EP1370540A1 - Anti-thrombotic carboxylic acid amides, the production thereof and use of the same as medicaments - Google Patents

Anti-thrombotic carboxylic acid amides, the production thereof and use of the same as medicaments

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EP1370540A1
EP1370540A1 EP02732472A EP02732472A EP1370540A1 EP 1370540 A1 EP1370540 A1 EP 1370540A1 EP 02732472 A EP02732472 A EP 02732472A EP 02732472 A EP02732472 A EP 02732472A EP 1370540 A1 EP1370540 A1 EP 1370540A1
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EP
European Patent Office
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group
amidino
methyl
phenyl
formula
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02732472A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Henning Priepke
Herbert Nar
Jean Marie Stassen
Uwe Ries
Wolfgang Wienen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Definitions

  • Antithrombotic carboxamides their preparation and their
  • the invention relates to carboxamides of the formula
  • the object of the present application was to provide compounds with effects comparable to those described in DE 199 37 494, which, however, are easier to formulate due to their physicochemical properties.
  • Amidino group means.
  • the present application thus relates to the new compounds of the above general formula I and their preparation, the pharmaceutical compositions containing the pharmacologically active compounds, their preparation and use.
  • A is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms can each be replaced independently of one another by a C 1 - 3 alkyl group or o a hydrogen atom by the group - ( CH 2 ) P -Rf can be replaced, where p is one of the numbers 0, 1, 2 or 3 and
  • R f is a hydroxycarbonyl, C 3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl,
  • C 3 - 7 cycloalkylamino-carbonyl group, 5 Ar optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a carboxy, carboxy -CC. 3 -alkyl, carboxy-C ⁇ - 3 -alkoxy, alkoxycarbonyl-C ⁇ - 3 - alkoxy, trifluoromethyl-, C ⁇ _ 3 -alkyl-, hydroxy-, C ⁇ - 3 -alkoxy-, phenyl- C ⁇ -3-alkoxy-, amino- , -C-3-alkylamino or di- (-C-3-alkyl) amino group substituted phenylene or naphthylene group, the phenylene group o by a further fluorine, chlorine or bromine atom or by a further fluorine, chlorine or bromine atom or by a further fluorine, chlorine or bromine atom or by a further fluorine, chlorine or bromine atom or by a further fluorine, chlorine or bro
  • R a and R b independently of one another each for a hydrogen atom or a C 3 alkyl, aminocarbonyl, C 1. 4 alkyloxycarbonyl, amidino, C 3 alkyl COHNC (NH), C 3 alkyl C (NH), imidazol-2-yl or 4,5-dihydroimidazol-2-yl group, or R a and Rb taken together form a C 2 -s-alkylenediyl group, and o denotes 0 or 1, it being possible for a phenyl or C- ⁇ s-cycloalkyl ring to be fused onto the above-mentioned 5- or 6-membered heterocyclic group via two adjacent ring atoms and the bicyclic heterocyclyl groups thus formed can be bound via the heterocyclic or carbocyclic part, Z 1 is a -CO-NR 3 - or -NR 3 -CO- group;
  • R 1 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a hydroxyl group or an optionally substituted by one or more fluorine atoms C ⁇ -3-alkyl or C ⁇ - 3 alkoxy group
  • R 2 is a hydrogen atom or a C ⁇ . 3 -alkyl group
  • R 3 is a hydrogen atom or an optionally substituted by a carboxy group -C 3 alkyl group
  • R 4 is a cyano group, an aminomethyl group or an amidino group optionally substituted by one or two C 3 -alkyl groups.
  • n is the number 0 or 1
  • A is a methylene group in which one or two hydrogen atoms can be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group or one
  • Hydrogen atom can be replaced by the group - (CH 2 ) p-Rf, where p is one of the numbers 0.1, 2 or 3 and R f is a hydroxycarbonyl, C ⁇ . 3 -alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ - 3 -alkylaminocarbonyl-, C 1 - 3 -
  • Ar is a phenylene group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, hydroxyl, methoxy or benzyloxy group, which is substituted by a further methyl group can be;
  • R 1 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, hydroxyl or methoxy group
  • R 2 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl or ethyl group which is optionally substituted by a carboxy or C 3 alkoxycarbonyl group, and
  • R 4 represents a cyano group, an aminomethyl group or an amidino group.
  • A is a methylene group in which a hydrogen atom can be replaced by a C 1 - 3 alkyl group or by the group - (CH 2 ) P -Rf, where p is one of the numbers 0, 1, 2 or 3 and Rf is a hydroxycarbonyl, C ⁇ - 3 -alkoxycarbonyl-,
  • Ar is a phenylene group optionally substituted by a methyl, hydroxyl, methoxy or benzyloxy group,
  • R a RbN- (CH 2 ) o- in which R a and R b independently of one another each represent a hydrogen atom or a d- 3 -alkyl group, or R a and Rb taken together form a C 2 -s-alkylenediyl group, and o 0 or 1, wherein to this group via two adjacent carbon atoms of a phenyl or C 5 - 6 cycloalkyl ring is fused, and the bicyclic heterocyclyl groups thus formed are attached via the heterocyclic part, Z 1 is a -CO-NR 3 - or -NR 3 -CO- group;
  • R 1 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl or trifluoromethyl group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 represents a hydrogen atom or a through a carboxy, methoxycarbonyl or
  • Preferred compounds of the formula 1 are those in which -Ar-R 4 is for a group of the formula
  • X represents a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxy group.
  • a further preferred embodiment of the inventions are the compounds of the formula IA, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Ar, Het and Z 1 have the meanings given, and
  • R 5 represents a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group or a radical of formula
  • R f is a hydroxycarbonyl, C 3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl,
  • heterocyclic group as used above and below for the radical “Het” means saturated, unsaturated or aromatic 5- or 6-membered rings which, in addition to carbon atoms, have at least one heteroatom selected from the group consisting of nitrogen and oxygen and have sulfur.
  • heterocyclyl groups are preferred:
  • 5-membered heteroaryl groups which contain an optionally substituted imino group, an oxygen or sulfur atom, an optionally substituted imino group and an oxygen, sulfur or nitrogen atom, an optionally substituted imino group and two nitrogen atoms or one oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms, 6 -linked heteroaryl groups, the contain one or two nitrogen atoms, or saturated 5- or 6-membered heterocyclyl groups which contain the one or two nitrogen atoms, a nitrogen atom and an oxygen or sulfur atom, or one or two oxygen or sulfur atoms, the abovementioned 5- or 6-membered heterocyclyl groups can be fused onto two adjacent ring atoms, a phenyl ring or cycloalkyl ring and the bicyclic heterocyclyl groups thus formed can be bound via the heterocyclic or carbocyclic part.
  • the unsubstituted or monosubstituted phenyl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals or unsubstituted or monosubstituted phenyl parts contained in these radicals, and also the heterocyclyl groups mentioned above, can in each case additionally on a carbon atom, in each case by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a
  • Trifluoromethyl, C- ⁇ - 3 alkyl or C ⁇ _3-alkoxy group may be substituted, unless otherwise stated.
  • Group can be replaced, furthermore the amino and imino groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can be substituted by a radical which can be split off in vivo.
  • Such groups are described, for example, in WO 98/46576 and by N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85
  • a group which can be converted into a carboxy group in vivo is, for example, a hydroxymethyl group, a carboxy group esterified with an alcohol, in which the alcoholic part is preferably a C 6 alkanol, a phenyl C 3 alkanol, a C3-9 -Cycloalkanol, where a Cs-s-cycloalkanol can additionally be substituted by one or two C ⁇ -3-alkyl groups, a Cs-s-cycloalkanol in which one Methyl group in the 3- or 4-position by alkyl optionally an oxygen atom or by a by a C ⁇ - 3 alkyl, phenyl-C ⁇ _ 3, phenyl C ⁇ - 3 -alkoxycarbonyl or C 2 - 6 alkanoyl group substituted imino group replaced is and the cycloalkanol part can additionally be substituted by one or two C 3 alkyl groups, a C- ⁇ -cycloalkenol,
  • R ⁇ -CO-O- (RyCR z ) -OH in which R x is a Ci-s-alkyl, Cs- ⁇ -cycloalkyl, phenyl or phenyl- C ⁇ _3-alkyl group, R y is a hydrogen atom, a C ⁇ -3 -Alkyl-, Cs- 7 -cycloalkyl or phenyl group and R 2 represent a hydrogen atom or a C ⁇ - 3 alkyl group,
  • an imino or amino group in vivo for example a hydroxyl group, an acyl group such as one which may be mono- or by C-3-alkyl or C-3-alkoxy groups by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms disubstituted phenylcarbonyl group, where the substituents can be the same or different, a pyridinoyl group or a -C 6 alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, a 3,3,3-trichloropropionyl group or allyloxycarbonyl group, a C 16 alkoxycarbonyl or C- M e-alkylcarbonyloxy group, in which Hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine or chlorine atoms, such as the methoxycarbonyl,
  • C ⁇ - 6 -alkoxycarbonylgrup ⁇ e such as the benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or phenylpropoxycarbonyl distr, a 3-amino-propionyl group in which the amino group is mono- or disubstituted by Ci- ⁇ -alkyl or C 3 - 7 cycloalkyl groups and the substituents are the same or different can be a C ⁇ -3-alkylsulfonyl-C2- 4 -alkoxycarbonyl-, -C ⁇ -3-alkoxy-C 2 - 4 -alkoxy-
  • R x -CO-O- (R y CR z ) -O-CO- C ⁇ - 6 alkyl-CO-NH- (R d CR e ) -O-CO- or C ⁇ 6- alkyl-CO-O- (R d CRe) - (R d CR e ) -O-CO group, in which R x to R z are defined as mentioned above,
  • Rd and R e which can be the same or different, represent hydrogen atoms or C 3 alkyl groups to understand.
  • saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms also include their branched isomers such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group etc.
  • Particularly preferred compounds of the general formula I are those in which Het is a heterocyclic group bonded in the 4-position of the phenyl radical of the formula I selected from groups (a) to (g),
  • R a and Rb independently of one another each for a hydrogen atom or a C 3 alkyl, aminocarbonyl, C 1. 4 -alkyloxycarbonyl-, amidino-, C ⁇ - 3 -AlkylCOHNC (NH) -, C ⁇ - 3 -AlkylC (NH) -, Imidazol-2-yl or 4,5-Dihydroimidazol-2-yl group, or R a and Rb taken together a C2-5 -Akylendiyl distr, and o represents 0 or 1:
  • R 1 is a hydrogen atom or a substituent bonded in the 3-position of the phenyl radical in formula I selected from fluorine, chlorine, bromine, C 3 -C 3 -alkyl and
  • R 2 is a hydrogen atom or a C 3 alkyl group bonded in the 2-position of the phenyl radical in formula I, in particular hydrogen,
  • R 3 is a hydrogen atom
  • Ar is a phenyl group which is optionally substituted by a hydroxy group bonded in the 2-position
  • Rs is a phenyl group which is bonded in the 5-position of Ar, optionally by one or two
  • an optionally present amidino group can additionally be substituted by a C 6 alkoxycarbonyl or phenylcarbonyl group, and their salts.
  • the compounds of general formula I are obtained by processes known per se, for example by: a) a compound of formula II
  • R 1 , R 2 , Het and m are as defined in claims 1 to 6, with a compound of formula III
  • Amidino group which can be substituted by one or two C 3 alkyl groups, a compound of the formula optionally formed in the reaction mixture in the
  • R 1 , R 2 , Het, A, Ar, m and n are as defined in claims 1 to 6 and Z 4 represents an alkoxy, aralkoxy, alkylthio or aralkylthio group, with an amine of the general formula
  • R 6 and R 7 which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or a C ⁇ - 3 alkyl group, or with it
  • the acylation (a) is advantageously carried out using a corresponding halide or anhydride in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane optionally in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane
  • an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • acylation can also be carried out with the free acid
  • Presence of an acid activating agent or a dehydrating agent e.g. in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrogen chloride, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxy-benzotriazole, N, N '-Carbonyldiimidazol or N.N'-thionyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • the reaction (b) is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, with an amine of the general formula V or with an appropriate acid addition salt such as ammonium carbonate or ammonium acetate.
  • a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran or dioxane
  • a compound of general formula IV is obtained, for example, by reacting an appropriate cyano compound with an appropriate alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid or by reacting an appropriate amide with a trialkyloxonium salt such as triethyloxonium tetrafluoroborate in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at 20 ° C, or a corresponding nitrile with hydrogen sulfide, advantageously in a solvent such as pyridine or dimethylformamide and in the presence of a base such as triethylamine and subsequent alkylation of the formed Thioamids with a corresponding alkyl or aralkyl halide.
  • an appropriate cyano compound with an appropriate alcohol such as methanol, ethanol, n-propano
  • the subsequent hydrolysis is advantageously carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / ethanol , Water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane and the subsequent decarboxylation in the presence of an acid as described above at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in
  • the subsequent esterification is advantageously carried out with an appropriate alcohol in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran,
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran,
  • Benzene / tetrahydrofuran or dioxane but preferably in an excess of the alcohol used, optionally in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride , Phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N.N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N.N'-garbonyldiimidazole or N, N'-thionyldiimidazole, triphenylphosphine / tetrachlorocarbonate or triphenylphosphonate, or triphenyl
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups which are split off again after the reaction.
  • the protective radical for a hydroxyl group is the methoxy, benzyloxy, trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group,
  • a protective radical for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and, in addition, the phthalyl group for the amino group.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by means of ether cleavage, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base such as lithium hydroxide
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, for example using hydrogen in the presence a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 up to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • a methoxy group is advantageously eliminated in the presence of boron tribromide in a solvent such as methylene chloride at temperatures 5 between -35 and -25 ° C.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of
  • An allyloxycarbonyl radical is split off by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (l) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1, 4- Diazabicyclo- 5 [2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
  • a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their o enantiomers and / or diastereomers.
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, can be converted into their optical antipodes by methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley 5 Interscience, 1971) and compounds of general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physico-chemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active one Solvents or by reacting with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, with the racemic compound, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different ones Solubilities, whereby the free antipodes can be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • an optically active substance which forms salts or derivatives such as esters or amides
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) - menthol
  • optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl radicals.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained contain a carboxy group, they can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the compounds of the general formula I with the exception of those compounds in which Ar represents a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R5, R ⁇ and R7 and R 5 represents a cyano group, and their tautomers, their stereoisomers and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties Properties on, in particular an antithrombotic effect, which is preferably based on a thrombin or factor Xa influencing effect, for example on a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibiting effect, on an effect prolonging the aPTT time and on an inhibitory effect on related serine proteases such as, for , B. trypsin, urokinase, factor VIIa, factor IX, factor XI and factor XII.
  • Methodology Enzyme kinetic measurement with a chromogenic substrate.
  • the amount of p-nitroaniline (pNA) released from the colorless chromogenic substrate by human factor Xa is determined photometrically at 405 nm. It is proportional to the activity of the enzyme used.
  • the inhibition of enzyme activity by the test substance is determined at different test substance concentrations and from this the IC50 is calculated as the concentration that inhibits the factor Xa used by 50%.
  • Chromozym X substrate (Röche), final concentration: 200 ⁇ mol / l per
  • Test substance final concentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 ⁇ mol / l
  • the compounds produced according to the invention are well tolerated since no toxic side effects could be observed at therapeutic doses.
  • the new compounds are suitable for the prevention and treatment of venous and arterial thrombotic disorders, such as, for example, the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT (C) A), as well as the occiusion in peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of the occurrence of shunts.
  • venous and arterial thrombotic disorders such as, for example, the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT (C) A), as well as the occiusion in peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of the occurrence of shunts.
  • the compounds of the invention are for antithrombotic support in a thrombolytic Treatment, such as with Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase or Streptokinase, to prevent long-term restenosis after PT (C) A, to prevent and treat ischemic events in patients with unstable angina or non-transmural heart attack, to prevent metastasis and the growth of coagulation-dependent tumors and of fibrin-dependent inflammatory processes, for example in the treatment of pulmonary fibrosis, for the prophylaxis and treatment of rheumatoid arthritis, for the prevention or prevention of fibrin-dependent tissue adhesions and / or scar tissue formation and for promoting wound healing processes.
  • a thrombolytic Treatment such as with Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase or Streptokinase
  • C PT
  • C thrombolytic Treatment
  • the new compounds and their physiologically tolerable salts can be used therapeutically in combination with inhibitors of platelet aggregation, such as fibrinogen receptor antagonists (for example abciximab, eptifibatide, tirofiban), with inhibitors for ADP-induced aggregation (for example clopidogrel, ticlopidine), with P 2 T- Receptor antagonists (eg Cangrelor) or with combined thromboxane receptor antagonists / synthetase inhibitors (eg Terbogrel) can be used.
  • fibrinogen receptor antagonists for example abciximab, eptifibatide, tirofiban
  • inhibitors for ADP-induced aggregation for example clopidogrel, ticlopidine
  • P 2 T- Receptor antagonists eg Cangrelor
  • combined thromboxane receptor antagonists / synthetase inhibitors eg Terbogrel
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 3 to 30 mg / kg, preferably 1 to 10 mg / kg for intravenous administration, and 5 to 50 mg / kg, preferably 3 to 30 mg / kg, 1 to each for oral administration 4 times a day.
  • the compounds of formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, e.g.
  • Reaction solution is heated to 100 ° C for 2 hours. After a further 12 hours at room temperature, the reaction solution is poured onto 200 ml of ice water. The yellow precipitate formed is extracted with ethyl acetate, with water and sat.
  • N- (5- Amidino-2-hydroxy-phenyl) -3-methyl-4- (2-tert.butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazol-1-yl) -phenyl-acetamide are dissolved in 10 ml of ethanolic hydrochloric acid and stirred at 40 ° C for 15 minutes. The solution is evaporated, taken up in a little ethanol, covered with ether and stirred for 30 minutes. The solid formed is suction filtered and dried. Yield: 0.04 g (42% of theory),
  • the crude product is chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane / ethyl acetate (1: 0 and 1: 1).
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying.
  • the ready-to-use solution is dissolved with water for
  • composition (1) active ingredient 50.0 mg
  • Preparation (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). (5) is added to the dried granulate. Tablets are pressed from this mixture, biplan with a facet on both sides and a partial notch on one side. Tablet diameter: 9 mm.
  • This powder mixture is filled in a size 3 hard gelatin capsule on a capsule filling machine.
  • composition (1) active ingredient 350.0 mg (2) dried corn starch 46.0 mg
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled into size 0 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.
  • 1 suppository contains: active ingredient 100.0 mg
  • Polyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg
  • the polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate.
  • the milled active substance is homogeneously dispersed in the melt at 40 ° C. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

Abstract

The invention relates to carboxylic acid amides of formula (I), in which R1 to R4, Het, Z1, A, Ar, and m are defined as per claim 1, to their tautomers, their stereoisomers, their mixtures, their prodrugs and their salts, which exhibit valuable properties. The compounds of the aforementioned formula (I), in which R4 represents a cyano group, represent valuable intermediate products for producing the remaining compounds of general formula (I), and the compounds of the aforementioned general formula (I), in which R4 represents one of the amidino groups mentioned in claim 1, exhibit valuable pharmacological properties, in particular an anti-thrombotic action and a factor Xa inhibiting action.

Description

Antithrombotische Carbonsäureamide, deren Herstellung und deren Antithrombotic carboxamides, their preparation and their
Verwendung als ArzneimittelUse as a medicine
Die Erfindung betrifft Carbonsäureamide der FormelThe invention relates to carboxamides of the formula
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs, deren Derivate, die an Stelle einer Carboxygruppe eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe enthalten, und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.their tautomers, their stereoisomers, their mixtures, their prodrugs, their derivatives which, instead of a carboxy group, contain a group which is negatively charged under physiological conditions, and their salts, in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, which have valuable properties ,
In der deutschen Patentanmeldung DE 199 37494 werden ähnliche Carbonsäureamide beschrieben, welche jedoch keine direkt-verknüpften heterocyclischen Reste aufweisen.Similar carboxylic acid amides are described in German patent application DE 199 37494, but they do not have any directly linked heterocyclic radicals.
Der vorliegenden Anmeldung lag die Aufgabe zu Grunde, Verbindungen mit vergleichbaren Wirkungen wie die in der DE 199 37 494 beschriebenen zur Verfügung zu stellen, die jedoch aufgrund ihrer physikochemischen Eigenschaften besser formulierbar sind.The object of the present application was to provide compounds with effects comparable to those described in DE 199 37 494, which, however, are easier to formulate due to their physicochemical properties.
Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch die Bereitstellung der neuen Verbindungen der Formel I, welche sich insbesondere durch eine bessere Löslichkeit auszeichnen.This object has been achieved according to the invention by providing the new compounds of the formula I which are distinguished, in particular, by better solubility.
Die Verbindungen der obigen Formel I, in denen R4 eine Cyanogruppe darstellt, sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel I, in denen R4 eine Aminomethylgrtippe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι_3-Alkylgruppen substituierteThe compounds of formula I above, in which R 4 represents a cyano group, are valuable intermediates for the preparation of the corresponding compounds of formula I, in which R 4 has an aminomethyl radical or one optionally substituted by one or two C 3 alkyl groups
Amidinogruppe bedeutet. Die Verbindungen der obigen Formel I mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen R4 eine Cyanogruppe bedeutet, sowie deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs, deren Derivate, die an Stelle einer Carboxygruppe eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe enthalten, und deren Salze, insbesondere 5 deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Salze, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.Amidino group means. The compounds of formula I above except those compounds in which R 4 represents a cyano group, and their tautomers, their stereoisomers, their mixtures, their prodrugs, their derivatives which contain a group which is negatively charged under physiological conditions instead of a carboxy group, and their salts, in particular 5 their physiologically tolerable Salts with inorganic or organic salts and their stereoisomers have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect and a factor Xa-inhibiting effect.
0 Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.The present application thus relates to the new compounds of the above general formula I and their preparation, the pharmaceutical compositions containing the pharmacologically active compounds, their preparation and use.
5 In der obigen Formel I bedeuten: m 0 oder 1 , A eine geradkettige Cι-3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine C1-3 Alkylgruppe ersetzt sein können oder o ein Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)P-Rf ersetzt sein kann, wobei p eine der Zahlen 0,1 ,2 oder 3 und5 In the above formula I mean: m 0 or 1, A is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms can each be replaced independently of one another by a C 1 - 3 alkyl group or o a hydrogen atom by the group - ( CH 2 ) P -Rf can be replaced, where p is one of the numbers 0, 1, 2 or 3 and
Rf eine Hydroxycarbonyl-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-,R f is a hydroxycarbonyl, C 3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl,
Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Cι-3-(Dialkyl)-aminocarbonyl- oderCι-3-alkylaminocarbonyl, Cι- 3 - (dialkyl) aminocarbonyl or
C3-7-Cycloalkylamino-carbonylgruppe darstellt, 5 Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Carboxy, Carboxy-Cι.3-Alkyl, Carboxy-Cι-3-alkoxy, Alkoxycarbonyl-Cι-3- alkoxy, Trifluormethyl-, Cι_3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Phenyl- Cι-3-alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-Alkyl)-aminogruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe, wobei die Phenylengruppe o durch ein weiteres Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine weitereC 3 - 7 cycloalkylamino-carbonyl group, 5 Ar optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a carboxy, carboxy -CC. 3 -alkyl, carboxy-Cι- 3 -alkoxy, alkoxycarbonyl-Cι- 3 - alkoxy, trifluoromethyl-, Cι_ 3 -alkyl-, hydroxy-, Cι- 3 -alkoxy-, phenyl- Cι-3-alkoxy-, amino- , -C-3-alkylamino or di- (-C-3-alkyl) amino group substituted phenylene or naphthylene group, the phenylene group o by a further fluorine, chlorine or bromine atom or by a further
Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann; oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C-ι-3-Alkyl-gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe, Het eine gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Substituenten substituierte, über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene, 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe steht, wobei diese Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus =O, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3-alkyl, Cι-3-Alkoxy-, C1-3- Alkylaminocarbonyl, Cι-3-Dialkylaminocarbonyl, C3-7-Cι- 3 alkyl group may be substituted; or a thienylene, thiazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group optionally substituted in the carbon skeleton by a C 1 -C 3 -alkyl group, Het one optionally substituted by one, two or three substituents, via a carbon or Nitrogen atom-bonded, 5- or 6-membered heterocyclic group, these substituents being selected from the group consisting of = O, fluorine, chlorine or bromine atom, trifluoromethyl, Cι- 3 alkyl, hydroxy, hydroxy-Cι - 3- alkyl, -C-3-alkoxy-, C 1 -3- alkylaminocarbonyl, Cι-3-dialkylaminocarbonyl, C3-7-
Cycloalkylaminocarbonyl, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-(CH2)0-Cι-3- Alkoxycarbonyl, Cι-3-Alkoxycarbonyl-(CH2)0- gruppe und der Gruppe der FormelCycloalkylaminocarbonyl, -C-3-alkylaminocarbonyl- (CH 2 ) 0 -Cι-3-alkoxycarbonyl, Cι-3-alkoxycarbonyl- (CH2) 0 - group and the group of the formula
RaRbN-(CH2)o-, worinR a RbN- (CH 2 ) o-, wherein
Ra und Rb unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι.4-Alkyloxycarbonyl-, Amidino-, Cι-3-AlkylCOHNC(NH)-, Cι-3-AlkylC(NH)-, lmidazol-2-yl- oder 4,5- Dihydroimidazol-2-yl-gruppe stehen, oder Ra und Rb zusammengenommen eine C2-s-Alkylendiylgruppe bilden, und o 0 oder 1 bedeutet, wobei an die vorstehend erwähnte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe über zwei benachbarte Ringatome ein Phenyl- oder C-μs-Cycloalkylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heterocyclylgruppen über den heterocyclischen oder den carbocycl ischen Teil gebunden sein können, Z1 eine -CO-NR3- oder -NR3-CO- Gruppe;R a and R b independently of one another each for a hydrogen atom or a C 3 alkyl, aminocarbonyl, C 1. 4 alkyloxycarbonyl, amidino, C 3 alkyl COHNC (NH), C 3 alkyl C (NH), imidazol-2-yl or 4,5-dihydroimidazol-2-yl group, or R a and Rb taken together form a C 2 -s-alkylenediyl group, and o denotes 0 or 1, it being possible for a phenyl or C-μs-cycloalkyl ring to be fused onto the above-mentioned 5- or 6-membered heterocyclic group via two adjacent ring atoms and the bicyclic heterocyclyl groups thus formed can be bound via the heterocyclic or carbocyclic part, Z 1 is a -CO-NR 3 - or -NR 3 -CO- group;
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituierte Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe,R 1 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a hydroxyl group or an optionally substituted by one or more fluorine atoms Cι-3-alkyl or Cι- 3 alkoxy group, R 2 is a hydrogen atom or a Cι. 3 -alkyl group,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe, und R4 eine Cyanogruppe, eine Aminomethylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe.R 3 is a hydrogen atom or an optionally substituted by a carboxy group -C 3 alkyl group, and R 4 is a cyano group, an aminomethyl group or an amidino group optionally substituted by one or two C 3 -alkyl groups.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin die Reste folgende Bedeutungen aufweisen:Preference is given to the compounds of the formula I in which the radicals have the following meanings:
m die Zahl 0 oder 1 ,m is the number 0 or 1,
A eine Methylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι_3 Alkylgruppe ersetzt sein können oder einA is a methylene group in which one or two hydrogen atoms can be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group or one
Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)p-Rf ersetzt sein kann, wobei p eine der Zahlen 0,1 ,2 oder 3 und Rf eine Hydroxycarbonyl-, Cι.3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, C1-3-Hydrogen atom can be replaced by the group - (CH 2 ) p-Rf, where p is one of the numbers 0.1, 2 or 3 and R f is a hydroxycarbonyl, Cι. 3 -alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, Cι- 3 -alkylaminocarbonyl-, C 1 - 3 -
(Dialkyl)-aminocarbonyl- oder C3-7-Cycloalkylamino- carbonylgruppe darstellt, Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Benzyloxygruppe substitiuierte Phenylengruppe, welche durch eine weitere Methylgruppe substituiert sein kann; Het eine für eine gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Substituenten substituierte, über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene, 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei Stickstoffatomen, wobei diese Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus =O,(Dialkyl) aminocarbonyl or C3-7-cycloalkylaminocarbonyl group, Ar is a phenylene group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, hydroxyl, methoxy or benzyloxy group, which is substituted by a further methyl group can be; Het is a 5- or 6-membered heterocyclic group with two nitrogen atoms, which is optionally substituted by one, two or three substituents and is bonded via a carbon or nitrogen atom, these substituents being selected from the group consisting of = O,
Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι.3-Alkoxy-, Phenyl-Cι-3-alkoxy-, d.3- Alkylaminocarbonyl, Cι-3-Dialkylaminocarbonyl, C3-7- Cycloalkylaminocarbonyl, Cι-3-Alkoxycarbonylgruppe und der Gruppe der Formel RaRbN-(CH2)o- worin Ra und Rb unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom, eine tert.Butyloxycarbonylgruppe oder eine C-ι-3-Alkylgruppe stehen, oder zusammengenommen eine C3-s-Alkylendiylgruppe bilden, und o 0 oder 1 bedeutet, wobei an die vorstehend erwähnte 5- oder 6-gliedrige heterocycliche Gruppe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder ein Kohlenstoffatom und ein benachbartes Stickstoffatom ein Phenyl- oder C-ι-8-Cycloalkylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heterocyclylgruppen über den heterocyclischen oder den carbocyclischen Teil gebunden sein können, Z1 eine -CO-NR3- oder -ιMR3-CO- Gruppe;Cι- 3 alkyl, hydroxy, Cι. 3 -alkoxy-, phenyl-Cι- 3 -alkoxy-, d. 3 - alkylaminocarbonyl, Cι-3-dialkylaminocarbonyl, C3- 7 - cycloalkylaminocarbonyl, Cι- 3 alkoxycarbonyl group and the group of the formula R a RbN- (CH 2 ) o- where R a and Rb independently of one another each represent a hydrogen atom, a tert-butyloxycarbonyl group or a C-ι- 3 alkyl group, or taken together form a C 3 -s-alkylenediyl group, and o is 0 or 1, with the abovementioned 5 - or 6-membered heterocycliche group via two adjacent carbon atoms, or a carbon atom and an adjacent nitrogen atom ι- C-phenyl, or 8 cycloalkyl ring may be fused and the bicyclic heterocyclyl groups thus formed via the heterocyclic or carbocyclic moiety can be bound, Z 1 is a -CO-NR 3 - or -ιMR 3 -CO- group;
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Difluormethyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,R 1 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, hydroxyl or methoxy group, R 2 is a hydrogen atom or a methyl group,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Cι-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte Methyl- oder Ethylgruppe, undR 3 is a hydrogen atom or a methyl or ethyl group which is optionally substituted by a carboxy or C 3 alkoxycarbonyl group, and
R4 für eine Cyanogruppe, eine Aminomethylgruppe oder eine Amidinogruppe.R 4 represents a cyano group, an aminomethyl group or an amidino group.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin die Reste folgende Bedeutungen aufweisen: m die Zahl 0,The compounds of the formula I are particularly preferred in which the radicals have the following meanings: m is the number 0,
A eine Methylengruppe, in der ein Wasserstoffatom durch eine C1-3 Alkylgruppe oder durch die Gruppe -(CH2)P-Rf ersetzt sein kann, wobei p eine der Zahlen 0, 1 ,2 oder 3 und Rf eine Hydroxycarbonyl-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-,A is a methylene group in which a hydrogen atom can be replaced by a C 1 - 3 alkyl group or by the group - (CH 2 ) P -Rf, where p is one of the numbers 0, 1, 2 or 3 and Rf is a hydroxycarbonyl, Cι - 3 -alkoxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, oder C1.3- (Dialkyl)-aminocarbonyl-gruppe darstellt, Ar eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Benzyloxygruppe substitiuierte Phenylengruppe,Aminocarbonyl, C 3 alkylaminocarbonyl, or C 1 . 3 - (dialkyl) aminocarbonyl group, Ar is a phenylene group optionally substituted by a methyl, hydroxyl, methoxy or benzyloxy group,
Het eine gegebenenfalls durch einen Substituenten substituierte Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl- oder Pyrimidylgruppe, wobei dieser Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cι-3-Alkyl-, Hydroxy, C1-3- Alkylaminocarbonyl, Cι-3-Alkoxycarbonylgruppe und der Gruppe der FormelHet an imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl or pyrimidyl group which is optionally substituted by a substituent, this substituent is selected from the group consisting of C 3 alkyl, hydroxy, C 1 - 3 alkylaminocarbonyl, C 3 alkoxycarbonyl group and the group of the formula
RaRbN-(CH2)o-, worin Ra und Rb unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe stehen, oder Ra und Rb zusammengenommen eine C2-s-Alkylendiylgruppe bilden, und o 0 oder 1 bedeutet, wobei an diese Gruppe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder C5-6-Cycloalkylring ankondensiert ist und die so gebildeten bicyclischen Heterocyclylgruppen über den heterocyclischen Teil gebunden sind, Z1 eine -CO-NR3- oder -NR3-CO- Gruppe;R a RbN- (CH 2 ) o-, in which R a and R b independently of one another each represent a hydrogen atom or a d- 3 -alkyl group, or R a and Rb taken together form a C 2 -s-alkylenediyl group, and o 0 or 1, wherein to this group via two adjacent carbon atoms of a phenyl or C 5 - 6 cycloalkyl ring is fused, and the bicyclic heterocyclyl groups thus formed are attached via the heterocyclic part, Z 1 is a -CO-NR 3 - or -NR 3 -CO- group;
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom,R 1 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl or trifluoromethyl group, R 2 is a hydrogen atom,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl- oderR 3 represents a hydrogen atom or a through a carboxy, methoxycarbonyl or
Ethoxycarbonylgruppe substituierte Methyl- oder Ethylgruppe, und R4 eine Aminomethyl- oder Amidinogruppe bedeuten.Ethoxycarbonyl group substituted methyl or ethyl group, and R 4 is an aminomethyl or amidino group.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel 1, worin -Ar-R4 für eine Gruppe der FormelPreferred compounds of the formula 1 are those in which -Ar-R 4 is for a group of the formula
worin X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, steht. wherein X represents a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxy group.
Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin -Ar-R4 für eine 5-Amidino-2-hydroxyphenylgruppe steht.Those compounds of the formula I in which -Ar-R 4 represents a 5-amidino-2-hydroxyphenyl group are particularly preferred.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindungen stellen die Verbindungen der Formel IA dar, in denen R1, R2, R3, R4, Ar, Het und Z1 die angebenen Bedeutungen aufweisen, undA further preferred embodiment of the inventions are the compounds of the formula IA, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Ar, Het and Z 1 have the meanings given, and
R5 für ein Wasserstoffatom, eine C1-3 Alkylgruppe oder einen Rest der FormelR 5 represents a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group or a radical of formula
-(CH2)P-Rf steht, wobei p eine der Zahlen 0, 1 ,2 oder 3 und- (CH 2 ) P -Rf, where p is one of the numbers 0, 1, 2 or 3 and
Rf eine Hydroxycarbonyl-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-,R f is a hydroxycarbonyl, C 3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl,
Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Cι-3-(Dialkyl)-aminocarbonyl- oderCι- 3 -Alkylaminocarbonyl-, -Cι- 3 - (Dialkyl) -aminocarbonyl- or
C3-7-Cycloalkylamino-carbonylgruppe darstellt.C3- 7-cycloalkylamino carbonyl group.
Unter dem Begriff "Amidino" oder "Carboxamimidoyl" wie er vor-und nachstehend für den Rest "R4" verwendet wird, versteht man eine Gruppe der FormelThe term "amidino" or "carboxamimidoyl" as used above and below for the radical "R 4 " means a group of the formula
Unter dem Begriff "heterocyclische Gruppe" wie er vor-und nachstehend für den Rest "Het" verwendet wird, versteht man gesättigte, ungesättigte oder aromatische 5- oder 6-gliedrige Ringe, welche neben Kohlenstoffatomen mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweisen. Dabei sind folgende Heterocyclylgruppen bevorzugt:The term "heterocyclic group" as used above and below for the radical "Het" means saturated, unsaturated or aromatic 5- or 6-membered rings which, in addition to carbon atoms, have at least one heteroatom selected from the group consisting of nitrogen and oxygen and have sulfur. The following heterocyclyl groups are preferred:
5-gliedrige Heteroarylgruppen, die eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthalten, 6-gliedrige Heteroarylgruppen, die ein oder zwei Stickstoffatome enthalten, oder gesättigte 5- oder 6-gliedrige Heterocyclylgruppen, die die ein oder zwei Stickstoffatome, ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder ein oder zwei Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten, wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclylgruppen über zwei benachbarte Ringatome ein Phenylring oder Cycloalkylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heterocyclylgruppen über den heterocyclischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können.5-membered heteroaryl groups which contain an optionally substituted imino group, an oxygen or sulfur atom, an optionally substituted imino group and an oxygen, sulfur or nitrogen atom, an optionally substituted imino group and two nitrogen atoms or one oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms, 6 -linked heteroaryl groups, the contain one or two nitrogen atoms, or saturated 5- or 6-membered heterocyclyl groups which contain the one or two nitrogen atoms, a nitrogen atom and an oxygen or sulfur atom, or one or two oxygen or sulfur atoms, the abovementioned 5- or 6-membered heterocyclyl groups can be fused onto two adjacent ring atoms, a phenyl ring or cycloalkyl ring and the bicyclic heterocyclyl groups thus formed can be bound via the heterocyclic or carbocyclic part.
Die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten unsubstituierten oder monosubstituierten Phenylgruppen oder in diesen Resten enthaltene unsubstituierte oder monosubstituierte Phenylteile sowie die vorstehend erwähnten Heterocyclylgruppen können an einem Kohlenstoffatom gegebenenfalls zusätzlich jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eineThe unsubstituted or monosubstituted phenyl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals or unsubstituted or monosubstituted phenyl parts contained in these radicals, and also the heterocyclyl groups mentioned above, can in each case additionally on a carbon atom, in each case by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a
Trifluormethyl-, C-ι-3-Alkyl- oder Cι_3-Alkoxygruppe substituiert sein, sofern nichts anderes erwähnt wurde.Trifluoromethyl, C-ι- 3 alkyl or Cι_3-alkoxy group may be substituted, unless otherwise stated.
Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen können durch eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbareThe carboxy groups mentioned in the definition of the above-mentioned radicals can be converted into a carboxy group in vivo
Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladeneGroup or by a negatively charged under physiological conditions
Gruppe ersetzt sein, desweiteren können die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein. Derartige Gruppen werden beispielsweise in der WO 98/46576 und von N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85Group can be replaced, furthermore the amino and imino groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can be substituted by a radical which can be split off in vivo. Such groups are described, for example, in WO 98/46576 and by N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85
(1987) beschrieben.(1987).
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein Cι-6-Alkanol, ein Phenyl-C-ι-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein Cs-s-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei Cι-3-AIkylgruppen substituiert sein kann, ein Cs-s-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-Cι_3-alkyl-, Phenyl- Cι-3-alkoxycarbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C-μγ-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-A group which can be converted into a carboxy group in vivo is, for example, a hydroxymethyl group, a carboxy group esterified with an alcohol, in which the alcoholic part is preferably a C 6 alkanol, a phenyl C 3 alkanol, a C3-9 -Cycloalkanol, where a Cs-s-cycloalkanol can additionally be substituted by one or two Cι-3-alkyl groups, a Cs-s-cycloalkanol in which one Methyl group in the 3- or 4-position by alkyl optionally an oxygen atom or by a by a Cι- 3 alkyl, phenyl-Cι_ 3, phenyl Cι- 3 -alkoxycarbonyl or C 2 - 6 alkanoyl group substituted imino group replaced is and the cycloalkanol part can additionally be substituted by one or two C 3 alkyl groups, a C-γ-cycloalkenol, a C 3 - 5 alkenol, a phenyl
C3-5-alkenol, ein C3-s-Alkinol oder Phenyl- C3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-Cι-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1 ,3- Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der FormelC 3 - 5 -alkenol, a C 3 -s-alkynol or phenyl-C 3 - 5 -alkinol with the proviso that no bond to the oxygen atom originates from a carbon atom which carries a double or triple bond, a C 3 - 8- Cycloalkyl-Cι-3-alkanol, a bicycloalkanol with a total of 8 to 10 carbon atoms, which can also be substituted in the bicycloalkyl part by one or two Cι-3-alkyl groups, a 1, 3-dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol or an alcohol of the formula
Rχ-CO-O-(RyCRz)-OH, in dem Rx eine Ci-s-Alkyl-, Cs-γ-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- Cι_3-alkylgruppe, Ry ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-AIkyl-, Cs-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellen,Rχ-CO-O- (RyCR z ) -OH, in which R x is a Ci-s-alkyl, Cs-γ-cycloalkyl, phenyl or phenyl- Cι_3-alkyl group, R y is a hydrogen atom, a Cι-3 -Alkyl-, Cs- 7 -cycloalkyl or phenyl group and R 2 represent a hydrogen atom or a Cι- 3 alkyl group,
unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe wie eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl-, C-ι-6-Alkylsulfonylamino-,under a group which is negatively charged under physiological conditions, such as a tetrazol-5-yl-, phenylcarbonylaminocarbonyl-, trifluoromethylcarbonylaminocarbonyl-, C-ι- 6 -alkylsulfonylamino-,
Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, Cι_6-Al- kylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor- Cι-6-alkylsulfonylaminocarbonyIgruppePhenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, Cι_ 6 -Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- or Perfluor- Cι- 6 -alkylsulfonylaminocarbonyIgruppe
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylcarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine Cι-ι6-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine 3,3,3-Trichlorρropionyl- oder Allyloxycarbo- nylgruppe, eine Cι-16-Alkoxycarbonyl- oder C-Me-Alkylcarbonyloxygruppe, in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können, wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-, Hexadecyloxycarbonyl-, Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-, 2,2,2-Trichlorethylcarbonyloxy-, Propylcarbonyloxy-, Isopropylcarbonyloxy-, Butylcarbonyloxy-, tert.Butylcarbonyloxy-, Pentylcarbonyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonylcarbonyloxy-, Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyloxy- oder Hexadecylcarbonyloxygruppe, eine Phenyl-and under a residue which can be split off from an imino or amino group in vivo, for example a hydroxyl group, an acyl group such as one which may be mono- or by C-3-alkyl or C-3-alkoxy groups by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms disubstituted phenylcarbonyl group, where the substituents can be the same or different, a pyridinoyl group or a -C 6 alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, a 3,3,3-trichloropropionyl group or allyloxycarbonyl group, a C 16 alkoxycarbonyl or C- M e-alkylcarbonyloxy group, in which Hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine or chlorine atoms, such as the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexoxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, undecyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl, hexadecyloxycarbonyl, methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, 2,2,2-trichloroethylcarbonyloxy, propylcarbonylcarbonyloxy, propylcarbonyloxyyl, , tert-butylcarbonyloxy, pentylcarbonyloxy, hexylcarbonyloxy, octylcarbonyloxy, nonylcarbonyloxy, decylcarbonyloxy, undecylcarbonyloxy, dodecylcarbonyloxy or hexadecylcarbonyloxy group, a phenyl
Cι-6-alkoxycarbonylgrupρe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine 3-Amino-propionylgruppe, in der die Aminogruppe durch Ci-β-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Cι-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxycarbonyl-, Cι-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-Cι- 6 -alkoxycarbonylgrupρe such as the benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or phenylpropoxycarbonylgruppe, a 3-amino-propionyl group in which the amino group is mono- or disubstituted by Ci-β-alkyl or C 3 - 7 cycloalkyl groups and the substituents are the same or different can be a Cι-3-alkylsulfonyl-C2- 4 -alkoxycarbonyl-, -Cι-3-alkoxy-C 2 - 4 -alkoxy-
C2-4-alkoxycarbonyl-, Rx-CO-O-(RyCRz)-O-CO-, Cι-6-Alkyl-CO-NH-(RdCRe)-O-CO- oder Cι-6-Alkyl-CO-O-(RdCRe)-(RdCRe)-O-CO-Gruppe, in denen Rx bis Rz wie vorstehend erwähnt definiert sind,C 2 -4-alkoxycarbonyl-, R x -CO-O- (R y CR z ) -O-CO-, Cι- 6 alkyl-CO-NH- (R d CR e ) -O-CO- or Cι 6- alkyl-CO-O- (R d CRe) - (R d CR e ) -O-CO group, in which R x to R z are defined as mentioned above,
Rd und Re, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Cι-3-Alkylgruppen darstellen, zu verstehen.Rd and R e , which can be the same or different, represent hydrogen atoms or C 3 alkyl groups to understand.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.Furthermore, the definition of the above-mentioned saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms also include their branched isomers such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group etc.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen Het eine in 4-Stellung des Phenylrestes der Formel I gebundene heterocyclische Gruppe ausgewählt aus den Gruppen (a) bis (g) ist, Particularly preferred compounds of the general formula I are those in which Het is a heterocyclic group bonded in the 4-position of the phenyl radical of the formula I selected from groups (a) to (g),
(d) (e) ( )(d) (e) ()
(g)(G)
wobeiin which
L1 für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, oder eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3-alkyl, Cι.3-Alkoxy-, Phenyl-Cι.3-alkoxy-, C1.3- Alkylaminocarbonyl, Cι-3-Dialkylaminocarbonyl, C3-7-CycloalkylaminocarbonyI, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-(CH2)0-Cι-3-Alkoxycarbonyl, , C1.3-Alkoxycarbonyl-(CH2)o- gruppe oder die Gruppe der Formel stehtL 1 for a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, or a trifluoromethyl, Cι-3-alkyl, hydroxy, hydroxy-Cι- 3 alkyl, Cι. 3 -alkoxy-, phenyl-Cι. 3 -alkoxy-, C 1 . 3 - alkylaminocarbonyl, Cι- 3 -dialkylaminocarbonyl, C 3 -7-cycloalkylaminocarbonyI, Cι-3-alkylaminocarbonyl- (CH 2 ) 0 -Cι-3-alkoxycarbonyl,, C 1 . 3 -alkoxycarbonyl- (CH 2 ) o - group or the group of the formula
RaRbN-(CH2)o-, worinRaRbN- (CH 2 ) o-, wherein
Ra und Rb unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι.4-Alkyloxycarbonyl-, Amidino-, Cι-3-AlkylCOHNC(NH)-, Cι-3-AlkylC(NH)-, lmidazol-2-yl- oder 4,5- Dihydroimidazol-2-yl-gruppe stehen, oder Ra und Rb zusammengenommen eine C2-5-AIkylendiylgruppe bilden, und o 0 oder 1 bedeutet:R a and Rb independently of one another each for a hydrogen atom or a C 3 alkyl, aminocarbonyl, C 1. 4 -alkyloxycarbonyl-, amidino-, Cι- 3 -AlkylCOHNC (NH) -, Cι- 3 -AlkylC (NH) -, Imidazol-2-yl or 4,5-Dihydroimidazol-2-yl group, or R a and Rb taken together a C2-5 -Akylendiylgruppe, and o represents 0 or 1:
Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worinPreference is furthermore given to those compounds of the formula I in which
R1 ein Wasserstoffatom oder ein in 3-Stellung des Phenylrestes in Formel I gebundener Substituent ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Cι-3-Alkyl undR 1 is a hydrogen atom or a substituent bonded in the 3-position of the phenyl radical in formula I selected from fluorine, chlorine, bromine, C 3 -C 3 -alkyl and
Trifluormethyl, insbesondere Chlor, Methyl oder Trifluormethyl; R2 ein Wasserstoffatom oder eine in 2-Stellung des Phenylrestes in Formel I gebundene Cι-3-Alkylgruppe, insbesondere Wasserstoff,Trifluoromethyl, especially chlorine, methyl or trifluoromethyl; R 2 is a hydrogen atom or a C 3 alkyl group bonded in the 2-position of the phenyl radical in formula I, in particular hydrogen,
R3 ein Wasserstoffatom undR 3 is a hydrogen atom and
Ar eine gegebenenfalls durch eine in 2-Stellung gebundene Hydroxygruppe substituierte Phenylgruppe, und Rs eine in 5-Stellung von Ar gebundene, gegebenenfalls durch eine oder zweiAr is a phenyl group which is optionally substituted by a hydroxy group bonded in the 2-position, and Rs is a phenyl group which is bonded in the 5-position of Ar, optionally by one or two
Cι-3-Alkylgruppen, eine C-ι-6-Alkoxy-carbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe substituierte Amidinogruppe bedeuten. deren Isomere und deren Salze.C 3 alkyl groups, a C 6 alkoxycarbonyl or phenylcarbonyl group substituted amidino group. their isomers and their salts.
Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen erwähnt: 2-(5-Amidino-2-hydroxy-ρhenyl)-N-[3-methyl-4-(2-fetf- butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-aminomethyl-benzimidazol-1- yl)-phenyl]-acetamidFor example, the following preferred compounds are mentioned: 2- (5-amidino-2-hydroxy-ρhenyl) -N- [3-methyl-4- (2-fatty-butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazol-1-yl) -phenyl] -acetamide 2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [3-methyl-4- (2-aminomethyl-benzimidazol-1-yl) phenyl] acetamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(4,5-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydroimidazol-1- yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [4- (4,5-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydroimidazol-1-yl) -3-methylphenyl] acetamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(benzimidazol-1-yl)-3-methyI-phenyl]- acetamid2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [4- (benzimidazol-1-yl) -3-methylphenyl] acetamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-methyl-benzimidazol-1-yl)- phenylj-acetamid2- (5-Amidino-2-hydroxy-phenyl) -N- [3-methyl-4- (2-methyl-benzimidazol-1-yl) phenylj-acetamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-((2-pyrrolidin-1-yl)-benzimidazol- 1 -yl)-phenyl]-acetamid 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-dimethylamino-benzimidazol- 1 -yl)-phenyl]-acetamid2- (5-Amidino-2-hydroxy-phenyl) -N- [3-methyl-4 - ((2-pyrrolidin-1-yl) -benzimidazole-1-yl) -phenyl] -acetamide 2- (5- amidino-2-hydroxy-phenyl) -N- [3-methyl-4- (2-dimethylamino-benzimidazole 1 -yl) -phenyl] -acetamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-2- (5-amidino-2-hydroxy-phenyl) -N- [3-methyl-4- (4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-
1 -yl)-phenyl]-acetamid1 -yl) -phenyl] -acetamide
N-[2-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)]-N-3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1 -yl)-benzamidN- [2- (5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)] - N-3-trifluoromethyl-4- (4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-1-yl) benzamide
N-[1-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-N-3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7- tetrahydro-benzimidazol-1 -yl)-benzamidN- [1- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) ethyl] -N-3-trifluoromethyl-4- (4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-1-yl) benzamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyI-4-(4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-2- (5-amidino-2-hydroxy-phenyl) -N- [3-methyl-4- (4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-
1 -yl)-phenyl]-propionamid1 -yl) -phenyl] -propionamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-2- (5-amidino-2-hydroxy-phenyl) -N- [3-methyl-4- (4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-
1 -yl)-phenyl]-acetamid1 -yl) -phenyl] -acetamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(3-ethoxycarbonyl-1 , 4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazoI-1-yl)-phenyl]-acetamid2- (5-Amidino-2-hydroxy-phenyl) -N- [3-methyl-4- (3-ethoxycarbonyl-1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazoI-1-yl) phenyl] acetamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(3-methyl-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)-phenyl]-acetamid2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [4- (3-methyl-1, 4,5,6-tetrahydrocyclopentapyrazol-1-yl) phenyl] acetamide
N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)- 3-methyl-4-(3-methyl-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)]-benzamidN- (5-Amidino-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- (3-methyl-1, 4,5,6-tetrahydrocyclopentapyrazol-1-yl)] benzamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(1-methyl-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamid2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [3-methyl-4- (1-methyl-1, 4,5,6-tetrahydrocyclopentapyrazol-3-yl) phenyl] acetamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-methyl-2,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamid2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [3-methyl-4- (2-methyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopentapyrazol-3-yl) phenyl] acetamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(1,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamid2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [3-methyl-4- (1,4,5,6-tetrahydrocyclopentapyrazol-3-yl) phenyl] acetamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-ρhenyl)-N-[4-(3-dimethylaminomethyl-1, 4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid2- (5-Amidino-2-hydroxy-ρhenyl) -N- [4- (3-dimethylaminomethyl-1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) -3-methylphenyl] acetamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-4-yl)-2- (5-amidino-2-hydroxy-phenyl) -N- [4- (6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidine-4-yl) -
3-methyl-phenyl]-acetamid3-methyl-phenyl] -acetamide
N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)- 3-trifluormethyl-4-(1 -methyl-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-yl)-benzamidN- (5-Amidino-2-hydroxy-benzyl) -3-trifluoromethyl-4- (1-methyl-1, 4,5,6-tetrahydrocyclopentapyrazol-3-yl) benzamide
N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)- 3-trifluormethyl-4-(3-methylaminocarbonyl-N- (5-Amidino-2-hydroxy-benzyl) -3-trifluoromethyl-4- (3-methylaminocarbonyl-
1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1 -yl)-benzamid1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) -benzamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-propionamid2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [3-trifluoromethyl-4- (4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-1-yl) phenyl] acetamide 2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [3-trifluoromethyl-4- (4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-1-yl) phenyl] propionamide
N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)- N-3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1 -yl)-benzamidN- (5-Amidino-2-hydroxy-benzyl) - N-3-trifluoromethyl-4- (4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-1-yl) benzamide
N-[1-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]- 3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1 -yl)-benzamidN- [1- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) ethyl] - 3-trifluoromethyl-4- (4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-1-yl) benzamide
in denen eine gegebenenfalls vorhandene Amidinogruppe zusätzlich durch eine Cι-6-Alkoxycarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe substituiert sein kann, und deren Salze.in which an optionally present amidino group can additionally be substituted by a C 6 alkoxycarbonyl or phenylcarbonyl group, and their salts.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise indem man: a) eine Verbindung der Formel IIAccording to the invention, the compounds of general formula I are obtained by processes known per se, for example by: a) a compound of formula II
in der in the
R1, R2, Het und m wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der Formel IIIR 1 , R 2 , Het and m are as defined in claims 1 to 6, with a compound of formula III
-A Ar-R ( III ), in der A, Ar, R und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, wobei eine der Gruppen Z2 und Z3 eine Aminogruppe der Formel -NR3H, und die andere Gruppe Z2 oder Z3 eine Carboxylatgruppe der Formel -COOH oder deren reaktionsfähige Derivate bedeutet, umsetzt; oder-A Ar-R (III), in which A, Ar, R and n are as defined in claims 1 to 6, wherein one of the groups Z 2 and Z 3 is an amino group of the formula -NR 3 H, and the other Group Z 2 or Z 3 represents a carboxylate group of the formula -COOH or its reactive derivatives; or
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel l, in der R4 eineb) for the preparation of a compound of formula I in which R 4 is a
Amidinogruppe, die durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der Formel in derAmidino group, which can be substituted by one or two C 3 alkyl groups, a compound of the formula optionally formed in the reaction mixture in the
R1, R2, Het, A, Ar, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und Z4eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen FormelR 1 , R 2 , Het, A, Ar, m and n are as defined in claims 1 to 6 and Z 4 represents an alkoxy, aralkoxy, alkylthio or aralkylthio group, with an amine of the general formula
H - R6NR7 (V), in derH - R 6 NR 7 (V), in which
R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeuten, oder mit dessenR 6 and R 7 , which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or a Cι- 3 alkyl group, or with it
Salzen umsetzt; und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe enthält, mittels einem entsprechenden Acylderivat in eine entsprechende Acylverbindung der Formel I überführt, und/oder eine so erhaltene Verbindung der Formel I, die eine veresterte Carboxygruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonsäure der Formel I überführt, und/oder eine so erhaltene Verbindung der Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester überführt und/oder ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendete Schutzgruppe abspaltet, und/oder eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Stereoisomere auftrennt, und/oder eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, überführt.Salts reacted; and, if desired, subsequently converting a compound of the formula I thus obtained which contains an amino or imino group into a corresponding acyl compound of the formula I by means of a corresponding acyl derivative, and / or a compound of the formula I thus obtained which contains an esterified carboxy group Hydrolysis is converted into a corresponding carboxylic acid of the formula I, and / or a compound of the formula I thus obtained, which contains a carboxy group, is converted into an appropriate ester by esterification and / or a protective group used during the reactions to protect reactive groups is split off, and / or separates a compound of the formula I thus obtained into its stereoisomers, and / or converts a compound of the formula I thus obtained into its salts, in particular for pharmaceutical use into its physiologically tolerable salts with an inorganic or organic acid or base.
Die Acylierung (a) wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt.The acylation (a) is advantageously carried out using a corresponding halide or anhydride in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane optionally in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
Die Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls inHowever, the acylation can also be carried out with the free acid
Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N.N'-Carbonyldiimidazol oder N.N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.Presence of an acid activating agent or a dehydrating agent, e.g. in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrogen chloride, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxy-benzotriazole, N, N '-Carbonyldiimidazol or N.N'-thionyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
Die Umsetzung (b) wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, mit einem Amin der allgemeinen Formel V oder mit einem entsprechenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat durchgeführt.The reaction (b) is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, with an amine of the general formula V or with an appropriate acid addition salt such as ammonium carbonate or ammonium acetate.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbindung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid. Die nachträgliche Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan und die anschließende Decarboxylierung in Gegenwart einer Säure wie vorstehend beschrieben bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.A compound of general formula IV is obtained, for example, by reacting an appropriate cyano compound with an appropriate alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid or by reacting an appropriate amide with a trialkyloxonium salt such as triethyloxonium tetrafluoroborate in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at 20 ° C, or a corresponding nitrile with hydrogen sulfide, advantageously in a solvent such as pyridine or dimethylformamide and in the presence of a base such as triethylamine and subsequent alkylation of the formed Thioamids with a corresponding alkyl or aralkyl halide. The subsequent hydrolysis is advantageously carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / ethanol , Water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane and the subsequent decarboxylation in the presence of an acid as described above at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
Die nachträgliche Veresterung wird mit einem entsprechenden Alkohol zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran,The subsequent esterification is advantageously carried out with an appropriate alcohol in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran,
Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Alkohols, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N.N'-Garbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino- pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C,oder mit einem entsprechenden Halogenid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl- diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.Benzene / tetrahydrofuran or dioxane, but preferably in an excess of the alcohol used, optionally in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride , Phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N.N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N.N'-garbonyldiimidazole or N, N'-thionyldiimidazole, triphenylphosphine / tetrachlorocarbonate or triphenylphosphonate, or triphenylphosphonate, such as in triphenylphosphonate or triphenylphosphonate, such as triphenylphosphonate or triphenylphosphonate in azodicarbyl carbonate or triphenylphosphinate, such as in potassium or azithenicphosphinate , N-ethyl-diisopropylamine or N, N-dimethylamino-pyridine expediently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, or with a corresponding halide in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide , Dimethylf ormamide or acetone optionally in the presence of a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide and preferably in the presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl diisopropylamine or N-methylmorpholine, which can also serve as a solvent, or optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.In the reactions described above, any reactive groups present, such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups which are split off again after the reaction.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,For example, the protective radical for a hydroxyl group is the methoxy, benzyloxy, trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe undas protective residues for a carboxyl group, the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group and
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.as a protective radical for an amino, alkylamino or imino group, the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and, in addition, the phthalyl group for the amino group.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.The subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by means of ether cleavage, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.However, a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, for example using hydrogen in the presence a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 up to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie 0 Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.A methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bortribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen 5 zwischen -35 und -25°C.A methoxy group is advantageously eliminated in the presence of boron tribromide in a solvent such as methylene chloride at temperatures 5 between -35 and -25 ° C.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.However, a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
o Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.o A tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
5 Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von5 A phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of
Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.Hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
o Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin)-rhodium(l)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1 ,4-Diazabicyclo- 5 [2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.An allyloxycarbonyl radical is split off by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (l) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1, 4- Diazabicyclo- 5 [2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, desweiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben. 0The compounds of general formulas II to V used as starting materials, some of which are known from the literature, are obtained by processes known from the literature, and their preparation is also described in the examples. 0
Die Chemie der Verbindungen der allgemeinen Formel II bis V wird beispielsweise von Schröter in Stickstoffverbindungen II, Seiten 341-730, Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1957, beschrieben. Die Herstellung von Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel 5 III sind in Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), Band E5,The chemistry of the compounds of the general formulas II to V is described, for example, by Schröter in nitrogen compounds II, pages 341-730, Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl), 4th edition, Verlag Thieme, Stuttgart 1957. The preparation of carboxylic acid derivatives of the general formula 5 III are described in methods of organic chemistry (Houben-Weyl), volume E5,
Carbonsäuren und Carbonsäurederivate, 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1985, beschrieben.Carboxylic acids and carboxylic acid derivatives, 4th edition, Verlag Thieme, Stuttgart 1985.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre o Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.Furthermore, the compounds of general formula I obtained can be separated into their o enantiomers and / or diastereomers.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley 5 Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an- o schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.For example, the compounds of general formula I obtained, which occur in racemates, can be converted into their optical antipodes by methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley 5 Interscience, 1971) and compounds of general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physico-chemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfόnsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.The separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active one Solvents or by reacting with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, with the racemic compound, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different ones Solubilities, whereby the free antipodes can be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents. Particularly common, optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid. Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) - menthol, and optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl radicals.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.Furthermore, the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids. Examples of suitable acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.In addition, if the new compounds of formula I thus obtained contain a carboxy group, they can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts. Suitable bases here are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen R5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, , sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren und deren physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombo- tische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Urokinase, Faktor Vlla, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.As already mentioned at the beginning, the new compounds of the general formula I and their salts have valuable properties. Thus represent the compounds of general formula I in which Ar is one of the radicals R 5 , Rβ and R 7 substituted phenyl or naphthyl group and R 5 represents a cyano group, valuable intermediates for the preparation of the corresponding compounds of general formula I, in which R5 represents an amidino group optionally substituted by one or two C 3 alkyl groups. The compounds of the general formula I with the exception of those compounds in which Ar represents a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R5, Rβ and R7 and R 5 represents a cyano group, and their tautomers, their stereoisomers and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties Properties on, in particular an antithrombotic effect, which is preferably based on a thrombin or factor Xa influencing effect, for example on a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibiting effect, on an effect prolonging the aPTT time and on an inhibitory effect on related serine proteases such as, for , B. trypsin, urokinase, factor VIIa, factor IX, factor XI and factor XII.
Beispielsweise wurden die VerbindungenFor example, the connections
(1 ) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-((2-pyrrolidin-1 -yl)-benzimidazol- 1 -yl)-phenyl]-acetamid(1) 2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [3-methyl-4 - ((2-pyrrolidin-1-yl) -benzimidazole-1-yl) -phenyl] -acetamide
(2) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol- 1 -yl)-phenyl]-acetamid(2) 2- (5-Amidino-2-hydroxy-phenyl) -N- [3-methyl-4- (4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazole-1-yl) phenyl] acetamide
(3) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-4-yl)- 3-methyl-phenyl]-acetamid(3) 2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [4- (6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-4-yl) -3-methylphenyl] acetamide
(4) N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethyl-4-(3-methyl-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)-benzamid(4) N- (5-Amidino-2-hydroxy-benzyl) -3-trifluoromethyl-4- (3-methyl-1, 4,5,6-tetrahydrocyclopentapyrazol-1-yl) benzamide
(5) N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)- 3-trifluormethyl-4-(3-methylaminocarbonyl- 1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1 -yl)-benzamid(5) N- (5-Amidino-2-hydroxy-benzyl) -3-trifluoromethyl-4- (3-methylaminocarbonyl-1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) benzamide
(6) N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethyl-4-(3-aminomethyl-1 , 4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-benzamid(6) N- (5-Amidino-2-hydroxy-benzyl) -3-trifluoromethyl-4- (3-aminomethyl-1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) benzamide
(7) 3-(3-Amidino-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(3-aminomethyl-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)-benzoylamino]-propionsäureethylester(7) 3- (3-Amidino-phenyl) -3- [3-trifluoromethyl-4- (3-aminomethyl-1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) benzoylamino] propionic acid ethyl ester
(8) 3-(3-Amidino-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-1-yl)- benzoylaminoj-propionsäureethylester (9) N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethyl-4-(3-methoxycarbonyl-1 , 4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-benzamid(8) 3- (3-Amidino-phenyl) -3- [3-trifluoromethyl-4- (4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-1-yl) ethylbenzoylaminoj-propionate (9) N- (5-Amidino-2-hydroxy-benzyl) -3-trifluoromethyl-4- (3-methoxycarbonyl-1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) benzamide
auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht:examined for their effect on the inhibition of factor Xa as follows:
Methodik: Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge anp-Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz-Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC50 berechnet als dieje- nige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.Methodology: Enzyme kinetic measurement with a chromogenic substrate. The amount of p-nitroaniline (pNA) released from the colorless chromogenic substrate by human factor Xa is determined photometrically at 405 nm. It is proportional to the activity of the enzyme used. The inhibition of enzyme activity by the test substance (based on the solvent control) is determined at different test substance concentrations and from this the IC50 is calculated as the concentration that inhibits the factor Xa used by 50%.
Material:Material:
Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0 Faktor Xa (Röche), Spez. Aktivität: 10 U/0.5 ml, Endkonzentration: 0.175 U/ml proTris (hydroxymethyl) aminomethane buffer (100 mmol) and sodium chloride (150 mmol), pH 8.0 factor Xa (Röche), specific activity: 10 U / 0.5 ml, final concentration: 0.175 U / ml per
Reaktionsansatzreaction
Substrat Chromozym X (Röche), Endkonzentration: 200 μMol/l proChromozym X substrate (Röche), final concentration: 200 μmol / l per
Reaktionsansatzreaction
Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 μMol/lTest substance: final concentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 μmol / l
Durchführung: 10 μl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 μl Tris(hydroxymethyl)- aminomethan-Puffer und 25 μl Faktor Xa-Gebrauchslösung von 1.65 U/ml werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 25 μl Chromozym X-Procedure: 10 μl of a 23.5-fold more concentrated starting solution of the test substance or solvent (control), 175 μl tris (hydroxymethyl) aminomethane buffer and 25 μl factor Xa working solution of 1.65 U / ml are incubated for 10 minutes at 37 ° C. After adding 25 μl Chromozym X-
Gebrauchslösung (1.88 μMol/l) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 150 Sekunden bei 37°C gemessen.Working solution (1.88 μMol / l) the sample is measured in a photometer (SpectraMax 250) at 405 nm for 150 seconds at 37 ° C.
Auswertung: 1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 3 Messpunkte. 2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle. 3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration).Evaluation: 1. Determination of the maximum increase (deltaOD / minutes) over 3 measuring points. 2. Determination of the% inhibition based on the solvent control. 3. Create a dose-response curve (% inhibition vs substance concentration).
4. Ermittlung der IC50 durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 % Hemmung.4. Determination of the IC 50 by interpolation of the X value (substance concentration) of the dose-response curve with Y = 50% inhibition.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:The following table contains the values found:
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da bei therapeutischen Dosen keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.The compounds produced according to the invention are well tolerated since no toxic side effects could be observed at therapeutic doses.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen R4 eine Cyanogruppe darstellt, und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tiefen Beinvenen- Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occiusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occiusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase , zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit instabiler Angina oder nicht-transmuralem Herzinfarkt, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibröse, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet. Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P2T-Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan Rezeptor- antagonisten/Synthetaseinhibitoren (z.B. Terbogrel) eingesetzt werden.Because of their pharmacological properties, the new compounds, with the exception of those in which R 4 is a cyano group and their physiologically tolerable salts, are suitable for the prevention and treatment of venous and arterial thrombotic disorders, such as, for example, the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT (C) A), as well as the occiusion in peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of the occurrence of shunts. In addition, the compounds of the invention are for antithrombotic support in a thrombolytic Treatment, such as with Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase or Streptokinase, to prevent long-term restenosis after PT (C) A, to prevent and treat ischemic events in patients with unstable angina or non-transmural heart attack, to prevent metastasis and the growth of coagulation-dependent tumors and of fibrin-dependent inflammatory processes, for example in the treatment of pulmonary fibrosis, for the prophylaxis and treatment of rheumatoid arthritis, for the prevention or prevention of fibrin-dependent tissue adhesions and / or scar tissue formation and for promoting wound healing processes. The new compounds and their physiologically tolerable salts can be used therapeutically in combination with inhibitors of platelet aggregation, such as fibrinogen receptor antagonists (for example abciximab, eptifibatide, tirofiban), with inhibitors for ADP-induced aggregation (for example clopidogrel, ticlopidine), with P 2 T- Receptor antagonists (eg Cangrelor) or with combined thromboxane receptor antagonists / synthetase inhibitors (eg Terbogrel) can be used.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 3 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 5 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.The dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 3 to 30 mg / kg, preferably 1 to 10 mg / kg for intravenous administration, and 5 to 50 mg / kg, preferably 3 to 30 mg / kg, 1 to each for oral administration 4 times a day. For this purpose, the compounds of formula I prepared according to the invention, optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, e.g. with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or suitable substances containing fat such as hard fat , work into common galenical preparations such as tablets, coated tablets, capsules, powders, suspensions or suppositories.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1The following examples are intended to explain the invention in more detail: example 1
2-(5-Amidino-2-hydroxy-ρhenyl)-N-[3-methyl-4-(2- tert.butoxycarbonylaminometrιyl-benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid a. (1 H-Benzimidazol-2-yl-methvπ-carbaminsäure-tert.-butylester2- (5-Amidino-2-hydroxy-ρhenyl) -N- [3-methyl-4- (2-tert.butoxycarbonylaminometrιyl-benzimidazol-1-yl) phenyl] acetamide a. (1 H-Benzimidazol-2-yl-methvπ-carbamic acid tert-butyl ester
5.5 g (25 mMol) 2-Aminomethyl-benzimidazol werden in 50 ml Dioxan und 20 ml Wasser suspendiert. Die nach Zugabe von 10.5 ml (75 mMol) Triethylamin erhaltene klare Lösung wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 5.5 g Pyrokohlensäure-ditert.butylester in 50 ml Dioxan versetzt. Nach 1.5 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Essigester verdünnt, und die wässrige Phase wird abgetrennt. Die organischen Phasen werden 2 x mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 6.2 g (100% der Theorie) C13H17N3O2 (247.30)5.5 g (25 mmol) of 2-aminomethyl-benzimidazole are suspended in 50 ml of dioxane and 20 ml of water. The solution obtained after the addition of 10.5 ml (75 mmol) of triethylamine is mixed at room temperature with a solution of 5.5 g of pyrocarbonate ditert.butyl ester in 50 ml of dioxane. After 1.5 hours, the reaction mixture is diluted with ethyl acetate and the aqueous phase is separated off. The organic phases are washed twice with water and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. Yield: 6.2 g (100% of theory) C 13 H 1 7N 3 O 2 (247.30)
Massenspektrum: (M+H)+ = 248Mass spectrum: (M + H) + = 248
(M-H)- = 246(M-H) - = 246
b. [1 -(2-Methyl-4-nitro-phenvP-1 H-benzimidazol-2-yl-methvn-carbamidsäure-tert.- butylesterb. [1 - (2-Methyl-4-nitro-phenvP-1 H-benzimidazol-2-yl-methvn-carbamic acid tert-butyl ester
Eine Lösung von 2.5 g (10 mMol) (1 H-Benzimidazol-2-yl-methyl)-carbaminsäure- tert.-butylester und 1.6 g (10 mMol) 2-Fluor-5-nitro-toluol in 30 mlA solution of 2.5 g (10 mmol) (1 H-benzimidazol-2-yl-methyl) -carbamic acid tert-butyl ester and 1.6 g (10 mmol) of 2-fluoro-5-nitro-toluene in 30 ml
Dimethylformamid wird mit 0.5 g (10.8 mMol) Natriumhydrid versetzt. Die0.5 g (10.8 mmol) of sodium hydride is added to dimethylformamide. The
Reaktionslösung wird 2 Stunden auf 100 °C erhitzt. Nach weiteren 12 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf 200 ml Eiswasser gegossen. Der gebildete gelbe Niederschlag wird mit Essigester extrahiert, mit Wasser und ges.Reaction solution is heated to 100 ° C for 2 hours. After a further 12 hours at room temperature, the reaction solution is poured onto 200 ml of ice water. The yellow precipitate formed is extracted with ethyl acetate, with water and sat.
Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mitWashed saline, dried and evaporated. The arrears with
Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.Triturated with ether, suction filtered and dried.
Ausbeute: 0.7 g (17% der Theorie) Yield: 0.7 g (17% of theory)
Massenspektrum: (M+H)+ = 383Mass spectrum: (M + H) + = 383
(M-H)" = 381 c. f 1 -(2-Methyl-4-amino-phenyl)-1 H-benzimidazol-2-yl-methvπ-carbamidsäure-tert- butylester(MH) " = 381 c. f 1 - (2-Methyl-4-aminophenyl) -1 H -benzimidazol-2-yl-methvπ-carbamic acid tert-butyl ester
0.6 g (1.6 mMol) [1 -(2-Methyl-4-nitro-phenyl)-1 H-benzimidazol-2-yl-methyl]- carbamidsäure-tert.-butylester werden in 70 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 0.2 g Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff (20%) 1.5 Stunden bei0.6 g (1.6 mmol) [1 - (2-methyl-4-nitro-phenyl) -1 H -benzimidazol-2-yl-methyl] - tert-butyl carbamic acid are dissolved in 70 ml of methanol and after addition of 0.2 g Palladium on activated carbon / hydrogen (20%) for 1.5 hours
Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Ausbeute: 0.55 g (99 % der Theorie),Hydrogenated room temperature with hydrogen. The catalyst is then filtered off and evaporated. Yield: 0.55 g (99% of theory),
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 + Ammoniak) C20H24N4O2 (352.44)R f value: 0.45 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1 + ammonia) C 20 H 24 N 4 O 2 (352.44)
Massenspektrum: (M+H)+ = 353Mass spectrum: (M + H) + = 353
(M-H)- = 351(M-H) - = 351
d. 4-Allyloxy-benzonitril 100.1 g (0.84 Mol) 4-Hydroxy-benzonitril werden in 600 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 103.2 g (0.92 Mol) Kalium-tert.butylat 30 Minuten bei 35°C gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 79.6 ml (0.92 Mol) 3-Brom- propen in 10 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach 1 Stunde bei 60°C wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen, mit 300 ml 2 molarer Natronlauge versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 130.1 g (97 % der Theorie), RrWert: 0.25 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 8:2)d. 4-Allyloxy-benzonitrile 100.1 g (0.84 mol) of 4-hydroxy-benzonitrile are dissolved in 600 ml of dimethylformamide and, after addition of 103.2 g (0.92 mol) of potassium tert-butoxide, stirred at 35 ° C. for 30 minutes. A solution of 79.6 ml (0.92 mol) of 3-bromopropene in 10 ml of dimethylformamide is then added dropwise. After 1 hour at 60 ° C., the reaction solution is poured onto ice water, 300 ml of 2 molar sodium hydroxide solution are added and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic extracts are dried and evaporated. Yield: 130.1 g (97% of theory), Rr value: 0.25 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 8: 2)
e. 3-Allyl-4-hvdroxy-benzonitrile. 3-allyl-4-Hydroxy-benzonitrile
47.8 g (0.3 Mol) 4-Allyloxy-benzonitril werden unter Stickstoffatmosphäre 60 Minuten auf 210°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (9:1 und 1 :1) eluiert wird. Ausbeute: 14.7 g (31 % der Theorie), Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1) f. 3-Allyl-4-benzyloxy-benzonitril47.8 g (0.3 mol) of 4-allyloxybenzonitrile are heated to 210 ° C. for 60 minutes under a nitrogen atmosphere. After cooling, the residue is chromatographed on silica gel, eluting with petroleum ether / ethyl acetate (9: 1 and 1: 1). Yield: 14.7 g (31% of theory), R f value: 0.45 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1) f. 3-allyl-4-benzyloxy-benzonitrile
14.6 g (0.09 Mol) 3-Allyl-4-hydroxy-benzonitril und 34.6 g (0.25 Mol) Kaliumcarbonat werden in 200 ml Dimethylformamid 15 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 12.1 ml (0.1 Mol) Benzylbromid wird das Reaktionsgemisch 2 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird auf Eiswasser gegossen und das kristalline Produkt abgesaugt. Ausbeute: 19.9 g (87 % der Theorie), Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 8:2)14.6 g (0.09 mol) of 3-allyl-4-hydroxy-benzonitrile and 34.6 g (0.25 mol) of potassium carbonate are stirred in 200 ml of dimethylformamide for 15 minutes. After the addition of 12.1 ml (0.1 mol) of benzyl bromide, the reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is poured onto ice water and the crystalline product is suctioned off. Yield: 19.9 g (87% of theory), R f value: 0.55 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 8: 2)
0 g. (2-Benzyloxy-5-cvano)-phenylessigsäure0 g. (2-benzyloxy-5-cvano) phenylacetic acid
5.0 g (20 mMol) 3-Allyl-4-benzyloxy-benzonitril werden portionsweise zu einer Lösung von 17.4 g (110 mMol) Kaliumpermanganat in 50 ml Wasser und 150 ml Eisesssig gegeben, wobei die Temperatur bis 55°C ansteigt. Nach 1 Stunde bei 40°C wird das Reaktionsgemisch mit Essigester verdünnt und über Celite 5 abgesaugt. Die organische Phase wird abgetrennt und eingedampft. Der5.0 g (20 mmol) of 3-allyl-4-benzyloxy-benzonitrile are added in portions to a solution of 17.4 g (110 mmol) of potassium permanganate in 50 ml of water and 150 ml of glacial acetic acid, the temperature rising to 55 ° C. After 1 hour at 40 ° C., the reaction mixture is diluted with ethyl acetate and suction filtered through Celite 5. The organic phase is separated off and evaporated. The
Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/EssigesterThe residue is chromatographed on silica gel, using petroleum ether / ethyl acetate
(9:1 und 1:1) eluiert wird.(9: 1 and 1: 1) is eluted.
Ausbeute: 2.2 g (40 % der Theorie),Yield: 2.2 g (40% of theory),
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1) 0 h. 2-(5-Cvano-2-benzyloxy-phenv0-N-r3-methyl-4-(2- tert.butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazol-1-vπ-phenvn-acetamidR f value: 0.2 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1) 0 h. 2- (5-Cvano-2-benzyloxy-phenv0-N-r3-methyl-4- (2-tert.butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazole-1-vπ-phenvn-acetamide
Eine Lösung von 0.6 g (1.7 mMol) [1-(2-Methyl-4-amino-phenyl)-1 H-benzimidazol-A solution of 0.6 g (1.7 mmol) [1- (2-methyl-4-aminophenyl) -1 H-benzimidazole-
2-yl-methyl]-carbamidsäure-tert.-butylester und 0.45 g (1.7 mMol) (2-Benzyloxy-5- 5 cyano)-phenylessigsäure in 10 ml Dimethylformamid wird mit 0.2 ml (1.8 mMol) N- Methylmorpholin und 0.58 g (1.8 mMol) O^Benzotriazol-l-y -N.N.N'.N'- tetramethyluroniumtetrafluorborat versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Eiswasser versetzt, der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, in Essigester aufgenommen, mit Wasser und o gesättigter Kochsalzlösung extrahiert und getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei mit Dichlormethan und kontinuierlich steigendem Anteil Essigester (0-30%) eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 0.65 g (64 % der Theorie),2-yl-methyl] -carbamic acid tert-butyl ester and 0.45 g (1.7 mmol) (2-benzyloxy-5- 5 cyano) -phenylacetic acid in 10 ml dimethylformamide are mixed with 0.2 ml (1.8 mmol) N-methylmorpholine and 0.58 g (1.8 mmol) O ^ benzotriazol-ly -NNN'.N'- tetramethyluronium tetrafluoroborate and stirred for 5 hours at room temperature. The reaction mixture is mixed with 200 ml of ice water, the precipitate formed is suction filtered, taken up in ethyl acetate, extracted with water and saturated sodium chloride solution and dried. The crude product is purified on silica gel, eluting with dichloromethane and a continuously increasing proportion of ethyl acetate (0-30%). The uniform fractions are combined and evaporated. Yield: 0.65 g (64% of theory),
RrWert: 0.32 (Kieselgel, Dichlormethan/Essigester = 7:3)RrValue: 0.32 (silica gel, dichloromethane / ethyl acetate = 7: 3)
i. 2-(5-N'-Hvdroxy-amidino-2-benzyloxy-phenyl)-N-f3-methyl-4-(2- tert.butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazol-1-vπ-phenvn-acetamidi. 2- (5-N'-Hvdroxy-amidino-2-benzyloxy-phenyl) -N-f3-methyl-4- (2-tert.butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazole-1-vπ-phenvn-acetamide
Eine Lösung von 0.6 g (1.06 mMol) 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-methyl~ 4-(2-tert.butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid in 20 ml Ethanol/Methanol (1:1) wird mit einer Lösung von 0.2 g (2.1 mMol) Natriumacetat in 0,25 ml Wasser versetzt. Nach Zugabe einer Lösung von 0.1 g (2.1 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid in 0,35 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch 2A solution of 0.6 g (1.06 mmol) of 2- (5-cyano-2-benzyloxy-phenyl) -N- [3-methyl ~ 4- (2-tert-butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazol-1-yl) phenyl] acetamide in 20 ml of ethanol / methanol (1: 1), a solution of 0.2 g (2.1 mmol) of sodium acetate in 0.25 ml of water is added. After adding a solution of 0.1 g (2.1 mmol) of hydroxylamine hydrochloride in 0.35 ml of water, the reaction mixture becomes 2
Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Rohprodukt an Kieselgel gereinigt, wobei mit Essigester/Methanol plus 0-1 % Ammoniak (5%ig) eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 0.6 g (89% der Theorie) Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel, Essigester/Ethanol = 9:1 + Ammoniak)Heated under reflux for hours. After cooling, the crude product is purified on silica gel, eluting with ethyl acetate / methanol plus 0-1% ammonia (5%). The uniform fractions are combined and evaporated. Yield: 0.6 g (89% of theory) R f value: 0.63 (silica gel, ethyl acetate / ethanol = 9: 1 + ammonia)
k. 2-(5-Amidino-2-hvdroxy-phenvO-N-r3-methyl-4-(2- tert.butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazol-1-vπ-phenvn-acetamidk. 2- (5-Amidino-2-hydroxyphenvO-N-r3-methyl-4- (2-tert-butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazole-1-vπ-phenvn-acetamide
Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus 2-(5-N'-Hydroxy-amidino-2-benzyloxy-phenyl)- N-[3-methyl-4-(2-tert.butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazoI-1 -yl)-phenyl]- acetamid und Palladium auf Aktivkohle (10%)/Wasserstoff in Methanol/Eisessig. Ausbeute: 30 % der Theorie, Massenspektrum: (M+H)+ = 529 (M-H)' = 527Manufactured analogously to example 1.c. from 2- (5-N'-hydroxy-amidino-2-benzyloxy-phenyl) - N- [3-methyl-4- (2-tert-butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazoI-1-yl-phenyl] acetamide and palladium Activated carbon (10%) / hydrogen in methanol / glacial acetic acid. Yield: 30% of theory, Mass spectrum: (M + H) + = 529 (MH) ' = 527
Beispiel 2Example 2
N-(5-Amidino-2-hydroxy henyl)- 3-met yl-4-(2-aminomethyl-benzimidazol-1- yl)-phenyl-acetamid-dihydroc !orid 0.1 g (0.19 mMol) N-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)- 3-methyl-4-(2- tert.butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazol-1-yl)-phenyl-acetamid werden in 10 ml ethanolischer Salzsäure gelöst und 15 Minuten bei 40 °C gerührt. Die Lösung wird eingedampft, in wenig Ethanol aufgenommen, mit Ether überschichtet und 30 Minuten gerührt. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 0.04 g (42 % der Theorie),N- (5-Amidino-2-hydroxyhenyl) -3-yl-4- (2-aminomethyl-benzimidazol-1-yl) -phenyl-acetamide-dihydroc! Orid 0.1 g (0.19 mmol) N- (5- Amidino-2-hydroxy-phenyl) -3-methyl-4- (2-tert.butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazol-1-yl) -phenyl-acetamide are dissolved in 10 ml of ethanolic hydrochloric acid and stirred at 40 ° C for 15 minutes. The solution is evaporated, taken up in a little ethanol, covered with ether and stirred for 30 minutes. The solid formed is suction filtered and dried. Yield: 0.04 g (42% of theory),
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 4:1 :0.1) C24H24N6O2 x 2 HCI (428.50/501.42) Massenspektrum: (M+H)+ = 429 (M-H)" = 427R f value: 0.38 (silica gel; dichloromethane / methanol / ammonia = 4: 1: 0.1) C 24 H 24 N 6 O 2 x 2 HCl (428.50 / 501.42) mass spectrum: (M + H) + = 429 (MH) " = 427
Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:The following compounds are obtained analogously to Example 2:
(1) N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethyl-4-(3-aminomethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-benzamid-bistrifluoracetat(1) N- (5-Amidino-2-hydroxy-benzyl) -3-trifluoromethyl-4- (3-aminomethyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) benzamide bistrifluoroacetate
Ausbeute: 74 % der Theorie,Yield: 74% of theory,
Rf-Wert: 0.69 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :3)Rf value: 0.69 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 1: 3)
C23H23F3N6O2 (472.47/700.52) Massenspektrum: (M+H)+ = 473C23H23F3N6O2 (472.47 / 700.52) mass spectrum: (M + H) + = 473
(M-H)" = 471(MH) " = 471
(2) 3-(3-Amidino henyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(3-aminomethyI-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-benzoylamino]-propionsäureet ylester- bistrifluoracetat(2) 3- (3-Amidinohenyl) -3- [3-trifluoromethyl-4- (3-aminomethyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) benzoylamino] propionic acid ethyl ester bistrifluoroacetate
Ausbeute: 78 % der Theorie, Rf-Wert: 0.64 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol =Yield: 78% of theory, Rf value: 0.64 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol =
1 :3)1: 3)
C27H29F3N6O3 (542.57/770.62)C27H29F3N6O3 (542.57 / 770.62)
Massenspektrum: (M-H)' = 541Mass spectrum: (MH) ' = 541
(M+Na)+ = 565(M + Na) + = 565
(3) 3-(3-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(3-aminomethyl-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-benzoylamino]-propionsäureethylester Ausbeute: 56 % der Theorie,(3) 3- (3-Aminomethylphenyl) -3- [3-trifluoromethyl-4- (3-aminomethyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) benzoylamino] propionic acid ethyl ester Yield: 56% of theory,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 7:1 + 1% Ammoniak) C27H30F3N5O3 (529.572) Massenspektrum: (M+H)+ = 530 (M-H)" = 528Rf value: 0.45 (silica gel; dichloromethane / methanol = 7: 1 + 1% ammonia) C27H30F3N5O3 (529.572) mass spectrum: (M + H) + = 530 (MH) " = 528
Beispiel 3 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(4,5-dimethyl-2-oxo-2,3- dihydroimidazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid-hydrochlorid a. 4,5-Dimethyl-3H-oxazol-2-onExample 3 2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [4- (4,5-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydroimidazol-1-yl) -3-methylphenyl] - acetamide hydrochloride a. 4,5-dimethyl-3H-oxazol-2-one
50 g (0.56 Mol) Acetoin werden in 225 ml Dimethylformamid gelöst und nach50 g (0.56 mol) of acetoin are dissolved in 225 ml of dimethylformamide and after
Zugabe von 151.4 g (1.7 Mol) Ethylcarbamat 29 Stunden unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird abdestilliert und derAdd 151.4 g (1.7 mol) of ethyl carbamate heated under reflux for 29 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent is distilled off and the
Rückstand aus Ethanol/Petrolether (1:2) umkristallisiert.Crystallized residue from ethanol / petroleum ether (1: 2).
Ausbeute: 6.1 g (9.5 % der Theorie),Yield: 6.1 g (9.5% of theory),
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel, Essigester)R f value: 0.56 (silica gel, ethyl acetate)
Schmelzpunkt: 106-108°CMelting point: 106-108 ° C
b. 4,5-Dimethyl-2-oxo-oxazol-3-carbonsäure-(2-methyl-4-nitro-phenvπ-amidb. 4,5-dimethyl-2-oxo-oxazol-3-carboxylic acid (2-methyl-4-nitro-phenvπ-amide
6 g (53 mMol) 4,5-Dimethyl-3H-oxa∑ol-2-on werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 11.2 g (63 mMol) 2-Methyl-4-nitrophenyIisocyanat 2 Stunden bei 35°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 400 ml Eiswasser verrührt und abgesaugt. Der Rückstand wird aus 500 ml Ethanol umkristallisiert.6 g (53 mmol) of 4,5-dimethyl-3H-oxa∑ol-2-one are dissolved in 30 ml of dimethylformamide and after the addition of 11.2 g (63 mmol) of 2-methyl-4-nitropheny isocyanate for 2 hours at 35 ° C touched. The reaction mixture is then stirred with 400 ml of ice water and suction filtered. The residue is recrystallized from 500 ml of ethanol.
Ausbeute: 10.9 g (59 % der Theorie), Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 2:1)Yield: 10.9 g (59% of theory), R f value: 0.53 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 2: 1)
c. 4.5-Dimethyl-1-(2-methyl-4-nitro-phenvπ-1.3-dihvdro-imidazol-2-onc. 4.5-Dimethyl-1- (2-methyl-4-nitro-phenvπ-1.3-dihydro-imidazol-2-one
9.4 g (32 mMol) 4,5-Dimethyl-2-oxo-oxazol-3-carbonsäure-(2-methyl-4-nitro- phenyl)-amid werden in 250 ml Eisessig und 35 ml (309 mMol) Bromwasserstoffsäure (48%ig) 1 Stunde bei 120°C gerührt. Anschließend wird zu 80% eingedampft, der Rückstand wird mit Eiswasser verrührt und abgesaugt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Methanol (50:1 , 25:1 und 9:1 ) eluiert wird. Ausbeute: 3.3 g (41 % der Theorie), 5 Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Essigester/Ethanol = 9:1)9.4 g (32 mmol) of 4,5-dimethyl-2-oxo-oxazole-3-carboxylic acid (2-methyl-4-nitrophenyl) amide are dissolved in 250 ml of glacial acetic acid and 35 ml (309 mmol) of hydrobromic acid (48 %) stirred at 120 ° C for 1 hour. Then becomes 80% evaporated, the residue is stirred with ice water and suction filtered. The crude product is chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane / methanol (50: 1, 25: 1 and 9: 1). Yield: 3.3 g (41% of theory), 5 R f value: 0.54 (silica gel, ethyl acetate / ethanol = 9: 1)
d. 1 -(4-Amino-2-methyl-phenyl)-4.5-dimethyl-1 ,3-dihvdroimidazol-2-on Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus 4,5-Dimethyl-1-(2-methyl-4-nitro-phenyl)-1 ,3- dihydro-imidazol-2-on und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol. 0 Ausbeute: 93 % der Theorie,d. 1 - (4-Amino-2-methyl-phenyl) -4.5-dimethyl-1, 3-dihvdroimidazol-2-one Prepared as in Example 1.c. from 4,5-dimethyl-1- (2-methyl-4-nitro-phenyl) -1, 3-dihydro-imidazol-2-one and palladium on activated carbon / hydrogen in methanol. 0 yield: 93% of theory,
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel, Essigester/Toluol/Ammoniak = 9:0.9:0.1)R f value: 0.3 (silica gel, ethyl acetate / toluene / ammonia = 9: 0.9: 0.1)
e. 2-(2-Benzyloxy-5-cvano-phenvπ-N-f4-(4.5-dimethyl-2-oxo-2,3-dihvdroimidazol- 1 -vD-3-methyl-phenyll-acetamid 5 Hergestellt analog Beispiel 1.h. aus 1-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-4,5-dimethyl-1 ,3- dihydroimidazol-2-on, (2-Benzyloxy-5-cyano)-phenylessigsäure, O-(Benzotriazol- 1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid Ausbeute: 80 % der Theorie, o Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel, Essigester/Ethanol = 9:1 )e. 2- (2-Benzyloxy-5-cvano-phenvπ-N-f4- (4.5-dimethyl-2-oxo-2,3-dihvdroimidazole-1-vD-3-methyl-phenyll-acetamide 5) Prepared analogously to Example 1.h from 1- (4-amino-2-methylphenyl) -4,5-dimethyl-1,3-dihydroimidazol-2-one, (2-benzyloxy-5-cyano) -phenylacetic acid, O- (benzotriazole-1 -yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate and N-methylmorpholine in dimethylformamide Yield: 80% of theory, o R f value: 0.6 (silica gel, ethyl acetate / ethanol = 9: 1)
f. 2-(5-Amidino-2-benzyloxy-phenvn-N-r4-f4.5-dimethyl-2-oxo-2.3-dihvdroimidazol- 1-vπ-3-methyl-phenvn-acetamid-hvdrochloridf. 2- (5-Amidino-2-benzyloxy-phenvn-N-r4-f4.5-dimethyl-2-oxo-2.3-dihvdroimidazole-1-vπ-3-methyl-phenvn-acetamide-hvdrochloride
1.5 g (3.2 mMol) 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[4-(4,5-dimethyl-2-oxo-2,3- 5 dihydroimidazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid werden in 65 ml gesättigter ethanolischer Salzsäure gelöst und 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in 20 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 4.6 g (48 mMol) Ammoniumcarbonat versetzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser o verrührt, abgesaugt und getrocknet.1.5 g (3.2 mmol) of 2- (2-benzyloxy-5-cyano-phenyl) -N- [4- (4,5-dimethyl-2-oxo-2,3- 5 dihydroimidazol-1-yl) -3- methyl-phenyl] -acetamide are dissolved in 65 ml of saturated ethanolic hydrochloric acid and stirred for 23 hours at room temperature. The solvent is distilled off, the residue is dissolved in 20 ml of absolute ethanol and 4.6 g (48 mmol) of ammonium carbonate are added. After 16 hours at room temperature, the mixture is evaporated to dryness. The residue is stirred with water, suction filtered and dried.
Ausbeute: 1.1 g (66 % der Theorie),Yield: 1.1 g (66% of theory),
Rf-Wert: 0.55 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol =Rf value: 0.55 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol =
1:3) g. 2-(5-Amidino-2-hvdroxy-phenyl)-N-r4-(4,5-dimethyl-2-oxo-2.3-dihvdroimidazol-1- vO-3-methyl-phenyll-acetamid-hvdrochlorid1: 3) G. 2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N-r4- (4,5-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydroimidazole-1-vO-3-methylphenyl-acetamide-hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus 2-(5-Amidino-2-benzyloxy-phenyl)-N-[4-(4,5- dimethyl-2-oxo-2,3-dihydroimidazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid-hydrochlorid und Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol. Ausbeute: 48 % der Theorie,Manufactured analogously to example 1.c. from 2- (5-amidino-2-benzyloxy-phenyl) -N- [4- (4,5-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydroimidazol-1-yl) -3-methylphenyl] acetamide -hydrochloride and hydrogen / palladium on activated carbon in methanol. Yield: 48% of theory,
Rf-Wert: 0.67 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :2) C2ιH23N5θ3 x HCI (393.44/429.91) Massenspektrum: (M+H)+ = 394 (M-H)' = 392R f value: 0.67 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 1: 2) C 2 ιH 2 3N 5 θ3 x HCl (393.44 / 429.91) Mass spectrum: (M + H) + = 394 ( MH) ' = 392
Beispiel 4 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(benzimidazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]- acetamid-hydrochlorid a. 4-(Benzimidazol-1 -vD-3-methyl-nitrobenzolExample 4 2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [4- (benzimidazol-1-yl) -3-methylphenyl] acetamide hydrochloride a. 4- (Benzimidazole-1-VD-3-methyl-nitrobenzene
0.6 g (5 mMol) Benzimidazol werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 0.2 g (5 mMol) Natriumhydrid 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 0.8 g (5 mMol) 4-Fluor-3-methyl-nitrobenzo! wird das Reaktionsgemisch 2.50.6 g (5 mmol) of benzimidazole are dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran and, after addition of 0.2 g (5 mmol) of sodium hydride, stirred for 30 minutes. After adding 0.8 g (5 mmol) of 4-fluoro-3-methyl-nitrobenzo! the reaction mixture is 2.5
Stunden bei 65°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 100 ml Eiswasser zugegeben, das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 1.2 g (91 % der Theorie), Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)Stirred at 65 ° C for hours. After cooling, 100 ml of ice water are added, the precipitated product is filtered off and dried. Yield: 1.2 g (91% of theory), R f value: 0.59 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
b. 4-(Benzimidazol-1 -vD-3-methyl-anilinb. 4- (Benzimidazole-1-vD-3-methyl-aniline
Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus 4-(Benzimidazol-1-yl)-3-methyl-nitrobenzol und Palladium auf Aktivkohle in Methanol. Ausbeute: 98 % der Theorie, Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 19:1:0.1 )Manufactured analogously to example 1.c. from 4- (benzimidazol-1-yl) -3-methyl-nitrobenzene and palladium on activated carbon in methanol. Yield: 98% of theory, R f value: 0.5 (silica gel; dichloromethane / ethanol / ammonia = 19: 1: 0.1)
c. (2-Benzyloxy-5-cvanoVphenylessigsäurechlorid 1.2 g (4.5 mMol) (2-Benzyloxy-5-cyano)-phenylessigsäure, 1 ml (13.7 mMol) Thionylchlorid, 0.01 ml Dimethylformamid und 30 ml Dichlormethan werden 1.25 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Solvens abdestilliert und das Rohprodukt ohne Reinigung umgesetzt. Ausbeute: 4.2 g (100 % der Theorie),c. (2-benzyloxy-5-cvanoVphenylessigsäurechlorid 1.2 g (4.5 mmol) (2-benzyloxy-5-cyano) -phenylacetic acid, 1 ml (13.7 mmol) thionyl chloride, 0.01 ml dimethylformamide and 30 ml dichloromethane are heated under reflux for 1.25 h. The solvent is then distilled off and the crude product is reacted without purification. Yield: 4.2 g (100% of theory),
d. 2-(2-Benzyloxy-5-cvano-phenyl)-N-f4-(benzimidazol-1-yl)-3-methyl-phenvn- acetamidd. 2- (2-Benzyloxy-5-cvano-phenyl) -N-f4- (benzimidazol-1-yl) -3-methyl-phenvn-acetamide
Zu einer Lösung von 1 g (4.2 mMol) 4-(Benzimidazol-1-yl)-3-methyl-anilin und 1.9 ml (13.5 mMol) Triethylamin in 15 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung eineA solution of 1 g (4.2 mmol) of 4- (benzimidazol-1-yl) -3-methyl-aniline and 1.9 ml (13.5 mmol) of triethylamine in 15 ml of tetrahydrofuran is cooled with ice
Lösung von 1.3 g (4.5 mMol) (2-Benzyloxy-5-cyanophenyl)-essigsäurechlorid in 30 ml Tetrahydrofuran innerhalb 20 Minuten zugetropft. Die Reaktionslösung wird 16Solution of 1.3 g (4.5 mmol) (2-benzyloxy-5-cyanophenyl) acetic acid chloride in 30 ml of tetrahydrofuran was added dropwise within 20 minutes. The reaction solution turns 16
Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Eiswasser verrührt und abgesaugt. DasStirred at room temperature for hours, stirred with ice water and suction filtered. The
Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Essigester (1 :0 und 1 :1 ) eluiert wird.The crude product is chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane / ethyl acetate (1: 0 and 1: 1).
Ausbeute: 1.1 g (55 % der Theorie),Yield: 1.1 g (55% of theory),
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Essigester + 1 Tropfen Ammoniak)R f value: 0.55 (silica gel; ethyl acetate + 1 drop of ammonia)
e. 2-(5-Amidino-2-hvdroxy-phenvπ-N-f4-(benzimidazol-1-yl)-3-methyl-phenvn- acetamid-hydrochloride. 2- (5-Amidino-2-hvdroxy-phenvπ-N-f4- (benzimidazol-1-yl) -3-methyl-phenvn-acetamide hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 3.f. aus 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[4-Manufactured analogously to example 3.f. from 2- (2-benzyloxy-5-cyano-phenyl) -N- [4-
(benzimidazol-1 -yl)-3-methyI-phenyl]-acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf(benzimidazol-1 -yl) -3-methyl-phenyl] -acetamide and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol and subsequent reaction with hydrogen / palladium
Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 1.c. Ausbeute: 53 % der Theorie,Activated carbon in methanol analogous to example 1.c. Yield: 53% of theory,
Rf-Wert: 0.78 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol =R f value: 0.78 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol =
1 :3)1: 3)
C23H2iN5θ2 x HCI (399.45/435.91)C 23 H 2 iN5θ 2 x HCI (399.45 / 435.91)
Massenspektrum: (M+H)+ = 400 (M-H)" = 398Mass spectrum: (M + H) + = 400 (MH) " = 398
(M+Ciy = 434/36 (Cl)(M + Ciy = 434/36 (Cl)
Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen hergestellt: (1) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-methyl-benzimidazol-1- yl)-phenyl]-acetamid-hydrochloridThe following compounds are prepared analogously to Example 4: (1) 2- (5-Amidino-2-hydroxy-phenyl) -N- [3-methyl-4- (2-methyl-benzimidazol-1-yl) phenyl] acetamide hydrochloride
Ausbeute: 78 % der Theorie,Yield: 78% of theory,
Rf-Wert: 0.55 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol =Rf value: 0.55 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol =
1 :1 )1: 1)
C24H23N5O2 x HCI (413,48/449.94)C24H23N5O2 x HCI (413.48 / 449.94)
Massenspektrum: (M+H)+ = 414Mass spectrum: (M + H) + = 414
(M-H)" = 412(MH) " = 412
(M+Ciy = 448/50 (Cl)(M + Ciy = 448/50 (Cl)
(2) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-((2-pyrrolidin-1-yl)- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid(2) 2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [3-methyl-4 - ((2-pyrrolidin-1-yl) benzimidazol-1-yl) phenyl] acetamide hydrochloride
Ausbeute: 97 % der Theorie,Yield: 97% of theory,
Rf-Wert: 0.71 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol 1 :3)Rf value: 0.71 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol 1: 3)
C27H28N6O2 x HCI (468.56/505.02) Massenspektrum: (M+H)+ = 469C27H28N6O2 x HCI (468.56 / 505.02) mass spectrum: (M + H) + = 469
(M-H)" = 467 (MH) " = 467
(3) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-rnethyl-4-(2-dimethylamino- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid(3) 2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [3-methyl-4- (2-dimethylamino-benzimidazol-1-yl) phenyl] acetamide hydrochloride
Ausbeute: 40 % der Theorie,Yield: 40% of theory,
Rf-Wert: 0.65 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol 2:3)Rf value: 0.65 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol 2: 3)
C25H26N6O2 x HCI (442.52/478.99) Massenspektrum: (M+H)+ = 443C25H26N6O2 x HCI (442.52 / 478.99) mass spectrum: (M + H) + = 443
(M-H)' = 441(MH) ' = 441
(M+Cl)- = 477 (Cl)(M + Cl) - = 477 (Cl)
(4) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(4,5J6,7-tetrahydro- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid(4) 2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [3-methyl-4- (4.5 J 6,7-tetrahydrobenzimidazol-1-yl) phenyl] acetamide hydrochloride
Ausbeute: 12 % der Theorie, Rf-Wert: 0.43 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)Yield: 12% of theory, Rf value: 0.43 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3)
C23H25N5O2 x HCI (403.49/439.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 404C23H25N5O2 x HCI (403.49 / 439.95) mass spectrum: (M + H) + = 404
(5) N- (5-Amidino-2-hydroxy-benzyI) -S-trifluormethyl^-^Aβ -tetrahydro- benzimidazol-1-yl)-benzamid- ydrochlorid(5) N- (5-Amidino-2-hydroxy-benzyl) -S-trifluoromethyl ^ - ^ A β -tetrahydro-benzimidazol-1-yl) -benzamide-ydrochloride
Ausbeute: 57 % der Theorie,Yield: 57% of theory,
Rf-Wert: 0.67 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :3)Rf value: 0.67 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 1: 3)
C23H22F3N5O2 x HCI (457.64/493.92) Massenspektrum: (M+H)+ = 458C23H 2 2F3N 5 O 2 x HCl (457.64 / 493.92) mass spectrum: (M + H) + = 458
(M-H)" = 456(MH) " = 456
(M+Cl)- = 492/4 (Cl)(M + Cl) - = 492/4 (Cl)
(6) N-[1 -(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]- 3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7- tetrahydro-benzimidazol-1-yl)-benzamid-hydrochlorid(6) N- [1 - (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) ethyl] - 3-trifluoromethyl-4- (4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-1-yl) benzamide hydrochloride
Ausbeute: 47 % der Theorie,Yield: 47% of theory,
Rf-Wert: 0.3 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)Rf value: 0.3 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3)
C24H24F3N5O2 x HCI (471.49/507.94) Massenspektrum: (M+H)+ = 472C24H24F3N5O2 x HCI (471.49 / 507.94) mass spectrum: (M + H) + = 472
(M-H)" = 470(MH) " = 470
(M+Cl)" = 506/8 (Cl)(M + Cl) " = 506/8 (Cl)
(7) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(4,5ϊ6,7-tetrahydro- benzimidazoϊ-1-yl)-phenyl]-propϊonamid-hydrochlorid(7) 2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [3-trifluoromethyl-4- (4,5 ϊ 6,7-tetrahydrobenzimidazoϊ-1-yl) phenyl] proponamide hydrochloride
Ausbeute: 79 % der Theorie,Yield: 79% of theory,
Rf-Wert: 0.5 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)Rf value: 0.5 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3)
C24H24F3N5O2 x HCI (471.49/507.94) Massenspektrum: (M+H)+ = 472 (8) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifIuormethyl-4-(4,5,6.7-tetrahydro- benzimidazoI-1-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochloridC24H24F3N5O2 x HCI (471.49 / 507.94) mass spectrum: (M + H) + = 472 (8) 2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [3-trifluoromethyl-4- (4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-1-yl) phenyl] acetamide hydrochloride
Ausbeute: 76 % der Theorie,Yield: 76% of theory,
Rf-Wert: 0.55 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol =R f value: 0.55 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol =
2:3)2: 3)
C23H22F3N5θ2 x HCI (457.45/493.92)C23H22F 3 N 5 θ2 x HCI (457.45 / 493.92)
Massenspektrum: (M+H)+ = 458Mass spectrum: (M + H) + = 458
(9) N^δ-Amidino^-hydroxy-benzy -S-trifluormethyl^δjβ-dihydro^H- cyclopentaimidazol-1-yl)-benzamid-hydrochlorid(9) N ^ δ-Amidino ^ -hydroxy-benzy -S-trifluoromethyl ^ δjβ-dihydro ^ H-cyclopentaimidazol-1-yl) -benzamide hydrochloride
Ausbeute: 74% der Theorie,Yield: 74% of theory,
Rf-Wert: 0.46 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :2) C22H20F3N5O2 x HCI (443.43/479.9)R f value: 0.46 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 1: 2) C 22 H 20 F 3 N 5 O 2 x HCl (443.43 / 479.9)
Massenspektrum: (M+Cl)- = 478/80 (Cl)Mass spectrum: (M + Cl) - = 478/80 (Cl)
(10) N-[1 -(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-3-trifluormethyl-4-(5,6-dihydro- 4H-cyclopentaimidazol-1-yl)-benzamid-hydrochlorid Ausbeute: 70% der Theorie,(10) N- [1 - (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) ethyl] -3-trifluoromethyl-4- (5,6-dihydro-4H-cyclopentaimidazol-1-yl) benzamide hydrochloride Yield: 70% of theory
Rf-Wert: 0.56 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol =Rf value: 0.56 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol =
1 :2)1: 2)
C23H22F3N5O2 x HCI (457.45/493.92)C23H22F3N5O2 x HCI (457.45 / 493.92)
Massenspektrum: (M+H)+ = 458 (M-H)" = 456Mass spectrum: (M + H) + = 458 (MH) " = 456
(M+Cl)" = 492(M + Cl) " = 492
Beispiel 5Example 5
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(3-ethoxycarbonyl-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorϊd a. (2-Methyl-4-nitro-phenvD-hvdrazin 4.7 g (30 mMol) 2-Fluor-5-nitrotoluol und 5 ml (128 mMol) Hydrazinhydrat werden in 50 ml Ethanol 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach weiteren 20 Stunden bei Raumtemperatur wird das Produkt abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2.7 g (54 % der Theorie), Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan)2- (5-Amidino-2-hydroxy-phenyl) -N- [3-methyl-4- (3-ethoxycarbonyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) phenyl] acetamide- hydrochlorϊd a. (2-methyl-4-nitro-phenvD-hvdrazin 4.7 g (30 mmol) of 2-fluoro-5-nitrotoluene and 5 ml (128 mmol) of hydrazine hydrate are refluxed in 50 ml of ethanol for 5 hours. After a further 20 hours at room temperature, the product is filtered off, washed with ether and dried. Yield: 2.7 g (54% of theory), R f value: 0.35 (silica gel; dichloromethane)
b. 1 -(2-Methyl-4-nitro-phenvD-1 ,4.5,6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-3- carbonsäureethylester 2.9 g (15.5 mMol) 2-Oxo-(2-oxo-cyclopentyl)-essigsäureethylester und 2.6 g (15.5 mMol) (2-Methyl-4-nitro-phenyl)-hydrazin werden in 50 ml Ethanol 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt und mit Ethanol gewaschen. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (19:1 :0.1) eluiert wird. Ausbeute: 1.0 g (20 % der Theorie),b. 1 - (2-Methyl-4-nitro-phenvD-1, 4,5,6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-3-carboxylic acid ethyl ester 2.9 g (15.5 mmol) 2-oxo (2-oxo-cyclopentyl) -acetic acid ethyl ester and 2.6 g (15.5 mmol) (2-methyl-4-nitro-phenyl) hydrazine are refluxed in 50 ml of ethanol for 30 minutes. The reaction solution is cooled, the precipitate is filtered off and washed with ethanol. The crude product is purified on silica gel, using dichloromethane / Methanol / ammonia (19: 1: 0.1) is eluted. Yield: 1.0 g (20% of theory),
RrWert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan)RrValue: 0.29 (silica gel; dichloromethane)
c. 1 -(2-Methyl-4-amino-phenvD-1 ,4,5,6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-3- carbonsäureethylester Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus 1-(2-Methyl-4-nitro-phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-carbonsäureethylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol. Ausbeute: 100 % der Theorie, Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan)c. 1 - (2-Methyl-4-amino-phenvD-1, 4,5,6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-3-carboxylic acid ethyl ester Prepared analogously to Example 1.c. from 1- (2-methyl-4-nitro-phenyl) - 1, 4,5,6-tetrahydrocyclopentapyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester and palladium on activated carbon / hydrogen in methanol. Yield: 100% of theory, R f value: 0.17 (silica gel; dichloromethane)
d. 2-(5-Cvano-2-benzyloxy-phenvD-N-r3-methyl-4-(3-ethoxycarbonyl-1.4.5.6- tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1-yl)-phenvn-acetamidd. 2- (5-Cvano-2-benzyloxy-phenvD-N-r3-methyl-4- (3-ethoxycarbonyl-1.4.5.6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1-yl) -phenvn-acetamide
Hergestellt analog Beispiel 1.h. aus 1 -(2-Methyl-4-amino-phenyl)-1 ,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-carbonsäureethylester und (2-Benzyloxy-5- cyanophenyl)-essigsäure. Ausbeute: 52 % der Theorie, e. 2-(5-Amidino-2-hvdroxy-phenvπ-N-f3-methyl-4-(3-ethoxycarbonyl-1.4.5.6- tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1-vπ-phenvn-acetamid-hvdrochlorid Hergestellt analog Beispiel 3.f. aus 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-methyl- 4-(3-ethoxycarbonyl-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-phenyl]-acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung analog Beispiel 1.c. in Methanol unter Zusatz von Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff. Ausbeute: 28 % der Theorie,Manufactured analogously to example 1.h. from 1 - (2-methyl-4-aminophenyl) -1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester and (2-benzyloxy-5-cyanophenyl) acetic acid. Yield: 52% of theory, e. 2- (5-Amidino-2-hvdroxy-phenvπ-N-f3-methyl-4- (3-ethoxycarbonyl-1.4.5.6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1-vπ-phenvn-acetamide-hvdrochloride Manufactured analogously to Example 3.f. from 2- (5-cyano-2-benzyloxy-phenyl) -N- [3-methyl- 4- (3-ethoxycarbonyl-1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) phenyl] acetamide and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol and subsequent reaction as in Example 1.c. in methanol with the addition of palladium on activated carbon / hydrogen. Yield: 28% of theory,
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 4:1 :0.1) C25H27N5O4 x HCI (461.53/497.98)Rf value: 0.49 (silica gel; dichloromethane / methanol / ammonia = 4: 1: 0.1) C 25 H27N 5 O 4 x HCl (461.53 / 497.98)
Massenspektrum: (M+H)+ = 462Mass spectrum: (M + H) + = 462
(M-H)" = 460(MH) " = 460
(M+Cl)" = 496(M + Cl) " = 496
Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds are prepared analogously to Example 5:
(1 ) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(3-methyl-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid(1) 2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [4- (3-methyl-1, 4,5,6-tetrahydrocyclopentapyrazol-1-yl) phenyl] acetamide hydrochloride
Ausbeute: 35 % der Theorie,Yield: 35% of theory,
Rf-Wert: 0.48 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :3)Rf value: 0.48 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 1: 3)
C22H23N5O2 x HCI (389.46/425.92) Massenspektrum: (M+H)+ = 390C22H23N5O2 x HCI (389.46 / 425.92) mass spectrum: (M + H) + = 390
(2) N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)- 3-methyl-4-(3-methyl-1J4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl) -benzamid-hydrochlorid(2) N- (5-Amidino-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- (3-methyl-1 J 4,5,6-tetrahydrocyclopentapyrazol-1-yl) benzamide hydrochloride
Ausbeute: 88 % der Theorie,Yield: 88% of theory,
Rf-Wert: 0.35 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)R f value: 0.35 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3)
C23H25N5O2 x HCI (403.49/439.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 404C 23 H 25 N 5 O 2 x HCl (403.49 / 439.95) mass spectrum: (M + H) + = 404
(M-H)" = 402(MH) " = 402
(M+Cl)" = 438/40 (Cl) (3) 2-(5-Amidino-2- ydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(3-methyl-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid(M + Cl) " = 438/40 (Cl) (3) 2- (5-Amidino-2-ydroxyphenyl) -N- [3-methyl-4- (3-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) phenyl] -acetamide hydrochloride
Ausbeute: 86 % der Theorie,Yield: 86% of theory,
RrWert: 0.55 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol =RrValue: 0.55 (Reversed Phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol =
1 :2)1: 2)
C23H25N5O2 x HCI (403.49/439.95)C 2 3H 25 N 5 O 2 x HCI (403.49 / 439.95)
Massenspektrum: (M+H)+ = 404Mass spectrum: (M + H) + = 404
(M-H)' = 402(MH) ' = 402
(M+Cl)" = 438(M + Cl) " = 438
Beispiel 6Example 6
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyI)-N-[3-methyl-4-(1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid a. 2-(2-Methyl-4-nitro-benzoyl)-cyclopentanon2- (5-Amidino-2-hydroxy-phenyl) -N- [3-methyl-4- (1-methyl-1,4,5,6-tetrahydrocyclopentapyrazol-3-yl) phenyl] acetamide - hydrochloride a. 2- (2-methyl-4-nitro-benzoyl) -cyclopentanone
Zu einer Lösung von 5.6 ml (33.6 mMol) 1-Morpholin-1-cyclo-penten in 15 ml Chloroform wird bei -15°C eine Lösung von 6.7 g (33.6 mMol) 2-Methyl-4-nitro- benzoesäurechlorid in 15 ml Chloroform zugetropft. Nach 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur und Zusatz von 10 ml Salzsäure (4N) wird das Reaktionsgemisch 2.5 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die organische Phase abgetrennt, die Wasserphase mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (0 - 30%) eluiert wird. Ausbeute: 4.6 g (55 % der Theorie),A solution of 6.7 g (33.6 mmol) of 2-methyl-4-nitrobenzoic acid chloride in 15 ml is added to a solution of 5.6 ml (33.6 mmol) of 1-morpholine-1-cyclopentene in 15 ml of chloroform at -15 ° C Chloroform added dropwise. After stirring for 15 hours at room temperature and adding 10 ml of hydrochloric acid (4N), the reaction mixture is heated to reflux for 2.5 h. After cooling, the organic phase is separated off, the water phase with conc. Ammonia made alkaline and extracted with dichloromethane. The combined organic extracts are evaporated and chromatographed on silica gel, eluting with petroleum ether / ethyl acetate (0-30%). Yield: 4.6 g (55% of theory),
RrWert: 0.75 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1 + Eisessig)RrValue: 0.75 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1 + glacial acetic acid)
b. 1 -Methyl-3-(2-methyl-4-nitro-phenv0-1 ,4,5.6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol und 2-Methyl-3-(2-methyl-4-nitro-ρhenvn-2,4.5,6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol Zu einer Mischung von 1 ml (18.4 mMol) Methylhydrazin und 2 ml Eisessig werden bei 20-30°C 0.6 g (2.5 mMol) 2-(2-Methyl-4-nitro-benzoyl)-cyclopentanon zugegeben. Nach 1.5 Stunden bei 100°C wird die Reaktionslösung abgekühlt, der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und in Essigester/Wasser verteilt. Nach der Extraktion werden die vereinigten organischen Extrakte eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (0-50%) eluiert wird. Es werden zwei Produkte isoliert:b. 1-methyl-3- (2-methyl-4-nitro-phenv0-1, 4,5,6-tetrahvdro-cyclopentapyrazole and 2-methyl-3- (2-methyl-4-nitro-phenol-2,4,5,6- tetrahvdro-cvclopentapyrazol 0.6 g (2.5 mmol) of 2- (2-methyl-4-nitro-benzoyl) -cyclopentanone are added to a mixture of 1 ml (18.4 mmol) of methylhydrazine and 2 ml of glacial acetic acid at 20-30 ° C. After 1.5 The reaction solution is cooled for hours at 100 ° C., the precipitate formed is filtered off with suction and distributed in ethyl acetate / water the extraction, the combined organic extracts are evaporated and chromatographed on silica gel, eluting with petroleum ether / ethyl acetate (0-50%). Two products are isolated:
1. 1 -Methyl-3-(2-methyl-4-nitro-phenvD-1 ,4,5.6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol Ausbeute: 0.3 g (44 % der Theorie),1. 1-methyl-3- (2-methyl-4-nitro-phenvD-1, 4,5,6-tetrahvdro-cvclopentapyrazole yield: 0.3 g (44% of theory),
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 258R f value: 0.65 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1) Mass spectrum: (M + H) + = 258
2. 2-Methyl-3-(2-methyl-4-nitro-phenvπ-2.4,5.6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol Ausbeute: 0.3 g (39 % der Theorie), Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1) Massenspektrum: (M+H)+ = 2582. 2-Methyl-3- (2-methyl-4-nitro-phenvπ-2.4,5.6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol Yield: 0.3 g (39% of theory), R f value: 0.49 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1) Mass spectrum: (M + H) + = 258
c. 1 -Methyl-3-(2-methyl-4-amino-phenv0-1.4.5.6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus 1-Methyl-3-(2-methyl-4-nitro-phenyl)-1 ,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff (20%) in Methanol. Ausbeute: 91 % der Theorie,c. 1-Methyl-3- (2-methyl-4-amino-phenv0-1.4.5.6-tetrahvdro-cvclopentapyrazole Prepared analogously to Example 1.c. from 1-methyl-3- (2-methyl-4-nitro-phenyl) - 1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazole and palladium on activated carbon / hydrogen (20%) in methanol. Yield: 91% of theory,
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1) C14H17N3 (227.31) Massenspektrum: (M+H)+ = 228R f value: 0.27 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1) C 14 H 17 N 3 (227.31) mass spectrum: (M + H) + = 228
d. 2-(5-Cvano-2-benzyloxy-phenvO-N-l'3-methyl-4-(,1 -methyl-1.4,5.6-tetrahvdro- cvclopentapyrazol-3-vπ-phenvπ-acetarnidd. 2- (5-Cvano-2-benzyloxy-phenvO-Nl ' 3-methyl-4- ( , 1-methyl-1.4,5.6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-3-vπ-phenvπ-acetarnide
Hergestellt analog Beispiel 1.h. aus 1-Methyl-3-(2-methyl-4-amino-phenyl)-1 ,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol, (2-Benzyloxy-5-cyanophenyl)-essigsäure, O- (Benzotriazol-1 -yl)-N,N,N'-N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und N- Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 95 % der Theorie, Rf-Wert: 0.83 (Kieselgel; Essigester + Ammoniak) e. 2-(5-Amidino-2-hvdroxy-phenvπ-N-f3-methyl-4-(1-methyl-1,4.5,6-tetrahvdro- cvclopentapyrazol-3-yO-phenyll-acetamid-hydrochloridManufactured analogously to example 1.h. from 1-methyl-3- (2-methyl-4-aminophenyl) -1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazole, (2-benzyloxy-5-cyanophenyl) acetic acid, O- (benzotriazole-1 - yl) -N, N, N'-N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate and N-methylmorpholine in dimethylformamide. Yield: 95% of theory, R f value: 0.83 (silica gel; ethyl acetate + ammonia) e. 2- (5-Amidino-2-hvdroxy-phenvπ-N-f3-methyl-4- (1-methyl-1,4.5,6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-3-yO-phenyll-acetamide hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 3.f. aus 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-methyl- 4-(1 -methyl-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 1.c. Ausbeute: 54 % der Theorie,Manufactured analogously to example 3.f. from 2- (5-cyano-2-benzyloxy-phenyl) -N- [3-methyl- 4- (1-methyl-1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl) phenyl] acetamide and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol and subsequent reaction with hydrogen / palladium on activated carbon in methanol as in Example 1.c. Yield: 54% of theory,
Rf-Wert: 0.33 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :3) C23H25N5O2 x HCI (403.49/439.95)Rf value: 0.33 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 1: 3) C23H25N5O2 x HCI (403.49 / 439.95)
Massenspektrum: (M+H)+ = 404Mass spectrum: (M + H) + = 404
(M-H)' = 402(MH) ' = 402
(M+Cl)" = 438/40 (Cl)(M + Cl) " = 438/40 (Cl)
Analog Beispiel 6 werden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds are prepared analogously to Example 6:
(1) 2-(5-Amidino-2- ydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-methyl-2,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid(1) 2- (5-Amidino-2-ydroxyphenyl) -N- [3-methyl-4- (2-methyl-2,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl) phenyl] -acetamide hydrochloride
Ausbeute: 100 % der Theorie, C23H25N5O2 x HCI (403.49/439.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 404Yield: 100% of theory, C23H25N5O2 x HCl (403.49 / 439.95) mass spectrum: (M + H) + = 404
(M-H)" = 402(MH) " = 402
(M+Cl)' = 438/40 (Cl)(M + Cl) ' = 438/40 (Cl)
(2) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-rnethyl-4-(1J4.5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-yl)-pheny.]-acetamid-hydrochlorid(2) 2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [3-methyl-4- (1 J 4,5,6-tetrahydrocyclopentapyrazol-3-yl) pheny.] Acetamide hydrochloride
Ausbeute: 56 % der Theorie, C22H23N.5O2 X HCI (389.46/425.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 390Yield: 56% of theory, C22H23N.5O2 X HCl (389.46 / 425.95) mass spectrum: (M + H) + = 390
(M-H)' = 388 (M+Cl)' = 424 (CI) Beispiel 7(MH) ' = 388 (M + Cl) ' = 424 (CI) Example 7
2-(5-Amidino-2-hydroxy-p enyl)-N-[4-(3-dimethylaminomethyl-1,4J5J6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid-hydrochlorid a. f 1 -(2-Methyl-4-nitro-phenvD-1 ,4,5.6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-3-vn-methanol 1.6 g (5.4 mMol) 1-(2-Methyl-4-nitro-phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol- 3-carbonsäuremethylester werden in 130 ml Dioxan gelöst, mit 80 ml Wasser versetzt und nach Zugabe von 2 g (52.8 mMol) Natriumborhydrid 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit Eis versetzt, mit 2 molarer Salzsäure sauer gestellt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft und an Kieselgel gereinigt, wobei mit Petrolether/Essigester (2:1 und 1:1) eluiert wird.2- (5-Amidino-2-hydroxy-p enyl) -N- [4- (3-dimethylaminomethyl-1,4 J 5 J 6 tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) -3-methyl-phenyl] -acetamide -hydrochloride a. f 1 - (2-Methyl-4-nitro-phenvD-1, 4,5,6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-3-vn-methanol 1.6 g (5.4 mmol) 1- (2-methyl-4-nitro-phenyl) -1 , 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazole-3-carboxylic acid methyl ester are dissolved in 130 ml of dioxane, mixed with 80 ml of water and, after addition of 2 g (52.8 mmol) of sodium borohydride, stirred for 40 hours at room temperature 2 molar hydrochloric acid is acidified and extracted with ethyl acetate, the organic phase is evaporated and purified on silica gel, eluting with petroleum ether / ethyl acetate (2: 1 and 1: 1).
Ausbeute: 0.7 g (46 % der Theorie), Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1)Yield: 0.7 g (46% of theory), R f value: 0.38 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1)
b. Methansulfonsäure-H -C2-methyl-4-nitro-phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahvdro- cvclopentapyrazol-3-vn-methylesterb. Methanesulfonic acid-H -C2-methyl-4-nitro-phenyl) -1, 4,5,6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-3-vn-methyl ester
0.8 g (2.9 mMol) [1-(2-Methyl-4-nitro-phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-0.8 g (2.9 mmol) [1- (2-methyl-4-nitro-phenyl) -1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazole-
3-yl]-methanol werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach Zugabe von 0.6 ml3-yl] -methanol are dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran. After adding 0.6 ml
(4.5 mMol) Triethylamin und 0.2 ml (3 mMol) Methansulfonsäurechlorid bei 5°C wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.(4.5 mmol) triethylamine and 0.2 ml (3 mmol) methanesulfonic acid chloride at 5 ° C, the reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature. After adding water, the mixture is extracted with ethyl acetate, the combined organic extracts are dried and evaporated.
Ausbeute: 0.6 g (58 % der Theorie),Yield: 0.6 g (58% of theory),
RrWert: 0.65 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1 )RrValue: 0.65 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1)
c. 4-(3-Dimethylaminomethyl-1.4,5,6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1 -vO-3-methyl- nitrobenzolc. 4- (3-Dimethylaminomethyl-1,4,5,6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1-vO-3-methyl-nitrobenzene
Zu einer Lösung von 0.9 g (2.5 mMol) Methansulfonsäure-[1-(2-methyl-4-nitro- phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-cycIopentapyrazol-3-yl]-methylester in 25 ml Tetrahydrofuran werden unter Eiskühlung 1.4 g (30.1 mMol) Dimethylamin zugetropft. Nach 1 Stunde wird das Solvens abdestilliert, der Rückstand wird in Wasser/Essigester verteilt und extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 0.6 g (72 % der Theorie),To a solution of 0.9 g (2.5 mmol) of methanesulfonic acid [1- (2-methyl-4-nitrophenyl) -1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl] methyl ester in 25 ml of tetrahydrofuran 1.4 g (30.1 mmol) of dimethylamine were added dropwise with ice cooling. After 1 hour the solvent is distilled off, the residue is distributed in water / ethyl acetate and extracted. The combined organic extracts are dried over magnesium sulfate and evaporated. Yield: 0.6 g (72% of theory),
RrWert: 0.26 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 + Ammoniak)RrValue: 0.26 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1 + ammonia)
d. 4-(3-Dimethylaminomethyl-1.4.5.6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1-yl)-3-methyl- anilind. 4- (3-Dimethylaminomethyl-1.4.5.6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1-yl) -3-methyl-aniline
Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus 4-(3-Dimethylaminomethyl-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)-3-methyl-nitrobenzol und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol. Ausbeute: 100 % der Theorie, Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 + Ammoniak)Manufactured analogously to example 1.c. from 4- (3-dimethylaminomethyl-1, 4,5,6-tetrahydrocyclopentapyrazol-1-yl) -3-methyl-nitrobenzene and palladium on activated carbon / hydrogen in methanol. Yield: 100% of theory, R f value: 0.3 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1 + ammonia)
e. 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenvO-N-f4-(3-dimethylaminomethyl-1 ,4,5,6- tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1-yl)-3-methyl-phenvn-acetamide. 2- (2-Benzyloxy-5-cyano-phenvO-N-f4- (3-dimethylaminomethyl-1, 4,5,6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1-yl) -3-methyl-phenvn-acetamide
Hergestellt analog Beispiel 1.h. aus (2-Benzyloxy-5-cyanophenyl)-essigsäure, 4- (3-Dimethylaminomethyl-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1 -yl)-3-methyl- anilin, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und N- Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 35 % der Theorie, RrWert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 + 1% Ammoniak)Manufactured analogously to example 1.h. from (2-benzyloxy-5-cyanophenyl) acetic acid, 4- (3-dimethylaminomethyl-1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) -3-methyl-aniline, O- (benzotriazole-1- yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate and N-methylmorpholine in dimethylformamide. Yield: 35% of theory, Rr value: 0.45 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1 + 1% ammonia)
f. 2-(5-Amidino-2-hvdroxy-phenvπ-N-r4-(3-dimethylaminomethyl-1 , 4,5.6- tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1-yl)-3-methyl-phenvn-acetamid-hvdrochlorid Hergestellt analog Beispiel 3.f. aus 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[4-(3- dimethylaminomethyl-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]- acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließenderf. 2- (5-Amidino-2-hvdroxy-phenvπ-N-r4- (3-dimethylaminomethyl-1, 4,5,6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1-yl) -3-methyl-phenvn-acetamide-hvdrochloride Prepared analogously to Example 3 from 2- (2-benzyloxy-5-cyano-phenyl) -N- [4- (3-dimethylaminomethyl-1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) -3-methyl-phenyl ] - acetamide and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol and subsequent
Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog BeispielReaction with hydrogen / palladium on activated carbon in methanol as in Example
1.c.1.c.
Ausbeute: 92 % der Theorie,Yield: 92% of theory,
RrWert: 0.6 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :1 )RrValue: 0.6 (Reversed Phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 1: 1)
C25H30N6O2 x HCI (446.56/483.02)C25H30N6O2 x HCI (446.56 / 483.02)
Massenspektrum: (M+H)+ = 447Mass spectrum: (M + H) + = 447
(M+Cl)" = 481/83 (Cl) Beispiel 8(M + Cl) " = 481/83 (Cl) Example 8
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-4- yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid-hydrochlorid a. 4-(2-Methyl-4-nitro-phenvO-6,7-dihvdro-5H-cvclopentapyrimidin2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [4- (6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-4-yl) -3-methylphenyl] acetamide hydrochloride a. 4- (2-methyl-4-nitro-phenvO-6,7-dihydro-5H-cvclopentapyrimidin
Eine Mischung von 0.5 g (2.0 mMol) 2-(2-Methyl-4-nitro-benzoyl)-cyclopentanon und 2.1 g (20 mMol) Formamidin-acetat werden 2 Stunden auf 150°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verrührt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak (100/0/0 bis 98/1.95/0.05) eluiert wird. Die einheitliche Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 0.2 g (33% der Theorie) Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1)A mixture of 0.5 g (2.0 mmol) of 2- (2-methyl-4-nitro-benzoyl) cyclopentanone and 2.1 g (20 mmol) of formamidine acetate are heated to 150 ° C. for 2 hours. After cooling, the reaction mixture is stirred with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water and with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue is purified on silica gel, with dichloromethane / methanol / conc. Ammonia (100/0/0 to 98 / 1.95 / 0.05) is eluted. The uniform fractions are combined and evaporated. Yield: 0.2 g (33% of theory) R f value: 0.31 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1)
b. 4-(2-Methyl-4-amino-phenyl)-6,7-dihvdro-5H-cvclopentapyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus 4-(2-Methyl-4-nitro-phenyl)-6,7-dihydro-5H- cyclopentapyrimidin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol. Ausbeute: 100 % der Theorie,b. 4- (2-methyl-4-aminophenyl) -6,7-dihydro-5H-cvclopentapyrimidine Prepared as in Example 1.c. from 4- (2-methyl-4-nitro-phenyl) -6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidine and palladium on activated carbon / hydrogen in methanol. Yield: 100% of theory,
RrWert: 0.33 (Kieselgel; Essigester + Ammoniak)RrValue: 0.33 (silica gel; ethyl acetate + ammonia)
c. 2-(5-Cvano-2-benzyloxy-phenyl)-N-f4-(6.7-dihvdro-5H-cvclopentapyrimidin-4-vh- 3-methyl-phenvn-acetamid Hergestellt analog Beispiel 1.h. aus (2-Benzyloxy-5-cyanophenyl)-essigsäure, 4- (2-Methyl-4-nitro-phenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin, O-(Benzotriazol-1- yl)-N,N,N'-N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 56 % der Theorie, Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Essigester = 1:1 + Ammoniak)c. 2- (5-Cvano-2-benzyloxy-phenyl) -N-f4- (6.7-dihydro-5H-cvclopentapyrimidine-4-vh-3-methyl-phenvn-acetamide) Prepared analogously to Example 1.h. from (2-benzyloxy -5-cyanophenyl) acetic acid, 4- (2-methyl-4-nitro-phenyl) -6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidine, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N'-N 'tetramethyluronium tetrafluoroborate and N-methylmorpholine in dimethylformamide. Yield: 56% of theory, Rf value: 0.5 (silica gel; dichloromethane / ethyl acetate = 1: 1 + ammonia)
d. 2-(5-Amidino-2-hvdroxy-phenvπ-N-r4-f6.7-dihvdro-5H-cvclopentapyrimidin-4-vπ- 3-methyl-phenvn-acetamid-hvdrochlorid Hergestellt analog Beispiel 3.f. aus 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-[4-(6,7- dihydro-5H-cydopentapyrimidin-4-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung analog Beispiel 1.c. mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol. Ausbeute: 59 % der Theorie,d. 2- (5-Amidino-2-hvdroxy-phenvπ-N-r4-f6.7-dihvdro-5H-cvclopentapyrimidine-4-vπ-3-methyl- p henvn-acetamide-hvdrochloride Manufactured analogously to example 3.f. from 2- (5-cyano-2-benzyloxy-phenyl) -N- [4- (6,7-dihydro-5H-cydopentapyrimidin-4-yl) -3-methylphenyl] acetamide and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol and subsequent implementation analogous to example 1.c. with hydrogen / palladium on activated carbon in methanol. Yield: 59% of theory,
Rf-Wert: 0.36 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)R f value: 0.36 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3)
C23H23N5O2 x HCI (401.25/437.93) Massenspektrum: (M+H)+ = 402 (M-H)" = 400C 23 H 23 N 5 O 2 x HCl (401.25 / 437.93) mass spectrum: (M + H) + = 402 (MH) " = 400
Beispiel 9Example 9
N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethyl-4-(3-methyl-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-benzamid-hydrochlorid a. (2-Trifluormethyl-4-cvano-phenvO-hvdrazinN- (5-Amidino-2-hydroxy-benzyl) -3-trifluoromethyl-4- (3-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) benzamide hydrochloride a. (2-trifluoromethyl-4-cvano-phenvO-hvdrazin
Hergestellt analog Beispiel 5a aus 4-Fluor-3-trifluormethyl-benzonitril undPrepared analogously to Example 5a from 4-fluoro-3-trifluoromethyl-benzonitrile and
Hydrazinhydrat.Hydrazine hydrate.
Ausbeute: 89% der Theorie,Yield: 89% of theory,
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)R f value: 0.56 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1)
b. 3-MethvH -(2-trifluormethyl-4-cvano-phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahvdro- cvclopentapyrazolb. 3-MethvH - (2-trifluoromethyl-4-cvano-phenyl) -1, 4,5,6-tetrahvdro-cvclopentapyrazole
Hergestellt analog Beispiel 5b aus 2-Trifluormethyl-4-cyano-phenylhydrazin und 2- Acetyl-cyclopentanon. Ausbeute: 58% der Theorie,Prepared analogously to Example 5b from 2-trifluoromethyl-4-cyano-phenylhydrazine and 2-acetyl-cyclopentanone. Yield: 58% of theory,
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan)R f value: 0.15 (silica gel; dichloromethane)
c. 4-f3-Methyl-1 ,4,5,6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1 -vD-3-trifluoromethyl- benzoesäure 0.8 g (2.7 mMol) 1 -Methyl-3-(2-trifluormethyl-4-cyano-phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol werden in 10 ml 10N Natronlauge suspendiert und nach Zugabe von 10 ml Ethanol 40 Minuten auf 80°C erhitzt. Nach dem Abdampfen des Ethanols wird der Rückstand mit Wasser versetzt und über Aktivkohle filtriert. Nach Zugabe von 20 ml 6N Salzsäure wird der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.c. 4-f3-methyl-1, 4,5,6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1 -vD-3-trifluoromethyl-benzoic acid 0.8 g (2.7 mmol) 1-methyl-3- (2-trifluoromethyl-4-cyano-phenyl) -1, 4,5,6-tetrahydrocyclopentapyrazole are suspended in 10 ml of 10N sodium hydroxide solution and heated to 80 ° C. for 40 minutes after the addition of 10 ml of ethanol. After the ethanol has been evaporated, the residue is mixed with water and filtered through activated carbon. After adding 20 ml of 6N hydrochloric acid, the precipitate formed is suction filtered, washed with water and dried.
Ausbeute: 0.74 g (87% der Theorie),Yield: 0.74 g (87% of theory),
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester= 2:1 + 1 % Eisessig.R f value: 0.13 (silica gel; cyclohexane / ethyl acetate = 2: 1 + 1% glacial acetic acid.
d. 4-Benzyloxy-3-hvdroxymethyl-benzonitrild. 4-benzyloxy-3-hvdroxymethyl-benzonitrile
Zu einer Lösung von 0.15 g (3.9 mMol) Natriumborhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 1.7 g (6.9 mMol) 4-Benzyloxy-3-formyl-benzonitril in 10 ml Tetrahydrofuran bei 5-10°C zugetropft. Nach 1.5 Stunden bei 10°C wird das Solvens abdestilliert. Der Rückstand wird mit 0.5 N Natronlauge versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft und mit Ether/Petrolether kristallisiert. Ausbeute: 1.5 g (91 % der Theorie), RrWert: 0.2 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 8:2)A solution of 1.7 g (6.9 mmol) of 4-benzyloxy-3-formylbenzonitrile in 10 ml of tetrahydrofuran is added dropwise at 5-10 ° C. to a solution of 0.15 g (3.9 mmol) of sodium borohydride in 20 ml of tetrahydrofuran. After 1.5 hours at 10 ° C, the solvent is distilled off. The residue is mixed with 0.5 N sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried, evaporated and crystallized with ether / petroleum ether. Yield: 1.5 g (91% of theory), Rr value: 0.2 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 8: 2)
e. 4-Benzyloxy-3-(1.3-dioxo-1.3-dihvdro-isoindol-2-v0-methyl-benzonitrile. 4-benzyloxy-3- (1.3-dioxo-1.3-dihydro-isoindol-2-v0-methyl-benzonitrile
Zu einer Lösung von 0.9 g (6.2 mMol) Phthalimid-Kaliumsalz, 1.5 g (6.2 mMol) 4- Benzyloxy-3-hydroxymethyl-benzonitril und 3.9 g (15 mMol) Triphenylphosphin in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 2.6 g (15 mMol) Azodicarbonsäurediethylester in 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft, wobei dieTo a solution of 0.9 g (6.2 mmol) of phthalimide potassium salt, 1.5 g (6.2 mmol) of 4-benzyloxy-3-hydroxymethyl-benzonitrile and 3.9 g (15 mmol) of triphenylphosphine in 50 ml of tetrahydrofuran, a solution of 2.6 g ( 15 mmol) of diethyl azodicarboxylate in 5 ml of tetrahydrofuran, the
Temperatur bis 42°C ansteigt. Nach 24 Stunden wird das Solvens abdestilliert, der Rückstand wird in Natriumchloridlösung/Essigester aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und an Kieselgel chromatrographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (10:0, 9:1 und 8:2) eluiert wird.Temperature rises to 42 ° C. After 24 hours, the solvent is distilled off, the residue is taken up in sodium chloride solution / ethyl acetate and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried and chromatographed on silica gel, eluting with petroleum ether / ethyl acetate (10: 0, 9: 1 and 8: 2).
Ausbeute: 0.7 g (31 % der Theorie),Yield: 0.7 g (31% of theory),
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7:3)RrValue: 0.45 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 7: 3)
f. 4-Benzyloxy-3-aminomethyl-benzonitril 0.7 g (1.9 mMol) 4-Benzyloxy-3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-y|)-methyl- benzonitril werden in 20 ml Isopropanol gelöst und unter Zusatz von 1.5 ml Hydrazinhydrat 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionslösung eingedampft, der Rückstand wird mit Eiswasser verrührt, abgesaugt und getrocknet.f. 4-Benzyloxy-3-aminomethyl-benzonitrile 0.7 g (1.9 mmol) of 4-benzyloxy-3- (1, 3-dioxo-1, 3-dihydro-isoindol-2-y |) -methyl-benzonitrile in 20 ml of isopropanol dissolved and heated to the reflux for 30 minutes with the addition of 1.5 ml of hydrazine hydrate. Then the Evaporated reaction solution, the residue is stirred with ice water, suction filtered and dried.
Ausbeute: 0.3 g (71 % der Theorie),Yield: 0.3 g (71% of theory),
RrWert: 0.1 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1)RrValue: 0.1 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1)
g. N-(5-Cvano-2-benzyloxy-benzvπ-3-trifluormethyl-4-(3-methyl-1.4,5,6-tetrahvdro- cyclopentapyrazol-1 -yl) -benzamidG. N- (5-Cvano-2-benzyloxy-benzvπ-3-trifluoromethyl-4- (3-methyl-1,4,5,6-tetrahvdrocyclopentapyrazol-1-yl) benzamide
Hergestellt analog Beispiel 1.h. aus 4-Benzyloxy-3-aminomethyl-benzonitril, 4-(3- Methyl-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-3-trifluoromethyl-benzoesäure, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und N- Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 59 % der Theorie, Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Essigester + Ammoniak)Manufactured analogously to example 1.h. from 4-benzyloxy-3-aminomethyl-benzonitrile, 4- (3-methyl-1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) -3-trifluoromethyl-benzoic acid, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate and N-methylmorpholine in dimethylformamide. Yield: 59% of theory, R f value: 0.38 (silica gel; ethyl acetate + ammonia)
h. N-(5-Amidino-2-hvdroxy-benzv0- 3-trifluormethyl-4-(3-methyl-1 ,4,5,6-tetrahvdro- cvclopentapyrazol-1-vO-benzamid-hvdrochlorid Hergestellt analog Beispiel 3.f. aus N-(5-Cyano-2-benzyloxy-benzyl)- 3- trifluormethyl-4-(3-methyl-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1 -yl) -benzamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 1.c.H. N- (5-Amidino-2-hvdroxy-benzv0- 3-trifluoromethyl-4- (3-methyl-1, 4,5,6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1-vO-benzamide-hvdrochloride Manufactured analogously to Example 3.f. from N- (5-cyano-2-benzyloxy-benzyl) -3-trifluoromethyl-4- (3-methyl-1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) -benzamide and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol and subsequent reaction with hydrogen / palladium on activated carbon in methanol as in Example 1.c.
Ausbeute: 98 % der Theorie,Yield: 98% of theory,
Rf-Wert: 0.23 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)Rf value: 0.23 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 2: 3)
C23H22F3N5O2 x HCI (457.47/493.92) Massenspektrum: (M+H)+ = 458C 2 3H22F3N5O2 x HCI (457.47 / 493.92) mass spectrum: (M + H) + = 458
(M-H)' = 456(MH) ' = 456
(M+Cl)" = 492/4 (Cl)(M + Cl) " = 492/4 (Cl)
Beispiel 10 N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl) 3-trϊfluormethyI-4-(3-methylaminocarbonyl-Example 10 N- (5-Amidino-2-hydroxy-benzyl) 3-trϊfluoromethyl-4- (3-methylaminocarbonyl-
1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazoM -yl) -benzamid-hydrochlorid a. 4-Hvdrazino-3-trifluormethyl-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 5.a. aus 4-Fluor-3-trifluormethyl-benzonitril und1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazoM-yl) -benzamide hydrochloride a. 4-Hvdrazino-3-trifluoromethyl-benzoic acid Manufactured analogously to example 5.a. from 4-fluoro-3-trifluoromethyl-benzonitrile and
Hydrazinhydrat.Hydrazine hydrate.
Ausbeute: 79 % der Theorie,Yield: 79% of theory,
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1 + 1 % Eisessig)R f value: 0.21 (silica gel; cyclohexane / ethyl acetate = 2: 1 + 1% glacial acetic acid)
b. 3-Trifluormethyl-4-(3-ethoxycarbonyl-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1 -ylV benzoesäureb. 3-trifluoromethyl-4- (3-ethoxycarbonyl-1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1 -ylV benzoic acid
Hergestellt analog Beispiel 5.b. aus 4-Hydrazino-3-trifluormethyl-benzoesäure und 2-Oxo-(2-oxo-cyclopentyl)-essigsäureethylester. Ausbeute: 35% der TheorieManufactured analogously to example 5.b. from 4-hydrazino-3-trifluoromethyl-benzoic acid and 2-oxo- (2-oxo-cyclopentyl) -acetic acid ethyl ester. Yield: 35% of theory
R Wert: 0.34 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 + 1% Eisessig)R value: 0.34 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1 + 1% glacial acetic acid)
c. S-Trifluormethyl-^-CS-methvIaminocarbonyl-l ^.δ.e-tetrahvdro- cvclopentapyrazol-1-yl)-benzoesäure 450 mg (1.2 mMol) 3-Trifluormethyl-4-(3-ethoxycarbonyl-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)-benzoesäure werden mit 4.5 ml wäßriger Methylaminlösung (40%ig) versetzt und 1 Stunde auf 140°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser und Eisessig versetzt. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt, mit Essigester und Ether gewaschen und getrocknet.c. S-trifluoromethyl - ^ - CS-methvIaminocarbonyl-l ^ .δ.e-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1-yl) -benzoic acid 450 mg (1.2 mmol) 3-trifluoromethyl-4- (3-ethoxycarbonyl-1, 4,5, 6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) -benzoic acid are mixed with 4.5 ml of aqueous methylamine solution (40%) and heated to 140 ° C. for 1 hour. After cooling, the reaction mixture is mixed with ice water and glacial acetic acid. The solid formed is filtered off, washed with ethyl acetate and ether and dried.
Ausbeute: 290 mg (67% d. Theorie)Yield: 290 mg (67% of theory)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 + 1 % Eisessig)R f value: 0.30 (silica gel; ethyl acetate / ethanol = 9: 1 + 1% glacial acetic acid)
d. N-(5-Cvano-2-benzyloxy-benzvπ- 3-trifluormethyl-4-(3-methylaminocarbonyl- 1.4.5.6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1-vπ -benzamidd. N- (5-Cvano-2-benzyloxy-benzvπ-3-trifluoromethyl-4- (3-methylaminocarbonyl-1.4.5.6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1-vπ -benzamide
Hergestellt analog Beispiel 9.g. aus 4-Benzyloxy-3-aminomethyl-benzonitril, 3- Trifluormethyl-4-(3-methylaminocarbonyl-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1- yl)-benzoesäure, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 60 % der Theorie,Manufactured analogously to Example 9.g. from 4-benzyloxy-3-aminomethyl-benzonitrile, 3-trifluoromethyl-4- (3-methylaminocarbonyl-1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) -benzoic acid, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate and N-methylmorpholine in dimethylformamide. Yield: 60% of theory,
Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel; Essigester) e. N-(5-Amidino-2-hvdroxy-benzyl)- 3-trifluormethyl-4-(3-methylaminocarbonyl- 1 ,4,5.6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1 -yl) -benzamid-hvdrochlorid Hergestellt analog Beispiel 3.f. aus N-(5-Cyano-2-benzyloxy-benzyl)- 3- trifluormethyl-4-(3-methylaminocarbonyl-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) -benzamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 1.c.R f value: 0.66 (silica gel; ethyl acetate) e. N- (5-Amidino-2-hvdroxy-benzyl) - 3-trifluoromethyl-4- (3-methylaminocarbonyl-1, 4,5,6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1 -yl) -benzamide-hvdrochloride Manufactured analogously to Example 3.f. from N- (5-cyano-2-benzyloxy-benzyl) -3-trifluoromethyl-4- (3-methylaminocarbonyl-1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) benzamide and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol and subsequent reaction with hydrogen / palladium on activated carbon in methanol as in Example 1.c.
Ausbeute: 84% der Theorie,Yield: 84% of theory,
RrWert: 0.66 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :3)RrValue: 0.66 (Reversed Phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 1: 3)
C24H23F3N6O3 x HCI (500.49/536.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 501C24H 2 3F3N6O3 x HCI (500.49 / 536.95) mass spectrum: (M + H) + = 501
(M+Cl)" = 535/7 (Cl)(M + Cl) " = 535/7 (Cl)
Analog Beispiel 10 werden folgende Verbindungen hergestellt: f 1 ) N-(5-Amidino-2-hvdroxv-benzvl)-3-trifluormethvl-4-(3- dimethylaminocarbonyl-l^jδ^-tetrahydro-cyclopentapyrazol-l-yl)- benzamid-hydrochlorid Ausbeute: 79% der Theorie,The following compounds are prepared analogously to Example 10: f 1) N- (5-amidino-2-hvdroxv-benzvl) -3-trifluoromethvl-4- (3-dimethylaminocarbonyl-l ^ jδ ^ -tetrahydro-cyclopentapyrazol-l-yl) - benzamide hydrochloride yield: 79% of theory,
Rf-Wert: 0.65 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol =Rf value: 0.65 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol =
1 :3)1: 3)
C25H25F3N6O3 x HCI (514.51/550.98)C 2 5H 2 5F3N6O3 x HCI (514.51 / 550.98)
Massenspektrum: (M+H)+ = 515 (M-H)" = 513Mass spectrum: (M + H) + = 515 (MH) " = 513
(2}_N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethyl-4-(3-methoxycarbonyl-(2} _N- (5-amidino-2-hydroxy-benzyl) -3-trifluoromethyl-4- (3-methoxycarbonyl
1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-y|)-benzamid-hydrochlorid1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-y | ) -Benzamide hydrochloride
Ausbeute: 69% der Theorie,Yield: 69% of theory,
RrWert: 0.65 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :3)RrValue: 0.65 (Reversed Phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 1: 3)
C24H22F3N5O4 x HCI (501.47/537.94)C24H22F3N5O4 x HCI (501.47 / 537.94)
Massenspektrum: (M+H)+ = 502Mass spectrum: (M + H) + = 502
(M-H)" = 500 (M+Cl)- = 536(MH) " = 500 (M + Cl) - = 536
Beispiel 11 3-(3-Amidino-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(4,5,6J7-tetrahydro-benzimidazol- 1-yl)-benzoylamino]-propionsäureethylester-hydrochloridExample 11 3- (3-Amidino-phenyl) -3- [3-trifluoromethyl-4- (4,5,6 J 7-tetrahydro-benzimidazol-1-yl) -benzoylamino] -propionic acid hydrochloride
a. 4-(4,5,6,7-Tetrahvdro-benzimidazol -1-yl)-3-methyl-benzonitril Hergestellt analog Beispiel 4.a. aus 3-Trifluormethyl-4-fluor-benzonitril und 4,5,6,7- Tetrahydro-benzimidazol. Ausbeute: 88 % der Theorie, RrWert: 0.36 (Kieselgel; Essigester)a. 4- (4,5,6,7-Tetrahvdro-benzimidazol -1-yl) -3-methyl-benzonitrile Prepared as in Example 4.a. from 3-trifluoromethyl-4-fluoro-benzonitrile and 4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazole. Yield: 88% of theory, Rr value: 0.36 (silica gel; ethyl acetate)
b. 4-(4,5,6,7-Tetrahvdro-benzimidazol -1-vD-3-methyl-benzoesäureb. 4- (4,5,6,7-tetrahvdro-benzimidazole -1-vD-3-methyl-benzoic acid
Hergestellt analog Beispiel 9.c. aus 4-(4,5,6,7-Tetrahydro-benzimidazol -1-yl)-3- methyl-benzonitril und Natronlauge.Manufactured analogously to example 9.c. from 4- (4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol -1-yl) -3-methyl-benzonitrile and sodium hydroxide solution.
Ausbeute: 94 % der Theorie,Yield: 94% of theory,
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 + 1 % Eisessig)R f value: 0.38 (silica gel; ethyl acetate / ethanol = 9: 1 + 1% glacial acetic acid)
c. 3-Amino-3-(3-cvano-phenvP-propionsäurec. 3-amino-3- (3-cvano-phenvP-propionic acid
13.1 g (0.1 Mol) 3-Cyanobenzaldehyd werden in 50 ml 95%igem Ethanol gelöst und nach Zugabe von 15.4 g (0.2 Mol) Ammoniumacetat 15 Minuten bei 45°C gerührt. Danach werden 20.8 g (0.2 Mol) Malonsäure in 50 ml 95%igem Ethanol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das kristalline Produkt wird abgesaugt und aus Methanol/Wasser umkristallisiert.13.1 g (0.1 mol) of 3-cyanobenzaldehyde are dissolved in 50 ml of 95% ethanol and, after addition of 15.4 g (0.2 mol) of ammonium acetate, stirred at 45 ° C. for 15 minutes. Then 20.8 g (0.2 mol) of malonic acid in 50 ml of 95% ethanol are added dropwise. The reaction mixture is heated to reflux for 2 hours. The crystalline product is filtered off and recrystallized from methanol / water.
Ausbeute: 6.5 g (34 % der Theorie),Yield: 6.5 g (34% of theory),
Cι0HιoN2O2 (190.20)Cι 0 HιoN 2 O 2 (190.20)
Massenspektrum: (M+H)+ = 191 (M-H)" = 189Mass spectrum: (M + H) + = 191 (MH) " = 189
d. 3-Amino-3-(3-cvano-phenvD-propionsäure-ethylester 0.9 g (4.8 mMol) 3-Amino-3-(3-cyano-phenyl)-propionsäure werden in 15 ml Ethanol suspendiert und bei 0°C mit einer Lösung von 0.57 ml (4.8 mMol) Thionylchlorid in 15 Ethanol versetzt. Die entstandene Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand wird in 50 ml Essigester aufgenommen und mit 50 ml gesättigterd. 3-amino-3- (3-cvano-phenvD-propionic acid ethyl ester 0.9 g (4.8 mmol) of 3-amino-3- (3-cyano-phenyl) propionic acid are suspended in 15 ml of ethanol and a solution of 0.57 ml (4.8 mmol) of thionyl chloride in 15% ethanol is added at 0 ° C. The resulting solution is heated under reflux for 4 hours. The solvent is distilled off, the residue is taken up in 50 ml of ethyl acetate and saturated with 50 ml
Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die wäßrige Phase wird 3 mal mit je 50 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 0.78 g (75% der Theorie), helles Öl Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 )Extracted sodium bicarbonate solution. The aqueous phase is extracted 3 times with 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated. Yield: 0.78 g (75% of theory), light oil Rf value: 0.5 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
e. 3-(3-Cyanophenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-1-yl)- benzoylaminoj-propionsäureethylester Hergestellt analog Beispiel 1.h. aus 3-Amino-3-(3-cyano-phenyl)-propionsäure- ethylester und 4-(4,5,6,7-Tetrahydro-benzimidazol-1 -yl)-3-methyl-benzoesäure. Ausbeute: 88 % der Theorie, RrWert: 0.36 (Kieselgel; Essigester)e. 3- (3-Cyanophenyl) -3- [3-trifluoromethyl-4- (4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-1-yl) ethyl benzoylamino-propionate prepared analogously to Example 1.h. from 3-amino-3- (3-cyano-phenyl) propionic acid ethyl ester and 4- (4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-1-yl) -3-methyl-benzoic acid. Yield: 88% of theory, Rr value: 0.36 (silica gel; ethyl acetate)
f_3-(3-Amidino-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-1-yl)- benzoylamino]-propionsäureethylester-hvdrochloridf_3- (3-Amidino-phenyl) -3- [3-trifluoromethyl-4- (4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-1-yl) ethylbenzoylamino] propionate hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 3.f. aus 3-(3-Cyanophenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-Manufactured analogously to example 3.f. from 3- (3-cyanophenyl) -3- [3-trifluoromethyl-4-
(4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-1-yl)-benzoylamino]-propionsäureethylester und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.(4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-1-yl) benzoylamino] propionic acid ethyl ester and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 60% der Theorie,Yield: 60% of theory,
RrWert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 + 1 % Eisessig)RrValue: 0.3 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1 + 1% glacial acetic acid)
C27H28F3N5θ3 x HCI (527.55/564.02)C 2 7H 2 8F 3 N5θ3 x HCI (527.55 / 564.02)
Massenspektrum: (M-H)" = 526 (M+Cl)" = 562/4 (Cl) Beispiel 12Mass spectrum: (MH) " = 526 (M + Cl) " = 562/4 (Cl) Example 12
3-(3-Amidino-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetra ydro-benzimidazol-3- (3-Amidino-phenyl) -3- [3-trifluoromethyl-4- (4,5,6,7-tetra-ydro-benzimidazole-
1-yl)-benzoylamino]-propionsäure-hydrochlorid1-yl) -benzoylamino] -propionic acid hydrochloride
320 mg (0.57 mMol) 3-(3-Amidino-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1-yl)-benzoylamino]-propionsäureethylester-hydrochlorid werden in320 mg (0.57 mmol) of 3- (3-amidino-phenyl) -3- [3-trifluoromethyl-4- (4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-1-yl) benzoylamino] propionic acid hydrochloride in
10 ml 6N Salzsäure gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das10 ml of 6N hydrochloric acid dissolved and stirred for 12 hours at room temperature. The
Lösungsmittel wird unter Zusatz von Toluol eingedampft, der Rückstand wird in 60 ml Essigester/Aceton/Diethylether (1 :1 :1) verrührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 220 mg (72% der Theorie),Solvent is evaporated with the addition of toluene, the residue is stirred in 60 ml of ethyl acetate / acetone / diethyl ether (1: 1: 1). The precipitate formed is filtered off and dried. Yield: 220 mg (72% of theory),
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 + 1% Eisessig)R f value: 0.4 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1 + 1% glacial acetic acid)
C25H24F3N5θ3 x HCI (499.5/535.97)C 25 H24F3N 5 θ3 x HCI (499.5 / 535.97)
Massenspektrum: (M+H)+ = 500Mass spectrum: (M + H) + = 500
(M-H)" = 498 (M+Cl)" = 534/6 (Cl)(MH) " = 498 (M + Cl) " = 534/6 (Cl)
Analog Beispiel 12 werden folgende Verbindungen hergestellt: (1) 2-(3-Amidino-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(3-aminomethyl-1, 4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-benzoylamino]-propionsäure]- dihydrochloridThe following compounds are prepared analogously to Example 12: (1) 2- (3-amidino-phenyl) -3- [3-trifluoromethyl-4- (3-aminomethyl-1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl ) -benzoylamino] -propionic acid] - dihydrochloride
Ausbeute: 87% der Theorie,Yield: 87% of theory,
RrWert: 0.61 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol 1 :2) C25H25F3N6O3 x 2 HCI (514.51/587.43) Massenspektrum: (M+H)+ = 515RrValue: 0.61 (Reversed Phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol 1: 2) C25H25F3N6O3 x 2 HCl (514.51 / 587.43) Mass spectrum: (M + H) + = 515
(M-H)' = 513(MH) ' = 513
(2) 2-(3-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-trif luormethyl-4-(3-aminomethyl-1 ,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-benzoylamϊno]-propionsäure]- dihydrochlorid(2) 2- (3-aminomethylphenyl) -3- [3-trifluoromethyl-4- (3-aminomethyl-1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) -benzoylamϊno] -propionic acid] - dihydrochloride
Ausbeute: 92% der Theorie, Rf-Wert: 0.51 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :1)Yield: 92% of theory, R f value: 0.51 (reversed phase RP 8; 5% sodium chloride solution / methanol = 1: 1)
C25H26F3N5O3 x 2 HCI (501.51/574.43) Massenspektrum: (M-H)" = 500C 2 5H26F3N5O3 x 2 HCl (501.51 / 574.43) mass spectrum: (MH) " = 500
(M+Cl)" = 536/8(M + Cl) " = 536/8
Beispiel 13Example 13
N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethyl-4-(3- tert.butyloxycarbonylaminomethyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1- yl)-benzamid a. 3-Dimethoxymethyl-1 ,4,5,6-tetrahydro-cvclopentapyrazol Hergestellt analog Beispiel 6.b. aus 2-(2,2-Dimethoxy-acetyl)-cyclopentanon und Hydrazin. Ausbeute: 56 % der Theorie C9H14N2O2 (182.22) Massenspektrum: (M+H)+ = 183N- (5-Amidino-2-hydroxy-benzyl) -3-trifluoromethyl-4- (3-tert-butyloxycarbonylaminomethyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) benzamide a. 3-Dimethoxymethyl-1, 4,5,6-tetrahydro-cvclopentapyrazol Prepared analogously to Example 6.b. from 2- (2,2-dimethoxyacetyl) cyclopentanone and hydrazine. Yield: 56% of theory C 9 H 14 N 2 O 2 (182.22) mass spectrum: (M + H) + = 183
(M+Na)+ = 205(M + Na) + = 205
b. 3-Dimethoxymethyl-1 -re-trifluormethv -cvano-phenvD-l ,4.5,6-tetrahvdro- cvclopentapyrazolb. 3-Dimethoxymethyl-1-re-trifluoromethv-cvano-phenvD-l, 4,5,6-tetrahvdro-cvclopentapyrazole
Zu einer Lösung von 3.2 g (17 mMol) 4-Fluor-3-trifluormethyl-benzonitril und 3.1 g (17 mMol) 3-DimethoxymethyI-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol in 20 ml Dimethylformamid werden bei 0°C 0.7 g (17.5 mMol) Natriumhydrid zugegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Diisopropylether/Petrolether umkristallisiert. Ausbeute: 3.2 g (54% der Theorie) Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7:3 + 1 % konz. Ammoniak)A solution of 3.2 g (17 mmol) of 4-fluoro-3-trifluoromethyl-benzonitrile and 3.1 g (17 mmol) of 3-dimethoxymethyl I-1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazole in 20 ml of dimethylformamide are added at 0 ° C 0.7 g (17.5 mmol) sodium hydride added. After 3 hours at room temperature, the reaction solution is poured onto ice water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water and with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated. The crude product is recrystallized from diisopropyl ether / petroleum ether. Yield: 3.2 g (54% of theory) Rf value: 0.33 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 7: 3 + 1% concentrated ammonia)
c. 3-Formyl-1 -(2-trifluormethyl-4-cvano-phenv0-1.4.5.6-tetrahvdro- cyclopentapyrazol Zu einer Suspension von 32 g Kieselgel in 100 ml Dichlormethan werden 4. 7 ml Schwefelsäure (15%ig, 12.2 mMol) gegeben. Anschließend wird eine Lösung von 4.3_g (12.2. mMol) 3-Dimethoxymethyl-1-(2-trifluormethyl-4-cyano-phenyl)-1, 4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol in 75 ml Dichlormethan zugegeben. Nach 20 Minuten bei Raumtemperatur wird das Kieselgel abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 3.7 g (99% der Theorie) Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7:3 + 1% konz. Ammoniak)c. 3-Formyl-1 - (2-trifluoromethyl-4-cvano-phenv0-1.4.5.6-tetrahvdrocyclopentapyrazole 4. 7 ml of sulfuric acid (15%, 12.2 mmol) are added to a suspension of 32 g of silica gel in 100 ml of dichloromethane. Then a solution of 4.3_g (12.2. Mmol) 3-dimethoxymethyl-1- (2-trifluoromethyl-4-cyano-phenyl) -1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazole in 75 ml dichloromethane is added. After 20 minutes at room temperature, the silica gel is filtered off and the filtrate is evaporated. The raw product is further implemented without purification. Yield: 3.7 g (99% of theory) R f value: 0.27 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 7: 3 + 1% concentrated ammonia)
d. 3-tert.Butyloxycarbonylaminomethyl-1-(2-trifluormethyl-4-cvano-phenvπ-1, 4,5,6- tetrahvdro-cvclopentapyrazold. 3-tert-butyloxycarbonylaminomethyl-1- (2-trifluoromethyl-4-cvano-phenvπ-1, 4,5,6-tetrahvdro-cvclopentapyrazole
Zu einer Lösung von 3.7 g (12.1. mMol) 3-Formyl-1-(2-trifluormethyl-4-cyano- phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol in 60 ml Acetonitril werden bei Raumtemperatur 4.3 g (36.4 mMol) tert.Butylcarbamat, 5.8 ml (36.4 mMol) Triethylsilan und 1.9 ml (24.2 mMol) Trifluoressigsäure gegeben. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Ether aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 4.9 g (100 % der Theorie) Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7:3 + 1 % konz. Ammoniak)To a solution of 3.7 g (12.1 mmol) of 3-formyl-1- (2-trifluoromethyl-4-cyano-phenyl) -1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazole in 60 ml of acetonitrile, 4.3 g ( 36.4 mmol) of tert-butyl carbamate, 5.8 ml (36.4 mmol) of triethylsilane and 1.9 ml (24.2 mmol) of trifluoroacetic acid. After 20 hours at room temperature, the reaction mixture is taken up in ether, washed with saturated sodium bicarbonate solution and with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated. Yield: 4.9 g (100% of theory) R f value: 0.2 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 7: 3 + 1% concentrated ammonia)
e. 4-(3-tert.Butyloxycarbonylaminomethvi -1.4.5.6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1 ■ vO- 3-trifluormethyl-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 9.c. aus 3-tert.Butyloxycarbonylaminomethyl-1 -(2- trifluormethyl-4-cyano-phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol und 10 N Natronlauge.e. 4- (3-tert-Butyloxycarbonylaminomethvi -1.4.5.6-tetrahvdro-cvclo p entapyrazol-1 ■ vO- 3-trifluoromethyl-benzoic acid Prepared analogously to Example 9.c. from 3-tert-butyloxycarbonylaminomethyl-1 - (2-trifluoromethyl-4 -cyano-phenyl) -1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazole and 10 N sodium hydroxide solution.
Ausbeute: 89% der Theorie Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 19:1 + 1% Eisessig)Yield: 89% of theory R f value: 0.22 (silica gel; dichloromethane / methanol = 19: 1 + 1% glacial acetic acid)
f. N-(5-Cvano-2-benzyloxy-benzyl)-3-trifluormethyl-4-(3- tert.butyloxycarbonylaminomethyl-1 ,4,5.6-tetrahvdro-cvclopentapyra7nl-1-yl)- benzamid Hergestellt analog Beispiel 1.h. aus 4-Benzyloxy-3-aminomethyl-benzonitril, 4-(3- tert.Butyloxycarbonylaminomethyl-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-3- trifluoromethyl-benzoesäure, ©-(BenzotriazoM-y -N.N.N'.N1- tetramethyluroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 86 % der Theorie,f. N- (5-Cvano-2-benzyloxy-benzyl) -3-trifluoromethyl-4- (3-tert-butyloxycarbonylaminomethyl-1, 4,5,6-tetrahvdro-cvclopenta p yra7nl-1-yl) benzamide Manufactured analogously to example 1.h. from 4-benzyloxy-3-aminomethyl-benzonitrile, 4- (3-tert-butyloxycarbonylaminomethyl-1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) -3- trifluoromethyl-benzoic acid, © - (BenzotriazoM-y - NNN'.N 1 - tetramethyluronium tetrafluoroborate and N-methylmorpholine in dimethylformamide. Yield: 86% of theory,
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1:1 )R f value: 0.4 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 1: 1)
g. N-(5-N'-Hvdroxy-amidino-2-benzyloxy-benzvπ-3-trifluormethyl-4-(3- tert.butyloxycarbonylaminomethyl-1 ,4,5,6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1-vπ- benzamidG. N- (5-N'-Hvdroxyamidino-2-benzyloxy-benzvπ-3-trifluoromethyl-4- (3-tert.butyloxycarbonylaminomethyl-1, 4,5,6-tetrahvdro-cvclopentapyrazole-1-vπ-benzamide
Hergestellt analog Beispiel 1.h. aus N-(5-Cyano-2-benzyloxy-benzyl)-3- trifluormethyl-4-(3-tert.butyloxycarbonylaminomethyl-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)-benzamid und Hydroxylamin.Manufactured analogously to example 1.h. from N- (5-cyano-2-benzyloxy-benzyl) -3-trifluoromethyl-4- (3-tert-butyloxycarbonylaminomethyl-1, 4,5,6-tetrahydrocyclopentapyrazol-1-yl) benzamide and hydroxylamine.
Ausbeute: 66 % der Theorie, Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 :2 + 1 % Ammoniak)Yield: 66% of theory, R f value: 0.23 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 1: 2 + 1% ammonia)
h. N-(5-Amidino-2-hvdroxy-benzvπ-3-trifluormethyl-4-(3- tert.butyloxycarbonylaminomethyl-1.4,5.6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1-vπ- benzamid Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus N-(5-N'-Hydroxy-amidino-2-benzyloxy-benzyl)-H. N- (5-Amidino-2-hvdroxy-benzvπ-3-trifluoromethyl-4- (3-tert.butyloxycarbonylaminomethyl-1.4,5.6-tetrahvdro-cvclopentapyrazol-1-vπ-benzamide) prepared analogously to Example 1.c. from N- ( 5-N'-hydroxy-amidino-2-benzyloxy-benzyl) -
3-trifluormethyl-4-(3-tert.butyloxycarbonyIaminomethyl-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)-benzamid und Wasserstoff/Palladium (20% auf3-trifluoromethyl-4- (3-tert.butyloxycarbonylaminomethyl-1, 4,5,6-tetrahydrocyclopentapyrazol-1-yl) benzamide and hydrogen / palladium (20% on
Aktivkohle).Activated carbon).
Ausbeute: 75 % der Theorie, Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4:1 + 1 % Ammoniak)Yield: 75% of theory, R f value: 0.36 (silica gel; dichloromethane / methanol = 4: 1 + 1% ammonia)
C28H31F3N6O4 (572.59)C 28 H 31 F 3 N 6 O 4 (572.59)
Massenspektrum: (M+H)+ = 573Mass spectrum: (M + H) + = 573
(M-H)" . = 571(MH) " . = 571
Beispiel 14Example 14
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml Zusammensetzung:Dry ampoule with 75 mg of active ingredient per 10 ml Composition:
Wirkstoff 75,0 mgActive ingredient 75.0 mg
Mannitol 50,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 mlMannitol 50.0 mg water for injections ad 10.0 ml
Herstellung:production:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
Beispiel 15Example 15
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 mlDry ampoule with 35 mg of active ingredient per 2 ml
Zusammensetzung:Composition:
Wirkstoff 35,0 mgActive ingredient 35.0 mg
Mannitol 100,0 mgMannitol 100.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 mlWater for injections ad 2.0 ml
Herstellung:production:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser fürThe ready-to-use solution is dissolved with water for
Injektionszwecke.Injections.
Beispiel 16Example 16
Tablette mit 50 mg WirkstoffTablet with 50 mg of active ingredient
Zusammensetzung: (1) Wirkstoff 50,0 mgComposition: (1) active ingredient 50.0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg(2) milk sugar 98.0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg(3) corn starch 50.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg (5) Magnesiumstearat 2.0 mg(4) Polyvinylpyrrolidone 15.0 mg (5) Magnesium stearate 2.0 mg
215,0 mg215.0 mg
Herstellung: (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.Preparation: (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). (5) is added to the dried granulate. Tablets are pressed from this mixture, biplan with a facet on both sides and a partial notch on one side. Tablet diameter: 9 mm.
Beispiel 17Example 17
Tablette mit 350 mg WirkstoffTablet with 350 mg of active ingredient
Zusammensetzung:Composition:
(1 ) Wirkstoff 350,0 mg(1) Active ingredient 350.0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg(2) milk sugar 136.0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg(3) corn starch 80.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg(4) polyvinyl pyrrolidone 30.0 mg
(5) Magnesiumstearat 4,0 mg(5) Magnesium stearate 4.0 mg
600,0 mg600.0 mg
Herstellung:production:
(1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). (5) is added to the dried granulate. Tablets are pressed from this mixture, biplan with a facet on both sides and a partial notch on one side. Tablet diameter: 12 mm.
Beispiel 18Example 18
Kapseln mit 50 mg WirkstoffCapsules with 50 mg of active ingredient
Zusammensetzung:Composition:
(1) Wirkstoff 50,0 mg(1) Active ingredient 50.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg(2) Corn starch dried 58.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg (4) Magnesiumstearat 2,0 mg(3) Milk sugar powdered 50.0 mg (4) Magnesium stearate 2.0 mg
160,0 mg160.0 mg
Herstellung: (1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.Production: (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.This powder mixture is filled in a size 3 hard gelatin capsule on a capsule filling machine.
Beispiel 19Example 19
Kapseln mit 350 mg WirkstoffCapsules with 350 mg of active ingredient
Zusammensetzung: (1) Wirkstoff 350,0 mg (2) Maisstärke getrocknet 46,0 mgComposition: (1) active ingredient 350.0 mg (2) dried corn starch 46.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg(3) Milk sugar powdered 30.0 mg
(4) Magnesiumstearat 4,0 mg(4) Magnesium stearate 4.0 mg
430,0 mg430.0 mg
Herstellung:production:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.(1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.This powder mixture is filled into size 0 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.
Beispiel 20Example 20
Suppositorien mit 100 mg WirkstoffSuppositories with 100 mg of active ingredient
1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 100,0 mg1 suppository contains: active ingredient 100.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mgPolyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mgPolyethylene glycol (M.G. 6000) 460.0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg 2000,0 mgPolyethylene sorbitan monostearate 840.0 mg 2000.0 mg
Herstellung:production:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen. The polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate. The milled active substance is homogeneously dispersed in the melt at 40 ° C. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

Claims

Patentansprücheclaims
Carbonsäureamide der Formel ICarboxamides of the formula I.
wobei in which
m für die Zahl 0 oder 1 steht, A für eine geradkettige Cι-3-Alkylengruppe steht, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine C1-3 Alkylgruppe ersetzt sein können oder ein Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)P-Rf ersetzt sein kann, wobei p eine der Zahlen 0,1 ,2 oder 3 undm represents the number 0 or 1, A represents a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms can be replaced independently of one another by a C1-3 alkyl group or a hydrogen atom by the group - (CH2) P - Rf can be replaced, where p is one of the numbers 0,1, 2 or 3 and
Rf eine Hydroxycarbonyl-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl- , Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Cι-3-(Dialkyl)- aminocarbonyl- oder C3-7-Cycloalkylamino-carbonylgruppe darstellt, Ar für eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Carboxy, Carboxy-Cι-3-Alkyl, alkoxy, Trifluormethyl-, Cι.3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Phenyl- Cι-3-alkoxy-, Amino-, C-ι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι.3-Alkyl)-aminogruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe, wobei die Phenylengruppe durch ein weiteres Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine weitereR f represents a hydroxycarbonyl, Cι-3-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, Cι- 3 -alkylaminocarbonyl, Cι-3- (dialkyl) - aminocarbonyl or C 3 -7-cycloalkylamino-carbonyl group, Ar for an optionally by a Fluorine, chlorine or bromine atom, by a carboxy, carboxy-Cι- 3 alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, Cι. 3 -alkyl-, hydroxy-, Cι- 3 -alkoxy-, phenyl- Cι-3-alkoxy-, amino-, C-ι-3-alkylamino- or di- (Cι. 3 -alkyl) -amino group substituted phenylene- or naphthylene group, where the phenylene group by a further fluorine, chlorine or bromine atom or by another
Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, steht; oder für eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine d-3-Alkyl-gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe steht, Het für eine gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Substituenten substituierte, über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene, 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe steht, wobei diese Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus =O, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-,C 3 alkyl group may be substituted; or represents a thienylene, thiazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group which is optionally substituted in the carbon structure by a d- 3 -alkyl group, Het represents a 5- or 6-membered heterocyclic group optionally substituted by one, two or three substituents, bonded via a carbon or nitrogen atom, these substituents being selected from the group consisting of = O, fluorine, chlorine or Bromine, trifluoromethyl, C 3 alkyl, hydroxy,
Hydroxy-Cι_3-alkyl, Cι-3-Alkoxy-, Phenyl-Cι-3-alkoxy-, C1.3- Alkylaminocarbonyl, Cι-3-Dialkylaminocarbonyl, C3-7- Cycloalkylaminocarbonyl, Cι.3-AlkylaminocarbonyI-(CH2)0-Cι-3- Alkoxycarbonyl, , Cι_3-Alkoxycarbonyl-(CH2)0- gruppe und der Gruppe der FormelHydroxy-Cι_3-alkyl, Cι-3-alkoxy-, phenyl-Cι-3-alkoxy-, C1.3- alkylaminocarbonyl, Cι-3-dialkylaminocarbonyl, C3- 7 - cycloalkylaminocarbonyl, Cι.3-alkylaminocarbonyI- (CH 2 ) 0 -Cι-3- alkoxycarbonyl,, Cι_3-alkoxycarbonyl- (CH 2 ) 0 - group and the group of the formula
RaRbN-(CH2)o-, worin Ra und Rb unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-4-Alkyloxycarbonyl-, Amidino-, Cι.3-AlkylCOHNC(NH)-, Cι.3-AlkylC(NH)-, lmidazol-2-yl- oder 4,5-Dihydroimidazol-2-yl-gruppe stehen, oder Ra und Rb zusammengenommen eine C2-5-Alkylendiylgruppe bilden, und o 0 oder 1 bedeutet,R a R b N- (CH2) o-, where R a and R b independently of one another each represent a hydrogen atom or a Cι- 3 alkyl, aminocarbonyl, Cι- 4 alkyloxycarbonyl, amidino, Cι. 3 -AlkylCOHNC (NH) -, -C. 3- alkylC (NH) -, imidazol-2-yl or 4,5-dihydroimidazol-2-yl group, or R a and Rb taken together form a C 2 - 5 -alkylenediyl group, and o denotes 0 or 1,
wobei an die vorstehend erwähnte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe über zwei benachbarte Ringatome ein Phenyl- oder C-t-s-Cycloalkylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heterocyclylgruppen über den heterocyclischen oder den carbocycl ischen Teil gebunden sein können,where a phenyl or C-t-s-cycloalkyl ring can be fused to the above-mentioned 5- or 6-membered heterocyclic group via two adjacent ring atoms and the bicyclic heterocyclyl groups thus formed can be bonded via the heterocyclic or carbocyclic part,
Z1 für eine -CO-NR3- oder -NR3-CO- Gruppe steht;Z 1 represents a -CO-NR 3 - or -NR 3 -CO- group;
R1 für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituierte Cι-3-Alkyl- oder Cι.3-Alkoxygruppe steht,R 1 for a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a hydroxyl group or an optionally substituted by one or more fluorine atoms C 3 alkyl or C 1. 3 alkoxy group,
R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe steht,R 2 represents a hydrogen atom or a C 3 alkyl group,
R3 für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe steht, und R4 für eine Cyanogruppe oder eine Aminomethylgruppe oder gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe steht,R 3 represents a hydrogen atom or an optionally substituted by a carboxy group -C 3 alkyl group, and R 4 represents a cyano group or an aminomethyl group or an amidino group optionally substituted by one or two C 3 alkyl groups,
wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähntenthose mentioned in the definition of the above-mentioned radicals
Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können, oder die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähnten Amino-, Imino- und Amidinogruppen durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.Carboxy groups can be replaced by a group which can be converted into a carboxy group in vivo or by a group which is negatively charged under physiological conditions, or the amino, imino and amidino groups mentioned in the definition of the radicals mentioned above can be substituted by a radical which can be split off in vivo , their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their salts.
2. Carbonsäueamide der Formel I nach Anspruch 1 , in denen2. carboxylic acid amides of the formula I according to claim 1, in which
m für die Zahl 0 oder 1 steht,m represents the number 0 or 1,
A für eine Methylengruppe steht, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine C1-3 Alkylgruppe ersetzt sein können oder einA represents a methylene group in which one or two hydrogen atoms can each be replaced independently of one another by a C 1 -3 alkyl group or one
Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)P-Rf ersetzt sein kann, wobei p eine der Zahlen 0, 1 ,2 oder 3 und Rf eine Hydroxycarbonyl-, C-ι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, C1.3-Hydrogen atom can be replaced by the group - (CH2) P -Rf, where p is one of the numbers 0, 1, 2 or 3 and Rf is a hydroxycarbonyl, C-ι-3-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, Cι-3-alkylaminocarbonyl -, C 1 . 3 -
(Dialkyl)-aminocarbonyl- oder C3-7-Cycloalkylamino- carbonylgruppe darstellt, Ar für eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Benzyloxygruppe substitiuierte Phenylengruppe, welche durch eine weitere Methylgruppe substituiert sein kann, steht;Represents (dialkyl) aminocarbonyl or C 3 -7-cycloalkylaminocarbonyl group, Ar for a phenylene group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, hydroxyl, methoxy or benzyloxy group, which by another Methyl group may be substituted;
Het für eine für eine gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Substituenten substituierte, über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene, 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei Stickstoffatomen steht, wobei diese Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus =0, Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Phenyl-Cι.3-alkoxy-, C1-3- Alkylaminocarbonyl, Cι-3-Dialkylaminocarbonyl, C3-7- Cycloalkylaminocarbonyl, Cι-3-Alkoxycarbonylgruppe und der Gruppe der FormelHet stands for a 5- or 6-membered heterocyclic group with two nitrogen atoms, optionally substituted by one, two or three substituents, bonded via a carbon or nitrogen atom, where these substituents are selected from the group consisting of = 0, -C-3-alkyl, hydroxy, -C-3-alkoxy, phenyl-Cι. 3 -alkoxy-, C 1 -3- alkylaminocarbonyl, Cι-3-dialkylaminocarbonyl, C3-7- cycloalkylaminocarbonyl, Cι- 3 -alkoxycarbonyl group and the group of the formula
RaR N-(CH2)o-, worin Ra und R unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom, eine tert.Butyloxycarbonylgruppe oder eine Cι-3-Alkylgruppe stehen, oder zusammengenommen eine C3-5-Alkylendiylgruppe bilden, und 0 0 oder 1 bedeutet, wobei an die vorstehend erwähnte 5- oder 6-gliedrige heterocycliche Gruppe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder ein Kohlenstoffatom und ein benachbartes Stickstoffatom ein Phenyl- oder C4-8-Cycloalkylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heterocyclylgruppen über den heterocyclischen oder den carbocyclischen Teil gebunden sein können, Z1 für eine -CO-NR3- oder -NR3-CO- Gruppe steht; R1 für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-,R a R N- (CH2) o-, where R a and R independently of one another each represent a hydrogen atom, a tert-butyloxycarbonyl group or a Cι-3-alkyl group, or taken together form a C 3 - 5 -alkylenediyl group, and 0 0 or 1 means, where a phenyl or C4-8-cycloalkyl ring may be fused to the above-mentioned 5- or 6-membered heterocyclic group via two adjacent carbon atoms or a carbon atom and an adjacent nitrogen atom and the bicyclic heterocyclyl groups thus formed via the heterocyclic or the carbocyclic part can be bound, Z 1 represents a -CO-NR 3 - or -NR 3 -CO- group; R 1 for a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl,
Trifluormethyl-, Difluormethyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe, R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht, R3 für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Cι-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte Methyl- oder Ethylgruppe, und R4 für eine Cyanogruppe, eine Aminomethylgruppe oder eine Amidinogruppe steht,Trifluoromethyl, difluoromethyl, hydroxy or methoxy group, R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group, R 3 represents a hydrogen atom or a methyl or ethyl group optionally substituted by a carboxy or Cι-3-alkoxycarbonyl group, and R 4 represents one Cyano group, an aminomethyl group or an amidino group,
und deren Isomere und deren Salze.and their isomers and their salts.
3. Carbonsäureamide der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, in denen3. carboxamides of the formula I according to claim 1 or 2, in which
m für die Zahl 0 steht,m represents the number 0,
A für eine Methylengruppe steht, in der ein Wasserstoffatom durch eine C1-3 Alkylgruppe oder durch die Gruppe -(CH2)P-Rf ersetzt sein kann, wobei p eine der Zahlen 0, 1 ,2 oder 3 undA represents a methylene group in which a hydrogen atom can be replaced by a C1-3 alkyl group or by the group - (CH 2 ) P -Rf, where p is one of the numbers 0, 1, 2 or 3 and
Rf eine Hydroxycarbonyl-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-,Rf is a hydroxycarbonyl, Cι-3-alkoxycarbonyl,
Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, oder C1-3- (Dialkyl)-aminocarbonyl-gruppe darstellt, Ar für eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Benzyloxygruppe substitiuierte Phenylengruppe,Represents aminocarbonyl, Cι-3-alkylaminocarbonyl, or C 1 - 3 - (dialkyl) aminocarbonyl group, Ar for a phenylene group optionally substituted by a methyl, hydroxyl, methoxy or benzyloxy group,
Het für eine gegebenenfalls durch einen Substituenten substituierte Imidazolyl-, Pyrazolyl- Pyridyl- oder Pyrimidylgruppe steht, wobei dieser Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cι-3-Alkyl-, Hydroxy, C1-3- Alkylaminocarbonyl, Cι-3-Alkoxycarbonylgruppe und der Gruppe der FormelHet stands for an imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl or pyrimidyl group which is optionally substituted by a substituent, this substituent being selected from the group consisting of C 3 alkyl, hydroxy, C 1 - 3 alkylaminocarbonyl, 3 alkoxycarbonyl group and the group of the formula
RaRbN-(CH2)o-, worin Ra und Rb unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C-ι-3-Alkylgruppe stehen, oder Ra und Rb zusammengenommen eine C2-s-Alkylendiylgruppe bilden, und 0 0 oder 1 bedeutet, wobei an diese Gruppe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Cs-δ-Cycloalkylring ankondensiert ist und die so gebildeten bicyclischen Heterocyclylgruppen über den heterocyclischen Teil gebunden sind, Z1 für eine -CO-NR3- oder -NR3-CO- Gruppe steht;R a RbN- (CH2) o-, where R a and Rb each independently represent a hydrogen atom or a C-ι- 3 alkyl group, or R a and R b taken together form a C2-s-alkylenediyl group, and 0 0 or 1, where a phenyl or Cs-δ-cycloalkyl ring is fused to this group via two adjacent carbon atoms and the bicyclic heterocyclyl groups thus formed are bonded via the heterocyclic part, Z 1 for a -CO-NR 3 - or -NR 3 -CO- group;
R1 für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oderR 1 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl or
Trifluormethylgruppe steht, R2 für ein Wasserstoffatom steht,Trifluoromethyl group, R 2 represents a hydrogen atom,
R3 für ein Wasserstoffatom oder eine durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe substituierte Methyl- oder Ethylgruppe steht, und R4 für eine Aminomethyl- oder Amidinogruppe steht,R 3 represents a hydrogen atom or a methyl or ethyl group substituted by a carboxy, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group, and R 4 represents an aminomethyl or amidino group,
und deren Isomere und deren Salze.and their isomers and their salts.
4. Carbonsäureamide der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in denen R1, R2, R3, Het, Z1, m und n die angebenen Bedeutungen aufweisen, und -Ar-R4 für eine 5-Amidino-2-hydroxyphenylgruppe steht.4. carboxamides of the formula I according to any one of claims 1 to 3, in which R 1 , R 2 , R 3 , Het, Z 1 , m and n have the meanings given, and -Ar-R 4 represents a 5-amidino-2-hydroxyphenyl group.
Carbonsäureamide der Formel IA,Carboxamides of the formula IA,
in denen R1, R2, R3, R4 Ar, Het und Z1 die in einem der Ansprüche 1 bis 4 angebenen Bedeutungen aufweisen, und in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 Ar, Het and Z 1 have the meanings given in one of Claims 1 to 4, and
R5 für ein Wasserstoffatom, eine C1.3 Alkylgruppe oder einen Rest der Formel -(CH2)P-Rf steht, wobei p eine der Zahlen 0, 1 ,2 oder 3 undR 5 represents a hydrogen atom, a C 1 .3 alkyl group or a radical of the formula - (CH 2 ) P -R f , where p is one of the numbers 0, 1, 2 or 3 and
Rf eine Hydroxycarbonyl-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-,Rf is a hydroxycarbonyl, Cι-3-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl,
Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Cι-3-(Dialkyl)-aminocarbonyl- oderCι-3-alkylaminocarbonyl, Cι-3- (dialkyl) aminocarbonyl or
C3-7-Cycloalkylamino-carbonylgruppe darstellt.C3- 7-cycloalkylamino carbonyl group.
6. Carbonsäureamide der Formel I ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:6. Carboxamides of the formula I selected from the group consisting of:
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-ferf- butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [3-methyl-4- (2-ferf-butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazol-1-yl) phenyl] acetamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyM-(2-aminomethyl-benzimidazol-1- yl)-phenyl]-acetamid2- (5-Amidino-2-hydroxy-phenyl) -N- [3-methyM- (2-aminomethyl-benzimidazol-1-yl) phenyl] acetamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(4,5-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydroimidazol-1- yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [4- (4,5-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydroimidazol-1-yl) -3-methylphenyl] acetamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(benzimidazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]- acetamid2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [4- (benzimidazol-1-yl) -3-methylphenyl] acetamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-methyl-benzimidazol-1.-yl)- phenylj-acetamid2- (5-Amidino-2-hydroxy-phenyl) -N- [3-methyl-4- (2-methyl-benzimidazol-1.-yl) phenylj-acetamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-((2-pyrrolidin-1-y|)-benzimidazol- 1 -yl)-phenyl]-acetamid2- (5-amidino-2-hydroxy-phenyl) -N- [3-methyl-4 - ((2-pyrrolidin-1-y |) benzimidazole 1 -yl) -phenyl] -acetamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-dimethylamino-benzimidazol-2- (5-amidino-2-hydroxy-phenyl) -N- [3-methyl-4- (2-dimethylamino-benzimidazole
1 -yl)-phenyl]-acetamid1 -yl) -phenyl] -acetamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-2- (5-amidino-2-hydroxy-phenyl) -N- [3-methyl-4- (4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-
1 -yl)-phenyl]-acetamid1 -yl) -phenyl] -acetamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(3-ethoxycarbonyl-1 ,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-phenyl]-acetamid2- (5-Amidino-2-hydroxy-phenyl) -N- [3-methyl-4- (3-ethoxycarbonyl-1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) phenyl] acetamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(3-methyl-1,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)-phenyl]-acetamid2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [4- (3-methyl-1,4,5,6-tetrahydrocyclopentapyrazol-1-yl) phenyl] acetamide
N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)- 3-methyl-4-(3-methyl-1,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)]-benzamidN- (5-Amidino-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- (3-methyl-1,4,5,6-tetrahydrocyclopentapyrazol-1-yl)] benzamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(1-methyl-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-yI)-phenyl]-acetamid2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [3-methyl-4- (1-methyl-1, 4,5,6-tetrahydrocyclopentapyrazol-3-yI) phenyl] acetamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-methyl-2,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamid2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [3-methyl-4- (2-methyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopentapyrazol-3-yl) phenyl] acetamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(1,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamid2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [3-methyl-4- (1,4,5,6-tetrahydrocyclopentapyrazol-3-yl) phenyl] acetamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(3-dimethylaminomethyl-1 , 4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [4- (3-dimethylaminomethyl-1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) -3-methylphenyl] acetamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-4-yl)-2- (5-amidino-2-hydroxy-phenyl) -N- [4- (6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidine-4-yl) -
3-methyl-phenyl]-acetamid3-methyl-phenyl] -acetamide
N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)- 3-trifluormethyl-4-(1 -methyl-1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-yl)-benzamidN- (5-Amidino-2-hydroxy-benzyl) -3-trifluoromethyl-4- (1-methyl-1, 4,5,6-tetrahydrocyclopentapyrazol-3-yl) benzamide
N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)- 3-trifluormethyl-4-(3-methylaminocarbonyl-N- (5-Amidino-2-hydroxy-benzyl) -3-trifluoromethyl-4- (3-methylaminocarbonyl-
1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1 -yl)-benzamid1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl) -benzamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [3-trifluoromethyl-4- (4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-1-yl) phenyl] acetamide
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-propionamid2- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) -N- [3-trifluoromethyl-4- (4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-1-yl) phenyl] propionamide
N-(5-Amidino-2-hydroxy-benzyl)- N-3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1 -yl)-benzamidN- (5-Amidino-2-hydroxy-benzyl) - N-3-trifluoromethyl-4- (4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-1-yl) benzamide
N-[1-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]- 3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1 -yl)-benzamid sowie deren Salze.N- [1- (5-Amidino-2-hydroxyphenyl) ethyl] -3-trifluoromethyl-4- (4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-1-yl) benzamide as well as their salts.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, in denen R4 eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Amidinogruppen darstellt.7. Physiologically acceptable salts of the compounds according to claims 1 to 6, in which R 4 represents one of the amidino groups mentioned in claims 1 to 6.
8. Carbonsäureamide der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7, in denen R4 eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Amidinogruppen darstellt oder deren Salze zur Verwendung als Arzneimittel8. carboxamides of the formula I according to any one of claims 1 to 7, in which R 4 represents one of the amidino groups mentioned in claims 1 to 6 or their salts for use as medicaments
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der9. Medicament containing a compound according to at least one of the
Ansprüche 1 bis 6, in denen R4 eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.Claims 1 to 6, in which R 4 represents one of the amidino groups mentioned in claims 1 to 6, or a salt according to claim 7 in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, in denen R4 eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer antithrombotischen Wirkung.10. Use of a compound according to at least one of claims 1 to 6, in which R 4 represents one of the amidino groups mentioned in claims 1 to 6, or a salt according to claim 7 for the manufacture of a medicament with an antithrombotic effect.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, in denen R4eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird. 11. A process for the preparation of a medicament according to claim 9, characterized in that a compound according to at least one of claims 1 to 6, in which R 4 represents one of the amidino groups mentioned in claims 1 to 6, or a salt according to claim 7 is incorporated into one or more inert carriers and / or diluents.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass12. A process for the preparation of the compounds according to claims 1 to 6, characterized in that
a) eine Verbindung der Formel IIa) a compound of formula II
in der in the
R1, R2, Het und m wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der Formel IIIR 1 , R 2 , Het and m are as defined in claims 1 to 6, with a compound of formula III
Z3 A Ar-R4 ( ||| ), in derZ 3 A Ar-R 4 ( |||), in the
A, Ar, R4 und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, wobei eine der Gruppen Z2 und Z3 eine Aminogruppe der Formel -NR3H, und die andere Gruppe Z2 oder Z3 eine Carboxylatgruppe der Formel -COOH oder deren reaktionsfähige Derivate bedeutet, umgesetzt wird; oderA, Ar, R 4 and n are as defined in claims 1 to 6, wherein one of the groups Z 2 and Z 3 is an amino group of the formula -NR 3 H, and the other group Z 2 or Z 3 is a carboxylate group of the formula -COOH or its reactive derivatives means is implemented; or
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R4 eineb) for the preparation of a compound of formula I in which R 4 is a
Amidinogruppe, die durch eine oder zwei Cι.3-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der FormelAmidino group by one or two Cι. 3 -alkyl groups can be substituted, a compound of the formula optionally formed in the reaction mixture
in der in the
R1, R2, Het, A, Ar, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und Z4 eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen FormelR 1 , R 2 , Het, A, Ar, m and n are as defined in claims 1 to 6 and Z 4 represents an alkoxy, aralkoxy, alkylthio or aralkylthio group, with an amine of the general formula
H - R6NR7 (V), in der R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einH - R 6 NR 7 (V), in which R 6 and R 7 , which may be the same or different, are each one
Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen umgesetzt wird; und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe enthält, mittels einem entsprechenden Acylderivat in eine entsprechende Acylverbindung der Formel I übergeführt wird, und/oder eine so erhaltene Verbindung der Formel I, die eine veresterte Carboxygruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonsäure der Formel I übergeführt wird, und/oder eine so erhaltene Verbindung der Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester übergeführt wird und/oder ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendete Schutz gruppe abgespalten wird, und/oder eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird, und/oder eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, überführt wird. Mean hydrogen atom or a C 3 alkyl group, or is reacted with the salts thereof; and if desired subsequently a compound of the formula I thus obtained which contains an amino or imino group is converted into a corresponding acyl compound of the formula I by means of a corresponding acyl derivative, and / or a compound of the formula I thus obtained which contains an esterified carboxy group, is converted by hydrolysis into a corresponding carboxylic acid of the formula I, and / or a compound of the formula I thus obtained, which contains a carboxy group, is converted into an appropriate ester by esterification and / or a protection used during the reactions to protect reactive groups group is split off, and / or a compound of the formula I thus obtained is separated into its stereoisomers, and / or a compound of the formula I thus obtained is separated into its salts, in particular for pharmaceutical use in its physiologically tolerable salts with an inorganic or organic acid or base, over is heard.
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