto del título se prepara en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido naftalen-2-ilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.26 (d, J = 2.1, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2, 3H), 7.98 - 7.82 (m, 3H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.0, 1H), 3.29 (dd, J = 6.8, 10.2, 3H), 3.16 (dd, J = 8.5, 13.5.2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 3.2, 8.3, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 1H).
MS (ESI + ) m/z 343.0 [M + H] + .
EJEMPLO 81 Trans-2-metil-8-m-tolil-1 ,2,3,3a.4,5-hexahidrobenzoreTpirrolor3.4- c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido m-tolilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.08 (d, J = 2.1, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 2.1, 7.9, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.5, 1H), 7.24 (d, J = 8.0, 1H), 7.19 (d, J = 7.3, 1H), 3.34 - 3.21 (m, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.25 (dd, J = 9.5, 17.0, 1H).
MS (ESI + ) m/z 307.0 [M + H]+.
EJEMPLO 82 Trans-2-metil-8-p-tolil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzoreTpirrolor3,4- c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido p-tolilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.07 (d, J = 2.1, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 2.1, 8.0, 1H), 7.55 (d, J = 8.1, 2H), 7.25 (dd, J = 8.0, 14.2, 3H), 3.26 (dd, J = 9.7, 16.0, 2H), 3.10 (ddd, J = 6.5, 9.5, 13.7, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.30 - 2.18 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 307.0 [M + H] + .
EJEMPLO 83 Trans-2-metil-8-(4-(metilsulfonil)fenil)-1.2, 3.3a, 4.5- hexahidrobenzore1pirrolof3,4-c1azep¡n-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. De manera adicional, el compuesto del título se purifica mediante HPLC preparativa.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.04 (d, J = 44.5, 1H), 8.19 (t, J = 4.7, 1H), 8.00 (q, J = 8.7, 6H), 7.37 (dd, J = 8.0, 18.7, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.70 - 3.45 (m, 1H), 3.26 (s, 4H), 3.18 (d, J = 4.8, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.65 (d, J = 20.0, 1H), 2.32 (d, J = 12.7, 1H).
MS (ESI + ) m/z 371.0 [M + H] + .
EJEMPLO 84 Trans-2-metil-8-(3-(metilsulfonM)fenil)-1.2, 3.3a, 4.5- hexahidrobenzofelpirrolorS^-cTazepin-SdObm-ona El compuesto del título se prepara en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.19 (d, J = 2.1, 1H), 8.15 (t, J = 1.7, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 2.1, 8.0, 1H), 7.76 (t, J = 7.8, 1H), 7.31 (d, J = 8.0, 1H), 3.30 (m, 3H), 3.26 (d, J = 3.1, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.98 -2.89 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 2.0, 8.2, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 7.3, 17.7, 1H).
MS (ESI + ) m/z 371.0 [M + H]\ EJEMPLO 85 Trans-2-metíl-8-estiril-1.2,3.3a.4,5-hexahidrobenzoreTpirrolor3.4- c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido (E)-estirilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.04 (d, J = 1.9, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 3H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.0, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 3.15 - 3.03 (m, 3H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 3.0, 8.3, 2H), 2.36 (d, J = 8.8, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/2319.0 [M + H] + .
EJEMPLO 86 Trans-2-metil-8-fenil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzore1pirrolor3.4- c1azepin-6(10bH)-ona A un vial para microondas se agregan el Ejemplo 53 (40 mg, 0.16 mmoles), ácido fenilborónico (42.8 mg, 0.35 mmoles), K2C03 (solución acuosa 2 M, 0.25 mi), FC-1007 (catalizador de Pd soportado en polímero de Johnson Matthey, 44.4 mg, 0.36 mmoles/g) y etanol (1 mi). Se sella el vial, y esta mezcla se irradia después en un instrumento de microondas Biotage Initiator™ 2.0 durante 40 minutos a 150°C. La finalización de la reacción se monitorea mediante LC/MS. Después que la reacción se enfría hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de tierra de diatomáceas, y se lava con acetato de etilo. Se concentra el filtrado y se purifica mediante HPLC preparativa para proveer el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.09 (d, J = 2.1, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 2.1, 7.9, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.4, 2H), 7.38 (d, J = 7.4, 1H), 7.25 (d, J = 8.0, 1H), 3.28 (dd, J = 8.5, 18.8, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (dd, J = 9.6, 16.7, 1H).
MS (ESI+) m/z 292.9 [M + H]+.
EJEMPLO 87 Trans-2-metil-8-fenetil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzore1pirrolor3,4- c1azepin-6(10bH)-ona A una botella de presión de 50 mi se agrega una mezcla del Ejemplo 85 (31.8 mg, 0.100 mmoles), paladio al 5% sobre carbón, húmedo (7.95 mg, 0.075 mmoles) y metanol (10 mi). Esto se agita durante 5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (2.11 kg/cm2) a temperatura ambiente. La reacción se completa según se indica mediante LC/ S. La mezcla se filtra a través de una membrana de nylon, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano (0-20%) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.90 (t, J = 3.6, 1H), 7.71 (d, J = 1.9, 1H), 7.32 - 7.12 (m, 6H), 7.06 (d, J = 7.8, 1H), 3.27 -3.13 (m, 2H), 3.07 (dt, J = 9.2, 18.4, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 5H), 2.65 -2.56 (m, 2H), 2.35 (d, J = 3.9, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 321.0 [M + H]+.
EJEMPLO 88 Trans-2-metil-6-oxo-1.2.3.3a, 4, 5, 6,10 b- octahidrobenzorelpirrolor3,4-c1azepin-8-carbox¡lato de metilo EJEMPLO 88A 4-bromoisoftalato de dimetilo A una solución de ácido 4-bromoisoftálico (5.13 g, 20.94 mmoles) en metanol (55 mi) a 0°C se agrega cloruro de tionilo (6.09 mi, 84 mmoles) mediante goteo. La mezcla de reacción se deja agitar 24 horas a temperatura ambiente. Después se concentra la mezcla de reacción. El residuo resultante se disuelve en acetato de etilo y se lava con solución saturada de NaHC03(ac)- La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se concentra, y se seca en la línea de vacío doméstica para proveer el compuesto del título.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.28 (d, J = 2.0, 1H), 7.97 (dt, J = 5.2, 16.5, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.31 (s, 3H).
EJEMPLO 88B 4-(trans-4-ciano-1 -metilpirrolidin-3-il)isoftalato de dimetilo Un vial para microondas se carga con 4-bromoisoftalato de dimetilo (Ejemplo 88A, 500 mg, 1.83 mmoles), acrilonitrilo (117 mg, 2.20 mmoles), ?,?-diciclohexilmetilamina (429 mg, 2.20 mmoles), tri-ter-butilfosfina (0.11 mi, 0.11 mmoles, 1.0 M en tolueno), tr¡s(dibencil¡denacetona)dipaladio(0) (50.3 mg, 0.055 mmoles), y 1,4-dioxano (1.4 mi) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calienta a 80°C en un baño de aceite durante 4 horas. La reacción se completa según se indica mediante cromatografía en capa fina (40% de acetato de etilo/hexano). La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. La filtración elimina las sales de HBr. Se concentra el filtrado. El residuo se tritura con acetato de etilo/hexano(1 :6) para proveer 4-(2-cianovinil)isoftalato de dimetilo como una mezcla de isómeros trans y cis (proporción 5.5:1) la cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional.
Un matraz de fondo redondo de 100 mi se carga con 4-(2-cianovinil)isoftalato de dimetilo (380 mg, 1.55 mmoles), ácido 2-(metilamino)acético (276 mg, 3.1 mmoles), paraformaldehído (326 mg, 10.85 mmoles) y tolueno (5 mi). La mezcla de reacción se calienta a 125°C bajo nitrógeno durante 2 horas. Después la solución se transfiere a otro matraz dejando detrás el alquitrán oscuro. Se agregan ácido 2-(metilamino)acético (276 mg, 3.1 mmoles) y paraformaldehído (326 mg, 10.85 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a 125°C bajo nitrógeno durante otras 2 horas. Después ésto se enfría y se concentra y se particiona entre NaHC03(ac) saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se concentra, y se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna con 80-100% de acetato de etilo/hexano para proveer el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.30 (d, J = 1.9, 1H), 8.13 (dd, J = 2.0, 8.3, 1H), 7.81 (d, J = 8.3, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.89 (d, J = 5.7, 3H), 3.36 (q, J = 8.1, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2^75 (dd, J = 6.4, 9.2, 1H), 2.62 (dd, J = 5.5, 9.5, 1H), 2.34 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 302.9 [M + H]+.
EJEMPLO 88C Trans-2-metil-6-oxo-1.2.3.3a, 4, 5.6.10 b- octahidrobenzorelpirrolor3,4-cTazepin-8-carboxilato de metilo El compuesto del título se prepara en un procedimiento similar al mostrado en el Ejemplo 45C sustituyendo el Ejemplo 88B por el Ejemplo 45B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.45 (d, J = 1.9, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 1.9, 8.0, 1H), 7.32 (d, J = 8.0, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 3H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 3.13 (ddd, J = 4.4, 6.9, 9.8, 2H), 2.94 -2.83 (m, 1H), 2.62 (d, J = 8.2, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (td, J = 7.6, 15.4, 1H).
MS (ESI + ) m/z 274.9 [M + H] + .
EJEMPLO 89 Trans-10-fluoro-2-metil-1 ^S.Sa^.S-hexahidrobenzoreTpirrolorS^- c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 88 sustituyendo ácido 2-bromo-3-fluorobenzoico por ácido 4-bromoisoftálico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.14 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.0, 6.5 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 3.22 (ddd, J = 1.5, 6.5, 8.0 Hz, 1H), 3.13 (ddd, J = 6.0, 10.5, 10.5 Hz, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.62 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), y 2.31 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 235 [M + H]+.
EJEMPLO 90 Trans-9-fluoro-2-metil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzorel irrolor3.4- c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 88 sustituyendo ácido 2-bromo-4-fluorobenzoico por ácido 4-bromoisoftálico.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.96 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 6.3, 8.7 Hz, 1H), 7.12 (dt, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.85 (dd, J = 8.7, 10.2 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 9.0 Hz, 1H) 2.35 (s, 3H), y 2.20 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 235 [M + H] + .
EJEMPLO 91 Trans-8-f luoro-2-metil-1 ^.S.Sa^.S-hexahidrobenzorelpirrolorS^- cTazepin-6( 0bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 88 sustituyendo ácido 2-bromo-5-fluorobenzoico por ácido 4-bromoisoftálico.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.10 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 3.0, 10.5 Hz, 1H), 7.27 (dt, J =3.0, 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 5.5, 8.5 Hz, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.84 (dd, J =9.0, 10.5 Hz, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), y 2.17 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 235 [ +H]+.
EJEMPLO 92 Trans-7-fluoro-2-metil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzoreTpirroloí3,4- c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 88 sustituyendo ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico por ácido 4-bromoisoftálico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.26 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.14 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.72 (, t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), y 2.10 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 235 [M + H] + .
EJEMPLO 93 Trans-2-benc i I-2.3, 3a, 4, 5,10b-hexah¡dro-1 H-ri1benzoxepinor4.5- cTpirroi EJEMPLO 93A 4,5-dihidrobenzorb1furor3,4-d1oxepin-1 ,3-diona A ter-butóxido de potasio (1.35 g, 12 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mi) se agrega oxalato de dietilo (2.2 g, 15 mmoles) y 4-fenoxibutanoato de etilo (2.08 g, 10 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mi) a 0°C mediante goteo. La mezcla se deja agitar durante toda la noche, se concentra, se extingue con HCI(aC) 1 N, se extrae con acetato de etilo, y se concentra. Una fracción de este material (308 mg, 1 mmoles) se agrega a H2S04 concentrado a 0°C. La mezcla se agita durante 1.5 horas y se vierte sobre trozos de hielo. El precipitado se recolecta para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.44 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.1 Hz, 2H), y 3.02 (t, J = 5.1 Hz, 2H).
EJEMPLO 93B Cis-N-benc¡l-4,5-dihidrobenzorbTpiror3.4-d1oxepin-1 ,3-diona Y.
EJEMPLO 93C Trans-N-bencil-4l5-dihidrobenzofb1piror3,4-d1oxepin-1 , 3-d ion a Al Ejemplo 93A (3.1g, 14 mmoles) en metanol (60 mi) se agrega paladio al 5% sobre carbón, húmedo (0.93 g, 8.7 mmoles) en una botella de presión de acero inoxidable de 250 mi, y la mezcla se agita durante 16 horas bajo hidrógeno (2.11 kg/cm2) a 50°C. La mezcla se filtra a través de una membrana de nylon y se concentra. Este material crudo se disuelve en N,N-dimetilformamida (30 mi) seguido por la adición de bencilamina (1.3 g, 12.5 mmoles), trietilamina (1.5g, 15 mmoles), y tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (4 g, 12.5 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agrega acetato de etilo, y la mezcla se lava con agua (3x) y se concentra. El crudo se trata en hidróxido de litio 1 N en metanol:agua (5:3, 20 mi) y se extingue con HCI(aC) (1 ) después de 4 horas. La mezcla se extrae con acetato de etilo y se concentra. El crudo se disuelve en N,N-dimetilformamida (20 mi) seguido por la adición de trietilamina (2 g, 20 mmoles) y tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (4 g, 12.5 mmoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 1 hora. Se agrega acetato de etilo, y la mezcla se lava con agua (3x). La purificación con cromatografía en columna eluyendo con 30% de acetato de etilo/hexano permite obtener los compuestos del título.
Ejemplo 93B: H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.27-7.38 (m, 7H), 7.19 (dt, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 3.0, 9.3 Hz, 2H), 3,42 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), y 1.72 (m, 1H).
Ejemplo 93C: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.37 (m, 6H), 7.11 (dt, J = 1.2, 7.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), y 2.23 (m, 2H).
EJEMPLO 93D Trans-2-bencil-2,3.3a,4,5, 0b-hexahidro-1 H-ri1benzoxepinor4.5- cTpirrol Al Ejemplo 93C (200 mg, 0.65 mmoles) en tetrahidrofurano (1.5 mi) se agrega hidruro de litio y aluminio (1.5 mi, 1 N en tolueno, 1.5 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche y se extingue con metanol y NaHC03(ac)- Se agrega acetato de etilo, y la mezcla se filtra a través de tierra de diatomáceas. Se concentra el filtrado y se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con 50% de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.34 (m, 4 H), 7.24 (m, 1 H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J =8.0 Hz, 1 H), 4.35 (dt, J = 2.5, 12.5 Hz, 1H), 3.79 ( d, J = 13 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 6.4, 8.5 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 9.0, 10 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 7.0, 9.0 Hz, 1H), 1.96 (m, 1H), y 1.84 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 280 [M + H]+.
EJEMPLO 94 T ra ns -2, 3, 3a ,4, 5,10b-hexahidro-1 H-M1benzoxepinor4,5-cTpirrol EJEMPLO 94A Trans-1 ,3,3a,4,5,10b-hexahidro-2H-rnbenzoxepinor4l5-clpirrol-2- carboxilato de ter-butilo Al Ejemplo 93 (90 mg, 0.32 mmoles) en trifluoroetanol (20 mi) se agrega Pd(OH)2 al 20% sobre carbón, húmedo (18 mg, 0.13 mmoles) en una botella de presión de 50 mi, y la mezcla se agita durante 2 horas bajo hidrógeno (2.11 kg/cm2) a 50°C. La mezcla se filtra a través de una membrana de nylon y se concentra. Este material crudo se disuelve en dicíorometano (3 mi) y dicarbonato de di-ter-butilo (218 mg, 1 mmoles) se agrega. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche y se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con 20% de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.18 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 2.4, 12.3 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 7.5, 10.2 Hz, 1H), 3.58 (m, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.01 (q, J = 10.2 Hz, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), y 1.42 (s, 9H).
EJEMPLO 94B Clorhidrato de trans-2.3.3a,4,5,10b-hexahidro-1 H- ri1benzoxepinor4.5-c1pirrol El Ejemplo 94A (30 mg, 0.10 mmoles) se trata con HCI 4 N en dioxano (1 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentra, y se tritura en acetato de etilo para obtener el compuesto del título como la sal clorhidrato. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.25 (s, 2H), 7.22 (dt, J = 1.5, 6.5 Hz, 1 H), 7.11 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.00 (dt, J = 3.5, 12.5 Hz, 1H), 3.71 ( dd, J = 7.0, 11 Hz, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.46 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.94 (t, J = 11 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.00 (m, 1H), y 1.80 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 180 [M + H]+.
EJEMPLO 95 Trans-9-cloro-2.3.3a.4,5,10b-hexahidro-1 H-["11benzoxepinor4,5- clpirrol El Ejemplo 94A (29 mg, 0.1 mmoles) y N-clorosuccinimida (27 mg, 0.2 mmoles) se calientan en N,N-dimetilformamida (0.3 ml) a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua (3x), y se concentra. El residuo crudo se agita en HCI 4 N en dioxano (1 mi) durante 2 horas, se concentra, y se tritura en acetato de etilo para obtener el compuesto del título como la sal clorhidrato. 1H RMN (500 MHz, D SO-d6) d ppm 9.21 (s, 2H), 7.27 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.00 (dt, J = 3.5, 12.0 Hz, 1H), 3.72 ( dd, J = 7.0, 11 Hz, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.47 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.94 (t, J = 11 Hz, 1H), 2.06 (m, 2H), y 1.82 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 224 [M + H] + .
EJEMPLO 96 Cis-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H-H1benzoxep¡nor4,5-c1pirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 94 sustituyendo el Ejemplo 93B por el Ejemplo 93C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.37 (s, 2H), 7.26 (m, 2 H), 7.11 (dt, J =1.0, 7.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 1.0, 7.0 Hz, 1H), 4.17 (dt, J = 3.5, 12.0 Hz, 1H), 3.83 ( ddd, J = 4.0, 9.0, 12.5 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 8.0, 11.5 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 7.0, 11.5 Hz, 1H), 3.25 (t, 10.5 Hz, 1H), 2.96 (dd, J =7.0, 11.5 Hz, 1H), 2.68 (m, 1H), y 1.70 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z 180 [M + H] + .
EJEMPLO 97 Trans-2-bencil-2l3,3a,4l5,11 c-hexahidrornbenzotienof2,3- cl pirro lo r3,4-eTazepin -6(1 H)-ona EJEMPLO 97A 3-bromobenzorb1tiofen-2-carboxilato de metilo El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 55A sustituyendo ácido 3-bromobenzo[b]tiofen-2-carboxílico por ácido 2-bromo-5-fluorobenzoico.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.92 (s, 3H) 7.59-7.69 (m, 2H) 7.93-8.00 (m, 1H) 8.14 (d, J = 7.12 Hz, 1H).
EJEMPLO 97B (E)-3-(2-cianovinil)benzorb1tiofen-2-carboxilato de metilo En un matraz bajo nitrógeno se coloca tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (313 mg, 0.34 mmoles)in 25 mi de 1,4-dioxano seguido por el producto obtenido del Ejemplo 97A (4.5 g, 16.7 mmoles), N-metildic¡clohexilamina (3.91g, 20.0 mmoles), tri-ter-butilfosfina (0.68 mi de una solución 1.0 M en tolueno, 0.68 mmoles) y acrilonitrilo (1.06 g, 20.0 mmoles). La mezcla se agita y se calienta a 50°C bajo nitrógeno durante 90 minutos y después se enfría y se diluye con 100 mi de acetato de etilo y se agita durante 15 minutos. Se filtra la mezcla y el precipitado se lava con 25 mi de acetato de etilo. El filtrado se concentra y se trata como se describe en el Ejemplo 55B para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.92 (s, 3H) 6.55 (d, J = 17.29 Hz, 1H) 7.54-7.66 (m, 2H) 8.13-8.25 (m, 3H).
EJEMPLO 97C rrans-2-bencil-2.3.3a.4.5.11c-hexahidrornbenzotienor2,3- cT pir rolo r3.4-e1azepin -6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara como se describe en los Ejemplos 45B y 45C a partir del producto obtenido en el Ejemplo 97B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.51-2.62 (m, 2H) 2.85-2.98 (m, 2H) 3.52 (d, J = 7.80 Hz, 1H) 3.76-3.91 (m, 3H) 7.21-7.27 (m, 1H) 7.30-7.45 (m, 7H) 7.81-7.94 (m, 2H) 8.27 (dd, J = 5.43, 2.37 Hz, 1H).
MS (DCI+) m/z 349.1 [M + H]+.
EJEMPLO 98 Trans-2-bencil-8.10-dimetoxi-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexah¡drobenzorc1pirrolor3,4-eTazepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara como se indica en el Ejemplo 1 sustituyendo 2-formil-3,5-dimetoxibenzoato de metilo por 2-formilbenzoato de metilo. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d ppm 2.13-2.28 (m,1H) 2.52-2.66 (m, 2H) 2.89-3.02 (m, 3H) 3.17 (dd, J= 8.99, 5.93 Hz, 1H) 3.31-3.42 (m, 1H) 3.67-3.80 (m, 8H) 6.63 (d, J = 2.37 Hz, 1H) 6.73 (d, J = 2.71 Hz, 1H) 7.20-7.35 (m, 5H) 8.02 (t, J = 5.43 Hz, 1H).
MS (DCf ) m/z 353.2 [M + H]+.
EJEMPLO 99 T ra ns -2, 3.3a.4, 5,11 c-hexahidrori1benzotienor2,3-clpirrolor3.4- e1azepin-6(1 H)-ona El producto proveniente del Ejemplo 97 (315 mg, 0.90 mmoles) se disuelve en 10 mi de etanol bajo nitrógeno y se trata con ácido acético (162 mg, 2.70 mmoles), 1,4 ciclohexadieno (361 mg, 4.50 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (300 mg). La mezcla se agita y se calienta a 51°C durante 16 horas. La reacción se enfría y se filtra a través de una almohadilla de tierra de diatomáceas, se lava con etanol (10 mi) y se concentra el filtrado. El residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en una columna de gel de sílice (diclorometano:amoniaco 2 M en metanol, 95:5) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.39 (dd, J = 10.85, 7.12 Hz, 1H) 2.63-2.77 (m, 3H) 3.08 (dd, J = 9.49, 7.46 Hz, 2H) 4.07 (dd, J = 9.66, 7.63 Hz, 1H) 7.35-7.47 (m, 3H) 7.92 (d, J = 7.80 Hz, 3H) 8.28 (d, J = 3.73 Hz, 1H).
MS (DCI + ) m/z 259.1 [M + H] + .
EJEMPLO 100 Trans-8,10-dimetoxi-1 ,2.3,3a,4.5-hexahtdrobenzorcTpirrolor3.4- e1aze in-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara como se indica en el Ejemplo 2 sustituyendo el producto obtenido a partir del Ejemplo 98 por el producto proveniente del Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d ppm 2.00-2.14 (m, 1H) 2.56-2.65 (m, 1H) 2.71 (td, J = 11.90, 5.95 Hz, 1H) 2.84-2.99 (m, 3H) 3.16-3.28 (m, 1H) 3.39-3.48 (m, 2H) 3.73 (s, 3H) 3.76 (s, 3H) 6.64 (d, J = 2.38 Hz, 1H) 6.72 (d, J = 2.78 Hz, 1H) 8.04 (t, J = 5.35 Hz, 1H).
MS (DCT) m/z 263.1 [M + H] + .
EJEMPLO 101 Trans-S-bencil-e.Sa^.S.g^a-hexahidro irrolorS^-eTthienorS. - c1azepin-4(5H)-ona El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 97 sustituyendo ácido 2-bromo-3-tiofencarboxílico por ácido 3-bromobenzo[b]tiofen-2-carboxílico.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.20 (t, J = 8.99 Hz, 1H) 2.25-2.33 (m, 1H) 2.76-2.85 (m, 1H) 2.87-3.01 (m, 2H) 3.03-3.15 (m, 2H) 3.55 (s, 2H) 3.65-3.76 (m, 1 H) 7.18 (d, J = 5.09 Hz, 1H) 7.22-7.35 (m, 6H) 7.95 (t, J = 5.76 Hz, 1H).
MS (DCI + ) m/z 299.1 [M + H] EJEMPLO 102 Trans-2-bencil-7-(trifluorometoxi)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzorc1pirrolor3,4-e1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 97 sustituyendo ácido 2-bromo-6-(trifluorometoxi)benzoico por ácido 3-bromobenzo[b]tiofen-2-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.13 (d, J = 5.76 Hz, 1H) 2.60-2.69 (m, 1H) 2.79 (t, J = 8.14 Hz, 1H) 2.92-3.01 (m, 2H) 3.02-3.12 (m, 2H) 3.16-3.26 (m, 1H) 3.76-3.89 (m, 2H) 7.21-7.27 (m, 2H) 7.30-7.38 (m, 5H) 7.49-7.59 (m, 1H) 8.32 (t, J = 5.76 Hz, 1H).
MS (DCI + ) m/z 377.2 [M + H] + .
EJEMPLO 103 Trans-7-(trifluorometoxi)-1 , 2.3.3a.4.5- hexahidrobenzorcTpirrolor3,4-e1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara como se indica en el Ejemplo 2 sustituyendo el producto obtenido a partir del Ejemplo 102 por el producto obtenido a partir del Ejemplo 1.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.92-2.06 (m, 1H) 2.73 (dd, J = 11.53, 9.49 Hz, 1H) 2.88-3.04 (m, 5H) 3.19-3.25 (m, 2H) 7.25 (d, J = 7.46 Hz,1H) 7.34 (d, J = 8.48 Hz, 1H) 7.56 (t, J = 7.97 Hz, 1H) 8.35 (t, J = 5.59 Hz, 1H).
MS (DCI+) m/z 287.1 [ + H]+.
Ejemplo 104 Trans-e.ea.y.S.g.ga-hexahidropirrolors^-eTthienors^-clazepin- 4(5H)-ona El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 99 sustituyendo el producto obtenido a partir del Ejemplo 101 por el producto obtenido a partir del Ejemplo 97. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.92-2.06 (m, 1H) 2.73 (dd, J = 11.53, 9.49 Hz, 1H) 2.88-3.04 (m, 4H) 3.19-3.25 (m, 2H) 7.25 (d, J = 7.46 Hz,1H) 7.34 (d, J = 8.48 Hz, 1H) 7.56 (t, J = 7.97 Hz, 1H) 8.35 (t, J = 5.59 Hz, 1H).
MS (DCI+) m/z 209.1 [M + H]+.
EJEMPLO 105 (3aS.10bS)-2-bencil-8,10-difluoro-1,2,3,3a,4,5- hexahidrobenzorc1pirrolor3,4-e1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara como se indica en el Ejemplo 97 sustituyendo ácido 2-bromo-3,5-difluorobenzoico por ácido 3-bromobenzo[b]tiofen-2-carboxílico. La mezcla racémica se somete una purificación quiral utilizando una columna Chiralpak® AS, 5 cm DI x 50 cm (fase móvil: hexanos/acetato de etilo/metanol/dietilamina 70: 5:15:0.1, velocidad de flujo 75 ml/minuto, temperatura de la columna 40°C, detección UV 230 nm), tiempo de retención 39 minutos, para obtener el compuesto del título.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.26-2.41 (m, 1H) 2.56-2.71 (m, 2H) 3.01-3.14 (m, 4H) 3.28 (s, 1H) 3.67-3.74 (m, 1H) 3.79-3.86 (m, 1H) 7.20-7.28 (m, 1H) 7.29-7.35 (m, 5H) 7.36-7.39 (m, 1H) 8.26 (t, J = 4.75 Hz, 1H).
MS (DCI + ) m/z 329.2 [ + H] + .
EJEMPLO 106 (3aR.10bS)-8,10-difluoro-1,2,3.3a.4,5- hexahidrobenzorclp¡rrolor3,4-e1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 2 sustituyendo el producto obtenido a partir del Ejemplo 105 por el producto obtenido a partir del Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.18 (dd, J = 11.53, 3.39 Hz, 1H) 2.59-2.67 (m, 1H) 2.82 (ddd, J = 11.61, 5.68, 5.43 Hz, 1H) 2.87-2.95 (m, 1H) 3.05 (t, J = 4.75 Hz, 2H) 3.16-3.26 (m, 2H) 7.27-7.38 (m, 2H) 8.29 (s, 1H).
MS (DCI+) m/z 239.1 [M + H] + .
EJEMPLO 107 Trans-2-bencil-8-fluoro-2.3.3a.4.5.10b-hexah¡dro-1 H- mbenzoxepino .S-cIpirrol EJEMPLO 107A 4-(3-fluorofenoxi)butanoato de etilo Una mezcla de 3-fluorofenol (10.0 g, 89.2 mmoles), 4-bromobutanoato de etilo (21.5 g, 110 mmoles), carbonato de potasio (17.3 g, 125 mmoles) y 100 mi de ?,?-dimetilformamida se agita y calienta a 100°C bajo nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría y se particiona entre acetato de etilo y agua. La porción acuosa se separa y se extrae con 2 x 50 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con 3 x 50 mi de agua y 1 x 50 mi de salmuera y se secan con sulfato de sodio. La solución orgánica se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en una columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo 95:5) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.18 (t, J = 7.12 Hz, 3H) 1.91-2.00 (m, 2H) 2.44 (t, J = 7.29 Hz, 2H) 4.00 (t, J = 6.44 Hz, 2H) 4.07 (q, J = 7.12 Hz, 2H) 6.71- 6.82 (m, 3H) 7.25-7.34 (m, 1H).
MS (DCf ) m/z 244.1 [M + NH4]+.
EJEMPLO 107B 8-fluoro-4,5-dí hidrobenzorblf uror3,4-d"loxepin-1 ,3 -di o na El compuesto del título se prepara como se indica en el Ejemplo 93A sustituyendo el producto del Ejemplo 107A por 4-fenoxibutanoato de etilo. 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.02 (t, J = 5.16 Hz, 2H) 4.32 (t, J = 5.16 Hz, 2H) 7.05 (dd, J = 10.11, 2.58 Hz, 1H) 7.16 (td, J = 8.53, 2.78 Hz, 1H) 8.51 (dd, J = 9.126.74 Hz, 1H).
EJEMPLO 107C (Z)-8-fluoro-2,3-dihidrobenzorb1oxepin-4,5-dicarboxilato de dimetilo A una suspensión del producto del Ejemplo 107B (2.34 g, 10.0 mmoles) en 20 mi de metanol se agrega metóxido de sodio (594 mg, 11.0 mmoles) en una porción a temperatura ambiente. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentra. El residuo se disuelve en 25 mi de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente y se agrega yoduro de metilo (2.28 g, 15.0 mmoles) en una porción y se continua agitando durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se particiona entre ácido clorhídrico acuoso 1 N y acetato de etilo. La porción acuosa se separa y se extrae con 2 x 50 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con 2 x 50 mi de agua y 1 x 50 mi con salmuera y se secan con sulfato de sodio. La solución orgánica se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en una columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano 15:85) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.70 (t, J = 5.76 Hz, 2H) 3.74 (s, 3H) 4.48 (t, J = 5.76 Hz, 2H) 6.99-7.09 (m, 2H) 7.26 (dd, J = 8.82, 6.44 Hz, 1H).
MS (DCI+) m/z 298.1 (M + NH4)+.
EJEMPLO 107D Trans-8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzorb1oxepin-4.5-dicarboxilato de dimetilo En un matraz secado en horno se colocan virutas de magnesio (1.46 g, 60.0 mmoles) bajo nitrógeno, y después se agrega una solución del producto de 107C (1.70 g, 6.1 mmoles) en 50 mi de metanol en una porción a temperatura ambiente. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y después se concentra. El residuo se particiona entre solución acuosa de HCI 2 N y acetato de etilo. La porción acuosa se separa y se extrae con 2 x 50 mi de acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavan con 50 mi de una solución acuosa al 10% de bicarbonato de sodio y 50 mi de salmuera y se secan con sulfato de sodio. La solución orgánica se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en una columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo 9:1) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.03-2.15 (m, 2H) 3.38 (q, J = 5.55 Hz, 1H) 3.55 (s, 3H) 3.61 (s, 3H) 3.83-3.92 (m, 1H) 4.07-4.15 (m, 1 H) 4.32 (d, J = 5.55 Hz, 1H) 6.80 6.93 (m, 2H) 7.17 (dd, J = 8.33, 6.74 Hz, 1H).
MS (DCI + ) m/z 300.2 [M + NH4]\ EJEMPLO 107E (Trans-8-fluoro-2,3.4.5-tetrahidrobenzorbToxepin-4,5-di- iDdimetanol Una solución del producto del Ejemplo 107D (695 mg, 2.46 mmoles) en 10 mi de tetrahidrofurano se enfría hasta -70°C bajo nitrógeno y se trata mediante goteo con hidruro de litio y aluminio (5.0 mi de una solución 1.0 M en tetrahidrofurano). Después que se completa la adición la reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente en el transcurso de 3 horas y después se extingue con 5 mi de acetato de etilo seguido por 15 mi de solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N. Se separan las capas y la porción acuosa se extrae con 4 x 10 mi de acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secan con sulfato de sodio. La solución orgánica se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en una columna de gel de sílice (100%) acetato de etilo para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.71 (dd, J = 12.89, 2.03 Hz, 1H) 2.01-2.15 (m, 2H) 2.86 (td, J = 7.71, 3.90 Hz, 1H) 3.16-3.29 (m, 2H) 3.52 (ddd J = 10.51, 7.12, 5.43 Hz, 1H) 3.66-3.78 (m, 2H) 4.12 (dt, J = 12.12, 4.11 Hz, 1H) 4.48 (t,J = 5.09 Hz, 1H) 4.59 (t, J = 5.43 Hz, 1H) 6.71 (dd, J = 10.17, 2.71 Hz, 1H) 6.81 (td, J = 8.31, 2.71 Hz, 1H) 7.12 (dd, J = 8.48, 6.78 Hz, 1H).
MS (DCI + ) m/z 226.1 [M + NH4] + .
EJEMPLO 107F (Trans-8-fluoro-2.3,4,5-tetrahidrobenzorb1oxepin-4,5-di- il)bis(metilen)bis(4-metilbencensulfonato A una solución del producto del Ejemplo 107E (410 mg, 1.81 mmoles) en 10 mi de piridina bajo nitrógeno y enfriada en baño de hielo se agrega cloruro de tosilo (715 mg, 3.75 mmoles) en una porción. La agitación se continúa durante 16 horas al tiempo que se calienta hasta temperatura ambiente. La reacción se extingue con 10 mi de agua y la porción acuosa se separa y se extrae con 2 x 10 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con 2 x 10 mi de agua y 1 x 10 mi de salmuera y se secan con sulfato de sodio. La solución orgánica se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en una columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano 3:7) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d ppm 1.58 (d J = 13.48 Hz, 1H) 1.85-1.95 (m, 1H) 2.30 (td, J = 7.54, 3.17 Hz, 1H) 2.40 (s, 2H) 2.41 (s, 1H) 3.09 (td, J = 7.54, 3.97 Hz, 1H) 3.40-3.51 (m, 1 H) 3.83 (dd, J = 7.54, 1.98 Hz, 2H) 3.97-4.06 (m, 1H) 4.10-4.19 (m, 1H) 4.31 (dd, J = 9.52, 6.74 Hz, 1H) 6.62 (dd, J = 9.91, 2.78 Hz, 1 H) 6.75 (td, J = 8.53, 2.78 Hz, 1H) 6.88-6.95 (m, 1H) 7.41 (dd J = 17.25, 8.13..Hz, 4H) 7.58 (d, J = 8.33 Hz, 2H) 7.71 (d, J = 8.33 Hz, 2H).
EJEMPLO 107G Trans-2-bencil-8-fluoro-2,3,3al4,5l1 Ob-hexahidro-1 H- rnbenzoxepinor4.5-c1pirrol Una solución del producto obtenido a partir del Ejemplo 107F (570 mg, 1.07 mmoles), bencilamina (375 mg, 3.50 mmoles), trietilamina (465 mg, 4.60 mmoles) y 5 ml de ?,?-dimetilformamida se calienta a 110°C bajo nitrógeno durante 3 horas. La reacción se enfría y se particiona entre 20 ml de agua y 20 ml de acetato de etilo. La porción acuosa se separa y se extrae con 2 x 10 ml de acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavan con 2 x 10 ml de agua y 1 x 10 ml de salmuera y se secan con sulfato de sodio. La solución orgánica se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en una columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.81-1.90 (m, 1H) 1.92-2.00 (m, 1H) 2.59 (dd, J = 9.16, 7.12 Hz, 1H) 2.77 (t, J = 8.82 Hz, 1H) 2.83-2.91 (m, 1 H) 3.11-3.18 (m, 2H) 3.56-3.67 (m, 2H) 3.75-3.82 (m, 1H) 4.37 (dt, J = 12.21, 3.73 Hz, 1H) 6.78-6.86 (m, 2H) 6.99-7.08 (m, 1H) 7.24 (ddd, J = 6.95, 5.26, 2.37 Hz, 1H) 7.31- 7.36 (m, 4H).
MS (DCT) m/z 298.2 [M + H]+.
EJEMPLO 108 Trans-8-fenil-2.3.3a,4.5.10b-hexahidro-1 H-rnbenzoxepinor4,5- clpirrol EJEMPLO 108A Trans-2-bencil-8-fenil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H- f nbenzoxepinor4,5-cTpirrol El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 107 sustituyendo bifenil-3-ol por 3-fluorofenol en el Ejemplo 107A.
EJEMPLO 108B Trans-8-fen i 1-2,3.33,4,5,10b-hexahidro-1 H-ri1benzoxe inor4.5- clpirrol El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 2 sustituyendo el producto obtenido a partir del Ejemplo 108A por el producto obtenido a partir del Ejemplo 1.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.78-1.93 (m, 2H) 2.04-2.13 (m, 1H) 2.74-2.88 (m, 1H) 3.16 (td, J = 10.81, 6.94 Hz, 2H) 3.51-3.67 (m, 3H) 4.43 (dt, J = 12.29, 3.37 Hz, 1H) 7.17 ( d, J = 7.93 Hz, 1H) 7.28 (d, J = 1.98 Hz, 1H) 7.32-7.39 (m, 2H) 7.45 (t, J = 7.34 Hz, 2H) 7.65 (s, 2H).
MS (DCI + ) m/z 266.2 [M + H] + .
EJEMPLO 109 Trans-8-fluoro-2.3,3a.4,5.10b-hexahidro-1 H-rnbenzoxep»nor4.5- clpirrol El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 sustituyendo el producto obtenido a partir del Ejemplo 107G por el producto obtenido a partir del Ejemplo 1. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d ppm 1.67-1.83 (m, 2H) 1.96-2.09 (m, 1H) 2.61 (dd, J = 10.31, 8.73 Hz, 1H) 2.83-2.96 (m, 1 H) 3.06 (t, J = 10.51 Hz, 1H) 3.17 (dd, J = 10.71, 7.93 Hz, 1H) 3.51-3.66 (m, 2H) 4.38 (dt, J = 12.20, 3.42 Hz, 1H) 6.84 (ddd, J = 16.26, 9.12, 2.78 Hz, 2H) 7.02-7.14 (m, 1H).
MS (DCI + ) m/z 208.1 [M + H] + .
EJEMPLO 110 Trans-2-metil-7-(trifluorometoxi)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzorc1pirrolor3,4-e1azepin-6(1 ObH)-ona EJEMPLO 110A 2-((3S.4R)-4-ciano-1-metilpirrolidin-3-il)-6- (trifluorometoxi)benzoato de metilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 88B sustituyendo (E)-2-(2-cianovinil)-6-(trifluorometoxi)benzoato de metilo por 4-(2-cianovinil)isoftalato de dimetilo.
EJEMPLO 110B 2-((3S,4S)-4-(aminometil)-1-metilp¡rrolidin-3-il)-6- (trifluorometoxi)benzoato de metilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 45C sustituyendo el producto obtenido a partir del Ejemplo 110A por el producto obtenido a partir del Ejemplo 45B. En este caso, el aminoéster no se cicliza. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.42 (s, 1H) 2.10-2.21 (m, 1H) 2.32-2.48 (m, 4H) 2.55-2.63 (m, 1H) 2.73 (t, J = 8.48 Hz, 1H) 2.79-2.87 (m, 3H) 3.87 (s, 3H) 7.28-7.36 (m, 1H) 7.55-7.64 (m, 3H).
MS (DCI + ) m/z 333.2 [M + H] + .
EJEMPLO 110C Trans-2-metil-7-(trifluorometoxi)-1 , 2, 3, 3a.4, 5- hexahidrobenzo pirrolor3,4-e1azepin-6(10bH)-ona El producto obtenido a partir del Ejemplo 110B (5.5 g) se disuelve en 25 mi de metanol y se trata con 5 mi de 25% en peso de metóxido de sodio en metanol. La reacción se agita y se calienta a 70°C durante 16 horas. La reacción se enfría y se concentra, y el residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en una columna de gel de sílice (diclorometano:amoniaco 2 N en metanol 95:5) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 2.04-2.20 (m,1H) 2.41 (s, 3H) 2.62 (dd, J = 10.85 Hz, 8.82 Hz, 1H) 2.73 (t, J = 8.31 Hz, 1H) 2.93-3.01 (m. 3H) 3.03-3.14 (m, 2H) 7.24 (d, J = 7.80 Hz, 1H) 7.32 (d, J = 8.14 Hz, 1H) 7.51-7.59 (m, 1H) 8.33 (t, J = 5.76 Hz, 1H).
MS (DCI+) m/z 301.1 [M + H]+.
EJEMPLO 111 6.6-dióxido de trans-2.3,3a.4,5.10b-hexahidro-1 ?-??p·???G3,4· dU1 ,21benzotiazepina EJEMPLO 111A (E)-2-(2-cianovinil)bencensulfonato de perfluorofenilo El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 97B sustituyendo 2-bromobencensulfonato de pentafluorofenilo por el producto obtenido a partir del Ejemplo 97A.
EJEMPLO 111B 2-((3S,4R)-1 -bencil-4-cianopirrolidin-3-il))bencensulfonato de perfluorofenilo El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 45B sustituyendo el producto obtenido a partir del Ejemplo 111A por el producto obtenido a partir del Ejemplo 45A.
EJEMPLO 111C 6,6-dióxido de trans-2-bencil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H- pirrolor3.4-diri ,21benzotiazepina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 55D sustituyendo el producto obtenido a partir del Ejemplo 111B por el producto obtenido a partir del Ejemplo 55C. El producto de reacción crudo se trata con 1.1 equivalentes de cloruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante una hora y después se particiona entre acetato de etilo y agua. La porción orgánica se lava con agua y salmuera y se seca con sulfato de sodio. La porción orgánica se concentra y se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:1) para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 111D 6,6-dióxido de trans-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H-pirrolor3.4- din ,21benzotiazepina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 54B sustituyendo el producto obtenido a partir del Ejemplo 111C por el producto obtenido a partir de 54A. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en una columna de gel de sílice (diclorometano:solución de amoniaco 2 M en metanol, 9:1) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.76 - 1.91 (m, 1 H) 2.58 (dd, J = 11.36, 6.61 Hz, 1 H) 3.03 (ddd, J = 17.12, 10.51, 10.34 Hz, 2 H) 3.17 (d, J = 3.73 Hz, 2 H) 3.52 (td, J = 10.43, 5.93 Hz, 1 H) 4.07 (d, J = 5.09 Hz, 1 H) 7.30 - 7.43 (m, 2 H) 7.53 (td, J = 7.63, 1.36 Hz, 2 H) 7.89 (dd, J = 7.63, 1.53 Hz, 1 H).
MS (+ESI) m/2239.2 [M + H]+.
EJEMPLO 112 í3aR.10bR)-2-metil-7-(trifluorometoxi)-1.2.3.3a.4.5- hexahidrobenzorcT irrolor3,4-eTazepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se obtiene sometiendo el producto descrito en el Ejemplo 110 a una resolución quiral como se indica en el Ejemplo 61 (tiempo de retención 6.25 minutos). 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 2.04-2.19 (m, 1H) 2.41 (s, 3H) 2.56-2.65 (m, 1H) 2.73 (t, J = 8.31 Hz, 1H) 2.93-3.01 (m, 3H) 3.03-3.17 (m, 2H) 7.24 (d, J = 7.80 Hz, 1H) 7.33 (d, J = 8.14 Hz, 1H) 7.51-7.61 (m, 1H) 8.34 (t, J = 5.59 Hz, 1H) MS (DCI+) m/z 301.1 [M + H]+.
EJEMPLO 113 (3aS.10bS)-2-metil-7-(trifluorometox¡)-1.2.3.3a.4.5- hexahidrobenzorc1pirrolor3.4-e1azep¡n-6(10bH)-ona El compuesto del título se obtiene sometiendo el producto descrito en el Ejemplo 110 a una resolución quiral como se indica en el Ejemplo 61 (tiempo de retención 8.2 minutos). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.04-2.19 (m, 1H) 2.41 (s, 3H) 2.56-2.65 (m, 1H) 2.73 (t, J = 8.31 Hz, 1H) 2.93-3.01 (m. 3H) 3.03-3.17 (m, 2H) 7.24 (d, J = 7.80 Hz, 1H) 7.33 (d, J = 8.14 Hz, 1H) 7.51-7.61 (m, 1H) 8.34 (t, J = 5.59 Hz, 1H).
MS (DCI+) m/z 301.1 [M + H]+.
EJEMPLO 114 Trans-2-metil-7-fenil-1 ,2.3.3a.4.5-hexahidrobenzorcTpirrolor3.4- e1azepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 114A 2,6-dibromobenzoato de metilo El compuesto del título se prepara como se indica en el Ejemplo 55A sustituyendo ácido 2,6-dibromobenzoico por ácido 2-bromo-5-fluorobenzoico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.91 (s, 3H) 7.34-7.40 (m, 1H) 7.75 (d, J = 8.14 Hz, 2H).
EJEMPLO 114B 3-bromobifenil-2-carboxilato de metilo Una mezcla del producto del Ejemplo 114A (2.2 g, 7.5 mmoles), ácido fenilborónico (919 mg, 7.5 mmoles), carbonato de sodio (7.55 mi, solución acuosa 2 M, 15.1 mmoles) tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (261 mg, 0.23 mmoles) y 50 mi de tolueno se someten a reflujo durante 16 horas bajo nitrógeno. La reacción se enfría y se particiona entre 50 mi de agua y 50 mi de acetato de etilo. La porción acuosa se separa y se extrae con 2 x 25 mi de acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavan con 2 x 25 mi de agua y 1 x 25 mi de salmuera y se secan con sulfato de sodio. La solución orgánica se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en una columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo 95:5) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.63 (s, 3H) 7.35-7.60 (m, 6H) 7.71-7.79 (m, 2H).
MS (DCI + ) m/z 308.0 [M + NH4] + .
EJEMPLO 114C (E)-3-(2-cianovinil)bifenil-2-carboxilato de metilo El compuesto del título se prepara como se indica en el Ejemplo 97B sustituyendo el producto obtenido a partir del Ejemplo 114B por el producto obtenido a partir del Ejemplo 97A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.58 (s, 3H) 6.57 (d, J= 16.62 Hz, 1H) 7.30-7.36 (m, 2H) 7.40-7.49 (m, 3H) 7.53-7.59 (m, 2H) 7.65 (t, J = 7.80 Hz, 1H) 7.89 (d, J = 7.12 Hz, 1H).
MS (DCI+) m/z 281.1 [M + NH4]+.
EJEMPLO 114D 3-(trans-ciano-1 -metí lpirrolidin-3-il)bifenil-2-carboxi lato de metilo El compuesto del título se prepara como se indica en el Ejemplo 88B sustituyendo el producto obtenido a partir del Ejemplo 114C por 4-bromoisoftalato de dimetilo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.33 (s, 3H) 2.59 (dd, J = 9.49, 6.10 Hz, 1H) 2.80 (dd, J = 9.49, 6.10 Hz, 1H) 2.93-3.01 (m, 1H) 3.04-3.12 (m, 1H) 3.35-3.42 (m, 1H) 3.49-3.56 (m, 1H) 3.58 (s, 3H) 7.30-7.47 (m, 6H) 7.55-7.61 (m, 2H).
MS (DCI + ) m/z 321.2 [M + H] + .
EJEMPLO 114E Trans-2-metil-7-fenil-1 ,2,3,33,4.5-116X30 id robenzoTclpir rol ?G3,4- e1azepin-6(1 ObH)-ona El compuesto del título se prepara a partir del producto obtenido en el Ejemplo 114D utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 110B seguido por aquel señalado en el Ejemplo 110C.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 2.10-2.24 (m, 1H) 2.45 (s, 3H) 2.64-2.73 (m, 1 H) 2.80 (t, J = 8.33 Hz, 1H) 2.98-3.12 (m, 3H) 3.14-3.27 (m, 2H) 7.17 (d, J = 7.54 Hz, 1H) 7.28-7.41 (m, 6H) 7.45 (t, J = 7.54 Hz, 1H) 8.20 (t, J = 5.95 Hz, 1H).
MS (DCI+) m/z 293.1 [M + H]+.
EJEMPLO 115 (3aS,10bS)-8-(4-fluorofenil)-2-metil-1,2.3,3a.4,5- hexahidrobenzorelpirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El Ejemplo 75 se resuelve como los enantiómeros puros utilizando cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak® AS, 21 x 250 mm, 5 pm, gradiente de 10-50% de metanol con 0.1% de dietilamina-C02 en el transcurso de 20 minutos, a 40 ml/minuto, tiempo de retención = 10.2 minutos) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.07 (d, J = 2.1, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 3H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 3.34 - 3.21 (m, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 8.9, 10.3, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30 - 2.14 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 310.9 [M + H] + .
EJEMPLO 116 (3aR.10bR)-8-(4-fluorofen¡n-2-metil-1.2,3.3a.4,5- hexahidrobenzore1pirrolor3,4-cTazepin-6(10bH)-ona El Ejemplo 75 se resuelve como los enantiómeros puros utilizando cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak® AS, 21 x 250 mm, 5 µ?t?, gradiente de 10-50% de metanol con 0.1% de d¡etilamina-C02 en el transcurso de 20 minutos, a 40 ml/minuto, tiempo de retención = 15.8 minutos) para obtener el compuesto del título.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.07 (d, J = 2.1, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 3H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 3.34 - 3.21 (m, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 8.9, 10.3, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30 - 2.14 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 310.9 [M + H] + .
EJEMPLO 117 Trans-2-bencil-8-hidrox¡-1.2, 3 ,3a, 4, 5- hexahidrobenzore1 irrolor3,4-c1azepin-6( 0bH)-ona EJEMPLO 117A Trans-2-bencil-8-metoxi-1.2, 3, 3a, , 5- hexahidrobenzofeTpirrolor3,4-c1azep¡n-6(1 ObHl-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en los Ejemplos 45A-C sustituyendo 2-bromo-5-metoxibenzoato de metilo por 2-bromo-5-clorobenzoato de metilo en el Ejemplo 45A. (Isómeros Trans/Cis 10:1).
EJEMPLO 117B Trans-2-bencil-8-hidroxi-1 ,2, 3, 3a.4.5- hexahidrobenzore1p¡rrolor3,4-c1azepin-6( 0bH)-ona Al Ejemplo 117A (2.66 g, 8.25 mmoles) se agrega BBr3 (1.0 M en diclorometano, 10.73 mi, 10.73 mmoles) a -78°C mediante goteo. Esto se agita a -78 °C durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Debido a que CCF (diclorometano/metanol (9:1)) todavía muestra material de partida, ésta se enfría hasta -78°C de nuevo, se agrega más BBr3 (1.0 M en diclorometano, 5.5 mi) a la mezcla de reacción. Esta se agita a -78 °C durante 2 horas, después se calienta y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas cuando la reacción se completa como se indica mediante CCF. La reacción se extingue con solución saturada de NaHC03 hasta pH=6-7, y se separan las fases. La fase orgánica se lava después con salmuera, se seca con Na2S04 y se concentra. El residuo se purifica con columna de vaporización instantánea con 10-20% de metanol en diclorometano (con 0.5% de trietilamina agregado) para obtener el compuesto del título. Las fases de H20 combinadas se concentran y después se extraen con 10% de metanol/diclorometano para proveer un segundo lote del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.42 (s, 1H), 7.85- 7.87 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 5H), 7.19 (d, J = 2.5, 1H), 6.93 (d, J = 8.3, 1H), 6.80 (dd, J = 8.3, 2.7, 1H), 3.89 - 3.68 (m, 2H), 3.22 - 2.94 (m, 5H), 2.63 (m, 2H), 2.12-2.16 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 308.9 [M + H]+.
EJEMPLO 118 Trans-2-bencil-8-((R)-1-fenilpropan-2-iloxi)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzore1pirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona Al Ejemplo 117 (60 mg, 0.195 mmoles) se agrega (S)-1-fenilpropan-2-ol (34.4 mg, 0.253 mmoles), azodicarboxilato de di-ter-butilo (DBAD, 67.2 mg, 0.292 mmoles), PS-trifenilfosfina (134 mg, 0.428 mmoles, 3.2 mmoles/g) y 2 mi de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se completa según se indica mediante LC/MS. La mezcla de reacción se filtra a través de un separador de fases (Biotage) seguido porun lavado con metanol. Se concentra el filtrado y se purifica mediante columna de vaporización instantánea con (0-20%) metanol en diclorometano para obtener el compuesto del título.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.95 (m, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 11H), 6.98 (dt, J = 8.5, 5.0, 2H), 4.65 (dt, J = 12.5, 6.3, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 2H), 3.21 - 3.07 (m, 3H), 2.99 (m, 3H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.71 (t, J = 8.7, 1H), 2.59 (t, J = 8.9, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.25 - 1.17 (m, 3H).
MS (ESI + ) m/z 427.3 [M + H] + .
EJEMPLO 119 Trans-2-bencil-8-(3-fluorofenetoxi)-1 ,2, 3, 3a.4, 5- hexahidrobenzore1pirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en los Ejemplos 118 sustituyendo 2-(3-fluorofenil)etanol por (S)-1 -fenilpropan-2-ol. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 6H), 7.24 (t, J = 6.8, 1H), 7.18 (dd, J = 11.8, 4.7, 2H), 7.08 - 6.96 (m, 3H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 3.85 - 3.67 (m, 2H), 3.21 -3.10 (m, 3H), 3.08 - 2.94 (m, 4H), 2.72 (t, J = 8.5, 1H), 2.60 (t, J = 8.9, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 431.5 [M + H]+.
EJEMPLO 120 Trans-2-bencil-8-((S)-1-fenilpropan-2-ilox¡)- , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzore1pirrolor3,4-c1azepin-6( 0bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 118 sustituyendo (R)-1-fenilpropan-2-ol por (S)-1 -fenilpropan-2-ol. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.60 (d, J = 71.4, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.48 (d, J = 5.9, 3H), 7.28-7.26 (dd, J = 5.1, 3.3, 4H), 7.25 - 7.00 (m, 4H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.86-3.50 (m, 4H), 3.25 - 2.91 (m, 4H), 2.86 (dt, J = 13.6, 5.7, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.23 (dd, J = 6.0, 2.3, 3H).
MS (ESI + ) m/z 427 A [M + H]+.
EJEMPLO 121 Trans-2-bencil-8-fenetox¡- ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzore1pirrolor3,4-c1azep¡n-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 118 sustituyendo 2-feniletanol por (S)-1 -fenilpropan-2-ol. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.26 (d, J = 56.9, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.60-7.57 (t, J = 6.6, 2H), 7.49 (t, J = 5.9, 3H), 7.31 (dd, J = 8.7, 5.3, 4H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.15(m, 1H), 7.06 (dt, J = 8.5, 5.8, 1H), 4.53 (dd, J = 20.8, 3.6, 2H), 4.23-4.20 (m, 2H), 3.83 - 3.59 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 3H), 3.03 (dd, J = 13.8, 7.1 , 3H), 2.61 2.11 (m, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 413.5 [M + H] + .
EJEMPLO 122 Trans-2-metil-8-(piperidin-1 -carbón i , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzore1pirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 122A Acido trans-2-metil-6-oxo-1.2, 3, 3a.4.5, 6, 10b- octahidrobenzore1pirrolor3,4-c1azepin-8-carboxiMco Al Ejemplo 88 (2.115 g, 7.71 mmoles) en una solución de metanol/agua (10 ml/5 ml) se agrega LiOH monohidratado (0.324 g, 7.71 mmoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se completa según se indica mediante LC/MS analítica (método de TFA). Esto se concentra para eliminar el metanol y después se neutraliza con HCI 1 N hasta pH=4-5. La mezcla se concentra para obtener el compuesto del título el cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO 122B Trans-2-metil-8-(piperidin-1 -carbonil)-1 ,2,3,3a.4,5- hexahidrobenzore1p¡rrolor3,4-c1azepin-6( 0bH)-ona Un vial de 20 ml se carga con el Ejemplo 122A (100 mg, 0.384 mmoles), tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzo[d][ ,2,3]triazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametilisouronio (185 mg, 0.576 mmoles), trietilamina (117 mg, 1.153 mmoles), piperidina (39.3 mg, 0.461 mmoles) y 1.5 mi de ?,?-dimetilformamida. La reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se completa según se indica mediante LC/MS analítica (método de TFA). La mezcla de reacción se filtra y se purifica primero mediante HPLC de fase inversa, y después se purifica de nuevo mediante cromatografía en columna de vaporización instantánea con gel de sílice con 10-20% de metanol en diclorometano para obtener el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.26 (d, J = 66.5, 1H), 8.17 (t, J = 4.9, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.8, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.82 - 3.46 (m, 4H), 3.14 (d, J = 25.9, 3H), 2.95 (d, J = 25.5, 4H), 2.64(m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.56 (dd, J = 57.6, 25.7, 7H).
MS (ESI + ) m/z 328.6 [M + H] + .
EJEMPLO 123 Trans-8-fenetox¡-1.2.3,3a,4,5-hexah¡drobenzore1pirrolor3,4- c1azepin-6(10bH)-ona El Ejemplo 121 (146.4 mg, 0.355 mmoles) disuelto en trifluoroetanol (10 mi) se agrega a Pd(OH)2/carbón al 20% (humedecido con agua, 29.3 mg, 0.208 mmoles) en una botella de presión de 50 mi y se agita durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (2.11 kg/cm2) y 50°C. Then the mixture se enfría y se filtra a través de una membrana de nylon. Se concentra la solución obtenida, y el residuo se tritura con diclorometano para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.88 (d, J = 31.0, 2H), 8.07 (dd, J = 6.3, 3.9, 1H), 7.44 - 6.94 (m, 8H), 4.22 (td, J = 6.7, 1.5, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.56 - 3.36 (m, 2H), 3.21 - 2.99 (m, 5H), 2.88 (s, 1H), 2.29 - 2.10 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 323.5 [M + H]+.
EJEMPLO 124 Trans-8-(3-fluorofenetoxi)-1.2.3.33,4,5- hexahidrobenzore1pirrolor3,4-c1azep¡n-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 123 sustituyendo el Ejemplo 119 por el Ejemplo 121.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.03 - 8.91 (m, 2H), 8.09 - 8.07 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 4H), 7.10 -7.01 (m, 2H).4.30 - 4.18 (m, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 3H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 3.06 (t, J = 6.6, 3H), 2.25 - 2.13 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 341.6 [M + H] + .
EJEMPLO 125 Trans-N.2-dimetil-6-oxo-1.2.3.3a.4,5.6.10b- octahidrobenzorelpirrolor3,4-c1azepin-8-carboxamida El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en los Ejemplos 122 sustituyendo metanamina por piperidina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.63 - 8.56 (m, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 2H), 7.96 (dd, J = 7.9, 2.0, 1H), 7.30 (d, J = 8.0, 1H), 3.62 (d, J = 8.2, 4H), 3.27 - 2.96 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.79 (d, J = 4.5, 3H), 2.42 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 291.3 [M + NH4] + .
EJEMPLO 126 Trarts-2-metil-6-oxo-N-fenetil-1 ,2,3,3a,4,5,6,10b- octahidrobenzorelpirrolor3,4-c1aze in-8-carboxamida El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 122 sustituyendo 2-feniletanamina por piperidina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.73 (t, J = 5.6, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 2H), 7.96 (dd, J = 7.9, 2.0, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 7.27 - 7.16 (m, 3H), 3.69(m, 2H), 3.54 (m, 3H), 3.19 - 3.02 (m, 4H), 2.94 - 2.81 (m, 5H), 2.44(m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 364.9 [M + H] + .
EJEMPLO 127 Trans-2-metil-6-oxo-N-(3-(trifluorometil)fenetil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 10b- octahidrobenzorelpirrolor3,4-cTazepin-8-carboxamida El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 122 sustituyendo 2-(3-(trifluorometil)fenil)etanamina por piperidina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.77 - 8.70 (m, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 2H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 4H), 7.33 -7.26 (m, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.53 (dt, J = 6.6, 5.3, 3H), 3.21 -3.10 (m, 4H), 3.00 - 2.93 (m, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 432.7 [M + H]+.
EJEMPLO 128 Trans-2-metil-6-oxo-N-fenil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,10 tapetan id robenzorelpirrolor3,4-c1azepin-8-carboxam ida El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 122 sustituyendo anilina por piperidina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.37 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0, 1.9, 1H), 7.78 (t, J = 7.5, 2H), 7.35 (t, J = 8.0, 3H), 7.11 (t, J = 7.4, 1H), 3.46 - 3.30 (m, 4H), 3.27 - 3.10 (m, 3H), 2.81 (t, J = 9.3, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.32 (dd, J = 15.3, 9.2, 1H).
MS (ESI + ) m/z 336.8 [M + H] EJEMPLO 129 Trans-2-bencil-6-oxo-1.2.3.3a.4.5.6.1 Ob- octahidrobenzorelpirrolor3.4-cTazepin-8-carboxilato de metilo El compuesto del título se prepara utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 55B-55D sustituyendo 4-bromoisoftalato de dimetilo por 2-bromo-5-fluorobenzoato de metilo en el Ejemplo 55B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.40 (bs, 1H), 8.12 (bs, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 6H), 3.88 - 3.81 (m, 3H), 3.71 (d, J = 13.2, 2H), 3.29 - 2.96 (m, 5H), 2.79 - 2.52 (m, 2H), 2.41 -2.13 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 351.8 [M + H] + .
EJEMPLO 130 Cis-2-bencil-8-metox¡- .2.3.3a.4.5-hexahidrobenzoreTpirrolor3.4- c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en los Ejemplos 45A-C sustituyendo 2-bromo-5-metoxibenzoato de metilo por 2-bromo-5-clorobenzoato de metilo en el Ejemplo 45A (isómeros trans/cis 10:1). El compuesto del título se separa del isómero trans correspondiente mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (1-15% de metanol/diclorometano). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.19 (t, J = 6.1, 1H), 7.31 (d, J = 4.4, 4H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.8, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 2.9, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.49 (td, J = 10.6, 7.3, 1H), 3.07 (dd, J = 9.5, 7.7, 1H), 2.99 (ddd, J = 14.4, 5.5, 2.7, 1H), 2.87 (t, J = 7.8, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.15 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 323.2 [M + H]\ EJEMPLO 131 Trans-8-(4-metoxifenil)-2-metil-1 , 2, 3 ,3a, 4, 5- hexahidrobenzore1p¡rrolor3,4-c1azepin-6 10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 4-metoxifenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.02 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 8.0, 2.1, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.1, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.26 - 3.02 (m, 5H), 2.94 - 2.67 (m, 5H), 2.25 (d, J = 9.2, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 323.2 [M + H]+.
EJEMPLO 132 Trans-2-metil-8-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzorelpirrolor3,4-cTazepin-6(1 ObH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. 1H MN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.09 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.0, 2.1, 1H), 7.73 (d, J = 8.1, 1H), 7.62 (dd, J = 10.5, 5.3, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.0, 1H), 3.29 - 3.08 (m, 5H), 2.90 (m, 4H), 2.75 (dd, J = 13.4, 5.4, 1H), 2.27 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 377.2 [M + H]+.
EJEMPLO 133 Trans-8-(3-metoxifenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzorelpirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 3-metoxifenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.05 (dd, J = 7.3, 2.9, 2H), 7.74 (dd, J = 8.0, 2.1, 1H), 7.39 (t, J = 7.9, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 7.9, 2.3, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.36 - 2.96 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 323.2 [M + H] + .
EJEMPLO 134 Trans-8-(3-isobutoxífenil)-2-metil-1.2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzore1pirrolof3,4-cTazep¡n-6(1 ObH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 3-isobutoxifenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.05 (d, J = 2.0, 2H), 7.74 (dd, J = 8.0, 2.1, 1H), 7.37 (t, J = 7.9, 1H), 7.22 (dd, J = 12.6, 8.0, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 7.9, 2.3, 1H), 3.82 (d, J = 6.5, 2H), 3.37 - 3.19 (m, 6H), 3.18 - 3.00 (m, 3H), 2.87 - 2.67 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 2.02 (dq, J = 13.1, 6.5, 1H).
MS (ESI + ) m/z 365.3 [M + H]+.
EJEMPLO 135 C¡s-8-metoxi-1 ^.S.Sa^.S-hexahidrobenzorel irrolorS^-clazepin- 6(10bm-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 123 sustituyendo el Ejemplo 130 por el Ejemplo 121. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.15 (t, J = 3.5, 1H), 7.19 (d, J = 8.4, 1H), 7.10 (dd, J = 11.2, 1.9, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.24 - 3.15 (m, 3H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.41 (t, J = 10.6, 1H).
MS (ESI + ) m/z 233.1 [M + H] + .
EJEMPLO 136 Trans-2-bencil-8-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzore1pirrolor3,4-c1azep¡n-6(1 ObH)-ona EJEMPLO 136A Acido trans-2-bencil-6-oxo-1 ,2,3,3a,4.5,6,1 Ob- octahidrobenzoreTpirrolorS^-c'lazepin-S-carboxíHco El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 122A sustituyendo el Ejemplo 129 por el Ejemplo 88.
EJEMPLO 136B Trans-2-bencil-6-oxo-1.2, 3, 3a, 4, 5, 6,10b- octah¡drobenzoreT ¡rrolor3,4-c1azepin-8-carbohidrazida Al Ejemplo 136A (300 mg, 0.892 mmoles) en dicloroetano (3 mi) se agrega cloruro de tionilo (1.3 mi, 18 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 6 horas tiempo en el cual, LC/MS analítica (método de TFA) muestra que la reacción se completó. La mezcla de reacción se enfría y se concentra. El residuo obtenido se agrega a 3 mi de dicloroetano, y después la mezcla se enfría hasta 0°C. Se agrega hidrazina (0.28 mi, 8.92 mmoles), y la mezcla resultante se agita a 0°C durante 15 minutos, y después a temperatura ambiente durante 3 horas tiempo en el cual LC/MS muestra que la reacción se completó. La mezcla de reacción se filtra seguido por un lavado con diclorometano. Se concentra el filtrado y el residuo se disuelve en acetato de etilo. La mezcla se lava con agua y se separa. La capa de acetato de etilo se concentra para obtener un primer lote del compuesto del título. Se concentra la fase acuosa, y el residuo se disuelve en diclorometano/acetato de etilo (relación en volumen 1:1) y se filtra. Se concentra el filtrado para obtener un segundo lote del compuesto del título.
EJEMPLO 136C Trans-2-bencil-8-(1,3,4-oxadiazol-2-¡l)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzore1pirrolof3,4-c1azepin-6(10bH)-ona Al Ejemplo 136B (114.7 mg, 0.327 mmoles) se agrega ortoformiato de trietilo (3 mi, 18 mmoles) y 1.25 mg de ácido p-toluensulfónico monohidratado (0.655 pmoles). La mezcla se calienta hasta 120°C durante 6 horas. CCF (diclorometano/metanol (9:1) con 0.5% de trietilamina) muestra que la reacción se completó. La mezcla de reacción se enfría y después se concentra. Purificación mediante cromatografía en columna de vaporización instantánea con gel de sílice con 0-10% de metanol en diclorometano (0.5% de trietilamina) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, D SO-d6) d ppm 9.36 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.9, 1H), 8.19 (t, J = 3.7, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0, 1.9, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 5H), 7.26 (t, J = 6.9, 1H), 3.77 (ddd, J = 45.5, 13.2, 6.1, 2H), 3.26 (ddd, J = 14.0, 6.6, 3.3, 1H), 3.21 (dd, J = 8.6, 6.5, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.12 (ddd, J = 13.8, 6.5, 4.7, 1H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 2.75 (t, J = 8.8, 1H), 2.63 (t, J = 8.6, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 361.2 [M + H] + .
EJEMPLO 137 Trans-8-(2-metoxifenil)-2-metil-1,2.3,3a.4,5- hexahidrobenzore1pirrolor3.4-cTazepin-6M0bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 2-metoxifenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.05 (m, 1H), 7.84 (d, J = 1.8, 1H), 7.59 (dd, J = 7.9, 1.9, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.0, 1H), 7.14 (d, J = 7.9, 1H), 7.04 (t, J = 7.4, 1H), 3.77 (d, J = 3.7, 3H), 3.26 - 3.10 (m, 6H), 2.94 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.38 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 323.2 [M + H] + .
EJEMPLO 138 Trans-8-(4-isopropilfenil)-2-met¡l-1 , 2, 3.3a.4, 5- hexahidrobenzore1pirrolor3,4-c1azepin-6( 0bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 4-isopropilfenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.06 (m, 1H), 8.03 (d, J = 2.0, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 2.1, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.2, 2H), 7.25 (d, J = 8.0, 1H), 3.37 - 3.20 (m, 5H), 3.20 - 3.09 (m, 4H), 2.97 - 2.86 (m, 4H), 2.78 (t, J = 9.2, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.34 -2.25 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 335.3 [M + H]\ EJEMPLO 139 Trans-8-(4-etilfenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzorel irrolor3.4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 4-etilfenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.06 (m, 1H), 8.03 (d, J = 2.1, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 2.1, 1H), 7.58 (d, J = 8.2, 2H), 7.31 (d, J = 8.2, 2H), 7.25 (d, J = 8.0, 1H), 3.37 - 3.21 (m, 3H), 3.19 - 3.08 (m, 4H), 2.94 - 2.84 (m, 4H), 2.77 (t, J = 9.1, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.29 (dd, J = 20.4, 11.0, 1H).
MS (ESI + ) m/z 321.2 [M + H] + .
EJEMPLO 140 Trans-2-metil-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzoreTpirrolor3,4-c1aze in-6(1 ObH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 4-(trifluorometoxi) fenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.08 (m, 1H), 7.81 -7.78 (m, 2H), 7.78 - 7.75 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.2, 2H), 7.28 (d, J = 8.0, 1H), 3.37 - 3.21 (m, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.80 (dt, J = 11.8, 8.0, 3H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.31 -2.23 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 377.2 [M + H]+.
EJEMPLO 141 Trans-8-amino-2-bencil-1.2,3,3a,4,5-hexahidrobenzore1pirrolor3.4- dazepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en los Ejemplos 45A-C sustituyendo 2-bromo-5-nitrobenzoato de metilo por 2-bromo-5-clorobenzoato de metilo en el Ejemplo 45A (isómeros trans/cis 7:1). El compuesto del título se separa del isómero cis correspondiente mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice eluyendo con 0-7% de metanol en diclorometano que contiene 0.5% de trietilamina.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.74 (m, 1H), 7.37 -7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.02 (d, J = 2.5, 1H), 6.77 (d, J = 8.2, 1H), 6.59 (dd, J = 8.1, 2.5, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.75 (dd, J = 30.4, 13.3, 2H), 3.20 - 2.89 (m, 5H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.58 (t, J = 9.0, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 308.4 [M + H] + .
EJEMPLO 142 Cis-8-am¡no-2-bencil-1 ,2.3,3a, .5-hexahidrobenzorelp'irrolof3.4- c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en los Ejemplos 45A-C sustituyendo 2-bromo-5-nitrobenzoato de metilo por 2-bromo-5-clorobenzoato de metilo en el Ejemplo 45A (isómeros trans/cis 7:1). El compuesto del título se separa del isómero trans correspondiente mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice eluyendo con 0-7% de metanol en diclorometano que contiene 0.5% de trietiiamina. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.96 (t, J = 6.0, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.2, 1H), 6.83 (d, J = 2.5, 1H), 6.56 (dd, J = 8.1, 2.5, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.12 -2.93 (m, 3H), 2.73 (m, 4H), 2.09 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 308.4 [M + H]\ EJEMPLO 143 Trans-2-metil-8-(piridin-3-il)-1.2, 3, 3a, 4.5- hexahidrobenzorelpirrolor3,4-c1azepin-6(1 ObH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido piridin-3-ilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.33 (d, J = 59.8, 1H), 9.05 (d, J = 2.0, 1H), 8.71 (dd, J = 5.1, 1.4, 1H), 8.38 (d, J = 8.0, 1H), 8.22 (t, J = 4.8, 1H), 8.04 (dd, J = 14.3, 2.0, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0, 5.0, 1H), 7.39 (dd, J = 25.5, 8.0, 1H), 3.80 -3.59 (m, 2H), 3.58 - 3.31 (m, 2H), 3.28 - 3.08 (m, 2H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.66 (d, J = 7.1, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 1.64 (d, J = 10.2, 1H).
MS (ESI + ) m/z 294.6 [M + H] + .
EJEMPLO 144 Trans-8-am¡no-1 ^S.Sa^.S-hexahidrobenzorelpirrolorS^-clazepin- 6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 123 sustituyendo el Ejemplo 141 por el Ejemplo 121. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.82 (t, J = 4.8, 1H), 6.90 (d, J = 2.4, 1H), 6.84 (d, J = 8.2, 1H), 6.63 (dd, J = 8.2, 2.5, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.36 - 3.10 (m, 4H), 3.04 (dd, J = 11.5, 6.3, 2H), 2.92 (td, J = 11.8, 6.6, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.01 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 218.3 [M + H]+.
EJEMPLO 145 Cis-8-amino-1.2,3.3a.4,5-hexahidrobenzore1pirrolor3,4-c1azepin- 6f10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 123 sustituyendo el Ejemplo 142 por el Ejemplo 121. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.95 (t, J = 6.0, 1H), 6.92 (d, J = 8.1, 1H), 6.84 (t, J = 9.0, 1H), 6.60 (dd, J = 8.1, 2.5, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.18 (m, 5H), 3.01 (ddd, J = 14.4, 5.5, 3.0, 1H), 2.94 (dd, J = 11.7, 6.7, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.62 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 218.6 [M + H]+.
EJEMPLO 146 Trans-8-(3-fluorobenciloxi)-1 , 2, 3, 3a, , 5- hexahidrobenzoreTpírrolor3.4-cTazepin-6(10bH)-ona Al Ejemplo 227F (80 mg, 0.251 mmoles) se agrega alcohol 3-fluorobencílico (41.2 mg, 0.327 mmoles), azodicarboxilato de di-ter-butilo (DBAD, 87 mg, 0.377 mmoles), PS-trifenilfosfina(173 mg, 0.553 mmoles, 3.2 mmoles/g) y 2 mi de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche.
La reacción se completa según se indica mediante LC/MS (método de TFA). La mezcla de reacción se filtra seguido por un lavado de metanol. Se concentra el filtrado, y al residuo se agregan 0.3 mi de 1,4-dioxano y 0.4 mi de HCI 4 M en dioxano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y LC/MS indica reacción completa en ese momento. La mezcla de reacción se concentra, y el crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.02 (m, 2H), 8.14 -8.08 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 3H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 327.5 [M + H] + .
EJEMPLO 147 Trans-8-(2-fluorobenciloxi)-1 ,2, 3, 3 a, 4, 5- hexah¡drobenzofe1pirrolor3,4-c1azep¡n-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 146 sustituyendo alcohol 2-fluorobencílico por alcohol 3-fluorobencílico.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.99 (d, J = 46.0, 2H), 8.10 (dd, J = 6.6, 3.8, 1H), 7.56 (td, J = 7.5, 1.6, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 3.59 - 3.37 (m, 3H), 3.22 -3.02 (m, 3H), 2.94 (dt, J = 17.7, 9.6, 1H), 2.21 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 327.5 [M + H] + .
EJEMPLO 148 Trans-8-(2-(trifluorometil)benciloxi)-1 ,2,3,3a,4,5- hexahidrobenzore1pirrolor3,4-c1azepin-6(1 ObH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 146 sustituyendo alcohol 2-(trifluorometil)bencílico por alcohol 3-fluorobencílico.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.96 (d, J = 45.9, 2H), 8.11 (dd, J = 6.4, 3.9, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 3H), 7.60 (t, J = 7.5, 1H), 7.27 (d, J = 2.7, 1H), 7.21 (d, J = 8.5, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.7, 1H), 5.28 (d, J = 12.6, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.22 - 3.02 (m, 2H), 2.93 (t, J = 12.2, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 377.4 [M + H]\ EJEMPLO 149 Trans-8-((S)-1 -fenilpropan-2-ilox¡)-1 ,2, 3, 3a, ,5- hexahidrobenzore1p¡rrolor3,4-c1azep¡n-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 123 sustituyendo el Ejemplo 120 por el Ejemplo 121. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.10 - 7.90 (m, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 4H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.1, 1H), 6.99 (dd, J = 8.4, 2.6, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.21 -3.14 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 3H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.22 (dd, J = 6.0, 2.8, 3H).
MS (ESI + ) m/z 337.4 [M + H]+.
EJEMPLO 150 Trans-8-((R)-1-feniletoxQ- .2, 3.3a, 4, 5- hexahidrobenzore1 irrolof3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 146 sustituyendo (S)-(-)-1-feniletanol por alcohol 3-fluorobencílico. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.97 (d, J = 48.5, 2H), 8.04 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.16 (t, J = 2.4, 1H), 7.09 (dd, J = 8.5, 3.6, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 5.60 - 5.48 (m, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.51 - 3.35 (m, 2H), 3.16 - 2.85 (m, 4H), 2.25 - 2.09 (m, 1H), 1.54 (dt, J = 17.9, 8.9, 3H).
MS (ESI + ) m/z 323.5 [M + H] + .
EJEMPLO 151 Trans-9-bencil-7.7a.8,9,10.10a-hexahidropiridor2.3-e1p¡rrolor3.4- cTazepin-5(6H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en los Ejemplos 154A-C sustituyendo 2-bromonicotinato de metilo por 3-bromopicolinato de metilo como material de partida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.52 (dd, J = 4.7, 1.7, 1H), 8.27 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 6H), 3.70 (dd, J = 30.6, 13.0, 2H), 3.47 (dd, J = 17.2, 9.0, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.17 (ddd, J = 13.0, 9.6, 3.1, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.80 (t, J = 8.6, 1H), 2.55 (d, J = 8.1, 1H), 2.29 (dd, J = 14.2, 8.4, 1H).
MS (ESI+) m/z 294.4 [M + H] + .
EJEMPLO 152 Trans-2-bencil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidropiridof3,4-elpirrolor3,4- dazepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en los Ejemplos 154A-C sustituyendo 3-bromoisonicotinato de metilo por 3-bromopicolinato de metilo como material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.56 (d, J = 5.0, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.25 (t, J = 1.2, 1H), 7.78 (d, J = 5.0, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 5H), 3.75 (dd, J = 38.8, 13.2, 2H), 3.25 - 3.10 (m, 4H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 33.9, 9.0, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 294.6 [M + H]+.
EJEMPLO 153 Trans-7,7a.8,9,10,10a-hexahidropiridor2,3-e1pirrolor3,4-clazepin- 5(6H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en los Ejemplos 157 sustituyendo el Ejemplo 151 por el Ejemplo 154.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.62 (dd, J = 4.9, 1.7, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 7.8, 1.7, 1H), 7.47 (dd, J = 7.8, 4.8, 2H), 3.77 (t, J = 11.3, 1H), 3.67 (dd, J = 11.0, 7.0, 1H), 3.62 -3.49 (m, 3H), 3.25 (dd, J = 8.7, 4.4, 1H), 3.03 (t, J = 11.3, 1H), 2.43 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 204.0 [M + H] + .
EJEMPLO 154 Trans-2-bencil-1 ^^.Sa^.S-hexahidropiridoP^-el irroloP^- clazepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 154A (E)-3-(2-c¡anovinil)picolinato de metilo Un vial para microondas se carga con 3-bromopicolinato de metilo (2.84 g, 13.15 mmoles), acrilon itrilo (0.907 g, 17.09 mmoles), ?,?-diciclohexilmetilamina (3.08 g, 15.78 mmoles), tri-ter-butilfosfina (0.789 mi, 0.789 mmoles, 1 M en tolueno), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0.361 g, 0.394 mmoles) y 10 mi de 1,4-dioxano bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se tapa y se calienta a 80°C en un baño de aceite durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se filtra. Se concentra el filtrado, y el residuo se tritura con acetato de etilo para obtener el compuesto del título como un sólido como el primer lote. El análisis de 1H RMN muestra solamente el isómero trans. Se concentra la solución madre, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de vaporización instantánea con gel de sílice eluyendo con 20-50% de acetato de etilo en hexano para obtener un segundo lote del compuesto del título. El análisis de 1H RMN mostrado indica solamente el producto trans. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.70 (dd, J = 4.6, 1.6, 1H), 8.27 (dd, J = 8.1, 1.6, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 8.1, 4.6, 1H), 6.53 (d, J = 16.5, 1H), 3.91 (s, 3H).
EJEMPLO 154B Trans-3-(1 -bencil-4-cianopirrolid¡n-3-il)picol¡nato de metilo Se combinan el Ejemplo 154A (1.26 g, 6.70 mmoles), ácido trifluoroacético (5.16 pL, 0.067 mmoles) y diclorometano (15 mi). Se agrega mediante goteo N-bencil-1 -metoxi-N- ((trimet¡lsilil)metil)metanam¡na (2.06 mi, 8.03 mmoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche, y LC/MS muestra que la reacción ha concluido. La mezcla de reacción se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de vaporización instantánea con gel de sílice con 20-50% de acetato de etilo en hexano para proveer el compuesto del título.
EJEMPLO 154C Trans-2-bencil-1 ,2,3.3a,4,5-hexahidropiridof3,2-eTpirrolor3.4- c1aze in-6(10bH)-ona Se agregan el Ejemplo 154B (1.35 g, 4.20 mmoles) y amoniaco 7 M-metanol (7.50 mi) a níquel Raney®, humedecido con agua, A-7000 (6.75 g, 115 mmoles) en una botella de presión de 50 mi. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas bajo hidrógeno (2.11 kg/cm2) a temperatura ambiente. HPLC indica que ya no hay material de partida. La mezcla se filtra a través de una membrana de nylon y se concentra. El residuo se tritura con acetato de etilo/hexano para proveer el compuesto del título.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.53 (dd, J = 4.7, 1.5, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 7.6, 4.5, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 4H), 7.24 (ddd, J = 8.5, 3.6, 1.8, 1H), 3.80 (dd, J = 30.8, 13.4, 2H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 3H), 2.79 (t, J = 8.3, 1H), 2.64 (dd, J = 16.8, 6.8, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 294.2 [M + H] + .
EJEMPLO 155 Trans-8-((S)-1-feniletoxi)-1.2.3.3a.4.5- hexahidrobenzo[elpirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en los Ejemplos 146 y sustituyendo (R)-(+)-1-feniletanol por alcohol 3-fluorobencílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.00 - 8.76 (m, 2H), 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.29 -7.22 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 5.0, 2.6, 1H), 7.09 (dd, J = 8.6, 3.3, 1H), 7.04 (m, 2), 3.62 - 3.52 (m, 2), 3.17 - 2.95 (m, 4H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.59 - 1.51 (m, 3H).
MS (ESI + ) m/z 323.7 [M + H] + .
EJEMPLO 156 Trans-8-(fR¾-1-fen¡lpropan-2-ilox¡)-1.2.3.3a.4.5- hexah»drobenzore1pirrolor3.4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en los Ejemplos 146 y sustituyendo (S)-(-)-1-fenilpropan-2-ol por alcohol 3-fluorobencílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.03 (d, J = 47.2, 2H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 4H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.17-7.10(m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 4.71 (tt, J = 12.4, 6.0, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.36 (m, 2H), 3.20 - 3.01 (m, 3H), 3.02 -2.80 (m, 3H), 2.27 - 2.04 (m, 1H), 1.23 (dd, J = 6.0, 2.0, 3H).
MS (ESI + ) m/z 337.5 [M + H] + .
EJEMPLO 157 Trans-1 ,2,3,3a.4, 5-hexah id ropiridor3,2-e1 pirrolor3, 4-c1azepin- 6(10bH)-ona Se agregan el Ejemplo 154 (690 mg, 2.352 mmoles) y trifluoroetanol (10 mi) a Pd(OH)2-C al 20%, húmedo (138 mg, 0.983 mmoles) en una botella de presión de 50 mi y se agita bajo hidrógeno (2.11 kg/cm2) a 50°C. La reacción se monitorea mediante HPLC hasta que la reacción se juzga completa por la ausencia de material de partida. La mezcla se filtra a través de una membrana de nylon y se concentra para obtener el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d5) d ppm 8.56 - 8.51 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.68(d, 1H), 7.43 (m, 1H), 3.22 - 3.02 (m, 5H), 3.02 -2.90(m.2H), 2.70(t, J = 10.2, 1H), 2.01(m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 204.2 [M + H]+.
EJEMPLO 158 (3aS.10bS)-8- 4-metox¡fenil -2-metil-1.2.3.3a.4.5- hexahidrobenzoreTpirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 158A Trans-8-(4-metoxifenil)-2-met¡l-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzorelpirrolors^-claze in-ed ObH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 4-metoxifenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico.
EJEMPLO 158B (3aS,10bS)-8-(4-metoxifenil)-2-metil-1 ,2.3,3a,4,5- hexahidrobenzore1pirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El Ejemplo 158A se resuelve como los enantiómeros puros utilizando cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak® AS, 21 x 250 mm, 5 pm, gradiente de 10-30% de metanol con 0.1% de dietilamina-C02 en el transcurso de 20 minutos, a 40 ml/minuto, tiempo de retención = 12.05 minutos) para obtener el compuesto del título.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.04 (d, J = 2.1, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 2.1, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.0, 1H), 7.03 (d, J = 8.8, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.31 - 3.21 (m, 3H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 323.2 [M + H] + .
EJEMPLO 159 (3aR,10bR)-8-(4-metoxifenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzoreTpirrolor3.4-c1azepin-6(10bH)-ona El Ejemplo 158A se resuelve como los enantiómeros puros utilizando cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak® AS, 21 x 250 mm, 5 pm, gradiente de 10-30% de metanol con 0.1% de dietilamina-C02 en el transcurso de 20 minutos, a 40 ml/minuto, tiempo de retención = 16.87 minutos) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.04 (d, J = 2.2, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 7.9, 2.2, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.0, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 3H), 3.21 - 3.04 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 10.4, 8.7, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.28 - 2.14 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 323.2 [M + H] + .
EJEMPLO 160 (3aS.10bS)-8-(3-metoxifenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a.4, 5- hexahidrobenzofe1 irrolor3,4-clazepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 160A Trans-8-(3-metoxifenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexah¡drobenzorel ¡rrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 3-metoxifenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico.
EJEMPLO 160B (3aS.10bS)-8-(3-metoxifeniO-2-metil-1.2.3.3a.4.5- hexahidrobenzorelpirrolor3,4-c1azepin-6(1 ObH)-ona El Ejemplo 160A se resuelve como los enantiómeros puros utilizando cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak® AS, 21 x 250 mm, 5 µ?t?, gradiente de 10-30% de metanol con 0.1% de dietilamina-C02 en el transcurso de 20 minutos, a 40 ml/minuto, tiempo de retención = 14.0 minutos) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 Hz, D SO-d6) d ppm 8.08 (d, J = 2.1, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 7.9, 2.1, 1H), 7.39 (t, J = 7.9, 1H), 7.23 (dd, J = 12.3, 7.9, 1H), 7.16 (d, J = 2.4, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 2.5, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.35 - 3.23 (m, 3H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.96 -2.88 (m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.37 - 2.15 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 323.2 [M + H]+.
EJEMPLO 161 (3aR.10bR)-8-(3-metoxifenin-2-metil-1.2.3.3a,4.5- hexahidrobenzorelpirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El Ejemplo 160A se resuelve como los enantiómeros puros utilizando cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak® AS, 21 x 250 mm, 5 µ?t?, gradiente de 10-30% de metanoi con 0.1% de dietilamina-C02 en el transcurso de 20 minutos, a 40 ml/minuto, tiempo de retención = 16.5 minutos) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.08 (d, J = 2.1, 1H), 8.04 (t, J = 3.7, 1H), 7.73 (dd, J = 7.9, 2.1, 1H), 7.39 (t, J = 7.9, 1H), 7.23 (dd, J = 15.4, 8.2, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.32 - 3.23 (m, 3H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 10.3, 8.9, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 323.2 [M + H]+.
EJEMPLO 162 (3aS,10bS)-8.10-difluoro-2-metil-1.2,3,3a,4.5- hexahidrobenzofe1p¡rrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 68 sustituyendo formaidehído por 3-formilbenzoato de metilo y sustituyendo el Ejemplo 106 por el Ejemplo 2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.28 (s, 1H), 7.43 -7.31 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.18 - 2.96 (m, 4H), 2.61 (dd, J = 8.7, 2.7, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.36 - 2.27 (m, 1H).
MS(ESI + ) m/z 253.2 [M + H]\ EJEMPLO 163 (3aR,10bS)-8-fluoro-2,5-dimetil-1,2,3.3a,4,5- hexahidrobenzore1pirrolor3,4-c1azep¡n-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 68 sustituyendo formaldehído por 3-formilbenzoato de metilo y sustituyendo clorhidrato de (3aR,10bS)-8-fluoro-5-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona (Ejemplo 225B) por el Ejemplo 2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.46 (dt, J = 16.6, 8.3, 1H), 7.27 (td, J = 8.5, 2.8, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 5.6, 1H), 3.36 (ddd, J = 19.2, 14.5, 5.7, 3H), 3.15 - 2.92 (m, 5H), 2.71 (dt, J = 25.9, 9.0, 2H), 2.41 (d, J = 6.1, 3H), 2.24 - 2.07 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 249.1 [M + H]+.
EJEMPLO 164 Trans-8-(2-fluorobenciloxi)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzorelpirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 164A Trans-8-metoxi-2-met¡l-1 ,2,3,3a,4.5-hexahidrobenzorelpirrolor3.4- dazepin-6(1 ObH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 88B y el Ejemplo 88C sustituyendo 2-bromo-5-metoxibenzoato de metilo por 4-bromoisoftalato de dimetilo.
EJEMPLO 164B Trans-8-hidroxi-2-metil-1 ,2,3,38,4,5-116X311 id robenzorelpirrolon, 4- c1azepin-6(1 ObH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 117B sustituyendo el Ejemplo 164A por el Ejemplo 117A.
EJEMPLO 164C Trans-8-(2-fluorobenciloxQ-2-metil-1 ,2, 3, 3a.4, 5- hexah¡drobenzorelpirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 118 sustituyendo alcohol 2-fluorobencílico por (S)-1 -fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 164B por el Ejemplo 117. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.14 (dd, J = 6.8, 3.9, 1H), 7.56 (td, J = 7.6, 1.5, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 4H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 5.22 - 5.15 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 11.1, 7.7, 1H), 3.82 (dt, J = 23.9, 12.4, 2H), 3.64 (td, J = 12.6, 7.6, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.09 (ddd, J = 15.2, 7.2, 3.9, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 341.4 [M + H] + .
EJEMPLO 165 Trans-8-sec-butoxi-1 ,2,3.3a,4,5-hexahidrobenzorelpirrolor3,4- dazepin-6(1 ObH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 146 sustituyendo 2-butanol por alcohol 3-fluorobencílico.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.90 (d, J = 32.7, 2H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 5.5, 2.9, 2H), 7.04 (dd, J = 8.4, 2.5, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 1H), 3.58 - 3.36 (m, 2H), 3.23 - 3.01 (m, 3H), 2.93 (dt, J = 17.2, 9.3, 1H), 2.31 - 2.13 (m, 1H), 1.74 - 1.50 (m, 2H), 1.22 (dt, J = 6.0, 3.0, 3H), 0.92 (td, J = 7.3, 1.0, 3H).
MS (ESI + ) m/z 275.1 [M + H]+.
EJEMPLO 166 Trans-8-isobutoxi- ,2,3,3a, ,5-hexah id robenzoTelpi rrol ?G3.4- c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 146 sustituyendo 2-metilpropan-1-ol por alcohol 3-fluorobencílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.90 (d, J = 32.5, 2H), 8.12 - 8.02 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 5.4, 2.7, 2H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.7, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 4H), 3.21 - 3.02 (m, 3H), 3.00 -2.85 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H).
MS (ESI + ) m/z 275.1 [M + H] + .
EJEMPLO 167 Trans-8-(ciclohexilmetoxi)-1.2.3, 3a, 4.5- hexahidrobenzorel irrolor3.4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 146 sustituyendo ciciohexilmetanol por alcohol 3-fluorobencílico. 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d ppm 8.85 (d, J = 34.0, 2H), 8.12 - 8.02 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 5.5, 2.8, 2H), 7.05 (dd, J = 8.5, 2.6, 1H), 3.80 (d, J = 6.0, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.22 - 3.03 (m, 3H), 2.92 (s, 1H), 2.28 - 2.12 (m, 2H), 1.75 (dd, J = 26.1, 12.0, 6H), 1.10-1.20 (m, 6H).
MS (ESI + ) m/z 315.2 [M + H]+.
EJEMPLO 168 Trans-8-(2,6-difluorobenciloxi)-1 ^S.Sa^.S- hexahidrobenzoreTpirrolorS^-cTazepin-eH 0bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 146 sustituyendo (2,6-difluorofenil)metanol por alcohol 3-fluorobencílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.96 (d, J = 44.8, 2H), 8.16 - 8.05 (m, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 1H), 7.29 (d, J = 2.6, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 3H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.50 (s, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.11 (m,3H), 2.93 (m, 1H), 2.22 (m,1H).
MS (ESI + ) m/z 345.1 [M + H] + .
EJEMPLO 169 Trans-8-(isopentiloxi)-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzorelpirrolor3.4- c1aze in-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 146 sustituyendo 3-metilbutan-1-ol por alcohol 3-fluorobencílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.85 (d, J = 34.0, 2H), 8.15 - 7.98 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 5.5, 2.8, 2H), 7.05 (dd, J = 8.5, 2.6, 1H), 3.80 (d, J = 6.0, 2H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.23 - 3.01 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.29 - 2.11 (m, 1H), 1.75 (dd, J = 26.1, 12.0, 5H), 1.17 (m, 5H).
MS (ESI + ) m/z 289.2 [M + H]\ EJEMPLO 170 Trans-8-sec-butoxi-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzofeTpirrolor3,4-c1azepin-6(1 ObH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 118 sustituyendo butan-2-ol por (S)-1 -fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 164B por el Ejemplo 117. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 10.33 (d, J = 54.9, 1H), 8.06 (t, J = 4.7, 1H), 7.27 - 6.95 (m, 3H), 4.40 (dt, J = 11.9, 6.0, 1H), 3.94 (dd, J = 14.4, 8.4, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 1H), 3.44 - 3.01 (m, 4H), 3.02 - 2.81 (m, 4H), 2.32 - 2.16 (m, 1H), 1.73 - 1.53 (m, 2H), 1.22 (dd, J = 6.0, 1.8, 3H), 0.92 (td, J = 7.4, 1.4, 3H).
MS (ESI + ) m/z 289.2 [M + H] + .
EJEMPLO 171 Trans-8-(isopent¡loxi)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzore1 irrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 118 sustituyendo 3-metilbutan-1-ol por (S)- -fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 164B por el Ejemplo 17. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.33 - 10.07 (m, 1H), 8.14 - 8.01 (m, 1H), 7.25 - 7.00 (m, 3H), 4.07 - 3.90 (m, 3H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.40 - 2.81 (m, 8H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 1.84 -1.72 (m, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.6, 6H).
MS (ESI + ) m/z 303.2 [M + H]+.
EJEMPLO 172 Trans-8-isobutoxi-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzoreTpirrolor3,4-c1azepin-6( 0bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 118 sustituyendo 2-metilpropan-1 -ol por (S)-1 -fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 164B por el Ejemplo 117. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.05 (d, J = 42.4, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.13 (ddd, J = 28.6, 12.3, 7.0, 3H), 3.96 (s, 1H), 3.77 (d, J = 6.5, 3H), 3.30 - 2.81 (m, 7H), 2.22 (s, 1H), 2.01 (dt, J = 13.1, 6.5, 2H), 0.98 (d, J = 6.7, 6H).
MS (ESI + ) m/z 289.2 [M + H] + .
EJEMPLO 173 Trans-8-(2-metoxifenetoxi)-1.2, 3.3a, 4, 5- hexahidrobenzorelpirrolor3.4-cTazepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 146 sustituyendo 2-(2-metoxifenil)etanol por alcohol 3-fluorobencílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.91 (d, J = 47.2, 2H), 8.14 - 8.05 (m, 1H), 7.28 - 7.11 (m, 4H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.7, 1H), 6.99 (d, J = 8.0, 1H), 6.95 - 6.81 (m, 2H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.56 - 3.38 (m, 2H), 3.21 - 2.85 (m, 4H), 2.71 (t, J = 7.3, 1H), 2.20 (d, J = 6.1, 1H).
MS (ESI + ) m/z 353.2 [M + H]+.
EJEMPLO 174 Trans-8-(3-metoxifenetoxi)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzofe1pirrolor3.4-clazepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 146 sustituyendo 2-(3-metoxifenil)etanol por alcohol 3-fluorobencílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.94 (d, J = 42.2, 2H), 8.08 (dd, J = 6.5, 3.8, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.7, 1H), 6.89 (t, J = 4.1, 2H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.66 - 3.42 (m, 5H), 3.20 - 3.04 (m, 3H), 3.01 (t, J = 6.7, 2H), 2.93 (s, 1H), 2.19 (dd, J = 12.3, 5.7, 1H).
MS (ESI + ) m/z 353.2 [M + H] + .
EJEMPLO 175 Trans-8-(4-metoxifenetoxi)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzoreTpirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 146 sustituyendo 2-(4-metoxifenil)etanol por alcohol 3-fluorobencílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.87 (sb, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.6, 2H), 7.16 (dd, J = 5.5, 2.8, 2H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.7, 1H), 6.87 (d, J = 8.6, 2H), 4.16 (dd, J = 9.9, 6.7, 2H), 3.71 (d, J = 5.4, 3H), 3.67 - 3.39 (m, 3H), 3.21 - 3.01 (m, 3H), 3.01 - 2.88 (m, 3H), 2.18 (s, 1H) MS (ESI + ) m/z 353.2 [M + H]+.
EJEMPLO 176 Trans-8-(ciclohex¡lmetoxi)-2-metil-1 ,2, 3.3a, 4, 5- hexahidrobenzorelpirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 118 sustituyendo ciclohexilmetanol por (S)- -fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 164B por el Ejemplo 117. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.10 (d, J = 43.9, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.26 - 7.00 (m, 3H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.84 -3.70 (m, 2H), 3.41 - 3.00 (m, 3H), 2.94 (dd, J = 22.5, 17.4, 4H), 2.21 (s, 1H), 1.85 - 1.59 (m, 5H), 1.33 - 0.95 (m, 5H) MS (ESI + ) m/z 329.2 [M + H] + .
EJEMPLO 177 Trans-8-(piridin-4-il)-1 ,2,3.3a,4,5-hexahidroben2ofe1pirrolor3.4- c1aze in-6(1 ObH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227I sustituyendo ácido piridin-4-ilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.58 (d, J = 21.0, 2H), 8.91 (d, J = 6.5, 2H), 8.32 (d, J = 5.8, 3H), 8.20 (d, J = 2.0, 1H), 8.14 (dd, J = 8.0, 2.1, 1H), 7.53 (d, J = 8.1, 1H), 3.40 - 3.20 (m, 4H), 3.18 - 2.89 (m, 3H), 2.33 (dd, J = 16.7, 9.6, 1H).
MS (ESI + ) m/z 280.2 [M + Hf.
EJEMPLO 178 Tra ns-8-(2-metoxi irim id i ?-5-??-1 ,2,3,33,4,5- hexahidrobenzofel irrolorS^-cTaze in-ed 0bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227I sustituyendo ácido 2-metoxipirimidin-5-ilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.38 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.35 - 8.13 (m, 1H), 8.02 - 7.76 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 21.2, 8.0, 1H), 3.59 - 3.38 (m, 6H), 3.31 - 2.91 (m, 4H), 2.36 - 2.20 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 311.2 [M + H] + .
EJEMPLO 179 (3aR,10bS)-8-(2-fluorobenc¡loxi)-1,2,3,3a.4,5- hexahidrobenzofe1pirrolor3,4-cTaze in-6(10bH)-ona EJEMPLO 179A (3aS,10bS)-8-(2-fluorobenciloxi)-6-oxo-1 ,3a,4,5,6,10b- hexah¡drobenzore1pirrolor3,4-c1azepin-2(3H)-carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 146 y sustituyendo alcohol 2-fluorobencílico por alcohol 3-fluorobencílico y no se efectúa el paso de desprotección ácida.
EJEMPLO 179B (3aR,10bS)-8-(2-fluorobenciloxi)-1,2,3,3a,4,5- hexahidrobenzofe1pirrolor3,4-clazepin-6(10bH)-ona El Ejemplo 179A se resuelve como los enantiómeros puros utilizando cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak® AS, 21 x 250 mm, 5 pm, gradiente de 10-30% de metanol con 0.1% de dietilamina-C02 en el transcurso de 20 minutos, a 40 ml/minuto, tiempo de retención = 14.1 minutos) y el enantiómero puro (140 mg, 0.328 mmoles) se trata con 3 mi de HCI (4 N en dioxano). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentra, y se tritura con hexano:acetato de etilo (1:4) para obtener el compuesto del título como la sal clorhidrato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.42 (s, 2H), 8.12 (m, 1H), 7.56 (t, J = 7.6, 1H), 7.43 (dt, J = 7.3, 3.7, 1H), 7.34 - 7.12 (m, 5H), 5.27 - 5.11 (m, 2H), 3.67 - 3.43 (m, 2H), 3.25 - 3.02 (m, 3H), 2.92 (dd, J = 14.8, 9.2, 1H), 2.20 (dt, J = 11.9, 6.3, 1H) MS (ESI + ) m/z 327.1 [M + H] + .
EJEMPLO 180 (3aS,1ubR)-8-(2-fluorobenciloxi)-1,2,3.3a,4,5- hexahidrobenzoreTpirrolor3,4-cTazep¡n-6(10bH)-ona El Ejemplo 179A se resuelve como los enantiómeros puros utilizando cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak® AS, 21 x 250 mm, 5 pm, gradiente de 10-30% de metanol con 0.1% de dietilamina-C02 en el transcurso de 20 minutos, a 40 ml/minuto, tiempo de retención = 16.2 minutos) y el enantiómero puro (150 mg, 0.352 mmoles) se trata con 3 mi de HCI (4 N en dioxano). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentra, y se tritura con hexano:acetato de etilo (1:4) para obtener el compuesto del título como la sal clorhidrato.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.34 - 9.25 (m, 2H), 8.14 - 8.08 (m, 1H), 7.56 (td, J = 7.5, 1.8, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 5H), 5.17 (bs, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.21 - 3.01 (m, 3H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.27 - 2.11 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 327 ? [M + H] + .
EJEMPLO 181 (3aR,10bS)-8-((R)-1-fenil ropan-2-iloxi)-1 , 2, 3, 3a, 4.5- hexahidrobenzore1 irrolor3,4-c1azepin-6(1 ObH)-ona EJEMPLO 181A naS,10bS)-6-oxo-8-((R -fenilpropan-2-ilox¡)-1.Sa^.S.e.lOb- hexahidrobenzorelpirrolorS^-clazepin^fSI-n-carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 146 sustituyendo (S)-1-fenilpropan-2-ol por alcohol 3-fluorobencílico y no se efectúa el paso de desprotección ácida.
EJEMPLO 181B (3aR,10bS)-8-((R)-1-fenitpropan-2-iloxi)-1.2,3,3a.4.5- hexahidrobenzoreTpirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El Ejemplo 181A se resuelve como los enantiómeros puros utilizando cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak® AS, 21 x 250 mm, 5 µ?t?, gradiente de 10-30% de metanol con 0.1% de dietilamina-C02 en el transcurso de 20 minutos, a 40 ml/mínuto, tiempo de retención = 9.2 minutos), y el enantiómero puro (140 mg, 0.321 mmoles) se trata con 3 mi de HCI (4 N en dioxano). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentra, y se tritura con hexano:acetato de etilo (1:4) para obtener el compuesto del título como la sal clorhidrato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.30 - 9.15 (m, 2H), 8.11 - 8.04 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 4H), 7.27 - 7.10 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 8.4, 2.7, 1H), 4.76 - 4.66 (m, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.50 -3.36 (m, 3H), 3.20 - 2.82 (m, 5H), 2.41 - 2.11 (m, 1H), 1.23 (d, J = 5.9, 3H).
MS (ESI + ) m/z 337.2 [M + H] + .
EJEMPLO 182 (3aS.10bR)-8-(( )-1-fenilpropan-2-iloxi)-1 , 2, 3, 3a, 4.5- hexah¡drobenzorelpirrolor3.4-c1azepin-6(10bH)-ona El Ejemplo 181A se resuelve como los enantiómeros puros utilizando cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak® AS, 21 x 250 mm, 5 µ?t?, gradiente de 10-30% de metanol con 0.1% de dietilamina-C02 en el transcurso de 20 minutos, a 40 ml/minuto, tiempo de retención = 12.2 minutos), y el enantiómero puro (150 mg, 0.344 mmoles) se trata con 3 mi de HCI (4 N en dioxano). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentra, y se tritura con hexano:acetato de etilo (1:4) para obtener el compuesto del título como la sal clorhidrato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.28 - 9.08 (m, 2H), 8.08 (dd, J = 6.6, 3.9, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 4H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.4, 2.7, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 10.5, 6.5, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 3H), 3.19 - 2.81 (m, 4H), 2.90 (d, J = 11.3, 1H), 2.35 - 1.97 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.0, 3H).
MS (ESI + ) m/z 337.2 [M + H]+.
EJEMPLO 183 Trans-8-(2-metoxifenetoxi)-2-metil-1 ,2.3, 3a.4.5- hexahidrobenzorelpirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 118 sustituyendo 2-(2-metoxifenil)etanol por (S)-1 -fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 164B por el Ejemplo 117. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.06 (d, J = 44.9, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 3H), 7.17 - 7.05 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.0, 1H), 6.89 (dd, J = 7.3, 6.5, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 9.5, 4.8, 1H), 3.82(s, 3H), 3.75 (dd, J = 10.8, 6.1, 1H), 3.40 - 3.09 (m, 4H), 3.09 - 2.83 (m, 6H), 2.20 (d, J = 6.5, 1H).
MS (ESI + ) m/z 397.3 [M + H] + .
EJEMPLO 184 Trans-8-(tiofen-3-il)-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzorelP¡rrolor3,4- c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H y el Ejemplo 2271 sustituyendo ácido tiofen-3-ilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.02 (d, J = 51.8, 2H), 8.16 (dd, J = 6.5, 3.8, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 8.0, 2.0, 1H), 7.67 (dd, J = 5.0, 2.9, 1H), 7.59 (dd, J = 5.1, 1.4, 1H), 7.31 (d, J = 8.0, 1H), 3.59 - 3.42 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.98 (dd, J = 15.9, 9.2, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 285.1 [M + H]+.
EJEMPLO 185 Trans-2-metil-8-(3-(1.1.1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)- 1.2.3,33,4, 5-hexah i d ro benzofel p¡ rrol of3,4-c1azep¡ n-6(10bH)-ona EJEMPLO 185A Trans-8-(3-acetilfenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzoreTpirrolor3.4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 3-acetilfenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico.
EJEMPLO 185B Trans-2-metil-8-(3-(1.1 ,1 -tr¡fluoro-2-hidrox¡propan-2-il)fenil)- 1.2.3.3a.4,5-hexahidrobenzoreTpirrolor3.4-c1azepin-6(1 ObH)-ona Al Ejemplo 185A (60 mg, 0.179 mmoles) y 1.44 mi de (trifluorometil)trimetilsilano 0.5 M (en tetrahidrofurano) se agrega 0.197 mi de fluoruro de tetrabutilamonio 1.0 M en tetrahidrofurano a 0°C. La mezcla de reacción se calienta después hasta temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. LC/MS muestra conversión incompleta. Se agregan más (trifluorometil)trimetilsilano (0.72 mi, 0.5 M en tetrahidrofurano) y fluoruro de tetrabutilamonio (0.19 mi, 1.0 M en tetrahidrofurano) a 0°C, y después la mezcla de reacción se agita otro día a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con solución acuosa saturada de Na2C03 y se extrae con diclorometano (3x). La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca con Na2S04, y se concentra. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.11 (d, J = 50.9, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.99 - 7.77 (m, 3H), 7.68 (d, J = 7.5, 1H), 7.60 (d, J = 7.9, 1H), 7.52 (t, J = 7.7, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 3H), 3.18 (d, J = 6.8, 2H), 2.98 (dd, J = 17.5, 12.4, 2H), 2.67 - 2.32 (m, 1H), 1.75 (s, 3H).
MS (ESI + ) m/z 405.1 [M + H] + .
EJEMPLO 186 Trans-8-(3-(2-hidroxipropan-2-il)fen¡l)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexah¡drobenzore1pirrolor3,4-c1azepin-6(1 ObH)-ona A una solución fría (-10°C) y agitada del Ejemplo 185A (83.5 mg, 0.25 mmoles) en tetrahidrofurano seco (0.7 mi) se agrega mediante goteo bromuro de metilmagnesio (0.54 mi, 1.4 M en tolueno/tetrahidrofurano). La mezcla de reacción se calienta después lentamente hasta temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. La reacción se extingue con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, y se concentra. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.27 - 10.05 (m, 1H), 8.19 - 8.11 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 15.5, 2.0, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.5, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.83 - 3.48 (m, 2H), 3.42 - 3.26 (m, 5H), 3.23 -2.90 (m, 3H), 2.56 - 2.27 (m, 1H), 1.48 (s, 6H).
MS (ESI + ) m/z 351.3 [M + H] + .
EJEMPLO 187 Trans-8-(3-acetilfenil)-5-metil-1 ,2,3,3a, 4,5- hexahidrobenzorelpirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 187A Trans-5-metil-6-oxo-8-(trifluorometilsulfoniloxi)-1 ,3a, 4, 5, 6.1 Ob- hexahidrobenzore1pirrolor3,4-cTazepin-2(3H)-carboxilato de ter- butilo Al Ejemplo 227G (500 mg, 1.11 mmoles) y yodometano (354 mg, 2.493 mmoles) en 5 mi de ?,?-dimetilformamida se agrega NaH (101 mg, 2.53 mmoles, 60% en aceite mineral) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita durane 30 minutos, y después la reacción se extingue con solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrae con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas se concentran y se purifican mediante cromatografía de vaporización instantánea con gel de sílice eluyendo con acetato de etilo (50-80%) en hexano para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 187B Trans-8-(3-acetilfenil)-5-metil-6-oxo-1 ,3a, 4, 5, 6,10 b- hexah¡drobenzofe1p¡rrolor3,4-c1azep¡n-2(3H)-carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 3-acetilfenilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y sustituyendo el Ejemplo 187A por el Ejemplo 227G.
EJEMPLO 187C Trans-8-(3-acetiifenil)-5-metil-1.2.3,33,4,5- hexahidrobenzofeTpirrolor3,4-c1azep¡n-6(1 ObH)-ona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 187B por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.24 (d, J = 61.6, 2H), 8.19 (d, J = 1.6, 1H), 7.97 (t, J = 7.3, 2H), 7.93 (d, J = 2.0, 1H), 7.88 (dd, J = 7.9, 2.0, 1H), 7.65 (t, J = 7.8, 1H), 7.39 (d, J = 8.0, 1H), 3.62 (d, J = 39.0, 2H), 3.44 (dt, J = 15.5, 11.1, 3H), 3.28 - 3.06 (m, 5H), 2.67 (s, 3H), 2.29 (dd, J = 16.2, 9.8, 1H).
MS (ESI + ) m/z 335.2 [M + H] + .
EJEMPLO 188 Trans-8-metoxi-5-metil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzoreTpirrolor3,4- c1azepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 188A Trans-8-metoxi-5-metil-6-oxo-1 ,3a.4.5, 6,10 b- hexahidrobenzore1pirrolor3,4-c1azepin-2(3H)-carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se prepara como un subproducto de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 187A.
EJEMPLO 188B Trans-8-metoxi-5-metil-1 ,2.3,3a,4,5-héxahidrobenzoreT irrolor3,4- c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 188A por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.53 - 9.23 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.02-3.07 (m, 2H), 2.22 - 2.09 (m, 2H); MS (ESI + ) m/z 247.1 [M + H] + .
EJEMPLO 189 Trans-8-(3-(2-hidroxietil)fenil)-5-metil-1.2.3.3a.4.5- hexahidrobenzofe1pirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 189A Trans-8-(3-(2-hidroxietil)fenih-5-metil-6-oxo-1 ,3a, , 5, 6,10b- hexahidrobenzore1pirrolor3,4-c1azepin-2(3H)-carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 3-(2-hidroxietil)fenilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y sustituyendo el Ejemplo 187A por el Ejemplo 227G.
EJEMPLO 189B Trans-8-(3-(2-hidroxietil)fenil)-5-metil-1.2.3.3a.4.5- hexahidrobenzore1p¡rrolor3,4-c1azepin-6(1 ObH)-ona 6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 189A por el Ejemplo 46A.
H RMN (400 MHz, DMSO-d5) d ppm 9.24 - 9.10 (m, 2H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.42 -7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 3H), 3.62 - 3.52 (m,3H), 3.54 - 3.36 (m, 3H), 3.24 - 3.06 (m, 3H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.34 - 2.20 (m, 1H).
S (ESI + ) m/z 337.2 [M + H] + .
EJEMPLO 190 Trans-S-metoxi^.S-dimetil-l .2, 3.3a, 4.5- hexahidrobenzore1pirrolor3,4-c1azep¡n-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 188 por el Ejemplo 46. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.39 - 10.17 (m, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 3H), 3.78 (s, 5H), 3.58 - 3.41 (m, 4H), 3.41 - 3.26 (m, 3H), 3.10 (d, J = 7.0, 6H), 2.97 (dd. J = 8.3, 4.8, 3H), 2.48 - 2.12 (m, 1H); MS (ESI + ) m/Z 261.1 [M + H]+.
EJEMPLO 191 Trans-8-(3-acet¡lfenil)-2,5-dímetil-1 ,2,3,3a,4,5- hexahidrobenzore1pirrolof3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del titulo se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 187 por el Ejemplo 46. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.25 (d, J = 55.7, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 - 7.85 (m, 4H), 7.65 (t, J = 7.8, 1H), 7.34 (dd, J = 18.5, 8.0, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 3H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.72 -3.19 (m, 3H), 3.15 (d, J = 6.7, 3H), 3.11 - 2.95 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.37 - 2.23 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 349.2 [M + H] + .
EJEMPLO 192 Trans-8-(3-(2-hidrox¡etil)fen¡l)-2.5-dimetil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzore1pirrolor3,4-c1azepin-6(1 ObH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 189 por el Ejemplo 46. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.30 - 10.08 (m, 1H), 7.92 - 7.75 (m, 2H), 7.65 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 2H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.74 - 3.23 (m, 6H), 3.17 -3.11 (m, 5H), 3.00 (dd, J = 8.9, 4.8, 3H), 2.80 (t, J = 6.8, 2H), 2.48 -2.22 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 351.2 [M + H] + .
EJEMPLO 193 Trans-8-(3-(1 -hidroxietil)fenil)-2,5-dimetil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzore1pirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 238 sustituyendo el Ejemplo 191 por el Ejemplo 237. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.95 (d, J = 2.0, 1H), 7.71 (dd, J = 7.9, 2.0, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.6, 1H), 7.34 (d, J = 7.6, 1H), 7.25 (d, J = 8.0, 1H), 5.23 (d, J = 3.1, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 4H), 3.21 - 3.04 (m, 2H), 2.76 (dt, J = 18.4, 8.9, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.4, 3H).
MS (ESI + ) m/z 351.2 [M + H]+.
EJEMPLO 194 Trans-8-(3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-2,5-dimetil-1 ,2.3,33,4,5- hexahidrobenzoreTpirrolor3.4-c1azepin-6(1 ObH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 186 sustituyendo el Ejemplo 191 por el Ejemplo 185A.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.95 (d, J = 2.0, 1H), 7.75 (d, J = 1.7, 1H), 7.71 (dd, J = 7.9, 2.0, 1H), 7.46 (dd, J = 11.4, 4.6, 2H), 7.40 (d, J = 7.6, 1H), 7.25 (d, J = 8.0, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 3.22 - 3.05 (m, 6H), 2.78 (dt, J = 18.4, 8.9, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.22 (s, 1H), 1.47 (s, 6H).
MS (ESI + ) m/z 365.3 [M + H]+.
EJEMPLO 195 Trans-8-(benzorc1M .2,51oxad¡azol-5-il)-2-metil-1 ,2.3.3a.4, 5- hexah¡drobenzorel ¡rrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 195A Trifluorometansulfonato de trans-2-metil-6-oxo-1 ,2, 3, 3a, 4, 5.6,10b- octahidrobenzoreTpirrolor3,4-cTazepin-8-ilo A una suspensión del Ejemplo 164B (850 mg, 3.66 mmoles) en 10 mi de diclorometano se agrega trietilamina (459 mg, 4.54 mmoles) seguido por 1 , 1 , 1 -trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metansulfonamida (1361 mg, 3.81 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentra, y se agrega agua al residuo, y la mezcla se extrae con diclorometano (3x). Los lavados orgánicos se combinan, se secan con Na2S04, se concentran, y se purifican mediante cromatografía de vaporización instantánea con gel de sílice eluyendo con metanol (1-10%) en diclorometano para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 195B Trans-8-(benzofcU1 ,2,51oxadiazol-5-il)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzore1 irrolor3.4-cTazepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido benzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-5-ilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)-fenilborónico y sustituyendo el Ejemplo 195A por el Ejemplo 227G. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.37 (d, J = 65.5, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, J = 4.5, 1H), 8.18 (d, J = 9.5, 1H), 8.12 (dd, J = 15.0, 2.0, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 25.6, 8.1, 1H), 4.18 - 3.99 (m, 2H), 3.87 - 3.31 (m, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.09 -2.90 (m, 3H), 2.68 -2.27 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 335.0 [M + H] + .
EJEMPLO 196 Trans-8-isopropil-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzoreTpirrolor3.4-c1azepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 196A Trans-2-metil-8-(prop-1-en-2-il)-1.2.3.3a.4.5- hexahidrobenzofe1pirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo 2-isopropenil-4, 4, 5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano por ácido 4-fluorofenilborónico.
EJEMPLO 196B Trans-8-isopropil-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzorelpirroloí3,4-c1azepin-6( 10bH)-ona Se agregan el Ejemplo 196A (85 mg, 0.332 mmoles) y metanol (10 mi) a Pd-C al 5%, húmedo (17.00 mg, 0.160 mmoles) en una botella de presión de 50 mi y se agita durante 70 minutos bajo hidrógeno (2.812 kg/cm2) a temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de una membrana de nylon y se concentra. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.28 (d, J = 56.0, 1H), 8.05 (d, J = 3.9, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.19 - 7.04 (m, 1H), 3.98 (dt, J = 10.6, 8.2, 1H), 3.82 - 3.19 (m, 4H), 3.19 - 2.84 (m, 5H), 2.58 (dd, J = 17.2, 9.6, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.9, 6H).
MS (ESI + ) m/z 259.0 [M + H] + .
EJEMPLO 197 Trans-2-metil-8-(2-metilprop-1 -enil)-1,2,3,3a,4,5- hexahidrobenzofe1p¡rrolor3.4-cTazepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75, sustituyendo ácido 2-metilprop-1 -enilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.28 (d, J = 53.1, 1H), 8.06 (d, J = 4.3, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.9, 1H), 7.16 (dd, J = 22.0, 7.9, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.00 (dd, J = 14.0, 8.2, 1H), 3.66 - 3.23 (m, 4H), 3.21 - 3.02 (m, 2H), 2.93 (dt, J = 18.3, 8.9, 3H), 2.60 -2.22 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 6H).
MS (ESI + ) m/z 271.2 [M + H] + .
EJEMPLO 198 Trans-3-(2-metil-6-oxo-1.2.3.3a.4.5.6.10b- octahidrobenzofelpirrolorS^-clazepin-S-iDbenzaldehído El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 3-formilfenilboronico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y el Ejemplo 195A por el Ejemplo 227G. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.12 (m, 2H), 8.35 -8.22 (m, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 1H), 8.13 - 7.99 (m, 2H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.6, 1H), 7.37 (dd, J = 24.7, 8.0, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.62 - 3.45 (m, 3H), 3.44 - 3.31 (m, 2H), 3.26 - 3.08 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 7.7, 5.0, 2H), 2.68-2.30(m, 1H).
MS (ESI+) m/z 321.3 [M + H]+.
EJEMPLO 199 (3aS,10bS)-8-cloro-2-metil-1,2,3.3a,4.5- hexahidrobenzorel irrolor3.4-c1azepin-6(10bH)-ona Un matraz de 4 cuellos, de 12 litros se equipa con un agitador mecánico, sonda de temperatura y después se carga con ácido dibenzoil-D-tartárico (189.7 g) y metanol (5.5 kg) bajo una atmósfera de nitrógeno. El Ejemplo 53 (126.3 g) se disuelve en metanol (1.48 kg) en un matraz separado. Una porción de la solución (13.5%) del Ejemplo 53 en metanol se agrega en el transcurso de 1 hora a la solución de dibenzoil-D-tartrato/metanol. La solución después se siembra (los cristales semilla se preparan como se describe más adelante) con producto (250 mg). El resto de la solución del Ejemplo 53 se agrega en el transcurso de 7.5 horas. Se utiliza un enjuague de metanol (278 mi) para lavar cualquier residuo de material de partida remanente del matraz Erlenmeyer de 2 litros, y la mezcla resultante se bombea al interior del recipiente de reacción en el transcurso de 1 hora. La reacción se deja continuar durante 14 horas. La suspensión se filtra, se lava con éter ter-butil-metílico (0°C, 2 litros) y se seca al vacío para proveer el compuesto del título como el dibenzoil-D-tartrato. El producto exhibe una ee de 98.2%, según se juzga mediante análisis de HPLC quiral de fase inversa [Método: Elución ¡socrática: 70% acuoso (con amortiguador de fosfato 5 mM, pH 6.9): 30% de acetonitrilo durante 15 minutos. Columna: Chiralpak® AS-RH (4.6 mm x 150 mm). Temperatura 35°C. La longitud de onda que se utiliza para los cálculos es 210 nm]. La sal se convierte en base libre (freebased) mediante la adición de acetato de etilo (1 L) y extracción con K3P04 al 15% acuoso (600 mi) dos veces. Las capas acuosas básicas combinadas se extraen después con acetato de etilo (500 mi). Las capas orgánicas combinadas se extraen después con salmuera al 20% (500 mi) dos veces. El compuesto del título se obtiene mediante evaporación de la capa orgánica al vacío (47.5 g).
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.12 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 9.0, 10.5 Hz, 1H), 2.62 (m, 2H), y 2.18 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 251 [M + H] + .
EJEMPLO 199 (3aS.10bS)-8-cloro-2-metil-1 ^.a.Sa^.S- hexahidrobenzorel irrolorS^-claze in-eH 0bH)-ona: Preparación de los cristales semilla Las semillas utilizadas en el experimento descrito en la patente se obtuvieron a partir de un experimento previo que utilizó la aplicación de semillas que se obtuvieron en un experimento previo que utilizó la aplicación de semillas, etc. El mismo experimento se puede efectuar sin sembrar, para perjucio de la pureza enantiomérica del producto: Un vial de 4 mi equipado con septo se carga con ácido dibenzoil-D-tartárico (72 mg, 0.20 mmoles, 1.0 equivalentes), metanol (0.5 mi) y una barra de agitación magnética. A la sal bajo agitación se carga rápidamente una solución etanólica 0.1 g/ml del Ejemplo 53 (0.5 mi = 50 mg, 0.20 mmoles, 1.0 equivalentes). La solución se deja agitar durante toda la noche. La formación de sólidos hace que la solución ya no se pueda agitar, por lo tanto se agrega metanol (2.0 mi). El sólido se recolecta mediante filtración para proveer el compuesto del título como el dibenzoil-D-tartrato, y la torta y filtrado se analizan mediante sistema de HPLC tanto quiral como aquiral. El análisis utilizando el método quiral previamente descrito revela que el producto deseado está en 84% de ee.
EJEMPLO 200 (3aS.10bS)-8-hidroxi-2-metil-1.2.3.3a.4.5- hexahidrobenzorel írrolor3.4-c1azepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 200A (3aS.10bS)-8-fbenciloxi)-2-metil-1.2.3.3a.4.5- hexah¡drobenzofeTpirrolor3.4-cTazepin-6(10bH)-ona Se cargan acetato de paladio(ll) (1.075 g, 4.79 mmoles), 2-di-ter-butilfosf¡no-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6,-tri-isopropil-1 , 1 -bifenilo (2.76 g, 5.74 mmoles), carbonato de cesio (58.5, 179 mmoles) y (3aS,10bS)-8-cloro-2-metil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona (Ejemplo 199, 30.0 g, 120 mmoles) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 2 litros equipado con una barra de agitación magnética, termopar y un condensador de reflujo. El matraz se purga con argón durante aproximadamente 2 horas. Se combinan tolueno (240 mi) y alcohol bencílico (248 mi, 2393 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 1 litro separado que se purga con argón durante aproximadamente 60 minutos. Esta mezcla se transfiere mediante cánula al matraz que contiene el substrato, bajo argón. La temperatura se eleva hasta 95°C y las solución de reacción se agita a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra. El matraz de reacción y el embudo se enjuagan con acetato de etilo. La solución se diluye con acetato de etilo (1 litro) y después se lava con H20 (210 mi). La capa orgánica después se lava con una solución acuosa saturada de NaCI (220 mi). Las capas acuosas combinadas se basifican con una solución acuosa de KOH 2 M hasta pH neutro (7) y después se siembran (Los cristales semilla se obtienen mediante el procedimiento descrito para el Ejemplo 199) con aproximadamente 20 mg del producto. La solución después se basifica adicionalmente con KOH 2 M hasta pH = 12. La solución se agita vigorosamente durante 30 minutos y después se filtra. Los sólidos se secan bajo un flujo de aire durante 1.5 horas. Los sólidos después se secan con vacío a temperatura ambiente. El material se disuelve en metanol caliente y la solución se filtra. Se concentra el filtrado a presión reducida para obtener un sólido. Al sólido se agrega una mezcla de acetato de etilo y éter ter-butil-metílico (100 mi de cada uno). Después de agitar vigorosamente durante 30 minutos, el producto se recolecta mediante filtración y se lava con éter ter-butil-metílico (200 mi) que previamente se enfrío a 0°C. Los sólidos se colocan en un horno al vacío, a temperatura ambiente, bajo un flujo de nitrógeno para secado durante toda la noche. Se recolecta el sólido para proveer el compuesto del título (18.0 g). Una preparación alternativa del compuesto del título se describe en el Ejemplo 274.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.96 (dd, J = 8.9, 5.3, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 6H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.25 -3.00 (m, 4H), 2.83 (dd, J = 10.3, 8.6, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 1H).
EJEMPLO 200B (3aS.10bS)-8-hidroxi-2-mettl-1.2.3.3a .4.5- hexahidrobenzofelpirrolor3.4-cTazepin-6(10bH)-ona Se colocan la (3aS,10bS)-8-(benciloxi)-2-met¡l-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona (Ejemplo 200A, 18 g, 96.9% de potencia) y el catalizador JM UK # 3: 3.54g (10% en peso base seca, el catalizador es 50.9% de agua) en un reactor con agitador Parr de 1.8 litros seguido por 900 mi de metanol. El reactor se sella y se purga con nitrógeno seguido por purgado con hidrógeno. El reactor se presuriza a 2.11 kg/cm2 de hidrógeno. La reacción aparece completa en 5 minutos pero se deja envejecer durante toda la noche. No se observa material de partida después de envejecimiento durante toda la noche según se observa mediante análisis de HPLC de fase inversa. La solución se filtra, se concentra a presión reducida para proveer un residuo, y después se caza (chased) dos veces con 2-metiltetrahidrofurano (150 mi). Una suspensión final se enfría brevemente en un baño de hielo, y el sólido después se recolecta mediante filtración para obtener después del secado (vacío, 50°C) el compuesto del título (12.2 g).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.86 (t, J = 3.8, 1H), 7.23 (t, J = 2.9, 1H), 6.91 (d, J = 8.3, 1H), 6.79 (dd, J = 8.2, 2.7, 1H), 3.18 (ddd, J = 13.3, 6.5, 3.1, 3H), 3.13 - 2.98 (m, 3H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.49 (dt, J = 3.7, 1.8, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 233.3 [M + H]+.
EJEMPLO 201 Trans-8-ciclopentenil-2-metil-1.2.3.3a.4.5- hexahidrobenzofe1pirrolor3,4-c1azepin-6 10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo 2-ciclopentenil-4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolano por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y el Ejemplo 195A por el Ejemplo 227G. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.28 (d, J = 51.9, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 12.7, 1.8, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 22.1, 8.0, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.99 (dt, J = 10.4, 8.0, 1H), 3.82 - 3.45 (m, 2H), 3.43 - 3.22 (m, 2H), 3.21 - 2.83 (m, 7H), 2.66 (dd, J = 10.6, 4.3, 2H), 2.59-2.21 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 283.2 [M + H] + .
EJEMPLO 202 Trans-2-metil-8-(313,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahidroben2ore1pirrolor3.4-c1aze in-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo 4,4,6-trimetil-2-(3,3,3-trifluoroprop-1 -en-2-il)-1 ,3,2-dioxaborinano por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y el Ejemplo 195A por el Ejemplo 227G. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.23 (d, J = 58.0, 1H), 8.21 (d, J = 4.4, 1H), 7.78 (d, J = 17.8, 1H), 7.67 (dd, J = 14.9, 7.7, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 1H), 6.17 (d, J = 13.7, 2H), 3.85 - 3.69 (m, 2H), 3.68 - 3.44 (m, 2H), 3.39 (dd, J = 25.4, 8.3, 2H), 3.24 - 3.04 (m, 2H), 3.03 - 2.88 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.33 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 311.1 [M + H]\ EJEMPLO 203 Trans-2-metil-8-(5-metilfuran-2-il)-1 , 2.3.3a, 4.5- hexahidrobenzoreTpirrolor3.4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo éster pinacólico del ácido 5-metilfuran-2-borónico por ácido 4-fluorofenilborónico. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.34 - 10.08 (m, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 1H), 7.92 (d, J = 6.2, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.8, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 1H), 6.91 (d, J = 3.2, 1H), 6.25 - 6.17 (m, 1H), 3.23 - 3.06 (m, 4H), 3.02 - 2.93 (m, 6H), 2.40 - 2.31 (m, 3H), 2.2(m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 297.2 [M + H]+.
EJEMPLO 204 Trans-8-ciclohexil-2-meti 1-1 ,2,3,38,4,5- hexahidrobenzore1 irrolor3,4-cTazepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 204A Trans-8-ciclohexenil-2-metil-1 ,2, 3, 3a.4.5- hexahidrobenzoreTpirrolor3.4-cTaze in-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo 2-ciclohexenil-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y el Ejemplo 195A por el Ejemplo 227G.
EJEMPLO 204B Trans-8-ciclohexil-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexah¡drobenzoreTp¡rrolor3,4-cTazepin-6(10bH)-ona compuesto del título se prepara de conformidad con procedimiento señalado en el Ejemplo 196B sustituyendo el Ejemplo 204A por el Ejemplo 196A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.00 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 1.7, 1H), 7.09 (d, J = 7.9, 1H), 3.37 (dd, J = 14.4, 7.2, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 3H), 3.01 (q, J = 7.2, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.33 (s, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 5H), 1.46 - 1.30 (m, 5H).
MS (ESI + ) m/z 299.3 [M + H] + .
EJEMPLO 205 Trans-8-ciclopentil-2-metil-1.2.3.3a.4.5- hexah¡drobenzorelpirrolor3,4-cTazepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 196B sustituyendo el Ejemplo 201 por el Ejemplo 196A. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.27 (d, J = 71.1, 1H), 8.04 (d, J = 4.3, 1H), 7.54 (d, J = 18.8, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 1H), 3.97 (d, J = 10.6, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.39 -3.22 (m, 3H), 3.19 - 2.81 (m, 5H), 2.56 (d, J = 21.0, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.01 (dd, J = 14.1, 10.8, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 285.2 [M + H]+.
EJEMPLO 206 (3aS,10bS)-8-(3-fluorobenciloxi)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzorel irrolor3.4-cTazepin-6(1 ObH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 118 sustituyendo alcohol 3-fluorobencílico por (S)-1 -fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 200B por el Ejemplo 117. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.01 (d, J = 48.2, 1H), 8.09 (d, J = 4.1, 1H), 7.45 (dd, J = 13.9, 8.1, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 3H), 7.15 (ddd, J = 22.5, 14.1, 5.5, 3H), 5.18 (s, 2H), 3.95 (dd, J = 10.3, 5.6, 1H), 3.80 - 3.54 (m, 2H), 3.36 - 3.04 (m, 3H), 2.92 (ddd, J = 29.9, 12.9, 8.2, 4H), 2.60 - 2.16 (m, 1H).
S (ESI + ) m/z 341.2 [M + H] + .
EJEMPLO 207 (3aS.10bS)-8-(2-fluorobenc¡loxi)-2-met¡l-1 ^.S.Sa^.S- hexahidrobenzorelpirrolorS^-clazepin-Sd 0bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en los Ejemplos 118 sustituyendo alcohol 2-fluorobencílico por (S)-1 -fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 200B por el Ejemplo 117. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la 4 sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.22 (d, J = 49.8, 1H), 8.08 (d, J = 4.4, 1H), 7.56 (t, J = 7.7, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.22 (dddd, J = 32.1, 28.8, 21.2, 5.6, 5H), 5.18 (s, 2H), 3.71 - 3.10 (m, 7H), 3.10 - 2.82 (m, 3H), 2.61 - 2.16 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 341.2 [M + H]+.
EJEMPLO 208 (3aS.10bS)-8-(3.5-difluorobenciloxi)-2-metil-1.2, 3, 3a.4.5- hexahidrobenzore1pirrolor3,4-c1aze in-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en los Ejemplos 118 sustituyendo alcohol 3,5-difluorobencílico por (S)-1 -fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 200B por el Ejemplo 117. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.50 - 10.22 (m, 1H), 8.10 (t, J = 4.9, 1H), 7.21 (m, 6H), 5.19 (s, 2H), 3.83 - 3.16 (m, 5H), 3.18 - 2.83 (m, 5H), 2.64 - 2.16 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 359.2 [M + H] + .
EJEMPLO 209 (3aS,10bS)-8-(2,6-difluorobenciloxi)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzorelpirrolor3,4-c1aze in-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 118 sustituyendo (2,6-difluorofenil)metanol por (S)-1 -fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 200B por el Ejemplo 117. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.17 (d, J = 48.7, 1H), 8.09 (d, J = 4.2, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 16.4, 5.5, 1H), 7.25 - 7.02 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 3.96 (d, J = 4.2, 1H), 3.74 (dd, J = 14.1, 9.1, 1H), 3.40 - 3.02 (m, 4H), 3.01 - 2.81 (m, 4H), 2.62 -2.14 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 359.1 [M + Hf.
EJEMPLO 210 (3aS,10bS)-8-(3.4-difluorobenciloxi)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzore1pirrolor3,4-cTazepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 118 sustituyendo alcohol 3,4-difluorobencílico por (S)-1 -fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 200B por el Ejemplo 117. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.22 (d, J = 51.0, 1H), 8.09 (d, J = 4.2, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.70 - 3.41 (m, 4H), 3.40 - 3.15 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.62 - 2.17 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 359.2 [M + H]+.
EJEMPLO 211 (3aS.10bS)-8-(4-fluorobenciloxi)-2-metil-1.2.3.3a.4.5- hexahidrobenzore1pirrolor3.4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 118 sustituyendo alcohol 4-fluorobencílico por (S)-1-fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 200B por el Ejemplo 117. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.22 (d, J = 50.3, 1H), 8.08 (d, J = 4.3, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 5.7, 2H), 7.33 - 7.05 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.02 - 3.89 (m, 1H), 3.62 - 2.82 (m, 9H), 2.62 - 2.16 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 341.2 [M + H] + .
EJEMPLO 212 (3aS,10bS)-8-(2,3-difluorobenciloxi)-2-metil-1.2, 3, 3a.4.5- hexahidrobenzoTel pir rolo r3,4-cTazepin -6(1 ObH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 118 sustituyendo alcohol 2,3-difluorobencílico por (S)-1 -fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 200B por el Ejemplo 117. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.16 (d, J = 47.8, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 2H), 7.28 (ddd, J = 19.8, 13.4, 5.4, 2H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 5.22 (d, J = 12.6, 2H), 3.96 (dt, J = 12.6, 6.6, 1H), 3.60 - 3.04 (m, 6H), 2.92 (m, 3H), 2.64 - 2.15 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 359.2 [M + H]+.
EJEMPLO 213 (3aS, 0bS)-2-met¡l-8-(2,3,6-trifluorobencilox¡)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahídrobenzore1p¡rrolor3,4-cTaze in-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 118 sustituyendo alcohol 2,3,6-trifluorobencílico por (S)-1 -fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 200B por el Ejemplo 117. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.25 (d, J = 51.2, 1H), 8.10 (d, J = 4.3, 1H), 7.61 (qd, J = 9.5, 5.1, 1H), 7.38 - 7.06 (m, 4H), 5.21 (d, J = 12.1, 2H), 4.02 - 3.91 (m, 2H), 3.71 - 2.80 (m, 8H), 2.63 - 2.17 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 377.2 [M + H]+.
EJEMPLO 214 Trans-9-bromo-2.3.3a.4.5.10b-hexahidro-1 H-mbenzoxepinor4.5- clpirrol EJEMPLO 214A Trans-9-bromo-1 ,3.3a, 4, 5,10b-hexahidro-2H-rnbenzoxepinor4,5- clpirrol-2-carboxilato de ter-butilo A un matraz de fondo redondo que contiene el Ejemplo 94A (0.198 g, 0.684 mmoles) en N , N-dimet¡lformam¡da seca (5 mi) a 80°C se agrega 1-bromopirrolid¡n-2,5-diona (0.244 g, 1.368 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 80°C durante 2 horas. La reacción se diluye después con agua (30 mi) y se extrae con CH2CI2 (3 x 30 mi). Las capas orgánicas se combinan y se evapora el solvente al vacío. El aceite resultante se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos:acetato de etilo 2:1 para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.40 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (t, J = 15.9, 1H), 7.00 - 6.88 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 3.90 -3.75 (m, 1H), 3.69 - 3.43 (m, 3), 3.28 - 3.15 (m, 1), 3.05-2.95 (m, 1), 2.08 - 1.9 (m, 2H), 1.9-1.55 (m, 1H), 1.43 (d, J = 7.9, 9H).
EJEMPLO 214B Trans-9-bromo-2,3.3a.4,5,10b-hexahidro-1 H-mbenzoxepinor4.5- clpirrol A un matraz de fondo redondo que contiene al Ejemplo 214A (0.062 mg, 0.168 mmoles) en diclorometano (3 mi) se agrega HCI 4 N en dioxano. Esto se agita durante 8 horas, después se evapora el solvente y el producto se cristaliza del acetato de etilo para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.37 (ddd, J = 8.5, 2.4, 0.5, 1H), 7.23 (dd, J = 2.4, 0.9, 1H), 6.96 (d, J = 8.5, 1H), 4.46 (ddd, J = 12.4, 3.8, 3.0, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 1H), 3.76 - 3.56 (m, 3), 3.43 (d, J = 7.1, 1H), 3.09 (dd, J = 11.9, 10.3, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 2), 1.95 (dd, J = 8.3, 7.1 , 1 H).
MS (DCI + ) m/z 268.1 [M + H] + .
EJEMPLO 215 Trans-9-fenil-2,3l3a,415,10b-hexahidro-1 H-ri1benzoxe inor4,5- clpirrol EJEMPLO 215A Trans-9-fenil-1 ,3.3a.4, 5,10b-hexahidro-2H-f 11benzoxep¡nor4.5- clpirrol-2-carboxilato de ter-butilo A un vial para microondas que contiene al Ejemplo 214A (.08 g, 0.217 mmoles) en dimetoxietano (1 ml) se agrega ácido fenilborónico (0.029 g, 0.239 mmoles) seguido por 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (0.045 g, 0.109 mmoles), acetato de paladio(ll) (4.87 mg, 0.022 mmoles), y carbonato de potasio (0.217 ml, 0.434 mmoles). La mezcla se calienta en un microondas CEM Explorer® 48, a 150°C (máximo 300 W) por 25 minutos. Después de este tiempo, el solvente se elimina a presión reducida y el aceite resultante se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos:acetato de etilo 3:1 para obtener el compuesto del título.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.60 (dd, J = 11.9, 7.9, 2H), 7.69 - 7.51 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.7, 1H), 7.32 (t, J = 7.0, 1H), 7.05 (d, J = 8.2, 1H), 4.37 (t, J = 13.2, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.77 -3.51 (m, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.35 - 2.66 (m, 30H), 3.02 (m, 1H), 2.08 -1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.759m, 1H), 1.42 (s,12H).
EJEMPLO 215B Trans-9-fenil-2,3.3a,4,5.1 Ob-hexahidro-1 H-ri1benzoxe inor4,5- clpirrol A un matraz de fondo redondo que contiene al Ejemplo 215A (0.55 mg, 0.150 mmoles) en diclorometano (3 ml) se agrega HCI 4 N en dioxano. La mezcla se agita durante 6 horas, después se evapora el solvente y el producto se cristaliza del acetato de etilo para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 4.48 (dt, J = 12.4, 3.1, 1H), 3.90 (dd, J = 11.0, 6.9, 1H), 3.87 - 3.70 (m, 2H), 3.68 - 3.55 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m,1H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.23 -2.10 (m, 2H), 2.09 - 1.87 (m, 1H).
MS (DCI+) m/z 266.1 [M + H]+.
EJEMPLO 216 Trans-8-(benciloxi)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4,5- hexah id robenzofcl pirrólo^, 4-eTazepin-6(10bH)-ona A un vial lleno con argón se agrega el Ejemplo 53 (0.125 g, .5 mmoles), 2-di-ter-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2,,4',6'-triisopropil- ,1 '-bifenilo (0.019 g, 0.040 mmoles), carbonato de cesio (0.060 mi, 0.750 mmoles), alcohol bencílico (1.035 mi, 10.00 mmoles) y tolueno (0.1 mi) y se burbujea argón a través de la suspensión. Se agrega acetato de paladio(ll) (4.49 mg, 0.020 mmoles), se tapa el vial, y la mézclase calienta con agitación a 90°C durante 3 horas. Se evaporan los solventes y el material crudo se disuelve en sulfóxido de dimetilo/metanol, se filtra y se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 Hz, DMSO-d6) d ppm 9.98 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 4H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 5.22 - 5.11 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.80 - 3.42 (m, 2H), 3.26 - 2.79 (m, 8H).
MS (ESI + ) m/z 323.2 [M + H]+.
EJEMPLO 217 Trans-8-(3-fluorobenciloxi)-2-metil-1.2.3, 3a.4.5- hexahidrobenzorclpirrolor3,4-e1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en los Ejemplos 216 sustituyendo alcohol 3-fluorobencílico por alcohol bencílico.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.09 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 7.20 - 7.01 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.39 - 2.82 (m, 9H).
MS (ESI + ) m/z 341.2 [M + H]+.
EJEMPLO 218 Trans-2-bencil-8-(4-fluorofenil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzoreTpirrolor3,4-cTazepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo el Ejemplo 45 por el Ejemplo 53. 1H RMN (500 Hz, DMSO-d6) d ppm 8.04 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.36 - 7.21 (m, 8H), 3.81 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 13.5, 1H), 3.28-3.15 (m, 3H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 9.0, 9.0 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 9.0 Hz, 1H), y 2.21 (m, 1H).
S (ESI + ) m/z 387 [M + H] + .
EJEMPLO 219 Trans-8-(4-fluorofen¡l -1,2.3.3a.4.5-hexah¡drobenzore1pirrolor3.4- c1azepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 219A Trans-8-(4-fluorofenil)-6-oxo-1 , 3a, 4, 5.6.10 b- hexahidrobenzore1pirrolor314-cTazep¡n-2(3H)-carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 94A sustituyendo el Ejemplo 218 por el Ejemplo 93.
EJEMPLO 219B Clorhidrato de trans-8-(4-fluorofenil)-1 ,2, 3,3a, 4,5- hexahidrobenzore1pirrolor3,4-cTazepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 219A por el Ejemplo 46A. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.42 (s ancho, 1H), 9.37 (s ancho, 1H), 8.18 (dd, J = 3.5, 6.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1Hz), 7.31 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), y 2.28 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 297 [M + H]\ EJEMPLO 220 (3aR,10bS)-8-(4-fluorofenil)-1,2,3,3a,4,5- hexahidrobenzorelpirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 220A (3aS.10bS)-8-(4-fluorofenil)-6-oxo-1 ,3a.4.5.6.10b- hexahidrobenzore1pirrolor3,4-cTazepin-2(3H)-carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 44 sustituyendo el Ejemplo 219A por el Ejemplo 1 (tiempo de retención 6.5 minutos).
EJEMPLO 220B Clorhidrato de (3aR,10bS)-8-(4-fluorofen¡n-1.2.3.3a.4.5- hexahidrobenzoreTpirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 220A por el Ejemplo 46A. RMN y S son idénticas a aquellas del Ejemplo 219.
EJEMPLO 221 (3aS.10bR)-8-(4-fluorofenil)-1.2,3,3a.4.5- hexahidrobenzorelpirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 221A (3aR.10bR)-8-(4-fluorofenil)-6-oxo-1 ,3a.4.5.6.10b- hexah¡drobenzore1pirrolor3,4-cTazepin-2(3H)-carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 44 sustituyendo el Ejemplo 219A por el Ejemplo 1 (tiempo de retención 11.9 minutos).
EJEMPLO 221B Clorhidrato de (3aS, 10bR)-8-(4-f luorofen il)-1 ,2,3.3a.4.5- hexahidrobenzore1pirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 221A por el Ejemplo 46A. RMN y MS son idénticas a aquellas del Ejemplo 219B.
EJEMPLO 222 Trans -2-bencil-1 ,2.3, 3a, 4,10b-hexahidrobenzorbl irrolor3,4- d1azepin-5(6H)-ona EJEMPLO 222A (E)-4-(2-nitrofenil)but-3-enoato de metilo Una mezcla de 2-(2-nitrofenil)acetaldehído (760 mg, 4.6 mmoles) y metoxilcarbonilmetilentrifenilfosforano (1.5 g, 4.6 mmoles) en tolueno (10 mi) se calienta a 110°C durante 3 horas. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (2:1) para obtener el compuesto del título junto con (E)-4-(2-nitrofen¡l)but-2-enoato de metilo.
EJEMPLO 222B 2-(trans-1 -bencil-4-(2-nitrofenil)pirrolidin-3-il)acetato de metilo Al Ejemplo 222A (460 mg, 2.1 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) se agrega ácido trifluoroacético (5 µ?) seguido por la adición de N-bencil-1 -metoxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (700 mg, 3.0 mmoles) en CH2CI2 (3 mi) mediante goteo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche y después se agrega más N-bencil-1 -metoxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (700 mg, 3.0 mmoles) en lotes. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (5:1) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.83 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.43 (m , 1H), 7.34 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.58 (m, 3H), y 2.45 (m, 1H).
EJEMPLO 222C Trans-2-bencil-1 ,2.3,3a,4, 0b-hexahidrobenzorb1pirrolor3,4- dlazepin-5(6H)-ona Al Ejemplo 222B (470mg, 1.3 mmoles) en metanol (10 mi) se agrega a suspensión acuosa de níquel Raney® 2800 (470 mg, 8.0 mmoles) en una botella de presión. La mezcla se agita durante 16 horas bajo 2.11 kg/cm2 de hidrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de una membrana de nylon y se concentra. El crudo en metanol (20 mi) se trata con 5 mi de 25% de metóxido de sodio en metanol, y la mezcla se refluja durante 4 horas. La mezcla se concentra y se particiona entre acetato de etilo y agua. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (5:1) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.67 (s, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1Hz), 6.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.85 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 5.5, 17.5 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 11, 17.5 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 6.5, 9.0 Hz, 1H), y 2.21 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 293 [M + H]\ EJEMPLO 223 Trans-2-bencil-1 ,2,3,3a,4,10b-hexahidrobenzord1pirrolor3,4- b1azepin-5(6H)-ona EJEMPLO 223A (E)-3-(2-(2-etoxi-2-oxoetiHfenil)acrilato de ter-butilo A una mezcla de 2-(2-bromofenil)acetato de etilo (0.97 g, 4 mmoles), acrilato de t-butilo (0.51 g, 4 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (91 mg, 0.1 mmoles), diciclohexilmetilamina (0.98 g, 5 mmoles) en dioxano (5 mi) se agrega tri-ter-butilfosfina (0.2 mi, 1 N en tolueno, 0.2 mmoles). La mezcla se calienta a 70°C durante 30 minutos bajo N2. Se agrega acetato de etilo, y la mezcla se filtra a través de tierra de diatomáceas. Se concentra el filtrado y se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (10:1) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.79 (m, 1H), 7.72 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.34 (m, 3H), 6.40 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), y 1.17 (t, J = 2 Hz, 3H).
EJEMPLO 223B Trans-1 -bencil-4-(2-(2-etox¡-2-oxoeti0fenil)pirrol¡din-3-carboxHato de ter-butilo Al Ejemplo 223A (1.3 g, 4.4 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se agrega ácido trifluoroacético (10 µ?) seguido por la adición de N-bencil-1 -metoxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (1.0 g, 4.2 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) mediante goteo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (5:1) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.84 (t, J =.8.6 Hz, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), y 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 223C 2-(2-(trans-1-bencil-4-(ter-butoxicarbonilamino)pirrolidin-3- il)fenil)acetato de etilo Al Ejemplo 223B (1.2 g, 2.83 mmoles) en dioxano (3 mi) se agrega HCI (3 mi, 4 N en dioxano). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentra para proveer el intermediario de ácido carboxílico (1 g, 96%). A este ácido carboxílico (1 g, 2.5 mmoles) en CH3CN (10 mi) se agrega trietilamina (1 mi, 7.2 mmoles) y difenilfosforilazida (0.69 g, 2.5 mmoles) a 0°C. La mezcla se agita durante 1 hora y se concentra. A este material crudo se agrega tolueno (3 mi), y la mezcla se calienta a 115°C durante 30 minutos seguido por la adición de t-butanol (1 mi). La mezcla se agita durante 20 minutos seguido por la adición de acetato de etilo y NaOH(aC) 1 N. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (5:1) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.45 (m, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 (m, 1H).
EJEMPLO 223D Trans-2-bencil-1 ,2,3,3a, 4.1 Ob-hexah id robenzordlpi rrol ?G3.4- b1azepin-5(6H)-ona Al Ejemplo 223C (240 mg, 0.55 mmoles) en dioxano (1 mi) se agrega HCI (1.5 mi, 4 N en dioxano). La mezcla se agita durante 6 horas y se concentra. El material crudo se disuelve en metanol (2 mi) seguido por metóxido de sodio al 25% en metanol (3 mi). La mezcla se agita durante 1 hora y se concentra. Se agrega acetato de etilo y la mezcla se lava con agua. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para obtener el compuesto del título.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 7.14 (m, 3H), 7.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 15.5 Hz, 1Hz), 4.04 (m, 1H), 3.83 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.88 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.84(t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 9.0 Hz, 1H).
MS (ESI+) m/z 293 [M + H] + .
EJEMPLO 224 Trans-8-fluoro-5-metil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzofclp¡rrolor3,4- e1azepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 224A Trans-8-fluoro-6-oxo-1 ,3a, 4, 5, 6,10b-hexahidrobenzorcTpirrolor3.4- e1azepin-2(3H)-carboxilato de ter-butilo Al Ejemplo 57 (4.0 g, 12.9 mmoles) en CH2CI2 (50 mi) se agrega dicarbonato de di-ter-butilo (3.3 g, 15 mmoles). La mezcla se agita durante toda la noche, se concentra, y se tritura en hexanos. Los precipitados se recolectan para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 224B Trans-8-fluoro-5-metil-6-oxo-1 ,3a.4, 5, 6,1 Ob- hexahidrobenzorc1pirrolor3,4-eTazepin-2(3H)-carboxilato de ter- butilo A una suspensión del Ejemplo 224A (3.8 g, 11.9 mmoles) y yodometano (2.1 g, 15 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mi) se agrega NaH (0.6 g, 60%, 15 mmoles) en porciones a 0 °C. La mezcla se agita durante 2 horas y después se agrega agua. Los precipitados se recolectan para obtener el compuesto del título.
H RMN (300 Hz, D SO-d6) d ppm 7.33 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), y 1.43 (S, 9H).
EJEMPLO 224C Clorhidrato de trans-8-fluoro-5-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzorc1pirrolor3,4-eTazepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 224B por el Ejemplo 46A. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.43 (s ancho, 1H), 9.28 (s ancho, 1H), 7.34 (m, 3H), 3.62 (m, 1Hz), 3.47 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.09 (m, 1H), y 2.21 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 235 [M + H] + .
EJEMPLO 225 (3aR,10bS)-8-fluoro-5-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzorclp¡rrolor3,4-e1azepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 225A (3aS,10bS)-8-fluoro-5-metil-6-oxo-1 ,3a, 4.5.6.10b- hexahidrobenzorc1pirrolor3,4-e1azep¡n-2(3H)-carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se prepara utilizando la metodología de cromatografía quiral señalada en el Ejemplo 44 sustituyendo el Ejemplo 224B por el Ejemplo 1 (tiempo de retención 6.0 minutos).
EJEMPLO 225B Clorhidrato de (3aR,10bS)-8-fluoro-5-metil-1.2.3.3a.4.5- hexahidrobenzorc1 irrolor3.4-e1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 225A por el Ejemplo 46A. La RMN y MS son idénticas a aquellas del Ejemplo 224.
EJEMPLO 226 (3aS.10bR)-8-fluoro-5-mettl-1.2.3.3a.4.5- hexah id robenzoTcl pirrólo^, 4-e1azepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 226A (3aR.10bR)-8-fluoro-5-metil-6-oxo-1.3a.4.5.6.10 b- hexahidrobenzofc1pirrolor3.4-e1azepin-2(3H)-carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se prepara utilizando la metodología de cromatografía quiral señalada en el Ejemplo 44 sustituyendo el Ejemplo 224B por el Ejemplo 1 (tiempo de retención 6.5 minutos).
EJEMPLO 226B Clorhidrato de (3aS.10bR)-8-fluoro-5-metil-1 ,2.3.3a.4.5- hexah¡drobenzorc1p¡rrolor3.4-eTazepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 226A por el Ejemplo 46A. La RMN y MS son idénticas a aquellas del Ejemplo 224.
EJEMPLO 227 Trans-8-(3-fmetilsulfon¡l)fenil)-1.2.3.3a.4,5- hexahidrobenzorclpirrolor3,4-e1azepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 227A 5-acetoxi-2-bromobenzoato de metilo A 2-bromo-5-hidroxibenzoato de metilo (20 g, 87 mmoles) en piridina (100 mi) se agrega anhídrido acético (10.2 g, 100 mmoles) a 0°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentra, y se agrega acetato de etilo. La mezcla se lava con NH4CI(ac) saturado para obtener el compuesto del título crudo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), y 2.28 (s, 3H).
EJEMPLO 227B (E)-5-acetoxi-2-(2-cianovinil)benzoato de metilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 223A sustituyendo el Ejemplo 227A por 2-(2-bromofenil)acetato de etilo y acrilonitrilo por t-butilacrilato.
EJEMPLO 227C 5-acetoxi-2-(trans-1 -bencil-4-cianopirrol id i ?-3-il) benzoato de metilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 223B sustituyendo el Ejemplo 227B por el Ejemplo 223A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 4.29 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 9.3, 6.2 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 9.5, 6.0 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H).
EJEMPLO 227D Trans-2-bencil-8-hidroxi-1 ^S.Sa^.S- hexahidrobenzorcIpirrolorS^-elaze in-ed 0bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 1C sustituyendo el Ejemplo 227C por el Ejemplo 1B.
EJEMPLO 227E Trans-8-hidroxi-1 ,2,3,38,4, 5-hexahidrobenzofc1pirrolor3, 4- e1azepin-6(1 ObH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 2 sustituyendo el Ejemplo 227D por el Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.44 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 4.9, 4.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J - 2.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J - 7.7, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 3.14 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.85 (dt, J = 10.3, 4.0 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), y .95 (m, 1H).
EJEMPLO 227F Trans-8-hidroxi-6-oxo-1 ,3a,4,5,6,10 b- hexahidrobenzorclpirrolor3,4-eTazepin-2(3H)-carboxilato de ter- butilo A una suspensión del Ejemplo 227E (1.1 g, 5.0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 mi) se agrega dicarbonato de di-ter-butilo (1.1 g, 5.0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 mi). La mezcla se agita durante 1 hora y se agrega agua. Los precipitados se recolectan para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.54 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.83 (dt, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 6.9, 9.6 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 7.5, 9.6 Hz, 1H), 3.04 (m, 4H), 2.10 (m, 1H), y 1.42 (s, 9H).
EJEMPLO 227G Trans-6-oxo-8-(trifluorometilsulfoniloxi)-1 ,3a, 4, 5, 6, 0b- hexahidrobenzorclp¡rrolor3,4-elazepin-2(3H)-carboxilato de ter- butilo A una suspensión del Ejemplo 227F (0.77 g, 2.4 mmoles) en CH2CI2 (10 ml) se agrega trietilamina (0.3 g, 3.0 mmoles) y 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metansulfonamida (0.9 g, 2.5 mmoles). La mezcla se agita durante toda la noche, se concentra, y se trata con agua. Los precipitados se recolectan para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.28 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 3.7 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 21.3, 10.4 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 10.0, 7.4 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.04 (m, 3H), 2.27 (m, 1H), y 1.43 (s, 9H).
EJEMPLO 227H Trans-8-(3-(metilsulfonil)fenil)-6-oxo-1,3a.4,5,6.10b- hexahidrobenzorcTpirrolor3,4-e1azepin-2(3H)-carboxilato de ter- butilo A una suspensión del Ejemplo 227G (90 mg, 0.2 mmoles) y ácido meía-metilsulfonilfenilborónico (40 mg, 0.2 mmoles) en dimetoxietano (0.3 mi) se agrega tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (23 mg, 0.02 mmoles) y Na2C03(ac) 3 N (0.2 mi). La mezcla se calienta a 100°C durante 1 hora y se diluye con agua después que se enfría hasta temperatura ambiente. Los precipitados se recolectan para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.18 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.07 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.45 (s, 4H), y 1.44 (s, 5H).
EJEMPLO 2271 Clorhidrato de trans-8-í3-fmetilsulfonil)fenil)-1.2.3.3a.4.5- hexahidrobenzofclpirrolor3,4-e1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 227H por el Ejemplo 46A. " 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 0 ppm 9.39 (s ancho, 1H), 9.35 (s ancho, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (dt, J =2.0, 8.4 Hz, 2Hz), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), y 2.32 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 357 [M + H]+.
EJEMPLO 228 (3aS.10bS -2-metil-8-(3-(metilsulfonil)fenin-1.2, 3.3a, .5- hexahidrobenzorclpirrolor3,4-e1azepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 228A Trans-2-metil-8-(3-(metilsulfonil)fenil)-1 , 2, 3, 3a, 4.5- hexahidrobenzorcTpirrolor3.4-e1azepin-6(1 ObHl-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 227 por el Ejemplo 46. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.11 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (broad d, J = 8.4Hz, 1H), 7.93 (broad d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.76 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 10.4, 10.8 Hz, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), y 2.22 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 371 [M + H] + .
EJEMPLO 228B (3aS,10bSl-2-metil-8-(3-(metilsulfoninfenin-1.2,3,3a.4.5- hexahidrobenzorcT irrolorS^-elazepin-ed ObH)-ona El compuesto del título se prepara metodología de cromatografía quiral señalada en el Ejemplo 44 sustituyendo el Ejemplo 228A por el Ejemplo 1. La RMN y MS son iguales que aquellas del Ejemplo 228A (tiempo de retención 13.3 minutos).
EJEMPLO 229 (3aR,10bR¾-2-metil-8-(3-(metilsulfoninfenin-1.2.3.3a.4.5- hexah¡drobenzofc1pirrolor3,4-e1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara metodología de cromatografía quiral señalada en el Ejemplo 44 sustituyendo el Ejemplo 228A por el Ejemplo 1. La RMN y MS son iguales que aquellas del Ejemplo 228A (tiempo de retención 18.3 minutos).
EJEMPLO 230 N,N-dimetil-3-(trans-6-oxo-1 ,2.3,3a,4.5.6.10b- octahidrobenzorc1pirrolor3,4-eTazepin-8-il)benzamida EJEMPLO 230A Trans-8-(3-(dimetilcarbamoil)fen¡l)-6-oxo-1 ,3a, 4, 5, 6, 10b- hexahidrobenzorcTpirrolof3,4-e1azepin-2(3H)-carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 3-(dimetilcarbamoil)fenilborónico por ácido 3- (metilsulfonil)fenilborónico.
EJEMPLO 230B Clorhidrato de N,N-dimetil-3-(trans-6-oxo-1.2.3.3a. , 5.6.1 Ob- octahidrobenzorclpirrolor3.4-e1azepin-8-il)benzamida El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 230A por el Ejemplo 46A.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.37 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 6.6, 3.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), y 2.30 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 350 [M + H]\ EJEMPLO 231 Trans-8-(2-(metilsulfonil)fen¡l)-1,2,3,3a,4,5- hexahidrobenzorc1pirrolor3.4-e1azepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 231A Trans-8-(2-(metilsulfonil)fenil)-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b- hexahidrobenzorc1pirrolor3,4-elazep¡n-2(3H)-carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 2-(metilsulfonil)fenilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico.
EJEMPLO 231B Clorhidrato de trans-8-(2-(metilsulfonil)fenil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzorc1pirrolor3,4-e1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 231A por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.40 (s ancho, 1H), 9.34 (s ancho, 1H), 8.18 (dd, J = 6.2, 3.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), y 2.33 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 357 [M + H] + .
EJEMPLO 232 Trans-2-metil-8-(2-(metilsulfonil)fenil)-1 , 2, 3, 3a ,4, 5- hexahidrobenzofcTpirrolor3.4-eTazepin-6(1 ObH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 231 por el Ejemplo 46.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.10 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.95 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.68 (p, J = 9.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), y 2.30 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 371 [M + H] + .
EJEMPLO 233 (3aR,10bS)-9-cloro-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H- rnbenzoxepinor4.5-c1pirrol EJEMPLO 233A (3aR.10bS)-9-cloro-1,3.3a.4.5.10b-hexahidro-2H- nibenzoxepinor4,5-c1pirrol-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento de cloración señalado en el Ejemplo 95 sustituyendo el Ejemplo 270A por el Ejemplo 94A.
EJEMPLO 233B Clorhidrato de (3aR.10bS)-9-cloro-2.3.3a.4.5.10b-hexahidro-1 H- rnbenzoxepinof4.5-c1pirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 233A por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.40 (s, 2H), 7.27 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 12.3, 3.5 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), y 1.82 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 224, 226 (3:1) [M + H] + .
EJEMPLO 234 (3aR.10bS)-9-cloro-2-metil-2.3.3a.4.5.10b-hexahidro-1 H- rnbenzoxepinoí4,5-c1pirrol El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 233 por el Ejemplo 46. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.18 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 12.1, 3.4 Hz, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.04 (dd, J Hz, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.67 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.60 (dd, J Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), y 1.88 (m, 3H).
MS (ESI + ) m/z 238, 240 (3:1) [M + H]+.
EJEMPLO 235 (3aR.10bS)-2-metil-2.3.3a.4.5.10b-hexahidro-1H- rnbenzoxepinor4,5-clpirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 270 por el Ejemplo 46.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.31 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.40 (dt, J = 12.3, 3.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.85 (m, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 1H), 3.62 - 3.43 (m, 4H), 2.90 (m, 3H), 2.31 - 2.03 (m, 2H), y 1.87 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 204 [M + H]\ EJEMPLO 236 Clorhidrato de trans-8-(3-acetilfen¡l)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzorc1pirrolor3,4-eTazepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 236 A Trans-8-(3-acetilfenil)-6-oxo-1,3a,4,5,6, 0b- hexahidrobenzorc1pirrolor3,4-e1azepin-2(3H)-carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 3-acetilfenilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico.
EJEMPLO 236B Clorhidrato de trans-8-(3-acetilfenil)-1 ,2,3,3a,4,5- hexahidrobenzofc1 irrolor3.4-e1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 236A por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.29 (s, 2H), 8.21 (m, 2H), 7.98 (m, 3H), 7.89 (m, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J '= 8.0 Hz, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.47 (m, 1), 3.29 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.98 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), y 2.30 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 321 [M + H]\ EJEMPLO 237 Trans-S-O-acetilfeniD^-metil-I^.S^a^.S- hexahidrobenzorc1pirrolor3,4-e1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 236 por el Ejemplo 46. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.17 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.28 (m, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.92 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), y 2.23 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 335 [M + H]+.
EJEMPLO 238 Trans-8-(3-(1 -hidroxietil)fenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzorc1pirrolor3,4-e1azepin-6(10bH)-ona Al Ejemplo 237 (31 mg, 0.093 mmoles) en metanol (0.5 mi) se agrega NaBH4 (3.5 mg, 0.093 mmoles). La mezcla se agita durante 10 minutos y después se extingue con HCI(ac) 1 N. Se agrega NaOH(ac) para ajustar el valor de pH a 10. La mezcla se extrae con acetato de etilo y el crudo se tritura en hexanos y acetato de etilo (1:1). Los precipitados se recolectan para obtener el compuesto del título.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.94 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (s, 1H), y 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
MS (ESI+) m/z 336 [M + H]+.
EJEMPLO 239 3-(Trans-6-oxo-1 ,2.3.3a, 4, 5.6,10b-octahidrobenzorc1pirrolof3.4- e1azepin-8-il)benzonitrilo EJEMPLO 239A Trans-8-(3-cianofenil)-6-oxo-1 ,3a.4, 5, 6,10 b- hexahidrobenzorclpirrolor3.4-e1azepin-2(3H)-carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 3-cianofenilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico.
EJEMPLO 239B Clorhidrato de 3-(trans-6-oxo-1.2.3.3a.4.5.6.10b- octahidrobenzorclp¡rrolor3.4-eTazepin-8-il)benzonitrilo El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 239A por el Ejemplo 46A.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.21 (s, 2H), 8.20 (m, 2H), 8.06 (m, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 5.4, 2.7 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, , 1H), 7.40 (d, J = 8.0, 1H), 3.66 (dd, J = 6.8, 8.4 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 7.6, 10.8 Hz, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.97 (t, J = 11.2 Hz, 1H), y 2.29 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 304 [M + H]+.
EJEMPLO 240 3-(Trans-2-metil-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6.10b- octahidrobenzorcTpirrolor3,4-e1azepin-8-il)benzonitrilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 239 por el Ejemplo 46.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.08 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 10.3, 8.9 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), y 2.21 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 318 [M + H] + .
EJEMPLO 241 Trans-8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1.2, 3.3a, 4, 5- hexah¡drobenzorc1pirrolor3,4-eTazepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 241A Trans-8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-oxo-1.3a.4.5,6,1 Ob- hexahid robe nzorcTpirrolor3,4-e1azepin-2(3H)-carboxi lato de ter- butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico.
EJEMPLO 241B Clorhidrato de trans-8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-H)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzorc1pirrolor3,4-eTazepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 241A por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.27 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 6.4, 10.4 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 7.2, 10.4 Hz, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.92 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.43 (m, 2H) y 2.22 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 285 [M + H] + .
EJEMPLO 242 Trans-8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzorcTpirrolor3,4-eTazepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 241 por el Ejemplo 46.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.98 (m, 1H), 7.87 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.25 (m,1H), 4.21 (q, J = 2.5 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.89 (dd, J = 1.0, 9.0 Hz, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), y 2.16 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 299 [M + H] + .
EJEMPLO 243 Trans-8-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1 , 2, 3, 3a.4, 5- hexahidrobenzorc1pirrolor3.4-eTazep¡n-6(10bH)-ona Una mezcla de Ejemplo 53 (125 mg, 0.5 mmoles), 4-fluorofenol (168 mg, 1.5 mmoles), di-ter-butil(2',4',6'-triisopropil-3,4,5,6-tetrametilbifenil-2-il)fosfina (24 mg, 0.05 mmoles), carbonato de cesío (228 mg, 0.7 mmoles), y diacetoxípaladio (5.6 mg, 0.025 mmoles) en tolueno (0.5 mi) se purga con N2 y se calienta a 110°C durante 3 horas. Se agrega acetato de etilo y la mezcla se lava con agua. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, D SO-d6) d ppm 8.02 (t, J - 3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (m, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.19 (td, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.83 (dd, J = 10.3, 8.8 Hz, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), y 2.18 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 327 [M + H] + .
EJEMPLO 244 Trans-8-isobutil-2-metil-1 ,2.3,3a,4,5-hexahidrobenzore1pirrolor3,4- cTazepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 196B sustituyendo el Ejemplo 197 por el Ejemplo 196A. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.42 - 10.15 (m, 1H), 8.10 - 7.98 (m, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 1H), 4.04 - 3.92 (s, 1H), 3.60 (d, J = 1.1, 1H), 3.60 -3.22 (m, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 4H), 3.08 - 2.85 (m, 3H), 2.65 - 2.21 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 0.92 - 0.81 (m, 6H).
MS (ESI + ) m/z 273.3 [M + H] + .
EJEMPLO 245 Trans-8-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1 ,2,3,38,4,5- hexahidrobenzorelpirrolof3,4-cTazepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 245A Trans-8-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-6-oxo-1.3a.4.5,6.1 Ob- hexahidrobenzoreTpírrolor3,4-clazepin-2(3H)-carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico.
EJEMPLO 245B Trans-8-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1.2, 3, 3a. , 5- hexahidrobenzore1p¡rrolor3,4-c1azep¡n-6(10bH)-ona A 55 mg (0.138 mmoles) del Ejemplo 245A se agregan 1 mi de diclorometano y 0.3 mi de ácido trifluoroacético. Esto se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Después la mezcla se concentra y el residuo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético.
H RMN (400 MHz, DMSO) d ppm 9.06 (d, J = 56.1, 2H), 8.18 (dd, J = 6.4, 4.0, 1H), 7.61 (d, J = 1.9, 1H), 7.54 (dd, J = 7.9, 1.9, 1H), 7.37 (d, J = 7.9, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 3.19 (qdd, J = 10.8, 9.5, 5.3, 2H), 2.99 (dt, J = 17.5, 9.7, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (ddd, J = 19.9, 12.5, 7.4, 1H), 2.23 (s, 3H).
MS (ESI + ) m/z 298.1 [M + H] + .
EJEMPLO 246 Trans-8-(4,4-dimetilciclohexilox¡)-1.2, 3.3a, 4.5- hexahidrobenzoreTpirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 246A Trans-8-(4,4-dimetilciclohexiloxi)-6-oxo-1 ,3a, 4, 5, 6.10 b- hexahidrobenzore1pirrolor3.4-cTazepin-2(3H)-carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 118 sustituyendo 4,4-dimetilciclohexanol por (S)-1 -fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 227F por el Ejemplo 117B.
EJEMPLO 246B Trans-8-(4,4-dimetilciclohexilox¡)-1 ,2, 3, 3a, 4.5- hexahidrobenzore1pirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 246A por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d ppm 9.23 (s, 2H), 8.08 (dd, J = 6.4, 3.9, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 3.67 - 3.53 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 31.4, 11.7, 3H), 3.21 - 3.01 (m, 2H), 2.93 (d, J = 6.0, 1H), 2.20 (dd, J = 16.3, 9.8, 1H), 1.78 (s, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.44 (d, J = 12.0, 2H), 1.28 (t, J = 11.4, 2H), 0.93 (d, J = 4.3, 6H).
MS (ESI + ) m/z 329.2 [M + H]+.
EJEMPLO 247 Trans-8-(3-oxo-2.3-dihidro-1 H-inden-5-il)-1.2, 3, 3a, 4.5- hexahidrobenzorcTpirrolof3,4-e1azepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 247A Trans-6-oxo-8-(3-oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-5-¡l)-1 ,3a,4, 5,6,10b- hexahidrobenzorclpirrolor3,4-e1azepin-2(3H)-carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo 6-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ona por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico.
EJEMPLO 247B Clorhidrato de trans-8-(3-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-inden-5-il)- 1.2,3.3a,4.5-hexahidrobenzorc1pirrolor3,4-e1azepin-6(1 ObH)-ona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 247A por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.38 (s, 2H), 8.20 (dd, J = 6.4, 3.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.16 (m, 4H), 3.08 (m, 1H), 2.99 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.71 (m, 2H), y 2.30 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 333 [M + H]\ EJEMPLO 248 (3aS 0bS 8-(3-((S)-1-hidroxiet¡nfenin-2-metil-1,2,3,3a.4,5- hexahidrobenzoGe^p¡rroloG3,4-c^aze ^n-6(10bH)-ona EJEMPLO 248A Trifluorometansulfonato de (3aS.10bS)-2-metil-6-oxo- 1 ,2.3,3a,4,5.6,10b-octahidrobenzorelpirrolor3,4-cTazepin-8-ilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 195A sustituyendo (3aS,10bS)- 8-hidroxi-2-metil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona (Ejemplo 200) por el Ejemplo 164B.
EJEMPLO 248B (S)-1-(3-(4.4,5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il fenil)etanol Un matraz de fondo redondo de 100 mi se carga con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]d¡cloropaladio(ll) (146 mg, 0.199 mmoles), acetato de potasio (1464 mg, 14.92 mmoles), (S)-1-(3-bromofenil)etanol (1000 mg, 4.97 mmoles), 4, 4, 4', 4', 5, 5,5', 5'-octametil-2,2,-bi(1 ,3,2-dioxaborolano) (1642 mg, 6.47 mmoles) y 10 mi de dioxano. La mezcla de reacción se calienta a reflujo bajo nitrógeno durante 20 horas. Después la mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se particiona entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con 20-40% de acetato de etilo/hexano para obtenerlo como el compuesto del título.
EJEMPLO 248C (3aS,10bS)-8-(3-((S)-1-hidroxiet¡l)fen¡l)-2-metil-1,2,3,3a.4,5- hexahidrobenzofelpirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo el Ejemplo 248B por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y sustituyendo el Ejemplo 248A por el Ejemplo 227G. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d ppm 8.14 (t, J = 4.5, 1H), 7.98 (d, J = 1.7, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.8, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.7, 1H), 7.42 (t, J = 7.6, 1H), 7.35 (d, J = 7.6, 1H), 7.29 (d, J = 8.0, 1H), 5.24 (d, J = 4.1, 1H), 4.88 - 4.74 (m, 1H), 3.50 (d, J = 52.2, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.03 (s, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.42 (s, 1H), 1.37 (d, J = 6.4, 3H).
MS (ESI + ) m/z 337.2 [M + H]+.
EJEMPLO 249 f3aS.10bS)-8-í3-f(R)-1-hidroxietinfenin-2-metil-1.2,3.3a,4,5- hexahidrobenzoreTpirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 249A (R)-1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etanol El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 248B sustituyendo (R)-1-(3-bromofenil)etanol por (S)-1 -(3-bromofenil)etanol.
EJEMPLO 249B (3aS.10bS)-8-(3-((R)-1-hidroxietil)fenin-2-metil-1.2.3,3a.4,5- hexah¡drobenzoreTpirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo el Ejemplo 249A por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y sustituyendo el Ejemplo 248A por el Ejemplo 227G. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d ppm 8.08 (dd, J = 8.1, 4.5, 1H), 8.05 (d, J = 2.0, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 2.1, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 6.3, 1.4, 1H), 7.42 (t, J = 7.6, 1H), 7.34 (d, J = 7.6, 1H), 7.27 (d, J = 8.0, 1H), 5.26 (t, J = 14.0, 1H), 4.80 (d, J = 4.2, 1H), 3.27 - 3.07 (m, 5H), 2.91 (t, J = 8.9, 1H), 2.80 (t, J = 9.3, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.4, 3H).
MS (ESI + ) m/z 337.2 [M + H]+.
EJEMPLO 250 Trans-8-(3-(etilsulfoninfenil)-1.2.3.3a.4.5- hexah id robenzorclpirrolor3,4-e1azepi n-6(10bH)-ona EJEMPLO 250A Trans-8-(3-(etiltio)fenil)-6-oxo-1,3a.4,5,6.10b- hexahidrobenzorc1pirrolor3,4-e1azepin-2(3H)-carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 3-(etiltio)fenilborónico por ácido 3-(met¡lsulfonil)fenilborónico.
EJEMPLO 250B Trans-8-(3-(etilsulfonil)fenil)-6-oxo-1 ,3a.4,5,6,1 Ob- hexahidrobenzorc1pirrolor3,4-eTazepin-2(3H)-carboxilato de ter- butilo A 250A crudo (220 mg, 0.5 mmoles) en 5 mi de CH2CI2 se agrega ácido m-cloroperoxibenzoico (77%, 270 mg, 1.2 mmoles), y se observa una exoterma. La mezcla se agita durante 30 minutos y se diluye con CH2CI2 y se lava con NaOHac 1 N. El crudo se tritura en hexanos y acetato de etilo (1:1) y se recolectan los precipitados para obtener los compuestos del título.
EJEMPLO 250C Clorhidrato de trans-8-(3-(etilsulfonil)fen¡l)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzorclpirrolor3,4-e1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 250B por el Ejemplo 46A.
H R N (400 MHz, DMSO) d ppm 9.23 (s, 1H), 9.19 (w, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.59 (m 1H), 3.47 (m, 1H), 3.41 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS (ESI + ) m/z 371 [M + H]\ EJEMPLO 251 Trans-2-metil-8-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1,2,3.3a,4.5- hexahidrobenzorc1 irrolor3,4-e1azepin-6(1 ObH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 247 por el Ejemplo 46. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.25 (m, 4H), 3.14 (m, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), y 2.27 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 347 [M + H]\ EJEMPLO 252 Trans-8-(3-(2-hidroxietil)fenin-1.2.3.3a.4.5- hexahidrobenzorclp¡rrolor3,4-eTazepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 252A Trans-8-(3-(2-hidroxietil)fenil)-6-oxo-1 ,3a, 4,5.6, 10 b- hexahidrobenzorc1pirrolor3,4-e1azepin-2(3H)-carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 3-(2-hidroxietil)fenilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico.
EJEMPLO 252B Clorhidrato de trans-8-(3-(2-hidroxietinfenin-1 ,2.3.3a.4.5- hexahidrobenzorcl irrolor3,4-e1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 252A por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.36 (s, 1H), 9.29 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), y 2.29 (m, 1H).
S (ESI + ) m/z 323 [M + H] + .
EJEMPLO 253 Trans-8-(3-(2-hidroxietil)fenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzorc1 irrolor3,4-e1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 252 por el Ejemplo 46. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.8, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 4.65 (t, J = 4.8, 1H), 3.64 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 8.4, 10.4 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), y 2.20 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 337 [M + H] + .
EJEMPLO 254 Trans-2-bencil-1.2,3,3a,4,5,6,1 Ob-octahidrobenzorblpirrolors^- dlazepina Al Ejemplo 222 en tetrahidrofurano (0.5 mi) se agrega hidruro de litio y aluminio (0.2 mi, 1 M en tolueno, 0.2 mmoles) a -78°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se extingue en forma secuencial con acetato de etilo, metanol, y NaHC03(ac) saturado. Se agrega acetato de etilo y la mezcla se filtra a través de tierra de diatomáceas. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con metanol y acetato de etilo (1:10) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.33 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 6.94 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.71 (dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 10.2, 8.6 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.58 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), y 1.50 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 279 [M + H] + .
EJEMPLO 255 Trans-8-(3-(etilsulfonihfenih-2-metil-1.2, 3.3a.4.5- hexahidrobenzorclpirrolor3,4-e1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 250 por el Ejemplo 46. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d ppm 8.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 2H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.40 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), y 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS (ESI + ) m/z 385 [M + H]†.
EJEMPLO 256 Trans-2-bencil-1.2.3.3a,4,5-hexahidronaftor2,3-c1pirrolor3.4- elazepin-6(12bH)-ona EJEMPLO 256A 3-(trifluorometilsulfoniloxi)-2-naftoato de metilo A 3-hidroxi-2-naftoato de metilo (0.40 g, 2 mmoles) en CH2C2 (3 mi) se agrega trietilamina (0.25 g, 2.5 mmoles) y 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metansulfonamida (0.74 g, 2.1 mmoles). La mezcla se agita durante toda la noche y se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (10:1) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.80 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 1.5, 6.9 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 1.2, 6.9 Hz, 1H), y 3.94 (s, 3H).
EJEMPLO 256B (E)-3-(2-cianovinil)-2-naftoato de metilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 97B sustituyendo 3-(trifluorometilsulfoniloxi)-2-naftoato de metilo por el Ejemplo 97A (trans:cis 3:1).
Isómero trans: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.61 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 6.42 (t, J = 9.6 Hz, 1H), y 3.93 (s, 3H).
EJEMPLO 256C 3-(trans-1-bencil-4-cianopirrolidin-3-il)-2-naftoato de metilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 223B sustituyendo el Ejemplo 256B por el Ejemplo 223A.
Isómero trans: 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 8.44 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.29 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.03 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), y 2.96 (m, 1H).
EJEMPLO 256D Trans-2-bencil-1 ^.S.Sa.A.S-hexahídronaftorz.B-cTpirrolors^- e1azepin-6(12bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 1C sustituyendo el Ejemplo 256C por el Ejemplo 1B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.35 (s, 1H), 8.06 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (dt, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.10 (dt, J = 14.2, 5.2 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 8.9 Hz, 1H), y 2.21 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 343 [M + H]+.
EJEMPLO 257 Trans-1 ,2.3.3a.4.5-hexahidronaftor2,3-c1pirrolof3,4-e1azepin- 6(12bH)-ona Se agrega trifluoroetanol (4 mi) al Ejemplo 256 (411 mg, 1.2 mmoles) y Pd(OH)2-C al 20% (húmedo, 40 mg, 0.029 mmoles) en una botella de presión de 20 mi. La mezcla se agita bajo 4.22 kg/cm2 de hidrógeno a 50°C durante 19 horas. La mezcla se filtra a través de una membrana de polipropileno y se purifica mediante HPLC de fase invertida para obtener el compuesto del título y el Ejemplo 258. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.25 (s, 1H), 8.09 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.77 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.06 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 253 [M + H]+.
EJEMPLO 258 Trans-1 ,2, 3.3a, 4, 5.8.9, 10.11 -decahidronaftor2.3-c1pirrolor3.4- elazepin-6(12bH)-ona Se agrega trifluoroetanol (4 mi) al Ejemplo 256 (411 mg, 1.2 mmoles) y Pd(OH)2-C al 20% (húmedo, 40 mg, 0.029 mmoles) en una botella de presión de 20 mi. La mezcla se agita bajo 4.22 kg/cm2 de hidrógeno a 50°C durante 19 horas. La mezcla se filtra a través de una membrana de polipropileno purificada mediante HPLC de fase invertida para obtener el compuesto del título y el Ejemplo 257. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.86 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.98 (m, 1H), 2.71 (m, 4H), 2.02 (m, 1H), y 1.73 (m, 4H).
MS (ESI + ) m/z 257 [M + H]+.
EJEMPLO 259 (3aR,10bS)-9-metoxi-2,3.3a,4,5.10b- hexahidrobenzor3,41c¡cloheptar ,2-c1pirrol-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 94 sustituyendo el Ejemplo 261 por el Ejemplo 93. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.56 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), y 1.76 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 232 [M + H]+.
EJEMPLO 260 2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 ?-??p·???G3',4':4,51???????G2,3- blpiridina EJEMPLO 260A (E)-2-cloro-3-(2-nitrovinil)piridina A 2-cloronicotinaldehído (2.8 g, 19.8 mmoles) en nitrometano (6.1 g) se agrega clorhidrato de etilamina (100 mg, 1.2 mmoles) y NaOH (25 mg) en etanol (1.5 mi). La mezcla se agita durante 1 hora y se concentra. El crudo se disuelve en CH2CI2 (30 mi) y se trata con trietilamina (2.8 g, 28 mmoles), 4-(dimetilamino)piridina (20 mg) y anhídrido acético (2.0 g, 20 mmoles) a 0°C. La mezcla se agita durante 15 minutos y se agrega NaHC03(ac) concentrado saturado, y los precipitados se recolectan para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 260B 2-(2-(ter-butild¡met¡lsililoxi)etil)-3-(2-cloropiridin-3-il)-4- nitrobutanal Al Ejemplo 260A (1.66g, 9.0 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) se agrega 4-(ter-butildimetilsililoxi)butanal (1.82 g, 9.0 mmoles) y piperidina (0.34 g, 4.0 mmoles). La mezcla se agita durante 5 horas, y el material crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (5:1) para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 260C 3-(1-bencil-4-(2-(ter-butildimetilsil¡loxi)etil)pirrolidin-3-il)-2- cloropíridina Al Ejemplo 260B en metanol (25 mi) se agrega agua (1 mi) y ácido acético (1 mi) y polvo de Zn (5 x 330 mg, 25 mmoles) en porciones. La mezcla se agita durante 3 horas seguido por la adición de NaBH3CN (180 mg, 3 mmoles). La mezcla se agita durante 15 minutos seguido por la adición de benzaldehído (1.1 g) y NaBH3CN (180 mg, 3 mmoles). La mezcla se agita durante 30 minutos y se filtra a través de tierra de diatomáceas. El filtrado se particiona entre acetato de etilo y NaOH(ac) 1 N. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (5:1) para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 260D 2-(1 -bencil-4-(2-clorop¡ridin-3-il)p¡rrolidin-3-il)etanol Al Ejemplo 260C (1.8 g, 4.2 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) se agrega fluoruro de tetrabutilamonio (1.1 g, 4.2 mmoles). La mezcla se agita durante toda la noche y se concentra. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para obtener el compuesto del título. Las fracciones de isómero trans puro se combinan para hacer el Ejemplo 262A.
EJEMPLO 260E 2-benci I-2, 3,3a.4.5, 10b-hexahidro-1 ?-??p·???G3',4':4,51?????p?G2.3- blpiridina El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 262B sustituyendo el Ejemplo 260D por el Ejemplo 262A.
EJEMPLO 260F 2,3,3a,4.5.10b-hexah¡dro-1 H-pirrolor3',4':4,51oxepinor2.3- blpiridina El compuesto del título se prepara como la sal bis-clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 264 sustituyendo el Ejemplo 260E por el Ejemplo 262. Mezcla 2:1 de isómeros trans/cis.
Isómero trans: H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.55 (s, 2H), 8.17 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 12.4, 3.8 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 2.4, 10.4, 12.3 Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), y 1.85 (m, 1H).
Isómero cis: 9.75 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.6, 5.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 4.0, 6.4 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H), los otros picos fueron enterrados bajo los picos del isómero trans.
MS (ESI + ) m/z 191 [M + H]+.
EJEMPLO 261 Trans-2-bencit-9-metoxi-2.3.3a.4,5,10b- hexahidrobenzor3,41cicloheptan .2-cT pirro 1-6(1 H)-ona EJEMPLO 261A (E)-3-(3-metoxifenil)acrilato de metilo Una mezcla de ácido (E)-3-(3-metoxifenil)acrílico (3.56 g, 20 mmoles). K2C03 (3.1 g, 22 mmoles), y yodometano (4.0 g, 28 mmoles) en acetona (20 mi) se calienta a 70°C durante 16 horas. La mezcla se concentra y se particiona entre agua y acetato de etilo para obtener el compuesto del título crudo.
EJEMPLO 261B Trans-1 -bencil-4-(3-metoxifenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 223B sustituyendo el Ejemplo 261A por el Ejemplo 223A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.33 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.20 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.77 (ddd, J = 8.2, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.57 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.09 (dt, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.82 (dd, J = 9.1, 6.4 Hz, 1H), y 2.55 (dd, J = 8.9, 6.9 Hz, 1H).
EJEMPLO 261C Trans-1 -bencil-4-(3-metoxifenil)pirrol¡din-3-carbaldehído Al Ejemplo 261B (5.7 g, 17.5 mmoles) en tolueno (40 mi) se agrega hidruro de di-isobutilaluminio (puro, 2.5 g, 17.5 mmoles) a -78°C. La mezcla se agita durante 40 minutos y se extingue de manera secuencial con metanol y NaHC03(ac) saturado. Se agrega acetato de etilo y la mezcla se filtra a través de tierra de diatomáceas. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (5:1) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.78 (ddd, J = 8.3, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.66 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.79 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.45 (t, J = 8.7 Hz, EJEMPLO 261D (E)-3-(trans-1 -bencil-4-(3-metoxifenil)pirrolidin-3-il)acrilato de ter- butilo Una mezcla del Ejemplo 261C (1.86 g, 6.3 mmoles) y t-butoxilcarbonilmetilentrifenilfosforano (2.37g, 6.3 mmoles) en tolueno (15 mi) se calienta a 110°C durante 1 hora. Se eliminan los volátiles y el material crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (3:1) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.32 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.76 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.69 - 5.61 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.98 (m, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
EJEMPLO 261E 3-(trans-1 -bencil-4-(3-metoxifenil)pirrol¡din-3-il)propanoato de ter-butilo Al Ejemplo 261D (1.85 g, 4.70 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) se agrega níquel Raney® 2800 (suspensión acuosa, 1.85 g, 31.5 mmoles). La mezcla se agita durante 2 horas bajo hidrógeno (2.812 kg/cm2) y se filtra a través de una membrana de nylon para obtener el compuesto del título crudo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.32 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.4 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.11 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), y 1.28 (s, 9H).
EJEMPLO 261F Trans-2-bencil-9-metoxi-2.3.3a.4.5.10b- hexahidrobenzor3.41cicloheptaH ,2-c1pirrol-6(1 H)-ona Al Ejemplo 261E en CH2CI2 (20 mi) se agrega ácido trifluoroacético (10 mi). La mezcla se agita durante 2 horas y se concentra. Se agrega ácido polifosfórico (50 mi), y la mezcla se calienta a 100°C durante 30 minutos. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se agrega NaOH(ac) 1 N hasta pH=8. La mezcla se extrae con acetato de etilo, se lava con NaOH(ac) 1 N, y se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (5:1) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 4.4, 9.2 Hz, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.65 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 322 [M+H]\ EJEMPLO 262 Trans-2-bencil-2.3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H- pirroloi3',4':4,51oxepinor2,3-b1piridina EJEMPLO 262A 2-(Trans-1 -bencil-4-(2-cloropiridin-3-il)pirrolidin-3-il)etanol Al Ejemplo 260C (1.8 g, 4.2 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) se agrega fluoruro de tetrabutilamonio (1.1 g, 4.2 mmoles). La mezcla se agita durante toda la noche y se concentra. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 262B Trans-2-bencil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H- p¡rrolor3',4':4151oxepinor2,3-b1piridina Al Ejemplo 262A (680 mg, 2.1 mmoles) en dioxano (10 mi) se agrega ter-butóxido de potasio (350 mg, 3.1 mmoles). La mezcla se calienta a 75°C durante 30 minutos y se extingue con agua. La mezcla se extrae con acetato de etilo. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 8.04 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 12.3, 4.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.73 (ddd, J = 2.4, 9.6, 12.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.78 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 9.3, 7.7 Hz, 1H), 1.99 (m, 2H), y 1.81 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 281 [M + H]+.
EJEMPLO 263 Trans-9-metoxi-1 ,2,3,3a,4,5,6,1 Ob- octahidrobenzorS^lcicIoheptaM ,2-c1 irrol EJEMPLO 263A (Trans)-9-metoxi-3,3a.4.5,6,10b- hexah¡drobenzor3.41cicloheptari .2-d pirro 1-2(1 H)-carboxMato de ter-butilo Al Ejemplo 261 (300 mg, 0.93 mmoles) en 2,2,2-trifluoroetanol (10 mi) se agrega Pd(OH)2-C al 20% (húmedo, 60 mg, 0.43 mmoles). La mezcla se agita durante 36 horas bajo 2.11 kg/cm2 de hidrógeno a 50°C. La mezcla se filtra a través de una membrana de nylon y el crudo se disuelve en CH2CI2 (3 mi). Se agrega dicarbonato de di-ter-butilo (300 mg) y la mezcla se agita durante 1 hora. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (1:1) para obtener el compuesto del título y el Ejemplo 266A.
EJEMPLO 263B Trans-9-metoxi-1 ,2,3,3a.4,5.6.1 Ob- octah¡drobenzor3,4Tcicloheptari , 2-cl pirro I El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 263A por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.27 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), y 1.20 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 218 [M + H] + .
EJEMPLO 264 Trans-2.3.3a.4.5,10b-hexahidro-1 H-pirrolor3',4':4,51oxepinor2,3- blpiridína El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 94 sustituyendo el Ejemplo 262 por el Ejemplo 93. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.55 (s, 2H), 8.17 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 12.4, 3.8 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 2.4, 10.4, 12.3 Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), y 1.85 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 191 [M + H]+.
EJEMPLO 265 Trans-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1.2.3.3a.4.5- hexahidrobenzorclpirrolor3,4-e1azepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 265A Trans-6-oxo-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,3a.4,5.6.10b- hexahidrobenzorc1pirrolor3.4-e1azepin-2(3H)-carboxilato de ter- butilo Al Ejemplo 241A (160 mg, 0.42 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) y etanol (5 mi) se agrega Pd-C al 5% (húmedo, 32.0 mg, 0.30 mmoles). La mezcla se agita durante 16 horas bajo 2.11 kg/cm2 de hidrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de una membrana de nylon para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 265B Clorhidrato de trans-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,2,3,33.4,5- hexahidrobenzorc1 irrolor3.4-e1azepin-6(1 ObH)-ona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 265A por el Ejemplo 46A. (78%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.31 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), y 1.65 (m, 4H).
MS (ESI + ) m/z 287 [M + H]+.
EJEMPLO 266 Trans-9-metoxi-1 ,2,3,3a,4,1 Ob-hexah i dro benzol, 41 ciclo he ptaH .2- clpirrol EJEMPLO 266A (Trans)-6-hidroxi-9-metoxi-313a,4,5,6,10b- hexahidrobenzor3.4lcicloheptaf1 ,2-c1 irrol-2M H)-carboxilato de ter-butilo Al Ejemplo 261 (300mg, 0.93 mmoles) en 2,2,2,-trifluoroetanol (10 mi) se agrega Pd(OH)2-C al 20% (húmedo, 60 mg, 0.43 mmoles). La mezcla se agita durante 36 horas bajo 2.11 kg/cm2 de hidrógeno a 50°C. La mezcla se filtra a través de una membrana de nylon y el crudo se disuelve en CH2CI2 (3 mi). Se agrega dicarbonato de di-ter-butilo (300 mg), y la mezcla se agita durante 1 hora. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (1:1) para obtener el compuesto del título y el Ejemplo 263A.
EJEMPLO 266B Trans-9-metoxi-1 , 2,3,3a,4,10b-hexahidrobenzor3,4"lcícloheptari ,2- clpirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 266A por el Ejemplo 46A.
H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 9.62 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.68 (ddd, J = 12.5, 5.2, 3.1 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.60 (dt, J = 18.6, 4.6 Hz, 1H), 2.44 (m, 1H), y 2.31 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 216 [M + H] + .
EJEMPLO 267 Trans-2-metil-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,2.3, 3a.4, 5- hexahidrobenzofc1p¡rrolor3,4-e1azep¡n-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 265 por el Ejemplo 46. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.93 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 2H), 3.43 (td, J = 11.5, 2.3 Hz, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.87 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), y 1.64 (m, 4H).
MS (ESI + ) m/z 301 [M + H] + .
EJEMPLO 268 Trans-2-metil-2,3.3a.4,5,10b-hexah¡dro-1 H- pirrolor3',4':4,51oxepinor2,3-b1pirid¡na El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 264 por el Ejemplo 46. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.04 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 12.4, 4.1 Hz, 1H), 3.73 (ddd, J = 12.4, 9.8, 2.6 Hz, 1H), 3.18 (td, J = 10.1, 6.7 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 9.8, 8.9 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 9.1, 7.4 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), y 1.83 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 205 [M + H]*.
EJEMPLO 269 Cis-2-metil-1 ,2,3.3a.4,5,6,10b-octahidrobenzof3,41cicloheptari .2- clpirrol A di-isopropilamina (808 mg, 8.0 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mi) se agrega n-butil-litio (4.0 mi, 2.0 N en hexanos, 8.0 mmoles) a -78°C seguido por la adición de nitrometano (300 mg, 4.0 mmoles). La mezcla se agita durante 10 minutos y se agrega (Z)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno (288 mg, 2.0 mmoles) en tetrahidrofurano (1 mi). La mezcla se calienta a temperatura ambiente durante 10 minutos y se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agrega agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para obtener el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.14 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 3.55 (dd, J = 17.4, 10.0 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.75 (td, J = 12.7, 6.9 Hz, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.38 (dt, J = 11.1, 5.6 Hz, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.44 (m, 1H), 1.33 (dd, J = 13.7, 6.4 Hz, 1H), y 0.87 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 202 [M + H] + .
EJEMPLO 270 (3aR.10bS)-2.3,3a.4.5.10b-hexahidro-1H-rnbenzoxepinor4.5- clpirrol EJEMPLO 270A (3aR.10bS)-1,3,3a,4,5.10b-hexahidro-2H-rnbenzoxepinor4,5- clpirrol-2-carboxilato de ter-butilo El Ejemplo 94A se resuelve utilizando una columna (R,R) trifuncional Kromasil (Whelk-O 10 pm, 2.54 mm de D.l. x 25 cm) eluyendo con hexanos e isopropilamina (95/5) a una velocidad de flujo de 30 ml/minuto utilizando un detector de UV (220 nm) para obtener el compuesto del título (tiempo de retención 4.6 minutos).
EJEMPLO 270B Clorhidrato de (3aR.10bS)-2.3.3a.4.5.10b-hexahidro-1 H- rnbenzoxepinor4,5-c1pirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 270A por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.36 (s, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 12.3, 3.5 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.5 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), y 1.82 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 190 [M + H]+.
EJEMPLO 271 (3aS,10bR)-2.3.3a.4.5.10b-hexahidro-1H-rnbenzoxepinor4.5- clpirrol EJEMPLO 271A (3aS.10bR)-1.3.3a, 4, 5.10b-hexahidro-2H-rnbenzoxep¡nor4.5- c1p¡rrol-2-carboxilato de ter-butilo Ejemplo 94A se resuelve utilizando columna (R,R) trifuncional Kromasil (Whelk-0 10 pm, 2.54 mm de D.l. x 25 cm) eluyendo con hexanos e isoproilamina (95/5) a una velocidad de flujo de 30 ml/minuto utilizandoun detector de UV (220 nm) para obtener el compuesto del título (tiempo de retención 5.2 minutos).
EJEMPLO 271B (3aS,10bR)-2,3.3a.4.5,10b-hexahidro-1 H-rnbenzoxepinor4,5- clpirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 271A por el Ejemplo 46A. La RMN y MS son idénticas a aquellas del Ejemplo 270.
EJEMPLO 272 Trans-1 0-metoxi-2,3,3a,4,5, 1 Ob-hexah idro-1 H-rn benzoxepi nof4,5- clpirrol EJ EMPLO 272A (E)-3-metoxi-2-(2-nitrovini l)fenol El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 260A sustituyendo 2-hidroxi-6-metoxibenzaldeh ído por 2-cloronicotinaldehído.
EJ EM PLO 272B Trans-3-form il-4-(2-hidroxi-6-metoxifeni l)-5-nitropentanoato de meti lo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento seña lado en el Ejemplo 260B sustituyendo el Ejemplo 272A por el Ejemplo 260A y 4-oxobutanoato de metilo por 4-(ter-butildimetilsililoxi)butanal.
EJ EM PLO 272C Trans-3-(2-hidrox¡-6-metoxifenil)-4-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin- 1 -carboxilato de ter-butilo Al Ejemplo 272B (3.2 g , 10.3 mmoles) en metanol (50 mi) , ácido acético (5 mi) y H20 (5 mi) se agrega polvo de zinc (5 x 800 mg) en el transcurso de 1 hora seguido por cianoborohidruro de sodio (620 mg, 10 mmoles). La mezcla se agita durante toda la noche y se agrega acetato de etilo (100 mi). Se agrega NaHCO 3(ac) saturado para ajustar el valor de pH a 8. La mezcla se filtra a través de tierra de diatomáceas y se agrega dicarbonato de di-ter-butilo (4.36 g, 20 mmoles) al filtrado. La mezcla se agita durante 1 hora y después se particiona entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (2:1) para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 272D Trans-3-(2-hidroxi-6-metoxifenil)-4-(2-hidroxietil)pirrolidin-1 - carboxilato de ter-butilo Al Ejemplo 272C (2.4 g, 6.6 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mi) se agrega hidruro de litio y aluminio (5 mi, 2 M en tetrahidrofurano, 1 mmoles) a -78°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se extingue de manera secuencial con acetato de etilo y NaHC03(aC) saturado. La mezcla se filtra a través de tierra de diatomáceas y la capa de acetato de etilo se concentra para obtener el compuesto del título crudo.
EJEMPLO 272E (Trans)- 0-metoxi-1 ,3, 3a, 4, 5, 0b-hexahidro-2H- nibenzoxepinor4,5-c1pirrol-2-carboxilato de ter-butilo Al Ejemplo 272D (170 mg, 0.50 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mi) se agrega trifenilfosfina (132 mg, 0.50 mmoles) y (E)-diazen-l ,2-dicarboxilato de di-ter-butilo (116 mg, 0.50 mmoles). La mezcla se agita durante 3 horas. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (4:1) para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 272F Trans-10-metoxi-2.3.3a,4,5.10b-hexahidro-1 H-rnbenzoxepinor4,5- clpirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 272E por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.26 (s, 1H), 7.12 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), y 1.69 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 220 [M + H]+.
EJEMPLO 273 Trans-10-metoxi-2-metil-2,3.3a,4,5,10b-hexahidro-1 H- f nbenzoxepinor4,5-cTpirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 272 por el Ejemplo 46. 1H RMN (base libre): (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.04 (dd, J = 10.3, 6.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.23 (m, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), y 1.72 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 234 [M + H]+.
EJEMPLO 274 (3aS,10bS)-8-(benciloxi)-2-metil- ,2,3,3a, 4,5- hexahidrobenzore1pirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 118 sustituyendo alcohol bencílico por (S)-1 -fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 200B por el Ejemplo 117. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. Una preparación alternativa del compuesto del título se describe en el Ejemplo 200A.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.28 (d, J = 51.0, 1H), 8.08 (d, J = 4.4, 1H), 7.52 - 7.24 (m, 6H), 7.22 - 7.06 (m, 2H), 5.16 (d, J = 12.4, 2H), 3.95 (dt, J = 11.2, 6.3, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 3.66 - 2.85 (m, 7H), 2.53 - 2.15 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 323.2 [M + H]+.
EJEMPLO 275 (3aS.10bS)-8-(2-metoxifenil)-2-metil-1 , 2.3.3a.4, 5- hexahidrobenzore1pirrolor3,4-c1azepin-6(1 ObH -ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75, sustituyendo ácido 2-metoxifenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico y sustituyendo el Ejemplo 199 por el Ejemplo 53. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.89 (d, J = 1.9, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 2.0, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 7.5, 1.7, 1H), 7.20 (d, J = 8.0, 1H), 7.12 (d, J = 7.7, 1H), 7.04 (td, J = 7.4, 0.9, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.17 -3.05 (m, 3H), 2.91 - 2.71 (m, 2H), 2.52 (d, J = 3.1, 3H), 2.37 - 2.23 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 323.2 [M + H]\ EJEMPLO 276 Trans-8-(2.6-difluorofenil)-1.2, 3.3a, 4, 5- hexahidrobenzorelpirrolor3.4-c1azepin-6(10bH)-ona EJEMPLO 276A Trans-8-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1 ,3a, 4, 5, 6,10b- hexahidrobenzoreTpirrolor3,4-c1azepin-2(3H)-carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 2,6-difluorofenilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico.
EJEMPLO 276B Trans-8-(2,6-difluorofenil)-1 ,2,3,3a,4,5- hexah¡drobenzofe1 irrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 276A por el Ejemplo 46A. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.00 (d, J = 52.7, 2H), 8.23 - 8.16 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9, 1H), 7.51 (tt, J = 8.3, 6.6, 1H), 7.42 (d, J = 8.0, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 3.75 - 3.53 (m, 4H), 3.49 (dd, J = 9.4, 6.0, 1H), 3.36 - 3.10 (m, 3H), 2.98 (dd, J = 15.0, 9.4, 1H), 2.35 (dd, J = 11.3, 5.9, 1H).
MS (ESI + ) m/z 323.2 [M + H] + .
EJEMPLO 277 (3aS,10bS)-8-(ciclopropilmetoxi)-2-metil- ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzorelpirrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 118 sustituyendo ciclopropanmetanol por (S)-1-fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 200B por el Ejemplo 117. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa, para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético.
.H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.10 (s, 1H), 8.06 (t, J = 5.0, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 3.11 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.21 (ddd, J = 12.7, 7.7, 4.9, 1H), 0.62 - 0.53 (m, 2H), 0.38 - 0.29 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z 287.2 [M + H]+.
EJEMPLO 278 (3aS,10bS)-8-(3-acetilfenil)-2-metil-1.2.3.3a.4.5- hexah¡drobenzore1 irrolor3,4-c1azepin-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75, sustituyendo ácido 3-acetilfenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico y sustituyendo el Ejemplo 199 por el Ejemplo 53. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.17 (t, J = 1.7, 1H), 8.15 (d, J = 2.1, 1H), 8.08 (t, J = 3.7, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.0, 2.1, 1H), 7.64 (t, J = 7.8, 1H), 7.30 (d, J = 8.0, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 3H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (dd, J = 17.6, 7.1, 1H).
MS (ESI + ) m/z 335.2 [M + H]+.
EJEMPLO 279 Cis-8-fluoro-9-metil-1 ,2,3,3a,4.5-hexahidrobenzorclpirrolor3,4- e1aze in-6(10bH)-ona El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 97 sustituyendo ácido 2-bromo-4-metil-5-fluorobenzoico por ácido 3-bromobenzo[b]tiofen-2-carboxílico en el Ejemplo 97A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.94 - 2.08 (m, 1 H) 2.26 (d, J = 1.70 Hz, 3 H) 2.66 (t, J = 9.83 Hz, 1 H) 2.91 - 3.01 (m, 2 H) 3.04 - 3.13 (m, 3 H) 3.15 - 3.21 (m, 2 H) 7.08 (d, J = 7.46 Hz, 1 H) 7.41 (d, J = 10.51 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H).
MS (+DCI) m/z 235.1 [M + H]+.
EJEMPLO 280 Trans-S-metoxi^.S^a^.S.IOb-hexahidro-l H-rnbenzoxepinor4.5- clpirrol EJEMPLO 280A f E)-5-metoxi-2-(2-nitrovinil)fenol Una mezcla de 2-hidroxi-4-metoxibenzaldehído (5.0 g, 32.9 mmoles), nitrometano (5.5 g 90.0 mmoles), acetato de amonio (6.9 g 90.0 mmoles) y 40 mi de ácido acético glacial se calienta a 100°C durante 4 horas. La reacción se enfría después, se concentra y se particiona entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se lava consolución de bicarbonato de sodio al 10%, agua, y salmuera y se seca con sulfato de sodio. La solución orgánica se concentra y se somete a cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:4 para obtener el compuesto del título.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.78 (s, 3H) 6.49-6.55 (m, 2H) 7.65 (d, J = 8.33 Hz, 1H) 8.00-8.06 (d, J = 13.5 Hz, 1H) 8.13-8.19 (d, J = 13.5 Hz 1 H) 11.00 (s, 1 H).
EJEMPLO 280B Sin-2-(2-(benciloxi)etil)-3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-4-nitrobutanal Se agrega trietilamina (195 mg, 1.93 mmoles) a una solución del producto del Ejemplo 280A (377 mg, 1.93 mmoles), 4-benciloxibutiraldehído (891 mg, 5.00 mmoles), L-prolina ( 46 mg, 0.40 mmoles), 5 mi de tetrahidrofurano y 5 mi de cloruro de metileno. La reacción se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante toda la noche. La reacción se particiona entre acetato de etilo y HCI 1 N, y el extracto orgánico se lava con agua (2x) y salmuera y se seca con sulfato de sodio. La solución orgánica se concentra y purifica en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 15:85 para obtener el compuesto del título el cual eluye después del isómero anti correspondiente. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.14 - 2.33 (m, 3 H) 3.48 - 3.62 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 4.47 (d, J = 11.53 Hz, 2 H) 4.63 -4.89 (m, 1 H) 4.93 - 5.13 (m, 1 H) 5.35 - 5.46 (m, 1 H) 6.35 (d, J = 2.37 Hz, 1 H) 6.40 - 6.48 (m, 1 H) 6.67 - 6.93 (m, 1 H) 7.24 - 7.36 (m, 5 H).
EJEMPLO 280C Trans-3-(2-(benciloxi)etil)-4-(2-h¡droxi-4-metoxifen¡npirrolidin-1 carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara como se describe en e Ejemplo 272C sustituyendo el producto obtenido a partir del Ejempl 280B por el producto proveniente del Ejemplo 272B.
EJEMPLO 280D Trans-3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-4-(2-h»droxietil)pirrolidin-1 - carboxilato de ter-butilo A una solución del producto del Ejemplo 280C (450 mg, 1.05 mmoles) en 20 mi de tetrahidrofurano se agrega Pd(OH)2 al 20% húmedo en una botella de presión de acero inoxidable de 250 mi. El recipiente se tapa y se agita durante tres horas bajo hidrógeno (2.11 kg/cm2) a temperatura ambiente. La reacción se filtra a través de una membrana de nylon y se concentra. El producto crudo se somete a cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 3:1 para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.24 - 1.59 (m, 11 H) 2.35 (d, J = 7.12 Hz, 1 H) 2.86 - 2.98 (m, 1 H) 3.06 - 3.18 (m, 2 H) 3.48 - 3.71 (m, 5 H) 3.96 - 4.06 (m, 2 H) 4.36 (s, 1 H) 6.32 - 6.41 (m, 2 H) 7.03 (d, J = 8.48 Hz, 1 H) 9.42 (s, 1 H).
EJEMPLO 280E Trans-8-metoxi-1 ,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro^H-rnbenzoxepino^.S- cTpirrol^-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 272E sustituyendo el producto del Ejemplo 280D por el producto proveniente del Ejemplo 272D.
EJEMPLO 280F Trans-8-metoxi-2,3,3a.4.5,10b-hexahidro-1 H-rnbenzoxepinor4.5- clpirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato como se describe en el Ejemplo 272F sustituyendo el producto del Ejemplo 280E por el producto obtenido a partir del Ejemplo 272E. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.69 - 1.86 (m, 1 H) 1.86 - 2.03 (m, 1 H) 2.03 - 2.14 (m, 1 H) 2.84 - 3.03 (m, 1 H) 3.12 -3.27 (m, 1 H) 3.35 - 3.47 (m, 1 H) 3.47 - 3.63 (m, 2 H) 3.64 - 3.76 (m, 4 H) 4.31 - 4.47 (m, 1 H) 6.53 - 6.73 (m, 2 H) 7.00 (d, J = 8.33 Hz, 1 H) 9.26 (s, 2 H).
MS (DCI + ) m/z 220.1 [M + H]+.
EJEMPLO 281 Trans-7-fluoro-2,3,3a.4,5,10b-hexahidro-1 H-rnbenzoxepinof4.5- clpirrol EJEMPLO 281A (E)-2-fluoro-6-(2-nitrovinil)fenol El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 280A sustituyendo 3-fluorosalicilaldehído por 2-hidroxi-4-metoxibenzaldehído.
EJEMPLO 281B Sin-2-(2-(ter-butildimetilsililoxi)etil)-3-(3-fluoro-2-hidroxifenil)-4- nitrobutanal El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 280B sustituyendo el producto obtenido a partir del Ejemplo 281A por 280A y 4-(ter-butildimetilsililoxi)butanal por 4-benciloxibutiraldehido.
EJEMPLO 281C Trans-3-(2-(ter-butildimetilsililoxi)etil)-4-(3-fluoro-2- hidroxifenil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 280C sustituyendo el producto obtenido a partir del Ejemplo 281B por 280B.
EJEMPLO 281D Trans-3-(3-fluoro-2-hidrox¡fenil)-4-(2-hidroxietil)pirrolidin-1 - carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 260D sustituyendo el producto obtenido a partir de 281C por 260C.
EJEMPLO 281E Trans-7-fluoro-1,3,3a,4,5.10b-hexahidro-2H-mbenzoxepinof4.5- clpirrol-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 272E sustituyendo el producto obtenido a partir del Ejemplo 281D por el Ejemplo 272D.
EJEMPLO 281F Trans-7-fluoro-2,3,3a,4.5,10b-hexah¡dro-1 H-MIbenzoxepino .S- clpirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato utilizando el mismo procedimiento como el descrito en el Ejemplo 280F sustituyendo el producto obtenido a partir del Ejemplo 281 E por 280E. 1H MN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.78 - 1.98 (m, 1 H) 1.98 - 2.17 (m, 2 H) 2.87 - 3.05 (m, 1 H) 3.28 - 3.77 (m, 5 H) 4.41 -4.54 (m, 1 H) 6.94 (d, J = 7.93 Hz, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 1 H) 7.18 (m, 1 H) 9.44 (s, 2 H).
MS (DCI + ) m/z 208.1 [M + H] + .
EJEMPLO 282 Trans-9-(trifluorometoxi)-2.3.3a.4.5,1 Ob-hexahidro-1 H- rnbenzoxepinor4.5-c1pirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato utilizando la misma secuencia de pasos utilizados en el Ejemplo 281 sustituyendo 5-trifluorometoxisalicilaldehído en el Ejemplo 281A por 3-fluorosalicilaldehído.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.74 - 1.94 (m, 1 H) 2.00 - 2.16 (m, 2 H) 2.87 - 3.06 (m, 1 H) 3.33 - 3.64 (m, 4 H) 3.67 -3.81 (m, 1 H) 4.33 - 4.53 (m, 1 H) 7.08 - 7.18 (m, 2 H) 7.19 - 7.31 (m, 1 H) 9.18 - 9.63 (m, 2 H).
MS (DCI + ) m/z 274.1 [M + H] + .
EJEMPLO 283 ?G3?5-7,9-<??????G?-2,3,33,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H- rnbenzoxepinor4.5-c1pirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato usando la misma secuencia de pasos utilizados en el Ejemplo 281 sustituyendo 3,5-difluorosalicyaldehído en el Ejemplo 281A por 3-fluorosalicilaldehido.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.80 - 1.94 (m, 1 H) 1.98 - 2.17 (m, 2 H) 2.96 (s, 1 H) 3.26 - 3.75 (m, 5 H) 4.39 - 4.54 (m, 1 H) 6.91 (d, J = 9.52 Hz, 1 H) 7.15 - 7.36 (m, 1 H) 9.32 (s, 2 H).
MS (DCI+) m/z 226.1 [M + H]+.
EJEMPLO 284 Cis-9-fluoro-2.3, 3a, 4, 5,10b-hexahidro-1 H-rnbenzoxepinor4,5- clpirrol EJEMPLO 284A (E)-4-fluoro-2-(2-n¡trovinil)fenol El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 280A sustituyendo 5-fluorosalicilaldehído por 2-hidroxi-4-metoxibenzaldehído.
EJEMPLO 284B Anti-2-(2-(ter-butildimetilsililoxi)etil)-3-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4- nitrobutanal El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 280B sustituyendo el producto obtenido a partir del Ejemplo 284A por el producto proveniente del Ejemplo 280A y sustituyendo 4-(ter-butildimetilsililoxi)butanal por 4-benciloxibutiraldehído. La cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo con 15:85 acetato de etilo/hexano permite la separación de los isómeros anti y syn, en la cual el isómero anti eluye primero.
EJEMPLO 284C Cis-9-fluoro-2,3,3a,4.5,10b-hexahidro-1 H-rnbenzoxepinor4,5- clpirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 281C a 281F sustituyendo el isómero anti obtenido a partir del Ejemplo 284B por el producto obtenido a partir de 281 B.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.62 (dd, J = 9.92, 4.73 Hz, 1 H) 1.70 - 1.79 (m, 1 H) 2.68 (d, J = 7.93 Hz, 1 H) 2.89 (dd, J = 11.29, 6.71 Hz, 1 H) 3.22 - 3.74 (m, 4 H) 3.83 - 3.94 (m, 1 H) 4.05 - 4.17 (m, 1 H) 6.99 - 7.05 (m, 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.16 (dd, J = 9.46, 2.75 Hz, 1 H) 9.54 (s, 2 H).
MS (DCI + ) m/z 208.1 [M + H].
EJEMPLO 285 Trans-7-(trifluorometoxi)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H- rnbenzoxepinor4,5-cl irrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato utilizando la misma secuencia de pasos que la utilizada en el Ejemplo 281 sustituyendo 3-trifluorometoxisalicilaldehído por 3-fluorosalicilaldehído. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.80 - 1.95 (m, 1 H) 2.01 - 2.18 (m, 2 H) 2.90 - 3.00 (m, 1 H) 3.34 - 3.38 (m, 1 H) 3.44 -3.65 (m, 3 H) 3.68 - 3.79 (m, 1 H) 4.42 - 4.56 (m, 1 H) 7.13 - 7.23 (m, 2 H) 7.27 - 7.40 (m, 1 H) 9.24 (s, 2 H).
MS (DCI + ) m/z 274.1 [M + H] + .
EJEMPLO 286 Trans-9-fluoro-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-rnbenzoxepinor4.5- clpirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 281C a 281 F sustituyendo el isómero syn obtenido a partir del Ejemplo 284B por el producto obtenido a partir de 281B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.72 - 1.90 (m, 1 H) 1.93 - 2.14 (m, 2 H) 2.85 - 3.04 (m, 1 H) 3.25 - 3.60 (m, 4 H) 3.63 -3.78 (m, 1 H) 4.32 - 4.44 (m, 1 H) 6.94 - 7.10 (m, 3 H) 9.43 (s, 2 H).
MS (DCI+) m/z 208.1 [M + H]+.
EJEMPLO 287 Trans-10-fluoro-2.3.3a.4.5.10b-hexahidro-1 H-fnbenzoxe inor4,5- clpirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato utilizando la misma secuencia de pasos utilizados en el Ejemplo 281 sustituyendo 6-fluorosalicilaldehído por 3-fluorosalicilaldehído en el Ejemplo 281A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.69 - 1.93 (m, 1 H) 2.14 - 2.28 (m, 1 H) 2.37 (d, J = 3.57 Hz, 1 H) 2.83 - 2.96 (m, 1 H) 3.33 - 3.55 (m, 3 H) 3.67 - 3.94 (m, 2 H) 4.20 - 4.41 (m, 1 H) 6.77 -7.05 (m, 2 H) 7.16 - 7.35 (m, 1 H) 9.28 (s, 2 H).
MS (DCI + ) m/z 208.1 [M + H]+.
EJEMPLO 288 Cis-7.10-difluoro-2.3.3a.4.5,10b-hexahidro-1 H-rnbenzoxepinor4,5- clpirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato utilizando la misma secuencia de pasos como se describe en el Ejemplo 284 sustituyendo 3,6-difluoro-2-hidroxibenzaldehído por 5-fluorosalicilaldehído. 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.84 - 2.05 (m, 2 H) 2.67 - 2.79 (m, 1 H) 3.10 (t, J = 11.50 Hz, 1 H) 3.21 (dd, J = 11.70, 4.96 Hz, 1 H) 3.41 - 3.56 (m, 2 H) 3.77 - 3.92 (m, 2 H) 4.34 - 4.47 (m, 1 H) 6.97 - 7.08 (m, 1 H) 7.21 - 7.35 (m, 1 H) 9.01 - 9.45 (m, 2 H).
MS (DCI+) m/z 226.1 [M + H]+.
EJEMPLO 289 Trans-7.10-difluoro-2,3,3a,4.5,10b-hexahidro-1 H- rnbenzoxepinor4.5-cl irrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato utilizando la misma secuencia de pasos como se describe en el Ejemplo 281 sustituyendo 3,6-difluoro-2-hidroxibenzaldehído por 3-fluorosalicilaldehído en el Ejemplo 281A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.76 - 1.97 (m, 1 H) 2.17 - 2.28 (m, 1 H) 2.34 - 2.47 (m, 1 H) 2.85 - 2.96 (m, 1 H) 3.39 -3.55 (m, 3 H) 3.78 - 3.97 (m, 2 H) 4.30 - 4.45 (m, 1 H) 6.89 - 7.04 (m, 1 H) 7.19 - 7.32 (m, 1 H) 9.25 (s, 2 H).
MS (DCI + ) m/z 226.1 [M + H] + .
EJEMPLO 290 Trans-9-m etil-2, 3, 3a, 4, 5,10b-hexahidro-1 H-rnbenzoxepinor4.5- clpirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato utilizando la misma secuencia de pasos como se describe en el Ejemplo 281 sustituyendo 2-hidroxi-5-metilbenzaldehído por 3-fluorosalicilaldehído en el Ejemplo 281A.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.73 - 1.86 (m, 1 H) 1.92 - 2.12 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.93 (t, J = 10.51 Hz, 1 H) 3.20 -3.26 (m, 1 H) 3.43 - 3.59 (m, 3 H) 3.70 (dd, J = 10.85, 6.78 Hz, 1 H) 4.30 - 4.41 (m, 1 H) 6.85 - 6.93 (m, 2 H) 6.97 - 7.04 (m, 1 H) 9.18 (s, 2 H).
MS (DCI+) m/z 204.1 [M + Hf.
EJEMPLO 291 Trans-7-metil-2,3.3a,4.5,10b-hexahidro-1 H-ri1benzoxep¡no[4,5- clpirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato utilizando la misma secuencia de pasos como se describe en el Ejemplo 281 sustituyendo 2-hidroxi-3-metilbenzaldehído por 3-fluorosalicilaldehído. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.78 - 2.01 (m, 2 H) 2.08 (dd, J = 13.05, 2.20 Hz, 1 H) 2.19 (s, 3 H) 2.94 (t, J = 10.51 Hz, 1 H) 3.23 - 3.36 (m, 1 H) 3.40 - 3.59 (m, 3 H) 3.62 - 3.71 (m, 1 H) 4.39 - 4.51 (m, 1 H) 6.89 - 7.01 (m, 2 H) 7.08 - 7.17 (m, 1 H) 9.21 (s, 2 H).
MS (DCI+) m/z 204.1 [M + H]+.
EJEMPLO 292 Trans-8-(3.5-dimetil-1 ,2-oxazol-4-il)-2.3,3a.4.5.10b- hexahidropirrolor3.4-dU2Tbenzazepin-6(1 H)-ona EJEMPLO 292 A Trans-8-(3,5-dimetil-1 ,S-??????^-??-ß-???-?,??^,d,ß, 0b- hexahidropirrolor3,4-dU21benzazepin-2(1 H)-carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico.
EJEMPLO 292 B Trans-8-(3,5-dimetil-1 ,2-oxa2ol-4-¡l)-2,3,3a14,5,10b- hexahidropirrolof3.4-dir21benzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 292A por el Ejemplo 46A. 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.06 (d, J = 56.1, 2H), 8.18 (dd, J = 6.4, 4.0, 1H), 7.61 (d, J = 1.9, 1H), 7.54 (dd, J = 7.9, 1.9, 1H), 7.37 (d, J = 7.9, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.32 - 3.20 (m, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 2.99 (dt, J = 17.5, 9.7, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (ddd, J = 19.9, 12.5, 7.4, 1H), 2.23 (s, 3H).
MS (ESI + ) m/z 298.1 [M + H] + .
EJEMPLO 293 í3aS.10bS¾-8-l3-rf1S>-1-h¡droxiet¡nfen¡l)-2-met¡l-2.3.3a.4.5.10b- hexahídropirrolor3,4-dir21benzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo (S)-1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etanol por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y sustituyendo el Ejemplo 248A por el Ejemplo 227G. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.17 - 8.11 (m, 1H), 7.98 (d, J = 2.1, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 2.1, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.56 -7.50 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.5, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.9, 1H), 5.24 (d, J = 4.3, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 3.50 (d, J = 50.4, 2H), 3.62 - 3.15 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.81 - 2.76 (m, 3H), 2.42 (s, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.4, 3H).
MS (ESI + ) m/z 337.2 [M + H] + .
EJEMPLO 294 (3aS, 10bS)-8-(3-r(1 R)-1-hidroxiet¡nfenil -2-metil-2, 3,3a.4,5.10b- hexahidropirrolor3,4-dTf2Tbenzazepin-6f 1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo (R)-1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etanol por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y sustituyendo el Ejemplo 248A por el Ejemplo 227G. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.11 - 8.05 (m, 1H), 8.06 (d, J = 2.1, 1H), 7.75 (dd, J = 7.9, 2.1, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.51 (dt, J = 7.6, 1.5, 1H), 7.42 (t, J = 7.6, 1H), 7.34 (d, J = 7.6, 1H), 7.27 (d, J = 8.0, 1H), 5.27 - 5.21 (m, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.14 (d, J = 5.5, 2H), 2.91 (t, J = 8.9, 1H), 2.80 (t, J = 9.3, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.48 - 2.23 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.4, 3H).
MS (ESI + ) m/z 337.2 [M + H]+.
EJEMPLO 295 Cis-7-cloro-2.3.3a.4.5.10b-hexahidro-1 H-rnbenzoxepinof4.5- clpirrol EJEMPLO 295A Cis-7-cloro-1.3, 3a, 4, 5,10b-hexahidro-2H-rnbenzoxepinor4,5- clpirrol-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 272C sustituyendo el Ejemplo 376D por el Ejemplo 272B. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (4:1) para obtener el compuesto del título con un tiempo de retención más largo que el del Ejemplo 376E.
EJEMPLO 295B Cis-7-cloro-2,3,3a.4,5.10b-hexahidro-1 H-rnbenzoxepinor4.5- clpirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 295A por el Ejemplo 46A.
H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 9.39 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.62 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 224/226 (3:1) [M + H]\ EJEMPLO 296 Trans-8-(5-acet¡l-2-tienil)-2,3,3a,4.5,10b-hexahidropirrolor3.4- d1í21benzazep¡n-6(1 H)-ona EJEMPLO 296A Trans-8-(5-acetil-2-tienil)-6-oxo-3.3a,4.5.6.10b- hexahidropirrolor314-d1f21benzazepin-2(1 H)-carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 5-acetiltiofen-2-ilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico.
EJEMPLO 296B Trans-8-(5-acetil-2-tienil)-2,3,3a,4,5.10b-hexahidropirrolor3,4- dU21benzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 296A por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.29 (d, J = 27.4, 2H), 8.24 (dd, J = 6.4, 3.9, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 8.0, 2.1, 1H), 7.73 (d, J = 4.0, 1H), 7.38 (d, J = 8.0, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.57 (t, J = 6.0, 1H), 3.42 (d, J = 16.4, 1H), 3.32 - 3.07 (m, 3H), 2.97 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.36 - 2.21 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 327.1 [M + H]\ EJEMPLO 297 Trans-8-(isobutilamino)-2-metil-2,3,3a.4,5110b- hexahidropirrolof3,4-dU21benzazepin-6MH)-ona EJEM PLO 297A (E)-2-(2-cianovinil)-5-nitrobenzoato de meti lo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 45A sustituyendo 2-bromo-5-nitrobenzoato de metilo por 2-bromo-5-clorobenzoato de metilo.
EJEM PLO 297B 2-(trans-4-ciano-1 -metil pirrol idin-3-i l)-5-nitrobenzoato de metilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 88B sustituyendo el Ejemplo 297A por el Ejemplo 88A.
EJ EM PLO 297C Trans-8-amino-2-meti l-2.3.3a.4,5, 10b-hexah idropi rrolor3.4- dU21benzazepi n-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara en un procedimiento similar al mostrado en el Ejemplo 45C sustituyendo el Ejemplo 297B por el Ejemplo 45B.
EJ EMPLO 297D Trans-8-(isobutilami no)-2-metil-2,3,3a,4,5,1 0 b- hexahidropi rrolof3,4-dir21benzazepi n-6(1 H)-ona Al Ejemplo 297C (80 mg, 0.346 mmoles) en etanol (2 mi) se agrega isobutiraldehído (26.2 mg, 0.363 mmoles), MP-BH3CN (2.19 mmoles/g, utilizados 0.47 g, 3 equivalentes), y ácido acético (104 mg, 1.729 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a 57°C durante toda la noche. Esto se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra, y los sólidos se lavan con metanol. Se concentra el filtrado, y el residuo se purifica mediante HPLC de fase invertida (ácido trifluoroacético(ac) al 0.1 %:acetonitrilo) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.33 (d, J = 50.3, 1H), 7.90 (t, J = 4.8, 1H), 6.98 - 6.83 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 7.8, 1.8, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 1H), 3.57 - 3.22 (m, 3H), 3.15 - 3.02 (m, 3H), 2.95 (t, J = 5.7, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 3H), 1.82 (dp, J = 13.3, 6.6, 1H), 0.93 (d, J = 6.6, 6H).
MS (ESI + ) m/z 288.1 [M + H] + .
EJEMPLO 298 Trans-2-metil-8-(p¡peridin-1-il)-2,3,3a,4.5,10 b- hexahidropirrolor3.4-dU21benzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 297D sustituyendo glutaraldehído por isobutiraldehído. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.34 (d, J = 58.2, 1H), 8.05 (d, J = 4.7, 1H), 7.34 (d, J = 9.8, 1H), 7.21 (d, J = 8.0, 1H), 7.09 (dd, J = 22.8, 8.4, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 3H), 3.66 - 3.29 (m, 3H), 3.30 - 2.84 (m, 8H), 2.23 (dd, J = 12.5, 6.0, 1H), I.74 - 1.50 (m, 6H).
MS (ESI + ) m/z 300.2 [M + H]+.
EJEMPLO 299 Trans-8-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b- hexahidropirrolor3,4-dir2Tbenzazepin-6(1 t-U-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 4-fluoro-2-metoxifenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.16 (d, J = 71.0, 1H), 8.11 (d, J = 4.7, 1H), 7.73 (dd, J = 18.9, 1.9, 1H), 7.60 (dt, J = 7.9, 1.9, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 1H), 7.05 (dd, J = I .4, 2.4, 1H), 6.88 (td, J = 8.4, 2.5, 1H), 4.02 (dt, J = 9.6, 8.0, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 3H), 3.06 - 2.87 (m, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 1.14 (d, J = 13.7, 2H).
MS (ESI + ) m/z 341.2 [M + H]+.
EJEMPLO 300 Trans-8-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-metil-2,3,3a,4,5.10b- hexahidropirrolor314-dU21benzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 5-fluoro-2-metoxifenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.26 (d, J = 75.2, 1H), 8.13 (d, J = 4.3, 1H), 7.79 (dd, J = 19.4, 1.8, 1H), 7.65 (dt, J = 8.0, 2.0, 1H), 7.34 - 7.11 (m, 4H), 4.03 (dt, J = 10.5, 8.6, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.46 - 3.29 (m, 2H), 3.25 - 3.07 (m, 3H), 3.06 - 2.89 (m, 4H), 2.66 - 2.29 (m, 1H), 1.15 (dd, J = 14.2, 7.1, 1H).
MS (ESI + ) m/z 341.2 [M + H]+.
EJEMPLO 301 Trans-8-(5-isopropil-2-metoxifenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,10 b- hexahidropirrolor3,4-dU2Tbenzaze in-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 5-isopropil-2-metoxifenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.37 (d, J = 78.5, 1H), 8.11 (t, J = 4.9, 1H), 7.75 (d, J = 17.6, 1H), 7.63 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.2, 1H), 7.05 (d, J = 8.5, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.84 - 3.67 (m, 4H), 3.60 (d, J = 7.2, 1H), 3.50 (dd, J = 20.5, 13.1, 1H), 3.25 - 3.07 (m, 2H), 3.06 - 2.84 (m, 5H), 2.73 -2.29 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.9, 6H).
MS (ESI + ) m/z 365.2 [M + H] + .
EJEMPLO 302 Trans-8-(2-metoxi-4-metilfenil)-2-tnetil-2,3,3a,4,5.10b- hexahidropirrolor3,4-dU21benzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 2-metoxi-4-metilfenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.21 (d, J = 55.4, 1H), 8.10 (d, J = 4.4, 1H), 7.75 (dd, J = 15.6, 1.9, 1H), 7.62 (d, J = 7.9, 1H), 7.20 (ddd, J = 15.9, 10.4, 5.0, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.58 (ddd, J = 32.4, 20.0, 9.5, 2H), 3.46 - 3.27 (m, 2H), 3.25 - 3.07 (m, 2H), 3.05 - 2.89 (m, 4H), 2.67 -2.33 (m, 1H), 2.30 (d, J = 11.6, 3H), 1.14 (d, J = 13.6, 1H).
MS (ESI + ) m/z 337.2 [M + H]+.
EJEMPLO 303 Trans-8-(2,4-dimetoxifenil)-2-met¡l-2.3,3a,4,5,10b- hexahidropirrolof3.4-dU21benzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 2,4-dimetoxifenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) d ppm 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.88 (d, J = 2.0, 1H), 7.49 (dd, J = 7.9, 2.0, 1H), 7.20 (d, J = 8.4, 1H), .16 (d, J = 8.0, 1H), 6.66 (d, J = 2.4, 1H), 6.62 (dd, J = 8.4, 2.4, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (d, J = 4.5, 3H), 3.31 - 2.88 (m, 5H), 2.66 (dd, J = 8.3, 5.3, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.31 - 2.16 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 353.1 [M + H]\ EJEMPLO 304 (3aS,10bS)-8-r3-(1-hidroxi-2-metilpropil)fenin-2-metil- 2.3.3a,4,5,10b-hexahidropirrolor3,4-dU21benzazepin-6(1 H)-ona EJEMPLO 304A 3-r(3aS.10bS)-2-metil-6-oxo-1,2.3.3a,4.5.6.10b- octahidropirrolor3,4-dU21benzazep¡n-8-¡nbenzaldehído El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 3-formilfenilboronico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y sustituyendo el Ejemplo 248A por el Ejemplo 227G.
EJEMPLO 304B (3aS,10bS)-8-r3-(1-hidroxi-2-metilprop¡l)fen¡n-2-metil- 2.3.3a,4.5.10b-hexahidropirrolor3,4-dTr21benzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 186 sustituyendo cloruro de isopropilmagnesio por bromuro de metilmagnesio y sustituyendo el Ejemplo 304A por el Ejemplo 185A. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.09 (d, J = 2.0, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 7.9, 2.0, 1H), 7.72 (dd, J = 7.9, 2.0, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8, 1H), 7.40 (t, J = 7.6, 1H), 7.32 -7.21 (m, 2H), 3.35 - 3.23 (m, 3H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.38 (d, J = 15.6, 2H), 2.23 (ddd, J = 25.6, 15.2, 7.7, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 0.87 (t, J = 8.3, 3H), 0.80 (dd, J = 14.7, 4.7, 3H).
MS (ESI + ) m/z 365.2 [M + H]+.
EJEMPLO 305 Trans-8-r(E)-2-c¡clopropil in¡n-2-metil-2l3,3a,4,5,10b- hexahidropirrolor3.4-dU2Tbenzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo éster pinacólico del ácido (E)-2-ciclopropilvinilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.75 (d, J = 1.9, 1H), 7.49 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 6.95 (m, 1H), 6.50 (t, J = 15.3, 1H), 6.00 - 5.73 (m, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 3.15 - 3.00 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 10.4, 8.9, 1H), 2.72 - 2.55 (m, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.16 (qd, J = 14.6, 7.2, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 1H), 0.85 -0.72 (m, 2H), 0.58 - 0.46 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 283.2 [M + H] EJEMPLO 306 (3aS.10bS)-2-metil-8-(3-oxo-2.3-dihidro-1H-inden-5-¡n- 2,3.3a,4,5,10b-hexahidropirrolor3,4-dir2Tbenzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo 6-(4, 4,5,5-tetra meti 1-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y sustituyendo el Ejemplo 248A por el Ejemplo 227G. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.13 (d, J = 1.9, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 7.9, 2.0, 1H), 7.70 (d, J = 8.0, 1H), 7.28 (d, J = 8.0, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 4H), 3.19 - 3.06 (m, 3H), 3.00 (t, J = 9.7, 1H), 2.70 (dt, J = 15.9, 7.9, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (dd, J = 17.7, 7.2, 1H).
MS (ESI + ) m/z 347.2 [M + H]+.
EJEMPLO 307 (3aS,10bS)-8-r4-fluoro-3-(1-hidroxiet¡nfen¡n-2-metil- 2.3.3a,4,5110b-hexahidropirrolor3.4-dir21benzazepin-6(1 H)-ona EJEMPLO 307A 2-fluoro-5-r(3aS.10bS)-2-metil-6-oxo-1 ,2,3,33,4,5,6,10b- octahidropirrolor3,4-dU21benzazepin-8-¡nbenzaldehído El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 4-fluoro-3-formilfenilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y sustituyendo el Ejemplo 248A por el Ejemplo 227G.
EJEMPLO 307B (3aS.10bS)-8-r4-fluoro-3-(1-hidroxiet¡l)fen¡n-2-met¡l- 2.3.3a,4,5.10b-hexahidropirrolor3,4-dU21benzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 186 sustituyendo el Ejemplo 307A por el Ejemplo 185A.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.14 (t, J = 4.5, 1H), 7.97 (d, J = 6.3, 1H), 7.80 (dd, J = 7.4, 5.4, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 -7.55 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.2, 1H), 7.23 (dd, J = 10.2, 8.5, 1H), 5.41 (t, J = 11.2, 1H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.61 - 3.43 (m, 3H), 3.29 - 3.12 (m, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 1.37 (dt, J = 22.7, 11.4, 3H).
MS (ESI + ) m/z 355.2 [M + H]+.
EJEMPLO 308 (3aR-10bS)-8-¡sobutoxi-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolor3,4- dU2Tbenzazepin-6(1 H)-ona EJEMPLO 308A Trans-8-isobutoxi-6-oxo-3,3a.4,5,6,10b-hexahidropirrolor3,4- dU21benzazepin-2(1 H)-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 146 sustituyendo 2-metilpropan-1 -ol por alcohol 3-fluorobencílico y no se efectúa el paso de desprotección acida.
EJEMPLO 308B (3aR-10bS -8-¡sobutoxi-2,3.3al4,5,10b-hexahidropirrolor3,4- dU21benzazepin-6(1 H)-ona El Ejemplo 308A se resuelve como los enantiómeros puros utilizando cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak® AS, 21 x 250 mm, 5 µ?t?, gradiente de 5-50% de metanol con 0.1% de dietilamina-C02 en el transcurso de 10 minutos, a 3 ml/minuto, tiempo de retención = 2.95 minutos) y el enantiómero puro (135 mg, 0.361 mmoles) se trata con 1 mi de dioxano y 0.6 mi de HCI (4 N en dioxano). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche, se concentra, y se tritura con hexano:acetato de etilo (1:4) para obtener el compuesto del título como la sal clorhidrato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.18 (s, 2H), 8.08 (dd, J = 6.4, 3.6, 1H), 7.16 (dd, J = 5.5, 2.8, 2H), 7.06 (dd, J = 8.5, 7, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 10.4, 6.6, 1H), 3.42 (ddd, = 19.2, 18.3, 9.4, 2H), 3.20 - 3.01 (m, 3H), 2.92 (t, J = 11.5, 1H), 26 - 2.11 (m, 1H), 2.01 (dt, J = 13.3, 6.6, 1H), 0.98 (d, J = 6.7, 6H).
MS (ESI + ) m/z 275.1 [M + H]+.
EJEMPLO 309 (3aS,10bR)-8-isobutoxi-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolor3,4- d1i21benzazepin-6(1 H)-ona El Ejemplo 308A se resuelve como los enantiómeros puros utilizando cromatografía de fluido supercrítico (ChiralPak® AS, 21 x 250 mm, 5 pm, gradiente de 5-50% de metanol con 0.1% de dietilamina-C02 en el transcurso de 10 minutos, a 3 ml/minuto, tiempo de retención = 4.80 minutos) y el enantiómero puro (135.2 mg, 0.352 mmoles) se trata con 1 mi de dioxano y 0.6 mi de HCI (4 N en dioxano). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche, se concentra, y se tritura con hexano:acetato de etilo (1:4) para obtener el compuesto del título como la sal clorhidrato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.25 (s, 2H), 8.09 (dd, J = 6.5, 3.8, 1H), 7.16 (dd, J = 5.6, 2.8, 2H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.7, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.57 (d, J = 6.5, 1H), 3.53 - 3.37 (m, 3H), 3.21 - 3.00 (m, 3H), 2.92 (s, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.01 (dt, J = 13.3, 6.6, 1H), 0.98 (d, J = 6.7, 6H).
S (ESI + ) m/z 275.1 [M + H] EJEMPLO 310 (3aS.10bS)-8-(3-hidroxi-2.3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-metil- 2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolor3,4-dir21benza2epin-6(1 H)-ona EJEMPLO 310A (3aS 0bS)-2-metil-8-(3-oxo-2.3-dihidro-1H-inden-5-il)- 2,3,3a,4,5,10b-hexah¡drop^rroloG3.4-d^G21benzazep¡n-6H H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo 6-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y sustituyendo el Ejemplo 248A por el Ejemplo 227G.
EJEMPLO 310 B (3aS.10bS)-8-(3-hidroxi-2.3-dih¡dro-1H-inden-5-¡l)-2-metil- 2.3.3a,4,5,10b-hexahidropirrolor3,4-dir21benzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 238 sustituyendo el Ejemplo 310A por el Ejemplo 237.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.14 - 8.08 (m, 1H), 8.03 (t, J = 3.6, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.60 (d, J = 4.4, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.32 (t, J = 7.3, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 5.17 - 5.04 (m, 1H), 3.34 - 3.21 (m, 3H), 3.21 - 3.05 (m, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.69 (d, J = 0.9, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 4H), 2.29 -2.16 (m, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 349.2 [M + H]+.
EJEMPLO 311 (3aS.10bS)-8-r3-(1 -hidroxipropil)fenill-2-mctil-2.3.3a.4.5.10b- hexahidropirrolof3,4-dir21benzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 186 sustituyendo bromuro de etilmagnesio por bromuro de metilmagnesio y sustituyendo el Ejemplo 304A por el Ejemplo 185A. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 8.11 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.9, 1H), 7.77 (dd, J = 7.9, 2.0, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.8, 1H), 7.42 (t, J = 7.6, 1H), 7.30 (dd, J = 14.0, 7.8, 2H), 5.20 (dd, J = 4.5, 1.3, 1H), 4.53 (dd, J = 10.7, 6.1, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.27 - 3.10 (m, 5H), 3.08 - 2.87 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.38 (s, 1H), 1.66 (p, J = 7.2, 2H), 1.16 (t, J = 7.3, 2H).
MS (ESI + ) m/z 351.2 [M + H] + .
EJEMPLO 312 (3aS.10bS)-8-r3-(1-h¡droxi-3-metilbutil)fenin-2-metil- 2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolor3,4-dU21benzazep¡n-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 186 sustituyendo cloruro de isobutilmagnesio por bromuro de metilmagnesio y sustituyendo el Ejemplo 304A por el Ejemplo 185A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.15 (t, J = 4.8, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.9, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.7, 1H), 7.42 (t, J = 7.6, 1H), 7.31 (dd, J = 12.1, 7.9, 2H), 5.16 (dd, J = 4.8, 1.4, 1H), 4.76 - 4.57 (m, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.47 (s, 4H), 3.18 (t, J = 4.8, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.59 (ddd, J = 14.1, 8.9, 5.5, 1H), 1.45 - 1.33 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.3, 6H).
MS (ESI + ) m/z 379.2 [M + H]+.
EJEMPLO 313 (3aS.10bS)-8-r3-(1-h8drox¡but¡nfen¡n-2-metil-2.3.3a.4.5.10b- hexahidro pirro lo r3,4-dir21benzazepin-6(1H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 186 sustituyendo bromuro de n-propilmagnesio por bromuro de metilmagnesio y sustituyendo el Ejemplo 304A por el Ejemplo 185A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.0, 2.0, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8, 1H), 7.41 (t, J = 7.6, 1H), 7.29 (dd, J = 17.3, 7.8, 2H), 5.18 (dd, J = 4.5, 1.0, 1H), 4.60 (dd, J = 11.9, 5.0, 1H), 3.24 (dd, J = 7.1, 3.8, 3H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 2.84 (d, J = 43.9, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.31 (d, J = 14.6, 1H), 1.71 - 1.51 (m, 2H), 1.45 - 1.18 (m, 3H), 1.12 (t, J = 7.2, 2H).
MS (ESI + ) m/z 365.2 [M + H] + .
EJEMPLO 314 Trans-8-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b- hexahidropirrolof3,4-dU21benzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 4-fluoro-3-metilfenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.21 (d, J = 58.8, 1H), 8.16 (d, J = 3.9, 1H), 7.91 (dd, J = 15.6, 2.0, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.0, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 11.4, 6.6, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 2H), 3.47 - 3.27 (m, 1H), 3.24 - 3.05 (m, 1H), 304 - 2.89 (m, 2H), 2.63 (s, 1H), 2.32 (d, J = 1.6, 3H).
MS (ESI + ) m/z 325.2 [M + H]+.
EJEMPLO 315 Trans-8-(4-metox¡-3-metilfen¡l)-2-metil-2,3,3a,4,5.10 b- hexahidropirrolof3,4-dir2lbenzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 4-metoxi-3-metilfenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.15 (d, J = 52.8, 1H), 8.13 (d, J = 4.4, 1H), 7.88 (dd, J = 15.4, 2.0, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 1H), 7.50 (d, J = 6.5, 2H), 7.26 (dd, J = 23.0, 8.0, 1H), 7.13 - 6.95 (m, 1H), 4.02 (dt, J = 10.5, 8.1, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 15.6, 10.2, 2H), 3.34 (ddd, J = 17.8, 15.2, 6.3, 3H), 3.23 - 3.06 (m, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.64 (d, J = 21.3, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.22 (S, 3H).
MS (ESI + ) m/z 337.1 [M + H]+.
EJEMPLO 316 Trans-8-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-metil-2,3,3a,4.5.10b- hexahidropirrolof314-dir21benzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico por ácido 4-fluorofen¡lborónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.09 (d, J = 54.6, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 14.3, 2.1, 1H), 7.82 (d, J = 2.1, 1H), 7.60 (dd, J = 12.9, 2.2, 1H), 7.51 (d, J = 8.5, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 10.7, 5.6, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.35 (d, J = 6.8, 3H), 3.17 (d, J = 5.0, 2H), 2.99 (dd, J = 7.9, 5.1, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.33 (s, 1H).
S (ESI + ) m/z 341.2 [M + H] + .
EJEMPLO 317 Trans-8-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-2-metil-2,3,3a,4l5,10b- hexahidropirrolor3,4-dU2Tbenzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 4-metoxi-3,5-dimetilfenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.15 (d, J = 64.4, 1H), 8.14 (d, J = 4.5, 1H), 7.88 (dd, J = 20.0, 2.0, 1H), 7.77 (td, J = 8.2, 2.0, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.27 (dd, J = 28.7, 8.0, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.79 (dt, J = 11.2, 8.9, 1H), 3.72 - 3.67 (m, 3H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.41 - 3.27 (m, 3H), 3.10 (ddd, J = 15.1, 7.2, 3.5, 1H), 2.98 -2.89 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 6H).
MS (ESI + ) m/z 351.2 [M + H] + .
EJEMPLO 318 (3aS,10bS)-8-(6-metoxipirid¡n-3-il)-2-metil-2.3.3a.4,5.10b- hexahidropirrolof3.4-dir21benzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 6-metoxipiridin-3-ilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y sustituyendo el Ejemplo 248A por el Ejemplo 227G. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.28 - 10.02 (m, 1H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 1H), 6.98 -6.90 (m, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.45 - 3.29 (m, 3H), 3.15 (d, J = 0.7, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.93 (dddd, J = 12.7, 9.1, 5.3, 1.5, 1H), 2.70 - 2.26 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 324.2 [M + H] + .
EJEMPLO 319 (3aS110bS)-8-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-metil-2,3l3a,4,5,10b- hexahidropirrolor3.4-dU2Tbenzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 3-cloro-4-metoxifenilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y sustituyendo el Ejemplo 248A por el Ejemplo 227G. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.38 - 10.12 (m, 1H), 8.19 - 8.11 (m, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 4.09 -3.99 (m, 1H), 3.92 (d, J = 14.8, 3H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 3.45 - 3.30 (m, 1H), 3.22 - 3.07 (m, 1H), 3.04 - 2.97 (m, 3H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.68 - 2.26 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 357.1 [M + H] + .
EJEMPLO 320 Trans-8-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b- hexahidropirrolor3,4-dir21benzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 4-fluoro-3-metoxifenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.14 - 8.08 (m, 1H), 8.01 (d, J = 2.0, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 2.1, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3, 2.1, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.21 (ddd, J = 8.4, 4.3, 2.2, 1H), 3.94 (d, J = 5.6, 3H), 3.22 (ddd, J = 14.2, 6.9, 3.4, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 2.97 (d, J = 6.9, 1H), 2.85 (d, J = 9.5, 1H), 2.62 (d, J = 16.4, 3H), 2.38 - 2.27 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 341.2 [M + H]+.
EJEMPLO 321 Trans-8-(2,3-d¡hidro-1-benzofuran-5-¡l)-2-metil-2,3,3a,4,5. 0b- hexahidropirrolor3,4-dir21benzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.96 (d, J = 1.7, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 2.1, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3, 1.9, 1H), 7.22 (d, J = 8.1, 1H), 6.84 (d, J = 8.3, 1H), 4.57 (t, J = 8.7, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 3H), 3.17 - 3.07 (m, 3H), 2.94 (d, J = 7.0, 1H), 2.83 (t, J = 9.2, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.31 (s, 1H).
MS (ESI + ) m/z 335.2 [M + H]+.
EJEMPLO 322 Trans-2-metil-8-(3.4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,5,10b- hexahidropirrolor3,4-dU21benzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 3,4,5-trifluorofenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.23 - 8.17 (m, 1H), 7.99 (d, J = 2.0, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 2.0, 1H), 7.74 (dd, J = 9.2, 6.7, 2H), 7.32 (d, J = 8.1, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.26 (s, 6H), 3.21 - 3.12 (m, 3H), 2.89 (s, 1H).
MS (ESI + ) m/z 347.1 [M + H]+.
EJEMPLO 323 Trans-8-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b- hexahidropirrolor3.4-dir21benzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico.
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.18 (d, J = 67.2, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 1H), 7.84 (d, J = 19.1, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.30 (ddd, J = 19.4, 15.2, 8.5, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.87 - 3.70 (m, 3H), 3.63 (dd, J = 18.6, 11.0, 1H), 3.52 (dd, J = 17.8, 8.2, 1H), 3.25 - 3.07 (m, 3H), 2.97 (ddd, J = 22.9, 13.7, 7.7, 4H), 2.71 - 2.30 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 341.2 [M + H] + .
EJEMPLO 324 Trans-8-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b- hexahidropirrolor3,4-dU2Tbenzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo 2-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano por ácido 4-fluorofenilborónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.11 - 8.05 (m, 1H), 7.96 (d, J = 2.1, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0, 2.1, 1H), 7.31 (d, J = 7.6, 1H), 7.24 (d, J = 8.1, 1H), 7.12 (dt, J = 7.7, 3.9, 1H), 7.03 (d, J = 1.4, 1H), 4.57 (t, J = 8.7, 2H), 3.28 - 3.08 (m, 6H), 3.01 (dd, J = 15.6, 7.7, 2H), 2.87 (t, J = 9.6, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.33 (s, 1H).
MS (ESI + ) m/z 335.2 [M + H]+.
EJEMPLO 325 (3aS.10bS)-8-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,1 Ob- hexahidropirrolor3,4-dir21benzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 2-fluoro-4-metoxifenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico y sustituyendo el Ejemplo 199 por el Ejemplo 53. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.93 (d, J = 1.6, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.0, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 2H), 3.82 (d, J = 3.2, 3H), 3.32 - 3.21 (m, 4H), 3.17 - 3.03 (m, 3H), 2.88 - 2.70 (m, 3H), 2.35 - 2.23 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 341.2 [M + H]+.
EJEMPLO 326 (3aS,10bS)-8-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-met¡l-2.3.3a,4.5.10b- hexahidropirrolor3.4-dU2Tbenzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 4-fluoro-2-metoxifenilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y sustituyendo el Ejemplo 248A por el Ejemplo 227G.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.03 (t, J = 3.9, 1H), 7.85 (d, J = 2.0, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 2.0, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 6.9, 1H), 7.20 (d, J = 8.0, 1H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.5, 1H), 6.86 (td, J = 8.4, 2.5, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.25 - 3.06 (m, 5H), 2.95 - 2.75 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.40 - 2.24 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 341.2 [M + H]+.
EJEMPLO 327 Trans-6-metil-1 ,2.3.3a, 4, 5, 6,10b-octahidropirrolor3,4- dlf Hbenzazepina EJEMPLO 327A Trans-6-metil-3,3a,4,5.6,1 Ob-hexah id ro pirrólo r3,4-dUn be nzaze pin - 2(1H)-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 389B por el Ejemplo 46.
EJEMPLO 327B Trans-6-metil-1,2.3.3a.4.5,6,10b-octahidropirrolor3.4- dimbenzazepina El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 327A por el Ejemplo 46A.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.50 (bs, 2H), 7.41 -7.01 (m, 4H), 4.10 - 3.93 (m, 4H), 3.75 - 2.91 (m, 7H), 2.11 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.68 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z 203.2 [M + H]+.
EJEMPLO 328 1 -rTrans-2,3,3a,4,5 Ob-hexah id ro pirrólo G3.4-???? be nzaze pin - 6(1 HHIIetanona EJEMPLO 328A Trans-e-acetil-S.Sa^.S.e.l 0b-hexahidropirrolor3,4- dirnbenzazepin-2(1H)-carboxilato de ter-butilo Al Ejemplo 389B (100 mg, 0.347 mmoles) en 1.4 mi de tetrahidrofurano se agrega trietilamina (0.097 mi, 0.694 mmoles) a temperatura ambiente seguido por cloruro de acetilo (32.7 mg, 0.416 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y después se extrae con agua. La capa orgánica se concentra para proveer el compuesto del título el cual se utiliza sin purificación adicional.
EJEMPLO 328B 1 -rTrans-2,3,3a,4,5,10b-hexah¡d ro pirrólo r3,4-dim be nzaze pin - 6(1 H)-illetanona Al Ejemplo 328A se agrega 1.5 mi de diclorometano y 0.5 mi de ácido trifluoroacético, y esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentra y se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.10 - 8.77 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 3.75 -3.56 (m, 4H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.66 - 2.52 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 3H).
MS (ESI + ) m/z 231.1 [M + H] + .
EJEMPLO 329 Trans-6-bencil-1 ,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidropirrolor3,4- dlf nbenzazepina EJEMPLO 329A Trans-6-bencií-3.3a.4.5.6.10b-hexahidropirrolor3,4- dir 1benzazepin-2(1 H)-carboxilato de ter-butilo Al Ejemplo 389B (100 mg, 0.347 mmoles) en 1.5 mi de etanol se agregan benzaldehído (47.8 mg, 0.451 mmoles), MP-BH3CN (2.19 mmoles/g, 0.48 g, 3 equivalentes) y ácido acético (104 mg, 1.734 mmoles). La reacción se calienta a 65°C en un baño de aceite durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra, y la resina se lava con metanol. Se concentra el filtrado y se purifica mediante cromatografía en columna de vaporización instantánea con gel de sílice eluyendo con 10-25% de acetato de etilo en hexano. Se aisla un aceite espeso como el compuesto del título.
EJEMPLO 329B Trans-6-bencil-l ,2,3,3a,4,5,6,1 Ob-octahidropirrolors^- dirilbenzazepina El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 329A por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.57 - 9.37 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.34 (q, J = 7.9, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.21 -7.05 (m, 3H), 6.94 (dd, J = 9.4, 3.6, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.33 -4.20 (m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.61 - 3.38 (m, 4H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.50 - 1.33 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 279.1 [M + H] + .
EJEMPLO 330 Trans-2,6-dimetil-1 ,2,3,3a,4,5,6,1 Ob-octahidropirrolors^- dUllbenzazepina El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 329A sustituyendo formaldehído por benzaldehído y el Ejemplo 327B por el Ejemplo 389B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.14 - 9.86 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 3.92 -3.82 (m, 1H), 3.48 - 3.16 (m, 5H), 3.00 - 2.89 (m, 3H), 2.89 - 2.81 (m, 3H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 1.97 (d, J = 0.7, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 1H), 1.74 - 1.58 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 217.2 [M + H]\ EJEMPLO 331 Trans-8-(2,4-difluorofenil)-2-metil-2.3.3a,4.5,10b- hexahidropirrolor3,4-dir21benzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 75 sustituyendo éster pinacólico del ácido 2,4-difluorofenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.29 (t, J = 5.9, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 7.20 (td, J = 8.4, 2.3, 1H), 3.21 - 2.97 (m, 4H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 14.3, 7.0, 1H), 2.50 - 2.36 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 1H).
MS (ESI + ) m/z 329.1 [M + H] + .
EJEMPLO 332 C is-7-bromo-2, 3, 3a, 4, 5.10b-hexahidro-1 H-Hlbenzoxepi ??G4.5- clpirrol EJEMPLO 332A 3-(3-bromo-2-hidroxifenil)-4-(2-hidroxietil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en el Ejemplo 281B a Ejemplo 281D sustituyendo el Ejemplo 383C como material de partida por el Ejemplo 281 B.
EJEMPLO 332B cis-7-bromo-1 ,3.3a.4.5.1 Ob-hexah id ro-2H-rnbenzoxepinor4, 5- clpirrol-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 272E sustituyendo el Ejemplo 332A por el Ejemplo 272D. Solamente se aisla el isómero cis como el compuesto del título.
EJEMPLO 332C Cis-7-bromo-2, 3,33.4,5,1 Ob-hexah id ro-1 H-ri1benzoxepinor4,5- clpirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 332B por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.49 - 9.20 (m, 2H), 7.68 - 7.51 (m, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 1H), 4.27 - .16 (m, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 268.1 [M + H] + .
EJEMPLO 333 1 -rTrans-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolor3.4-dUnbenzazep¡n- 6(1 HHH-2-metilpropan-1 -ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 328A y el Ejemplo 328B sustituyendo cloruro de isobutirilo por cloruro de acetilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.95 (d, J = 75.1, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 3.17 (td, J = 11.4, 6.9, 1H), 2.95 (ddd, J = 16.4, 12.0, 4.3, 1H), 2.56 (dd, J = 23.4, 10.8, 1H), 2.45 -2.31 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 23.2, 12.1, 1H), 1.01 (d, J = 6.6, 3H), 0.83 (t, J = 10.0, 3H).
MS (ESI + ) m/z 259.2 [M + H] + .
EJEMPLO 334 Tra ns-6-r(3,4-diclorofenil)sulfoni 11-5,6,7,73, 8, 9, 10,10a- octahidropir¡dor3,2-c1p¡rrolor3,4-e1azepina EJEMPLO 334A Trans-5-oxo-6,7,7a,8.10,10a-hexahidropiridor3,2-c1pirrolor3,4- elazepí n-9(5H)-carboxilato de ter-butilo Una mezcla del Ejemplo 153 (4.2 g, 20.6 mmoles), dicarbonato de di-ter-butilo (4.9 g, 22.7 mmoles) y Na2C03 (3.3 g, 31.2 mmoles) en 50 mi de 1 ,4-dioxano:H20 (2:1) se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se retiran mediante filtración y se lavan con acetato de etilo (50 mi). El filtrado se concentra al vacío para obtener un sólido pegajoso. Se agrega agua (50 mi), y el residuo se extrae con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan con Na2S04 y se concentran al vacío. El sólido resultante se tritura con éter dietílico para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 334B T ra ns -6, 7, 7a, 8,10,10a-hexahidropiridor3,2-c1pirrolor3,4-e1azepin- 9(5H)-carboxilato de ter-butilo En un matraz de 2 cuellos de 500 mi, se disuelve el Ejemplo 334A (2.5 g, 8.24 mmoles) en tetrahidrofurano seco (125 mi) bajo argón. Se agrega lentamente una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (16.5 mi, 16.5 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a 10-20°C durante 3-4 horas. Se agrega agua helada (5 mi) lentamente y cuidadosamente a 0°C bajo argón seguido por acetato de etilo (50 mi). El sólido formado se filtra y se lava con acetato de etilo (50 mi). El filtrado se concentra al vacío, y el producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna eluyendo con 10-20% de metanol en acetato de etilo para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 334C Trans-6-r(3,4-diclorofen»l)sulfon¡n-6.7,7a.8.10,10a- hexahidrop¡ridor3,2-clPirrolor3,4-e1azepin-9(5H)-carboxilato de ter-butilo Una mezcla de Ejemplo 334B (100 mg, 0.34 mmoles) y trietilamina (0.097 mi, 0.69 mmoles) en diclorometano (2 mi) se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agrega cloruro de 3,4-diclorobencen-1-sulfonilo (0.52 mmoles, 1.5 equivalentes), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega una soluciónde NaOH al 10% (2 mi); la capa de diclorometano se separa, se trata con agua (2 mi) y se seca con Na2S04. El solvente se elimina al vacío para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 334D Trans-6-r(3,4-d¡clorofenil)sulfon¡n-5,6,7,7a,8,9,10,10a- octahidropiridor3,2-clpirrolor3.4-eTazepina El Ejemplo 334C se disuelve en dicloroetano (1 ml)/metanol (unas cuantas gotas) y sew agregan resina de ácido p-toluensulfónico (260 mg, aproximadamente 4 equivalentes) así como una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico. La mezcla de reacción se agita durante 2 días a temperatura ambiente y el consumo del producto se confirma mediante LCMS. La resina de ácido p-toluensulfónico se retira mediante filtración y se lava con metanol (2 mi). El producto unido a la resina se libera utilizando una solución 2 N de NH3 en MeOH. Los lavados orgánicos se concentran al vacío para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.43 (dd, J = 4.9, 1.5, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.5, 1.5, 1H), 7.53 (t, J = 4.1, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 7.5, 5.0, 1H), 4.79 (d, J = 15.4, 1H), 4.18 (d, J = 15.3, 2H), 3.79 (t, J = 10.6, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.40 -3.27 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 13.4, 11.3, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.10 -1.98 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 399 [M + H] + .
EJEMPLO 335 Trans-6- 4-(d¡fluorometoxi)feninsulfonil)-5,6,7,7a,8.9.10.10a- octahidrop¡ridor3,2-c1p¡rrolor3,4-e1azepina El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en el Ejemplo 334C y el Ejemplo 334D sustituyendo cloruro de 4-(difluorometoxi)bencen-1 -sulfonilo por cloruro de 3,4-diclorobencen-1 -sulfonilo.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.41 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.5, 1.6, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 4.79 (d, J = 15.4, 1H), 4.25 - 4.07 (m, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.40 - 3.27 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 13.3, 11.2, 1H), 2.70 (dd, J = 11.0, 9.3, 1H), 2.06 (ddd, J = 21.5, 14.2, 7.9, 2H).
MS (ESI+) m/z 396 [M + H]+.
EJEMPLO 336 Tra ns-6-r(3-metoxif en i DsulfoniH -5,6.7.7a, 8,9.10, 10a- octahidropiridors^-clpirrolors^-elazepina El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en el Ejemplo 334C y el Ejemplo 334D sustituyendo cloruro de 3-metoxibencen-1 -sulfonilo por cloruro de 3, 4-d icio robe ncen-1 -sulfonilo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.35 (s, 1H), 7.70 (d, J = 6.2, 1H), 7.27 (ddd, J = 45.9, 34.2, 8.0, 5H), 4.90-4.80(m, 2H), 4.33 - 4.15 (m, 2H), 3.80 (t, J = 7.6, 3H), 3.69 (t, J = 13.7, 2H), 3.44 (d, J = 6.0, 2H), 3.15 - 2.98 (m, 1H), 2.80 - 2.62 (m, 1H), 2.02 (d, J = 29.8, 1H).
MS (ESI + ) m/z 360 [M + H] + .
EJEMPLO 337 Trans-6-r(3-fluorofenil)sulfonil1-5,6,7,7a,8,9,10,10a- octahidropir¡dor3.2-cTpirrolor3,4-eTazepina El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en el Ejemplo 334C y el Ejemplo 334D sustituyendo cloruro de 3-fluorobencen-1 -sulfonilo por cloruro de 3,4-diclo roben ce n-1 -sulfonilo.
H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 7.06 (dd, J = 5.0, 1.6, 1H), 6.42 (dd, J = 7.6, 1.6, 1H), 6.34 - 6.18 (m, 3H), 6.07 (tdd, J = 8.4, 2.5, 1.1, 1H), 5.95 (dd, J = 7.5, 5.0, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.06 - 2.87 (m, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.11 (ddd, J = 22.3, 13.2, 7.9, 2H), 1.94 (dd, J = 11.3, 8.5, 1H), 1.80 (dd, J = 13.4, 11.2, 1H), 1.37 (dd, J = 11.2, 9.6, 1H), 0.75 - 0.59 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 348 [M + H]+.
EJEMPLO 338 Trans-6-(fenilsulfonil)-5,6,7.7a,8,9,10,10a-octahidropiridor3.2- cl pi r rol or3.4-e1aze pina El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en el Ejemplo 334C y el Ejemplo 334D sustituyendo cloruro de bencensulfonilo por cloruro de 3,4-diclorobencen-1 -sulfonilo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 7.05 (dd, J = 5.0, 1.6, 1H), 6.50 - 6.44 (m, 2H), 6.43 - 6.38 (m, 1H), 6.34 - 6.27 (m, 1H), 6.26 - 6.19 (m, 2H), 5.94 (dd, J = 7.5, 5.0, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.02 - 2.86 (m, 2H), 2.32 (dd, J = 16.4, 10.1, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.94 (td, J = 11.5, 5.1, 1H), 1.76 (dd, J = 13.3, 11.2, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 1H), 0.73 - 0.60 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 330 [M + H]+.
EJEMPLO 339 Trans-e-r(5-cloro-2-tienil)sulfon¡H-5,6,7,7a.8,9,10.10a- octahidropiridor3.2-cT irrolor3.4-e1azepina El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en el Ejemplo 334C y el Ejemplo 334D sustituyendo cloruro de 5-clorotiofen-2-sulfonilo por cloruro de 3,4-diclorobencen-1 -sulfonilo.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.44 (d, J = 4.9, 1H), 7.59 (d, J = 7.5, 1H), 7.22 (dd, J = 4.0, 1.2, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 4.0, 1.3, 1H), 4.78 (d, J = 15.3, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 3.81 (t, J = 10.4, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.42 - 3.28 (m, 2H), 3.11 -2.96 (m, 1H), 2.71 (t, J = 9.9, 1H), 2.07 (dd, J = 22.6, 10.3, 2H).
MS (ESI + ) m/z 370 [M + H]+.
EJEMPLO 340 Trans-6-r(4-clorofen¡l)sulfon¡n-5,6,7,7a,8,9,10l10a- octah¡drop¡r¡dor3,2-c1pirrolof 3,4-elazepina El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en el Ejemplo 334C y el Ejemplo 334D sustituyendo cloruro de 4-clorobencen-1 -sulfonilo por cloruro de 3,4-diclorobencen-1 -sulfonilo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.36 (dd, J = 5.0, 1.5, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.7, 2H), 7.24 (dd, J = 7.5, 5.0, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 16.8, 10.2, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 3H), 3.09 (dd, J = 13.4, 11.2, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.04 (dd, J = 17.0, 6.7, 1H).
MS (ESI + ) m/z 364 [M + H] + .
EJEMPLO 341 Trans-6-r(2-metilfen¡l)sulfonin-5.e.7.7a.8.9.10.10a- octah i dropiridor3,2-c1 pirrólo^, 4-elaze pina El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en el Ejemplo 334C y el Ejemplo 334D sustituyendo cloruro de 2-metilbencen-1 -sulfonilo por cloruro de 3,4-diclorobencen-1-sulfonilo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.36 (dd, J = 5.0, 1.6, 1H), 7.89 (dd, J = 5.6, 2.9, 1H), 7.53 (ddd, J = 15.2, 7.6, 1.4, 2H), 7.38 (dt, J = 7.3, 3.4, 2H), 7.20 (dd, J = 7.5, 5.0, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.43 (d, J = 15.8, 1H), 4.00 (dd, J = 13.9, 2.8, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.59 - 3.40 (m, 2H), 3.22 (ddd, J = 20.2, 12.5, 9.8, 2H), 2.71 2.61 (m, 1H), 2.55 (d, J = 13.5, 3H), 2.27 MS (ESI + ) m/z 344 [M + H] + .
EJEMPLO 342 Trans-6-r(3-cloro-2-metilfenil)sulfonin-5.6.7.7a.8.9.10.10a- octahidropiridor3,2-cTpirrolor3.4-e1azepina El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en el Ejemplo 334C y el Ejemplo 334D sustituyendo cloruro de 3-cloro-2-metilbencen-1 -sulfonilo por cloruro de 3,4-diclorobencen-1 -sulfonilo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.37 (dd, J = 5.0, 1.6, 1H), 7.87 (d, J = 8.0, 1H), 7.68 (d, J = 8.1, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.6, 1H), 7.38 (t, J = 8.0, 1H), 7.20 (dd, J = 7.6, 5.0, 1H), 4.69 (d, J = 15.9, 1H), 4.47 (d, J = 15.8, 1H), 4.04 (dd, J = 13.4, 3.2, 1H), 3.77 (t, J = 10.4, 1H), 3.64 - 3.42 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 16.5, 8.1, 4H), 2.68 (dt, J = 14.1, 7.1, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.30 - 2.13 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 378 [M + H] + .
EJEMPLO 343 Trans-6-r(2,5-d¡metoxifenil)sulfon¡n-5,6.7,7a,8,9,10,10a- octahidropiridor3,2-c1p¡rrolor3,4-e1azepina El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en el Ejemplo 334C y el Ejemplo 334D sustituyendo cloruro de 2, 5-dimetoxibencen-1 -sulfonilo por cloruro de 3,4-diclorobencen-1 -sulfonilo.
H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 7.05 (dd, J = 5.0, 1.7, 1H), 6.32 (dd, J = 7.6, 1.6, 1H), 6.11 (d, J = 3.0, 1H), 5.94 - 5.80 (m, 3H), 3.53 (dd, J = 15.7, 11.7, 1H), 3.04 (d, J = 15.8, 1H), 2.83 (dd, J = 13.5, 3.1, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.55 - 2.49 (m, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 2.09 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.78 (dd, J = 13.5, 11.0, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 1H), 0.85 (dd, J = 10.4, 6.4, 1H).
MS (ESI + ) m/z 390 [M + H] + .
EJEMPLO 344 Trans-6-r(4-ter-butilfenil)sulfon¡n-5,6,7,7a.8,9,10.10a- octah¡dropir¡dor3,2-c1 irrolof3,4-e1azepina El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en el Ejemplo 334C y el Ejemplo 334D sustituyendo cloruro de 4-ter-butilbencen-1 -sulfonilo por cloruro de 3, 4-d icio roben cen- -sulfonilo.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.40 (d, J = 4.8, 1H), 7.65 (d, J = 8.4, 2H), 7.57 (d, J = 7.5, 1H), 7.47 (d, J = 8.4, 2H), 7.12 (dd, J = 7.3, 5.1, 1H), 4.78 (d, J = 15.2, 1H), 4.20 (d, J = 10.5, 1H), 4.07 (d, J = 15.2, 1H), 3.77 (t, J = 10.6, 1H), 3.38 - 3.23 (m, 2H), 3.02 - 2.87 (m, 1H), 2.66 (dd, J = 21.8, 11.1, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.33 (s, 9H).
MS (ESI + ) m/z 386 [M + H] + .
EJEMPLO 345 Trans-6-(r3-(trifluorometil)feninsulfonil)-5,6,7,7a,8,9,10,10a- octahidropiridor3,2-clpirrolof3,4-e1azepina El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en el Ejemplo 334C y el Ejemplo 334D sustituyendo cloruro de 3-(trifluorometil)bencen-1-sulfonilo por cloruro de 3,4-diclorobencen-1 -sulfonilo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.41 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.8, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 7.5, 5.0, 1H), 4.84 (d, J = 15.5, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 3.81 - 3.69 (m, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 3.38 - 3.25 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 13.6, 11.3, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 1.94 (d, J = 7.0, 3H).
MS (ESI + ) m/z 398 [M + H]+.
EJEMPLO 346 Trans-6-r(4-metoxifenil)sulfon¡n-5.6.7.7a.8.9.10.10a- octahidropiridor3,2-c1pirrolor3,4-e1azep¡na El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en el Ejemplo 334C y el Ejemplo 334D sustituyendo cloruro de 4-metoxibencen-1 -sulfonilo por cloruro de 3, 4-diclo roben ce n-1 -sulfonilo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.41 (d, J = 4.7, 1H), 7.61 (dd, J = 15.1, 8.0, 3H), 7.14 (dd, J = 7.5, 5.0, 1H), 6.91 (d, J = 8.6, 2H), 4.79 (d, J = 15.2, 1H), 4.17 (dd, J = 13.4, 3.4, 1H), 4.06 (d, J = 15.3, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (t, J = 10.6, 1H), 3.48 (dd, J = 11.7, 6.5, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 360 [M + H] + .
EJEMPLO 347 Trans-6-fr4-(trifluorometil)fen¡nsulfonil -5,6,7,7a,8,9.10,10a- octahidrop»ridor3,2-cl irrolor3,4-e1azepina El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en el Ejemplo 334C y el Ejemplo 334D sustituyendo cloruro de 4-(trifluorometil)bencen-1 -sulfonilo por cloruro de 3, 4-diclorobencen-1 -sulfonilo.
H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.34 (dd, J = 5.0, 1.6, 1H), 7.97 (d, J = 8.2, 2H), 7.83 (d, J = 8.3, 2H), 7.69 (dt, J = 11.4, 5.7, 1H), 7.22 (dt, J = 15.1, 7.5, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 2H), 4.42 - 4.17 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 11.3, 8.5, 1H), 3.10 (dd, J = 13.3, 11.2, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.08 -1.91 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 398 [M + H] + .
EJEMPLO 348 Trans-6-r(3-metilfenil)sulfonin-5.6.7.7a.8.9.10.10a- octahidropiridor3,2-c1pirrolof3,4-e1azepina El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en el Ejemplo 334C y el Ejemplo 334D sustituyendo cloruro de 3-metilbencen-1 -sulfonilo por cloruro de 3,4-diclorobencen-1 -sulfonilo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.41 (dd, J = 4.9, 1.5, 1H), 7.61 (dd, J = 7.5, 1.5, 1H), 7.52 (dd, J = 5.7, 2.9, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 7.5, 5.0, 1H), 4.81 (d, J = 15.3, 1H), 4.24 - 4.05 (m, 2H), 3.76 (t, J = 10.6, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.36 - 3.25 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 13.2, 11.2, 1H), 2.68 (dd, J = 10.8, 9.5, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.06 - 1.91 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z 344 [M + H]+.
EJEMPLO 349 Trans-6-(r4-(trifluorometoxi)fen¡nsulfonil -5,6,7,7a,8,9,10.10a- octahidropiridor3,2-clpirrolor3.4-e1azepina El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 334C y 334D sustituyendo cloruro de 4-(trifluorometoxi)bencen-1 -sulfonilo por cloruro de 3,4-diclo roben ce n-1 -sulfonilo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.38 (d, J = 3.7, 1H), 7.87 (d, J = 8.7, 1H), 7.78 (d, J = 8.8, 1H), 7.58 (d, J = 6.3, 1H), 7.30 (d, J = 8.2, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 4.75 (d, J = 15.5, 1H), 4.22 (d, J = 11.0, 1H), 4.17 - 3.97 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 11.6, 6.9, 1H), 3.64 (dd, J = 13.9, 7.0, 3H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 414 [M + H]+.
EJEMPLO 350 Trans-7-r3-(metilsulfonil)f en i 11-2,3,38,4, 5.10b-hexahidro-1 H- rnbenzoxepinof4,5-cTpirrol EJEMPLO 350A Trans-7-r3-fmetilsulfonil)fenin-1.3.3a.4.5.10b-hexahidro-2H- rnbenzoxepinor4,5-clpirrol-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo el Ejemplo 383G por el Ejemplo 227G.
EJEMPLO 350B Trans-7-r3-(metilsulfonil)fenin-2,3.3a.4,5,10b-hexahidro-1 H- rnbenzoxepinor4,5-c1pirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 350A por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.38 (s, 2H), 7.97 (t, J = 1.6, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.8, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 7.8, 5.7, 2H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 3.73 (d, J = 5.8, 1H), 3.68 - 3.49 (m, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.97 (s, 1H), 2.07 (dd, J = 23.9, 12.9, 2H), 1.85 (q, J = 11.4, 1H).
MS (ESI + ) m/z 344.1 [M + H] + .
EJEMPLO 351 1- 3-rTrans-2.3.3a.4.5.10b-hexahidro-1H-rnbenzoxepinor4.5- clpirrol-7-mfenil)etanona EJEMPLO 351A Trans-7-(3-acetilfenil)-1,3,3a, 4,5.10b-hexahidro-2H- ri1benzoxepinor4,5-c1pirrol-2-carbox¡lato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 3-acetilfenilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y el Ejemplo 383G por el Ejemplo 227G.
EJEMPLO 351B 1 -f 3-rtrans-2.3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-ri1benzoxep¡nor4,5- cTpirrol-7-il1fen¡l)etanona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 351A por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.29 (s, 2H), 8.00 (t, J = 1.6, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.59 (t, J = 7.7, 1H), 7.35 (dd, J = 6.7, 2.5, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 11.0, 7.0, 1H), 3.58 (ddd, J = 23.5, 21.9, 11.8, 3H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.07 (dd, J = 21.8, 11.8, 1H), 1.85 (t, J = 11.2, 1H).
MS (ESI + ) m/z 308.1 [M + H]+.
EJEMPLO 352 (3aS.10bS)-8-f4-fluoro-3-r(1S)-1-hidroxietinfeni -2-metil- 213,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-dir21benzazepin-6(1H)-ona El Ejemplo 307 (246 mg) se disuelve en etanol (4 mi) y se somete a cromatografía en una columna Chiralpak® AD-H 2 x 25 cm (partículas de 5 pm) en hexano-etanol-metanol-dietilamina = 20:40:40:0.1 a 20 ml/minuto y detección a 254 nm inyectando aproximadamente 20 mg de una mezcla por corrida. Las fracciones que contienen el primer pico de elución se concentran a presión reducida para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 7.1, 2.4, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 2.1, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 5.41 (d, J = 4.7, 1H), 5.11 - 4.96 (m, 1H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 3H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.4, 3H). MS (ESI + ) m/z 355.2 [M + H]\ EJEMPLO 353 (3aS,10bS)-8-(4-fluoro-3-r(1R -1-hidroxietinfenil>-2-metil- 2,3,3a,4,5, 0b-hexahidropirrolor3,4-dU21benzazepin-6(1 H)-ona El Ejemplo 307 (246 mg) se disuelve en etanol (4 mi) y se somete a cromatografía en una columna Chiralpak® AD-H 2 x 25 cm (partículas de 5 pm) en hexano-etanol-metanol-dietilamina=20:40:40:0.1 a 20 ml/minuto y detección a 254 nm inyectando aproximadamente 20 mg de una mezcla por corrida. Las fracciones que contienen al segundo pico de elución se concentran a presión reducida para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.07 (dd, J = 13.0, 1.9, 2H), 7.78 (dd, J = 7.1, 2.5, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 2.2, 1H), 7.59 -7.51 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 5.41 (d, J = 4.6, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 1H), 3.22 - 3.06 (m, 3H), 2.92 (t, J = 9.5, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.33 - 2.15 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.4, 3H).
MS (ESI + ) m/z 355.2 [M + H] + .
EJEMPLO 354 Trans-6-r(2-metoxifenil)sulfon¡n-5,6,7,7al8,9l10,10a- octahidropiridor3,2-c1pirrolof3,4-e1azepina El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en el Ejemplo 334C y el Ejemplo 334D sustituyendo cloruro de 2-metoxibencen-1 -sulfonilo por cloruro de 3, 4-d icio robe ncen-1 -sulfonilo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.50 (d, J = 5.2, 1H), 8.20 (d, J = 7.5, 1H), 7.80 (dd, J = 7.8, 1.5, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.3, 1H), 7.01 (t, J = 7.5, 1H), 4.92 -4.69 (m, 5H), 4.45 (d, J = 16.2, 1H), 4.16 - 3.93 (m, 4H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 3.24 (d, J = 11.0, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.59 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z 360 [M + H]+.
EJEMPLO 355 2-rTrans-7,7al8,9,10,10a-hexahidropiridor3.2-c1pirrolor3.4- e1azepin-6(5H)-ilsulfonil1benzonitrilo El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en el Ejemplo 334C y el Ejemplo 334D sustituyendo cloruro de 2-cianobencen-1 -sulfonilo por cloruro de 3,4-diclorobencen-1 -sulfonilo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.48 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J = 24.5, 2H), 7.56 (s, 1H), 5.37 (d, J = 20.2, 2H), 4.68 - 4.44 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.71 (s, 2H).
MS (ESI + ) m/z 355 [M + H] + .
EJEMPLO 356 Trans-6-r(4-metilfenil)sulfonin-5l6,7,7a,8,9,10,10a- octahidropiridor3,2-c1 irrolof3,4-e1azepina El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en el Ejemplo 334C y el Ejemplo 334D sustituyendo cloruro de 4-metilbencen-1 -sulfonilo por cloruro de 3,4-d ¡cloro be ncen-1 -sulfonilo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.45 (d, J = 4.9, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.61 (t, J = 9.1, 3H), 7.29 (d, J = 8.1, 2H), 4.28 (d, J = 15.8, 1H), 4.14 (d, J = 12.2, 1H), 4.03 - 3.78 (m, 3H), 3.58 (dd, J = 19.8, 9.0, 1H), 3.18 - 2.95 (m, 3H), 2.40 (d, J = 20.4, 1H), 2.33 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 344 [M + H]\ EJEMPLO 357 Trans-6-r(4-fluorofenil)sulfon¡H-5,6,7,7a.8.9.10.10a- octah i dropiridof3,2-c1 pirrólo!^, 4-elazepina El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en el Ejemplo 334C y el Ejemplo 334D sustituyendo cloruro de 4-fluorobencen-1 -sulfonilo por cloruro de 3,4-diclorobencen-1 -sulfonilo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.50 (dd, J = 5.3, 1.5, 1H), 8.05 (dd, J = 7.7, 1.4, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 7.6, 5.3, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 4.38 (d, J = 15.8, 1H), 4.27 (d, J = 10.2, 1H), 4.09 (t, J = 10.3, 1H), 4.02 - 3.84 (m, 2H), 3.67 (dt, J = 15.0, 7.5, 1H), 3.50(s, 1H) 3.22 (dd, J = 13.6, 11.0, 2H), 3.10 (t, J = 11.4, 1H), 2.43 (t, J = 9.3, 1H).
MS (ESI + ) m/z 348 [M + H]+.
EJEMPLO 358 Trans-6- 2-tienilsulfonil)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropiridor3.2- clpirrolor3,4-e1azepina El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en el Ejemplo 334C y el Ejemplo 334D sustituyendo cloruro de tiofen-2-sulfonilo por cloruro de 3,4-diclorobencen-1 -sulfonilo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.10 (d, J = 7.7, 1H), 7.74 (dd, J = 5.0, 1.2, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 5.0, 3.8, 1H), 4.93 - 4.84 (m, 2H), 4.33 (d, J = 15.9, 1H), 4.18 (d, J = 10.6, 1H), 3.92 (ddd, J = 26.0, 17.6, 9.0, 3H), 3.61 (dd, J = 11.9, 8.7, 1H), 3.24 (d, J = 7.0, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 3.05 (t, J = 11.2, 1H), 2.43 (s, 1H).
MS (ESI + ) m/z 336 [M + H] + .
EJEMPLO 359 Trans-6-r(3-clorofenil)sulfon¡n-5,6,7,7a,8,9,10.10a- octahidropiridor3,2-cTpirrolof3,4-e1azepina El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en el Ejemplo 334C y el Ejemplo 334D sustituyendo cloruro de 5 3-clorobencen-1 -sulfonilo por cloruro de 3,4-diclorobencen-1-sulfonilo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.61 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.86 (s, 3H), 7.63 (d, J = 29.0, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.14 (d, J = 81.1, 4H), 3.75 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 2.71 (s, 1H).
MS (ESI + ) m/z 364 [M + H]+.
EJEMPLO 360 Trans-6-r(5-bromo-2-tienil)sulfonin-5.6.7,7a,8,9,10,10a- octahidropiridor3,2-c1pirrolof3,4-e1azepina El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en el Ejemplo 334C y el Ejemplo 334D sustituyendo cloruro de 5-bromotiofen-2-sulfonilo por cloruro de 3,4-diclorobencen-1 -sulfonilo.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.68 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.59-4.50 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.43-3.25 (m, 4H), 2.77 (s, 1H).
MS (ESI + ) m/z 414/416 [M + H]+.
EJEMPLO 361 Trans-6-r(2-fluorofenil)sulfon¡n-5,6,7,7a,8,9,10,1 Oa- octahidropiridor3,2-c1pirrolor3,4-e1azep¡na El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en el Ejemplo 334C y el Ejemplo 334D sustituyendo cloruro de 2-fluorobencen-1 -sulfonilo por cloruro de 3,4-diclorobencen-1 -sulfonilo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 7.01 (dd, J = 5.6, 1.2, 1H), 6.70 (d, J = 7.7, 1H), 6.34 (td, J = 7.6, 1.6, 1H), 6.21 - 6.08 (m, 2H), 5.78 (dt, J = 10.7, 8.0, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.99 (d, J = 16.2, 1H), 2.72 - 2.37 (m, 4H), 2.13 (dd, J = 12.0, 8.9, 1H), 1.80 (dd, J = 13.8, 11.1, 1H), 1.74 (d, J = 5.9, 1H), 1.57 (t, J = 11.1, 1H), 1.17 -1.02 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 347 [M + H]+.
EJEMPLO 362 T ra ns-6-r(2-clorofen i Dsulfon ¡11-5,6,7,78, 8, 9, 10,10a- octahidropiridor3,2-c1pirrolof3,4-eTa2epina El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en el Ejemplo 334C y el Ejemplo 334D sustituyendo cloruro de 2-clorobencen-1 -sulfonilo por cloruro de 3,4-diclorobencen-1 -sulfonilo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.54 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 5.47 - 5.33 (m, 2H), 4.72 - 4.47 (m, 2H), 4.33 - 3.85 (m, 3H), 3.67 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.78 (s, 1H).
MS (ESI + ) m/z 364 [M + H] + .
EJEMPLO 363 Trans-6-(mesítilsulfonil)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropiridor3.2- c1pirrolor3,4-e1azepina El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en el Ejemplo 334C y el Ejemplo 334D sustituyendo cloruro de 2,4,6-trimetilbencen-l -sulfonilo por cloruro de 3,4-diclorobencen-1 -sulfonilo.
H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.57 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.37 (d, J = 19.2, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.48 (s, 6H), 2.24 (s, 3H).
MS (ESI + ) m/z 372 [M + H]+.
EJEMPLO 364 Trans-6-(r2-ftrifluorometoxi)feninsulfonil>-5.6,7,7a,8,9, 0,10a- octahidropiridor3.2-c1p¡rrolor3.4-eTazepina El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en el Ejemplo 334C y el Ejemplo 334D sustituyendo cloruro de 2-(tr¡fluorometoxi)bencen-1-sulfonilo por cloruro de 3,4-diclorobencen-1 -sulfonilo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.64 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (d, J = 17.8, 2H), 7.58 (d, J = 6.1, 2H), 5.47 (d, J = 17.8, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.37 - 3.95 (m, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.34 (d, J = 15.2, 3H), 3.18 (s, 1H), 2.79 (s, 1H).
MS (ESI + ) m/z 414 [M + H] + .
EJEMPLO 365 ?G???- -?GS-??G?????G???T????????e? ????-?,?,?,??,ß,?,10,10a- octahidropiridor3,2-c1pirrolor3,4-e1azepina El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en el Ejemplo 334C y el Ejemplo 334D sustituyendo cloruro de 2-(trifluorometil)bencen-1 -sulfonilo por cloruro de 3, 4-diclorobencen-1 -sulfonilo.
H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 7.04 (dd, J = 5.6, 1.3, 1H), 6.74 (dd, J = 7.8, 1.2, 1H), 6.61 - 6.55 (m, 1H), 6.41 (dd, J = 8.3, 6.0, 1H), 6.32 - 6.26 (m, 2H), 6.22 (dd, J = 7.7, 5.7, 1H), 3.14 (d, J = 16.3, 1H), 2.73 - 2.40 (m, 4H), 2.14 (dd, J = 12.0, 9.0, 1H), 1.95 (dd, J = 14.1, 11.0, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.25 - 1.10 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 397 [M + H] + .
EJEMPLO 366 Trans-6-(r3-(trifluorometoxi)fenil1sulfonil)-5,6,7,7a,8,9, 0.10a- octahidropiridor3,2-clpirrolor3,4-elazepina El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en el Ejemplo 334C y el Ejemplo 334D sustituyendo cloruro de 3-(trifluorometoxi)bencen-1-sulfonilo por cloruro de 3,4-diclorobencen-1 -sulfonilo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.57 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (t, J = 60.4, 5H), 4.50 (s, 1H), 4.12 (d, J = 87.0, 5H), 3.65 (d, J = 51.0, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.69 (s, 1H), 1.38 - 1.12 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 414 [M + H]+.
EJEMPLO 367 1-(3-rTrans-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro- H-H1benzoxepinor4.5- clpirrol-7-¡Hfenil)etanol EJEMPLO 367A Trans-7-T3-(1 -h ¡droxietil)f en i ?-1 ,3,38,4,5,10b-hexahidro-2H - mbenzoxepinor4,5-clpirrol-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo (R)-1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etanol por ácido 3- (metilsulfonil)fenilborónico y el Ejemplo 399A por el Ejemplo 227G.
EJEMPLO 367B 1-(3-rtrans-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-rnbenzoxepinor4,5- c1pirrol-7-infenil)etanol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 367A por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.16 (s, 2H), 7.50 - 7.24 (m, 6H), 7.24 - 7.07 (m, 2H), 5.26 - 5.12 (m, 1H), 4.88 - 4.69 (m, 1H), 4.29 (d, J = 12.2, 1H), 4.03 (q, J = 7.1, 1H), 3.73 (dd, J = 11.0, 7.0, 1H), 3.65 - 3.49 (m, 5H), 2.97 (t, J = 10.9, 1H), 2.07 (t, J = 11.8, 2H), 1.83 (d, J = 10.3, 1H), 1.36 (dd, J = 6.4, 1.6, 3H).
MS (ESI + ) m/z 310.1 [M + H] + .
EJEMPLO 368 Trans-7-(piridin-3-il)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H- rnbenzoxepino .S-clpirrol EJEMPLO 368A Trans-7-(piridin-3-il)-1 ,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro^H- rilbenzoxepino .S-cTpirrol- -carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido piridin-3-ilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y el Ejemplo 399A por el Ejemplo 227G.
EJEMPLO 368B Trans-7-(p¡ridin-3-il)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H- ri1benzoxepinor4,5-clpirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 368A por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.57 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.85 (d, J = 5.2, 1H), 8.53 (d, J = 8.1, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0, 5.5, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 2H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 3.52 - 3.33 (m, 4H), 3.05 - 2.91 (m, 2H), 2.09 (dd, J = 20.2, 10.8, 3H), 1.88 (dd, J = 19.8, 8.5, 1H).
MS (ESI + ) m/z 267.1 [M + H]+.
EJEMPLO 369 Trans-7-(piridin-4-il)-2,3.3a.4,5,10b-hexahidro-1 H- r lbenzoxepinor4,5-c1pirrol EJEMPLO 369A Trans-7-(piridin-4-il)-1 ,3.3a.4.5.10b-hexahidro-2H- rnbenzoxepinor4,5-c lpirrol-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido piridin-4-ilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y el Ejemplo 399A por el Ejemplo 227G.
EJEMPLO 369B Trans-7-(piridin-4-il)-2,3,3a,4l5110b-hexahidro-1 H- rnbenzoxepinor4.5-clpirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 369A por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) d ppm 9.41 (d, J = 3.4, 2H), 8.90 - 8.84 (m, 2H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 7.4, 1.8, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 4.40 - 4.04 (m, 1H), 3.78 - 3.47 (m, 4H), 3.05 -2.93 (m, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 267.2 [M + H] + .
EJEMPLO 370 Trans-2-met¡l-7-(piridin-3-il)-2l3,3a,4<5,10b-hexahidro-1 H- rnbenzoxepinor4,5-clpirrol El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 68 sustituyendo formaldehído por 3-formilbenzoato de metilo y el Ejemplo 368B por el Ejemplo 2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.31 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 5.1, 1.3, 1H), 8.19 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 5.1, 1H), 7.43 (dd, J = 7.8, 4.4, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.2, 1H), 4.31 (d, J = 12.0, 1H), 4.16 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.71 (m, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.54 - 3.36 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 3H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 2.07 (d, J = 14.2, 1H), 1.90 (dd, J = 12.8, 8.8, 1 H).
MS (ESI+) m/z 281.2 [M + H]+.
EJEMPLO 371 4-rtrans-2,3.3a.4,5,10b-hexahidro-1 H-ri1benzoxepinor4,5-c1pirrol- 7-ill-N-metilbenzamida EJEMPLO 371A Trans-7-r4-(metilcarbamo¡l)fen¡n-1 ,3,3a,4,5,10b-hexah¡dro-2H- rnbenzoxep¡nor4,5-cTpirrol-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 4-(metilcarbamoil)fenilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y el Ejemplo 399A por el Ejemplo 227G.
EJEMPLO 371B 4-rtrans-2,3.3a,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H-rnbenzoxep¡ nor4,5-c1 irrol - 7-ill-N -metí Ibenzam ida El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 371A por el Ejemplo 46A.
H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 9.20 (s, 2H), 8.48 (d, J = 4.5, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 6.7, 2.6, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 4.37 - 4.22 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 10.9, 7.0, 1H), 3.56 (dt, J = 18.6, 11.7, 3H), 3.37 (dd, J = 15.9, 8.6, 2H), 2.97 (t, J = 10.6, 1H), 2.81 (d, J = 4.5, 3H), 2.07 (t, J = 11.3, 2H), 1.85 (t, J = 11.1, 1H).
MS (ESI + ) m/z 323.1 [M + H]+.
EJEMPLO 372 T ra ns -7-metoxi-2,3, 3a, 4, 5,1 Ob-hexahidro-1 H-rnbenzoxepinor4.5- clpirrol EJEMPLO 372A Trans-7-metox¡-1 ,3,3a, 4,5,1 Ob-hexah id G?-2?-G? benzoxepinor4.5- clpirrol-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con los procedimientos señalados en los Ejemplos 272A a Ejemplo 272E sustituyendo 2-hidroxi-3-metox¡benzaldehído por 2-h¡drox¡-6- metoxibenzaldehído. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.88 (dd, J = 22.0, 8.5, 1H), 6.78 - 6.67 (m, 1H), 6.61 - 6.45 (m, 1H), 4.39 - 4.22 (dt, 11, 4, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 2H), 3.78 - 3.65 (s, 3H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 3.23 - 3.08 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 23.6, 10.4, 1H), 1.98 (t, J = 14.8, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 1H), 1.45-1.35 (s, 9H).
MS (ESI + ) m/z 320.1 [M + H] + .
EJEMPLO 372B T rans-7-metoxi-2, 3.3a.4,5,10b-hexahidro-1 H-nibenzoxepinor4.5- cTpirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 372A por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.20 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.7, 1H), 6.77 (dd, J = 8.7, 2.9, 1H), 6.62 (d, J = 2.8, 1H), 4.41 -4.32 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 3.28 (dd, J = 11.3, 4.4, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.80 (dd, J = 13.7, 3.6, 1H).
MS (ESI + ) m/z 220.1 [M + H] + .
EJEMPLO 373 Trans-8-metil-2,3,3a,4,5.10b-hexahidro-1 H-rilbenzoxepinor4,5- clpirrol EJEMPLO 373A Trans-8-metil-1.3, 3a, 4, 5,10b-hexahidro-2H-rnbenzoxepinor4,5- clpirrol-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en los Ejemplos 272A a Ejemplo 272E sustituyendo 2-hidroxi-4-metilbenzaldehído por 2-hidroxi-6-metoxibenzaldehído.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.90 (d, J = 12.6, 1H), 6.85 (d, J = 7.8, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.35 (dt, J = 12.0, 3.0, 1H), 3.80 (dd, J = 10.0, 7.0, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.57 - 3.37 (m, 3H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.95 - 1.69 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
MS (ESI + ) m/z 304.1 [M + H] + .
EJEMPLO 373B Trans-8-metil-2.3.3a,4,5.1 Ob-hexahidro-1 H-HIbenzoxepino .S- clpirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 373A por el Ejemplo 46B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.22 (s, 2H), 6.98 (d, J = 7.8, 1H), 6.89 (d, J = 7.8, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.38 (dt, J = 12.3, 3.5, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 3H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 2.93 (t, J = 10.4, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.72 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 204.1 [M + H]+.
EJEMPLO 374 T ra ns -2.3, 3a, 4.5,10b-hexahidro-1 H-rnbenzoxepinor4,5-c1pirrol- 0- °i EJEMPLO 374A Trans-10-hidroxi- .3.3a.4, 5.10b-hexahidro-2H-mbenzoxepinor4.5- clpirrol-2-carboxilato de ter-butilo Una mezcla del Ejemplo 272E (2.0 g, 6.3 mmoles) y piridina-HBr (8.0 g, 50 mmoles) se calienta a 135°C durante 72 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, se agrega agua, y se agrega NaHC03(acuoso) saturado para ajustar el valor de pH a 7. Se agrega dicarbonato de di-ter-butilo (3.0 g, 13.8 mmoles), y la mezcla se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo, se seca, y se concentra. La mezcla se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (5:1) para obtener una mezcla del Ejemplo 374A y el producto secundario trans-10-[(ter-butoxicarbonil)oxi]-1,3, 3a, 4, 5,10b-hexahidro-2H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol-2-carboxilato de ter-butilo. La mezcla se disuelve en metanol (10 mi) y se agrega metóxido de sodio (25%, 1.5 mi). La mezcla se calienta a 50°C durante 1 hora, se agrega HCI(ac) 1 N para ajustar el valor de pH a 2, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. El material crudo se tritura en acetona, los precipitados se recolectan para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 374B Trans-213,3a,415,10b-hexahidro-1H-rnbenzoxepinor4,5-c1pirrol-10- 2i El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 374A por el Ejemplo 46A.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.75 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 6.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.09 (ddd, J = 12.9, 8.1, 5.1 Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 11.4, 7.9 Hz, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.35 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 2.22 (ddt, J = 10.3, 7.9, 5.2 Hz, 1H), 1.69 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 206 [M + H]+.
EJEMPLO 375 Trans-7-cloro-6-met¡l-1 ,2, 3, 3a, 4, 5,6,10b-octah¡dropirrolor3.4- dlfUbenzazepina EJEMPLO 375A Trans-7-cloro-6-metil-3,3a,4,5,6,10b-hexahidro irrolor3.4- diri1benzazepin-2(1 H)-carboxilato de ter-butilo Al Ejemplo 392A (64 mg, 0.2 mmoles) en solución reguladora de metanol pH 4 (1 mi) se agrega formaldehído (30 mg, 37%, 0.3 mmoles) y NaBH3CN (20 mg, 0.3 mmoles). La mezcla se agita durante 30 minutos y se particiona entre acetato de etilo y NaOH(ac) 1 N. El extracto orgánico se seca, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (4:1) para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 375B Trans-7-cloro-6-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,10b-octahidropirrolor3.4- dlfllbenzazepina El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 375A por el Ejemplo 46A. 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.37 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.36 (m, 4H), 2.99 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.78 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 237/239 (3:1) [M + H] + .
EJEMPLO 376 Trans-7-cloro-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-ri1benzoxepinor4.5- clpirrol EJEMPLO 376A 2-(4-(ter-butildimetilsililoxi)butoxi)-3-clorobenzaldehído A 3-cloro-2-hidroxibenzaldehído (313 mg, 2 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mi) se agrega 4-(ter-butildimetilsililoxi)butan-1 -ol (409 mg, 2 mmoles), trifenilfosfina (524 mg, 2 mmoles), y (E)-diazen-1 ,2-dicarboxilato de d¡-ter-butilo (460 mg, 2 mmoles). La mezcla se agita durante 20 minutos y se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (4:1) para obtener el compuesto del título (170 mg; 25%).
EJEMPLO 376B (E)-4-(2-cloro-6-(2-nitrovinil)phenoxi)butan-1 -ol El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 280A sustituyendo el Ejemplo 376A por 2-hidroxi-4-metoxibencilaldehído.
EJEMPLO 376C (E)-4-(2-cloro-6-(2-nitrovinil)phenoxi)butanal Al Ejemplo 376B (130 mg, 0.48 mmoles) en CH2CI2. (1 mi) se agrega peryodinano de Dess- artin (203 mg, 0.48 mmoles). La mezcla se agita durante 2 horas y se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (4: 1 ) para obtener el compuesto del título.
EJ EM PLO 376D 9-cloro-5-(nitrometil)-2.3.4,5-tetrah idrobenzorbToxepin-4- carbaldehído El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 280B sustituyendo el Ejemplo 376D por el Ejemplo 280A y 4-benciloxibutiraldehído.
EJEMPLO 376E Trans-7-cloro-1 ,3, 3a, 4, 5, 0b-hexah¡dro-2H-H 1 benzoxepinor4,5- clpirrol-2-carboxilato de ter-buti lo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 272C sustituyendo el Ejemplo 376D por el Ejemplo 272 B . El material - crudo se pu rifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (4: 1 ) para obtener el compuesto del títu lo con un tiempo de retención más corto que el del Ejemplo 295A.
EJ EMPLO 376F Trans-7-cloro-2,3,3a.4,5.1 0b-hexahidro-1 H-m benzoxepinof4,5- clpi rrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 376E por el Ejemplo 46A.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.42 (s, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 4.50 (ddd, J = 12.2, 3.8, 2.9 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.6, 6.7 Hz, 1H), 3.54 (ddd, J = 12.9, 6.3, 1.7 Hz, 2H), 3.45 (dd, J = 22.0, 11.2 Hz, 2H), 2.95 (dt, J = 8.0, 6.8 Hz, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.89 (m, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 224/226 (3:1) [M + H]+.
EJEMPLO 377 Trans-10-bromo-2,3.3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-rnbenzoxe inor4,5- clpirrol EJEMPLO 377A (E)-3-bromo-2-(2-nitrovin¡l)fenol El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 260A sustituyendo 2-hidroxi-6-bromobenzaldehído por 2-cloronicotinaldehído.
EJEMPLO 377B 4-(2-bromo-6-hidroxifenil)-3-formil-5-n¡tropentanoato de metilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 260B sustituyendo el Ejemplo 377A por el Ejemplo 260A y 4-oxobutanoato de metilo por 4-(ter-butildimetilsililoxi)butanal.
EJEM PLO 377C Trans-3-(2-bromo-6-hidroxifenil)-4-(2-metoxi-2-oxoetií)pi rrolidi n- 1 -carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 272C sustituyendo el Ejemplo 377B por el Ejemplo 272B.
EJ EMPLO 377D Trans-3-(2-bromo-6-hidroxifenil)-4-(2-hidroxietil)pi rrolidin-1 - carboxilato de ter-buti lo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 272D sustituyendo el Ejemplo 377C por el Ejemplo 272C .
EJ EM PLO 377E Trans-10-bromo-1 .3, 3a, 4, 5, 1 0b-hexahidro-2H-rH benzoxepi nof4,5- cl pirrol-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 272E sustituyendo el Ejemplo 377D por el Ejemplo 272D.
EJEMPLO 377F Trans-10-bromo-2,3,3a,4.5,1 Ob-hexahidro-1 H-ri1benzoxepinor4,5- clpirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 377E por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.19 (s, 2H), 7.34 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.96 (ddd, J = 12.1, 10.6, 6.3 Hz, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 268/270 (1:1) [M + H] + .
EJEMPLO 378 Trans-8-(3-isoprop¡lfenil)-2,3.3a,4,5,10b-hexahidropirrolor3.4- dir21benzazepin-6(1 H)-ona EJEMPLO 378A Trans-8-(3-isopropilfenil)-6-oxo-3,3a,4,5,6,10b- hexahidropirrolor3,4-dir21benzazepin-2(1 H)-carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 3-(isopropil)fenilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico.
EJEMPLO 378B Trans-8-(3-isopropilfenil)-2,3,3a,4.5,10b-hexahidropirrolor3,4- dU21benzazepin-6(1H)-ona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 378A por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.34 (s, 2H), 8.18 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 10.4, 6.7 Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 10.8, 7.6 Hz, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
MS (ESI + ) m/z 321 [M + H] + .
EJEMPLO 379 Trans-8-(3-isopropilfenil)-2-metil-23,3a,4,5,10b- hexahidropirrolor3,4-dU21benzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 378 por el Ejemplo 46. 1H R N (400 MHz, D SO-d6) d ppm 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 5.4, 4.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.7, 4.3 Hz, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
MS (ESI + ) m/z 335 [M + H] + .
EJEMPLO 380 Trans-2-(2-fluoroetil)-8-isobutoxi-2,3,3a,4,5,10b- hexahidropirrolor3,4-dTf2Tbenzazepin-6(1 H)-ona EJEMPLO 380A 2-f luoroacetaldehído A 2-fluoroetanol (64 mg, 1 mmoles) en CH2CI2 (1 ml) se agrega peryodinano de Dess-Martin (424 mg, 1 mmoles). La mezcla se agita durante toda la noche, y los materiales insolubles se filtran y la solución madre se utiliza para el Ejemplo 380B.
EJEMPLO 380B Trans-2-(2-fluoroetil)-8-isobutoxi-2.3,3a,4,5,10b- hexahidropirrolor3,4-dU21benzazepin-6(1 H)-orta La solución madre que contiene al Ejemplo 380A se agrega a solución amortiguadora de metanol (3 ml, pH 4) seguido por la adición de Ejemplo 166 (51 mg, 0.2 mmoles) y NaBH3CN (12 mg, 0.2 mmoles). La mezcla se agita durante 30 minutos, se diluye con acetato de etilo, y se lava con NaOH(aC) N. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con metanol y acetato de etilo (1:10) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.96 (m, 1H), 7.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.73 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.03 (m, 3H), 2.95 - 2.75 (m, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
MS (ESI + ) m/z 321 [M + H]+.
EJEMPLO 381 N-metil-3-rtrans-6-oxo-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,10b-octahidropirrolor3,4- dir21benzazepin-8-il1benzamida EJEMPLO 381A Trans-8-r3-(metilcarbamoil)fenil1-6-oxo-3.3a.4,5,6.10 b- hexahidropirrolor3.4-dir21benzazepin-2(1 H)-carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con e procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 3 (metilaminocarbonil)fenilborónico por ácido 3 (metilsulfonil)fenilborónico.
EJEMPLO 381B N-metil-3-rTrans-6-oxo-1.2.3.3a.4.5, 6.10b-octahidropirrolof3.4- dU2Tbenzazepin-8-il1benzamida El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 381A por el Ejemplo 46A. 1H MN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.49 (s, 2H), 8.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 6.4, 3.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (m, 3H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.34 - 2.94 (m, 5H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.29 (td, J = 12.4, 6.8 Hz, 1H).
MS (ESI + ) m/z 336 [M+H]+.
EJEMPLO 382 N-metil-3-rtrans-2-met¡l-6-oxo-1 ,2, 3.3a, 4.5.6,10 b- octahidropirrolor3.4-dir21benzazepin-8-inbenzamida El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 381 por el Ejemplo 46. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.60 (m, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.81 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 350 [M + H] + .
EJEMPLO 383 Trans-7-bromo-2.3.3a.4.5.10b-hexahidro-1 H-nibenzoxepinor4.5- clpirrol EJEMPLO 383A 3-bromo-2-(metoximetoxi)benzaldehído A 3-bromo-2-hidrox¡benzaldehído (1.33 g, 6.6 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) a 0°C se agrega trietilamina (0.81 g, 8 mmoles) después éter clorometil-metílico (0.56 g, 7 mmoles). La mezcla se agita durante 45 minutos y se particiona entre CH2CI2 y NaHC03(aC) saturado. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (5:1) para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 383B (E)-1 -bromo-2-(metoximetoxi)-3-(2-n i tro vi ni I) benceno El compuesto del títu lo se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 260A sustituyendo el Ejemplo 383A por 2-cloronicotinaldehído.
EJ EM PLO 383C (E)-2-bromo-6-(2-nitrovi ni l)fenol A una suspensión del Ejemplo 383B en metanol (1 5 mi) se agrega HCI 4 N en dioxano (1 mi). La mezcla se agita d u rante 4 horas, se concentra , y se diluye con agua . Los precipitados se recolecta n para obtener el compuesto del título.
EJ EM PLO 383D 4-f3-bromo-2-hidroxifenil)-3-formil-5-nitropentanoato de metilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 260B sustituyendo el Ejemplo 383C por el Ejemplo 260A y 4-oxobutanoato de metilo por 4-(ter-butildimetilsililoxi)butanal.
EJEM PLO 383E Trans-3-(3-bromo-2-hidroxifen il)-4-(2-metoxi-2-oxoetil ) pi rrolidin- 1 -carboxilato de ter-buti lo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 272C sustituyendo el Ejemplo 383D por el Ejemplo 272B .
EJEM PLO 383F Trans-3-(3-bromo-2-hidroxifen¡l)-4-(2-hidroxietil)pi rrol idi n-1 - carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 272D sustituyendo el Ejemplo 383E por el Ejemplo 272C .
EJ EM PLO 383G Trans-7-bromo-1 ,3,3a,4,5.10b-hexahidro-2H-rnbenzoxepinor4,5- cl pirrol-2-carboxi lato de ter-buti lo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 272E sustituyendo el Ejemplo 383F por el Ejemplo 272D .
EJEM PLO 383H Trans-7-bromo-2.3,3a,4,5.1 0b-hexahidro-1 H-ri 1 benzoxepinor4, 5- cTpirrol El compuesto del títu lo se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 383G por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.39 (s, 2H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.90 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 268/270 (1:1) [M+H]+.
EJEMPLO 384 Trans-2-(2-fluoroetih-8-(4-fluorofen¡l)-2,3,3a,4,511 Ob- hexahidropirrolor3,4-dir21benzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 380B sustituyendo el Ejemplo 219 por el Ejemplo 166. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.07 (m, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 4.54 (dt, J = 47.7, 5.0 Hz, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.08 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.76 (ddd, J = 27.8, 18.2, 9.5 Hz, 2H), 2.21 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 343 [M + H] + .
EJEMPLO 385 Trans-8-(2-cloro-3-tienil)-2.3.3a.4.5.10b-hexahidrop¡rrolof3,4- dU21benzazepin-6(1 H)-ona EJEMPLO 385A Trans-6-oxo-8-(3-tienil)-3.3a,4,5,6.10b-hexahidropirrolor3,4- dU21benzazepin-2(1 H)-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido tiofen-3-ilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico.
EJEMPLO 385B Trans-8-(2-cloro-3-tienil)-6-oxo-3,3a,4,5,6,10b- hexahidropirrolor3.4-dir21benzazepin-2(1 H)-carboxilato de ter- butilo Al Ejemplo 385A (175 mg, 0.46 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 mi) se agrega N-clorosuccinimida (67 mg, 0.5 mmoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 1 hora y se particiona entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se concentra y los precipitados que se forman se recolectan para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 385C Trans-8-(2-cloro-3-tienil)-2.3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolor3,4- dU21benzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 385B por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.33 (m, 2H), 8.20 (m, 1H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.32 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 319/321 (3:1) [M + H]+.
EJEMPLO 386 Trans-8-(3-cloro-1 H-pirrol-2-il)-2-metil-2.3.3a.4.5.10b- hexahidropirrolor3.4-dir21benzazepin-6(1 H)-ona y Trans-8-(5-cloro-1 H-pirrol-2-il)-2-metil-2,3.3a.4.5.10b- hexahidropirrolor3,4-dU2Tbenzazepin-6(1 H)-ona EJEMPLO 386A Trans-8-? -(ter-butoxicarboniQ-1 H-pirrol-2-¡n-6-oxo- 3,38,4,5,6,1 Ob-hexah id ropirrolor3,4-d1f21benzazepin -2(1 H)- carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 1-(ter-butoxicarbonil)-l H-pirrol-2-ilborónico por ácido 3- (metilsulfonil)fenilborónico.
EJEMPLO 386B Trans-8-? -(ter-butoxicarbonil)-3-cloro-1 H-pirrol-2-in-6-oxo- 3.3a,4,5,6,10b-hexahidropirrolor3,4-<-nr2Tbenzazepin-2(1 H)- carboxilato de ter-butilo v Trans-8-? -(ter-butoxi carbón i l)-5-cloro-1 H-pirrol-2-¡n-6-oxo- 3.3a,4,5,6,10b-hexahidropirrolor3.4-dir21benzazepin-2(1 H)- carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 385B sustituyendo el Ejemplo 386A por el Ejemplo 385A.
EJEMPLO 386C Trans-8-(3-cloro-1 H-pirrol-2-il)-2.3.3a.4,5,10 b- hexahidropirrolof3,4-dU21benzazepin-6(1 H)-ona y Trans-8-(5-cloro-1H-pirrol-2-il)-2,3.3a.4.5.10b- hexahidropirrolor3,4-dir21benzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 386B por el Ejemplo 46A.
EJEMPLO 386D Trans-8-(3-cloro-1 H-pir rol -2-¡l)-2-meti 1-2,3, 3a, 4,5,10b - hexahidropirrolor3,4-dU21benzazepin-6(1 H)-ona y Trans-8-(5-cloro-1 H-pirrol-2-il)-2-metil-2,3,3a,4,5l10b- hexahidropirrolor3,4-dir2Tbenzazepin-6(1H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 386C por el Ejemplo 46. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.97 (s, 1H), 8.05 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 3.4, 2.9 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 3.6, 2.2 Hz, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 10.3, 9.0 Hz, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.13 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 316/318 (3 :1) [M + H] + .
EJEMPLO 387 Trans-8-(2-cloro-3-tienil)-2-metil-2.3.3a.4.5,10b- hexahidrop¡rrolor3,4-dU21benzazepín-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 385 por el Ejemplo 46. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 333/335 (3:1) [M + H]+.
EJEMPLO 388 (3aS,10bS)-2-metil-8-(piridin-2-il)-2.3.3a.4.5.10b- hexahidropirrolor3,4-dU21benzazepin-6(1 H)-ona Una mezcla de Ejemplo 199 (125 mg, 0.5 mmoles), K2C03 (346 mg, 2.5 mmoles), acetato de cobre(ll) (45 mg, 0.25 mmoles), borato de 2-piridil-MIDA (176 mg, 0.75 mmoles), tris(d¡bencilidenacetona)d¡paladio(0) (46 mg, 0.05 mmoles), y 2-dic¡clohex¡lfosfino-2',4',6'-tri¡sopropilbifenilo (X-fos, 96 mg, 0.2 mmoles) en N ,N-d¡met¡lformam¡da (4 ml) se calienta a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, y se lava con agua. El material crudo se purifica mediante HPLC de fase invertida (ácido trifluoroac6tico(aC) al 0.1 %:acetonitrilo) para obtener el compuesto del título.
H MN (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 10.46 (s, 0.5H), 10.31 (s, 0.5H), 8.69 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 11.9, 1.5 Hz, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.32 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 294 [M + H] + .
EJEMPLO 389 Trans-1 , 2, 3,3a, ,5,6, 10b-octahidropirrolor3.4-dirnbenzaze pina EJEMPLO 389A Trans-1 ,2,3,3a,4,5,6,1 Ob-octahidropirrolor3,4-dirnbenza2epina El Ejemplo 254 (13.30 g, 47.8 mmoles) y 20% de Pd(OH)2 (2.68 g, 19.1 mmoles) en EtOH (230 mi) se colocan bajo H2 (2.11 kg/cm2), y la mezcla de reacción se agita a 55°C durante toda la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se filtra a través de una almohadilla de tierra de diatomáceas y se lava con metanol (3x 150 mi). El filtrado se concentra al vacío para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 389B Trans-3,3a,4,5,6,10b-hexah¡dropirrolor3,4-dirilbenzazep¡n-2(1 H)- carboxilato de ter-butilo El Ejemplo 389A (9.0 g, 47.8 mmoles) se disuelve en CHCI3 (150 mi) y se agrega mediante goteo una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (10.43 g, 47.8 mmoles) en CHCI3 (100 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de concentrar al vacío, el producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna eluyendo con 20% de acetato de etilo en n-hexano para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 389C Trans-1 ,2,3, 3a,4,5,6,1 Ob-octah id ropirrolor3,4-dUn be nzaze pina El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 389B por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.54 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.26 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.04 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 189 [M + H]\ EJEMPLO 390 Trans-2-met¡l-8-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)-2,3,3a,4,5,10b- hexahidropirrolor3,4-dU2Tbenzazepin-6(1 H)-ona EJEMPLO 390A Trans-6-oxo-8-(4-oxo-4H-cromen-6-N)-3,3a,4,5,6,10b- hexah¡dropirrolor3,4-dir21benzazepin-2(1 H)-carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo 6-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-4H-cromen-4-ona por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico.
EJEMPLO 390B Trans-6-oxo-8-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)-3.3a,4.5.6,10b- hexahidropirrolor3,4-dir21benzazepin-2(1 H)-carboxilato de ter- butilo Al Ejemplo 390A (150 mg, 0.34 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) se agrega níquel Raney® 2800 (750 mg, 12.78 mmoles, suspensión acuosa) en una botella de presión de 50 mi y la mezcla se agita bajo 2.11 kg/cm2 de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtra a través de una membrana de nylon y se concentra para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 390C Trans-8-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-cromen-6-in-2.3.3a.4.5.10b- hexahidropirrolor3.4-dU21benzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 390B por el Ejemplo 46A.
EJEMPLO 390D Trans-2-metil-8-(4-oxo-3l4-dihidro-2H-cromen-6-il)-2,3,3a.4,5,10b- hexahidropirrolor3.4-dU21benzazepin-6(1 H)-ona El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 390C por el Ejemplo 46. El material crudo purificado mediante HPLC de fase invertida (ácido trifluoroacético(aC) al 0.1 %:acetonitrilo) para obtener el compuesto del título como una sal de ácido trífluoroacético. 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.15 (s. 0.5H), 10.03 (s, 0.5H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.61 (m, 0.5H), 3.52 (m, 0.5H), 3.17 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.67 (s, 0.5H), 2.33 (s, 0.5H).
MS (ESI + ) m/z 363 [M + H] + .
EJEMPLO 391 Trans-9-cloro-1.2.3.3a.4.5.6.10b-octahidropirrolor3.4- dlMIbenzazepina EJEMPLO 391A Trans-9-cloro-3,3a.4.5.6, 0b-hexahidropirrolor3,4- dimbenzazepin-2(1 H)-carboxilato de ter-butilo A una solución del Ejemplo 389B (172 mg, 0.60 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 mi) se agrega N-clorosuccinimida (80 mg, 0.60 mmoles). La mezcla se calienta a 50°C durante 2 horas y se purifica mediante HPLC de fase invertida (ácido trifluoroacético(aC) al 0.1 %:acetonitrilo) para obtener el compuesto del título con un tiempo de retención más corto que el del Ejemplo 392A.
EJEMPLO 391B Trans-9-cloro-1 ,2,3,3a,4,5.6.10b-octahidropirrolor3.4- dUUbenzazepina Al Ejemplo 391A (80 mg, 0.36 mmoles) en CH2CI2 (1 mi) se agrega ácido trifluoroacético (1 mi). La mezcla se agita durante toda la noche y se concentra para obtener el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.99 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.49 (ddd, J = 14.7, 9.4, 5.7 Hz, 1H), 3.32 (dt, J = 13.3, 4.0 Hz, 1H), 3.06 (td, J = 11.5, 6.9 Hz, 1H), 2.94 (ddd, J = 16.4, 12.0, 4.6 Hz, 1H), 2.56 (ddd, J = 11.1, 7.6, 2.2 Hz, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.48 (qd, J = 11.3, 3.5 Hz, 1H).
MS (ESI + ) m/z 223/225 (3:1) [M + H] + .
EJEMPLO 392 T rans-7-cl o ro-1 ,2,3,3a, 4, 5,6,1 Ob-octahidro pirro lo G3.4- dlHlbenzazepina EJEMPLO 392A Trans-7-cloro-3.3a,4.5.6.10b-hexahidropirrolor3.4- dH11benzazepin-2(1 H)-carboxilato de ter-butilo A una solución del Ejemplo 389B (172 mg, 0.60 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 mi) se agrega N-clorosuccinimida (80 mg, 0.60 mmoles). La mezcla se calienta a 50°C durante 2 horas y se purifica mediante HPLC de fase invertida (ácido trifluoroacético(ac) al 0.1 %:acetonitrilo) para obtener el compuesto del título con un tiempo de retención más largo que el del Ejemplo 391A.
EJEMPLO 392B Trans-cloro-1 ,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidropirrolor3,4- dUHbenzazepina El compuesto del título se prepara como la sal del ácido trifluoroacético de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 391B sustituyendo el Ejemplo 392A por el Ejemplo 391A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.41 (s, 2H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.50 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 223/225 (1 :1) [M + H]+.
EJEMPLO 393 Cis-7-bromo-9-cloro-2,3,3a.4,5.10b-hexahidro-1 H- rnbenzoxepinor4,5-c1p¡rrol EJEMPLO 393A 3-bromo-5-cloro-2-(metoximetoxi)benzaldehído El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 383A sustituyendo 3-bromo-5-cloro-2-hidroxibenzaldeh ído por 3-bromo-2-hid roxibenzaldeh ído.
EJ EMPLO 393B (E)-1 -bromo-5-cloro-2-(metoximetoxi)-3-(2-nitrovi n i I) benceno El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 260A sustituyendo el Ejemplo 393A por 2-cloronicotinaldeh ído.
EJ EM PLO 393C (E)-2-bromo-4-cloro-6-(2-nitrovi nil)fenol El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 383C sustituyendo el Ejemplo 393B por el Ejemplo 383B.
EJEM PLO 393D 3-(3-bromo-5-cloro-2-hidroxifenil)-2-(2-(ter- buti ldimetilsi liloxi)etil)-4-nitrobutanal El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 280B sustituyendo el Ejemplo 393C por el Ejemplo 280A y 4-(ter-butildimetilsililoxi)butanal por 4-benciloxibutiraldehído.
EJEMPLO 393E 3-(3-bromo-5-cloro-2-hidroxifenil)-4-(2-(ter- butildimetilsililox¡)etil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 272C sustituyendo el Ejemplo 393D por el Ejemplo 272B.
EJEMPLO 393F (3-(3-bromO-5-cloro-2-hidroxifenil)-4-(2-hidroxietil)pirrolidin-1 - carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 260D sustituyendo el Ejemplo 393E por el Ejemplo 260C.
EJEMPLO 393G Cis-7-bromo-9-cloro-1 ,3, 3a, 4, 5,10b-hexahidro-2H- rnbenzoxepinor4,5-clpirrol-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 272E sustituyendo el Ejemplo 393F por el Ejemplo 272D. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (5:1) para obtener el compuesto del título con un tiempo de retención más largo que el del Ejemplo 394A.
EJEMPLO 393H Cis-7-bromo-9-cloro-2, 3,3a, 4,5,1 Ob-hexahidro-1 H- rnbenzoxepinor4,5-c1pirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 393G por el Ejemplo 46A. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.55 (s, 2H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.99 (ddd, J = 11.2, 9.3, 4.1 Hz, 1H), 3.74 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.19 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 302/304/306 (3:4:1) [M + H]+.
EJEMPLO 394 T ra ns-7-bromo-9-cIoro-2.3.3a.4.5.10b-hexahidro-1 H- rHbenzoxepinor4,5-cTpirrol EJEMPLO 394A Trans-7-bromo-9-cloro-1 ,3, 3a.4.5,10b-hexahidro-2H- rnbenzoxepinor4,5-clpirrol-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 272E sustituyendo el Ejemplo 393F por el Ejemplo 272D. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (5:1) para obtener el compuesto del título con un tiempo de retención más corto que el del Ejemplo 393G.
EJEMPLO 394B Trans-7-bromo-9-cloro-2,3,3a,4.5.10b-hexahidro-1 H- rnbenzoxepinof415-c1 irrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 394A por el Ejemplo 46A. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.30 (s, 2H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 12.1, 3.2 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 11.1, 9.2 Hz, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.10 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.89 (ddd, J = 25.3, 11.6, 3.9 Hz, 1H).
MS (ESI + ) m/z 302/304/306 (3:4:1) [M + H]\ EJEMPLO 395 T ra ns-9-cloro-2,6-dimet¡ i -1 ,2,3.3a, 4,5, 6,10 b-octahidro pirro» ?G3, 4- dimbenzazepina (3:1 de los dos diastereómeros) EJEMPLO 395A Trans-9-cloro-2,6-dimetil-1 ,2,3,3a,4,5,6,1 Ob-octahidropirrolorS^- dirnbenzazepina El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 391 por el Ejemplo 46 y 2 equivalentes de formaldehído por 1 equivalente del Ejemplo 391.
EJEMPLO 395B Trans-9-cloro-2,6-dimetil-1 ,2, 3.3a, 4, 5, 6. 0b-octahidropirrolor3.4- dUUbenzazepina El Ejemplo 395A se trata con HCI en dioxano (4 N). La mezcla de reacción se agita durante 5 minutos y se concentra para obtener el compuesto del título como un sal HCI (mezcla 3:1 de los dos diastereómeros causada por la quiralidad del grupo amino protonado de la pirrolidina). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.29 (m, 1H), 11.06 (m, 0.3 H), 7.26 (m, 1.3 H), 7.15 (m, 0.3 H), 7.08 (m, 1.3 H), 7.00 (m, 1H), 4.02 (m, 0.7 H), 3.80 (m, 2H), 3.50 (m, 0.7 H), 3.37 (m, 3 H), 3.22 (m, 1.3 H), 2.87 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.85 (s, 3 H), 2.84 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.91 (m, 1.8H), 1.81 - 1.58 (m, 1.3 H) MS (ESI + ) m/z 251/253 (3:1) [M + H]+.
EJEMPLO 396 Trans-9-bromo-1 ,2,3,3a, 4, 5.6,1 Ob-octahidropi ?t???G3,4- dUHbenzazepina EJEMPLO 396A Trans-9-bromo-3.3a.4,5.6.10b-hexahidro irrolor3,4- dimbenzazepin-2(1 H)-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 391A sustituyendo N-bromosuccinimida por N-clorosuccinimida.
EJEMPLO 396B Trans-9-bromo-1.2, 3, 3a, 4, 5.6,1 Ob-octahidropi ?t???G3.4- dUHbenzaze ina El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 396A por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.24 (s, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.05 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.65 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 267/269 (1:1) [M + H]+.
EJEMPLO 397 Trans-7-fenil-2.3.3a,4,5,10b-hexah¡dro-1 H-rnbenzoxepinor415- clpirrol EJEMPLO 397A Trans-7-fenil-1 ,3.3a, 4,5.10b-hexahidro-2H-ri1benzoxepinor4,5- clpirrol-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido fenilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y el Ejemplo 383G por el Ejemplo 227G.
EJEMPLO 397B Trans-fenil-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H-rilbenzoxepino .S- cIpirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 397A por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 9.33 (s, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.35 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 12.1, 2.9 Hz, 1H), 3.72 (dt, J = 11.6, 5.9 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 2.97 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.83 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 266 [M + H] + .
EJEMPLO 398 Trans-7-r(4-fluorobencihoxn-2.3.3a.4.5,10b-hexahidro-1 H- ri1benzoxepinor4.5-c1pirrol EJEMPLO 398A (E)-3-(2-nitrovinil)bencen-1 ,2-diol El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 280A sustituyendo 2,3-dihidroxibencilaldehído por 2-hidroxi-4-metoxibencilaldehído.
EJEMPLO 398B 2-(2-(ter-butildimetils¡liloxi)etil)-3-(2,3-d¡hidroxifenN)-4- nitrobutanal El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 280B sustituyendo el Ejemplo 398A por el Ejemplo 280A y 4-(ter-butildimetilsililoxi)butanal por 4-benciloxibutiraldehído.
EJEMPLO 398C Trans-3-(2-(ter-butildimetilsililoxi)etil)-4-(2,3- dihidroxifenil)pirrolidín-1 -carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 272C sustituyendo el Ejemplo 398B por el Ejemplo 272B.
EJEMPLO 398D Trans-3-(2,3-dihidroxifenil)-4-(2-hidroxietil)pirrolidin-1 - carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 260D sustituyendo el Ejemplo 398C por el Ejemplo 260C.
EJEMPLO 398E Trans-7-hidrox¡-1 ,3.3a, 4, 5,10b-hexahidro-2H-mbenzoxepinor4,5- c1pirrol-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 272E sustituyendo el Ejemplo 398D por el Ejemplo 272D.
EJEMPLO 398F Trans-7-r(4-fluorobencil)oxi1-1 ,3, 3a, 4, 5,10b-hexahidro-2H- nibenzoxepinor4,5-clpirrol-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 118 sustituyendo el Ejemplo 398E por el Ejemplo 117 y alcohol 4-fluorobencílico por (S)-1-fenilpropan-2-ol.
EJEMPLO 398G Trans-7-r(4-fluorobencil)oxi1-2,3,3a,4,5.10b-hexahidro-1 H- rHbenzoxepinor4,5-c1pirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 398F por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.38 (s, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.70 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.08 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.84 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 314 [M + H]+.
EJEMPLO 399 Trans-7-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H- G? be nzoxepinof4,5-c1 pirro! EJEMPLO 399A Trans-7-{r(trifluorometil)sulfonil1oxi>-1.3, 3a.4, 5,10b-hexahidro-2H- rnbenzoxepinor4,5-cTpirrol-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227G sustituyendo el Ejemplo 398E por el Ejemplo 227F.
EJEMPLO 399B Trans-7-(4-fluorofenil)-1 ,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro^H- rnbenzoxepinoR.S-cIpírrol^-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 4-fluorofenilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y el Ejemplo 399A por el Ejemplo 227G.
EJEMPLO 399C Trans-7-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4.5,1 Ob-hexah id ro-1 H- r 1benzoxepinof4,5-c1pirrol El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 399B por el Ejemplo 46A. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.41 (s, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 3.55 (m, 3H), 3.38 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.82 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 284 [M + H] + .
EJEMPLO 400 Trans-7-(4-fluorofenil)-2-metil-2,3.3a,4,5.10b-hexahidro-1H- rnbenzoxepinor4,5-clpirrol El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 399 por el Ejemplo 46. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.45 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.24 (dt, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.27 (ddd, J = 11.4, 7.3, 2.3 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 10.2, 8.8 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 9.2, 6.7 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.90 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 298 [M + H]+.
EJEMPLO 401 Trans-7-(4-fluorofenil)-1 ,2,3,3a,4,5,6,1 Ob-octahidropirrolorS^- dUnbenzazepina EJEMPLO 401A Trans-9-iodo-3,3a,4.5,6.10b-hexahidropirrolor3,4-dimbenzazepin- 2(1 H)-carboxilato de ter-butilo Al Ejemplo 389B (144 mg, 0.5 mmoles) en dioxano (1 ml) y piridina (0.2 ml) se agrega l2 (254 mg, 1 mmoles). La mezcla se agita durante 2 horas, se diluye con acetato de etilo, y se lava con HCI(ac) N. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (2:1) para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 401B Trans-7-bromo-9-iodo-3,3a,4,5,6,1 Ob-hexahidropirrolorS^- dUIlbenzazepin^d H)-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 391A sustituyendo el Ejemplo 401A por el Ejemplo 389A y N-bromosuccinimida por N-clorosuccinimida.
EJEMPLO 401C Trans-7-bromo-3,3a,4,5,6,10b-hexahidropirrolor3,4- dU11benzazepin-2(1 H)-carboxilato de ter-butilo Al Ejemplo 401B (110 mg, 0.22 mmoles) en tetrahidrofurano (0.5 mi) se agrega cloruro de isopropilmagnesio (0.2 mi, 2 N tetrahidrofurano, 0.4 mmoles) a -78°C. La mezcla se agita a -78°C durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extingue después con metanol y NH4CI(aC) saturado. La mezcla se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se concentran y el material crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (2:1) para obtener el compuesto del título junto con 50% del Ejemplo 401 B.
EJEMPLO 401D Trans-7-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5,6.10b-hexahidropirrolor3,4- d1M1benzazepin-2(1 H)-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 4-fluorofenilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y el Ejemplo 401C por el Ejemplo 227G.
EJEMPLO 401E Trans-7-(4-fluorofenil)-1 ,2,3,33,4,5,6,1 Ob-octahidropi p·???G3.4- dirnbenzazepina El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 401 D por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.95 (s, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 6.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.57 (m, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.58 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.48 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 284 [M + H]+.
EJEMPLO 402 Trans-1.2.3.3a.4.5.6.10b-octahidropirrolor3.4-cnrnbenzazepin-7- carboxilato de metilo EJEMPLO 402A Trans-2-ter-butil-7-metil-3,3a.4,5,6.10b-hexahidropirrolor3,4- dirnbenzazepin-2,7(1 H)-dicarboxilato Al Ejemplo 392A (110 mg, 0.34 mmoles) en metanol/N,N-dimetilformamida (1:1, 10 mi) se agrega [1,1'-b¡s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) (5.0 mg, 6.8 pmol), y la mezcla se agita durante 16 horas bajo 4.22 kg/cm2 de monóxido de carbono a 110°C. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (1:1) para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 402B Trans-1 ,2, 3,3a, 4, 5,6,1 Ob-octa ni dropirrolor3, 4-dT MI benzazepin-7- carboxilato de metilo El compuesto del título se prepara como la sal clorhidrato de conformidad con el procedimiento señalado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 402A por el Ejemplo 46A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.92 (s, 2H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.51 (m, 1H).
MS (ESI + ) m/z 247 [M + H]+.
Se entiende que la anterior descripción detallada y ejemplos acompañantes son solamente ilustrativos y no se deben considerar como limitaciones sobre el alcance de la invención, el cual queda definido únicamente por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Varios cambios y modificaciones a las modalidades descritas serán evidentes para los expertos en la técnica. Dichos cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación aquellas referentes a las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, intermediarios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la invención, se pueden hacer sin alejarse del alcance y campo de la misma.

Claims (42)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula (I): (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, cual A se selecciona a partir del grupo que consiste de R1, R3, R4, y R5 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, halogenoalquilo, G1, G2, -(CR4aR5a)m-G1 , y -(CR4aR5a)m-G2; R4a y R5a, cada vez que aparecen, son cada uno de manera independiente hidrógeno, halógeno, alquilo, o halogenoalquilo; G1, cada vez que aparece, es de manera independiente arilo o heteroarilo, en la cual cada G1 de manera independiente no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, -N02, -OR1b, -OC(0)R b, -OC(0)N(Rb)(R3b), -SR1b, -S(0)R2b, -S(0)2R2 , -S(0)2N(R )(R3 ), -C(0)R b, -C(0)OR1b, -C(0)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(0)R1b, -N(Ra)C(0)0(R1 ), -N(Ra)C(0)N(Rb)(R3b), -(C R bR5b)m-N02, -N(Rb)S(0)2(R2b), -(CR4bR5b)m-OR , -C(OH)[(CR4 R5 )m-R4 ]2, -(CR bR5b)m-OC(0)R b, -(CR4bR5b)m-OC(0)N(Rb)(R3b), -(CR4 R5b)m-SR1b, -(CR bR5b)m-S(0)R2b, -(CR bR5b)m-S(0)2R2b, -(CR bR5b)m-S(0)2N(Rb)(R3b), -(CR bR5b)m-C(0)R b, -(CR4bR5b)m-C(0)OR1b, -(CR bR5b)m-C(0)N(Rb)(R3b), -(CR R5b)m-N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(0)R1 , -(CR bR5b)m-N(Ra)C(0)0(R1 ), -(CR R5b)m- N(Ra)C(0)N(Rb)(R3b), -(CR bR5b)m-N(Rb)S(0)2(R2b), cianoalquilo, y halogenoalquilo; G2 es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, oxo, -SR1b, -S(0)R2b, -S(0)2R2b, -S(0)2N(R )(R3b), -C(0)R1b, -C(0)OR b, -C(0)N(R )(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(0)R b, -N(Ra)C(0)0(R1b), -N(Ra)C(0)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5 )m-N02, -N(Rb)S(0)2(R2b), -(CR bR5b)m-OR1b, -(CR bR5b)m-OC(0)R1 , -(CR4 R5b)m-OC(0)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5 )m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(0)R b, -(CR4bR5b)m-S(0)2R2b, -(CR bR5b)m-S(0)2N(Rb)(R3 ), -(CR bR5b)m-C(0)R1b, -(CR4bR5b)m-C(0)OR1b, -(CR4bR5b)m-C(0)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(0)R b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(0)0(R b), -(CR bR5b)m- N(Ra)C(0)N(R )(R3b), -(CR4bR5b)m-N(R )S(0)2(R2b), cianoalquilo, y halogenoalquilo; Ra y Rb, cada vez que aparecen, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; R b y R3b, cada vez que aparecen, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; R2b, cada vez que aparece, es de manera independiente alquilo o halogenoalquilo; R b y R5b, cada vez que aparecen, son cada uno de manera independiente hidrógeno, halógeno, alquilo, o halogenoalquilo; m, cada vez que aparece, es de manera independiente 1, 2, 3, 4, ó 5; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, halogenoalquilo, -(CR aR5a)m-G1, -(CR4aR5a)p-0-G\ -C(0)-G1, -(CR4aR5a)m-G2, -(CR4aR5a)p-0-G2, -C(0)-G2, -S(0)2R6, y -C(0)NR7R8; p, cada vez que aparece, es de manera independiente 2, 3, 4, ó 5; R6 y R7 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, halogenoalquilo, G1, -(CR aR5a)m-G\ G2 y -(CR aR5a)m-G2; R8 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y halogenoalquilo; o R7 y R8 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos forman un heterociclo; X1 es N o CR9; X2 es N o CR10; X3 es N o CR11; X4 es N o CR12; con la condición que sólo uno o dos de X1, X2, X3, o X4 puede ser N; R9, R10, R1 , R12, R13, R14, R15 y R16 son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, -G , -G2, -N02, -OR1a, -OC(0)R1a, -OC(0)N(R )(R3a), -SR1a, -S(0)R2a, -S(0)2R2a, -S(0)2N(R )(R3a), -C(0)R1a, -C(0)G3, -C(0)OR1a, -C(0)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(0)R1a, -N(Ra)C(0)0(R1a), -N(Ra)C(0)N(Rb)(R3a), -N(Ra)S(0)2(R2a), -(CR aR5a)m-N02, -(CR aR5a)m-OR a, -(CR4aR5a)m-OC(0)R1a, -(CR aR5a)m-OC(0)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(0)R2a, -(CR4aR5a)m-S(0)2R2a, -(CR aRSa)m-S(0)2N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-C(0)R1a, -(CR aR5a)m-C(0)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(0)N(Rb)(R3a), -(CR aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(0)R1a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(0)0(R1a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(0)N(Rb)(R3a), -(CR aR5a)m-G1, -CR4a=CR5a-G1 , -(CR4aR5a)m-G2, -CR a=CR5a-G2, -CR6a=C(R7a)2, cianoalquilo, halogenoalquilo, (v), (vi), (vii) o (viii); (v) (vi) (vii) (viii) en los cuales R1a y R3a, cada vez que aparecen, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, G\ -(CR aR5a)m-G1, -G2, o -(CR4aR5a)m-G2; R2a, cada vez que aparece, es de manera independiente alquilo, halogenoalquilo, G1, o -(CR aR5a)m-G1 ; R6a es alquilo o halogenoalquilo; R7a, cada vez que aparece, es de manera independiente hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; G3 es un anillo heterocíclico unido a la porción carbonilo adyacente a través de un átomo de nitrógeno contenido dentro del heterociclo; q es 1 ó 2; o R9 y R10, R10 y R11, R 1 y R12, o R13 y R 4 tomados junto con los átomos de carbono a los cuales éstos están unidos forman un anillo fenilo, cicloalquilo, heterociclo, o heteroarilo sustituido o no sustituido; Y1 es NR17, CR18R19, C(O), S(0)„, u O; Y2 es NR20, CR 8R19, C(O), o S(0)„; Y3 es NR17, CR18R19, C(O), o S(0)„; o Y1 y Y2 juntos son CR 8=CR19, con la condición que Y3 sea diferente de NR17; o Y2 y Y3 juntos son CR 8=CR19, con la condición que Y1 sea diferente de NR17 u O; n es 1 ó 2; con la condición que sólo uno de Y1 y Y3 puede ser NR17; o Y1 y Y3 son diferentes de NR17 cuando Y2 sea NR20; o sólo uno de Y1, Y2, o Y3 puede ser C(O) o S(0)„; o Y2 es diferente de NR20 o S(0)n cuando Y1 sea O; o Y3 es diferente de NR17 cuando Y1 sea O; R 17 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, halogenoalquilo, -C(0)-G1, -(CR4aR5a)m-G\ -C(0)-G2, y -(CR4aR5a)m-G2; R18 y R19 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y halogenoalquilo; y R20 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, halogenoalquilo, -C(0)-G , -C(0)NRa-G1, -S(0)n-G1, -(CR4aR5a)m-G1, -C(0)-G2, -C(0)NRa-G2, -S(0)n-G2, y -(CR4aR5a)m-G2. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde A es (i). 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde Y1 es C(O) o S(0)„, Y2 es NR20, y Y3 es CR18R19; o en donde Y1 es C(O), Y2 y Y3 son cada uno CR18R19. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde Y1 es CR18R19, Y2 es NR20, y Y3 es C(O), o en donde Y1 es CR18R19 ?2 gg C(0) y ?3 gg N R20 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde Y1 es CR18R19, Y2 es NR20, y Y3 es CR18R19. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, en donde R20 es alquilcarbonilo, -C(0)-G1, -C(0)NRa-G1, o -S(0)n-G1. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde Y1 es O, y Y2 y Y3 son de manera independiente CR18R19. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde Y1 es NR17, en el cual R17 es hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, -C(0)-G1, -(CR aR5a)m-G1 , -C(0)-G2, y -(CR4aR5a)m-G2, y Y2 y Y3 son de manera independiente CR18R19. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde Y1 es NR17, en el cual R17 es hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, -C(0)-G1, -(CR4aR5a)m-G1 , -C(0)-G2, o -(CR4aR5a)m-G2, Y2 es C(O) y Y3 es CR18R19. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde Y1 y Y2 juntos son CR 8=CR19 y Y3 es CR 8R19. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, -(CR4aR5a)m-G , y -S(0)2R6. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde R9, R10, R11, y R12 son cada uno hidrógeno, o en donde R10 y R11 tomados junto con los átomos de carbono a los cuales éstos están unidos forman un anillo fenilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, o en donde uno o dos de R9, R10, R11, y R12 son cada uno de manera independiente alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, -G1, -G2, -N02, -OR1a, -OC(0)R1a, -OC(0)N(Rb)(R3a), -SR1a, -S(0)R2a, -S(0)2R2a, -S(0)2N(R )(R3a), -C(0)R1a, -C(0)G3, -C(0)OR1a, -C(0)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(0)R1a, -N(Ra)C(0)0(R1a), -N(Ra)C(0)N(Rb)(R3a), -N(Ra)S(0)2(R2a), -(CR4aR5a)m-N02, -(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR4aR5a)m-OC(0)R1a, -(CR4aR5a)m-OC(0)N(Rb)(R3a), -(CR aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(0)R2a, -(CR4aR5a)m-S(0)2R a, -(CR4aR5a)m-S(0)2N(R )(R3a), -(CR4aR5a)m-C(0)R a, -(CR4aR5a)m-C(0)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(0)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(0)R1a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(0)0(R a), -(CR aR5a)m-N(Ra)C(0)N(R )(R3a), -(CR4aR5a)m-G , -CR a=CR5a-G1, -(CR4aR5a)m-G2, -CR a=CR5a-G2, cianoalquilo, halogenoalquilo, (v), (vi), (vii) o (viii), (v) (vi) (vii) (viii) y los otros de R9, R10, R11, y R 2 son hidrógeno. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde R13, R14, R 5 y R 6 son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, halógeno, ciano, -G1, -G2, -N02, -OR1a, -S(0)2R2a, -S(0)2N(Rb)(R3a), -C(0)R1a, -C(0)OR1a, -C(0)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G1, -CR a=CR5a-G1, -(CR4aR5a)m-G2, -CR4a=CR5a-G2, o halogenoalquilo, o R 3 y R14 tomados junto con los átomos de carbono a los cuales éstos están unidos forman un anillo fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de: frans-2-bencM-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-? ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b/-/)-ona; c s-2-bencil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; c s-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b/-/)-ona; fra/7S-2-bencil- ,2,3,3a,5,6-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-4(10b-/)-ona; trans-? ,2,3,3a,5,6-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-4(10b/-/)-ona; ira?s-2-bencil-1 ,2, 3, 3a, 4,5, 6, 10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; irans-2-bencil-5-(3-fluorofenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,1 Ob-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; frans-2-bencil-5-(2,3-diclorofenilsulfonil)- 1 ,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; irans-2-bencil-5-(2,5-diclorofenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; fra/7s-2-bencil-5-(2-bromofenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 1 Ob-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; írans-2-benc¡l-5-(3-bromofen¡lsulfon¡l)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 0b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; tra /is-2-bencil-5-(naftalen-1-ilsulfonil)-1 ,2, 3 ,3a, 4, 5, 6,1 Ob-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; irans-2-bencil-5-(3-cloro-4-fluorofenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; i-a/7S-2-bencil-5-(2,5-dimetoxifenilsulfonil)-1 ,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; ira/7S-2-bencil-5-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)-1,2, 3, 3a, 4, 5, 6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; írans-2-benc¡l-5-(2,5-dimetilfenilsulfon¡l)-1 ,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; írans-2-bencil-5-(3-metoxifenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 10b octah¡drobenzo[c]p¡rrolo[3,4-e]azepina; írans-2-bencil-5-(2-diclorofen¡lsulfonil)-1 ,2,3, 3a, 4,5,6, 1 Ob octah¡drobenzo[c]p¡rrolo[3,4-e]azep¡na; írans-2-bencil-5-(3-clorofenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 1 Ob-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azep¡na; frans-2-bencil-5-(2-cianofenilsulfonil)-1 ,2, 3,3a, 4, 5,6,1 Ob-octah¡drobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; írans-2-(3,5-dimetilbencil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob -/)-ona; frans-2-(2,5-dimetilbencil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob/-)-ona; frans-2-(2,4-dimet¡lbencil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]p¡rrolo[3,4-e]azep¡n-6(1 ObH)-ona¡ frans-2-(3,4-dimet¡lbenc¡l)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]p¡rrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona¡ írans-2-(3-met¡lbenc¡l)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexah¡drobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azep¡n-6(1 ObH)-ona; fra/7S-2-(2,3-dimetilbencil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]p¡rrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob -/)-ona; írans-2-(3-metoxibencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob -/)-ona; írans-2-(2-metoxibencil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; frans-2-(3,5-diclorobencil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; ira/?s-2-(2,5-diclorobencil)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; irans-2-(3-clorobencil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob/-)-ona; frans-2-(2-clorobencil)-1 ,2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; iraA7s-2-(3-fluorobencil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b-)-ona; fra/7s-2-(2-fluorobencil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b/-/)-ona; 3-((irar?s-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-2(3H)-il)metil)benzonitrilo frans-2-(2,5-dimetoxibencil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b-/)-ona; tra /7s-2-(3,5-dimetoxibencM)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b-)-ona; irans-2-(2,3-diclorofenilsulfonil)-1 , 2, 3, 3a, 5,6-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-4(10b-/)-ona; c/s-2-(3,5-diclorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b-)-ona; c/s-2-(3-clorobencil)-1 , 2, 3, 3a ,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; c/'s-2-(3-fluorobencil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azep¡n-6(10bH)-ona; c/s-2-(naftalen-1-ilmetil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]p¡rrolo[3,4-e]azep¡n-6(1 Ob/-/)-ona; (3aR,10bS)-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]p¡rrolo[3,4-e]azep¡n-6(1 ObH)-ona; frans-2-bencil-8-cloro-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob/-/)-ona; írans-8-cloro-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(10b -/)-ona; (3aR,10bS)-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; fra/7S-2-bencil-10-cloro-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; íra?s-7-cloro-1 ,2,3,3a,4,5-hexah¡drobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; fraA7S-7-cloro-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azep¡n-6(10bH)-ona; írans-2-bencil-9-cloro-1 , 2, 3 ,3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b/-/)-ona; írans-9-cloro-1 ,2,3,3a,4,5-hexah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-6(10bH)-ona; f/-a/7S-8-cloro-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; ?rans-5-(3-fluorofenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,10b- octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; fra/7S-2-bencil-8-fluoro-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob/-/)-ona; frans-2-bencil-8,9-dicloro-1 , 2, 3 ,3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; irans-8-fluoro-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob-)-ona; frans-2-bencil-7-fluoro-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob -/)-ona; c s-2-bencil-7-fluoro-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahid robe nzo[c]pirrolo[3,4-e]aze pin -6(10b/-/)-ona; tra /?s-7-fluoro-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-2-bencil-8-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b -/)-ona; fra/?s-7-fluoro-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; irans-2-bencil-9-fluoro-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexa hid robe nzo[c]p¡rrolo[3,4-e]aze pin -6(10bH)-ona; rrans-9-fluoro-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; frans-2-bencil-10-fluoro-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; c/'s-2-bencil-10-fluoro-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahid robe nzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin -6(10bH)-ona; trans- O-fluoro-1 ,2,3,3a,4,5-hexah¡drobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; frans-met¡l-3-((6-oxo-1 ,3a, 4, 5, 6, 10b-hexah id robe nzo[e]p i rrolo[3,4-c]azepin-2 (3 H)-il)metil) benzoato; rra?s-2-metil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; frar7S-2-(5-cloro-2-fluorobencil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; fra/7S-2-metil-5-(fenilsulfon¡l)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,1 Ob-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; c s-2-metil-5-(fenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,1 Ob-octah¡drobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; írar7s-5-(3-fluorofenilsulfonil)-2-(4-metoxibencil)-1 ,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; fra/7S-2-(4-fluorobenc¡l)-5-(3-fluorofenilsulfon¡l)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; frans-8-(4-fluorofen¡l)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob -)-ona; fra/7S-8-(3-fluorofenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob -)-ona; fra/?s-8-(2-fluorofen¡l)-2-met¡l-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Obf )-ona; rra/?s-8-(3,4-difluorofenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob/-)-ona; írans-2-metil-8-(4-(trifluorometil)fen¡l)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 Ob 7)-ona; f/-a/7S-2-metil-8-(naftalen-2-il)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob-)-ona; frans-2-metil-8-m-tolil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 Ob )-ona; frans-2-metil-8-p-tolil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 ObH)-ona; íra/?s-2-metil-8-(4-(metilsulfonil)fen¡l)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob-)-ona; írans-2-metil-8-(3-(metilsulfonil)fenil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; frans-2-metil-8-estiril-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-6(10b/-/)-ona; írans-2-met¡l-8-fenil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6( 0b/-/)-ona; frans-2-met¡l-8-fenetil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b-/)-ona; frans-2-metil-6-oxo-1 ,2, 3 ,3a, 4, 5, 6, 10b-octahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azep¡n-8-carboxilato de metilo; fra/7s-10-fluoro-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b-)-ona; frans-9-fluoro-2-met¡l-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 Ob/-)-ona¡ íraA7S-8-fluoro-2-metil-1 , 2, 3, 3a ,4,5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 ObH)-ona; frans-7-fluoro-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 ObH)-ona; írans-2-bencil-2, 3 ,3a, 4 ,5,1 Ob-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; frans-2, 3, 3a, 4, 5,1 Ob-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; frans-9-cloro-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; c/s-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; frans-2-bencil-2,3,3a,4,5,11 c-hexahidro[1 ]benzotieno[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 H)-ona; rrans-2-bencil-8,10-dimetoxi-1 ,2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2, 3, 3a, 4, 5, 1 c-hexahidro[1 ]benzotieno[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 H)-ona; trans-8,10-dimetoxi-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b -)-ona; rrans-8-bencil-6,6a,7,8,9,9a-hexahidropirrolo[3,4-e]tieno[3,2-c]azepin-4(5H)-ona; frans-2-bencil-7-(trifluorometoxi)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexa h id robe nzo[c] pirrólo [3, 4-e]aze pin -6(10b/-/)-ona; tra /7s-7-(trifluorometoxi)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b/-/)-ona; frans-6, 6a, 7, 8, 9, 9a-hexahidropirrolo[3,4-e]tieno[3, 2- c]azepin-4(5H)-ona; (3aS,10bS)-2-bencil-8,10-difluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob -)-ona; (3aR,10bS)-8,10-difluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob/-V)-ona; irans-2-bencil-8-fluoro-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; fra/7s-8-feni!-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; f/-a/?s-8-fluoro-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H- [1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; irans-2-metil-7-(trifluorometoxi)-1 ,2, 3, 3a, 4 ,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; 6,6-dióxido de írans-2,3,3a,4,5, 10b-hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-d][1 ,2]benzotiazepina; (3aR,10bR)-2-metil-7-(trifluorometoxi)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-2-metil-7-(trifluorometoxi)-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b/-/)-ona; frans-2-metil-7-fenil-1 ,2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(4-fluorofenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6( 0bH)-ona; (3aR,10bR)-8-(4-fluorofenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b -)-ona; frans-2-bencil-8-hidroxi-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; íra7s-2-benc¡l-8-((R)-1-fenilpropan-2-ilox¡)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 Ob-/)-ona; frans-2-bencil-8-(3-fluorofenetox¡)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob-)-ona; fraA7S-2-benc¡l-8-((S)-1-fen¡lpropan-2-¡loxi)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; fra/?s-2-benc¡l-8-fenetox¡-1 , 2 ,3,3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b-)-ona¡ trans-2-mel\ l-8-(p¡per¡d i n-1 -carbón il)-1 , 2, 3, 3a ,4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; frans-8-fenetox¡-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-6(10b-)-ona; írans-8-(3-fluorofenetoxi)- ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-6(10b-)-ona¡ frans-N,2-dimet¡l-6-oxo-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 10b-octah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-8-carboxamida; frans-2-metil-6-oxo-N-fenet¡l-1 ,2 ,3, 3a, 4, 5, 6,1 Ob-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-8-carboxamida; írans-2-metil-6-oxo-N-(3-(trifluorometil)fenetil)-1,2, 3, 3a, 4, 5, 6,1 Ob-octa h id robe nzo[e] pirro lo[3,4-c]azep¡ n-8-carboxamida; rrans-2-met¡l-6-oxo-N-fenil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,1 Ob-octahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-8-carboxam¡da; fra/7s-2-benc¡l-6-oxo-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 10b-octah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-8-carbox¡lato de metilo; c/s-2-bencil-8-metox¡-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azep¡n-6(10b 7)-ona; í-ans-8-(4-metox¡fenil)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; frans-2-metil-8-(3-(trifluorometox¡)fenil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 ObH)-ona; írans-8-(3-metoxifenil)-2-met¡l-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; fra /7S-8-(3-¡sobutox¡fen¡l)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; c/s-8-metoxi-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-6(10b-/)-ona; frans-2-bencil-8-(1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; tra A7s-8-(2-metoxifenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob-/)-ona; í-ans-8-(4-isoprop¡lfenil)-2-met¡l-1 ,2, 3, 3a, 4,5-hexah¡drobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 Ob-)-ona¡ írans-8-(4-etilfenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob-/)-ona; fra/7S-2-met¡l-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob-/)-ona; frans-8-amino-2-bencil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexah¡drobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(10b/-/)-ona; c/s-8-amino-2-bencil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-6(10b -)-ona; frans-2-metil-8-(pir¡din-3-¡l)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b/-V)-ona; frans-8-am¡no-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; c s-8-am¡no-1 ,2,3,3a,4,5-hexah¡drobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; frans-8-(3-fluorobenc¡loxi)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b -)-ona; írans-8-(2-fluorobencilox¡)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b -)-ona; írans-8-(2-(trifluorometil)benciloxi)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b -)-ona; írans-8-((S)-1-fen¡lpropan-2-iloxi)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(10b -/)-ona; írans-8-((R)-1-feniletoxi)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; frans-9-benc¡l-7,7a,8,9,10,10a-hexahidropir¡do[2,3-e]pirrolo[3,4-c]azepin-5(6H)-ona; írans-2-bencil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrop¡rido[3,4-e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona¡ trans-7 ,7a,8,9, 0, 10a-hexahidrop¡rido[2,3-e]p¡rrolo[3,4-c]azep¡n-5(6H)-ona; ra /7S-2-benci 1-1 ,2,3,3a,4,5-hexah¡drop¡rido[3,2-e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; frar?s-8-((S)-1-feniletoxi)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob/-)-ona; frans-8-((R)-1-fen¡lpropan-2-¡lox¡)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona¡ trans- ,2,3,3a,4,5-hexahidrop¡r¡do[3,2-e]p¡rrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 Ob -)-ona; (3aS,10bS)-8-(4-metoxifenil)-2-metM-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bA/)-ona; (3aR,10bR)-8-(4-metox¡fenil)-2-met¡l-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-metoxifenil)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob -)-ona; (3aR,10bR)-8-(3-metoxifenil)-2-met¡l-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Obf )-ona; (3aS,10bS)-8,10-d¡fluoro-2-met¡l-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bAV)-ona; (3aR,10bS)-8-fluoro-2,5-d¡metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; íra/7S-8-(2-fluorobenciloxi)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-6(10b/7)-ona; fra/7S-8-sec-butoxi-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; ?ra/7S-8-isobutoxi-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob/-/)-ona; frans-8-(ciclohex¡lmetox¡)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 Ob -/)-ona; frans-8-(2,6-difluorobenc¡lox¡)-1 ,2 ,3,3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObAV)-ona; frans-8-( ¡sopen ti loxi)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 Ob -)-ona¡ írans-8-sec-butoxi-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; írans-8-(isopent¡lox¡)-2-met¡l-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b -/)-ona; frans-8-isobutoxi-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; fra 7s-8-(2-metox¡fenetoxi)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexah¡drobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(10b -/)-ona; fraA7s-8-(3-metoxifenetoxi)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azep¡n-6(10bH)-ona; frans-8-(4-metox¡fenetoxi)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-6(10b -/)-ona; írans-8-(ciclohexilmetoxi)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(10b/-/)-ona; fra 7s-8-(piridin-4-ii)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b -)-ona; íraA7S-8-(2-metox¡pir¡mid¡n-5-¡l)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bS)-8-(2-fluorobenc¡lox¡)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; (3aS,10bR)-8-(2-fluorobenc¡loxi)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(1 Obf )-ona; (3aR,10bS)-8-((R)-1-fenilpropan-2-¡lox¡)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; (3aS,10bR)-8-((R)-1-fen¡lpropan-2-ilox¡)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b/-/)-ona; f/-a/7S-8-(2-metox¡fenetoxi)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexah¡drobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; írans-8-(tiofen-3-il)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b -)-ona; tra /?s-2-metil-8-(3-(1 ,1 ,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-¡l)fenil)-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; írans-8-(3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; frans-8-(3-acetilfenil)-5-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 Ob -)-ona; fra/is-8-metox¡-5-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b -)-ona; frans-8-(3-(2-hidroxiet¡l)fenil)-5-met¡l-1 , 2, 3, 3a ,4, 5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(10bf )-ona; írans-8-metox¡-2,5-dimetil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolof3,4-c]azepin-6(10b -)-ona; íra 7S-8-(3-acetilfenil)-2,5-dimetil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob-)-ona; frans-8-(3-(2-hidroxietil)fenil)-2,5-d¡met¡l-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob/-)-ona; frans-8-(3-(1-h¡droxietil)fen¡l)-2,5-d¡metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 ObH)-ona; frans-8-(3-(2-h¡drox¡propan-2-il)fenil)-2 ,5-dimetil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 Ob-/)-ona; írans-8-(benzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-5-¡l)-2-metil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-6(10bH)-ona; fra/7S-8-isopropil-2-metil-1 , 2, 3, 3a ,4, 5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; frans-2-metil-8-(2-met¡lprop-1-enil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-6(10b-)-ona¡ fra /?s-3-(2-metil-6-oxo-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-8-¡l)benzaldehído; (3aS,10bS)-8-cloro-2-met¡l-1,2,3,3a,4,5-hexah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; (3aS,10bS)-8-hidroxi-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexah¡drobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob-)-ona; frans-8-ciclopenten¡l-2-met¡l-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob-)-ona; frans-2-met¡l-8-(3,3,3-tr¡fluoroprop-1 -en-2-¡l)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 Ob-)-ona; fra/7S-2-metil-8-(5-metilfuran-2-M)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; /rans-8-ciclohexil-2-metil-1 , 2, 3 ,3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob/-/)-ona; íra/is-8-ciclopentil-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 ObH)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-fluorobenciloxi)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 Ob-/)-ona; (3aS,10bS)-8-(2-fluorobenciloxi)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob-/)-ona; (3aS,10bS)-8-(3,5-d¡fluorobenc¡loxi)-2-met¡l-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; 3aS,10bS)-8-(2,6-difluorobenc¡loxi)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona¡ (3aS,10bS)-8-(3,4-difluorobencilox¡)-2-met¡l-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b-/)-ona; (3aS,10bS)-8-(4-fluorobencilox¡)-2-met¡l-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b/-)-ona; (3aS,10bS)-8-(2,3-difluorobenciloxi)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-2-metil-8-(2,3,6-trifluorobenciloxi)- 1 ,2,3,3a,4,5-hexah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; íra/7s-9-bromo-2,3,3a,4,5,10b-hexah¡dro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; frans-9-fenil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]p¡rrol; fra/7s-8-(benciloxi)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexa hidro be nzo[c] pirrólo [3 ,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; ira?s-8-(3-fluorobenciloxi)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; rrans-2-bencil-8-(4-fluorofenil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; rrans-8-(4-fluorofenil)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObAV)-ona; (3aR,10bS)-8-(4-fluorofenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bR)-8-(4-fluorofenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; fra/7S-2-bencil-1 ,2, 3, 3a, 4,10b-hexahidrobenzo[b]pirrolo[3,4-d]azepin-5(6H)-ona; frans-2-bencil-1 ,2, 3, 3a, 4,10b-hexahidrobenzo[d]pirrolo[3,4-b]azepin-5(6H)-ona; frans-8-fluoro-5-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b -)-ona; (3aR,10bS)-8-fluoro-5-metil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; (3aS,10bR)-8-fluoro-5-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b -)-ona; frans-8-(3-(metilsulfonil)fenil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-2-metil-8-(3-(metilsulfonil)fenil)-1 ,2,3,3a,4,5- hexah¡drobenzo[c]p¡rrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob/-/)-ona; (3aR,10bR)-2-metil-8-(3-(metilsulfon¡l)fenil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob -)-ona; N,N-dimetil-3-(íraA7S-6-oxo-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,1 Ob-octahidrobenzo[c]p¡rrolo[3,4-e]azepin-8-il)benzamida; fra/is-8-(2-(met¡lsulfonil)fenil)-1 , 2, 3, 3a, 4 ,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b -)-ona; frans-2-metil-8-(2-(met¡lsulfonil)fen¡l)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[c]p¡rrolo[3,4-e]azep¡n-6(1 Ob -)-ona; (3aR,10bS)-9-cloro-2,3,3a,4,5,10b-hexah¡dro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; (3aR,10bS)-9-cloro-2-met¡l-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; (3aR,10bS)-2-metil-2, 3,3a, 4,5,1 Ob-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; Clorhidrato de rrans-8-(3-acetilfenil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azep¡n-6(1 Ob -)-ona; írans-8-(3-acetilfenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob -/)-ona; rrans-8-(3-(1-hidrox¡etil)fen¡l)-2-met¡l-1 , 2, 3,3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b -/)-ona; 3-(írans-6-oxo-1 ,2, 3, 3a ,4, 5, 6,1 Ob-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-8-il)benzonitrilo; 3-(?rans-2-metil-6-oxo-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 10b-octah¡drobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-8-il)benzon¡tr¡lo; írans-8-(3,6-d¡hidro-2H-piran-4-¡l)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; frans-8-(3,6-d¡hidro-2H-piran-4-¡l)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob-)-ona; frans-8-(4-fluorofenox¡)-2-metil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob-)-ona; frans-8-isobutil-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob-)-ona¡ fra/7s-8-(3,5-d¡metilisoxazol-4-¡l)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b-)-ona¡ írans-8-(4,4-dimet¡lciclohexiloxi)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; íra/?s-8-(3-oxo-2,3-dihidro-1 H-¡nden-5-¡l)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azep¡n-6(10b/-/)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-((S)-1-h¡droxiet¡l)fen¡l)-2-metil- 1 ^.S.Sa^.S-hexahidrobenzoIelpirrolo^^-cjazepin-eO 0bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-((R)-1-hidroxiet¡l)fen¡l)-2-metil-1 ,2,3,3a,4,5-hexah¡drobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 ObH)-ona; frans-8-(3-(etilsulfon¡l)fen¡l)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b-)-ona¡ fra/7s-2-metil-8-(3-oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)- ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azep¡n-6(10bH)-ona; frans-8-(3-(2-h¡droxiet¡l)fenil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; írans-8-(3-(2-h¡droxietil)fen¡l)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob -/)-ona; írans-2-bencil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 10b-octahidrobenzo[b]pirrolo[3,4-d]azepina; rrans-8-(3-(etilsulfonil)fenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a ,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; frans-2-bencil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidronafto[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(12bH)-ona; trans-l ,2,3,3a,4,5-hexahidronafto[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(12bH)-ona; trans- ,2,3,38,4,5,8,9, 10, 11 -decahidronafto[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(12bH)-ona; (3aR,10bS)-9-metoxi-2,3,3a,4,5,10b-hexahidrobenzo[3,4]ciclohepta[1 ,2-c]pirrol-6(1 H)-ona; 2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-p¡rrolo[3\4':4,5]oxep¡no[2,3-bjpiridina; rrans-2-bencil-9-metoxi-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidrobenzo[3,4]ciclohepta[1 ,2-c] pirro 1-6(1 H)-ona; frans-2-bencil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-pirrolo[3',4':4,5]oxepino[2,3-b]piridina; rrans-9-metoxi-1 , 2, 3, 3a, 4, 5,6,1 Ob-octahidrobenzo[3,4]ciclohepta[1 ,2-c]pirrol; fra/7s-2,3,3a,4,5,10b-hexah¡dro-1 H-pirrolo[3',4':4,5]oxepino[2,3-b]piridina; frans-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob/-/)-ona; frans-9-metox¡-1 ,2, 3, 3a, 4, 10b-hexahidrobenzo[3,4]ciclohepta[1 ,2-c]p¡rrol; frans-2-metil-8-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b -)-ona; frans-2-metil-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H-pirrolo[3',4':4,5]oxepino[2,3-b]piridina; c/s-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4 ,5, 6,10b-octahidrobenzo[3,4]ciclohepta[1 ,2-c]pirrol; (3aR,10bS)-2,3,3a,4,5,10b-hexah¡dro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]p¡rrol¡ (3aS,10bR)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; frans-10-metoxi-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]p¡rrol; transé 0-metoxi-2-metil-2,3,3a,4,5, 10b-hexahidro-1 H- [1]benzoxep¡no[4,5-c]pirrol; (3aS,10bS)-8-(benciloxi)-2-met¡l-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bA7)-ona; (3aS,10bS)-8-(2-metox¡fenil)-2-met¡l-1 , 2, 3, 3a ,4,5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(10b/-)-ona; frans-8-(2,6-difluorofen¡l)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b -)-ona; (3aS,10bS)-8-(ciclopropilmetoxi)-2-met¡l-1 ,2 ,3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b -)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-acet¡lfenil)-2-meti!-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob/-/)-ona¡ cs-8-fluoro-9-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; tra ns-8-metoxi-2, 3, 3a, 4, 5, 10b-hexah id ro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; í/-a/7S-7-fluoro-2,3,3a,4,5, 0b-hexah¡dro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; frans-9-(trifluorometoxi)-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; írans-7,9-difluoro-2,3,3a,4,5,10b-hexah¡dro-1 H- [1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; c/s-9-fluoro-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; írans-7-(trifluorometox¡)-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; frans-9-fluoro-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-† 0-fluoro-2,3,3a,4,5, 10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; c/s-7,10-difluoro-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H- [1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans-1 , 0-difluoro-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; fra /7s-9-met i 1-2,3, 3a, 4, 5, 10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; frans-7-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; frans-8-(3,5-dimetil-1 ,2-oxazol-4-il)-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-{3-[(1S)-1-hidroxietil]fenil}-2-metM-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-{3-[(1 R)-1 -hidroxietil]fenil}-2-metil-2, 3, 3a, 4, 5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; c/s-7-cloro-2,3,3a,4,5, 10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; fra/7S-8-(5-acetil-2-tienil)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; irans-8-(isobutilamino)-2-metil-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; frans-2-metil-8-(piperidin-1-il)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; tra /is-8-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-metil-2,3,3a, 4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; f ans-8-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; frans-8-(5-isopropil-2-metoxifenil)-2-metil-2,3,3a,4,5, 10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; irans-8-(2-metoxi-4-metilfenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; frans-8-(2,4-dimetoxifenM)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b- hexah¡dropirrolo[3,4-d][2]benzazep¡n-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-[3-(1 -hidrox¡-2-metilpropil)fen¡l]-2-metil-2,3, 3a, 4 ,5,10b-hexah¡dropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; frans-8-[(E)-2-ciclopropilv¡nil]-2-met¡l-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,1 ObS)-2-metil-8-(3-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-inden-5-il)-2, 3, 3a, 4, 5,10b-hexah¡dropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6( 1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-[4-fluoro-3-(1-hidroxietil)fenil]-2-metil-2, 3, 3a, 4, 5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aR,10bS)-8-isobutoxi-2,3,3a,4,5,10b-hexahidrop¡rrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bR)-8-¡sobutoxi-2,3,3a,4,5,10b-hexah¡dropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-¡nden-5-il)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidrop¡rrolo[3,4-d][2]benzazep¡n-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-[3-(1-h¡droxipropil)fen¡l]-2-metil-2, 3, 3a, 4, 5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-[3-(1-hidroxi-3-metilbutil)fenil]-2-met¡l-2,3,3a,4,5,10b-hexahidrop¡rrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-[3-(1-hidrox¡butil)fenil]-2-met¡l- 2, 3, 3a, 4, 5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; tra ns-8-(4-fluoro-3-met¡lfenil)-2-met¡ 1-2,3, 3a, 4,5,10b-hexah¡drop¡rrolo[3,4-d][2]benzazep¡n-6(1 H)-ona; íra7s-8-(4-metox¡-3-metilfen¡l)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazep¡n-6(1 H)-ona; frans-8-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidrop¡rrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; frans-8-(4-metox¡-3,5-dimetilfenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexah¡drop¡rrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-(6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-cf][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-cloro-4-metoxifen¡l)-2-metil-2, 3, 3a, 4 ,5,10b-hexah¡dropírrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; frans-8-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-met¡l-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; írans-8-(2,3-dih¡dro-1 -benzofuran-5-il)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; írans-2-met¡l-8-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexah¡dropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona¡ írans-8-(2-fluoro-5-metox¡fenil)-2-met¡l-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; íra7S-8-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-¡l)-2-metil-2, 3, 3a, 4, 5,10b-hexahidrop¡rrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-(2-fluoro-4-metox¡fenil)-2-metil-2, 3, 3a, 4, 5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-metil-2, 3, 3a, 4, 5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; írans-6-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,10b-octah¡drop¡rrolo[3,4-d][1 Jbenzazepina; 1-[frans-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4- d][1 ]benzazepin-6(1 H)-il]etanona; frans-6-bencil-1 ,2, 3, 3a ,4, 5, 6,10b-octahidropirrolo[3,4-d][1 ]benzazepina; frans-2,6-dimetil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,10b-octahidropirrolo[3,4-d][1 ]benzazepina; trans-8-{2, 4-difluorofenil)-2-metil-2,3, 3a, 4,5,1 Ob-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; c/'s-7-bromo-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; 1-[frans-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-cf][1]benzazepin-6(1 H)-il]-2-metilpropan-1 -ona; irans-6-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; frans-6-{[4-(difluorometoxi)fenil]sulfonil}-5, 6, 7, 7a, 8, 9, 10,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; frans-6-[(3-metoxifenil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,1 Oa-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; fra/7S-6-[(3-fluorofenil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,1 Oa-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; iraA7s-6-(fenilsulfonil)-5,6,7,7a,8,9,10,1 Oa-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; frans-6-[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; frans-6-[(4-clorofenil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; íra 7s-6-[(2-met¡lfenil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; frans-6-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octah¡drop¡rido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azep¡na; frans-6-[(2,5-d¡metox¡fen¡l)sulfon¡l]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azep¡na; fra/7S-6-[(4-ter-but¡lfenil)sulfon¡l]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octa idropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; íra/7S-6-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfon¡l}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; fra/?s-6-[(4-metox¡fenil)sulfon¡l]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropir¡do[3,2-c]p¡rrolo[3,4-e]azepina; tra /7S-6-{[4-(tr¡fl uoromet i l)fe ni l]sulfon i I}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidrop¡r¡do[3,2-c]p¡rrolo[3,4-e]azep¡na; frans-6-[(3-metilfenil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; íra 7S-6-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-5, 6, 7, 7a, 8, 9, 10,10a-octahidropir¡do[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azep¡na¡ írans-7-[3-(metilsulfonil)fen¡l]-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxep¡no[4,5-c]p¡rrol; 1-{3-[írans-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxep¡no[4,5-c]pirrol-7-il]fenil}etanona; (3aS,10bS)-8-{4-fluoro-3-[(1S)-1-hidroxietil]fenil}-2-met¡l-2, 3, 3a, 4, 5,10b-hexah¡dropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-{4-fluoro-3-[(1R)-1-h¡droxietil]fenil}-2-metil-2, 3 ,3a, 4, 5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; rrans-6-[(2-metoxifenil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidr.opirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; 2-[rrans-7,7a,8,9,10,10a-hexahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(5H)-ilsulfonil]benzonitrilo; rrans-6-[(4-metilfenil)sulfonil]-5, 6,7, 7a,8, 9, 10,1 Oa-octah idropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; rrans-6-[(4-fluorofenil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; frans-6-(2-tienilsulfonil)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; rrais-6-[(3-clorofenil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; frans-6-[(5-bromo-2-tienil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; f/-aA7S-6-[(2-fluorofenil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; rrans-6-[(2-clorofenil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; írans-6-(mesit¡ Isulfon il)-5,6,7, 7a, 8, 9, 10,1 Oa-octah idropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; frans-6-{[2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; ira/is-6-{[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-5,6,7,7a,8,9,10, 10a-octah¡dro pirido[3,2-c] pirro lo [3,4- e]aze pina; frans-6-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-5, 6, 7 ,7a, 8, 9,10,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; 1-{3-[frans-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol-7-il]fenil}etanol; ira?s-7-(piridin-3-M)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H- [1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; frans-7-(piridin-4-il)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; irais-2-metil-7-(piridin-3-il)-2,3,3a,4,5, 10b-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; 4-[frans-2,3,3a,4,5, 10b-hexahidro-1 H-[1 ]be nzoxe pino [4,5-c]pirrol-7-il]-N-metilbenzamida; tra /?s-7-metoxi-2, 3, 3a, 4, 5, 10b-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; íra/7S-8-met¡l-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H- [1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; frans-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol-10-ol; frans-7-cloro-6-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 1 Ob-octahidropirrolo[3,4-d][1]benzazepina; frans-7-cloro-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; ira/?s-10-bromo-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; fra/7S-8-(3-isopropilfenil)-2,3,3a,4,5,10b- hexahidropirrolo[3,4-c/][2]benzazepin-6(1 H)-ona; íraA?s-8-(3-isopropilfenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidropirrolo[3,4-cf][2]benzazepin-6(1 H)-ona; fraA?s-2-(2-fluoroetil)-8-isobutoxi-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; N-metil-3-[frans-6-oxo-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,1 Ob-octahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-8-il]benzamida; N-metil-3-[frans-2-metil-6-oxo-1 ,2,3,3a,4,5,6,1 Ob-octahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-8-il]benzamida; írans-7-bromo-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H- [1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; frans-2-(2-fluoroetil)-8-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4,5,10b-hexa h idro pirrólo [3, 4-d][2]benzaze pin -6(1 H)-ona; fraA7S-8-(2-cloro-3-tienil)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; irans-8-(3-cloro-1 H-pirrol-2-il)-2-metil-2,3,3a,4,5, 10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona y frans-8-(5-cloro-1 H-pirrol-2-il)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; frans-8-(2-cloro-3-tienil)-2-metil-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-2-metil-8-(piridin-2-il)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; trans- ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,10b-octahidropirrolo[3,4-d][1 ]benzazepina; tra /7s-2-meti 1-8- (4-oxo-3, 4-d i h id ro-2H -cromen -6- i I )-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; tra ns-9-cloro-1 ,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidropirrolo[3,4-d][1 ]benzazepina; frans-7-cloro-1 ,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidropirrolo[3,4-d][1 Jbenzazepina; c/'s-7-bromo-9-cloro-2,3,3a,4,5, 10b-hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; tra ns-7-bromo-9-cloro-2, 3, 3a, 4, 5, 10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; irans-9-cloro-2,6-dimetil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5,6,10b-octahidropirrolo[3,4-d][1 ]benzazepina; irans-9-bromo-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 10b-octahidropirrolo[3,4-d][1 ]benzazepina; frans-7-fen¡l-2,3,3a,4,5,10b-hexah¡dro-1 H- [1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; frans-7-[(4-fluorobencil)ox¡]-2,3,3a,4,5,10b-hexah¡dro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; frans-7-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; fra/7S-7-(4-fluorofenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; frans-7-(4-fluorofenil)-1 ,2, 3, 3a, , 5, 6, 10b-octahidropirrolo[3,4-d][1]benzazepina; y transé ,2, 3, 3a, 4, 5 ,6,10b-octahidropirrolo[3,4- d][1 ]benzazepin-7-carboxilato de metilo; o una sal, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula (la): (la) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es hidrógeno o alquilo. 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, en donde R y R3 son hidrógeno; y R2 es hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, -(CR4aR5a)m-G1 o -(CR4aR5a)m-G2. 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, en donde el compuesto es: írans-2-bencil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b -/)-ona; trans-? ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin- 6(10bH)-ona; cs-2-bencil-1 ,2,3,3a, 4, 5-hexahid robe nzo[c] pirro lo [3,4-e]azepin-6(1 Ob-/)-ona; c/s-1 ,2,3,33,4,5-G?ß?3?-?^^T???[?]??GG???[3,4-ß]3?ß???-6(10bH)-ona; fra/7S-2-(3,5-dimetilbencil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob-)-ona; frans-2-(2,5-dimetilbencM)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob-)-ona; fra/7S-2-(2,4-dimetilbencil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; fra/7S-2-(3,4-dimetilbencil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b-/)-ona; rrar?s-2-(3-metilbencil)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b/-)-ona; fra?s-2-(2,3-dimetilbencil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahid robe nzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin -6(10b-)-ona; frans-2-(3-metoxibencil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; f/-ans-2-(2-metoxibencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; frans-2-(3,5-diclorobencil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b/-)-ona; frans-2-(2,5-diclorobencil)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; frans-2-(3-clorobencil)-1 , 2,3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azep¡n-6(1 ObH)-ona; frans-2-(2-clorobencil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; irans-2-(3-fluorobencii)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob/-/)-ona; fra/?s-2-(2-fluorobencil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; 3-((frans-6-oxo-1 ,3a,4,5,6,1 Ob-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-2(3H)-il)metil)benzonitrilo; frans-2-(2,5-dimetoxibencil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; frans-2-(3,5-dimetoxibencil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob/-)-ona; c s-2-(3,5-diclorobencil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob/-)-ona; c/s-2-(3-clorobencil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; c/s-2-(3-fluorobencil)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob/-/)-ona; c/'s-2-(naftalen-1-Mmetil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob -)-ona ; (3aR,10bS)-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; frans-2-bencil-8-cloro-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob/-/)-ona; frans-8-cloro-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(10b -)-ona; (3aR,10bS)-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; frans-2-bencil-10-cloro-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob -/)-ona; tra /is-7-cloro-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; fra/7S-7-cloro-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; frans-2-bencil-9-cloro-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; frans-9-cloro-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; irans-8-cloro-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; fra /7s-2-bencil-8-fluoro-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; ira/?s-2-bencil-8,9-dicloro-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b/-/)-ona; fra/?s-8-fluoro-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; frans-2-bencil-7-fluoro-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; c/s-2-bencil-7-fluoro-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob/-/)-ona; frans-7-fluoro-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob -)-ona; (3aS,10bS)-2-bencil-8-fluoro- ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob -/)-ona; frans-7-fluoro-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; irans-2-bencil-9-fluoro-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b -)-ona; frans-9-fluoro-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bf/)-ona; frans-2-bencil-10-fluoro-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b -)-ona; c/'s-2-bencil-10-fluoro-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b -)-ona; tra ns- 0-fluoro-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; frans-metil-3-((6-oxo-1 ,3a, 4, 5, 6,10b-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-2(3H)-il)metil)benzoato; ira/?s-2-metil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; fra/is-2-(5-cloro-2-fluorobencil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; irans-8-(4-fluorofenil)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4,5- hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; íraA7S-8-(3-fluorofenil)-2-metil-1 , 2, 3,3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; frans-8-(2-fluorofenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob/-/)-ona; fra:7S-8-(3,4-difluorofenil)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; frans-2-metil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; fra/7S-2-metil-8-(naftalen-2-il)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; frans-2-metil-8-m-tolil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; frans-2-metil-8-p-tolM-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6( 0b-)-ona; frans-2-metil-8-(4-(metilsulfonil)fenil)-1 , 2, 3 ,3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; irans-2-metil-8-(3-(metilsulfonil)fenil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; fra A7S-2-metil-8-estiril-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; fra/7S-2-metil-8-fenil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; frans-2-metil-8-fenetil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; frans-2-metil-6-oxo-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-8-carbox¡lato de metilo; frans-10-fluoro-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob-/)-ona; frans-9-fluoro-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob -/)-ona; frans-8-fluoro-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob-/)-ona; frans-7-fluoro-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; frans-2-bencil-8,10-dimetoxi-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b-/)-ona; trans-8, 10-dimetoxi-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahid robe nzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin -6(10b-)-ona; frans-2-bencil-7-(trifluorometoxi)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahid robe nzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin -6(10bH)-ona; frans-7-(trifluorometoxi)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b-)-ona; (3aS,10bS)-2-bencil-8,10-difluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b-)-ona; (3aR,10bS)-8,10-difluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b-/)-ona; rrans-2-metil-7-(trifluorometoxi)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b-)-ona; (3aR,10bR)-2-metil-7-(trifluorometoxi)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azep¡n-6(1 ObW)-ona; (3aS,10bS)-2-metil-7-(tr¡fluorometox¡)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; frans-2-metil-7-fenil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]p¡rrolo[3,4-e]azepin-6(1 ObH)-ona; (3aS,10bS)-8-(4-fluorofenil)-2-met¡l-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob -)-ona; (3aR,10bR)-8-(4-fluorofenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; írans-2-bencil-8-hidroxi-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b -)-ona; fra 7S-2-benc¡l-8-((R)-1-fenilpropan-2-iloxi)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5 hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(10b -/)-ona; íra7S-2-bencil-8-(3-fluorofenetox¡)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b -)-ona; frar?s-2-benc¡l-8-((S)-1-fenilpropan-2-¡loxi)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5 hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b/-/)-ona; írans-2-benc¡l-8-fenetoxi-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; frans-2-met¡l-8-(piper¡din-1-carbonil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azep¡n-6(10b -)-ona; f/-ans-8-fenetoxi-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azep¡n-6(10b -)-ona; frans-8-(3-fluorofenetox¡)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; frans-N,2-dimetil-6-oxo-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 10b-octa idrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-8-carboxamida; fra/7S-2-metil-6-oxo-N-fenetil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,1 Ob-octa idrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-8-carboxamida; frans-2-metil-6-oxo-N-(3-(trifluorometil)fenetil)-1 ,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-8-carboxamida; frans-2-metil-6-oxo-N-fenil-1 ,2,3,3a,4,5,6,1 Ob-octahid robe nzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-8-carboxa mida; rrans-2-bencil-6-oxo-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 1 Ob-octah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-8-carboxilato de metilo; c/'s-2-bencil-8-metoxi-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob-/)-ona; frans-8-(4-metoxifenil)-2-metil-1 , 2 ,3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; rrans-2-metil-8-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob-)-ona; frans-8-(3-metoxifenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; rrans-8-(3-isobutoxifenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; c/s-8-metoxi-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; rrans-2-bencil-8-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b 7)-ona; frans-8-(2-metoxifenil)-2-metil- ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b-/)-ona; irans-8-(4-isopropilfenil)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; fraA7S-8-(4-etilfenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; frans-2-metil-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b/-/)-ona; irans-8-amino-2-bencil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; c/s-8-amino-2-bencil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b-)-ona; fra/7S-2-metil-8-(piridin-3-il)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob/-)-ona; fra/7S-8-amino-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b-/)-ona; cs-8-amino-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6( 0b-)-ona; irans-8-(3-fluorobenciloxi)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahid robe nzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin -6(10b-)-ona; frans-8-(2-fluorobenciloxi)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; frans-8-(2-(trifluorometil)benciloxi)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b-)-ona; fra/7S-8-((S)-1-fenilpropan-2-iloxi)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; írans-8-((R)-1-feniletox¡)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; frans-9-bencil-7,7a,8,9,10,10a-hexahidropirido[2,3-e]pirrolo[3,4-c]azepin-5(6H)-ona; íraA7S-2-benc¡l-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidropir¡do[3,4-e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; frans-7, 7a, 8, 9,10,10a-hexahidropirido[2,3-e]pirrolo[3,4-c]azepin-5(6H)-ona; frans-2-bencil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidropirido[3,2-e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; frans-8-((S)-1-fen¡letox¡)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b -/)-ona; fra/7s-8-((R)-1-fenilpropan-2-ilox¡)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona¡ trans- ,2,3,3a,4,5-hexahidrop¡r¡do[3,2-e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(4-metoxifenil)-2-met¡l-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b/-/)-ona; (3aR,10bR)-8-(4-metoxifen¡l)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-metoxifenil)-2-met¡l-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bR)-8-(3-metoxifenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b -)-ona; (3aS,10bS)-8,10-difluoro-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob -)-ona; (3aR,10bS)-8-fluoro-2,5-dimetil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; frans-8-(2-fluorobenciloxi)-2-metil-1 , 2, 3,3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob/-/)-ona; frans-8-sec-butoxi-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob/-/)-ona; frans-8-isobutoxi-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b -)-ona; fra/7S-8-(ciclohexilmetoxi)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; írans-8-(2,6-difluorobenc¡lox¡)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; irans-8-(isopentiloxi)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b -)-ona; /rarjs-8-sec-butoxi-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b -/)-ona; frans-8-(isopentiloxi)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b -)-ona; irans-8-isobutoxi-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b -)-ona; frans-8-(2-metoxifenetoxi)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; frans-8-(3-metoxifenetoxi)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob/-/)-ona; írans-8-(4-metox¡fenetox¡)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 ObH)-ona; frans-8-(ciclohex¡lmetoxi)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; írans-8-(piridin-4-il)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 Ob -)-ona; frans-8-(2-metox¡pirimidin-5-M)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobe nzo[e] pirro lo[3, 4-c] azepin-6 (1 Ob/-)-ona; (3aR,10bS)-8-(2-fluorobenciloxi)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 Ob -)-ona; (3aS, 0bR)-8-(2-fluorobenc¡lox¡)-1 , 2, 3, 3a ,4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob/-)-ona; (3aR,10bS)-8-((R)-1-fen¡lpropan-2-¡loxi)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; (3aS,10bR)-8-((R)-1-fenilpropan-2-iloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-6(1 ObH)-ona; írans-8-(2-metoxifenetoxi)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob -/)-ona; frans-8-(tiofen-3-il)-1 , 2, 3,3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob -)-ona; írans-2-metil-8-(3-(1 ,1 ,1 -trifluoro-2-h¡droxipropan-2-¡l)fenil)-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azepin-6(10b -)-ona; frans-8-(3-(2-hidroxipropan-2-il)fen¡l)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azep¡n-6(10bH)-ona; frans-8-(3-acet¡lfenil)-5-met¡!-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob -/)-ona; frans-8-metoxi-5-metil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob -/)-ona; fra/7s-8-(3-(2-hidroxietil)fenil)-5-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob-/)-ona; frans-8-metoxi-2,5-dimetil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob -)-ona; frans-8-(3-acetilfenil)-2,5-dimetil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; fraA7S-8-(3-(2-hidroxietil)fenil)-2,5-dimetil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; frans-8-(3-(1-hidroxietil)fenil)-2,5-dimetil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; frans-8-(3-(2-hidroxipropan-2-M)fenil)-2,5-dimetil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; frans-8-(benzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-5-il)-2-metil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; frans-8-isopropil-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; frans-2-metil-8-(2-metilprop-1-enil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; írans-3-(2-meti 1-6-0X0-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,1 Ob-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-8-M)benzaldehido; (3aS,10bS)-8-cloro-2-met¡l-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; (3aS,10bS)-8-hidroxi-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob-/)-ona; frar?s-8-ciclopentenil-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob-)-ona; iraA7s-2-metil-8-(3,3,3-trifluoroprop-1 -en-2-il)-1 , 2, 3, 3a ,4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; frar?s-2-metil-8-(5-metilfuran-2-il)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b-)-ona; frans-8-ciclohexil-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; frans-8-ciclopentil-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-fluorobenciloxi)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b-)-ona; (3aS,10bS)-8-(2-fluorobenciloxi)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(3,5-difluorobenciloxi)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; 3aS,10bS)-8-(2,6-difluorobenciloxi)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(3,4-difluorobenciloxi)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(4-fluorobenciloxi)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; (3aS,10bS)-8-(2,3-difluorobenciloxi)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; (3aS,10bS)-2-metil-8-(2,3,6-trifluorobenciloxi)-1 ^.S.Sa^.S-hexahidrobenzotelpirrolotS^-cJazepin-eO ObH)-ona; frans-8-(benciloxi)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob-)-ona; frans-8-(3-fluorobenciloxi)-2-metil-1 , 2, 3 ,3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob-)-ona; frans-2-bencil-8-(4-fluorofenil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; irans-8-(4-fluorofenil)-1 , 2, 3 ,3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bW)-ona; (3aR,10bS)-8-(4-fluorofenil)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b-)-ona; (3aS,10bR)-8-(4-fluorofenil)-1I2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b-)-ona; ira?s-8-fluoro-5-metil-1 , 2, 3, 3a ,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bS)-8-fluoro-5-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bR)-8-fluoro-5-metil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b/-)-ona; frans-8-(3-(metilsulfonil)fenil)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b-)-ona; (3aS,10bS)-2-metil-8-(3-(metilsulfonil)fenil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]p¡rrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bR)-2-metil-8-(3-(metilsulfonM)fenil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob-/)-ona; N,N-dimetil-3-(rra/7s-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octa h id robe nzo[c]p¡rrolo[3,4-e]azep¡n-8-il)benza mida; íra/7S-8-(2-(met¡lsulfonil)fenil)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob/-)-ona; fra/7S-2-metil-8-(2-(metilsulfonil)fenil)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b-/)-ona; Clorhidrato de frans-8-(3-acetilfenil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; rrans-8-(3-acetilfenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b-/)-ona; rrans-8-(3-(1-hidroxietil)fenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b-)-ona; 3-(ira/?s-6-oxo-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-8-il)benzonitrilo; 3-(ira^s-2-metil-6-oxo-1 ,2,3, 3a, 4, 5, 6, 10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-8-il)benzonitrilo; fra 7S-8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; ira 7S-8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil- , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10b/-/)-ona; rrans-8-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5- hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob/-)-ona; trais-8-isobutil-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4 ,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona; irans-8-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1 ,2 ,3,3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 Ob/-)-ona; frans-8-(4,4-dimetilciclohexMoxi)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b/-)-ona; fra/7S-8-(3-oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob -/)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-((S)-1-hidroxietil)fenM)-2-metil- 1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObW)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-((R)-1-hidroxietil)fenil)-2-metil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b/-/)-ona; fra/7s-8-(3-(etilsulfonil)fenil)-1 , 2, 3, 3a, 4,5-h exahid robe nzo[c] pirrólo [3, 4-e]azepin-6(10b/-/)-ona; frans-2-metil-8-(3-oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; rrans-8-(3-(2-hidroxietil)fenil)-1 ,2, 3 ,3a, 4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; rraA?s-8-(3-(2-hidroxietil)fenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; rra/?s-8-(3-(etilsulfonil)fenil)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; fra ns-2-benci 1-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidronafto[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(12bH)-ona; trans-1 ,2,3,3a,4,5-hexah¡dronafto[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azep¡n-6(12b-)-ona; transé ,2,3,3a,4,5,8,9,10,11 -decah¡dronafto[2,3-c]p¡rrolo[3,4-e]azep¡n-6(12bH)-ona; fra/7S-8-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 Ob-/)-ona; frans-2-metil-8-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5 hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azep¡n-6(1 ObH)-ona; (3aS,10bS)-8-(benciloxi)-2-met¡l-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(2-metox¡fen¡l)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b-/)-ona; frans-8-(2,6-d¡fluorofenil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexah¡drobenzo[e]p¡rrolo[3,4-c]azep¡n-6(10b-)-ona; (3aS,10bS)-8-(cicloprop¡lmetoxi)-2-met¡l-1 ,2, 3, 3a, 4, 5 hexah¡drobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b-/)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-acetilfenil)-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b/-)-ona; c/s-8-fluoro-9-metil-1,2,3,3a,4,5-hexah¡drobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azep¡n-6(10b-)-ona; frans-8-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-¡l)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-{3-[(1S)-1-hidroxietil]fenil}-2-metil-2, 3, 3a, 4, 5,10b-hexahidrop¡rrolo[3,4-cf][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-{3-[(1 R)-1-h¡droxiet¡l]fenil}-2-metil- 2, 3, 3a, 4, 5,10b-hexahidrop¡rrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; írans-8-(5-acetil-2-tien¡l)-2,3,3a,4,5,10b-hexah¡dropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; frans-8-(¡sobutilam¡no)-2-met¡l-2,3,3a,4,5,10b-hexah¡drop¡rrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona¡ £rans-2-metil-8-(piperid¡n-1-¡l)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona¡ frans-8-(4-fluoro-2-metoxifen¡l)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexah¡drop¡rrolo[3,4-d][2]benzazep¡n-6(1 H)-ona; frans-8-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; frans-8-(5-isopropil-2-metox¡fenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; frans-8-(2-metoxi-4-metilfenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona¡ frans-8-(2,4-dimetoxifenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazep¡n-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-[3-(1-hidroxi-2-metilprop¡l)fen¡l]-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; fra7S-8-[(E)-2-c¡clopropilvinil]-2-met¡l-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona¡ (3aS,10bS)-2-metil-8-(3-oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-2, 3, 3a, 4, 5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-[4-fluoro-3-(1-h¡drox¡et¡l)fenil]-2-metil-2, 3, 3a, 4, 5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona¡ (3aR,10bS)-8-isobutoxi-2,3,3a,4,5,10b-hexah¡dropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS, 10bR)-8-isobutoxi-2,3, 3a, 4,5,1 Ob-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-2-metil- 2,3,3a,4)5,10b-hexahidropirrolo[3,4-cf][2]benzazepin-6(1H)-ona; (3aS,10bS)-8-[3-(1 -hidroxipropil)fenil]-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-c/][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-[3-(1-hidroxi-3-metilbutil)fenil]-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1H)-ona; (3aS,10bS)-8-[3-(1-hidroxibutil)fenil]-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; írans-8-(4-fluoro-3-met¡lfen¡l)-2-metil-2,3,3a,4l5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; ira/7S-8-(4-metoxi-3-metilfenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; frans-8-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; frans-8-(4-metoxi-3,5-dimet¡lfen¡l)-2-met¡l-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-metil-2, 3, 3a, 4, 5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; frans-8-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b- hexahidrop¡rrolo[3,4-c/][2]benzazepin-6(1 H)-ona¡ íra s-8-(2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-M)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1H)-ona; frans-2-met¡l-8-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidropirrolo[3,4-c][2]benzazep¡n-6(1 H)-ona; frans-8-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; íraA7S-8-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)-2-metil-2, 3, 3a, 4, 5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazep¡n-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-metil- 2, 3, 3a, 4, 5,10b-hexah¡dropirrolo[3,4-/][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-metil-2,3, 3a, 4,5,10b-hexahidrop¡rrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; frans-8-(2,4-difluorofen¡l)-2-metil-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-{4-fluoro-3-[(1S)-1-h¡drox¡etil]fenil}-2-metil-2, 3, 3a, 4, 5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazep¡n-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-8-{4-fluoro-3-[(1R)-1-h¡droxiet¡l]fen¡l}-2-metil-2, 3, 3a, 4, 5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazep¡n-6(1 H)-ona; frans-8-(3-¡sopropilfen¡l)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; frans-8-(3-isoprop¡ lfenil)-2-met¡ 1-2,3, 3a, 4,5,1 Ob-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazep¡n-6(1 H)-ona; íra 7S-2-(2-fluoroetil)-8-isobutoxi-2,3,3a,4,5, 0b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; N-met¡l-3-[fra/7S-6-oxo-1 ,2,3,3a,4,5,6, 1 Ob-octahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-8-il]benzamida; N-metil-3-[frans-2-metil-6-oxo-1 ,2, 3,3a, 4, 5, 6, 10b-octahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-8-il]benzamida; frans-2-(2-fluoroetil)-8-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona¡ frans-8-(2-cloro-3-tienil)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; frans-8-(3-cloro-1 H-pirrol-2-il)-2-metil-2,3,3a,4,5, 10b-hexahidrop¡rrolo[3,4-c/][2]benzazepin-6(1 H)-ona y frans-8-(5-cloro-1 H-pirrol-2-il)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexah¡drop¡rrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; frans-8-(2-cloro-3-tienil)-2-met¡l-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazep¡n-6(1 H)-ona; (3aS,10bS)-2-metil-8-(piridin-2-M)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazep¡n-6(1 H)-ona; o tra AJS-2-metil-8-(4-oxo-3,4-d i h¡dro-2H -ero me ?-6-il) -2, 3, 3a, 4, 5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][2]benzazepin-6(1 H)-ona; o una sal, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula (Ib): (Ib) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R20 es hidrógeno o alquilo. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, en donde R y R3 son hidrógeno; y R2 es hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, -(CR4aR5a)m-G1 o -(CR aR5a)m-G2. 21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, en donde el compuesto es: í-ans-2-bencil-1 ,2,3,3a,5,6-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-4(10b-/)-ona; trans-1 ,2,3,3a,5,6-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin- 4(10bH)-ona; o rrans-2-(2,3-diclorofenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 5, 6-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-4(10bH)-ona; o una sal, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula (le): c) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y1 es CR18R19 o S(0)2. 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, en donde el compuesto es: rrans-2-bencil- ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; rrans-2-bencil-5-(3-fluorofenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina¡ rrans-2-bencil-5-(2,3-diclorofenilsulfonil)-1,2, 3, 3a, 4,5, 6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; rrans-2-bencil-5-(2,5-diclorofenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3 a ,4, 5, 6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; írans-2-bencil-5-(2-bromofenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a ,4, 5 ,6, 10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; rrans-2-bencil-5-(3-bromofenilsulfon¡l)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 0b- octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; frans-2-bencil-5-(naftalen-1-ilsulfonil)-1 ,2 ,3, 3a, 4, 5, 6,1 Ob-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; frans-2-bencil-5-(3-cloro-4-fluorofenilsulfonil)-1 ,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; frans-2-bencil-5-(2,5-dimetoxifenilsulfonil)-1,2, 3, 3a, 4, 5, 6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolot3,4-e]azepina; frans-2-bencil-5-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a ,4, 5, 6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; irans-2-bencil-5-(2,5-dimetilfenilsulfonil)- 1 ,2,3,38,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; frans-2-bencil-5-(3-metoxifenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4 ,5, 6, 10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; irans-2-bencil-5-(2-diclorofenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; frans-2-bencil-5-(3-clorofenUsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; frans-2-bencil-5-(2-cianofenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,1 Ob-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; ira?s-5-(3-fluorofenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 1 Ob-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; frans-2-metil-5-(fenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,1 Ob-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; c/s-2-metil-5-(fenilsulfonil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,1 Ob-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; frans-5-(3-fluorofenilsulfonil)-2-(4-metoxibencil)-1,2, 3, 3a, 4, 5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina; írans-2-(4-fluorobencil)-5-(3-fluorofenilsulfon¡l)-1,2, 3, 3a, 4, 5, 6,1 Ob-octah¡drobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azep¡na; 6,6-dióxido de írans-2,3,3a,4,5, 10b-hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-d][1 ,2]benzotiazepina; írans-6-[(3,4-diclorofen¡l)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; fra7S-6-{[4-(difluorometox¡)fenil]sulfon¡l}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropirido[3,2-c]p¡rrolo[3,4-e]azepina; íra/7s-6-[(3-metox¡fenil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octa idropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; fraA7S-6-[(3-fluorofenil)sulfon¡l]-5, 6, 7,7a,8,9 ,10,10a-octah¡drop¡r¡do[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; frans-6-(fenilsulfonil)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropirido[3,2-c]p¡rrolo[3,4-e]azepina¡ fra?s-6-[(5-cloro-2-t¡en¡l)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10, 10a-octahidrop¡r¡do[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; írans-6-[(4-clorofenil)sulfon¡l]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropirido[3,2-c]p¡rrolo[3,4-e]azepina¡ frans-6-[(2-metilfenil)sulfon¡l]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octah¡drop¡rido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; í/-ans-6-[(3-cloro-2-met¡lfenil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azep¡na¡ írans-6-[(2,5-d¡metox¡fenil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,10a- octah¡dropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; frans-6-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azep¡na¡ írans-6-{[3-(tr¡fluorometil)fenil]sulfonil}-S.e^^a.e.S.IO.IOa-octahidropiridotS^-cJpirrolotS^-elazepina; frans-6-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9, 0,10a-octah¡dropirido[3,2-c]p¡rrolo[3,4-e]azep¡na; írans-6-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfon¡l}-5, 6, 7, 7a, 8, 9, 10,10a-octah¡dropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; írans-6-[(3-met¡lfenil)sulfon¡l]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidrop¡r¡do[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; frans-6-{[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l]sulfonil}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octah¡dropir¡do[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; fra/9S-6-[(2-metoxifen¡l)sulfonil)-5,6,7,7a,8,9,10,1 Oa-octahidrop¡rido[3,2-c]p¡rrolo[3,4-e]azepina; 2-[írans-7,7a,8,9,i0,10a-hexahidrop¡r¡do[3,2-c]p¡rrolo[3,4-e]azep¡n-6(5H)-ilsulfonil]benzon¡trilo; fra/7S-6-[(4-metilfen¡l)sulfon¡l]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropirido[3,2-c]p¡rrolo[3,4-e]azepina; frans-6-[(4-fluorofenil)sulfon¡l]-5,6,7,7a,8,9,10,1 Oa-octahidrop¡rido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; fra?s-6-(2-t¡enilsulfonil)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; írans-6-[(3-clorofen¡l)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octah¡dropir¡do[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azep¡na; rrans-6-[(5-bromo-2-tienil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octahidrop¡rido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; frans-6-[(2-fluorofenil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octah¡drop¡r¡do[3,2-c]p¡rrolo[3,4-e]azepina; fra/7S-6-[(2-clorofenil)sulfonil]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-octah¡dropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; tra A7s-6-(mes¡tilsulfonil)-5, 6, 7, 7a, 8, 9,10, 1 Oa-octahidropir¡do[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azep¡na; rrans-6-{[2-(tr¡fluorometox¡)fenil]sulfonil}-5, 6, 7, 7a, 8, 9, 10,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azep¡na; rrans-6-{[2-(trifluorometil)fen¡l]sulfon¡l}-5, 6, 7, 7a, 8, 9, 10,10a-octahidropirido[3,2-c]p¡rrolo[3,4-e]azepina; o íra/7S-6-{[3-(tr¡fluorometoxi)fenil]sulfon¡l}-5, 6, 7, 7a, 8, 9, 10,10a-octahidropirido[3,2-c]pirrolo[3,4-e]azepina; o una sal, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula (Id): o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 25. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, en donde R1, R3, R18 y R19 son hidrógeno; y R2 es hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, -(CR4aR5a)m-G1 o -(CR4aR5a)m-G2. 26. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, en donde R2 es hidrógeno o metilo. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, en donde el compuesto es: frans-2-bencil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol¡ frans-2, 3, 3a, 4, 5,10b-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; rrans-9-cloro-2,3,3a,4,5,10b-hexah¡dro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; 0 5-2,3,33,4,5,1 Ob-hexah id ro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-cjpirrol; fVa /?s-2-bencil-8-fluoro-2, 3, 3a, 4, 5, 1 Ob-hexah id ro-1 H- [1]benzoxepino[4,5-c]pirrol¡ frans-8-fenil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; írans-8-fluoro-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol¡ írans-9-bromo-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxep¡no[4,5-c]pirrol; frans-9-fenil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; (3aR,10bS)-9-cloro-2,3,3a,4,5,10b-hexah¡dro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; (3aR,10bS)-9-cloro-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexah¡dro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; (3aR,10bS)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexah¡dro-1H-[1]benzoxep¡no[4,5-c]p¡rrol; 2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-pirrolo[3',4':4,5]oxepino[2,3-b]pir¡dina; frans-2-bencil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-p¡rrolo[3',4':4,5]oxep¡no[2,3-b]pir¡dina; trans-2, 3, 3a, 4, 5, 10b-hexah¡dro-1 H-p¡rrolo[3',4':4,5]oxepino[2,3-b]pir¡d¡na; frans-2-met¡l-2,3,3a,4,5, 10b- exah¡dro-1 H-pirrolo[3',4':4,5]oxepino[2,3-b]piridina; (3aR,10bS)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-[1 ]benzoxep¡no[4,5-c]pirrol¡ (3aS, 10bR)-2, 3,3a, 4,5,1 Ob-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; írans-10-metoxi-2, 3, 3a, 4, 5,10b-hexah¡dro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; o trans- 10-metoxi-2-meti 1-2,3, 3a, 4, 5, 10b-hexah id ro- 1 H- [1]benzoxepino[4,5-c]p¡rrol; ira /7S-8-metoxi-2, 3, 3a, 4, 5,10 b-hexah id ro-1 H-[1]benzoxep¡no[4,5-c]pirrol¡ frans-7-fluoro-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; frans-9-(trifluorometoxi)-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; íraA?s-7,9-difluoro-2,3,3a,4,5,10b-hexah¡dro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; c/s-9-fluoro-2)3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H- [1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; frans-7-(tr¡fluorometoxi)-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; írans-9-fluoro-2,3,3a,4,5,10b-hexah¡dro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]p¡rrol; frans-10-fluoro-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]p¡rrol; c/s-7,10-difluoro-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxep¡no[4,5-c]pirrol; frans-7>10-difluoro-2,3,3a,4,5, 0b-hexah¡dro-1 H- [1]benzoxep¡no[4,5-c]pirrol; í-ans-9-metil-2,3,3a,4,5,10b- exahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; írans-7-met¡ 1-2,3, 3a, 4, 5,10 b-hexah id ro-1 H-[1]benzoxep¡no[4,5-c]pirrol; c/'s-7-cloro-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; c/s-7-bromo-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; irans-7-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro- 1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; 1-{3-[irar?s-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol-7-il]fenil}etanona; 1-{3-[fraA7S-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol-7-il]fenM}etanol; irans-7-(piridin-3-il)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; frans-7-(piridin-4-il)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; frans-2-meti l-7-(p¡rid¡n-3-¡l)-2, 3,3a, 4,5, 10b-hexahidro-1 H- [1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; 4-[frans-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol-7-il]-N-metilbenzamida; tra7S-7-metoxi-2, 3, 3a, 4, 5, 10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; fra7S-8-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; £rans-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol-10-ol; irans-7-cloro-2,3,3a,4,5, 10b-hexahidro-1 H- [1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; trans- 0-bromo-2, 3,3a ,4,5, 1 Ob-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; frans-7-bromo-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; c s-7-bromo-9-cloro-2,3,3a,4,5, 10b-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; frans-7-bromo-9-cloro-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; írans-7-fenil-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H- [1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; fra/?s-7-[(4-fluorobencil)oxi]-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; irans-7-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; rrans-7-(4-fluorofenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; tra ns-7-feni 1-2,3, 3a, 4, 5, 10b-hexa h id ro- 1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; frans-7-[(4-fluorobencil)oxi]-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H- [1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; frans-7-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4,5,1 Ob-hexahidro-1 H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol; o frans-7-(4-fluorofenil)-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1 H-[1 ]benzoxepino[4,5-c]pirrol; o una sal, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula (Ih): o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, en donde el compuesto es: frans-2-bencil-1 ,2,3,3a,4,5,6,1 Ob- octahidrobenzo[b]pirrolo[3,4-d]azepina; fra /?s-6-metil-1 ,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidropirrolo[3,4- d][1 ]benzazepina; 1 -[frans-2,3,3a,4,5,10b-hexahidrop¡rrolo[3,4- d][1]benzazepin-6(1 H)-il]etanona; rrans-6-bencil-1 ,2 ,3, 3a, 4, 5, 6,10b-octahidropirrolo[3,4- ??[1 ]benzazepina; frans-2,6-d ¡metí 1-1 ,2, 3 ,3a, 4, 5, 6, 10b-octahidropirrolo[3,4- d][1 ]benzazepina; 1-[frans-2,3,3a,4,5,10b-hexahidropirrolo[3,4-d][1 ]benzazepin-6(1 H)-M]-2-metilpropan-1 -ona; rrans-7-cloro-6-metil-1 ,2,3,3a,4,5,6,1 Ob-octahidropirrolo[3,4-d][1]benzazepina; trans-1 ,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidropirrolo[3,4-d][1 Jbenzazepina; frans-9-cloro-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 10b-octahidropirrolo[3,4- ]benzazepina; frans-7-cloro-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6,10b-octahidropirrolo[3,4-d][1 Jbenzazepina; fra/is-9-cloro-2,6-dimetil-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidropirrolo[3,4-d][1]benzazepina; irans-9-bromo-1 ,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidropirrolo[3,4-d][1]benzazepina; rra?s-7-(4-fluorofenil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 6, 10b-octahidropirrolo[3,4-d][1]benzazepina; o trans- ,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidropirrolo[3,4-d][1 ]benzazepin-7-carboxilato de metilo; o una sal, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula (li): o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 31 . - El compuesto de conformidad con la reivind icación 30, en donde el compuesto es: rrans-2-bencil-1 ,2,3,3a,4, 1 0b-hexahidrobenzo[b]pirrolo[3,4-cf]azepin-5(6H)-ona ; o una sal, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 32. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula (le): (le) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, en donde el compuesto es: trans-8-be nci 1-6, 6a, 7,8,9, 9a-hexah id ro pirrólo [3,4-e]tieno[3,2-c]azepin-4(5H)-ona; o frans-6, 6a, 7, 8, 9, 9a-hexah id ropirrolo[3,4-e]tieno[3, 2-c]azepin-4(5H)-ona; o una sal, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. 34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula (If): (If) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, en donde el compuesto es: íra?s-2-bencil-2,3,3a,4,5,11 c-hexahidro[1 ]benzotieno[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 H)-ona; o írans-2,3,3a,4,5,11 c-hexahidro[1 ]benzotieno[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1 H)-ona; o una sal, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. 36.- Un método para tratar o prevenir condiciones, trastornos o déficits modulados por u n receptor 5-HT2c. un receptor 5-HT6 o tanto por el receptor 5-HT2c como por el receptor 5-HT6 , en donde la condición trastorno o déficit se selecciona a partir del grupo que consiste de una disfu nción cogn itiva , sínd rome de déficit de atención/hiperactividad , trastornos de la personalidad , trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores, migraña , trastornos del sueño, trastornos de la alimentación , trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con neurodegeneración , enfermedades de adicción , obesidad, diabetes, psoriasis, o hipertensión ocular que comprende la administración de u na cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 5, o una sal , amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 37.- U n método para tratar un trastorno o condición modulada por el receptor 5-HT2c que se selecciona a partir del grupo que consiste de trastorno bipolar, depresión , ansiedad , esquizofrenia, déficits cognitivos de la esquizofrenia, trastorno obsesivo-compulsivo, migraña, epilepsia , abuso de sustancias , trastornos de la alimentación , obesidad , diabetes, disfunción sexual/disfunción eréctil , trastornos del sueño, psoriasis, enfermedad de Parkinson , dolor y lesión de méd ula espinal, dolor, disfu nción de la vejiga/incontinencia urinaria , cese del hábito de fumar, hipertensión ocular y enfermedad de Alzheimer, dicho método comprende el paso de adm in istra r a un individuo en necesidad de lo mismo el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 5, o una sal , amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo . 38. - El método de conformidad con la reivindicación 37, en donde el trastorno modulado por el receptor 5-HT2c es esquizofren ia o déficits cognitivos de la esquizofrenia, dicho método comprende el paso de administrar a un individuo en necesidad de lo mismo el compuesto de conformidad con la reivindicación 15, o una sal , amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 39. - U n método para tratar un trastorno modulado por el receptor 5-HT6 que se selecciona a partir del grupo que consiste de déficits en la memoria y cognición y aprendizaje, enfermedad de Alzheimer, decline cognitivo relacionado con la edad , dismin ución cognitiva ligera, síndrome de déficit de atención/h iperactividad , esquizofrenia, déficits cognitivos de la esquizofrenia , depresión , ansiedad , trastornos obsesivo-compulsivos, enfermedad de Parkinson , epilepsia, migraña , trastornos del sueño, anorexia , bulimia , síndrome de intestino irritable, apoplej ía , trauma espinal o cefálico y lesiones de la cabeza, drogadicción , y obesidad , dicho método comprende el paso de administrar a un ind ividuo en necesidad de lo mismo el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 5, o una sal, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 40 - U na composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 5, o una sal , amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. 41. - Un procedimiento para elaborar dibenzoil-D-tartrato de (3aS,10bS)-8-cloro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona que comprende: (a) combinar ácido dibenzoil-D-tartárico (1.05 equivalentes) y metanol; (b) agregar una solución de írans-8-cloro-2-metil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b/-)-ona (0.10-0.15 equivalentes) en metanol; (c) sembrar la solución con (3aS, 10bS)-8-cloro-2-metil- 1 ,2,3,3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona la cual se obtiene en lotes más pequeños de la misma secuencia incrementando de manera iterativa el exceso enantiomérico en pases sucesivos; (d) agregar lentamente frans-8-cloro-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b -)-ona adicional (0.85- 0.90 equivalentes) disuelta en metanol; y (e) agitar la mezcla resultante durante un periodo de tiempo que dé como resultado la cristalización y aislar el dibenzoil-D-tartrato de (3aS,10bS)-8-cloro-2-metil-1 , 2, 3,3a, 4, 5-hexa hid robe nzo[e]p¡rrolo[3,4-c]aze pin -6(10b-)-ona cristalino. 42. - Un procedimiento para elaborar (3aS, 10bS)-8-hidroxi-2-metil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(1 ObH)-ona que comprende: (a) combinar acetato de paladio(ll) (0.04 equivalentes), 2- di-ter-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2,,4',6'-tri-isopropil-1 ,1'-bifenilo (0.05 equivalentes), carbonato de cesio (1.5 equivalentes) y (3aS,10bS)-8-cloro-2-metil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona (1 equivalente); (b) agregar una solución de alcohol bencílico (20 equivalentes) en tolueno a la mezcla de acetato de paladio(ll), 2-di-ter-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-tri-isopropil-1 ,1 '-bifenilo, carbonato de cesio y (3aS,10bS)-8-cloro-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b-)-ona¡ (c) aislar la (3aS, 10bS)-8-(benciloxi)-2-metil-1 , 2, 3, 3a, 4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b 7)-ona; (d) combinar (3aS,10bS)-8-(benciloxi)-2-metil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona con el catalizador JM UK#3 (10 por ciento en peso en base seca, catalizador en 50.9% de agua) y metanol e hidrogenar la mezcla durante 5 minutos hasta 24 horas; y (e) aislar la (3aS, 10bS)-8-hidroxi-2-metil-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10b-)-ona.
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