EP1071669A1 - Bicyclic compounds having an anti-thrombitic effect - Google Patents

Bicyclic compounds having an anti-thrombitic effect

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Publication number
EP1071669A1
EP1071669A1 EP99923410A EP99923410A EP1071669A1 EP 1071669 A1 EP1071669 A1 EP 1071669A1 EP 99923410 A EP99923410 A EP 99923410A EP 99923410 A EP99923410 A EP 99923410A EP 1071669 A1 EP1071669 A1 EP 1071669A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
carboxy
methyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP99923410A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Uwe Ries
Norbert Hauel
Henning Priepke
Herbert Nar
Jean Marie Stassen
Wolfgang Wienen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the subject of the present invention is bicycles of the general formula
  • the present application thus relates to the new compounds of the above general formula I and their preparation, the pharmaceutical compositions containing the pharmacologically active compounds and their use.
  • A is an oxygen or sulfur atom, a difluoromethylene, carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, an imino group optionally substituted by a C 1-4 alkyl group or a optionally by a carboxy-C 1 . 3- alkyl group mono- or disubstituted methylene group,
  • Ar is a phenylene or naphthylene group which is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 1-4 alkyl or C 1 -C alkoxy group,
  • thienylene thiazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group optionally substituted in the carbon skeleton by a ⁇ alkyl group,
  • a quinolinylene isoquinolinylene, quinazolinylene, phthalazinylene, cinnolinylene or quinoxalinylene ring, which are each in the aromatic heterocyclic part by a C 1-4 alkyl, amino, C 1 _ 3 alkylamino or di (C 1 -3- alkyl) amino group may be substituted,
  • R a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1 . 3 -alkyl-, C 1-3 -alkoxy-, C 2 . 3 -alkenyl or C 2 group ..- alkynyl which may be substituted by one or Hydroxymethvl- Carboxygruo O e,
  • R ⁇ CO-CH an R ⁇ CO-CH;, - group which can be substituted in the methylene part by one or two two C ⁇ - j -alkyl groups, or
  • R x is a hydroxy, C ⁇ alkoxy, aminc, C ,. 3 -Alkyia ⁇ ir- ⁇ -, pyrrolidino, piperidino, morpholine, piperazino or N- (C, _ 3 - alkyl) piperazino group is substituted, the above-mentioned amino, C ⁇ alkylamino, pyrrciidinc - and piperidino groups additionally by a C, _.
  • C s _ 7- Cycloalkylenimino part substituted by one or two C ⁇ alkyl groups and at the same time each an alkyl part or alkyl substituent of the above-mentioned C 1 .
  • 3 -Alkylaminocarbonyl-, di- (C ⁇ -alkyl) -aminocarbonyl- or C 5.7 -cycloalkyleniminocarbonyl groups can be substituted by a carboxy group, and the remaining hydrogen atoms of the C ⁇ -alkyl group can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, in which
  • R 2 is a hydrogen atom or an optionally substituted by a carboxy group C ⁇ alkyl group and
  • R 3 is a hydrogen atom, a C 1 _ 3 -alkyl-Y 1 -C._ 3 -alkyl-Y 2 -, carboxy-C 1.3 -alkyl-Y 1 -C 1 . 3 -alkyl-Y 2 -, C ⁇ -alkyl-Y, - or carboxy-C 1.3 -alkyl-Y 2 group or
  • R 2 and R 3 together with the nitrogen atom lying in between represent a C 7 -C 7 -cycloalkyleneimino group which is optionally substituted by a carboxy, C 1-3 alkyl or carboxyC 1-3 alkyl group, in which
  • Y 2 represents a carbon-nitrogen bond or a carbonyl, sulfonyl or -NH-CO group, the carbonyl group of the -NH-CO group being linked to the nitrogen atom of the R 2 NR 3 group, and that in the definition the residues Y x and Y 2 occurring imino groups each additionally by a C x _ 3 alkyl or carboxy-C- ,. 3 -alkyl group can be substituted,
  • a phenyl group which is replaced by a C 1 . 3 -alkyl-, C 2 . 3 alkenyl, carboxy, nitro or amino group may be substituted, wherein the amino group additionally by a C 1-3 alkanoyl, carboxy, C ⁇ - j alkyl, carboxy-C ⁇ alkylcarbonyl or carboxy C 1-4 alkyl aminocarbonyl group can be substituted,
  • a phenyl group which is substituted by a C 1-4 alkyl group and by a carboxy or carboxyC 1-3 alkylaminocarbonyl group,
  • a carbonyl group which is replaced by a C 1 . ⁇ - alkyl-, C 5 . 7 -cycloalkyl, C 1 -s-alkylamino, phenylamino or pyridylamino group is substituted, it being possible for the cycloalkyl part in the abovementioned groups to be additionally substituted by a C 1-4 alkyl group and the hydrogen atom of the abovementioned amino groups to be substituted by a carboxy -C ⁇ alkyl or tetrazolyl-C 1-3 alkyl group is replaced,
  • a tetrazolyl group optionally substituted by a C 1 -C 5 -alkyl group
  • a C 3.7 cycloalkyl group which is in the 1-position by a C 4.7 cycloalkylamino or C x . 4 alkylamino group is substituted, in which the hydrogen atom of the amino part can be replaced by a carboxy-C x.3 alkylcarbonyl group, and
  • R b is a cyano group or an amidino group.
  • an esterified carboxy group with an alcohol in which the alcoholic moiety is preferably a C 1-6 -alkanol, a phenyl-C. 1 3- alkanol, a C 3-9 cycloalkanol, a C 5 . 8- Cycloalkanol can additionally be substituted by one or two C ⁇ -alkyl groups, a C 5. ⁇ -cycloalkanol in which a methylene group in the 3 - or 4 -position by an oxygen atom or by an optionally by a C 1 .
  • R c is C x.8 alkyl, C 5 . 7- cycloalkyl-, phenyl- or phenyl-
  • R d is a hydrogen atom, a C 1 . 3 -alkyl-, C 5 . 7- cycloalkyl or phenyl group and 8th -
  • R e represents a hydrogen atom or a C x _ 3 alkyl group
  • an imino or amino group in vivo for example a hydroxyl group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C x . 16 alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C x . x6 -alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.
  • an imino or amino group in vivo for example a hydroxyl group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C x . 16 alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl
  • saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms also include their branched isomers, such as for example, the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group, etc.
  • A is an oxygen or sulfur atom, a difluoromethylene, carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, one optionally by a C x .
  • 3- alkyl group substituted imino group one optionally substituted by a carboxy-C x _ 3 -alkyl or C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C x .
  • Ar an optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C x _ 3 alkyl or C x . 3 -alkoxy group substituted phenylene or naphthylene group,
  • thienylene, thiazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group optionally substituted in the carbon skeleton by a C x _ 3 alkyl group,
  • a quinolinylene isoquinolinylene, quinazolinylene, phthalazinylene, cinnolinylene or quinoxalinylene ring, each in the aromatic heterocyclic part by a C x . 3- alkyl, amino, C x.3 alkylamino or di- (C x _ 3 -alkyl) amino group may be substituted,
  • tetrahydrated rings which are additionally separated by one or two C x .
  • 3 -alkyl groups can be substituted, two methylene groups adjacent to a nitrogen atom are each replaced by a carbonyl group, and the phenyl part of the aforementioned bicyclic rings, in which a methine group can additionally be replaced by a nitrogen atom, is linked to the radical R a ,
  • R a is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom
  • a C x . 3 alkyl group which is replaced by a C x . 3 -alkanoylamino-, carboxy-C x . 3 -alkylcarbonylamino- or C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C .__ 3 -alkyl - carbonylamino group is substituted,
  • a hydroxyimino C x . 3- alkylene group which is attached to the oxygen atom by a carboxy-C x _ 3 -alkyl or C 1 . 3 -alkoxycarbonyl-C 1 . 3- alkyl group may be substituted, 11
  • a phenyl group which is replaced by a C x _ 3 alkyl, C 2 . 3- alkenyl, carboxy, C x . 3 -alkoxycarbonyl, nitro or amino group can be substituted, the amino group being additionally substituted by a C 1-3 -alkanoyl, carboxy-C 1-3 -alkyl-, C ⁇ -alkoxycarbonyl- C 1-3 -alkyl-, Carboxy-C x _ 3 -alkylcarbonyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl- C x . 3- alkylcarbonyl-, carboxy-C x . 3 -alkylaminocarbonyl- or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1 . 3 -alkylaminocarbonyl group can be substituted,
  • a carbonyl group which is replaced by a C x _ 6 alkyl, C E. 7 -Cycloalkyl, C 1-6 alkylamino, phenylamino or pyridylamino group is substituted, the cycloalkyl part in the aforementioned groups additionally by a C x . 3 -alkyl group may be substituted and the hydrogen atom of the above-mentioned amino groups by a carboxy-C x _ 3 -alkyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl- C x.3 -alkyl- or tetrazolyl-C x . 3 alkyl group is replaced,
  • a tetrazolyl group optionally substituted by a C 1-4 alkyl group
  • a phenylsulfonyl group or a C 1-4 alkylsulfonyl group in which the alkyl part is replaced by an amino, C x . 3 -alkylamino or di- (C x _ 3 -alkyl) -amino group may be substituted,
  • an imidazolidin-2-one-l-yl group which is in the 3-position by a carboxy-C x . 3 -alkyl or C 1 _ 3 -alkoxycarbonyl-C 1 _ 3 -alkyl group may be substituted,
  • a C 3 _ 7 cycloalkyl group which is in the 1-position by a C 4 _ 7 cycloalkylamino or C x .
  • 4 -Alkinoamino group is substituted, in which the hydrogen atom of the amino part by a carboxy-C x _ 3 alkylcarbonyl or C x _ 3 alkoxycarbonyl-C x .
  • 3- alkyl carbonyl group can be replaced,
  • R 1 -CO-CH 2 group which can be substituted in the methylene part by one or two C x.3 alkyl groups, or
  • R x is a hydroxy, C x . 3 -alkoxy, amino, C x _ 3 alkylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N- (C x _ 3 alkyl) piperazino group is substituted, the - 13 -
  • aforementioned amino, C x . 3 alkylamino, pyrrolidino and piperidino groups additionally by a C x . 3 -alkyl-, carboxy-C x _ 3 -alkyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl-C x _ 3 -alkyl-, carboxy-C x _ 3 -alkylaminocarbony-, C 1 . 3 -alkoxycarbonyl-C 1 .
  • 3- alkyl-aminocarbonyl or di- (C x _ 3 -alkyl) -amino-nC 2 . 4 -alkyl group may be substituted and a phenyl group may additionally be fused to the above-mentioned pyrrolidino and piperidino parts via two adjacent carbon atoms, or
  • R b represents a cyano group or an idino group which can be substituted by a hydroxyl group, by one or two C, _, - alkyl groups or by a C x _ x6 alkoxycarbonyl group,
  • A is an oxygen or sulfur atom, a difluoromethylene, carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, one optionally by a C x .
  • Ar an optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C x . 3 alkyl or C x . 3 -alkoxy group substituted phenylene or naphthylene group,
  • thienylene thiazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group which is optionally substituted in the carbon skeleton by a C 1-3 alkyl group,
  • a quinolinylene isoquinolinylene, quinazolinylene, phthalazinylene, cinnolinylene or quinoxazolinylene ring, each in the aromatic heterocyclic part by a C ⁇ .- alkyl, amino, C x _ 3 alkylamino or di ((C x . 3 alkyl) amino group can be substituted,
  • 3 -alkyl groups can be substituted, two methylene groups adjacent to a nitrogen atom are each replaced by a carbonyl group, and the phenyl part of the aforementioned bicyclic rings, in which a methine group can additionally be replaced by a nitrogen atom, is linked to the radical R a ,
  • R a is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom
  • C x _ 3 alkyl C 2 . 3 alkenyl or C 2 . 3 -alkynyl group, which by a hydroxymethyl, carboxy or C x . 3 -alkoxycarbonyl group can be substituted,
  • a C x.3 alkyl group which is replaced by one or two carboxy or C x.3 alkoxycarbonyl groups or by a pyrrolidinocarbonyl or piperidinocarbonyl group and by a carboxy, C x . 3 -alkoxycarbonyl-, carboxy-C x . 3 -alkylcarbonylamino- or C x . 3 -alkoxy- - 15th
  • a hydroxyimino C x . 3 -alkylene group which on the oxygen atom by a carboxy-C 1-3 alkyl or C x . 3 -alkoxycarbonyl-C x . 3- alkyl group may be substituted,
  • a phenyl group which is replaced by a C x _ 3 alkyl, C 2 . 3 -Alkenyl, carboxy, C x.3 alkoxycarbonyl, nitro or amino group can be substituted, the amino group being additionally substituted by a C x . 3 -alkanoyl-, carboxy-C x . 3 -alkyl-, C 1-3 -alkoxycarbonyl - C x . 3- alkyl-, carboxy-C x . 3 -alkylcarbonyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl- C x .
  • a phenyl group which is replaced by a C x . 3 alkyl group and by a carboxy, C x _ 3 alkoxycarbonyl, carboxy C x . 3 -alkylaminocarbon- or C x.3 -alkoxycarbonyl-C x . 3 -alkylaminocarbonyl group is substituted,
  • a carbonyl group which is replaced by a C 1 -s-alkyl-, C s . 7 -Cycloalkyl-, ⁇ g -alkylamino, phenylamino or pyridylamino group is substituted, with the cycloalkyl part in the aforementioned groups additionally by a C x . 3 alkyl group may be substituted, and the hydrogen atom of the aforementioned alkyl amino groups by a carboxy-C x "3, x C _ 3 alkoxycarbonyl C x _ 3 alkyl or tetrazolyl-C x. 3 alkyl group is replaced, - 16 -
  • a tetrazolyl group optionally substituted by a C x _ 5 alkyl group
  • an imidazolidin-2-one-l-yl group which is in the 3-position by a carboxy-C 1-3 -alkyl or C x . 3 -alkoxycarbonyl-C x . 3 -alkyl group can be substituted,
  • R x is a hydroxy, C x _ 3 alkoxy, amino, C x . 3 -Alkylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, piperazino- or N- (C x _ 3 -alkyl) -piperazino group is substituted, the above-mentioned amino, C x . 3 -Alkylamino, pyrrolidino and piperidino groups additionally by a C x _ 3 -alkyl, carboxy-C x .
  • R b is a cyano group or an amidino group which is replaced by a hydroxyl group, by one or two C x _ 3 alkyl groups or by a C x . 16 alkoxycarbonyl groups may be substituted,
  • Het is preferably a 1,3-dioxo-3,4,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl-, 1-oxo-1,2, -dihydro-1H-isoquinolin-2-yl-, quinoiin-2-yl- , 1, 4-Dihydro-2H-quinazolin-2, 4-dione-3-yl-, 4H-quinazolin-4-one-3-yl-, 4-oxo-3, 4-dihydro-quinazolin-2-yl -, 2-0xo-l, 2-dihydro-quinoxalin-3-yl-, 2-thio-l, 2-dihydro-quinoxalin-3-yl-, 1, 8-naphthyridin-2-yl-, 3-oxo -3, 4-dihydro-pyrido [2, 3-b] pyrazin-2-yl or 2-0xo-l, 2-dihydro-pyrido [2,
  • Particularly preferred compounds of the general formula are those in which - 18th
  • A is an oxygen atom, a methylene or imino group
  • Ar an optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 1-3 alkyl or C x . 3 -alkoxy group substituted phenylene or naphthylene group,
  • a thienylene, thiazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group optionally substituted in the carbon skeleton by a _ 3 -alkyl group,
  • R a is a hydrogen, chlorine or bromine atom
  • a hydroxyimino-C x _ 3 -alkylene group which can be substituted on the oxygen atom by a carboxy-C x _ 3 -alkyl or C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl group,
  • a phenyl group which is replaced by a C x . 3 alkyl, C 2 _ 3 alkenyl, carboxy, C x _ 3 alkoxycarbonyl, nitro or amino group may be substituted, the amino group being additionally substituted by a C x.3 alkanoyl, carboxy C x _ 3 -alkyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl- C x.3 -alkyl-, carboxy-C x . 3- alkylcarbonyl-, C ,. 3 -alkoxycarbonyl -C 1-3 - alkylcarbonyl-, carboxy-C x . 3 -alkylaminocarbonyl- or C x . 3 -alkoxycarbonyl-C x.3 -alkylaminocarbonyl group can be substituted,
  • a phenyl group which is replaced by a C x . 3 alkyl group and by a carboxy, C x 3 alkoxycarbonyl, carboxy C 1-3 alkylamino carbonyl or C 1-3 alkoxycarbonyl C x . 3 -alkylaminocarbonyl group is substituted,
  • a carbonyl group which is replaced by a C x _ 6 alkyl, C 5 . 7 -Cycloalkyl-, C x.6 -alkylamino, phenylamino or pyridylamino group is substituted, wherein in the groups mentioned above, the cycloalkyl part additionally by a C x . 3 -alkyl group substituted- 20 -
  • a C x . 6 alkylamino or C 3 . 7- Cycloalkylamino group in which the hydrogen atom of the amino group by a Carbcxy-C -__ 3 -Alkylcarbonyl-, C 1 _ 3 -alkoxycarbonyl-C 1 . 3 -alkylcarbonyl-, carboxy- C x.3 -alkylsulfonyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl-C x _ 3 -alkylsulfcnyi-, tetrazolyl-C x .
  • a tetrazolyl group optionally substituted by a C x _ 5 alkyl group
  • R x -CO-CH 2 group which is substituted in the methylene part by one or two C x.3 alkyl groups, or
  • R x is a hydroxy, C x _ 3 alkoxy, amino, C x . 3 -Alkylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, piperazino- or N- (C x _ 3 -alkyl) -piperazino group is substituted, the above-mentioned amino, C x . 3 -alkylamino, pyrrolidino and piperidino groups additionally by a C x _ 3 alkyl, carboxy-C x _ 3 alkyl, C 1 . 3 -alkoxycarbonyl-C 1 . 3- alkyl-, carboxy-C x .
  • C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylamino-carbonyl group may be substituted and a phenyl group may additionally be fused to the above-mentioned pyrrolidino and piperidino parts via two adjacent carbon atoms, or
  • C x . 3 -alkyl group represents substituted pyrazolyl group
  • R b is a cyano group or an amidino group which is replaced by a hydroxyl group, by a C x .
  • X6 alkoxycarbonyl group or by a 17- (1, 5-dimethyl-hexyl) -10, 13 -dimethyl-2, 3,, 7, 8, 9, 10, - 11, 12, 13, 14, 15, -16 , 17-tetradecahydro-lH-cyclopenta [a] phenanethren-3-yl] oxycarbonyl group may be substituted,
  • A is an oxygen atom, a methylene or imino group
  • Ar is a phenylene group, preferably a 1,4-phenylene group,
  • R a is a hydrogen, chlorine or bromine atom
  • R x -CO-CH 2 group which in the methylene part by one or two C x . 3 alkyl groups is substituted, or
  • R x is a hydroxy, C ⁇ - j alkoxy, amino, C x . 3 -alkylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, piperazino- or N- (C x _ 3 -alkyl) - - 23 -
  • piperazino group the above-mentioned amino, C x . 3 -Alkylamino-, pyrrolidino and Piperridino groups additionally by a C x.3 -Alkyl-, carboxy-C x.3 - alkyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl-C x . 3- alkyl-, carboxy-C x . 3 alkyl aminocarbonyl or C x _ 3 alkoxycarbonyl C x . 3 -alkylaminocarbonyl can be substituted and a phenyl group can additionally be fused to the above-mentioned pyrrolidino and piperidino parts via two adjacent carbon atoms, or
  • a possibly by a C x . 3 -alkyl group represents substituted pyrazolyl group
  • Hydroxyimino-C x _ 3 -alkylene group which on the oxygen atom by a carboxy-C x _ 3 -alkyl- or C ,. 3 -alkoxycarbonyl -C x . 3 -al - alkyl group can be substituted,
  • a phenyl group which is replaced by a C x _ 3 alkyl, C 2 _, alkenyl, carboxy, C x . 3 -alkoxycarbonyl, nitro or amino group can be substituted, the amino group additionally by a C x . 3 -alkanoyl-, carboxy-C x _ 3 -alkyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl - C x . 3- alkyl-, carboxy-C x . 3 -alkylaminocarbonyl- or C x . 3 -alkoxy-carbonyl-C x . 3 -alkylaminocarbonyl group can be substituted,
  • a phenyl group which is replaced by a C x . 3 alkyl group and by a carboxy, C x _ 3 alkoxycarbonyl, carboxy C ⁇ alkylaminocarbonyl or C x _ 3 alkoxycarbonyl C x . 3 -alkylaminocarbonyl group is substituted,
  • a carbonyl group which is replaced by a C 1 . s -alkyl-, C 5 . 7 -Cycloalkyl-, C x . 6 -Alkylamino, phenylamino or pyridyl mino group is substituted, in the above-mentioned groups the cycloalkyl part additionally by a C x . 3 alkyl group may be substituted and the hydrogen atom of the above-mentioned amino groups by a carboxy-C x . 3 -alkyl-, C 1-3 -alkoxycarbonyl- C x.3 -alkyl- or tetrazolyl-C x . 3 alkyl group is replaced, - 24th
  • a carboxy-C x _ 3 alkylsulfonamido, C x _ 3 alkoxycarbonyl-C x.3 alkylsulfonamido, phenylsulfonylamido, naphthylsulfonylamido, quinolinesulfonamido or isoquinolinesulfonamido group, in which the hydrogen atom of the amido part is represented by a carboxy x . 3 -alkyl-, C x _ 3 -alkoxycarbonyl -C x _ 3 -alkyl or di- (C x . 3 -alkyl) - amino-C x _ 3 -alkyl group may be substituted,
  • an imidazolyl group which is substituted in the 1-position by a carboxy-C x _ 3 alkyl or C x _ 3 alkoxycarbonyl-C x.3 alkyl group and which is additionally substituted by a C x . s -alkyl group may be substituted, or
  • a C 3.7 cycloalkylene group which is in the 1-position by a C 5 . 7- Cycloalkylamino- or C x _ 4 alkylamino group is substituted, in which the hydrogen atom of the amino part by a carboxy-C x . 3 -alkylcarbonyl- or C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl- carbonyl group is replaced, and
  • R b is an amidino group which is substituted by a hydroxyl group, by a C x.16 alkoxycarbonyl group or by a 17- (1, 5-dimethyl-hexyl) -10, 13 -dimethyl-2, 3, 4, 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetra-decahydro-lH-cyclopenta [a] phenanthren-3-yl] -oxycarbonyl group may be substituted,
  • A is an oxygen atom, a methylene or imino group, 25th
  • Ar is a 1,4-phenylene group
  • R a is a hydrogen atom
  • a C x . 3 alkyl group which is replaced by a C x . 3 -alkanoylamino-, carboxy-C x _ 3 -alkylcarbonylamino- or C, _ 3 -alkoxycarbonyl-C :. 3 -alkyl- carbonylamino group is substituted,
  • R x -CO-CH 2 group which is substituted in the methylene part by two or two C x.3 alkyl groups, or
  • R x is a hydroxy, C x . 3 -alkoxy-, amino-, C x . 3 -Alkylaminc-, pyrrolidino, piperidino or N- (C x . 3 -alkyl) -piperazino group is substituted, the aforementioned amino, C, _ 3 - alkylamino, pyrrolidino and piperidino groups additionally by a C ⁇ -Alkyl-, carboxy-C x _ 3 -alkyl-, C 1-3 - alkoxycarbonyl-C x-3 -alkyl-, carboxy-C x . 3 -alkylaminocarbony- or C x-3- alkoxycarbonyl-C x . 3 -alkylaminocarbonyl group ⁇ ubsti- 26 -
  • a phenyl group can additionally be fused to the above-mentioned pyrrolidine parts via two adjacent carbon atoms, or represents a 1- (C x _ 3 -alkyl) -pyrazolyl-5-yl group,
  • a hydroxyimino C x . 3- alkylene group which is attached to the oxygen atom by a carboxy-C x _ 3 -alkyl or C x . 3 -alkoxycarbonyl -C x . 3 -al - alkyl group can be substituted,
  • a phenyl group which is replaced by a C x _ 3 alkyl, C 2 . 3- alkenyl, carboxy, C x . 3 -alkoxycarbonyl or amino group can be substituted, the amino group additionally by a carboxy-C x . 3 -alkyl-, C x _ 3 -alkoxycarbonyl -C x _ 3 -alkyl -, carboxy-C x _ 3 - alkylaminocarbonyl or C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C x _ 3 -alkylamino-carbonyl group may be substituted,
  • a phenyl group which is replaced by a methyl group and by a carboxy, C x _ 3 alkoxycarbonyl, carboxy C 1-3 alkylaminocarbonyl or C x _ 3 alkoxycarbonyl C x . 3 -alkylaminocarbonyl group is substituted,
  • a carbonyl group which is replaced by a C x . 6 -alkyl-, C s . 7 -Cycloalkyl-, C x.6 -alkylamino, phenylamino or pyridylamino group is substituted, wherein in the groups mentioned above, the cycloalkyl part additionally by a C x . 3 -Alkyl distr can be substituted and the hydrogen atom of the above-mentioned amino groups by a carboxy-C x " 3- alkyl-, C x _ 3 -alkoxycarbonyl- C x . 3 alkyl or tetrazolyl C x . 3 alkyl group is replaced,
  • a C 3 . 7- cycloalkylene group which is in the 1-position by a C 5.7 -cycloalkylamino or C x . 4 -Alkylamino group is substituted, in which the hydrogen atom of the amino part is replaced by a carboxy-C x _ 3 alkylcarbonyl or C, _ 3 -alkoxycarbonyl -C x _ 3 -alkylcarbonyl group, and
  • R b is an amidino group which is replaced by a hydroxyl group, by a C x _ 16 alkoxycarbonyl group or by a 17- (1, 5-dimethyl-hex-yl) -10, 13 -dimethyl-2, 3, 4, 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetra-decahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-3-yl] -oxycarbonyl group may be substituted,
  • the compounds of the general formula I are obtained by known processes, for example by the following processes:
  • Ar and R a are defined as mentioned at the outset, in the presence of a carbonic acid diester derivative.
  • the cyclization is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as glacial acetic acid, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol, glycol monomethyl ether, pyridine, diethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, dimethylformamide or tetralin in the presence of a carbonic acid diester derivative such as phosgene or triphosgene at temperatures between and 250 ° C, but preferably at the boiling point of the reaction mixture.
  • a solvent or solvent mixture such as glacial acetic acid, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol, glycol monomethyl ether, pyridine, diethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, dimethylformamide or tetralin
  • a carbonic acid diester derivative such as phosgene or triphosgene at temperatures between and 250 ° C, but preferably at the boiling point of the reaction mixture
  • Ar and R a are defined as mentioned at the beginning and
  • Z x is a leaving group such as a halogen atom, an alkoxy,
  • Phenylalkoxy or phenoxy group e.g. a methoxy or
  • the reaction is preferably carried out in the presence of an ammonium salt such as ammonium chloride and in the presence of a condensing agent such as phosphorus pentoxide and in the presence of a tertiary organic base such as N, N-dimethylcyclohexylamine at elevated temperatures, for example at temperatures between 150 and 250 ° C., preferably at 190 ° C. carried out.
  • an ammonium salt such as ammonium chloride
  • a condensing agent such as phosphorus pentoxide
  • a tertiary organic base such as N, N-dimethylcyclohexylamine
  • R a is defined as mentioned at the beginning and
  • R s represents a hydrogen atom or a C x _ 3 alkyl group, with the ketone of the formula
  • Ar is defined as mentioned at the beginning, or its reactive derivatives.
  • the reaction is preferably carried out with a reactive derivative of the ketone of formula V, such as the ethyl or phenyl ester, advantageously in a solvent such as ethanol at elevated temperatures, e.g. at the boiling point of the solvent used.
  • a reactive derivative of the ketone of formula V such as the ethyl or phenyl ester
  • Ar and R a are defined as mentioned in the introduction, in the presence of a basic condensing agent.
  • the cyclization is carried out in the presence of a basic condensing agent such as an alcoholate, e.g. Sodium ethylate, preferably in a solvent such as ethanol at elevated temperatures, preferably at the boiling point of the solvent used.
  • a basic condensing agent such as an alcoholate, e.g. Sodium ethylate, preferably in a solvent such as ethanol at elevated temperatures, preferably at the boiling point of the solvent used.
  • R a is defined as mentioned at the beginning and
  • Het contains a hydrogen atom bonded to a ring nitrogen atom, with a compound of the general formula
  • a and Ar are defined as mentioned at the beginning and
  • Z 2 is a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine,
  • reaction is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as water, methylene chloride, chloro- 32
  • R a and Het are defined with the proviso that Z 3 is linked to a carbon atom of the radical Het and represents a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine, bromine or iodine atom, with a compound of the general formula
  • a ' is an imino or C 1 . 3 alkylimino group, an oxygen or
  • reaction is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as water, methylene chloride, chloroform, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or organic base, such as sodium hydroxide, potassium carbonate, triethylamine or pyridine, the latter two also being used simultaneously - 33 -
  • a solvent or solvent mixture such as water, methylene chloride, chloroform, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide
  • Solvents can be used at temperatures between -25 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C.
  • one of the radicals U or V is a HOCO or HOS0 2 group or its reactive derivatives and the other of the radicals U or V is one of the optionally substituted amino radicals mentioned for R a , which is linked to the residue Het either via the nitrogen atom or via the carbonyl or sulfonyl group.
  • reaction of an acid with an amine is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane or in an excess of the amine appropriately in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of Isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonate, trimethyl orthoacetate, 2, 2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 34
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran
  • reaction of a corresponding reactive compound of the general formula X or XI, such as its esters, imidazolides or halides, with a corresponding amine is preferably carried out in a corresponding amine as solvent, if appropriate in the presence of a further solvent such as methylene chloride or ether and preferably in the presence of a tertiary organic base such as Triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
  • Z 4 represents a trifluoromethanesulfonyloxy group, a bromine or iodine atom, with a compound of the general formula
  • R 6 represents one of the optionally substituted phenyl and alkenyl radicals mentioned at the outset for R a and Z s represents a boronic acid radical or a tri (C x 4 alkyl) tin group.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as toluene / water, dimethoxyethane or dimethylformamide in the presence of a metal catalyst such as bis (triphenylphosphine) palladium (I ⁇ ) choride or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in the presence of a base such as sodium carbonate or cesium carbonate at temperatures between 20 and 100 ° C, preferably at temperatures between 40 and 80 ° C.
  • a metal catalyst such as bis (triphenylphosphine) palladium (I ⁇ ) choride or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)
  • a base such as sodium carbonate or cesium carbonate at temperatures between 20 and 100 ° C, preferably at temperatures between 40 and 80 ° C.
  • A, Ar, Het and R a are defined as mentioned at the beginning and Z 6 is an alkoxy group such as the methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy or benzyloxy group or an alkylthio or aralkylthio group such as the methylthio, ethylthio, n -Propyl- thio or benzylthio group, with an amine of the general formula
  • R 6 is a hydrogen atom, a C x _ 3 alkyl or a hydroxy group
  • R 7 is a hydrogen atom or a C x . 3 alkyl group.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol / water, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between 20 and 120 ° C., with a compound of the general formula XVI or carried out with an appropriate acid addition salt such as ammonium carbonate.
  • a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol / water, tetrahydrofuran or dioxane
  • a compound of general formula XV is obtained, for example, by reacting a corresponding cyano compound of general formula I with an appropriate alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C., preferably however at 20 ° C., or a corresponding nitrile with hydrogen sulfide, expediently in a solvent such as pyridine or dimethylformamide and in the presence of a base such as triethylamine and subsequent alkylation of the thioamide formed with a corresponding alkyl or aralkyl halide.
  • an appropriate alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a solvent such as pyridine or dimethylformamide
  • a base such as triethylamine and subsequent alky
  • a hydroxyamidino compound obtained in this way can, if desired, subsequently be reduced, preferably by means of catalytic hydrogenation with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or platinum in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar, are converted into the corresponding amidino compound.
  • a catalyst such as palladium / carbon or platinum
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1
  • R a represents one of the prodrug residues mentioned at the beginning and Z 7 represents a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom, or a p-nitrophenyl group.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, water or mixtures of these solvents, if appropriate in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydroxide solution or in the presence of an organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine, N- Methyl morpholine or pyridine, which can simultaneously serve as a solvent, at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 60 ° C.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, water or mixtures of these solvents, if appropriate in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydroxide solution or in the presence of an organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine, N- Me
  • the subsequent hydrolysis is expediently carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof, or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / Ethanol, water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, eg at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent
  • a suitable solvent such as water
  • the subsequent reduction of a nitro group is preferably carried out in a solvent such as water, water / ethanol, methanol, glacial acetic acid, ethyl acetate or dimethylformamide, advantageously with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as Raney nickel, platinum or palladium / carbon, with metals such as iron, tin or zinc in the presence of an acid, with salts such as iron (II) sulfate, tin (II) chloride, sodium sulfide, sodium hydrogen sulfite or sodium dithionite, or with hydrazine in the presence of Raney nickel at temperatures between 0 and 80 ° C., but preferably at temperatures between 20 and 40 ° C, carried out.
  • a hydrogenation catalyst such as Raney nickel, platinum or palladium / carbon
  • metals such as iron, tin or zinc
  • salts such as iron (II) sulfate, tin (II) chloride, sodium sul
  • the subsequent alkylation is expediently carried out in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone, optionally in the presence of a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide and preferably in the presence of a base such as sodium 40
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone
  • tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can also serve as a solvent, or optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, preferably however carried out at temperatures between -10 and 80 ° C.
  • the subsequent reductive alkylation is preferably carried out in a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid in the presence of catalytically excited hydrogen, e.g. of hydrogen in the presence of Raney nickel, platinum or palladium / carbon, or in the presence of a metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or lithium aluminum hydride at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 20 and 80 ° C.
  • a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide
  • an acid such as hydrochloric acid
  • catalytically excited hydrogen e.g. of hydrogen
  • the subsequent acylation is advantageously carried out with an acid halide or anhydride in a solvent or solvent mixture such as water, methylene chloride, chloroform, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or organic base, such as sodium hydroxide, potassium carbonate, triethylamine or pyridine, the both of the latter can simultaneously serve as solvents, at temperatures between -25 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C.
  • a solvent or solvent mixture such as water, methylene chloride, chloroform, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide
  • an inorganic or organic base such as sodium hydroxide, potassium carbonate, triethylamine or pyridine
  • an acid-activating agent or a dehydrating agent for example in the presence of ethyl chloroformate, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N '-dicyclohexylcarbodiimide / N- Hydroxy-succinimide, N, N '-carbonyldiimidazole or N, N'-thionyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, and optionally in the presence 41 -
  • an inorganic base such as sodium carbonate or an organic base such as triethylamine or pyridine, which can simultaneously serve as a solvent, at temperatures between -25 ° C and 150 ° C, but preferably at temperatures between -10 ° C and the boiling point of the solvent used .
  • the subsequent conversion of a carbonyl group into the corresponding thiocarbonyl group is more expedient with a sulfur-introducing agent such as phosphorus pentasulfide or 2, 4-bis (4-methoxyphenyl) -1, 3-di-thia-2, 4-diphosphetane-2, 4-disulfide - Wise in a solvent such as toluene or xylene at temperatures between 50 and 150 ° C, for example at the boiling point of the reaction mixture.
  • a sulfur-introducing agent such as phosphorus pentasulfide or 2, 4-bis (4-methoxyphenyl) -1, 3-di-thia-2, 4-diphosphetane-2, 4-disulfide - Wise in a solvent such as toluene or xylene at temperatures between 50 and 150 ° C, for example at the boiling point of the reaction mixture.
  • the subsequent conversion of a carbonyl group to a halomethyl group in the Het part is preferably carried out with a halogen-introducing agent such as a phosphorus oxyhalide or a phosphorus pentahalide at elevated temperatures, e.g. at the boiling point of the phosphorus oxychloride used, and the subsequent reaction with an appropriate amine in a solvent such as ethanol or isopropanol at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • a halogen-introducing agent such as a phosphorus oxyhalide or a phosphorus pentahalide at elevated temperatures, e.g. at the boiling point of the phosphorus oxychloride used
  • the subsequent catalytic hydrogenation is hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or platinum in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C. , but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon or platinum
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • the subsequent conversion of an alkenyl compound into a corresponding carboxylic acid is expediently carried out using an oxidizing agent such as sodium periodate in the presence of a catalyst such as ruthenium trichoride in a solvent such as methyl 42
  • Lenchlorid, acetonitrile or methylene chloride / acetonitrile hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature.
  • the subsequent oxime formation is preferably carried out in a solvent such as methanol, toluene or methanol / toluene, optionally in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine and in the presence of a water-removing agent, e.g. in the presence of a molecular sieve, at elevated temperatures, but preferably at the boiling point of the solvent used.
  • a solvent such as methanol, toluene or methanol / toluene
  • a tertiary organic base such as triethylamine
  • a water-removing agent e.g. in the presence of a molecular sieve
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group
  • a protective radical for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert. - Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- or 2, -Dimethoxybenzyl distr and for the amino group additionally the phthalyl group into consideration.
  • a protective radical used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in - 43
  • an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by ether cleavage, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C. 44 -
  • An allyloxycarbonyl radical is split off by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo [2.2. 2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
  • a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) Separate compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms into their diastereomers on the basis of their physico-chemical differences using methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, which, if they occur in racemic form, 45
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, e.g. due to different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) menthol and optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) menthyloxycarbonyl radicals.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained if they contain a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • the bases here are, for example, sodium hydroxide and potassium hy - 46 -
  • the new compounds of the general formula I and their salts have valuable properties.
  • the compounds of general formula I in which R b represents a cyano group are valuable intermediates for the preparation of the other compounds of general formula I
  • the compounds of general formula I in which R b represents one of the amidino groups mentioned at the outset, and their tautomers, their stereoisomers and their physiologically tolerated salts have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect, which is preferably based on an action which influences thrombin or factor Xa, for example on a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibiting action, on an aPTT - Time-prolonging effect and on an inhibitory effect on related serine proteases such as.
  • A 4- ⁇ [6- (N-carboxymethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] -methyl ⁇ -benzamidine-hy- drochloride,
  • Material plasma, from human citrate blood,
  • the aPTT time was determined using a Biomatic B10 coagulometer from Desaga.
  • test substance was placed in the test vessels prescribed by the manufacturer with 0.1 ml of human citrate plasma and 0.1 ml of PTT reagent. The mixture was incubated at 37 ° C for three minutes. The coagulation reaction was started by adding 0.1 ml of calcium solution. Depending on the device, the calcium solution is measured and the time taken for the preparation to clot is measured. Batches in which 0.1 ml of DBA buffer were added served as a control. 48
  • the effective substance concentration was determined via a dose-response curve, at which the aPTT time was doubled compared to the control.
  • the compounds produced according to the invention are well tolerated, since no toxic side effects could be observed at therapeutic doses.
  • the new compounds and their physiologically tolerable salts are suitable for the prevention and treatment of venous and arterial thrombotic diseases, such as the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT ( C) A), as well as occlusion in peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts.
  • venous and arterial thrombotic diseases such as the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT ( C) A)
  • PT ( C) A) angioplasty
  • peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts.
  • the compounds according to the invention are for antithrombotic support in thrombolytic treatment, such as, for example, with rt-PA or streptokinase, for preventing long-term restosis after PT (C) A, for preventing metastasis and the growth of coagulation-dependent tumors and of fibrin-dependent inflammatory processes suitable.
  • thrombolytic treatment such as, for example, with rt-PA or streptokinase
  • C restosis after PT
  • metastasis and the growth of coagulation-dependent tumors and of fibrin-dependent inflammatory processes suitable.
  • the force required to achieve such an effect dosage is expediently, by intravenous route 0, 1 to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg, and when administered orally 0.1 to 50 mg / kg, preferably 0.3 to 30 mg / kg, 1 to 4 times a day.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, Water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in conventional pharmaceutical preparations such as tablets, dragées, capsules, powders, suspensions or Work in suppositories.
  • inert customary carriers and / or diluents for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, Water, water /
  • 1,3-dioxo-3,4-dihydro-lH-isoquinolin-2-yl) methyl] benzonitrile are dissolved in 50 ml of saturated ethanolic hydrochloric acid and stirred at room temperature for 18 hours. The solvent is distilled off, the residue is dissolved in 60 ml of absolute ethanol and 1.0 g (12 mmol) of ammonium carbonate are added. After 60 hours at room temperature, the mixture is evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel and with methylene chloride / meth - 52
  • N, N '-carbonyldiimidazole stirred at 50 ° C for 30 minutes.
  • a solution of 23 g (0.17 mol) of 4-aminomethyl-benzonitrile in 100 ml of dimethylformamide is then added dropwise and the mixture is stirred at 50 ° C. for 2 hours.
  • the solution is evaporated, dissolved in ethyl acetate and extracted with sodium hydrogen carbonate solution.
  • the combined organic extracts are dried and evaporated.
  • Example 1c Prepared analogously to Example 1c from 4- [(7-nitro-1,4-dihydro-2H-quinazoline-2,4,4-dione-3-yl) methyl] benzonitrile, propyl iodide and potassium carbonate in dimethyl sulfoxide.
  • Example 3d Prepared analogously to Example 3d from 4- [(2-methyl-7-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) methyl] benzonitrile and Raney nickel / hydrogen in methylene chloride / methanol.
  • Example le Prepared analogously to Example le from 4- [(7-amino-2-methyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) methyl] benzonitrile, benzenesulfonyl chloride and dimethylaminopyridine in pyridine.
  • Example lf Prepared analogously to Example lf from 4- [(6-benzenesulfonylamino-4-OXO-3, 4-dihydroquinazolin-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
  • Example lf Prepared analogously to Example lf from 4- ⁇ [6- (N-methoxycarbonyl-methyl-quinoline-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl] -methyl ⁇ -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
  • Example ld Prepared analogously to Example ld from [4- (2-dimethylaminoethanesulfonyl) -2-nitro-phenyl] methylamine and palladium on activated carbon / hydrogen in methylene chloride / methanol.
  • the vessel was stirred for 1 hour at room temperature. It is then diluted with water, suction filtered and dried.
  • Example 7f Prepared analogously to Example 7f from 4- [(5- (1-isobutyl-tetrazol-5-yl) -2-amino-N-methyl-aniline and 4- (2-oxo-propionic acid) -benzonitrile in ethanol.
  • Example lf Prepared analogously to Example lf from 4- [(6 -phenyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / - ammonium carbonate in ethanol.
  • the mixture is evaporated in vacuo and dried over phosphorus pentoxide in a high vacuum.
  • N-Cy ⁇ l pentyl- (4 -N-methyl amino- -niotrophenyl) -ami Prepared analogously to Example 7a from cyclopentyl- (4-fluoro-3-nitrophenyl) amine and methylamine solution.
  • Example ld Prepared analogously to Example ld from methyl 3- [cyclopentyl- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) sulfamoyl] propionate and palladium on activated carbon / hydrogen in methylene chloride / methanol.

Abstract

The invention relates to novel 6-membered bicyclic compounds of general formula (I) Ra-Het-A-Ar-Rb, wherein Ra, Rb, A, Ar and Het have the meanings given in claim 1, their tautomers, stereoisomers, mixtures and salts and especially their physiologically compatible salts with inorganic or organic acids or bases, with valuable properties. The compounds of general formula (I) above wherein Rb stands for a cyano group represent valuable intermediate products for producing the other compounds of general formula (I) above and the compounds of general formula (I) above wherein Rb represents one of the following amidino groups and their tautomers and stereoisomers have valuable pharmacological properties, especially an anti-thrombitic effect.

Description

BICYCLEN MIT EINER ANTITHROMBOTISCHEN WIRKUNG BICYCLES WITH AN ANTITHROMBOTIC EFFECT
Gegenstand der vorliegenden Erf indung s ind Bicyclen der allge meinen FormelThe subject of the present invention is bicycles of the general formula
Ra - Het - A - Ar - Rb , ( I )R a - Het - A - Ar - R b , (I)
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, which have valuable properties.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Rb eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Rb eine der nachfolgenden Amidinogruppen darstellt, sowie deren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine anti- thrombotische Wirkung.The compounds of the above general formula I, in which R b represents a cyano group, are valuable intermediates for the preparation of the other compounds of the general formula I, and the compounds of the above general formula I, in which R b represents one of the following amidino groups, and their tautomers and their stereoisomers have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung.The present application thus relates to the new compounds of the above general formula I and their preparation, the pharmaceutical compositions containing the pharmacologically active compounds and their use.
In der obigen allgemeinen Formel bedeutetIn the general formula above means
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Difluormethylen- , Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C-^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-C1.3-alkylgruppe mono- oder disubstituierte Methylengruppe,A is an oxygen or sulfur atom, a difluoromethylene, carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, an imino group optionally substituted by a C 1-4 alkyl group or a optionally by a carboxy-C 1 . 3- alkyl group mono- or disubstituted methylene group,
Ar eine gegebenenf lls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , C^-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,Ar is a phenylene or naphthylene group which is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 1-4 alkyl or C 1 -C alkoxy group,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine ^-Alkyl- gruppe substituierte Thienylen- , Thiazolylen- , Pyridinylen- , Pyrimidinylen- , Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,a thienylene, thiazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group optionally substituted in the carbon skeleton by a ^ alkyl group,
Het eine 1- (C^-Alkyl) -2-oxo-l, 2-dihydro-thieno [2 , 3 -b] pyra- zinylgruppe,Has a 1- (C 1-4 alkyl) -2-oxo-l, 2-dihydro-thieno [2, 3 -b] pyrazinyl group,
einen Chinolinylen- , Isochinolinylen- , Chinazolinylen- , Phtha- lazinylen-, Cinnolinylen- oder Chinoxalinylenring, die jeweils im aromatischen heterocyclischen Teil durch eine C^-Alkyl-, Amino-, C1_3-Alkylamino- oder Di- (C1-3-Alkyl) aminogruppe substituiert sein können,a quinolinylene, isoquinolinylene, quinazolinylene, phthalazinylene, cinnolinylene or quinoxalinylene ring, which are each in the aromatic heterocyclic part by a C 1-4 alkyl, amino, C 1 _ 3 alkylamino or di (C 1 -3- alkyl) amino group may be substituted,
einen Chinolinylen-, Isochinolinylen-, Chinazolinylen- oder Chinoxalinylenring, die im hetereocyclischen Teil di- oder tetrahydriert sind, wobei in einem der vorstehend erwähnten dihydrierten Ringe, die zusätzlich durch eine _3-Alkylgruppe substituiert sein können, eine zu einem Stickstoff tom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Thiocar- bonylgruppe ersetzt ist, oder in einem der vorstehend erwähnten tetrahydrierten Ringe, die zusätzlich durch eine oder zwei C^j-Alkylgruppen substituiert sein können, zwei zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sind, und der Phenylteil der vorstehend erwähnten bicyclischen Ringe, in denen zusätzlich eine Methingruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, mit dem Rest Ra verknüpft ist,a quinolinylene, isoquinolinylene, quinazolinylene or quinoxalinylene ring which are di- or tetrahydrated in the heterocyclic part, in one of the aforementioned dihydrogenated rings which may additionally be substituted by a _ 3 -alkyl group, a methylene group adjacent to a nitrogen tom bonylgruppe by a carbonyl or thiocarbonyl is replaced, or in any one of tetrahydrogenated rings mentioned above, which may additionally be substituted by one or two C ^ j alkyl groups are replaced in each case two to a nitrogen atom adjacent methylene groups by a carbonyl group, and Phenyl part of the bicyclic rings mentioned above, in which a methine group can additionally be replaced by a nitrogen atom, is linked to the radical R a ,
R, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1.3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy- , C2.3-Alkenyl- oder C2..-Alkinyl- gruppe, welche durch eine Hydroxymethvl- oder CarboxygruoOe substituiert sein können,R, a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1 . 3 -alkyl-, C 1-3 -alkoxy-, C 2 . 3 -alkenyl or C 2 group ..- alkynyl which may be substituted by one or Hydroxymethvl- Carboxygruo O e,
eine C^-Alkylgruppe, die durch eine C_.3-Alkan0ylamir.c- oder Carboxy-C^j-alkylcarbonylaminogruppe substituiert ist,a C ^ alkyl group which is separated by a C_. 3 -alkanylamir.c- or carboxy-C ^ j -alkylcarbonylamino group is substituted,
eine R^CO-CH;,-Gruppe, die im Methylenteil durch eine oder zwei zwei C^-j-Alkylgruppen substituiert sein kann, oderan R ^ CO-CH;, - group which can be substituted in the methylene part by one or two two C ^ - j -alkyl groups, or
eine C3.s-Cycloalkylengruppe , die in 1-Stellung durch eine R1-CO-Gruppe substituiert ist, in denena C 3 . s cycloalkylene group which is substituted in the 1-position by an R 1 -CO group in which
Rx eine Hydroxy- , C^-Alkoxy- , Aminc-, C,.3-Alkyiaπιir-θ- , Pyr- rolidino-, Piperidino-, Morpholinc-, Piperazino- oder N- (C,_3- Alkyl) -piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Amino-, C^-Alkylamino- , Pyrrciidinc- und Piperidinogruppen zusätzlich durch eine C,_.3-Alkyi-, Carboxy- C^-j-alkyl- , Carboxy-C1_3-alkylaminccarbonyl- oder Di- (C^-Al- kyl) -amino-n-C2.4-alkylgruppe substituiert sein kennen und an die vorstehend erwähnten Pyrrolidinc- und Fiperidincteile zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffateme eine Phenyl- gruppe ankondensiert sein kann,R x is a hydroxy, C ^ alkoxy, aminc, C ,. 3 -Alkyiaπιir-θ-, pyrrolidino, piperidino, morpholine, piperazino or N- (C, _ 3 - alkyl) piperazino group is substituted, the above-mentioned amino, C ^ alkylamino, pyrrciidinc - and piperidino groups additionally by a C, _. 3 -Alkyl-, carboxy- C ^ - j -alkyl-, carboxy-C 1 _ 3 -alkylaminccarbonyl- or di- (C ^ -alkyl) -amino-nC 2 . 4- alkyl group may be substituted and a phenyl group may additionally be fused to the above-mentioned pyrrolidine and fiperidine parts via two adjacent carbon atoms,
eine gegebenenfalls durch eine _,-Aikylgruppe substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder monocyclische Ξ- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Keteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-giiεdrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C.3-Alkyigruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine .3-Alkyigruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthält und der vorstehend erwähnte Alkylsubstituent durch eine Carboxy- , Carboxy- C1.3-alkoxy- , Carboxy-C1.3-alkylaminc- oder N- (C-_.3-Alkyl) - carboxy-C1.3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, darstellt, eine C-^-Alkylgruppe, die durch eine oder zwei Carboxygruppen substituiert ist,a phenyl, naphthyl or monocyclic oder- or 6-membered heteroaryl group which is optionally substituted by a _, - aikyl group, the 6-membered keteroaryl group having one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group one optionally having a C. 3 - Alkyl group substituted imino group, an oxygen or sulfur atom or one optionally by one. 3 -alkyl group substituted imino group and an oxygen or sulfur atom or one or two nitrogen atoms and the above-mentioned alkyl substituent by a carboxy, carboxy C 1 . 3 -alkoxy-, carboxy-C 1 . 3 -alkylamine or N- (C-_. 3- alkyl) - carboxy-C 1.3 -alkylamino group, a C 1-4 alkyl group which is substituted by one or two carboxy groups,
eine C1-4-Alkylgruppe, diea C 1-4 alkyl group, the
durch eine C1.3-Alkyl-Y1-C1.3-alkyl- , HOOC-C1.3-alkyl-Y,-C1-3-al- kyl-, Tetrazolyl-C1_3-alkyl-Y2- , R2NR3- oder RjNR-j-C.j- lkyl- Gruppe undby a C 1 . 3- alkyl-Y 1 -C 1 . 3- alkyl-, HOOC-C 1 . 3 -alkyl-Y, -C 1-3 -alkyl-, tetrazolyl-C 1 _ 3 -alkyl-Y 2 -, R 2 NR 3 - or R j NR- j -C. j - lkyl group and
durch eine Carboxy- , Aminocarbonyl- , C^-j-Alkyiaminocarbonyl- , Di- (C1.3-Alkyl) -aminocarbonyl- oder C5_7-Cycloaikyleniminocar- bonylgruppe substituiert ist, wobei bei den vorstehend erwähnten Gruppen der Cs_7-Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituiert und gleichzeitig jeweils ein Alkylteil oder Alkylsubstituent der vorstehend erwähnten C1.3-Alkylaminocarbonyl- , Di- (C^-Alkyl) -aminocarbonyl- oder C5.7-Cycloalkyleniminocarbonylgruppen durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann, und die verbleibenden Wasserstoff- atome der C^-Alkylgruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, in denenis substituted by a carboxy, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, di (C 1, 3 alkyl) aminocarbonyl or C 5 _ 7 cycloalkylene iminocarbonyl group, with the above-mentioned groups of C s _ 7- Cycloalkylenimino part substituted by one or two C ^ alkyl groups and at the same time each an alkyl part or alkyl substituent of the above-mentioned C 1 . 3 -Alkylaminocarbonyl-, di- (C ^ -alkyl) -aminocarbonyl- or C 5.7 -cycloalkyleniminocarbonyl groups can be substituted by a carboxy group, and the remaining hydrogen atoms of the C ^ -alkyl group can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, in which
R2 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C^-Alkylgruppe undR 2 is a hydrogen atom or an optionally substituted by a carboxy group C ^ alkyl group and
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1_3-Alkyl-Y1-C._3-älkyl-Y2- , Carboxy-C1.3-alkyl-Y1-C1.3-alkyl-Y2-, C^-Alkyl-Y,- oder Carboxy-C1.3-alkyl-Y2-Gruppe oderR 3 is a hydrogen atom, a C 1 _ 3 -alkyl-Y 1 -C._ 3 -alkyl-Y 2 -, carboxy-C 1.3 -alkyl-Y 1 -C 1 . 3 -alkyl-Y 2 -, C ^ -alkyl-Y, - or carboxy-C 1.3 -alkyl-Y 2 group or
R2 und R3 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff- atom eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-, C1-3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe substituierte C,_7-Cycloalky- leniminogruppe darstellen, in denenR 2 and R 3 together with the nitrogen atom lying in between represent a C 7 -C 7 -cycloalkyleneimino group which is optionally substituted by a carboxy, C 1-3 alkyl or carboxyC 1-3 alkyl group, in which
i eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -NH-CO- oder -NH-CO-NH-Gruppe und 5 -i a carbon-carbon bond, an oxygen atom, a sulfenyl, sulfinyl, sulfonyl, -NH, -NH-CO or -NH-CO-NH group and 5 -
Y2 eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung oder eine Carbonyl-, Sulfonyl- oder -NH-CO-Gruppe darstellen, wobei die Carbonylgruppe der -NH-CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom der R2NR3- Gruppe verknüpft ist, und die bei der Definition der Reste Yx und Y2 vorkommenden Iminogruppen jeweils zusätzlich durch eine Cx_3-Alkyl- oder Carboxy-C-,.3-alkylgruppe substituiert sein können,Y 2 represents a carbon-nitrogen bond or a carbonyl, sulfonyl or -NH-CO group, the carbonyl group of the -NH-CO group being linked to the nitrogen atom of the R 2 NR 3 group, and that in the definition the residues Y x and Y 2 occurring imino groups each additionally by a C x _ 3 alkyl or carboxy-C- ,. 3 -alkyl group can be substituted,
eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C^.-Alka- noyl- oder Carboxy-C1-4-alkylgruppe substituierte Aminogruppe,a nitro group or an amino group optionally substituted by a C 1-6 alkanoyl or carboxyC 1-4 alkyl group,
eine Hydroxyimino-C1_3-alkylengruppe, die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-C^-alkylgruppe substituiert sein kann,a hydroxyimino-C 1 _ 3 -alkylene group which can be substituted on the oxygen atom by a carboxy-C ^ -alkyl group,
eine C3_7-Cycloalkyl- oder C5.6-Cycloalkenylgruppe,a C 3 _ 7 cycloalkyl or C 5 . 6 -cycloalkenyl group,
eine Phenylgruppe , die durch eine C1.3-Alkyl-, C2.3-Alkenyl- , Carboxy-, Nitro- oder Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine C1-3-Alkanoyl- , Carboxy- C^-j-alkyl-, Carboxy-C^-alkylcarbonyl- oder Carboxy-C^-alkyl- aminocarbonylgruppe substituiert sein kann,a phenyl group which is replaced by a C 1 . 3 -alkyl-, C 2 . 3 alkenyl, carboxy, nitro or amino group may be substituted, wherein the amino group additionally by a C 1-3 alkanoyl, carboxy, C ^ - j alkyl, carboxy-C ^ alkylcarbonyl or carboxy C 1-4 alkyl aminocarbonyl group can be substituted,
eine Phenylgruppe, die durch eine C^-Alkylgruppe und durch eine Carboxy- oder Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,a phenyl group which is substituted by a C 1-4 alkyl group and by a carboxy or carboxyC 1-3 alkylaminocarbonyl group,
eine Carbonylgruppe, die durch eine C1.β-Alkyl-, C5.7-Cycloal- kyl-, C1-s-Alkylamino-, Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine C^-Alkylgruppe substituiert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-C^-alkyl- oder Tetrazolyl-C1-3- alkylgruppe ersetzt ist,a carbonyl group which is replaced by a C 1 . β- alkyl-, C 5 . 7 -cycloalkyl, C 1 -s-alkylamino, phenylamino or pyridylamino group is substituted, it being possible for the cycloalkyl part in the abovementioned groups to be additionally substituted by a C 1-4 alkyl group and the hydrogen atom of the abovementioned amino groups to be substituted by a carboxy -C ^ alkyl or tetrazolyl-C 1-3 alkyl group is replaced,
eine Carboxy-C1-3-alkylsulfonamido- , Phenylsulfonylamido- , Naph- thylsulfonylamido- , Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsul- fonamidogruppe , in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy-C^-alkyl- , Amino-C1_3-alkyl- , C^-Alkyl- amino-C1_3-alkyl- oder Di- (C1.3-alkyl) -amino-C^-alkylgruppe substituiert sein kann,a carboxy-C 1-3 alkylsulfonamido, phenylsulfonylamido, naphthylsulfonylamido, quinoline sulfonamido or isoquinoline insul fonamido group in which the hydrogen atom of the amido part is replaced by a carboxy-C 1-4 alkyl, amino C 1 _ 3 alkyl, C 1-4 alkyl amino C 1 _ 3 alkyl or di (C 1. 3 -alkyl) -amino-C ^ -alkyl group can be substituted,
eine C^-Alkylamino- oder C3.7-Cycloalkylaminogruppe, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carboxy-C^j-al- kylcarbonyl- , Carboxy-C^-alkylsulfonyi- , Tetrazolyl-C1.3-alkyl- carbonyl- oder Carboxy-C^-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ist,a C ^ alkylamino or C 3 . 7- Cycloalkylamino group, in which the hydrogen atom of the amino group through a carboxy-C ^ j -alkylcarbonyl-, carboxy-C ^ -alkylsulfonyi-, tetrazolyl-C 1 . 3 -alkyl- carbonyl or carboxy-C ^ -alkylaminocarbonyl group is replaced,
eine Piperidinogruppe, in der in 2 -Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,a piperidino group in which a methylene group in the 2 position is replaced by a carbonyl or sulfonyl group,
eine gegebenenfalls durch eine C.,_5-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe ,a tetrazolyl group optionally substituted by a C 1 -C 5 -alkyl group,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy- .j-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine C^- l- kylgruppe substituiert sein kann,one in the 1 position by a carboxy. j -alkyl group-substituted imidazolyl group, which may additionally be substituted by a C ^ - 1-alkyl group,
eine Phenylsulfonylgruppe oder eine C-5-Alkylsulfonylgruppe, in der der Alkylteil durch eine Amino-, _3-Alkylamino- oder Di- (C1.3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann,a phenylsulfonyl group or a C -5 -alkylsulfonyl group, in which the alkyl part can be substituted by an amino, _ 3 -alkylamino or di- (C 1.3 -alkyl) -amino group,
eine Imidazolidin-2-on-l-yl-Gruppe, die in 3-Stellung durch eine Carboxy-C^-alkylgruppe substituiert sein kann, oderan imidazolidin-2-one-l-yl group which can be substituted in the 3-position by a carboxy-C 1-4 alkyl group, or
eine C3.7-Cycloalkylgruppe, die in 1-Stellung durch eine C4.7-Cycloalkylamino- oder Cx.4-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-Cx.3-alkylcarbonylgruppe ersetzt sein kann, unda C 3.7 cycloalkyl group which is in the 1-position by a C 4.7 cycloalkylamino or C x . 4 alkylamino group is substituted, in which the hydrogen atom of the amino part can be replaced by a carboxy-C x.3 alkylcarbonyl group, and
Rb eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe .R b is a cyano group or an amidino group.
Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähnten Carboxygruppen können außerdem durch eine in-vivo in eine 7 -The carboxy groups mentioned in the definition of the radicals mentioned above can also be converted into an in vivo 7 -
Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein oderCarboxy group convertible group or replaced by a group negatively charged under physiological conditions or
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähnten Amino- und Iminogruppen können außerdem durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein.the amino and imino groups mentioned in the definition of the radicals mentioned above can also be substituted by a radical which can be split off in vivo.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe , eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C1-6-Alkanol, ein Phenyi-C1.3-alkanol , ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein C5.8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C^-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5.β-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3 - oder 4 -Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkyl-, Phenyl -Cx_3 -alkyi - , Phenyl-C1-3-alk- oxycarbonyl- oder C2.6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C.-j-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C..7-Cyclo- alkenol, ein C3.5-Alkenol , ein Phenyl-C3.s-alkenol , ein C3.5-Alki- nol oder Phenyl- C3_5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3.8-Cycloal- kyl-C1.3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei Cx_3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1, 3-Dihydro-3-oxo-l-isobenzfuranol oder ein Alkohol der FormelUnder a convertible in vivo into a carboxy group is, for example Hydroxmethylgruppe, an esterified carboxy group with an alcohol in which the alcoholic moiety is preferably a C 1-6 -alkanol, a phenyl-C. 1 3- alkanol, a C 3-9 cycloalkanol, a C 5 . 8- Cycloalkanol can additionally be substituted by one or two C ^ -alkyl groups, a C 5.β -cycloalkanol in which a methylene group in the 3 - or 4 -position by an oxygen atom or by an optionally by a C 1 . 3- alkyl-, phenyl -C x _ 3 -alkyl-, phenyl-C 1-3 -alk-oxycarbonyl- or C 2 . 6 alkanoyl group substituted imino group is replaced and the cycloalkanol moiety additionally by one or two C. - j -Alkyl groups can be substituted, a C .. 7 -cyclo-alkenol, a C 3.5 -alkenol, a phenyl-C 3 . s -alkenol, a C 3 . 5 -alkanol or phenyl- C 3 _ 5 -alkynol with the proviso that no bond to the oxygen atom originates from a carbon atom which carries a double or triple bond, a C 3 . 8 -Cycloalkyl-C 1.3 -alkanol, a bicycloalkanol with a total of 8 to 10 carbon atoms, which can additionally be substituted in the bicycloalkyl part by one or two C x _ 3 -alkyl groups, a 1, 3-dihydro-3-oxo-l -isobenzfuranol or an alcohol of the formula
Rc-CO-0- (RdCRe) -OH,R c -CO-0- (R d CR e ) -OH,
in demby doing
Rc eine Cx.8-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl- , Phenyl- oder Phenyl -R c is C x.8 alkyl, C 5 . 7- cycloalkyl-, phenyl- or phenyl-
Cx_3-alkylgruppe ,C x _ 3 alkyl group,
Rd ein Wasserstoffatom, eine C1.3-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und 8 -R d is a hydrogen atom, a C 1 . 3 -alkyl-, C 5 . 7- cycloalkyl or phenyl group and 8th -
Re ein Wasserstoffatom oder eine Cx_3-Alkylgruppe darstellen,R e represents a hydrogen atom or a C x _ 3 alkyl group,
unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe wie eine Tetrazol-5-yl- , Phenylcarbonylaminocarbonyl- , Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl- , C^-Alkylsulfonylamino- , Phenylsulfonylamino- , Benzylsulfonylamino- , Tri- fluormethylsulfonylamino- , Cx.s-Alkylsulfonylaminocarbonyl- , Phenylsulfonylaminocarbonyl- , Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-Cx_6- lkylsulfonylaminocarbonylgruppeunder a group negatively charged under physiological conditions such as a tetrazol-5-yl, phenylcarbonylaminocarbonyl, trifluoromethylcarbonylaminocarbonyl, C ^ alkylsulfonylamino, phenylsulfonylamino, benzylsulfonylamino, trifluoromethylsulfonylamino, C x . s -Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- or Perfluor-C x _ 6 - lkylsulfonylaminocarbonylgruppe
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe , eine Acyl- gruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine Cx.16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbo- nylgruppe, eine Cx.x6-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycar- bonyl-, Ethoxycarbonyl - , Propoxycarbonyl - , Isopropoxycarbonyl- , Butoxycarbonyl- , tert . Butoxycarbonyl- , Pentoxycarbonyl- , Hexoxycarbonyl- , Heptyloxycarbonyl- , Octyloxycarbonyl- , Nonyloxycarbonyl- , Decyloxycarbonyl- , Undecyloxycarbonyl- , Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-Cx_6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl- , Phe- nylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine Cx_3-Alkylsulfonyl-C2_4-alkoxycarbonyl- oder C1.3-Alkoxy-C2.4-alk- oxy-C2_4-alkoxycarbonylgruppe, einen über eine Carbonylgruppe gebundenen Steroidalkoholrest wie den 17- (1 , 5-Dimethyl-hexyl) - 10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10, 11, 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17-tetradeca- hydro-lH-cyclopenta [a] phenanthren-3 -yl] -oxycarbonyl-Rest oder eine R.CO-0- (RdCRe) -O-CO-Gruppe, in der Rc bis Re wie vorstehend erwähnt definiert sind,and under a residue which can be split off from an imino or amino group in vivo, for example a hydroxyl group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C x . 16 alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C x . x6 -alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexoxycarbonyl, heptyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, undecyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl or hexadecyloxycarbonyl group, a phenyl-C x _ 6 -alkoxycarbonyl group such as the benzyloxycarbonyl group, poxycarbonyl or poxycarbonyl group, a C x _ 3 alkylsulfonyl-C 2 _ 4 alkoxycarbonyl or C 1 . 3 -alkoxy-C 2 . 4- alk-oxy-C 2 _ 4 -alkoxycarbonyl group, a steroidal alcohol residue bonded via a carbonyl group, such as the 17- (1, 5-dimethyl-hexyl) -10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9 , 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetradeca- hydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-3-yl] -oxycarbonyl radical or an R.CO-0- (R d CR e ) -O-CO group in which R c to R e are defined as mentioned above,
zu verstehen.to understand.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie bei- spielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.Furthermore, the definition of the above-mentioned saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms also include their branched isomers, such as for example, the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group, etc.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denenPreferred compounds of the above general formula I are those in which
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Difluormethylen- , Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-Cx_3-alkyl- oder Cx_3-Alkoxycar- bonyl-Cx.3-alkylgruppe mono- oder disubstituierte Methylengruppe,A is an oxygen or sulfur atom, a difluoromethylene, carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, one optionally by a C x . 3- alkyl group substituted imino group, one optionally substituted by a carboxy-C x _ 3 -alkyl or C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C x . 3- alkyl group mono- or disubstituted methylene group,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , Cx_3-Alkyl- oder Cx.3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,Ar an optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C x _ 3 alkyl or C x . 3 -alkoxy group substituted phenylene or naphthylene group,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Cx_3-Alkyl- gruppe substituierte Thienylen- , Thiazolylen- , Pyridinylen- , Pyrimidinylen- , Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,a thienylene, thiazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group optionally substituted in the carbon skeleton by a C x _ 3 alkyl group,
Het eine 1- (C^-Alkyl) -2-oxo-l, 2-dihydro-thieno [2 , 3-b] pyra- zinylgruppe,Has a 1- (C 1-4 alkyl) -2-oxo-l, 2-dihydro-thieno [2, 3-b] pyrazinyl group,
einen Chinolinylen-, Isochinolinylen-, Chinazolinylen-, Phtha- lazinylen-, Cinnolinylen- oder Chinoxalinylenring, die jeweils im aromatischen hetereocyclischen Teil durch eine Cx.3-Alkyl-, Amino-, Cx.3-Alkylamino- oder Di- (Cx_3-Alkyl) aminogruppe substituiert sein können,a quinolinylene, isoquinolinylene, quinazolinylene, phthalazinylene, cinnolinylene or quinoxalinylene ring, each in the aromatic heterocyclic part by a C x . 3- alkyl, amino, C x.3 alkylamino or di- (C x _ 3 -alkyl) amino group may be substituted,
einen Chinolinylen-, Isochinolinylen-, Chinazolinylen- oder Chinoxalinylenring, die im hetereocyclischen Teil di- oder tetrahydriert sind, wobei in einem der vorstehend erwähnten dihydrierten Ringe, die zusätzlich durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituiert sein können, eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Thiocar- bonylgruppe ersetzt ist, oder in einem der vorstehend erwähnten - 10a quinolinylene, isoquinolinylene, quinazolinylene or quinoxalinylene ring, which are di- or tetrahydrated in the heterocyclic part, wherein in one of the dihydrogenated rings mentioned above, which is additionally characterized by a C x . 3 -alkyl group may be substituted, a methylene group adjacent to a nitrogen atom is replaced by a carbonyl or thiocarbonyl group, or in one of the abovementioned - 10th
tetrahydrierten Ringe, die zusätzlich durch eine oder zwei Cx.3-Alkylgruppen substituiert sein können, zwei zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sind, und der Phenylteil der vorstehend erwähnten bicyclischen Ringe, in denen zusätzlich eine Methingruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, mit dem Rest Ra verknüpft ist,tetrahydrated rings, which are additionally separated by one or two C x . 3 -alkyl groups can be substituted, two methylene groups adjacent to a nitrogen atom are each replaced by a carbonyl group, and the phenyl part of the aforementioned bicyclic rings, in which a methine group can additionally be replaced by a nitrogen atom, is linked to the radical R a ,
Ra ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,R a is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
eine C1-3-Alkyl-, Cx.3-Alkoxy- , C2.3-Alkenyl- oder C2_3-Alkinyl- gruppe , welche durch eine Hydroxymethyl- , Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein können,a C 1-3 alkyl, C x . 3 -alkoxy-, C 2 . 3- alkenyl or C 2 _ 3 -alkynyl group, which may be substituted by a hydroxymethyl, carboxy or C 1-3 -alkoxycarbonyl group,
eine Cx.3-Alkylgruppe, die durch eine Cx.3-Alkanoylamino- , Carboxy-Cx.3-alkylcarbonylamino- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-C.__3-alkyl - carbonylaminogruppe substituiert ist,a C x . 3 alkyl group, which is replaced by a C x . 3 -alkanoylamino-, carboxy-C x . 3 -alkylcarbonylamino- or C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C .__ 3 -alkyl - carbonylamino group is substituted,
eine Cx.4-Alkylgruppe, die durch eine oder zwei Carboxy- oder Cx_3-Alkoxycarbonylgruppena C x . 4 -alkyl group through one or two carboxy or C x _ 3 -alkoxycarbonyl groups
oder durch eine Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonyl- gruppe und durch eine Carboxy-, _3-Alkoxycarbonyl- , Carboxy- Cx_3-alkylamino- , C1.3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylamino- , N- (C.3-Alkyl) -carboxy-C1-3-alkylamino- oder N- (C1-3-Alkyl) -C1_3-alkoxycar- bonyl-Cx_3-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich durch eine oder zwei Cx.3-Alkylgruppen substituiert sein können,or by a pyrrolidinocarbonyl or piperidinocarbonyl group and by a carboxy, _ 3 -alkoxycarbonyl, carboxy- C x _ 3 -alkylamino-, C 1 . 3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylamino-, N- (C. 3 -alkyl) -carboxy-C 1-3 -alkylamino- or N- (C 1-3 -alkyl) -C 1 _ 3 -alkoxycar- bonyl-C x _ 3 -alkylamino group is substituted, the above-mentioned pyrrolidino and piperidino parts additionally by one or two C x . 3 -alkyl groups can be substituted,
eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Cx_3-Alka- noyl-, Carboxy-Cx_4-alkyl- oder Cx.3-Alkoxycarbonyl-C._. -alkyl- gruppe substituierte Aminogruppe,a nitro group or one optionally by a C x _ 3 -alkanoyl, carboxy-C x _ 4 alkyl or C x . 3 -alkoxycarbonyl-C._. -alkyl- substituted amino group,
eine Hydroxyimino-Cx.3-alkylengruppe, die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-Cx_3-alkyl- oder C1.3-Alkoxycarbonyl-C1.3-al- kylgruppe substituiert sein kann, 11a hydroxyimino C x . 3- alkylene group, which is attached to the oxygen atom by a carboxy-C x _ 3 -alkyl or C 1 . 3 -alkoxycarbonyl-C 1 . 3- alkyl group may be substituted, 11
eine C3.7-Cycloalkyl- oder Cs.6-Cycloalkenylgruppe,a C 3 . 7- cycloalkyl or C s . 6 -cycloalkenyl group,
eine Phenylgruppe, die durch eine Cx_3-Alkyl-, C2.3-Alkenyl- , Carboxy-, Cx.3-Alkoxycarbonyl- , Nitro- oder Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine C1-3-Alkanoyl- , Carboxy-C1-3-alkyl - , C^-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Carboxy-Cx_3-alkylcarbonyl- , Cx.3-Alkoxycarbonyl- Cx.3-alkylcarbonyl- , Carboxy-Cx.3-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1.3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann,a phenyl group which is replaced by a C x _ 3 alkyl, C 2 . 3- alkenyl, carboxy, C x . 3 -alkoxycarbonyl, nitro or amino group can be substituted, the amino group being additionally substituted by a C 1-3 -alkanoyl, carboxy-C 1-3 -alkyl-, C ^ -alkoxycarbonyl- C 1-3 -alkyl-, Carboxy-C x _ 3 -alkylcarbonyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl- C x . 3- alkylcarbonyl-, carboxy-C x . 3 -alkylaminocarbonyl- or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1 . 3 -alkylaminocarbonyl group can be substituted,
eine Phenylgruppe, die durch eine Cx.3-Alkylgruppe und durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl- , Carboxy-C1.3-alkylaminocar- bonyi- oder C1_3-Alkoxycarbonyl-C1_3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,a phenyl group which is replaced by a C x . 3 alkyl group and by a carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, carboxy C 1 . 3 -alkylaminocarbonyl- or C 1 _ 3 -alkoxycarbonyl-C 1 _ 3 -alkylaminocarbonyl group is substituted,
eine Carbonylgruppe, die durch eine Cx_6-Alkyl-, CE.7-Cycloal- kyl-, C1-6-Alkylamino- , Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituiert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-Cx_3-alkyl- , Cx.3-Alkoxycarbonyl- Cx.3-alkyl- oder Tetrazolyl-Cx.3-alkylgruppe ersetzt ist,a carbonyl group, which is replaced by a C x _ 6 alkyl, C E. 7 -Cycloalkyl, C 1-6 alkylamino, phenylamino or pyridylamino group is substituted, the cycloalkyl part in the aforementioned groups additionally by a C x . 3 -alkyl group may be substituted and the hydrogen atom of the above-mentioned amino groups by a carboxy-C x _ 3 -alkyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl- C x.3 -alkyl- or tetrazolyl-C x . 3 alkyl group is replaced,
eine Carboxy-Cx.3-alkylsulfonamido- , Cx.3-Alkoxycarbonyl-C-,_3-al- kylsulfonamido- , Phenylsulfonylamido- , Naphthylsulfonylamido- , Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsulfonamidogruppe, in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy- Cx.3-alkyl- , Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkyl- , Amino-Cx_3-alkyl- , C1.3-Alkylamino-C1.3-alkyl- oder Di- (Cx.3-alkyl) -amino-Cx.3-alkyl- gruppe substituiert sein kann,a carboxy-C x . 3- alkylsulfonamido, C x . 3 -alkoxycarbonyl-C -, _ 3 -alkyl sulfonamido, phenylsulfonylamido, naphthylsulfonylamido, quinoline sulfonamido or isoquinolinesulfonamido group, in which the hydrogen atom of the amido part by a carboxy- C x.3 alkyl, C x.3 alkoxycarbonyl -C x . 3 -alkyl-, amino-C x _ 3 -alkyl-, C 1.3 -alkylamino-C 1 . 3 alkyl or di (C x . 3 alkyl) amino C x . 3 alkyl group can be substituted,
eine Cx.6-Alkylamino- oder C3.7-Cycloalkylaminogruppe, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carboxy-Cx.3-al- kylcarbonyl- , Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylcarbonyl- , Carboxy- Cx.3-alkylsulfonyl- , Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylsulfonyl- , Te- trazolyl-Cx.3-alkylcarbonyl- , Carboxy-Cx.3-alkylaminocarbonyl- - 12 -a C x.6 alkylamino or C 3 . 7- Cycloalkylamino group in which the hydrogen atom of the amino group by a carboxy-C x . 3 -alkylcarbonyl-, C x.3 -alkoxycarbonyl-C x . 3 -alkylcarbonyl-, carboxy- C x.3 -alkylsulfonyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl-C x . 3 -alkylsulfonyl-, tetrazolyl-C x.3 -alkylcarbonyl-, carboxy-C x . 3 -alkylaminocarbonyl- - 12 -
oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx_3-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ' ist,or C x _ 3 alkoxycarbonyl-C x _ 3 alkylaminocarbonyl group is replaced ' ,
eine Piperidinogruppe, in der in 2 -Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,a piperidino group in which a methylene group in the 2 position is replaced by a carbonyl or sulfonyl group,
eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe ,a tetrazolyl group optionally substituted by a C 1-4 alkyl group,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy- ._3-alkyl- oder Cx_3-Alk- oxycarbonyl-Cx.3-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine Cx_s-Alkylgruppe substituiert sein kann,a 1-position by a carboxy ._ 3 alkyl or C x _ 3 -Alk- oxycarbonyl-C x. 3- alkyl group-substituted imidazolyl group, which may additionally be substituted by a C x _ s -alkyl group,
eine Phenylsulfonylgruppe oder eine C^-Alkylsulfonylgruppe , in der der Alkylteil durch eine Amino-, Cx.3-Alkylamino- oder Di- (Cx_3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann,a phenylsulfonyl group or a C 1-4 alkylsulfonyl group in which the alkyl part is replaced by an amino, C x . 3 -alkylamino or di- (C x _ 3 -alkyl) -amino group may be substituted,
eine Imidazolidin-2-on-l-ylgruppe, die in 3 -Stellung durch eine Carboxy-Cx.3-alkyl- oder C1_3-Alkoxycarbonyl-C1_3-alkylgruppe substituiert sein kann,an imidazolidin-2-one-l-yl group which is in the 3-position by a carboxy-C x . 3 -alkyl or C 1 _ 3 -alkoxycarbonyl-C 1 _ 3 -alkyl group may be substituted,
eine C3_7-Cycloalkylgruppe, die in 1-Stellung durch eine C4_7-Cycloalkylamino- oder Cx.4-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-Cx_3-alkylcarbonyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkyl - carbonylgruppe ersetzt sein kann,a C 3 _ 7 cycloalkyl group which is in the 1-position by a C 4 _ 7 cycloalkylamino or C x . 4 -Alkinoamino group is substituted, in which the hydrogen atom of the amino part by a carboxy-C x _ 3 alkylcarbonyl or C x _ 3 alkoxycarbonyl-C x . 3- alkyl carbonyl group can be replaced,
eine R1-CO-CH2-Gruppe, die im Methylenteil durch eine oder zwei Cx.3-Alkylgruppen substituiert sein kann, oderan R 1 -CO-CH 2 group which can be substituted in the methylene part by one or two C x.3 alkyl groups, or
eine C3.6-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine Rx-CO-Gruppe substituiert ist, wobeia C 3 . 6- Cycloalkylene group, which is substituted in the 1-position by an R x -CO group, where
Rx eine Hydroxy- , Cx.3-Alkoxy- , Amino-, Cx_3-Alkylamino- , Pyrrolidino- , Piperidino- , Morpholino-, Piperazino- oder N- (Cx_3-Alkyl) -piperazinogruppe substituiert ist, wobei die - 13 -R x is a hydroxy, C x . 3 -alkoxy, amino, C x _ 3 alkylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N- (C x _ 3 alkyl) piperazino group is substituted, the - 13 -
vorstehend erwähnten Amino-, Cx.3-Alkylamino- , Pyrrolidino- und Piperidinogruppen zusätzlich durch eine Cx.3-Alkyl-, Carb- oxy-Cx_3-alkyl- , Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx_3-alkyl- , Carboxy-Cx_3- alkylaminocarbony- , C1.3-Alkoxycarbonyl-C1.3-alkyl-aminocar- bonyl- oder Di- (Cx_3-Alkyl) -amino-n-C2.4-alkylgruppe substituiert sein können und an die vorstehend erwähnten Pyrroli- dino- und Piperidinoteile zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine Phenylgruppe ankondensiert sein kann, oderaforementioned amino, C x . 3 alkylamino, pyrrolidino and piperidino groups additionally by a C x . 3 -alkyl-, carboxy-C x _ 3 -alkyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl-C x _ 3 -alkyl-, carboxy-C x _ 3 -alkylaminocarbony-, C 1 . 3 -alkoxycarbonyl-C 1 . 3- alkyl-aminocarbonyl or di- (C x _ 3 -alkyl) -amino-nC 2 . 4 -alkyl group may be substituted and a phenyl group may additionally be fused to the above-mentioned pyrrolidino and piperidino parts via two adjacent carbon atoms, or
eine gegebenenfalls durch eine Cx_,-Alkylgruppe substituierte Pyrazolylgruppe darstellt,represents a pyrazolyl group optionally substituted by a C x _, - alkyl group,
und Rb eine Cyanogruppe oder eine A idinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine oder zwei C,_,-Alkylgruppen oder durch eine Cx_x6-Alkoxycarbonylgruppen substituiert sein kann, bedeuten,and R b represents a cyano group or an idino group which can be substituted by a hydroxyl group, by one or two C, _, - alkyl groups or by a C x _ x6 alkoxycarbonyl group,
insbesondere die vorstehend erwähnten Verbindungen der allgemeinen Formel I , in derin particular the compounds of the general formula I mentioned above, in which
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Difluormethylen- , Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxycar- bonyl-C1-3-alkylgruppe mono- oder disubstituierte Methylengruppe,A is an oxygen or sulfur atom, a difluoromethylene, carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, one optionally by a C x . 3- alkyl group-substituted imino group, a methylene group which is mono- or disubstituted by a carboxy-C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl group,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , Cx.3-Alkyl- oder Cx.3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,Ar an optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C x . 3 alkyl or C x . 3 -alkoxy group substituted phenylene or naphthylene group,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkyl- gruppe substituierte Thienylen- , Thiazolylen- , Pyridinylen- , Pyrimidinylen- , Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,a thienylene, thiazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group which is optionally substituted in the carbon skeleton by a C 1-3 alkyl group,
Het eine 1- (Cx.3-Alkyl) -2-oxo-l, 2-dihydro-thieno [2 , 3 -b] pyra- - 14 -Het a 1- (C x.3 alkyl) -2-oxo-l, 2-dihydro-thieno [2, 3 -b] pyra- - 14 -
zinylgruppe,cynyl group,
einen Chinolinylen-, Isochinolinylen-, Chinazolinylen-, Phtha- lazinylen-, Cinnolinylen- oder Chinoxazolinylenring, die jeweils im aromatischen hetereocyclischen Teil durch eine C^.-Alkyl-, Amino-, Cx_3-Alkylamino- oder Di- (Cx.3-Alkyl) aminogruppe substituiert sein können,a quinolinylene, isoquinolinylene, quinazolinylene, phthalazinylene, cinnolinylene or quinoxazolinylene ring, each in the aromatic heterocyclic part by a C ^ .- alkyl, amino, C x _ 3 alkylamino or di ((C x . 3 alkyl) amino group can be substituted,
einen Chinolinylen-, Isochinolinylen-, Chinazolinylen- oder Chinoxazolinylenring, die im hetereocyclischen Teil di- oder tetrahydriert sind, wobei in einem der vorstehend erwähnten dihydrierten Ringe, die zusätzlich durch eine C._.3-Alkylgruppe substituiert sein können, eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Thiocar- bonylgruppe ersetzt ist, oder in einem der vorstehend erwähnten tetrahydrierten Ringe, die zusätzlich durch eine oder zwei Cx.3-Alkylgruppen substituiert sein können, zwei zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sind, und der Phenylteil der vorstehend erwähnten bicyclischen Ringe, in denen zusätzlich eine Methingruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, mit dem Rest Ra verknüpft ist,a quinolinylene, isoquinolinylene, quinazolinylene or quinoxazolinylene ring, which are di- or tetrahydrated in the heterocyclic part, wherein in one of the aforementioned dihydrogenated rings, which is additionally characterized by a C._. 3 alkyl group may be substituted, a methylene group adjacent to a nitrogen atom is replaced by a carbonyl or thiocarbonyl group, or in one of the aforementioned tetrahydrated rings which are additionally replaced by one or two C x . 3 -alkyl groups can be substituted, two methylene groups adjacent to a nitrogen atom are each replaced by a carbonyl group, and the phenyl part of the aforementioned bicyclic rings, in which a methine group can additionally be replaced by a nitrogen atom, is linked to the radical R a ,
Ra ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,R a is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
eine Cx_3-Alkyl-, C2.3-Alkenyl- oder C2.3-Alkinylgruppe, welche durch eine Hydroxymethyl- , Carboxy- oder Cx.3-Alkoxycarbonyl- gruppe substituiert sein können,a C x _ 3 alkyl, C 2 . 3 alkenyl or C 2 . 3 -alkynyl group, which by a hydroxymethyl, carboxy or C x . 3 -alkoxycarbonyl group can be substituted,
eine Cx.3-Alkylgruppe, die durch eine Cx.3-Alkanoylamino- , Carboxy-Cx.3-alkylcarbonylamino- oder Cx_3-Alkoxycarbony1-CX_3-alkyl - carbonylaminogruppe substituiert ist,a C x . 3 alkyl group, which is replaced by a C x . 3 -alkanoylamino, carboxy-C x.3 -alkylcarbonylamino- or C x _ 3 -alkoxycarbonyl-1-C X _ 3 -alkyl-carbonylamino group,
eine Cx.3-Alkylgruppe , die durch eine oder zwei Carboxy- oder Cx.3-Alkoxycarbonylgruppen oder durch eine Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe und durch eine Carboxy-, Cx.3-Alk- oxycarbonyl- , Carboxy-Cx.3-alkylcarbonylamino- oder Cx.3-Alkoxy- - 15a C x.3 alkyl group which is replaced by one or two carboxy or C x.3 alkoxycarbonyl groups or by a pyrrolidinocarbonyl or piperidinocarbonyl group and by a carboxy, C x . 3 -alkoxycarbonyl-, carboxy-C x . 3 -alkylcarbonylamino- or C x . 3 -alkoxy- - 15th
carbonyl-Cx.3-alkylcarbonylaminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich durch eine oder zwei Cx_,-Alkylgruppen substituiert sein können,carbonyl-C x . 3 -alkylcarbonylamino group is substituted, it being possible for the above-mentioned pyrrolidino and piperidino parts to be additionally substituted by one or two C x - alkyl groups,
eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Cx_3-Al- kanoyl-, Carboxy-Cx_4-alkyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx_4-alkyl- gruppe substituierte Aminogruppe,a nitro group or an amino group which is optionally substituted by a C x _ 3 -alkanoyl, carboxy-C x _ 4 -alkyl or C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C x _ 4 -alkyl group,
eine Hydroxyimino-Cx.3-alkylengruppe, die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-al- kylgruppe substituiert sein kann,a hydroxyimino C x . 3 -alkylene group, which on the oxygen atom by a carboxy-C 1-3 alkyl or C x . 3 -alkoxycarbonyl-C x . 3- alkyl group may be substituted,
eine C3.7-Cycloalkyl- oder Cs.6-Cycloalkenylgruppe ,a C 3 . 7- cycloalkyl or C s . 6 -cycloalkenyl group,
eine Phenylgruppe, die durch eine Cx_3-Alkyl-, C2.3-Alkenyl- , Carboxy-, Cx.3-Alkoxycarbonyl- , Nitro- oder Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine Cx.3-Alkanoyl- , Carboxy-Cx.3-alkyl- , C1-3-Alkoxycarbonyl - Cx.3-alkyl-, Carboxy-Cx.3-alkylcarbonyl- , Cx.3-Alkoxycarbonyl- Cx.3-alkylcarbonyl- , Carboxy-Cx_3-alkylaminocarbonyl- oder Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx_3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann,a phenyl group which is replaced by a C x _ 3 alkyl, C 2 . 3 -Alkenyl, carboxy, C x.3 alkoxycarbonyl, nitro or amino group can be substituted, the amino group being additionally substituted by a C x . 3 -alkanoyl-, carboxy-C x . 3 -alkyl-, C 1-3 -alkoxycarbonyl - C x . 3- alkyl-, carboxy-C x . 3 -alkylcarbonyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl- C x . 3 -alkylcarbonyl, carboxy-C x _ 3 -alkylaminocarbonyl or C x.3 -alkoxycarbonyl-C x _ 3 -alkylaminocarbonyl group may be substituted,
eine Phenylgruppe, die durch eine Cx.3-Alkylgruppe und durch eine Carboxy-, Cx_3-Alkoxycarbonyl- , Carboxy-Cx.3-alkylaminocar- bonyl- oder Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,a phenyl group which is replaced by a C x . 3 alkyl group and by a carboxy, C x _ 3 alkoxycarbonyl, carboxy C x . 3 -alkylaminocarbon- or C x.3 -alkoxycarbonyl-C x . 3 -alkylaminocarbonyl group is substituted,
eine Carbonylgruppe, die durch eine C1-s-Alkyl-, Cs.7-Cycloal- kyl-, ^g-Alkylamino- , Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituiert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-Cx„3-alkyl- , Cx_3-Alkoxycarbonyl- Cx_3-alkyl- oder Tetrazolyl-Cx.3-alkylgruppe ersetzt ist, - 16 -a carbonyl group which is replaced by a C 1 -s-alkyl-, C s . 7 -Cycloalkyl-, ^ g -alkylamino, phenylamino or pyridylamino group is substituted, with the cycloalkyl part in the aforementioned groups additionally by a C x . 3 alkyl group may be substituted, and the hydrogen atom of the aforementioned alkyl amino groups by a carboxy-C x "3, x C _ 3 alkoxycarbonyl C x _ 3 alkyl or tetrazolyl-C x. 3 alkyl group is replaced, - 16 -
eine Carboxy-Cx.3-alkylsulfonamido- , Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-al- kylsulfonamido- , Phenylsulfonylamido- , Naphthylsulfonylamido- , Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsulfonamidogruppe, in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy- Cx.3-alkyl- , C1_3-Alkoxycarbonyl-C1_3-alkyl- , Amino-Cx_3-alkyl- , C1.3-Alkylamino-C1.3-alkyl- oder Di- (Cx_3-alkyl) -amino-Cx_3-alkyl- gruppe substituiert sein kann,a carboxy-C x . 3 -alkylsulfonamido, C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C x.3 -alkyl sulfonamido, phenylsulfonylamido, naphthylsulfonylamido, quinolinesulfonamido or isoquinolinesulfonamido group, in which the hydrogen atom of the amido part by a carboxy-C x . 3- alkyl-, C 1 _ 3 -alkoxycarbonyl-C 1 _ 3 -alkyl-, amino-C x _ 3 -alkyl-, C 1 . 3 -alkylamino-C 1 . 3 -alkyl- or di- (C x _ 3 -alkyl) -amino-C x _ 3 -alkyl- group can be substituted,
eine C1.s-Alkylamino- oder C3.7-Cycloalkylaminogruppe, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carboxy-Cx.3-al - kylcarbonyl- , Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylcarbonyl- , Tetra- zolyl-Cx.3-alkylcarbonyl- , Carboxy-Cx_3-alkylaminocarbonyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl -C1.3-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ist,a C 1 . s -alkylamino- or C 3 . 7- Cycloalkylamino group in which the hydrogen atom of the amino group by a carboxy-C x . 3 -al - kylcarbonyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl-C x . 3- alkylcarbonyl-, tetrazolyl-C x . 3 -alkylcarbonyl-, carboxy-C x _ 3 -alkylaminocarbonyl- or C x _ 3 -alkoxycarbonyl -C 1 . 3 -alkylaminocarbonyl group is replaced,
eine Piperidinogruppe, in der in 2 -Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,a piperidino group in which a methylene group in the 2 position is replaced by a carbonyl or sulfonyl group,
eine gegebenenfalls durch eine Cx_5-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe ,a tetrazolyl group optionally substituted by a C x _ 5 alkyl group,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-Cx_3-alkyl- oder Cx_3-Alk- oxycarbonyl-C,_3-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine Cx_5-Alkylgruppe substituiert sein kann,an imidazolyl group which is substituted in the 1-position by a carboxy-C x _ 3 -alkyl or C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C, _ 3 -alkyl group and which may additionally be substituted by a C x _ 5 -alkyl group,
eine Phenylsulfonylgruppe oder eine Cx.5-Alkylsulfonylgruppe , in der der Alkylteil durch eine Amino-, Cx.3-Alkylamino- oder Di- (Cx_3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann,a phenylsulfonyl group or a C x . 5 -Alkylsulfonylgruppe, in which the alkyl part by an amino, C x . 3 -alkylamino or di- (C x _ 3 -alkyl) -amino group may be substituted,
eine Imidazolidin-2-on-l-ylgruppe, die in 3 -Stellung durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylgruppe substituiert sein kann,an imidazolidin-2-one-l-yl group which is in the 3-position by a carboxy-C 1-3 -alkyl or C x . 3 -alkoxycarbonyl-C x . 3 -alkyl group can be substituted,
eine C3.7-Cycloalkylgruppe, die in 1-Stellung durch eine C4.7-Cycloalkylamino- oder Cx.4-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-Cx_3-alkylcarbonyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx_3-alkyl- - 17 -a C 3.7 cycloalkyl group which is in the 1-position by a C 4.7 cycloalkylamino or C x . 4 -alkylamino group in which the hydrogen atom of the amino part is substituted by a carboxy-C x _ 3 -alkylcarbonyl- or C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C x _ 3 -alkyl- - 17 -
carbonylgruppe ersetzt sein kann,carbonyl group can be replaced
eine Rx-CO-CH2-Gruppe, die im Methylenteil durch zwei Cx.3-Al- kylgruppen substituiert ist, oder eine C3.6-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine Rx-CO-Gruppe substituiert ist, wobeia R x -CO-CH 2 group in the methyl part by two C x.3 -Al- kylgruppen substituted, or a C. 3 6- Cycloalkylene group, which is substituted in the 1-position by an R x -CO group, where
Rx eine Hydroxy- , Cx_3-Alkoxy- , Amino-, Cx.3-Alkylamino- , Pyrrolidino- , Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N- (Cx_3-Alkyl) -piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Amino-, Cx.3-Alkylamino- , Pyrrolidino- und Piperidinogruppen zusätzlich durch eine Cx_3-Alkyl-, Carboxy-Cx.3-alkyl- , C-,_3-Alkoxycarbonyl-Cx_3-alkyl- , Carboxy- C1-3-alkylaminocarbonyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl - .,-alkyl - aminocarbonylgruppe substituiert sein können und an die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine Phenylgruppe ankondensiert sein kann, darstellt,R x is a hydroxy, C x _ 3 alkoxy, amino, C x . 3 -Alkylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, piperazino- or N- (C x _ 3 -alkyl) -piperazino group is substituted, the above-mentioned amino, C x . 3 -Alkylamino, pyrrolidino and piperidino groups additionally by a C x _ 3 -alkyl, carboxy-C x . 3 -alkyl-, C -, _ 3 -alkoxycarbonyl-C x _ 3 -alkyl-, carboxy- C 1-3 -alkylaminocarbonyl- or C x _ 3 -alkoxycarbonyl -., - alkyl - aminocarbonyl group and can be substituted pyrrolidino and piperidino parts mentioned above may additionally be fused to a phenyl group via two adjacent carbon atoms,
Rb eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe , die durch eine Hydroxygruppe, durch eine oder zwei Cx_3-Alkylgruppen oder durch eine Cx.16-Alkoxycarbonylgruppen substituiert sein kann, bedeuten,R b is a cyano group or an amidino group which is replaced by a hydroxyl group, by one or two C x _ 3 alkyl groups or by a C x . 16 alkoxycarbonyl groups may be substituted,
wobei Het bevorzugt eine 1 , 3 -Dioxo-3 , 4-dihydro-lH-isochinolin- 2-yl-, 1-Oxo-l, 2-dihydro-lH-isochinolin-2-yl- , Chinoiin-2-yl- , 1, 4-Dihydro-2H-chinazolin-2 , 4-dion-3-yl- , 4H-Chinazolin-4-on-3- yl-, 4-Oxo-3 , 4-dihydro-chinazolin-2-yl- , 2-0xo-l, 2-dihydro- chinoxalin-3-yl- , 2-Thio-l, 2-dihydro-chinoxalin-3-yl- , 1, 8-Naphthyridin-2-yl- , 3-Oxo-3 , 4-dihydro-pyrido [2 , 3-b] pyrazin- 2-yl- oder 2-0xo-l, 2-dihydro-pyrido [2 , 3-b] pyrazin-3 -yl-Gruppe bedeutet,where Het is preferably a 1,3-dioxo-3,4,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl-, 1-oxo-1,2, -dihydro-1H-isoquinolin-2-yl-, quinoiin-2-yl- , 1, 4-Dihydro-2H-quinazolin-2, 4-dione-3-yl-, 4H-quinazolin-4-one-3-yl-, 4-oxo-3, 4-dihydro-quinazolin-2-yl -, 2-0xo-l, 2-dihydro-quinoxalin-3-yl-, 2-thio-l, 2-dihydro-quinoxalin-3-yl-, 1, 8-naphthyridin-2-yl-, 3-oxo -3, 4-dihydro-pyrido [2, 3-b] pyrazin-2-yl or 2-0xo-l, 2-dihydro-pyrido [2, 3-b] pyrazin-3 -yl group,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.their tautomers, their stereoisomers and their salts.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel sind diejenigen, in denen - 18Particularly preferred compounds of the general formula are those in which - 18th
A ein Sauerstoffatom, eine Methylen- oder Iminogruppe,A is an oxygen atom, a methylene or imino group,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , C1-3-Alkyl- oder Cx.3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,Ar an optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 1-3 alkyl or C x . 3 -alkoxy group substituted phenylene or naphthylene group,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine _3-Alkyl- gruppe substituierte Thienylen- , Thiazolylen- , Pyridinylen- , Pyrimidinylen- , Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe ,a thienylene, thiazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group optionally substituted in the carbon skeleton by a _ 3 -alkyl group,
Het eine 4 , 4-Di- (Cx_3-Alkyl) -1 , 3 -dioxo-3 , 4-dihydro-lH-isochino- lin-2-yl- , 4- (C1.3-Alkyl) -1-oxo-l, 2-dihydro-lH-isochinoiin-2- yl-, 4- (C,_3-Alkyl) -chinolin-2-yl- , 4-Amino-chinazolin-2-yl- , 4- (Cx.3-Alkylamino) -chinazolin-2-yl- , 4- [Di- (C1-3-alkyi) -amino] - chinazolin-2-yl- , 4- (Cx_3-Alkyl) -chinazolin-2-yl- , 3- ( _,-Al- kyl) -4H-chinazolin-4-on-2-yl- , 3- (Cx.3-Alkyl) -4-oxo-3 , 4-dihydro- chinazolin-2-yl- , 1- (Cx.3-Alkyl) -2-oxo-l , 2-dihydro-chinoxalin- 3-yl- , 1- (C^-Alkyl) -2-thio-l, 2-dihydro-chinoxalin-3-yl- , 1- (C1-3-Alkyl) -1, 8-naphthyridin-2-yl- , 3-Oxo-3 , 4-dihydro- pyrido [2 , 3-b] pyrazin-2-yl- oder 2-0xo-l , 2-dihydro-pyrido- [2 , 3-b] pyrazin-3 -yl-Gruppe, die jeweils mit dem Phenylteil mit dem Rest Ra verknüpft sind,Het a 4, 4-di- (C x _ 3 -alkyl) -1, 3 -dioxo-3, 4-dihydro-lH-isoquinoline-lin-2-yl-, 4- (C 1, 3 -alkyl) -1-oxo-l, 2-dihydro-lH-isoquinoi-2-yl-, 4- (C, _ 3 -alkyl) -quinolin-2-yl-, 4-amino-quinazolin-2-yl-, 4th - (C x . 3 alkylamino) quinazolin-2-yl, 4- [di (C 1-3 alkyl) amino] - quinazolin-2-yl, 4- (C x _ 3 alkyl) ) -quinazolin-2-yl-, 3- (_, - alkyl) -4H-quinazolin-4-one-2-yl-, 3- (C x . 3 -alkyl) -4-oxo-3, 4-dihydro-quinazolin-2-yl-, 1- (C x . 3 -alkyl) -2-oxo-l, 2-dihydro-quinoxaline-3-yl-, 1- (C ^ -alkyl) -2- thio-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl-, 1- (C 1-3 -alkyl) -1, 8-naphthyridin-2-yl-, 3-oxo-3,4-dihydropyrido [2 , 3-b] pyrazin-2-yl or 2-0xo-l, 2-dihydro-pyrido- [2, 3-b] pyrazin-3 -yl group, each linked to the radical R a by the phenyl moiety are,
Ra ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom,R a is a hydrogen, chlorine or bromine atom,
eine Cx.3-Alkyl-, C2.3-Alkenyl- oder C2.3-Alkinylgruppe, welche durch eine Hydroxymethyl- , Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonyl- gruppe substituiert sein können,a C x . 3 -alkyl-, C 2 . 3 alkenyl or C 2 . 3- alkynyl group, which may be substituted by a hydroxymethyl, carboxy or C 1-3 alkoxycarbonyl group,
eine C^-Alkylgruppe, die durch eine C1-3-Alkanoylamino- , Carboxy-C1-3-alkylcarbonylamino- oder Cx_3 -Alkoxycarbonyl- _3-alkyl - carbonylaminogruppe substituiert ist,a C 1-4 alkyl group which is substituted by a C 1-3 alkanoylamino, carboxyC 1-3 alkylcarbonylamino or C x _ 3 alkoxycarbonyl _ 3 alkylcarbonylamino group,
eine Cx.4-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C._,-Alkoxy- carbonylgruppe - 19 -a C x.4 alkyl group by a carboxy or C ._, - alkoxycarbonyl group - 19 -
oder durch eine Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonyl- gruppe und durch eine Carboxy-, Cx_3-Alkoxycarbonyl- , Carboxy- Cx.3-alkylamino- , Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylamino- , N- (Cx.3-Alkyl) -carboxy-C1.3-alkylamino- oder N- (Cx.3-Alkyl) - Cx_3-alkoxycarbonyl-C^-j-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich durch eine oder zwei Cx.3-Alkylgruppen substituiert sein können,or by a pyrrolidinocarbonyl or piperidinocarbonyl group and by a carboxy, C x _ 3 alkoxycarbonyl, carboxy C x . 3 -alkylamino-, C x . 3 -alkoxycarbonyl-C x . 3 -alkylamino-, N- (C x . 3 -alkyl) -carboxy-C 1 . 3 -alkylamino- or N- (C x . 3 alkyl) - C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C ^ -j-alkylamino group is substituted, the above-mentioned pyrrolidino and piperidino parts additionally by one or two C x . 3 -alkyl groups can be substituted,
eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Cx.3-Al- kanoyl-, Carboxy-Cx„4-alkyl- oder Cx_,-Alkoxycarbonyl-Cx.4-alkyl- gruppe substituierte Aminogruppe,a nitro group or an optionally by a C x.3 -alkanoyl, carboxy-C x " 4- alkyl or C x _, - alkoxycarbonyl-C x . 4- alkyl- substituted amino group,
eine Hydroxyimino-Cx_3-alkylengruppe, die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-Cx_3-alkyl- oder Cx_3 -Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert sein kann,a hydroxyimino-C x _ 3 -alkylene group which can be substituted on the oxygen atom by a carboxy-C x _ 3 -alkyl or C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl group,
eine C5.s-Cycloalkyl- oder C5.s-Cycloalkenylengruppe,a C 5.s cycloalkyl or C 5 . s cycloalkenylene group,
eine Phenylgruppe, die durch eine Cx.3-Alkyl-, C2_3-Alkenyl- , Carboxy-, Cx_3-Alkoxycarbonyl- , Nitro- oder Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine Cx.3-Alkanoyl- , Carboxy-Cx_3-alkyl- , Cx.3-Alkoxycarbonyl- Cx.3-alkyl- , Carboxy-Cx.3-alkylcarbonyl- , C,.3-Alkoxycarbonyl -C1-3- alkylcarbonyl- , Carboxy-Cx.3-alkylaminocarbonyl- oder Cx.3-Alk- oxycarbonyl-Cx.3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann,a phenyl group which is replaced by a C x . 3 alkyl, C 2 _ 3 alkenyl, carboxy, C x _ 3 alkoxycarbonyl, nitro or amino group may be substituted, the amino group being additionally substituted by a C x.3 alkanoyl, carboxy C x _ 3 -alkyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl- C x.3 -alkyl-, carboxy-C x . 3- alkylcarbonyl-, C ,. 3 -alkoxycarbonyl -C 1-3 - alkylcarbonyl-, carboxy-C x . 3 -alkylaminocarbonyl- or C x . 3 -alkoxycarbonyl-C x.3 -alkylaminocarbonyl group can be substituted,
eine Phenylgruppe, die durch eine Cx.3-Alkylgruppe und durch eine Carboxy-, Cx-3-Alkoxycarbonyl- , Carboxy-C1-3-alkylamino- carbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,a phenyl group which is replaced by a C x . 3 alkyl group and by a carboxy, C x 3 alkoxycarbonyl, carboxy C 1-3 alkylamino carbonyl or C 1-3 alkoxycarbonyl C x . 3 -alkylaminocarbonyl group is substituted,
eine Carbonylgruppe, die durch eine Cx_6-Alkyl-, C5.7-Cycloal- kyl-, Cx.6-Alkylamino- , Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine Cx.3-Alkylgruppe substitu- 20 -a carbonyl group which is replaced by a C x _ 6 alkyl, C 5 . 7 -Cycloalkyl-, C x.6 -alkylamino, phenylamino or pyridylamino group is substituted, wherein in the groups mentioned above, the cycloalkyl part additionally by a C x . 3 -alkyl group substituted- 20 -
iert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-Cx_3-alkyl- , Cx_3-Alkoxycarbonyl- Cx_3-alkyl- oder Tetrazolyl-Cx.3-alkylgruppe ersetzt ist,and can be the hydrogen atom of the above-mentioned amino groups by a carboxy-C x _ 3 -alkyl-, C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C x _ 3 -alkyl- or tetrazolyl-C x . 3 alkyl group is replaced,
eine Carboxy-Cx.3-alkylsulfonamido- , Cx_3-Alkoxycarbonyl- _,-alkylsulfonamido- , Phenylsulfonylamido- , Naphthylsulfonylamido- , Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsulfonamidgruppe, in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy-Cx_3-alkyl-, Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx_3-alkyl- oder Di- (C,.3-alkyl)-amino- Cx_3-alkylgruppe substituiert sein kann,a carboxy-C x . 3 -alkylsulfonamido, C x _ 3 -alkoxycarbonyl-, - alkylsulfonamido, phenylsulfonylamido, naphthylsulfonylamido, quinolinesulfonamido or isoquinolinesulfonamide group in which the hydrogen atom of the amido part is replaced by a carboxy-C x _ 3 -alkyl, C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C x _ 3 -alkyl or di- (C,. 3 -alkyl) -amino-C x _ 3 -alkyl group may be substituted,
eine Cx.6-Alkylamino- oder C3.7-Cycloalkylaminogruppe , in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carbcxy-C-__3-al- kylcarbonyl- , C1_3-Alkoxycarbonyl-C1.3-alkylcarbonyl- , Carboxy- Cx.3-alkylsulfonyl- , Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx_3-alkyisulfcnyi- , Te- trazolyl-Cx.3-alkylcarbonyl- , Carboxy-Cx_3-alkylaminocarbcnyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ist,a C x . 6 alkylamino or C 3 . 7- Cycloalkylamino group, in which the hydrogen atom of the amino group by a Carbcxy-C -__ 3 -Alkylcarbonyl-, C 1 _ 3 -alkoxycarbonyl-C 1 . 3 -alkylcarbonyl-, carboxy- C x.3 -alkylsulfonyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl-C x _ 3 -alkylsulfcnyi-, tetrazolyl-C x . 3 -alkylcarbonyl-, carboxy-C x _ 3 -alkylaminocarbcnyl- or C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C x . 3 -alkylaminocarbonyl group is replaced,
eine Piperidinogruppe, in der in 2 -Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,a piperidino group in which a methylene group in the 2 position is replaced by a carbonyl or sulfonyl group,
eine gegebenenfalls durch eine Cx_5-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe ,a tetrazolyl group optionally substituted by a C x _ 5 alkyl group,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-Cx.3-alkyl- oder C,__3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe , welche zusätzlich durch eine Cx_5-Alkylgruppe substituiert sein kann,one in the 1-position by a carboxy-C x . 3 -alkyl- or C, __ 3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl group substituted imidazolyl group, which may additionally be substituted by a C x _ 5 -alkyl group,
eine Phenylsulfonyl- oder Cx_5-Alkylsulfonylgruppe, in der der Alkylteil durch eine Di-Cx.3-Alkylaminogruppe substituiert sein kann,a phenylsulfonyl or C x _ 5 alkylsulfonyl group in which the alkyl part by a di-C x . 3 -alkylamino group can be substituted,
eine Imidazolidin-2-on-l-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Carboxy-Cx.3-alkyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx_3-alkylgruppe substituiert ist, - 21 -an imidazolidin-2-one-l-yl group which is substituted in the 3-position by a carboxy-C x.3 alkyl or C x _ 3 alkoxycarbonyl-C x _ 3 alkyl group, - 21 -
eine C3.7-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine Cs.7-Cycloalkylamino- oder Cx_4-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-Cx_3-alkylcarbonyl - oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkyl - carbonylgruppe ersetzt ist,a C 3 . 7- Cycloalkylene group, which is in the 1-position by a C s . 7- Cycloalkylamino- or C x _ 4 alkylamino group is substituted, in which the hydrogen atom of the amino part is replaced by a carboxy-C x _ 3 -alkylcarbonyl - or C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C x.3 -alkyl - carbonyl group,
eine Rx-CO-CH2-Gruppe , die im Methylenteil durch eine oder zwei Cx.3-Alkylgruppen substituiert ist, oderan R x -CO-CH 2 group which is substituted in the methylene part by one or two C x.3 alkyl groups, or
eine C3.6-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine Rx-CO-Gruppe substituiert ist, wobeia C 3 . 6- Cycloalkylene group, which is substituted in the 1-position by an R x -CO group, where
Rx eine Hydroxy- , Cx_3-Alkoxy- , Amino-, Cx.3-Alkylamino- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N- (Cx_3-Alkyl) -piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Amino-, Cx.3-Alkylamino- , Pyrrolidino- und Piperidinogruppen zusätzlich durch eine Cx_3-Alkyl-, Carboxy-Cx_3-alkyl- , C1.3-Alkoxycarbonyl-C1.3-alkyl- , Carboxy-Cx.3- alkylaminocarbonyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-amino- carbonylgruppe substituiert sein können und an die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine Phenylgruppe ankondensiert sein kann, oderR x is a hydroxy, C x _ 3 alkoxy, amino, C x . 3 -Alkylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, piperazino- or N- (C x _ 3 -alkyl) -piperazino group is substituted, the above-mentioned amino, C x . 3 -alkylamino, pyrrolidino and piperidino groups additionally by a C x _ 3 alkyl, carboxy-C x _ 3 alkyl, C 1 . 3 -alkoxycarbonyl-C 1 . 3- alkyl-, carboxy-C x . 3 - alkylaminocarbonyl or C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylamino-carbonyl group may be substituted and a phenyl group may additionally be fused to the above-mentioned pyrrolidino and piperidino parts via two adjacent carbon atoms, or
eine gegebenenfalls durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituierte Pyrazolylgruppe darstellt,one optionally by a C x . 3 -alkyl group represents substituted pyrazolyl group,
und Rb eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Cx.X6-Alkoxycarbonylgruppe oder durch eine 17- (1, 5-Dimethyl-hexyl) -10, 13 -dimethyl-2 , 3 , , 7 , 8, 9, 10, - 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , -16 , 17-tetradecahydro-lH-cyclopenta [a] phenan- thren-3-yl] -oxycarbonylgruppe substituiert sein kann, bedeuten,and R b is a cyano group or an amidino group which is replaced by a hydroxyl group, by a C x . X6 alkoxycarbonyl group or by a 17- (1, 5-dimethyl-hexyl) -10, 13 -dimethyl-2, 3,, 7, 8, 9, 10, - 11, 12, 13, 14, 15, -16 , 17-tetradecahydro-lH-cyclopenta [a] phenanethren-3-yl] oxycarbonyl group may be substituted,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze. - 22their tautomers, their stereoisomers and their salts. - 22
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denenVery particularly preferred compounds of general formula I are those in which
A ein Sauerstoffatom, eine Methylen- oder Iminogruppe,A is an oxygen atom, a methylene or imino group,
Ar eine Phenylengruppe, vorzugsweise eine 1 , 4-Phenyiengruppe,Ar is a phenylene group, preferably a 1,4-phenylene group,
Het eine 4- (Cx_3-Alkyl) -chinolin-2-yl- oder 1- (C1-3-Alkyl) -2-oxo- 1 , 2-dihydro-chinoxalin-3 -yl-Gruppe, die jeweils mit dem Phenylteil mit dem Rest Ra verknüpft sind,Het a 4- (C x _ 3 alkyl) -quinolin-2-yl or 1- (C 1-3 alkyl) -2-oxo-1, 2-dihydro-quinoxalin-3 -yl group, the are each linked to the radical R a by the phenyl part,
Ra ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom,R a is a hydrogen, chlorine or bromine atom,
eine Cx.3-Alkylgruppe, die durch eine C_.3-Alkanoylamino- , Carboxy-Cx_3-alkylcarbonylamino- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl - _3-alkyl - carbonylaminogruppe substituiert ist,a C x . 3 alkyl group which is separated by a C_. 3 -alkanoylamino, carboxy-C x _ 3 -alkylcarbonylamino or C x _ 3 -alkoxycarbonyl - _ 3 -alkyl - carbonylamino group,
eine Cx.4-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder Cx_3-Alkoxy- carbonylgruppea C x . 4 -alkyl group through a carboxy or C x _ 3 -alkoxy-carbonyl group
oder durch eine Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonyl- gruppe und durch eine Carboxy-, Cx_3-Alkoxycarbonyl - , Carboxy- Cx_3-alkylamino- , Cx_3-Alkoxycarbonyl-C1_3-alkylamino- , N- (Cx.3-Alkyl) -carboxy-Cx.3-alkylamino- oder N- (Cx.3-Alkyl) - Cx.3-alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich durch eine oder zwei Cx.3-Alkylgruppen substituiert sein können,or by a pyrrolidinocarbonyl or piperidinocarbonyl group and by a carboxy, C x _ 3 alkoxycarbonyl, carboxy C x _ 3 alkylamino, C x _ 3 alkoxycarbonyl-C 1 _ 3 alkylamino, N- (C x . 3 alkyl) carboxy-C x . 3 -alkylamino- or N- (C x . 3 -alkyl) - C x.3 -alkoxycarbonyl-C x . 3 alkylamino group is substituted, the above-mentioned pyrrolidino and piperidino parts additionally by one or two C x . 3 -alkyl groups can be substituted,
eine Rx-CO-CH2-Gruppe, die im Methylenteil durch eine oder zwei Cx.3-Alkylgruppen substituiert ist, oderan R x -CO-CH 2 group which in the methylene part by one or two C x . 3 alkyl groups is substituted, or
eine C3_6-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine Rx-CO-Gruppe substituiert ist, in denena C 3 _ 6 cycloalkylene group which is substituted in the 1-position by an R x -CO group, in which
Rx eine Hydroxy- , C^-j-Alkoxy- , Amino-, Cx.3-Alkylamino- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino- oder N- (Cx_3-Alkyl) - - 23 -R x is a hydroxy, C ^ - j alkoxy, amino, C x . 3 -alkylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, piperazino- or N- (C x _ 3 -alkyl) - - 23 -
piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Amino-, Cx.3-Alkylamino- , Pyrrolidino- und Pipe- ridinogruppen zusätzlich durch eine Cx.3-Alkyl-, Carboxy-Cx.3- alkyl-, Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkyl- , Carboxy-Cx.3-alkyl- aminocarbonyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylaminocar- bonylgruppe substituiert sein können und an die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstof atome eine Phenylgruppe ankondensiert sein kann, oderpiperazino group, the above-mentioned amino, C x . 3 -Alkylamino-, pyrrolidino and Piperridino groups additionally by a C x.3 -Alkyl-, carboxy-C x.3 - alkyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl-C x . 3- alkyl-, carboxy-C x . 3 alkyl aminocarbonyl or C x _ 3 alkoxycarbonyl C x . 3 -alkylaminocarbonyl can be substituted and a phenyl group can additionally be fused to the above-mentioned pyrrolidino and piperidino parts via two adjacent carbon atoms, or
eine gegebenenf lls durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituierte Pyrazolylgruppe darstellt,a possibly by a C x . 3 -alkyl group represents substituted pyrazolyl group,
eine Hydroxyimino-Cx_3-alkylengruppe , die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-Cx_3-alkyl- oder C,.3 -Alkoxycarbonyl -Cx.3-al - kylgruppe substituiert sein kann,a Hydroxyimino-C x _ 3 -alkylene group, which on the oxygen atom by a carboxy-C x _ 3 -alkyl- or C ,. 3 -alkoxycarbonyl -C x . 3 -al - alkyl group can be substituted,
eine Phenylgruppe, die durch eine Cx_3-Alkyl-, C2_,-Alkenyl- , Carboxy-, Cx.3-Alkoxycarbonyl- , Nitro- oder Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine Cx.3-Alkanoyl- , Carboxy-Cx_3-alkyl- , Cx.3-Alkoxycarbonyl - Cx.3-alkyl-, Carboxy-Cx.3-alkylaminocarbonyl- oder Cx.3-Alkoxy- carbonyl-Cx.3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann,a phenyl group which is replaced by a C x _ 3 alkyl, C 2 _, alkenyl, carboxy, C x . 3 -alkoxycarbonyl, nitro or amino group can be substituted, the amino group additionally by a C x . 3 -alkanoyl-, carboxy-C x _ 3 -alkyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl - C x . 3- alkyl-, carboxy-C x . 3 -alkylaminocarbonyl- or C x . 3 -alkoxy-carbonyl-C x . 3 -alkylaminocarbonyl group can be substituted,
eine Phenylgruppe, die durch eine Cx.3-Alkylgruppe und durch eine Carboxy-, Cx_3-Alkoxycarbonyl- , Carboxy-C^-alkylaminocar- bonyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,a phenyl group which is replaced by a C x . 3 alkyl group and by a carboxy, C x _ 3 alkoxycarbonyl, carboxy C ^ alkylaminocarbonyl or C x _ 3 alkoxycarbonyl C x . 3 -alkylaminocarbonyl group is substituted,
eine Carbonylgruppe, die durch eine C1.s-Alkyl-, C5.7-Cycloal- kyl-, Cx.6-Alkylamino- , Phenylamino- oder Pyridyl minogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituiert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-Cx.3-alkyl- , C1-3-Alkoxycarbonyl- Cx.3-alkyl- oder Tetrazolyl-Cx.3-alkylgruppe ersetzt ist, - 24a carbonyl group which is replaced by a C 1 . s -alkyl-, C 5 . 7 -Cycloalkyl-, C x . 6 -Alkylamino, phenylamino or pyridyl mino group is substituted, in the above-mentioned groups the cycloalkyl part additionally by a C x . 3 alkyl group may be substituted and the hydrogen atom of the above-mentioned amino groups by a carboxy-C x . 3 -alkyl-, C 1-3 -alkoxycarbonyl- C x.3 -alkyl- or tetrazolyl-C x . 3 alkyl group is replaced, - 24th
eine Carboxy-Cx_3-alkylsulfonamido- , Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-al- kylsulfonamido- , Phenylsulfonylamido- , Naphthylsulfonylamido- , Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsulfonamidogruppe, in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy- Cx.3-alkyl-, Cx_3-Alkoxycarbonyl -Cx_3-alkyl- oder Di- (Cx.3-alkyl) - amino-Cx_3-alkylgruppe substituiert sein kann,a carboxy-C x _ 3 alkylsulfonamido, C x _ 3 alkoxycarbonyl-C x.3 alkylsulfonamido, phenylsulfonylamido, naphthylsulfonylamido, quinolinesulfonamido or isoquinolinesulfonamido group, in which the hydrogen atom of the amido part is represented by a carboxy x . 3 -alkyl-, C x _ 3 -alkoxycarbonyl -C x _ 3 -alkyl or di- (C x . 3 -alkyl) - amino-C x _ 3 -alkyl group may be substituted,
eine Cx_6-Alkylamino- oder C3.7-Cycloalkylaminogruppe, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carboxy-Cx.3-al- kylcarbonyl- , Cx_3-Alkoxycarbonyl -Cx.3-alkylcarbonyl- , Carboxy- Cx_3-alkylsulfonyl- , Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylsulfonyl- , Te- trazolyl-C1-3-alkyl- , Carboxy-Cx.3-alkylaminocarbonyl- oder Cx_3- Alkoxycarbonyl-C1.3-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ist,a C x _ 6 alkylamino or C 3 . 7- Cycloalkylamino group in which the hydrogen atom of the amino group by a carboxy-C x . 3 -alkylcarbonyl-, C x _ 3 -alkoxycarbonyl -C x . 3 -alkylcarbonyl-, carboxy- C x _ 3 -alkylsulfonyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl-C x . 3 -alkylsulfonyl-, tetrazolyl-C 1-3 -alkyl-, carboxy-C x . 3- alkylaminocarbonyl- or C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C 1 . 3 -alkylaminocarbonyl group is replaced,
eine gegebenenfalls durch eine Cx.5-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe ,one optionally by a C x . 5- alkyl group substituted tetrazolyl group,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-Cx_3-alkyl- oder Cx_3-Alk- oxycarbonyl-Cx.3-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine Cx.s-Alkylgruppe substituiert sein kann, oderan imidazolyl group which is substituted in the 1-position by a carboxy-C x _ 3 alkyl or C x _ 3 alkoxycarbonyl-C x.3 alkyl group and which is additionally substituted by a C x . s -alkyl group may be substituted, or
eine C3.7-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine C5.7-Cycloalkylamino- oder Cx_4-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-Cx.3-alkylcarbonyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl- carbonylgruppe ersetzt ist, unda C 3.7 cycloalkylene group which is in the 1-position by a C 5 . 7- Cycloalkylamino- or C x _ 4 alkylamino group is substituted, in which the hydrogen atom of the amino part by a carboxy-C x . 3 -alkylcarbonyl- or C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl- carbonyl group is replaced, and
Rb eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Cx.16-Alkoxycarbonylgruppe oder durch eine 17- (1, 5-Dimethyl-he- xyl) -10 , 13 -dimethyl-2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17-tetra- decahydro-lH-cyclopenta [a] phenanthren-3-yl] -oxycarbonylgruppe substituiert sein kann, bedeuten,R b is an amidino group which is substituted by a hydroxyl group, by a C x.16 alkoxycarbonyl group or by a 17- (1, 5-dimethyl-hexyl) -10, 13 -dimethyl-2, 3, 4, 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetra-decahydro-lH-cyclopenta [a] phenanthren-3-yl] -oxycarbonyl group may be substituted,
insbesondere diejenigen, in denenespecially those in which
A ein Sauerstoffatom, eine Methylen- oder Iminogruppe, 25A is an oxygen atom, a methylene or imino group, 25th
Ar eine 1, 4 -Phenylengruppe,Ar is a 1,4-phenylene group,
Het eine 4-Methyl-chinolin-2-yl- oder 1-Methyl-2 -oxo-1 , 2-dihy- dro-chinoxalin-3-yl-Gruppe, die jeweils mit dem Phenylteil mit dem Rest Ra verknüpft sind,Het a 4-methyl-quinolin-2-yl or 1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydro-quinoxalin-3-yl group, each of which is linked to the radical R a by the phenyl part,
Ra ein Wasserstoffatom,R a is a hydrogen atom,
eine Cx.3-Alkylgruppe, die durch eine Cx.3-Alkanoylamino- , Carboxy-Cx_3-alkylcarbonylamino- oder C,_3-Alkoxycarbonyl-C:.3-alkyl- carbonylaminogruppe substituiert ist,a C x . 3 alkyl group, which is replaced by a C x . 3 -alkanoylamino-, carboxy-C x _ 3 -alkylcarbonylamino- or C, _ 3 -alkoxycarbonyl-C :. 3 -alkyl- carbonylamino group is substituted,
eine Cx_4-Alkylgruppe , die durch eine Carboxy- oder Cx.3-Alkoxy- carbonylgruppea C x _ 4 alkyl group, which is replaced by a carboxy or C x . 3 alkoxy carbonyl group
oder durch eine Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbcnyl- gruppe und durch eine Carboxy-, Cx_3-Alkoxycarbonyl- , Carboxy- Cx.3-alkylamino- , Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylamino- , N- (C..3-Al- kyl) -carboxy-Cx.3-alkylamino- oder N- (Cx.3-Alkyl) -C,.3-alkoxy- carbonyl-Cx_3-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteiie zusätzlich durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein können,or by a pyrrolidinocarbonyl or piperidinocarbcnyl group and by a carboxy, C x _ 3 alkoxycarbonyl, carboxy C x.3 alkylamino, C x . 3 -alkoxycarbonyl-C x . 3 -alkylamino-, N- (C .. 3 -alkyl) -carboxy-C x . 3 -alkylamino- or N- (C x . 3 -alkyl) -C ,. 3 -alkoxycarbonyl-C x _ 3 -alkylamino group is substituted, it being possible for the above-mentioned pyrrolidino and piperidino groups to be additionally substituted by one or two methyl groups,
eine Rx-CO-CH2-Gruppe, die im Methylenteil durch eine zwei oder zwei Cx.3-Alkylgruppen substituiert ist, oderan R x -CO-CH 2 group which is substituted in the methylene part by two or two C x.3 alkyl groups, or
eine C3.6-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine Rx-CO-Gruppe substituiert ist, in denena C 3 . 6- cycloalkylene group which is substituted in the 1-position by an R x -CO group in which
Rx eine Hydroxy- , Cx.3-Alkoxy- , Amino-, Cx.3-Alkylaminc- , Pyrrolidino-, Piperidino- oder N- (Cx.3-Alkyl) -piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Amino-, C,_3- Alkylamino-, Pyrrolidino- und Piperidinogruppen zusätzlich durch eine C^-Alkyl-, Carboxy-Cx_3-alkyl- , C1-3- Alkoxycarbonyl-Cx-3-alkyl- , Carboxy-Cx.3-alkylaminocarbony- oder Cx-3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylaminocarbonylgruppe εubsti- 26 -R x is a hydroxy, C x . 3 -alkoxy-, amino-, C x . 3 -Alkylaminc-, pyrrolidino, piperidino or N- (C x . 3 -alkyl) -piperazino group is substituted, the aforementioned amino, C, _ 3 - alkylamino, pyrrolidino and piperidino groups additionally by a C ^ -Alkyl-, carboxy-C x _ 3 -alkyl-, C 1-3 - alkoxycarbonyl-C x-3 -alkyl-, carboxy-C x . 3 -alkylaminocarbony- or C x-3- alkoxycarbonyl-C x . 3 -alkylaminocarbonyl group εubsti- 26 -
tuiert sein können und an die vorstehend erwähnten Pyrroli- dinoteile zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine Phenylgruppe ankondensiert sein kann, oder eine 1- (Cx_3- Alkyl) -pyrazolyl-5-yl-Gruppe darstellt,can be and a phenyl group can additionally be fused to the above-mentioned pyrrolidine parts via two adjacent carbon atoms, or represents a 1- (C x _ 3 -alkyl) -pyrazolyl-5-yl group,
eine Hydroxyimino-Cx.3-alkylengruppe, die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-Cx_3-alkyl- oder Cx.3-Alkoxycarbonyl -Cx.3-al - kylgruppe substituiert sein kann,a hydroxyimino C x . 3- alkylene group, which is attached to the oxygen atom by a carboxy-C x _ 3 -alkyl or C x . 3 -alkoxycarbonyl -C x . 3 -al - alkyl group can be substituted,
eine Phenylgruppe, die durch eine Cx_3-Alkyl-, C2.3-Alkenyl- , Carboxy-, Cx.3-Alkoxycarbonyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine Carboxy- Cx.3-alkyl-, Cx_3 -Alkoxycarbonyl -Cx_3-alkyl - , Carboxy-Cx_3- alkylaminocarbonyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx_3-alkylamino- carbonylgruppe substituiert sein kann,a phenyl group which is replaced by a C x _ 3 alkyl, C 2 . 3- alkenyl, carboxy, C x . 3 -alkoxycarbonyl or amino group can be substituted, the amino group additionally by a carboxy-C x . 3 -alkyl-, C x _ 3 -alkoxycarbonyl -C x _ 3 -alkyl -, carboxy-C x _ 3 - alkylaminocarbonyl or C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C x _ 3 -alkylamino-carbonyl group may be substituted,
eine Phenylgruppe, die durch eine Methylgruppe und durch eine Carboxy-, Cx_3-Alkoxycarbonyl- , Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,a phenyl group which is replaced by a methyl group and by a carboxy, C x _ 3 alkoxycarbonyl, carboxy C 1-3 alkylaminocarbonyl or C x _ 3 alkoxycarbonyl C x . 3 -alkylaminocarbonyl group is substituted,
eine Carbonylgruppe, die durch eine Cx.6-Alkyl-, Cs.7-Cycloal- kyl-, Cx.6-Alkylamino- , Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituiert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-Cx„3-alkyl- , Cx_3-Alkoxycarbonyl- Cx.3-alkyl- oder Tetrazolyl-Cx.3-alkylgruppe ersetzt ist,a carbonyl group which is replaced by a C x . 6 -alkyl-, C s . 7 -Cycloalkyl-, C x.6 -alkylamino, phenylamino or pyridylamino group is substituted, wherein in the groups mentioned above, the cycloalkyl part additionally by a C x . 3 -Alkylgruppe can be substituted and the hydrogen atom of the above-mentioned amino groups by a carboxy-C x " 3- alkyl-, C x _ 3 -alkoxycarbonyl- C x . 3 alkyl or tetrazolyl C x . 3 alkyl group is replaced,
eine Carboxy-Cx.3-alkylsulfonamido- , Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-al- kylsulfonamido- , Phenylsulfonylamido- , Naphthylsulfonylamido- , Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsulfonamidogruppe, in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy- Cx.3-alkyl-, Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkyl- oder Di- (Cx.3-alkyl) - amino-C1-3-alkylgruppe substituiert sein kann, 27 -a carboxy-C x . 3- alkylsulfonamido, C x . 3 -alkoxycarbonyl-C x . 3- alkyl sulfonamido, phenylsulfonylamido, naphthylsulfonylamido, quinoline sulfonamido or isoquinoline sulfonamido group, in which the hydrogen atom of the amido part by a carboxy C x . 3 -alkyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl-C x . 3 -alkyl- or di- (C x . 3 -alkyl) - amino-C 1-3 -alkyl group can be substituted, 27 -
eine Cx.6-Alkylamino- oder C3.7-Cycloalkylaminogruppe, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carboxy-Cx_3-alkylcarbonyl- , C1-3-Alkoxycarbonyl-Cx_3-alkylcarbonyl- , Carboxy- Cx.3-alkylsulfonyl- , Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx_3-alkylsulfonyl- , Te- trazolyl-Cx.3-alkyl- , Carboxy-Cx.3-alkylaminocarbonyl- oder C1.3-Alkoxycarbonyl-Cx_3-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ist,a C x . 6 alkylamino or C 3 . 7- Cycloalkylamino group in which the hydrogen atom of the amino group by a carboxy-C x _ 3 -alkylcarbonyl-, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C x _ 3 -alkylcarbonyl-, carboxy- C x . 3 -alkylsulfonyl-, C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C x _ 3 -alkylsulfonyl-, tetrazolyl-C x . 3- alkyl-, carboxy-C x . 3 -alkylaminocarbonyl- or C 1 . 3 -alkoxycarbonyl-C x _ 3 -alkylaminocarbonyl group is replaced,
eine gegebenenfalls durch eine Cx.s-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe ,one optionally by a C x . s -alkyl group substituted tetrazolyl group,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-Cx_3-alkyl- oder Cx.3-Alk- oxycarbonyl-Cx.3-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine Cx_.-Alkylgruppe substituiert sein kann, oderone in the 1-position by a carboxy-C x _ 3 -alkyl or C x.3 -alkoxy-carbonyl-C x . 3- alkyl group-substituted imidazolyl group, which may additionally be substituted by a C x _.-alkyl group, or
eine C3.7-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine C5.7-Cycloalkylamino- oder Cx.4-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-Cx_3-alkylcarbonyl- oder C,_3-Alkoxycarbonyl -Cx_3-alkyl- carbonylgruppe ersetzt ist, unda C 3 . 7- cycloalkylene group which is in the 1-position by a C 5.7 -cycloalkylamino or C x . 4 -Alkylamino group is substituted, in which the hydrogen atom of the amino part is replaced by a carboxy-C x _ 3 alkylcarbonyl or C, _ 3 -alkoxycarbonyl -C x _ 3 -alkylcarbonyl group, and
Rb eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Cx_16-Alkoxycarbonylgruppe oder durch eine 17- (1, 5 -Dimethyl-hex- yl) -10, 13 -dimethyl-2, 3, 4, 7, 8 , 9 , 10 , 11, 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17-tetra- decahydro-lH-cyclopenta [a] phenanthren-3 -yl] -oxycarbonyl-gruppe substituiert sein kann, bedeuten,R b is an amidino group which is replaced by a hydroxyl group, by a C x _ 16 alkoxycarbonyl group or by a 17- (1, 5-dimethyl-hex-yl) -10, 13 -dimethyl-2, 3, 4, 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetra-decahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-3-yl] -oxycarbonyl group may be substituted,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.their tautomers, their stereoisomers and their salts.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt :The following may be mentioned as particularly preferred compounds:
(a) 4-{ [6- (N-Carboxymethyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-me- thyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin, - 28 -(a) 4- {[6- (N-carboxymethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} benzamidine, - 28 -
(b) 4-{ [6- (1- (N-Cyclopentyl-carboxymethylcarbonylamino) -cyclo- propyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} - benzamidin,(b) 4- {[6- ( 1- ( N-cyclopentyl-carboxymethylcarbonylamino) -cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] -methyl} - benzamidine,
(c) 4-{ [7- (N-Carboxymethylaminocarbonyl-ethylamino) -4-methyl- chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin,(c) 4- {[7- (N-carboxymethylaminocarbonyl-ethylamino) -4-methyl-quinolin-2-yl] -oxo} -benzamidine,
(d) 4- { [7- (N- (Pyridin-2-yl) -N- (2 -carboxy-ethyl) -aminocarbonyl) - 4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin,(d) 4- {[7- (N- (pyridin-2-yl) -N- (2-carboxy-ethyl) aminocarbonyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -oxo} -benzamidine,
(e) 4-{ [6- (1-Methyl-l- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-me- thyl-2-oxo-l , 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin,(e) 4- {[6- (1-methyl-1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] - methyl} benzamidine,
(f ) 4-{ [6- (1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl) - 1 -methyl - 2-oxo-l , 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin,(f) 4- {[6- (1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] -methyl} benzamidine,
(g) 5-{ [6- (1- (N-Methyl-carboxymethylcarbonylaminomethyl) - 1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -2-oxo-l , 2-dihydrochino- xalin-3-yl] -methyl} -benzamidin(g) 5- {[6- (1- (N-Methyl-carboxymethylcarbonylaminomethyl) -1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalalin-3-yl ] -methyl} -benzamidine
und deren Salze.and their salts.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:According to the invention, the compounds of the general formula I are obtained by known processes, for example by the following processes:
a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Methylengruppe, Het eine 1, 4-Dihydro-2H-chinazo- lin-2 , -dion-3-yl) -Gruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen:a) For the preparation of a compound of the general formula I in which A represents a methylene group, Het represents a 1,4-dihydro-2H-quinazoline-2, -dione-3-yl) group and R b represents a cyano group:
Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen FormelCyclization of a compound of the general formula
:ID -Ar-CN 29: ID -Ar-CN 29
in derin the
Ar und Ra wie eingangs erwähnt definiert sind, in Gegenwart von einem Kohlensäurediesterderivat .Ar and R a are defined as mentioned at the outset, in the presence of a carbonic acid diester derivative.
Die Cyclisierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Eisessig, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glycol, Glycolmonomethylether, Pyridin, Diethy- lenglycoldimethylether, Sulfolan, Dimethylformamid oder Te- tralin in Gegenwart von einem Kohlensäurediesterderivat wie Phosgen oder Triphosgen bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.The cyclization is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as glacial acetic acid, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol, glycol monomethyl ether, pyridine, diethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, dimethylformamide or tetralin in the presence of a carbonic acid diester derivative such as phosgene or triphosgene at temperatures between and 250 ° C, but preferably at the boiling point of the reaction mixture.
b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Methylengruppe, Het eine 4-Oxo-3 , -dihydro-chi- nazolin-2-yl-Gruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen:b) For the preparation of a compound of the general formula I in which A is a methylene group, Het is 4-oxo-3, dihydroquinazolin-2-yl group and R b is a cyano group:
Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen FormelCyclization of a compound of the general formula
(III) (III)
CO-NH-CH, -Ar-CNCO-NH-CH, -Ar-CN
in derin the
Ar und Ra wie eingangs erwähnt definiert sind undAr and R a are defined as mentioned at the beginning and
Zx eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Alkoxy- ,Z x is a leaving group such as a halogen atom, an alkoxy,
Phenylalkoxy- oder Phenoxygruppe , z.B. eine Methoxy- oderPhenylalkoxy or phenoxy group, e.g. a methoxy or
Ethoxygruppe , darstellt, in Gegenwart von einem Ammoniumsalz.Ethoxy group, in the presence of an ammonium salt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Ammoniumsalzes wie Ammoniumchlorid und in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphorpentoxid und in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N,N-Dimethylcyclohexylamin bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 150 und 250°C, vorzugsweise bei 190°C, durchgeführt. - 30The reaction is preferably carried out in the presence of an ammonium salt such as ammonium chloride and in the presence of a condensing agent such as phosphorus pentoxide and in the presence of a tertiary organic base such as N, N-dimethylcyclohexylamine at elevated temperatures, for example at temperatures between 150 and 250 ° C., preferably at 190 ° C. carried out. - 30
c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Methylengruppe, Het eine 2-Oxo-l, 2-dihydro- chinoxalin-3 -yl-Gruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen:c) To prepare a compound of the general formula I in which A is a methylene group, Het is a 2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl group and R b is a cyano group:
Umsetzung eines Diamins der allgemeinen FormelImplementation of a diamine of the general formula
NHRq NHR q
IV) IV)
NH,NH,
in derin the
Ra wie eingangs erwähnt definiert ist undR a is defined as mentioned at the beginning and
Rs ein Wasserstoffatom oder eine Cx_3-Alkylgruppe darstellt, mit dem Keton der FormelR s represents a hydrogen atom or a C x _ 3 alkyl group, with the ketone of the formula
HOCO-CO-CH2-Ar-CN (V)HOCO-CO-CH 2 -Ar-CN (V)
in derin the
Ar wie eingangs erwähnt definiert ist, oder dessen reaktionsfähigen Derivaten.Ar is defined as mentioned at the beginning, or its reactive derivatives.
Die Umsetzung wird vorzugsweise mit einem reaktionsfähigen Derivat des Ketons der Formel V wie dem Ethyl- oder Phenylester zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Ethanol bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.The reaction is preferably carried out with a reactive derivative of the ketone of formula V, such as the ethyl or phenyl ester, advantageously in a solvent such as ethanol at elevated temperatures, e.g. at the boiling point of the solvent used.
d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Methylengruppe, Het eine 4-Oxo-3 , 4-dihydro-china- zolin-2 -yl-Gruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen:d) For the preparation of a compound of the general formula I in which A is a methylene group, Het is 4-oxo-3, 4-dihydro-chinazolin-2-yl group and R b is a cyano group:
Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel 31Cyclization of a compound of the general formula 31
C0NH7 C0NH 7
R.R.
, (VI : , (VI:
NH- CO - CH2 -Ar - CNNH-CO-CH 2 -Ar-CN
in derin the
Ar und Ra wie eingangs erwähnt definiert sind, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels .Ar and R a are defined as mentioned in the introduction, in the presence of a basic condensing agent.
Die Cyclisierung wird in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittel wie eines Alkoholats, z.B. Natriumethylat , vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Ethanol bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.The cyclization is carried out in the presence of a basic condensing agent such as an alcoholate, e.g. Sodium ethylate, preferably in a solvent such as ethanol at elevated temperatures, preferably at the boiling point of the solvent used.
e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Het über ein Stickstoffatom mit dem A verknüpft ist sowie A eine Methylengruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen:e) For the preparation of a compound of the general formula I in which Het is linked to A via a nitrogen atom and A represents a methylene group and R b represents a cyano group:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen FormelImplementation of a compound of the general formula
R, Het H (VII)R, Het H (VII)
in derin the
Ra wie eingangs erwähnt definiert ist undR a is defined as mentioned at the beginning and
Het ein an ein Ringstickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom enthält, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelHet contains a hydrogen atom bonded to a ring nitrogen atom, with a compound of the general formula
Z2-A-Ar-CN , (VIII)Z 2 -A-Ar-CN, (VIII)
in derin the
A und Ar wie eingangs erwähnt definiert sind undA and Ar are defined as mentioned at the beginning and
Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-,Z 2 is a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine,
Brom- oder Jodatom, darstellt.Bromine or iodine atom.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methylenchlorid, Chloro- 32The reaction is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as water, methylene chloride, chloro- 32
form, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80 °C, durchgeführt.form, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or organic base, such as sodium hydroxide, potassium carbonate, triethylamine or pyridine, the latter two also being able to serve as solvents at temperatures between -25 and 100 ° C., but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C.
f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Het über eine Cx_3-Alkyliminogruppe, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom mit dem A verknüpft ist sowie A eine Methylengruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen:f) For the preparation of a compound of the general formula I in which Het is linked to A via a C x _ 3 -alkylimino group, an oxygen, sulfur or nitrogen atom and A is a methylene group and R b is a cyano group:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen FormelImplementation of a compound of the general formula
Ra - Het - Z3 , (IX)R a - Het - Z 3 , (IX)
in derin the
Ra und Het mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert sind, daß Z3 mit einem Kohlenstoffatom des Restes Het verknüpft ist und eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR a and Het are defined with the proviso that Z 3 is linked to a carbon atom of the radical Het and represents a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine, bromine or iodine atom, with a compound of the general formula
H-A' -Ar-CN , (X)H-A '-Ar-CN, (X)
in derin the
Ar wie eingangs erwähnt definiert ist undAr is defined as mentioned at the beginning and
A' eine Imino- oder C1.3-Alkyliminogruppe, ein Sauerstoff- oderA 'is an imino or C 1 . 3 alkylimino group, an oxygen or
Schwefelatom darstellt .Represents sulfur atom.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methylenchlorid, Chloroform, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als - 33 -The reaction is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as water, methylene chloride, chloroform, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or organic base, such as sodium hydroxide, potassium carbonate, triethylamine or pyridine, the latter two also being used simultaneously - 33 -
Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.Solvents can be used at temperatures between -25 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C.
g) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine der für Ra eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten -CONH- und -S02NH-Gruppen darstellt, die entweder über das Stickstoffatom oder über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe mit dem Rest Het verknüpft ist :g) For the preparation of a compound of general formula I, in which R a represents one of the optionally substituted -CONH and -S0 2 NH groups mentioned at the outset for R a , which has either the nitrogen atom or the carbonyl or sulfonyl group with the Rest Het is linked:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen FormelImplementation of a compound of the general formula
U-Het-A-Ar-CN , (XI)U-Het-A-Ar-CN, (XI)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formelwith a compound of the general formula
V - Ra' , (XII)V - R a ', (XII)
in denenin which
A, Ar und Het wie eingangs erwähnt definiert sind, einer der Reste U oder V eine HOCO- oder HOS02-Gruppe oder deren reaktionsfähige Derivate und der andere der Reste U oder V einen der für Ra eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Aminoreste darstellt, der entweder über das Stickstoffatom oder über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe mit dem Rest Het verknüpft ist.A, Ar and Het are defined as mentioned at the outset, one of the radicals U or V is a HOCO or HOS0 2 group or its reactive derivatives and the other of the radicals U or V is one of the optionally substituted amino radicals mentioned for R a , which is linked to the residue Het either via the nitrogen atom or via the carbonyl or sulfonyl group.
Die Umsetzung einer Säure mit einem Amin wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins zweckmäßigerweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlor- ameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2 , 2-Dimethoxypropan, Tetrameth- oxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlo- rid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Di- 34The reaction of an acid with an amine is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane or in an excess of the amine appropriately in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of Isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonate, trimethyl orthoacetate, 2, 2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 34
cyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Dicyclohexyl- carbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) - 1,1,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2- (lH-Benzotriazol- 1-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/l-Hydroxy- benztriazol, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Te- trachlorkohlenstoff , und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt .cyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N '-dicyclohexylcarbodiimide / 1-hydroxy-benzotriazole, 2- (lH-benzotriazol-1-yl) - 1,1,3, 3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (lH- Benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium tetrafluoroborate / l-hydroxybenztriazole, N, N '-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / tetrachlorocarbon, and optionally with the addition of a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine , N-methyl-morpholine or triethylamine expediently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel X oder XI wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden mit einem entsprechenden Amin wird vorzugsweise in einem entsprechenden Amin als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diiso- propylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt .The reaction of a corresponding reactive compound of the general formula X or XI, such as its esters, imidazolides or halides, with a corresponding amine is preferably carried out in a corresponding amine as solvent, if appropriate in the presence of a further solvent such as methylene chloride or ether and preferably in the presence of a tertiary organic base such as Triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
h) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra einen der für Ra eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Phenyl- und Alkenylreste und Rb eine Cyanogruppe darstellen:h) For the preparation of a compound of the general formula I in which R a represents one of the optionally substituted phenyl and alkenyl radicals mentioned at the outset for R a and R b represents a cyano group:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen FormelImplementation of a compound of the general formula
Z4-Het-A-Ar-CN , (XIII)Z 4 -Het-A-Ar-CN, (XIII)
in derin the
A, Ar und Het wie eingangs erwähnt definiert sind undA, Ar and Het are defined as mentioned at the beginning and
Z4 eine Trifluormethansulfonyloxygruppe , ein Brom- oder Jodatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ 4 represents a trifluoromethanesulfonyloxy group, a bromine or iodine atom, with a compound of the general formula
R6 - Z5 , (XIV) 35R 6 - Z 5 , (XIV) 35
in derin the
R6 einen der für Ra eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Phenyl- und Alkenylreste darstellt und Zs einen Boronsäurerest oder eine Tri- (Cx_4 -Alkyl) -Zinngruppe bedeutet .R 6 represents one of the optionally substituted phenyl and alkenyl radicals mentioned at the outset for R a and Z s represents a boronic acid radical or a tri (C x 4 alkyl) tin group.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie To- luol/Wasser, Dimethoxyethan oder Dimethylformamid in Gegenwart eines Metallkatalysators wie Bis (triphenylphosphin) -palladium- (IΙ)chorid oder Tetrakis- (triphenylphosphin) -palladium (0) in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Cäsiumcarbonat bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 80°C, durchgeführt.The reaction is preferably carried out in a solvent such as toluene / water, dimethoxyethane or dimethylformamide in the presence of a metal catalyst such as bis (triphenylphosphine) palladium (IΙ) choride or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in the presence of a base such as sodium carbonate or cesium carbonate at temperatures between 20 and 100 ° C, preferably at temperatures between 40 and 80 ° C.
i) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Amidinogruppe darstellt, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine oder zwei Cx.3-Alkylgruppen substituiert sein kann:i) For the preparation of a compound of general formula I, in which R b represents an amidino group which is replaced by a hydroxyl group, by one or two C x . 3 -alkyl groups can be substituted:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen FormelReaction of a compound of the general formula optionally formed in the reaction mixture
Ra-Het-A-Ar- C / , (XV)R a -Het-A-Ar- C /, (XV)
in derin the
A, Ar, Het und Ra wie eingangs erwähnt definiert sind und Z6 eine Alkoxygruppe wie die Methoxy- , Ethoxy- , n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio- , Ethylthio-, n-Propyl- thio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen FormelA, Ar, Het and R a are defined as mentioned at the beginning and Z 6 is an alkoxy group such as the methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy or benzyloxy group or an alkylthio or aralkylthio group such as the methylthio, ethylthio, n -Propyl- thio or benzylthio group, with an amine of the general formula
R6NH - R7 , (XVI) 36R 6 NH - R 7 , (XVI) 36
in derin the
R6 ein Wasserstoffatom, eine Cx_3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe undR 6 is a hydrogen atom, a C x _ 3 alkyl or a hydroxy group and
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Cx.3-Alkylgruppe darstellen.R 7 is a hydrogen atom or a C x . 3 alkyl group.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 120 °C, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI oder mit einem entsprechenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat durchgeführt .The reaction is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol / water, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between 20 and 120 ° C., with a compound of the general formula XVI or carried out with an appropriate acid addition salt such as ammonium carbonate.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XV erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbindung der allgemeinen Formel I mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alky- lierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid.A compound of general formula XV is obtained, for example, by reacting a corresponding cyano compound of general formula I with an appropriate alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C., preferably however at 20 ° C., or a corresponding nitrile with hydrogen sulfide, expediently in a solvent such as pyridine or dimethylformamide and in the presence of a base such as triethylamine and subsequent alkylation of the thioamide formed with a corresponding alkyl or aralkyl halide.
Eine so erhaltene Hydroxyamidinoverbindung kann gewünschten- falls anschließend mittels Reduktion, vorzugsweise mittels katalytischer Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester , Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50 °C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, in die entsprechende Amidinover- bindung übergeführt werden. - 37A hydroxyamidino compound obtained in this way can, if desired, subsequently be reduced, preferably by means of catalytic hydrogenation with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or platinum in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar, are converted into the corresponding amidino compound. - 37
j) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Amidinogruppe darstellt, die durch einen Pro- drugrest substituiert ist :j) For the preparation of a compound of the general formula I in which R b represents an amidino group which is substituted by a prodrug residue:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen FormelImplementation of a compound of the general formula
.NH Ra-Het-A-Ar C , (XVII).NH R a -Het-A-Ar C , (XVII)
NH2 NH 2
in derin the
A, Ar, Het und Ra wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelA, Ar, Het and R a are as defined in the introduction, with a compound of the general formula
Z7 - R8 , (XVIII)Z 7 - R 8 , (XVIII)
in derin the
Rä einen der eingangs erwähnten Prodrugreste und Z7 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chloroder Bromatom, oder eine p-Nitrophenylgruppe darstellen.R a represents one of the prodrug residues mentioned at the beginning and Z 7 represents a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom, or a p-nitrophenyl group.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Wasser oder Gemischen aus diesen Lösungsmitteln gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat , Kaliumcarbonat oder Natronlauge oder in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 60 °C, durchgeführt.The reaction is advantageously carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, water or mixtures of these solvents, if appropriate in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydroxide solution or in the presence of an organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine, N- Methyl morpholine or pyridine, which can simultaneously serve as a solvent, at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 60 ° C.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine veresterte Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt werden oder - 38 -If, according to the invention, a compound of the general formula I is obtained which contains an esterified carboxy group, this can be converted into a corresponding carboxy compound by means of hydrolysis or - 38 -
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende AminoVerbindung übergeführt werden odera compound of the general formula I which contains a nitro group, this can be converted into a corresponding amino compound by reduction or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die im Het-Teil eine Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung in eine entsprechend alkylierte Verbindung übergeführt werden odera compound of the general formula I which contains an imino group in the Het part, this can be converted into an appropriately alkylated compound by means of alkylation or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkyl - oder Dialkylverbindung übergeführt werden odera compound of the general formula I which contains a primary or secondary amino group, this can be converted into a corresponding alkyl or dialkyl compound by means of alkylation or reductive alkylation or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung übergeführt werden odera compound of the general formula I which contains a primary or secondary amino group, this can be converted into a corresponding acyl compound by means of acylation or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die im Het-Teil eine Carbonylgruppe enthält, so kann diese mittels eines Schwefel einführenden Mittels in eine entsprechende ThiocarbonylVerbindung übergeführt werden odera compound of the general formula I which contains a carbonyl group in the Het part, this can be converted into a corresponding thiocarbonyl compound using a sulfur-introducing agent or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die im Het -Teil eine Carbonylgruppe enthält, so kann diese mittels eines Halogen einführenden Mittels und anschließender Umsetzung mit einem Amin in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden odera compound of the general formula I which contains a carbonyl group in the Het part, this can be converted into a corresponding amino compound by means of a halogen-introducing agent and subsequent reaction with an amine or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkenyl- oder Alkinylfunktion enthält, so kann diese mittels kataly- tischer Hydrierung in eine entsprechende gesättigte Verbindung übergeführt werden odera compound of the general formula I which contains an alkenyl or alkynyl function, this can be converted into a corresponding saturated compound by means of catalytic hydrogenation or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkenylfunk- tion enthält, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende Carbonsäure übergeführt werden oder 39a compound of the general formula I which contains an alkenyl function, this can be converted into a corresponding carboxylic acid by means of oxidation or 39
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Enolether- gruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonylverbindung übergeführt werden odera compound of the general formula I which contains an enol ether group, this can be converted into a corresponding carbonyl compound by hydrolysis or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine aliphatische Carbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Umsetzung mit einem Hydroxylamin in ein entsprechendes Oxim übergeführt werden.a compound of the general formula I which contains an aliphatic carbonyl group, this can be converted into a corresponding oxime by reaction with a hydroxylamine.
Die anschließende Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphor- säure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasεer/Ethanol , Was- ser/lsopropanol , Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches , durchgeführt.The subsequent hydrolysis is expediently carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof, or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / Ethanol, water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, eg at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
Die anschließende Reduktion einer Nitrogruppe wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Ethanol , Methanol, Eisessig, Essigsäurethylester oder Dimethylformamid zweckmäßigerweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskataly- sators wie Raney-Nickel , Platin oder Palladium/Kohle, mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure, mit Salzen wie Eisen (II) sulfat , Zinn (II) chlorid, Natriumsulfid, Natriumhydrogensulfit oder Natriumdithionit , oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 40°C, durchgeführt.The subsequent reduction of a nitro group is preferably carried out in a solvent such as water, water / ethanol, methanol, glacial acetic acid, ethyl acetate or dimethylformamide, advantageously with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as Raney nickel, platinum or palladium / carbon, with metals such as iron, tin or zinc in the presence of an acid, with salts such as iron (II) sulfate, tin (II) chloride, sodium sulfide, sodium hydrogen sulfite or sodium dithionite, or with hydrazine in the presence of Raney nickel at temperatures between 0 and 80 ° C., but preferably at temperatures between 20 and 40 ° C, carried out.
Die anschließende Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Di- methylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Ka- liumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natrium- 40The subsequent alkylation is expediently carried out in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone, optionally in the presence of a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide and preferably in the presence of a base such as sodium 40
carbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt .carbonate or potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can also serve as a solvent, or optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, preferably however carried out at temperatures between -10 and 80 ° C.
Die anschließende reduktive Alkylierung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Wasser/Ammoniak, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney- Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, oder in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt .The subsequent reductive alkylation is preferably carried out in a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid in the presence of catalytically excited hydrogen, e.g. of hydrogen in the presence of Raney nickel, platinum or palladium / carbon, or in the presence of a metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or lithium aluminum hydride at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 20 and 80 ° C.
Die nachträgliche Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem Säurehalogenid oder -anhydrid in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methylenchlorid, Chloroform, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt. Mit einer entsprechenden Säure wird diese jedoch vorzugsweise in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureethylester, Thionylchlorid, Phosphor- trichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxy-succinimid, N,N' -Car- bonyldiimidazol oder N,N' -Thionyldiimidazol oder Triphenyl- phosphin/Tetrachlorkohlenstoff , und gegebenenfalls in Gegenwart 41 -The subsequent acylation is advantageously carried out with an acid halide or anhydride in a solvent or solvent mixture such as water, methylene chloride, chloroform, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or organic base, such as sodium hydroxide, potassium carbonate, triethylamine or pyridine, the both of the latter can simultaneously serve as solvents, at temperatures between -25 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C. With an appropriate acid, however, this is preferably carried out in the presence of an acid-activating agent or a dehydrating agent, for example in the presence of ethyl chloroformate, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N '-dicyclohexylcarbodiimide / N- Hydroxy-succinimide, N, N '-carbonyldiimidazole or N, N'-thionyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, and optionally in the presence 41 -
einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25°C und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.an inorganic base such as sodium carbonate or an organic base such as triethylamine or pyridine, which can simultaneously serve as a solvent, at temperatures between -25 ° C and 150 ° C, but preferably at temperatures between -10 ° C and the boiling point of the solvent used .
Die nachträgliche Überführung einer Carbonylgruppe in die entsprechende Thiocarbonylgruppe wird mit einem schwefeleinführenden Mittel wie Phosphorpentasulfid oder 2 , 4 -Bis (4-methoxyphe- nyl) -1, 3-di-thia-2, 4-diphosphetan-2 , 4-disulfid zweckmäßiger- weise in einem Lösungsmittel wie Toluol oder Xylol bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisch.es , durchgeführt .The subsequent conversion of a carbonyl group into the corresponding thiocarbonyl group is more expedient with a sulfur-introducing agent such as phosphorus pentasulfide or 2, 4-bis (4-methoxyphenyl) -1, 3-di-thia-2, 4-diphosphetane-2, 4-disulfide - Wise in a solvent such as toluene or xylene at temperatures between 50 and 150 ° C, for example at the boiling point of the reaction mixture.
Die nachträgliche Überführung einer Carbonylgruppe in eine Halogenmethylgruppe im Het-Teil wird vorzugsweise mit einem Halogen einführenden Mittel wie einem Phosphoroxihalogenid oder einem Phosphorpentahalogenid bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des eingesetzten Phosphoroxichlorids , und die anschließende Umsetzung mit einem entsprechenden Amin in einem Lösungsmittel wie Ethanol oder Isopropanol bei Temperaturen zwischen 0 und 50 °C durchgeführt.The subsequent conversion of a carbonyl group to a halomethyl group in the Het part is preferably carried out with a halogen-introducing agent such as a phosphorus oxyhalide or a phosphorus pentahalide at elevated temperatures, e.g. at the boiling point of the phosphorus oxychloride used, and the subsequent reaction with an appropriate amine in a solvent such as ethanol or isopropanol at temperatures between 0 and 50 ° C.
Die nachträgliche katalytische Hydrierung wird Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethyl- ester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, durchgeführt.The subsequent catalytic hydrogenation is hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or platinum in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C. , but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
Die nachträgliche Überführung einer AlkenylVerbindung in eine entsprechende Carbonsäure wird zweckmäßigerweis mit einem Oxi- dations ittel wie Natriumperiodat in Gegenwart eines Katalysators wie Rutheniumtrichorid in einem Lösungsmittel wie Methy- 42The subsequent conversion of an alkenyl compound into a corresponding carboxylic acid is expediently carried out using an oxidizing agent such as sodium periodate in the presence of a catalyst such as ruthenium trichoride in a solvent such as methyl 42
lenchlorid, Acetonitril oder Methylenchlorid/Acetonitril Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.Lenchlorid, acetonitrile or methylene chloride / acetonitrile hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature.
Die nachträgliche Oximbildung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Toluol oder Methanol/Toluol gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin und in Gegenwart eines wasserentfernenden Mittels, z.B. in Gegenwart eines Molekularsiebes , bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.The subsequent oxime formation is preferably carried out in a solvent such as methanol, toluene or methanol / toluene, optionally in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine and in the presence of a water-removing agent, e.g. in the presence of a molecular sieve, at elevated temperatures, but preferably at the boiling point of the solvent used.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy- , Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.In the reactions described above, any reactive groups present, such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups which are split off again after the reaction.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl- , Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Ben- zyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,For example, the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group,
als Schutzreste für eine Carboxy1gruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe undas protective residues for a carboxy1 group, the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group and
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl- , Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- , tert . - Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- , Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2 , -Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.as a protective radical for an amino, alkylamino or imino group, the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert. - Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- or 2, -Dimethoxybenzylgruppe and for the amino group additionally the phthalyl group into consideration.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetra- hydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in - 43The optional subsequent removal of a protective radical used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in - 43
Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.Presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by ether cleavage, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycar- bonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig- säureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.However, a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer ( IV) ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/- Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.A methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
Die Abspaltung eines 2 , 4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol .However, a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert .Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.A tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C. 44 -A phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C. 44 -
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis- (triphenylphosphin) -palladium (0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin) -rhodium (I) chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1 , 4-Diazabicyclo [2.2.2] octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.An allyloxycarbonyl radical is split off by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo [2.2. 2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis XVII, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.The compounds of general formulas II to XVII used as starting materials, some of which are known from the literature, are obtained by processes known from the literature, and their preparation is further described in the examples.
Die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II wird beispielsweise in J. Org. Chem. £., 168-171 (1943) , einer Verbindung der allgemeinen Formel III in Arzneim. Forsch. 2ü., 516- 517 (1976) und einer Verbindung der allgemeinen Formel V in Liebigs Ann. Chem. 1980, 611-621 beschrieben.The preparation of a compound of the general formula II is described, for example, in J. Org. Chem. £. 168-171 (1943), a compound of the general formula III in Pharm. Forsch. 2ü., 516-517 (1976) and a compound of the general formula V in Liebigs Ann. Chem. 1980, 611-621.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.Furthermore, the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoff- atomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an- 45For example, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) Separate compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms into their diastereomers on the basis of their physico-chemical differences using methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, which, if they occur in racemic form, 45
schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können .finally, as mentioned above, can be separated into the enantiomers.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzge- misches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder DibenzoylWeinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandel - säure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+) - oder ( - ) -Menthyloxycarbonylrest in Betracht.The separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, e.g. due to different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents. Particularly common, optically active acids are e.g. the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid. Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) menthol and optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) menthyloxycarbonyl radicals.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.Furthermore, the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids. Examples of suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen- oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy - 46 -In addition, the new compounds of formula I thus obtained, if they contain a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts. The bases here are, for example, sodium hydroxide and potassium hy - 46 -
droxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Trietha- nolamin in Betracht .hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rb eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rb eine der eingangs erwähnten Amidinogruppen darstellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren und deren physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombin- hemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT- Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Urokinase Faktor Vlla, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.As already mentioned at the beginning, the new compounds of the general formula I and their salts have valuable properties. Thus, the compounds of general formula I in which R b represents a cyano group are valuable intermediates for the preparation of the other compounds of general formula I, and the compounds of general formula I in which R b represents one of the amidino groups mentioned at the outset, and their tautomers, their stereoisomers and their physiologically tolerated salts have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect, which is preferably based on an action which influences thrombin or factor Xa, for example on a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibiting action, on an aPTT - Time-prolonging effect and on an inhibitory effect on related serine proteases such as. B. trypsin, urokinase factor VIIa, factor IX, factor XI and factor XII.
Beispielsweise wurden die VerbindungenFor example, the connections
A = 4- { [6- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-me- thyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hy- drochlorid,A = 4- {[6- (N-carboxymethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidine-hy- drochloride,
B = 4- { [6- (1- (N-Cyclopentyl-carboxymethylcarbonylamino) -cyclo- propyl) -1-methyl-2-oxo-1 , 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl } - benzamidin-hydrochlorid,B = 4- {[6- (1- (N-cyclopentylcarboxymethylcarbonylamino) cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} benzamidine hydrochloride,
C = 4- { [7- (N-Carboxymethylaminocarbonyl-ethylamino) -4-methyl- chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid,C = 4- {[7- (N-carboxymethylaminocarbonyl-ethylamino) -4-methyl-quinolin-2-yl] -oxo} -benzamidine hydrochloride,
D = 4- { [7- (N- (Pyridin-2-yl) -N- (2-carboxy-ethyl) -aminocarbonyl) - 4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid, 47D = 4- {[7- (N- (pyridin-2-yl) -N- (2-carboxy-ethyl) aminocarbonyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -oxo} benzamidine hydrochloride, 47
E = 4- { [6- (1-Methyl-l- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-methyl-2 -oxo- 1 , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl } -benzamidin-hydrochlorid,E = 4- {[6- (1-methyl-1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl] -methyl} - benzamidine hydrochloride,
F = 4- { [6- (1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl) - 1-methyl- 2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl } -benzamidin-hydrochlorid undF = 4- {[6- (1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-1,2, -dihydroquinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidine hydrochloride and
G = 5- { [6- (1- (N-Methyl-carboxymethylcarbonylaminomethyl) - 1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -2-oxo-l, 2-dihydrochino- xalin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochloridG = 5- {[6- (1- (N-methyl-carboxymethylcarbonylaminomethyl) - 1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalalin-3-yl] -methyl} -benzamidine hydrochloride
auf ihre Wirkung auf die aPTT-Zeit-Verlängerung wie folgt untersucht :examined for their effect on the aPTT time extension as follows:
Material: Plasma, aus humanem Citratblut,Material: plasma, from human citrate blood,
PTT-Reagenz, Boehringer Mannheim (524298) , Calcium-Lösung (0.025 Mol/1), Behring Werke, Marburg (ORH 056/57) ,PTT reagent, Boehringer Mannheim (524298), calcium solution (0.025 mol / 1), Behring Werke, Marburg (ORH 056/57),
Diethylbarbituratacetat-Puffer, Behring Werke, Marburg (ORWH 60/61) , Biomatic BIO Koagulometer, Desaga, Wiesloch.Diethyl barbiturate acetate buffer, Behring Werke, Marburg (ORWH 60/61), Biomatic BIO coagulometer, Desaga, Wiesloch.
Durchführung :Execution :
Die Bestimmung der aPTT-Zeit erfolgte mit einem Biomatic B10- Koagulometer der Firma Desaga.The aPTT time was determined using a Biomatic B10 coagulometer from Desaga.
Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäßen mit 0 , 1 ml humanem Citrat-Plasma und 0 , 1 ml PTT- Reagenz gegeben. Der Ansatz wurde für drei Minuten bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0.1 ml Calcium-Lösung wurde die Gerinnungsreaktion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe der Calcium-Lösung die Messung der Zeit bis zur Gerinnung des Ansatzes. Als Kontrolle dienten Ansätze bei denen 0 , 1 ml DBA-Puffer zugegeben wurden. 48The test substance was placed in the test vessels prescribed by the manufacturer with 0.1 ml of human citrate plasma and 0.1 ml of PTT reagent. The mixture was incubated at 37 ° C for three minutes. The coagulation reaction was started by adding 0.1 ml of calcium solution. Depending on the device, the calcium solution is measured and the time taken for the preparation to clot is measured. Batches in which 0.1 ml of DBA buffer were added served as a control. 48
Gemäß der Definition wurde über eine Dosis-Wirkungskurve die effektive Substanzkonzentration ermittelt, bei der die aPTT- Zeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde.According to the definition, the effective substance concentration was determined via a dose-response curve, at which the aPTT time was doubled compared to the control.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:The following table contains the values found:
Substanz aPTT- Zeit ( ED200 in μM)Substance aPTT time (ED 200 in μM)
A 0 . 950A 0. 950
B 0 . 470B 0. 470
C 0 . 550C 0. 550
D 0 . 370D 0. 370
E 0 . 160E 0. 160
F 0 . 095F 0. 095
G 0 . 170 G 0. 170
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da bei therapeutischen Dosen keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.The compounds produced according to the invention are well tolerated, since no toxic side effects could be observed at therapeutic doses.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombo- tischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen- embolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts . Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Verhinderung der Metasta- sierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen geeignet. - 49 -Due to their pharmacological properties, the new compounds and their physiologically tolerable salts are suitable for the prevention and treatment of venous and arterial thrombotic diseases, such as the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT ( C) A), as well as occlusion in peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts. In addition, the compounds according to the invention are for antithrombotic support in thrombolytic treatment, such as, for example, with rt-PA or streptokinase, for preventing long-term restosis after PT (C) A, for preventing metastasis and the growth of coagulation-dependent tumors and of fibrin-dependent inflammatory processes suitable. - 49 -
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol , Wasser/Gly- cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol , Propylenglykol, Cetylstearylalkohol , Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.The force required to achieve such an effect dosage is expediently, by intravenous route 0, 1 to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg, and when administered orally 0.1 to 50 mg / kg, preferably 0.3 to 30 mg / kg, 1 to 4 times a day. To this end, the compounds of the formula I prepared according to the invention, optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, Water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in conventional pharmaceutical preparations such as tablets, dragées, capsules, powders, suspensions or Work in suppositories.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: The following examples are intended to explain the invention in more detail:
5050
Be sp i el 1Example 1
4- [ (7-Benzolsulfonylamino-4 , 4-dimethyl-l, 3-dioxo-3 , 4-dihydro- H-i sochinol in-2-yl ) -methyl1 -henzaπii di n-hydrochl ori d4- [(7-benzenesulfonylamino-4,4,4-dimethyl-1,3-dioxo-3,4,4-dihydro-H-isoquinol in-2-yl) -methyl1-henzaπii di n-hydrochloride
a . 4.4 -Dimethyl -2H-3.4- ihydro-i snrhinnl irι-1 , 3- i ona. 4.4 -Dimethyl -2H-3.4- ihydro-i snrhinnl irι-1, 3- i on
Zu 100 ml Eisessig werden portionsweise 38,5 g (0,4 Mol) Ammo- niumcarbonat gegeben und danach 38 g (0,2 Mol) Dimethylhomo- phthalsäureanhydrid zugesetzt. Anschließend wird 30 Minuten auf38.5 g (0.4 mol) of ammonium carbonate are added in portions to 100 ml of glacial acetic acid and then 38 g (0.2 mol) of dimethylhomophthalic anhydride are added. It then turns on for 30 minutes
130°C und 2 Stunden auf 180°C erhitzt. Nach Abkühlung wird die130 ° C and heated to 180 ° C for 2 hours. After cooling, the
Reaktionlösung auf Eis gegossen, das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet .Poured reaction solution on ice, the precipitated product is suction filtered and dried.
Ausbeute: 31,5 g (83,5 % der Theorie),Yield: 31.5 g (83.5% of theory),
Rf-Wert: 0,17 (Kieselgel; Methylenchlorid)Rf value: 0.17 (silica gel; methylene chloride)
h. 4.4 -Di methyl -7-ni tro-2H-3.4-dihydro-i πor- innl in-1.3- i πH. 4.4 -Di methyl -7-nitro-2H-3.4-dihydro-i πor- innl in-1.3- i π
Zu 60 ml rauchender Salpetersäure werden bei 15°C portionsweise 18,9 g (0,1 Mol) 4 , 4-Dimethyl-2H-3 , 4-dihydro-isochinolin-18.9 g (0.1 mol) of 4,4-dimethyl-2H-3,4-dihydro-isoquinoline are added in portions to 15 ml of 60 ml of fuming nitric acid at 15.degree.
1,3-dion gegeben. Die Lösung wird 60 Minuten bei 15°C gerührt und auf Eiswasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet.Given 1,3-dione. The solution is stirred at 15 ° C. for 60 minutes and poured onto ice water. The precipitated product is suctioned off and dried.
Ausbeute: 22,1 g (95,4 % der Theorie), Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Yield: 22.1 g (95.4% of theory), Rf value: 0.35 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
c . 4- [ (4 , 4-Dimethyl-7-nitro-l, 3 -dioxo-3 , 4-dihydro-lH-isochino-c. 4- [(4,4-dimethyl-7-nitro-1,3-dioxo-3,4,4-dihydro-1H-isoquino-
1 i rι-2-yl ) -methyl 1 -benzoni tri 11 i rι-2-yl) methyl 1 -benzoni tri 1
4,7 g (0,02 Mol) 4 , 4-Dimethyl-7-nitro-2H-3 , -dihydro-isochino- lin-l,3-dion werden in 40 ml Dimethylsulfoxid gelöst und nach Zugabe von 2,2 g (0,02 Mol) Kalium-tert .butylat 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 4,3 g (0,022 Mol) 4-Brommethylbenzonitril wird das Reaktionsgemisch 60 Minuten gerührt, anschließend auf Wasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, der Rückstand in Essigester gelöst, getrocknet und über Aktivkohle filtriert. Nach Abdampfen des Lösemittels wird mit Ether digeriert, abgesaugt und getrocknet. - 51 -4.7 g (0.02 mol) of 4,4-dimethyl-7-nitro-2H-3,3-dihydro-isoquinoline-l, 3-dione are dissolved in 40 ml of dimethyl sulfoxide and after adding 2.2 g (0.02 mol) potassium tert-butoxide stirred for 15 minutes at room temperature. After adding 4.3 g (0.022 mol) of 4-bromomethylbenzonitrile, the reaction mixture is stirred for 60 minutes and then poured onto water. The precipitated product is filtered off, the residue is dissolved in ethyl acetate, dried and filtered through activated carbon. After evaporation of the solvent, the mixture is digested with ether, suction filtered and dried. - 51 -
Ausbeute: 6.0 g (86 % der Theorie),Yield: 6.0 g (86% of theory),
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50:1)Rf value: 0.62 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 50: 1)
Schmelzpunkt: 172-174°CMelting point: 172-174 ° C
d. 4- [ (7-Amino-4 , 4-dimethyl-1 , 3 -dioxo-3 , 4 -dihydro-lH-isochino-d. 4- [(7-amino-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-3,4-dihydro-lH-isoquino-
1 in- -yl ) -methyl 1 -benzoni tril1 in -yl) methyl 1-benzoni tril
3,5 g (0,01 Mol) 4- [ (4 , 4-Dimethyl-7-nitro- 1 , 3 -dioxo-3 , 4 -dihy- dro-lH-isochinolin-2-yl) -methyl] -benzonitril werden in 100 ml Methanol und 100 ml Ethanol suspendiert und nach Zugabe von 1,0 g Palladium auf Aktivkohle mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute: 1,7 g (54,7 % der Theorie),3.5 g (0.01 mol) of 4- [(4,4-dimethyl-7-nitro-1,3-dioxo-3,4,4-dihydro-lH-isoquinolin-2-yl) methyl] - Benzonitrile are suspended in 100 ml of methanol and 100 ml of ethanol and hydrogenated with hydrogen after the addition of 1.0 g of palladium on activated carbon. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. Yield: 1.7 g (54.7% of theory),
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50:1)Rf value: 0.37 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 50: 1)
e . 4- [ (7 -Benzolsulfonylamino-4 , 4 -dimethyl -1 , 3 -dioxo-3 , 4-dihy- ro-IH-i sochinol i -2-yl ) -methyl 1 -benzon ri 1e. 4- [(7-Benzenesulfonylamino-4, 4 -dimethyl-1, 3 -dioxo-3, 4-dihyro-IH-i sochinol i -2-yl) -methyl 1 -benzone ri 1
638 mg (2 mMol) 4- [ (7-Amino-4 , 4-dimethyl-l, 3 -dioxo-3 , 4-dihydro- lH-isochinolin-2-yl) -methyl] -benzonitril werden in 30 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 0,26 ml (2 mMol) Benzolsulfon- säurechlorid 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Anschließend wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel chro- matographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (99:1) eluiert . Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, mit Ether und Aceton verrieben, abgesaugt und getrocknet.638 mg (2 mmol) of 4- [(7-amino-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) methyl] benzonitrile are dissolved in 30 ml pyridine dissolved and, after adding 0.26 ml (2 mmol) of benzenesulfonic acid chloride, heated on the steam bath for 30 minutes. The mixture is then distilled off in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol (99: 1). The desired fractions are evaporated, triturated with ether and acetone, suction filtered and dried.
Ausbeute: 610 mg (66,5 % der Theorie), Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Methylenchlorid)Yield: 610 mg (66.5% of theory), Rf value: 0.11 (silica gel; methylene chloride)
f . 4- [ (7-Benzolsulfonylamino-4 , 4-dimethyl-l, 3-dioxo-3 , 4-dihy- dro-lff-i πochinn i -3-yl -methyl ] -benzami in-hydrochlorif. 4- [(7-Benzenesulfonylamino-4, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-3, 4-dihydro-lff-i πochinn i -3-yl-methyl] -benzami in-hydrochlori
550 mg (1,2 mMol) 4- [ (7-Benzolsulfonylamino-4 , 4-dimethyl-550 mg (1.2 mmol) 4- [(7-benzenesulfonylamino-4, 4-dimethyl-
1, 3-dioxo-3 , 4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl) -methyl] -benzonitril werden in 50 ml gesättigter ethanolischer Salzsäure gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in 60 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 1,0 g (12 mMol) Ammoniumcarbonat versetzt. Nach 60 Stunden bei Raumtemperatur wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Me- - 521,3-dioxo-3,4-dihydro-lH-isoquinolin-2-yl) methyl] benzonitrile are dissolved in 50 ml of saturated ethanolic hydrochloric acid and stirred at room temperature for 18 hours. The solvent is distilled off, the residue is dissolved in 60 ml of absolute ethanol and 1.0 g (12 mmol) of ammonium carbonate are added. After 60 hours at room temperature, the mixture is evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel and with methylene chloride / meth - 52
thanol (90:10 und 85:15) eluiert . Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt, mit Ether verrieben und abgesaugt. Ausbeute: 500 mg (81,5 % der Theorie), C25H24N4O4S x HC1 (476,57/513,03)thanol ( 90:10 and 85:15) eluted. The desired fractions are concentrated, triturated with ether and suction filtered. Yield: 500 mg (81.5% of theory), C25H24N 4 O 4 S x HC1 (476.57 / 513.03)
Massenspektrum: (M+H) + = 477Mass spectrum: (M + H) + = 477
Analog wird folgende Verbindung hergestellt:The following connection is established analogously:
(1) 4- { [7- (Naphthalin- 1-yl-sulfonylamino) -4, 4-dimethyl-l, 3-di- oxo-3 , 4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid(1) 4- {[7- (naphthalen-1-yl-sulfonylamino) -4, 4-dimethyl-l, 3-di-oxo-3, 4-dihydro-lH-isoquinolin-2-yl] methyl} -benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 69 % der Theorie, C29H26N4°4S x HC1 (526,63/563,09) Massenspektrum: (M+H) + = 527Yield: 69% of theory, C 29 H 26 N 4 ° 4 S x HC1 ( 526.63 / 563.09 ) mass spectrum: (M + H) + = 527
Rei spi el 2Rice game 2
4- [ (7 -Benzolsulfonylamino-4 -methyl-1-oxo-l, 2-dihydro-lH-isochi- ol in- -yl -methy 1 -benzam di -hydrochl ori4- [(7-Benzenesulfonylamino-4-methyl-1-oxo-l, 2-dihydro-1H-isochiol-in -yl-methyl 1 -benzam di -hydrochl ori
a. N-Al l l -2 -bτ-nm-5-ni tm-hen?ami da. N-Al l l -2 -bτ-nm-5-ni tm-hen? Ami d
Zu einer Lösung von 2,5 g (0,01 Mol) 2-Brom-5-nitro-benzoesäure in 70 ml Tetrahydrofuran werden 3,2 g (0,01 Mol) 0- (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N'N' -tetramethyluroniumtetrafluoro- borat, 5 ml Triethylamin und eine Lösung von 570 mg (0,01 Mol) Allylamin in 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 60 Minuten bei Raumtemperatur wird auf Eiswasser gegossen, das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet .3.2 g (0.01 mol) of 0- (benzotriazol-1-yl) -N, are added to a solution of 2.5 g (0.01 mol) of 2-bromo-5-nitro-benzoic acid in 70 ml of tetrahydrofuran. N, N'N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 5 ml of triethylamine and a solution of 570 mg (0.01 mol) of allylamine in 5 ml of tetrahydrofuran were added dropwise. After 60 minutes at room temperature, the mixture is poured onto ice water, the precipitated product is filtered off, washed with water and dried.
Ausbeute: 1,6 g (54,4 % der Theorie), Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel; Essigester/Petrolether)Yield: 1.6 g (54.4% of theory), Rf value: 0.57 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether)
b. 4 -Methyl -7-ni ro-2H-isochi nol n-1 -onb. 4-methyl -7-ni ro-2H-isochinol n-1 -one
1,4 g (5 mMol) N-Allyl-2-brom-5-nitro-benzamid werden mit 160 mg Palladium (II) -acetat, 160 mg Triphenylphosphin und 1,2 ml Triethylamin in 2,5 ml Dimethylformamid unter Stick- 531.4 g (5 mmol) of N-allyl-2-bromo-5-nitro-benzamide are mixed with 160 mg palladium (II) acetate, 160 mg triphenylphosphine and 1.2 ml triethylamine in 2.5 ml dimethylformamide with stick 53
stoffatmosphäre 2 Stunden auf 110°C erhitzt. Anschließend wird in Eiswasser eingerührt und mit Eisessig auf pH 5 gestellt. Das kristalline Produkt mit Katalysator wird abgesaugt und getrocknet . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol 50:1 und 25:1 eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft . Ausbeute: 95 mg (9,3 % der Theorie), Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)heated to 110 ° C for 2 hours. The mixture is then stirred into ice water and adjusted to pH 5 with glacial acetic acid. The crystalline product with catalyst is filtered off and dried. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol 50: 1 and 25: 1. The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 95 mg (9.3% of theory), Rf value: 0.46 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
c . 4- [ ( 7-Nitro-4 -methyl-1-oxo- 1, 2-dihydro-lH-isochinolin-2-yl) - methyl 1 -benzonitri 1 . c. 4- [(7-nitro-4-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) methyl 1 -benzonitri 1 .
505 mg (2,5 mMol) 4-Methyl-7-nitro-2H-isochinolin-l-on werden in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst und nach Zugabe von 1 g Kaliumcarbonat 15 Minuten unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Zugabe von 588 mg (3 mMol) 4- (Brommethyl) -benzonitril wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Eiswasser eingerührt . Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 505 mg (63,6 % der Theorie),505 mg (2.5 mmol) of 4-methyl-7-nitro-2H-isoquinolin-l-one are dissolved in 50 ml of dimethyl sulfoxide and, after addition of 1 g of potassium carbonate, stirred for 15 minutes under a nitrogen atmosphere. After adding 588 mg (3 mmol) of 4- (bromomethyl) benzonitrile, the reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature and then stirred into ice water. The precipitated product is filtered off, washed with water and dried. Yield: 505 mg (63.6% of theory),
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.63 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
d. 4- [ ( 7-Amino-4 -methyl-1-oxo-1, 2-dihydro-lH-isochinolin-2-yl) - methyl 1 -benzoni tri 1d. 4- [(7-amino-4-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) methyl 1 -benzoni tri 1
500 mg (1,5 mMol) 4- [ (7-Nitro-4-methyl-l-oxo-l , 2-dihydro-lH- isochinolin-2-yl) -methyl] -benzonitril werden in 20 ml Methylenchlorid und 80 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 0,5 g Palladium auf Aktivkohle (10%) 1 Stunde mit Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet .500 mg (1.5 mmol) of 4- [(7-nitro-4-methyl-1-oxo-1, 2-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) methyl] benzonitrile are dissolved in 20 ml of methylene chloride and 80 ml of ethanol dissolved and after adding 0.5 g of palladium on activated carbon (10%) hydrogenated for 1 hour with hydrogen. The catalyst is then filtered off and evaporated. The residue is triturated with ether, suction filtered and dried.
Ausbeute: 395 mg (91 % der Theorie) ,Yield: 395 mg (91% of theory),
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.26 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
e. 4- [ (7-Benzolsulfonylamino-4 -methyl-1-oxo- 1, 2-dihydro-lH-iso- chinol in-2-yl ) -methyl 1 -benzoni tri 1e. 4- [(7-benzenesulfonylamino-4-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-lH-isoquinol in-2-yl) -methyl 1 -benzoni tri 1
375 mg (1,3 mMol) 4- [ (7-Amino-4-methyl-l-oxo-l, 2-dihydro-lH- isochinolin-2-yl) -methyl] -benzonitril, 264 mg (1,5 mMol) Ben- 54375 mg (1.3 mmol) of 4- [(7-amino-4-methyl-l-oxo-l, 2-dihydro-lH-isoquinolin-2-yl) methyl] benzonitrile, 264 mg (1.5 mmol) ben- 54
zolsulfonsäurechlorid und 50 mg Dimethylaminopyridin werden in 25 ml Pyridin unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen und mit Essigsäure auf pH 4 gestellt . Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 360 mg (64,9 % der Theorie), Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)benzenesulfonyl chloride and 50 mg of dimethylaminopyridine are stirred in 25 ml of pyridine under a nitrogen atmosphere for 18 hours at room temperature. It is then poured onto ice water and adjusted to pH 4 with acetic acid. The precipitate is filtered off, washed with water and dried. Yield: 360 mg (64.9% of theory), Rf value: 0.54 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
f . 4- [ ( 7-Benzolsulfonylamino-4 -methyl-1-oxo- 1, 2-dihydro-lH-iso- hi ol in-2-yl.) -methyl 1 -ben ami din-hyHrochl ori df. 4- [(7-benzenesulfonylamino-4-methyl-1-oxo-1, 2-dihydro-1H-iso-hi ol in-2-yl.) -Methyl 1 -bene amidin-hyHrochl ori d
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- [ (7-Benzolsulfonylamino- 4 -methyl-1-oxo-1, 2-dihydro-lH-isochinolin-2-yl) -methyl] -benzonitril und Saizsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 57,4 % der Theorie, C24H23N4O3S x HC1 (446,5/492,97)Prepared analogously to Example lf from 4- [(7-benzenesulfonylamino-4-methyl-1-oxo-1, 2-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) methyl] benzonitrile and saic acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 57.4% of theory, C2 4 H23N4O 3 S x HC1 (446.5 / 492.97)
Massenspektrum: (M+H) + = 447Mass spectrum: (M + H) + = 447
Beispi l.Example
4- [ (7-Benzolsulfonylamino-l-n-propyl-l, 4-dihydro-2H-chinazolin- 2,Λ-Hion-3-yl -methyl 1 -benτ:πmi di n-hydrochl orj d4- [(7-benzenesulfonylamino-l-n-propyl-l, 4-dihydro-2H-quinazolin-2, Λ-hion-3-yl-methyl 1 -benτ: πmi di n-hydrochloric acid
a . 2-A.mino-N- (4-πyano-benzyl -4-ni tro-benzamld 31,7 g (0,17 Mol) 4-Nitro-anthranilsäure werden in 350 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 45,4 g (0,28 Mol)a. 2-A.mino-N- (4-πyano-benzyl -4-nitro-benzamide 31.7 g (0.17 mol) of 4-nitro-anthranilic acid are dissolved in 350 ml of dimethylformamide and after addition of 45.4 g (0.28 mol)
N,N' -Carbonyldiimidazol 30 Minuten bei 50°C gerührt. Danach wird eine Lösung von 23 g (0,17 Mol) 4 -Aminomethyl-benzonitril in 100 ml Dimethylformamid zugetropft und 2 Stunden bei 50°C gerührt. Die Lösung wird eingedampft, in Essigester gelöst und mit Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (97:3) eluiert. Ausbeute: 33,8 g (66 % der Theorie), Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1) - 55N, N '-carbonyldiimidazole stirred at 50 ° C for 30 minutes. A solution of 23 g (0.17 mol) of 4-aminomethyl-benzonitrile in 100 ml of dimethylformamide is then added dropwise and the mixture is stirred at 50 ° C. for 2 hours. The solution is evaporated, dissolved in ethyl acetate and extracted with sodium hydrogen carbonate solution. The combined organic extracts are dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol (97: 3). Yield: 33.8 g (66% of theory), Rf value: 0.65 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1) - 55
b. 4- [ (7-Nitro-l, 4 -dihydro-2H-chinazolin-2 , 4-dion-3 -yl) -me- t yl 1 -benzonitr 1b. 4- [(7-nitro-1,4-dihydro-2H-quinazolin-2,4-dione-3-yl) -metyl 1 -benzonitr 1
33,5 g (0,11 Mol) 2-Amino-N- (4-cyano-benzyl) -4-nitro-benzamid werden in 275 ml Pyridin gelöst und portionsweise mit 33,6 g33.5 g (0.11 mol) of 2-amino-N- (4-cyano-benzyl) -4-nitro-benzamide are dissolved in 275 ml of pyridine and added in portions with 33.6 g
(0,11 Mol) Triphosgen versetzt, wobei die Temperatur bis auf(0.11 mol) triphosgene added, the temperature down to
50°C ansteigt. Nach 2 Stunden bei 70°C wird das Pyridin im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verrieben, abgesaugt und getrocknet.50 ° C increases. After 2 hours at 70 ° C., the pyridine is distilled off in vacuo, the residue is triturated with water, suction filtered and dried.
Ausbeute: 35,8 g (98 % der Theorie), Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Aceton = 9:1)Yield: 35.8 g (98% of theory), Rf value: 0.5 (silica gel; methylene chloride / acetone = 9: 1)
c . 4- [ (7-Nitro-l-n-propyl-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-2 , 4-dion-c. 4- [(7-nitro-1-n-propyl-1, 4-dihydro-2H-quinazoline-2, 4-dione-
3 -yl ) -me hyl 1 -benzonitril3 -yl) methyl 1-benzonitrile
Hergestellt analog Beispiel lc aus 4- [ (7-Nitro-l , 4-dihydro-2H- chinazolin-2 , 4-dion-3 -yl) -methyl] -benzonitril, Propyliodid und Kaliumcarbonat in Dimethylsulfoxid.Prepared analogously to Example 1c from 4- [(7-nitro-1,4-dihydro-2H-quinazoline-2,4,4-dione-3-yl) methyl] benzonitrile, propyl iodide and potassium carbonate in dimethyl sulfoxide.
Ausbeute: 86 % der Theorie,Yield: 86% of theory,
Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1)Rf value: 0.76 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 2: 1)
d. 4- [ (7-Amino-l-n-propyl-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-2 , 4-dion-d. 4- [(7-amino-1-n-propyl-1, 4-dihydro-2H-quinazoline-2, 4-dione-
3-yl ) -methyl 1 -benzoni tri 13-yl) -methyl 1 -benzoni tri 1
5,0 g (0,014 Mol) 4- [ (7-Nitro-l-n-propyl-l , 4-dihydro-2H-china- zolin-2 , 4-dion-3-yl) -methyl] -benzonitril werden in 150 ml Methanol und 150 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von5.0 g (0.014 mol) of 4- [(7-nitro-in-propyl-1,4-dihydro-2H-chinazolin-2, 4-dione-3-yl) methyl] benzonitrile are dissolved in 150 ml of methanol and 150 ml of methylene chloride dissolved and after adding
4 g Raney-Nickel 7 Stunden mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösemittel abdestilliert und an Kieselgel chromatographiert , wobei mit Methylenchlorid/Essig- ester/Ammoniak (97:3:0.3) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 1,9 g (40 % der Theorie), Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/Ammoniak4 g of Raney nickel hydrogenated for 7 hours. The catalyst is filtered off, the solvent is distilled off and chromatographed on silica gel, eluting with methylene chloride / ethyl acetate / ammonia (97: 3: 0.3). The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 1.9 g (40% of theory), Rf value: 0.5 (silica gel; methylene chloride / ethyl acetate / ammonia
= 9:1:0.1) - 56 -= 9: 1: 0.1) - 56 -
e. 4- [ (7-Benzolsulfonylamino-l-n-propyl-l, 4-dihydro-2H-chinazo- i n-2 , 4-di on-3-yl -methyl 1 -benzoni trie. 4- [(7-benzenesulfonylamino-l-n-propyl-l, 4-dihydro-2H-quinazo-i n-2, 4-di on-3-yl-methyl 1 -benzoni tri
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (7-Amino-l-n-propyl-l, 4- dihydro-2H-chinazolin-2 , 4-dion-3 -yl) -methyl] -benzonitril, Benzolsulfonsäurechlorid und Dimethylaminopyridin in Pyridin. Ausbeute: 89 % der Theorie,Prepared analogously to Example le from 4- [(7-amino-1-n-propyl-1, 4-dihydro-2H-quinazolin-2, 4-dione-3-yl) methyl] benzonitrile, benzenesulfonyl chloride and dimethylaminopyridine in pyridine. Yield: 89% of theory,
Rf-Wert: 0.88 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1)Rf value: 0.88 (silica gel; ethyl acetate / ethanol = 9: 1)
f . 4- [ (7-Benzolsulfonylamino-l-n-propyl-l, 4-dihydro-2H-chinazo-f. 4- [(7-benzenesulfonylamino-l-n-propyl-l, 4-dihydro-2H-quinazo
1 i - .4- i n-3-yl ) -methyl 1 -be ami in-hydrochlori1 i - .4- i n-3-yl) methyl 1-be ami in hydrochlori
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- [ (7-Benzolsulfonylamino- 1-n-propyl-l , 4-dihydro-2H-chinazolin-2 , 4-dion-3-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 50 % der Theorie,Prepared analogously to Example lf from 4- [(7-benzenesulfonylamino-1-n-propyl-l, 4-dihydro-2H-quinazolin-2, 4-dione-3-yl) methyl] - benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol . Yield: 50% of theory,
C25H25N5°4 S HC1 (491,57/528,03) Massenspektrum: (M+H) + = 492 C 25 H 25 N 5 ° 4 S HC1 ( 491.57 / 528.03 ) mass spectrum: (M + H) + = 492
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt :The following connections are made analogously:
(1) 4- { [7- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-n-propyl-l, 4-dihydro- 2H-chinazolin-2,4-dion-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 66 % der Theorie,(1) 4- {[7- (Quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-n-propyl-l, 4-dihydro-2H-quinazolin-2,4-dione-3-yl] methyl} benzamidine -hydrochloride yield: 66% of theory,
C28H27N6O4S x HC1 (542,63/579,10)C28H27N6O 4 S x HC1 (542.63 / 579.10)
Massenspektrum: (M+H) + = 543Mass spectrum: (M + H) + = 543
(M+Na)+ = 565 (M+2Na)++ = 294(M + Na) + = 565 (M + 2Na) ++ = 294
(2) 4-{ [7- (Naphthalin-1-yl-sulfonylamino) -1-n-propyl-l, 4-dihy- dro-2H-chinazolin-2, 4-dion-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid(2) 4- {[7- (Naphthalin-1-yl-sulfonylamino) -1-n-propyl-l, 4-dihydro-2H-quinazolin-2, 4-dione-3-yl] methyl} -benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 80 % der Theorie, C29H27N5O4S X HC1 (541,64/578,11)Yield: 80% of theory, C29H27N5O4S X HC1 (541.64 / 578.11)
Massenspektrum: (M+H) + = 542Mass spectrum: (M + H) + = 542
(M+Na)+ = 564 - 57 -(M + Na) + = 564 - 57 -
(3) 4-{ [7- (Naphthalin-2 -yl-sulfonylamino) -1-n-propyl-i, 4-dihy- dro-2H-chinazolin-2, 4-dion-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid(3) 4- {[7- (naphthalen-2-yl-sulfonylamino) -1-n-propyl-i, 4-dihydro-2H-quinazolin-2, 4-dione-3-yl] methyl} -benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 98 % der Theorie, C29H27N5O4S x HC1 (541,64/578,11)Yield: 98% of theory, C29H2 7 N5O4S x HC1 (541.64 / 578.11)
Massenspektrum: (M+H) + = 542Mass spectrum: (M + H) + = 542
(4) 4- [ (7-Benzolsulfonylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-l, 4 -dihy- dro-2H-chinazolin-2 , 4-dion-3-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid(4) 4- [(7-Benzenesulfonylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-2,4-dione-3-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 59 % der Theorie, C 26H25N 5°6S x HC1 (535,59/572,06) Massenspektrum: (M+H) + = 536Yield: 59% of theory, C 2 6 H 25 N 5 ° 6 S x HC1 ( 535.59 / 572.06 ) mass spectrum: (M + H) + = 536
Bei πpi el ±At πpi el ±
4- { [7- (N- (2-Dimethylaminoethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-n-propyl-l , 4-dihydro-2H-chinazolin-2 , 4-dion-3-yl] -methyl} - benza idin-d hydroohl ri d4- {[7- (N- (2-Dimethylaminoethyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-n-propyl-l, 4-dihydro-2H-quinazolin-2, 4-dione-3-yl] -methyl} - benza idin-d hydroohl ri d
a. 4-{ [7- (N- (2-Dimethylaminoethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-n-propyl-l , 4-dihydro-2H-chinazolin-2 , 4-dion-3-yl] -me- hyl } -benzoni tri 1a. 4- {[7- (N- (2-Dimethylaminoethyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-n-propyl-l, 4-dihydro-2H-quinazolin-2, 4-dione-3-yl] -me- hyl} -benzoni tri 1
800 mg (1,52 mMol) 4- [ (7- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-n-pro- pyl-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-2 , 4-dion-3-yl) -methyl] -benzonitril, 260 mg (1,8 mMol) Dimethylaminoethylchlorid, 350 mg (2,3 mMol) 1, 8-Diazabicyclo [5.4.0) undec-7-en und 1,5 g Kaliumcarbonat werden in 120 ml Aceton 30 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert und mit Wasser versetzt. Das kristalline Produkt wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (97,5 : 2,5) eluiert. Ausbeute: 500 mg (55 % der Theorie), Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9,5:0,5) - 58 -800 mg (1.52 mmol) 4- [(7- (quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-n-propyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-2,4-dione-3- yl) -methyl] -benzonitrile, 260 mg (1.8 mmol) dimethylaminoethyl chloride, 350 mg (2.3 mmol) 1, 8-diazabicyclo [5.4.0) undec-7-ene and 1.5 g potassium carbonate are in 120 ml of acetone heated to reflux for 30 hours. The solvent is distilled off and water is added. The crystalline product is filtered off and washed with water. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol (97.5: 2.5). Yield: 500 mg (55% of theory), Rf value: 0.21 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 9.5: 0.5) - 58 -
b. 4-{ [7- (N- (2-Dimethylaminoethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylami- no) -1-n-propyl-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-2 , 4-dion-3-yl] -me- hyl } -benza i di n-di hydroohl ori ήb. 4- {[7- ( N- ( 2-Dimethylaminoethyl ) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-n-propyl-l, 4-dihydro-2H-quinazolin-2, 4-dione-3- yl] -me- hyl} -benza i di n-di hydroohl ori ή
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [7- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-n-propyl-l , 4-dihydro-2H- chinazolin-2 , 4-dion-3-yl] -methyl} -benzonitril und Salzsäure/- Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 92 % der Theorie, C32H35N7°4S x 2 HC1 (613,75/686,67) Massenspektrum: (M+H) + = 614Prepared analogously to Example lf from 4- {[7- (N- (2-dimethylaminoethyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-n-propyl-l, 4-dihydro-2H-quinazolin-2,4 -dion-3-yl] -methyl} -benzonitrile and hydrochloric acid / - ammonium carbonate in ethanol. Yield: 92% of theory, C 32 H 35 N 7 ° 4 S x 2 HC1 ( 613.75 / 686.67 ) Mass spectrum: (M + H) + = 614
(M+2 H) ++ = 307,6(M + 2 H) ++ = 307.6
Beispiel 5.Example 5.
4- [ (7-Benzolsulfonylamino-2-methyl-4H-chinazolin-4-on-3 -yl) -me- hyl 1 -benzπmi di n-hydroohl ori d4- [(7-benzenesulfonylamino-2-methyl-4H-quinazolin-4-one-3-yl) methyl 1 -benzπmi di n -hydroohl ori d
a . 2 -Methyl-7-n ro-3H-chi na nl in-d-nna. 2-methyl-7-n ro-3H-chi na nl in-d-nn
18,2 g (0,1 Mol) 2-Amino-4-nitro-benzoesäure werden in 100 ml Ethylenglykolmonoethylether gelöst und nach Zugabe von 18,6 g (0,15 Mol) Acetimidsäureethylester und 24 ml (0,17 Mol) Triethylamin 9 Stunden zum Rückfluß erhitzt . Nach Abkühlung wird der Niederschlag abgesaugt, der Rückstand an Kieselgel chroma- tographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (97:3) eluiert. Ausbeute: 7,3 g (35,8 % der Theorie), Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)18.2 g (0.1 mol) of 2-amino-4-nitro-benzoic acid are dissolved in 100 ml of ethylene glycol monoethyl ether and, after the addition of 18.6 g (0.15 mol) of ethyl acetimide and 24 ml (0.17 mol) of triethylamine Heated to reflux for 9 hours. After cooling, the precipitate is filtered off with suction, the residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol (97: 3). Yield: 7.3 g (35.8% of theory), Rf value: 0.62 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 9: 1)
b. 4- [ (2-Methyl-7-nitro-4-oxo-4H-chinazolin-3-yl) -methyl] - benzoni tri]b. 4- [(2-methyl-7-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) methyl] - benzoni tri]
8,0 g (0,04 Mol) 2-Methyl-7-nitro-3H-chinazolin-4-on werden in 100 ml Aceton verrührt und nach Zugabe von 5,5 g (0,04 Mol) Kaliumcarbonat und 7,8 g (0,04 Mol) p-Cyanobenzylbromid 4 Stunden bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Filtration wird die Mutterlauge eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert wobei mit Methylenchlorid/Ethanol (99:1 und 98:2) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. - 59 -8.0 g (0.04 mol) of 2-methyl-7-nitro-3H-quinazolin-4-one are stirred in 100 ml of acetone and after adding 5.5 g (0.04 mol) of potassium carbonate and 7.8 g (0.04 mol) of p-cyanobenzyl bromide was stirred for 4 hours at room temperature and for 4 hours at 50 ° C. After filtration, the mother liquor is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel, eluting with methylene chloride / ethanol (99: 1 and 98: 2). The desired fractions are combined and evaporated. - 59 -
Ausbeute: 4,2 g (34 % der Theorie),Yield: 4.2 g (34% of theory),
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9,5:0,5)Rf value: 0.53 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 9.5: 0.5)
c. 4- [ (7-Amino-2-methyl-4-oxo-4H-chinazolin-3-yl) -methyl] - bpnzoni tri 1c. 4- [(7-amino-2-methyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) methyl] - bpnzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel 3d aus 4- [ (2-Methyl-7-nitro-4-oxo- 4H-chinazolin-3-yl) -methyl] -benzonitril und Raney-Nickel/Was- serstoff in Methylenchlorid/Methanol .Prepared analogously to Example 3d from 4- [(2-methyl-7-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) methyl] benzonitrile and Raney nickel / hydrogen in methylene chloride / methanol.
Ausbeute: 72 % der Theorie,Yield: 72% of theory,
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9,5:0,5)Rf value: 0.3 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 9.5: 0.5)
d. 4- [ (7-Benzolsulfonylamino-2-methyl-4H-chinazolin-4-on-3-yl) - methyl 1 -benzoni tri 1d. 4- [(7-benzenesulfonylamino-2-methyl-4H-quinazolin-4-one-3-yl) methyl 1 -benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (7-Amino-2-methyl-4-oxo- 4H-chinazolin-3 -yl) -methyl] -benzonitril, Benzolsulfonsäurechlorid und Dimethylaminopyridin in Pyridin.Prepared analogously to Example le from 4- [(7-amino-2-methyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) methyl] benzonitrile, benzenesulfonyl chloride and dimethylaminopyridine in pyridine.
Ausbeute: 90 % der Theorie,Yield: 90% of theory,
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)Rf value: 0.58 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 9: 1)
e . 4- [ (7-Benzolsulfonylamino-2 -methyl-4H-chinazolin-4-on-3 -yl) - methyl 1 -benzami in-hydrochloride. 4- [(7-benzenesulfonylamino-2-methyl-4H-quinazolin-4-one-3-yl) methyl 1 -benzami in hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel If aus 4- [ (7-Benzolsulfonylamino- 2-methyl-4H-chinazolin-4-on-3-yl) -methyl] -benzonitril und Salz- säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .Prepared analogously to Example If from 4- [(7-benzenesulfonylamino-2-methyl-4H-quinazolin-4-one-3-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 91 % der Theorie, C23H21N5°3S x HC1 (447,53/484,00) Massenspektrum: (M+H) + = 448Yield: 91% of theory, C 23 H 21 N 5 ° 3 S x HC1 ( 447.53 / 484.00 ) mass spectrum: (M + H) + = 448
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt :The following connections are made analogously:
(1) 4-{ [7- (N- (2-dimethylaminoethyl) -benzolsulfonylamino) -2-me- thyl-4H-chinazolin-4-on-3-yl] -methyl} -benzamidin-dihydrochlorid Ausbeute: 65 % der Theorie, C27H30NgO3S x HC1 (518,65/555,12)(1) 4- {[7- (N- (2-dimethylaminoethyl) benzenesulfonylamino) -2-methyl-4H-quinazolin-4-one-3-yl] methyl} benzamidine dihydrochloride Yield: 65% theory, C 2 7H3 0 NgO 3 S x HC1 (518.65 / 555.12)
Massenspektrum: (M+H) + = 519Mass spectrum: (M + H) + = 519
(M+2H)++ = 260 - 60 -(M + 2H) ++ = 260 - 60 -
(2) 4- [ (6-Benzolsulfonylamino-2-methyl-4H-chinazolin-4-on- 3-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid ( 2 ) 4- [ ( 6-Benzenesulfonylamino-2-methyl-4H-quinazolin-4-one-3-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 100 % der Theorie, C23H21N5O3S X HC1 (447,53/484,00)Yield: 100% of theory, C 2 3H 21 N5O3S X HC1 (447.53 / 484.00)
Massenspektrum: (M+H) + = 448Mass spectrum: (M + H) + = 448
(3) 4-{ [6- (N- (2-dimethylaminoethyl) -benzolsulfonylamino) -2-me- thyl-4H-chinazolin-4-on-3-yl] -methyl} -benzamidin-dihydrochlorid Ausbeute: 93 % der Theorie,(3) 4- {[6- (N- (2-dimethylaminoethyl) benzenesulfonylamino) -2-methyl-4H-quinazolin-4-one-3-yl] methyl} benzamidine dihydrochloride Yield: 93% the theory
C27H30N6°3S x HC1 (518,65/555,12) Massenspektrum: (M+H) + = 519 C 27 H 30 N 6 ° 3 S x HC1 ( 518.65 / 555.12 ) mass spectrum: (M + H) + = 519
(M+2H) ++ = 260(M + 2H) ++ = 260
B i πpi.el 6B i πpi.el 6
4- [ (6-Benzolsulfonylamino-4-oxo-3 , 4-dihydrochinazolin-2-yl) - methyl ] -benzami di -hydrochl ri d4- [(6-benzenesulfonylamino-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl) methyl] benzami di-hydrochloride
a. -Cyano-phenvl ) -essigπäure-methyl est ra. -Cyano-phenvl) -essigπäure-methyl est r
30,0 g (0,15 Mol) 4 -Brommethyl-benzonitril , 2 , 0 ml (0,12 Mol) Eisenpentacarbonyl , 29,0 g Kaliumcarbonat, 10,0 ml Mesitylen und 250 ml absolutes Methanol werden in einem Druckgefäß vorgelegt und ca. 3,5 1 Kohlenmonoxidgas eingeleitet. Die Reaktion wird 16 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt, mit Wasser versetzt, mit Salzsäure neutralisiert und mit Essigester extrahiert . Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (9:1, 8:2 und 7:3) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 18,3 g (69,4 % der Theorie), C10H9NO2 (175,2)30.0 g (0.15 mol) of 4-bromomethyl-benzonitrile, 2.0 ml (0.12 mol) of iron pentacarbonyl, 29.0 g of potassium carbonate, 10.0 ml of mesitylene and 250 ml of absolute methanol are placed in a pressure vessel and about 3.5 1 carbon monoxide gas introduced. The reaction is shaken at room temperature for 16 hours, water is added, the mixture is neutralized with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with sodium hydrogen carbonate solution, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with petroleum ether / ethyl acetate (9: 1, 8: 2 and 7: 3). The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 18.3 g (69.4% of theory), C 10 H 9 NO 2 (175.2)
Massenspektrum: M+ = 175 - 61 -Mass spectrum: M + = 175 - 61 -
b_ (4-Cyano-phenyl -ess gsau eb_ (4-cyano-phenyl-es gsau e
14,2 g (0,081 Mol) (4 -Cyano-phenyl) -essigsäure-methylester werden in 100 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 20 ml Natronlauge 2N 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt . Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Eiswasser und Eisessig versetzt. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt und getrocknet . Ausbeute: 10,3 g (78 % der Theorie).14.2 g (0.081 mol) of (4-cyano-phenyl) -acetic acid methyl ester are dissolved in 100 ml of ethanol and, after addition of 20 ml of 2N sodium hydroxide solution, stirred for 1 hour at room temperature. The solvent is distilled off, and the residue is mixed with ice water and glacial acetic acid. The precipitated substance is suctioned off and dried. Yield: 10.3 g (78% of theory).
c . 2- [2- (4 -Cyano-phenyl) -acetylamino] -5-nitro-benzoesäure- methylesterc. 2- [2- (4-Cyano-phenyl) -acetylamino] -5-nitro-benzoic acid methyl ester
4,8 g (3 mMol) (4 -Cyano-phenyl) -essigsaure werden in 25 ml Methylenchlorid suspendiert und nach Zugabe von 5 ml Thionyl- chlorid 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt . Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand in 100 ml Chlorbenzol gelöst und nach Zugabe von 4,9 g (2,5 mMol) 2-Amino-5-nitro-benzoesäure- methylester 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Chlorbenzol wird zu 3/4 des Volumens abdestilliert und der Rückstand mit Ether/Petrolether versetzt. Das kristalline Produkt wird abgesaugt und getrocknet .4.8 g (3 mmol) of (4-cyano-phenyl) -acetic acid are suspended in 25 ml of methylene chloride and, after adding 5 ml of thionyl chloride, heated to reflux for 15 minutes. The solvent is distilled off, the residue is dissolved in 100 ml of chlorobenzene and, after the addition of 4.9 g (2.5 mmol) of methyl 2-amino-5-nitro-benzoate, the mixture is heated under reflux for 2 hours. The chlorobenzene is distilled off to 3/4 of the volume and ether / petroleum ether is added to the residue. The crystalline product is filtered off and dried.
Ausbeute: 5,7 g (69,4 % der Theorie).Yield: 5.7 g (69.4% of theory).
d. 4- [ (6-Nitro-4-oxo-3 , 4-dihydro-chinazolin-2-yl) -methyl] - benzoni tri]d. 4- [(6-nitro-4-oxo-3,4,4-dihydro-quinazolin-2-yl) methyl] - benzoni tri]
1,6 g (5 mMol) 2- [2- (4 -Cyano-phenyl) -acetylamino] -5-nitro- benzoesäure-methylester, 1,1 g (20 mMol) Ammoniumchlorid, 3,0 g1.6 g (5 mmol) of methyl 2- [2- (4-cyano-phenyl) -acetylamino] -5-nitrobenzoate, 1.1 g (20 mmol) of ammonium chloride, 3.0 g
(21 mMol) Phosphorpentoxid und 2,5 g (20 mMol) N,N-Dimethyl- cyclohexylamin werden 30 Minuten bei 190°C gerührt. Danach wird auf 100°C abgekühlt, mit 2N Natronlauge auf pH 8 gestellt und(21 mmol) phosphorus pentoxide and 2.5 g (20 mmol) N, N-dimethylcyclohexylamine are stirred at 190 ° C. for 30 minutes. It is then cooled to 100 ° C., adjusted to pH 8 with 2N sodium hydroxide solution and
1 Stunde bei 80°C gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und anfangs mit Petrol- ether/Essigester (1:1) und dann mit Essigester/Ethanol (9:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .Stirred at 80 ° C for 1 hour. The precipitate is filtered off, washed with water and dried. The residue is chromatographed on silica gel and eluted initially with petroleum ether / ethyl acetate (1: 1) and then with ethyl acetate / ethanol (9: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Ausbeute: 365 mg (23,8 % der Theorie), Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) 62Yield: 365 mg (23.8% of theory), Rf value: 0.63 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1) 62
e . 4- [ (6-Amino-4-oxo-3 , 4-dihydro-chinazolin-2-yl) -methyl] benzoni tri!e. 4- [(6-amino-4-oxo-3,4,4-dihydro-quinazolin-2-yl) methyl] benzoni tri!
Hergestellt analog Beispiel ld aus 4- [ (6-Nitro-4-oxo-3 , 4-di- hydro-chinazolin-2-yl) -methyl] -benzonitril und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methylenchlorid/Ethanol . Ausbeute: 71 % der Theorie, Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Prepared analogously to Example ld from 4- [(6-nitro-4-oxo-3, 4-di-hydroquinazolin-2-yl) methyl] benzonitrile and palladium on activated carbon / hydrogen in methylene chloride / ethanol. Yield: 71% of theory, Rf value: 0.26 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
f . 4- [ (6-Benzolsulfonylamino-4 -oxo-3 , 4-dihydrochinazolin-2-yl) - methyl! -benzoni rilf. 4- [(6-benzenesulfonylamino-4-oxo-3, 4-dihydroquinazolin-2-yl) methyl! -benzoni ril
Hergestellt analog Beispiel le . aus 4- [ (6-Amino-4-oxo-3 , 4 -di- hydro-chinazolin-2-yl) -methyl] -benzonitril, Benzolsulfonsäurechlorid und Dimethylaminopyridin in Pyridin.Manufactured analogously to example le. from 4- [(6-amino-4-oxo-3, 4-dihydroquinazolin-2-yl) methyl] benzonitrile, benzenesulfonyl chloride and dimethylaminopyridine in pyridine.
Ausbeute: 80,5 % der Theorie,Yield: 80.5% of theory,
Schmelzpunkt: 235-237°CMelting point: 235-237 ° C
g. 4- [ (6-Benzolsulfonylamino-4-oxo-3 , 4-dihydrochinazolin-2-yl) - methyl 1 -benza i n-hydrochl ri d_G. 4- [(6-benzenesulfonylamino-4-oxo-3, 4-dihydroquinazolin-2-yl) methyl 1 -benzene-hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- [ (6-Benzolsulfonylamino- 4-OXO-3 , 4-dihydrochinazolin-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.Prepared analogously to Example lf from 4- [(6-benzenesulfonylamino-4-OXO-3, 4-dihydroquinazolin-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 48,3 % der Theorie, C22H19N5°3S x HC1 (433,49/469,95) Massenspektrum: (M+H) + = 434Yield: 48.3% of theory, C 22 H 19 N 5 ° 3 S x HC1 ( 433.49 / 469.95 ) mass spectrum: (M + H) + = 434
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:The following connections are made analogously:
(1) 4- [ (6- (Chinolin-8 -yl-sulfonylamino) -4-oxo-3 , 4-dihydrochina- zolin-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 28,7 % der Theorie, C25H20N6°3S x Hcl (484,54/521,00) Massenspektrum: (M+H) + = 485 63(1) 4- [(6- (Quinolin-8-yl-sulfonylamino) -4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride Yield: 28.7% of theory , C 25 H 20 N 6 ° 3 S x Hcl ( 484.54 / 521.00 ) mass spectrum: (M + H) + = 485 63
(2) 4- [ (6-Benzolsulfonylamino-3-methyl-4-oxo-3 , 4-dihydrochina- zolin-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 20,9 % der Theorie, C23H21N5O3S x HCl (447,51/483,97) ( 2 ) 4 - [ ( 6-Benzenesulfonylamino-3-methyl-4-oxo-3, 4-dihydroquinazolin-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride Yield: 20.9% of theory, C23H21N5O3S x HCl (447.51 / 483.97)
Massenspektrum: (M+H) + - 448Mass spectrum: (M + H) + - 448
Rei πpi el 2Rip πpi el 2
4- [ ( 6 -Benzolsulfonyl mino-1-methyl-2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxalin- 3-yl -methyl 1 -benzami di n-hydrochl ori d4- [(6-benzenesulfonylmino-1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydroquinoxaline-3-yl -methyl 1 -benzami di n-hydrochloric acid
a . 2-Methyl ami no- -ni tro-aπil ina. 2-Methyl ami no- -ni tro-aπil in
3,3 g (20 mMol) 2-Fluor-5-nitro-anilin werden in 50 ml Methylaminlösung (40%) gelöst und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet . Ausbeute: 3,3 g (98,8 % der Theorie), Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Essigester)3.3 g (20 mmol) of 2-fluoro-5-nitro-aniline are dissolved in 50 ml of methylamine solution (40%) and stirred for 3 days at room temperature. The precipitate is filtered off and dried. Yield: 3.3 g (98.8% of theory), Rf value: 0.65 (silica gel; ethyl acetate)
b . 2-Αoetyl ami no-2- (4 -cyano-benzyl ) -mal onsäure-diethylester 3.0 g Natrium werden in 100 ml Ethanol gelöst und anschließend mit einer Lösung von 27,7 g (0,127 Mol) Acetamidomalonsäuredi- ethylester und 6,4 g (0,04 Mol) Kaliumiodid in 200 ml Dioxan versetzt. Danach wird eine Lösung von 25 g (0,127 Mol) 4-Cyano- benzylbromid in 200 ml Dioxan zugetropft und die Reaktionb. 2-Αoetyl ami no-2- (4-cyano-benzyl) -mal on acid diethyl ester 3.0 g of sodium are dissolved in 100 ml of ethanol and then with a solution of 27.7 g (0.127 mol) of acetamidomalonate and 6.4 g (0.04 mol) of potassium iodide in 200 ml of dioxane. A solution of 25 g (0.127 mol) of 4-cyano-benzyl bromide in 200 ml of dioxane is then added dropwise and the reaction
3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird filtriert, das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand mit Petrolether kristallisiert und abgesaugt. Ausbeute: 41,1 g (97% der Theorie), Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Methylethylketon/Xylol = 1:1)Heated to reflux for 3 hours. After 12 hours at room temperature, the mixture is filtered, the filtrate is evaporated, the residue is crystallized with petroleum ether and suction filtered. Yield: 41.1 g (97% of theory), Rf value: 0.62 (silica gel; methyl ethyl ketone / xylene = 1: 1)
Schmelzpunkt: 177-78°CMelting point: 177-78 ° C
c. 2-Ami o-3- ( ύ. -cyano-phenyl -propi nsäurec. 2-Ami o-3- (ύ. -Cyano-phenyl-propiic acid
40 g (0,12 Mol) 2-Acetylamino-2- (4-cyano-benzyl) -malonsäure- diethylester werden in 110 ml Eisessig, 50 ml konzentrierter Salzsäure und 135 ml Wasser gelöst und 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Isopropanol/Ether kristallisiert, abgesaugt und getrocknet. 6440 g (0.12 mol) of diethyl 2-acetylamino-2- (4-cyano-benzyl) -malonic acid are dissolved in 110 ml of glacial acetic acid, 50 ml of concentrated hydrochloric acid and 135 ml of water and heated to reflux for 8 hours. The solution is evaporated in vacuo, the residue is crystallized with isopropanol / ether, suction filtered and dried. 64
Ausbeute: 18,6 g (68% der Theorie),Yield: 18.6 g (68% of theory),
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Methylethylketon/Xylol = 1:1)Rf value: 0.37 (silica gel; methyl ethyl ketone / xylene = 1: 1)
d. 4- [ (5-Oxo-2-trifluormethyl-4 , 5-dihydro-oxazol-4-yl) -methyl] - benzonitrild. 4- [(5-oxo-2-trifluoromethyl-4,5-dihydro-oxazol-4-yl) methyl] benzonitrile
5,7 g (2,5 mMol) 2 -Amino-3 - (4 -cyano-phenyl) -propionsäure werden in 26,3 g (12,5 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid gelöst und 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand an Kieselgel chromatogra- phiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.5.7 g (2.5 mmol) of 2-amino-3 - (4-cyano-phenyl) propionic acid are dissolved in 26.3 g (12.5 mmol) of trifluoroacetic anhydride and heated to reflux for 24 hours. The solution is then evaporated in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride. The desired fractions are combined and evaporated.
Ausbeute: 3,6 g (53 % der Theorie),Yield: 3.6 g (53% of theory),
Rf-Wert: 0.71 (Kieselgel; Methylethylketon/Xylol = 1:1)Rf value: 0.71 (silica gel; methyl ethyl ketone / xylene = 1: 1)
e . 3- (4-Cyano-pheny] ) -2 -oxo-propi onsäuree. 3- (4-cyano-pheny]) -2-oxo-propionic acid
3,5 g (0,013 Mol) 4- [ (5-Oxo-2-trifluoromethyl-4 , 5-dihydro-oxa- zol-4-yl) -methyl] -benzonitril werden in 20 ml Trifluoressigsäure 70 % gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet .3.5 g (0.013 mol) of 4- [(5-oxo-2-trifluoromethyl-4, 5-dihydro-oxazol-4-yl) methyl] benzonitrile are dissolved in 20 ml of trifluoroacetic acid 70% and 24 hours stirred at room temperature. The solid formed is filtered off, washed with water and dried.
Ausbeute: 1,8 g (75 % der Theorie), Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)Yield: 1.8 g (75% of theory), Rf value: 0.2 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 9: 1)
f . 4- [ (6-Nitro-l-methyl-2-oxo-l , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl) -me- thyl 1 -benzoni tri 1f. 4- [(6-nitro-l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydroquinoxalin-3 -yl) methyl 1 -benzoni tri 1
1,0 g (6,3 mMol) 2-Methylamino-5-nitro-anilin und 1,2 g1.0 g (6.3 mmol) of 2-methylamino-5-nitro-aniline and 1.2 g
(6,3 mMol) 3- (4 -Cyano-phenyl) -2 -oxo-propionsäure werden in(6.3 mmol) 3- (4-cyano-phenyl) -2-oxo-propionic acid are in
15 ml Ethanol 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird abgekühlt, der ausgefallene Niedeschlag abgesaugt und getrocknet .15 ml of ethanol heated to reflux for 15 hours. It is then cooled, the precipitate that has precipitated is suctioned off and dried.
Ausbeute: 1,3 g (64,3 % der Theorie),Yield: 1.3 g (64.3% of theory),
Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Essigester) 65Rf value: 0.76 (silica gel; ethyl acetate) 65
g. 4- [ ( 6-Amino-1-methyl-2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl) -me- rhyl 1 -benzoni tri 1G. 4- [(6-amino-1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydroquinoxalin-3 -yl) -methyl 1 -benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel 3d aus 4- [ (6-Nitro-l-methyl-2-oxo- 1 , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl) -methyl] -benzonitril und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methylenchlorid/Methanol. Ausbeute: 100 % der Theorie, Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Essigester)Prepared analogously to Example 3d from 4- [(6-nitro-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] benzonitrile and palladium on activated carbon / hydrogen in methylene chloride / methanol. Yield: 100% of theory, Rf value: 0.3 (silica gel; ethyl acetate)
h. 4- [ ( 6 -Benzolsulfonylamino- 1-methyl -2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxa-H. 4- [(6-benzenesulfonylamino-1-methyl -2-oxo-1,2-dihydroquinoxa-
1 i -3-yl -methyl 1 -benzoni tri 11 i -3-yl -methyl 1 -benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (6-Amino-l-methyl-2-oxo- 1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl) -methyl] -benzonitril und Benzolsul- fonsäurechlorid in Pyridin. Ausbeute: 90,9 % der Theorie, Rf-Wert: 0.71 (Kieselgel; Essigester)Prepared analogously to Example le from 4- [(6-amino-l-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] benzonitrile and benzenesulfonic acid chloride in pyridine. Yield: 90.9% of theory, Rf value: 0.71 (silica gel; ethyl acetate)
i . 4- [ (6-Benzolsulfonylamino-l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxa-i. 4- [(6-benzenesulfonylamino-l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxa-
1 i n-3-yl ) -methyl 1 -benzami di n-hydroπhl ori d1 i n-3-yl) -methyl 1 -benzami di n-hydroπhl ori d
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- [ (6-Benzolsulfonylamino- l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 49,5 % der Theorie, C23H21N5O3S x HC1 (447,51/483,97)Prepared analogously to Example lf from 4- [(6-benzenesulfonylamino-l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 49.5% of theory, C23H21N5O3S x HC1 (447.51 / 483.97)
Massenspektrum: (M+H) + = 448Mass spectrum: (M + H) + = 448
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:The following connections are made analogously:
(1) 4- [ (6- (Chinolin-8 -yl-sulfonylamino) -l-methyl-2-oxo-l, 2-di- hydrochinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 47,7 % der Theorie,(1) 4- [(6- (Quinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-2-oxo-l, 2-di-hydroquinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride Yield: 47. 7% of theory
C26H22N6°3S x HC1 (498,56/535,02) Massenspektrum: (M+H) + = 499 C 26 H 22 N 6 ° 3 S x HC1 ( 498.56 / 535.02 ) mass spectrum: (M + H) + = 499
(2) 4- t (6-tert .Butylcarbonyl-l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxa- lin-3-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid - 66(2) 4- t (6-tert-butylcarbonyl-l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] benzamidine hydrochloride - 66
Ausbeute: 37 % der Theorie, C22H24N4°2 x Hcl (376,5/412,9) Massenspektrum: (M+H) + = 377Yield: 37% of theory, C 22 H 24 N 4 ° 2 x Hcl (376.5 / 412.9) mass spectrum: (M + H) + = 377
(3) 4- [ (6- (1-Methyl-cyclopentan-l-yl-carbonyl] -l-methyl-2-oxo- 1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 47 % der Theorie,(3) 4- [(6- (1-Methyl-cyclopentan-l-yl-carbonyl] -l-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) methyl] benzamidine hydrochloride Yield: 47% of theory
C24H26N4°2 x H l (402,5/439,0) Massenspektrum: (M+H) + = 403 C 24 H 26 N 4 ° 2 x H l (402.5 / 439.0) mass spectrum: (M + H) + = 403
(4) 4- [ ( 6 -Brom- 1 -methyl -2 -oxo- 1, 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid(4) 4- [(6-bromo-1-methyl -2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 80 % der Theorie, C17H15BrN40 x HCl (371,26/407,72)Yield: 80% of theory, C 17 H 15 BrN 4 0 x HCl (371.26 / 407.72)
Massenspektrum: M+ = 370/2 (Br)Mass spectrum: M + = 370/2 (Br)
(5) 4- [ (6- (2 -Methyl -propionyl) - 1 -methyl -2 -oxo- 1, 2-dihydro-chin- oxalin-3-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid(5) 4- [(6- (2-Methyl-propionyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 74,9 % der Theorie, C21H22N4O2 x HCl (362,44/398,9)Yield: 74.9% of theory, C21H22N4O2 x HCl (362.44 / 398.9)
Massenspektrum: (M+H) + = 363Mass spectrum: (M + H) + = 363
(6) 4- [ (6- (1-Ethoxycarbonylmethyloxyimino-ethyliden) - 1 -methyl - 2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid(6) 4- [(6- (1-Ethoxycarbonylmethyloxyimino-ethylidene) -1-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 98 % der Theorie, C23H25N5O4 x HCl (435,49/471,96)Yield: 98% of theory, C23H25N5O4 x HCl (435.49 / 471.96)
Massenspektrum: (M+H) + = 436Mass spectrum: (M + H) + = 436
(7) 4- [ (6-Propionyl-l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl) - methyl] -benzamidin-hydrochlorid(7) 4- [(6-propionyl-l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 100 % der Theorie, C20H20 4O2 X HCl (348,40/384,88)Yield: 100% of theory, C20H20 4O2 X HCl (348.40 / 384.88)
Massenspektrum: M+ = 348 67Mass spectrum: M + = 348 67
Beispie] — 8_Example] - 8_
4-{ [6- (N-Methoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2 -oxo- 1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin- hydroohl ori d4- {[6- (N-methoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} benzamidine hydrocarbon ori d
a. 4-{ [6- (N-Methoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1 -methyl -2-oxo-l . -di hydroc i noxπl -3-yl 1 -methyl } -be o i tr 1 2,0 g (4,15 mMol) 4- { [6- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl- 2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzonitril werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 0,2 ga. 4- {[6- (N-methoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl -2-oxo-l. -di hydroc i noxπl -3-yl 1 -methyl} -be oi tr 1 2.0 g (4.15 mmol) 4- {[6- (quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl- 2- oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} benzonitrile are dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran and after adding 0.2 g
(4,15 mMol) Natriumhydrid (50% in Öl) 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 0,47 ml (4,15 mMol) Bromessig- säureethylester wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, die Mutterlauge eingedampft und an Kieselgel chromatographiert , wobei anfangs mit Petrol- ether und dann mit Petrolether/Essigester (55:45) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 1,7 g (59,1 % der Theorie), Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:1)(4.15 mmol) sodium hydride (50% in oil) stirred for 2 hours at room temperature. After adding 0.47 ml (4.15 mmol) of ethyl bromoacetate, the reaction mixture is stirred for 5 hours. The precipitate is filtered off, the mother liquor evaporated and chromatographed on silica gel, eluting initially with petroleum ether and then with petroleum ether / ethyl acetate (55:45). The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 1.7 g (59.1% of theory), Rf value: 0.4 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 3: 1)
b. 4-{ [6- (N-Methoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2 -oxo- 1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin- hydrochlori.db. 4- {[6- (N-methoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl] -methyl} -benzamidine-hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [6- (N-Methoxycarbonyl- methyl -chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2 -oxo-1, 2 -dihydro- chinoxalin-3-yl] -methyl} -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcar- bonat in Ethanol .Prepared analogously to Example lf from 4- {[6- (N-methoxycarbonyl-methyl-quinoline-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl] -methyl} -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 62,5 % der Theorie, C29H26N6°5S x HC1 (570,61/607,08) Massenspektrum: (M+H) + = 571 - 68 -Yield: 62.5% of theory, C 29 H 26 N 6 ° 5 S x HC1 (570.61 / 607.08 ) mass spectrum: (M + H) + = 571 - 68 -
Be i sp i elFor example
4-{ [6- (N-Methoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl } -N' -ethoxy- r-arhonyl -benzamid n4- {[6- (N-methoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} -N '-ethoxy-r-arhonyl -benzamide n
450 mg (0,74 mMol) 4- { [6- (N-Methoxycarbonylmethyl-chinolin- 8 -yl- sulfonylamino) -1-methyl-2 -oxo- 1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] - methyl} -benzamidin-hydrochlorid werden in 30 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 0,3 g (2,2 mMol) Kaliumcarbonat 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 0,07 ml (0,74 mMol) Chlorameisensäureethylester zugegeben und 1 Stunde nachgerührt. Die Wasserphase wird abgetrennt, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 430 mg (89,6 % der Theorie), C32H30N6°5S (642,68) Massenspektrum: (M+H) + = 643450 mg (0.74 mmol) 4- {[6- (N-methoxycarbonylmethyl-quinoline-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl] - methyl} - Benzamidine hydrochloride are dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran and 5 ml of water and, after addition of 0.3 g (2.2 mmol) of potassium carbonate, stirred for 10 minutes at room temperature. Then 0.07 ml (0.74 mmol) of ethyl chloroformate are added and the mixture is stirred for 1 hour. The water phase is separated off, the organic phase is dried and evaporated. Yield: 430 mg (89.6% of theory), C 32 H 30 N 6 ° 5 S ( 642.68 ) mass spectrum: (M + H) + = 643
(M+Na)+ = 665(M + Na) + = 665
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt :The following connections are made analogously:
(1) 4-{ [6- (N-Methoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylami- no) - 1-methyl-2 -oxo- 1, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -N' -cy- clohexyloxycarbonylbenzamidin(1) 4- {[6- (N-methoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} -N '- cyclohexyloxycarbonylbenzamidine
Ausbeute: 63,7 % der Theorie, C36H36N607S (696,78)Yield: 63.7% of theory, C3 6 H 36 N 6 0 7 S (696.78)
Massenspektrum: (M+H) + = 697Mass spectrum: (M + H) + = 697
(2) 4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -N' -methoxy- carbonylbenzamidin(2) 4- {[6- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} -N 'methoxy- carbonylbenzamidine
Ausbeute: 23,2 % der Theorie, C32H30N6°7S x HC1 (642,69) Massenspektrum: (M+H) + = 643 - 69 -Yield: 23.2% of theory, C 32 H 30 N 6 ° 7 S x HC1 ( 642.69 ) mass spectrum: (M + H) + = 643 - 69 -
(3) 4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl -2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -N1 -benzyl - oxycarbonylbenzamidin ( 3 ) 4- {[6- ( N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl -2-oxo-1, 2 -dihydroquinoxaline-3-yl] methyl} -N 1 -benzyl - oxycarbonylbenzamidine
Ausbeute: 20,7 % der Theorie, C38H34N6°7S (718,78) Massenspektrum: (M+H) + = 719Yield: 20.7% of theory, C 38 H 34 N 6 ° 7 S ( 718.78 ) mass spectrum: (M + H) + = 719
(M+Na) + = 741(M + Na) + = 741
(4) 4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8 -yl-sulfonylamino) - l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -N' - [17- (1,5- dimethyl-hexyl) -10, 13 -dimethyl -2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , - 16 , 17-tetradecahydro-lH-cyclopenta [a] phenanthren-3 -yl] -oxycarbonylbenzamidin(4) 4- {[6- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-y-sulfonylamino) - l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} -N '- [17 - (1,5-dimethyl-hexyl) -10, 13 -dimethyl -2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, - 16, 17-tetradecahydro-lH- cyclopenta [a] phenanthrene-3-yl] oxycarbonylbenzamidine
Ausbeute: 31 % der Theorie, C58H72N607S (997,32)Yield: 31% of theory, C 58 H72N 6 0 7 S (997.32)
Massenspektrum: (M+H) + = 997Mass spectrum: (M + H) + = 997
(M+Na) + = 1019(M + Na) + = 1019
(5) 4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2 -oxo- 1, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -N' -n-octyl- oxycarbonyl -benzamidin(5) 4- {[6- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} -N '-n- octyl-oxycarbonyl-benzamidine
Ausbeute: 81,8 % der Theorie, 39H44N6°7S (740,78) Massenspektrum: (M+H) + = 741Yield: 81.8% of theory, 39 H 44 N 6 ° 7 S ( 740.78 ) mass spectrum: (M + H) + = 741
(M+2H)++ = 371(M + 2H) ++ = 371
(6) 4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -N- (n-hexyl- oxycarbonyl) -benzamidin(6) 4- {[6- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2-oxo-1, 2 -dihydroquinoxalin-3 -yl] -methyl} -N- (n- hexyloxycarbonyl) benzamidine
Ausbeute: 73,4 % der Theorie, C37H40N6°7S (712,82) Massenspektrum: (M+H) + = 713Yield: 73.4% of theory, C 37 H 40 N 6 ° 7 S ( 712.82 ) mass spectrum: (M + H) + = 713
(7) 4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -N- (n-heptyl- oxycarbonyl) -benzamidin - 70 -(7) 4- {[6- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} -N- (n- heptyl oxycarbonyl) benzamidine - 70 -
Ausbeute: 72 % der Theorie, 38H42N6°7S (726,85) Massenspektrum: (M+H) + = 727Yield: 72% of theory, 38 H 42 N 6 ° 7 S (726.85) mass spectrum: (M + H) + = 727
(8) 4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2 -oxo- 1, 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl} -N- (n-hexa- decyloxycarbonyl) -benzamidin(8) 4- {[6- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl] methyl} -N- (n- hexadecyloxycarbonyl) benzamidine
Ausbeute: 87,4 % der Theorie, C47H6oN6θ7S (853,10)Yield: 87.4% of theory, C 4 7H 6 oN6θ 7 S (853.10)
Massenspektrum: (M+H) + = 853Mass spectrum: (M + H) + = 853
(M+Na)+ = 875(M + Na) + = 875
(9) 4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl -chinolin-8 -yl-sulfonylamino) - 1 -methyl -2 -oxo-1 , 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl} -N- (2-meth- oxyethyloxycarbonyl) -benzamidin(9) 4- {[6- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl] -methyl} -N- (2- meth-oxyethyloxycarbonyl) benzamidine
Ausbeute: 68,5 % der Theorie, C34H34N608S (686,75)Yield: 68.5% of theory, C 34 H 34 N 6 0 8 S (686.75)
Massenspektrum: (M+H) + = 687Mass spectrum: (M + H) + = 687
Bei πpi el __At πpi el __
4-{ [6- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl- 2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydro- chl ri d4- {[6- (N-carboxymethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} benzamidine hydrochloride
300 mg (0,49 mMol) 4- { [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl- sulfonylamino) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl } -benzamidin-hydrochlorid werden in 5 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 4,9 ml IN Natronlauge 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Salzsäure angesäuert und 5 Stunden gerührt. Anschließend wird eingedampft, mit Wasser versetzt und über Nacht gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet . Ausbeute: 220 mg (75,9 % der Theorie), C28H24 6O5S x HCl (556,60/593,06)300 mg (0.49 mmol) 4- {[6- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] -methyl} - Benzamidine hydrochloride are dissolved in 5 ml of ethanol and, after adding 4.9 ml of 1N sodium hydroxide solution, stirred for 1 hour at room temperature. The solvent is distilled off, the residue is acidified with hydrochloric acid and stirred for 5 hours. It is then evaporated, water is added and the mixture is stirred overnight. The precipitate is filtered off and dried. Yield: 220 mg (75.9% of theory), C28H24 6O5S x HCl (556.60 / 593.06)
Massenspektrum: (M+H) + = 557Mass spectrum: (M + H) + = 557
(M+Na)+ = 579 71(M + Na) + = 579 71
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt :The following connections are made analogously:
(1) 4-{ [6- (N- (2-Carboxyethyl) -N-isobutyl -aminocarbonyl) -1-me- thyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid(1) 4- {[6- (N- (2-Carboxyethyl) -N-isobutylaminocarbonyl) -1-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} benzamidine -hydrochloride
Ausbeute: 43 % der Theorie, C25H29N5°4 x HC1 (463,5/500,0) Massenspektrum: (M+H) + = 464Yield: 43% of theory, C 25 H 29 N 5 ° 4 x HC1 (463.5 / 500.0) mass spectrum: (M + H) + = 464
(2) 4-{ [6- (N- (2-Carboxyethyl-N-phenyl-aminocarbonyl) -1-methyl - 2-oxo-l , 2-dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid(2) 4- {[6- (N- (2-Carboxyethyl-N-phenylaminocarbonyl) -1-methyl - 2-oxo-l, 2-dihydroquinoxaline-3-yl] methyl} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 44 % der Theorie, C27H25 5O4 x HCl (483,54/520,01)Yield: 44% of theory, C27H25 504 x HCl (483.54 / 520.01)
Massenspektrum: (M+H) + = 484Mass spectrum: (M + H) + = 484
(M+Na)+ = 506(M + Na) + = 506
(3) 4-{ [6- (l-Carboxymethyl-4-isobutyl-imidazol-5-yl) -1-methyl - 2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid(3) 4- {[6- (l-Carboxymethyl-4-isobutyl-imidazol-5-yl) -1-methyl-2-oxo-1, 2 -dihydroquinoxaline-3-yl] -methyl} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 51 % der Theorie, C26H28N6°3 x HC1 (472,56/509,02) Massenspektrum: (M+H) + = 473Yield: 51% of theory, C 26 H 28 N 6 ° 3 x HC1 (472.56 / 509.02) mass spectrum: (M + H) + = 473
(M+2H)++ = 237(M + 2H) ++ = 237
(4) 4-{ [6- (N-Cyclopentyl-carboxymethylsulfonylamino) -1-methyl - 2-oxo-l , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid(4) 4- {[6- (N-Cyclopentylcarboxymethylsulfonylamino) -1-methyl-2-oxo-1,2, -dihydroquinoxaline-3-yl] methyl} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 28,8 % der Theorie, C24H27N5O5S X HCl (497,59/534,05)Yield: 28.8% of theory, C24H27N5O5S X HCl (497.59 / 534.05)
Massenspektrum: (M+H) + = 498Mass spectrum: (M + H) + = 498
(M+Na)+ = 520 72(M + Na) + = 520 72
(5) 4-{ [6- (1-Carboxymethylaminocarbonyl- 1-methyl-ethyl) -l-me- thyl-2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid(5) 4- {[6- (1-Carboxymethylaminocarbonyl-1-methyl-ethyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydroquinoxaline-3-yl] -methyl} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 69,8 % der Theorie, C23H25N5O4 x HCl (435,9/472,36)Yield: 69.8% of theory, C23H25N5O4 x HCl (435.9 / 472.36)
Massenspektrum: (M+H) + = 436Mass spectrum: (M + H) + = 436
(6) 4-{ [6- (1-Carboxymethylaminocarbonyl-cyclopropyl) -1-methyl - 2 -oxo-1 , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl } -benzamidin-hydrochlorid(6) 4- {[6- (1-Carboxymethylaminocarbonylcyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-1,2, -dihydroquinoxaline-3-yl] -methyl} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 65,7 % der Theorie, C23H23N5O4 x HCl (433,48/469,94)Yield: 65.7% of theory, C23H23N5O4 x HCl (433.48 / 469.94)
Massenspektrum: (M+H) + = 434Mass spectrum: (M + H) + = 434
(7) 4-{ [6- (1-Carboxymethylcarbonylamino-l- (pyrrolidin-1-yl-car- bonyl) -ethyl) - 1-methyl -2 -oxo- 1 , 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl } -benzamidin-hydrochlorid(7) 4- {[6- (1-carboxymethylcarbonylamino-1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-methyl -2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl] - methyl} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 97 % der Theorie, 27H36N6°5 x HC1 (518,58/555,05)Yield: 97% of theory, 27 H 36 N 6 ° 5 x HC1 (518.58 / 555.05)
Massenspektrum: (M+H) + = 519Mass spectrum: (M + H) + = 519
(M+Na)+ = 541(M + Na) + = 541
(8) 4-{ [6- (1- (N-Methyl-carboxymethylaminocarbonyl) -1-methyl - ethyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid(8) 4- {[6- (1- (N-methyl-carboxymethylaminocarbonyl) -1-methyl-ethyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxaline-3-yl] -methyl} benzamidine -hydrochloride
Ausbeute: 58 % der Theorie, C24H27N5O4 x HCl (449,52/485,99)Yield: 58% of theory, C24H27N5O4 x HCl (449.52 / 485.99)
Massenspektrum: (M+H) + = 450Mass spectrum: (M + H) + = 450
(9) 4-{ [6- (1-Carboxymethyloxyimino-ethyliden) -1-methyl -2 -oxo- 1 , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl } -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 56 % der Theorie,(9) 4- {[6- (1-carboxymethyloxyiminoethylidene) -1-methyl -2-oxo-1, 2 -dihydroquinoxalin-3-yl] -methyl} benzamidine hydrochloride Yield: 56% of theory,
C21H21N5°4 x HC1 (407,44/443,9) Massenspektrum: (M+H) + = 408 73 C 21 H 21 N 5 ° 4 x HC1 (407.44 / 443.9) mass spectrum: (M + H) + = 408 73
(10) 4- { [6- (1- (N-Methyl-N- (2-carboxyethyl) -aminocarbonyl) - cyclopropyl) -1-methyl-2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid(10) 4- {[6- (1- (N-methyl-N- (2-carboxyethyl) aminocarbonyl) cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] - methyl} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 95 % der Theorie, C25H27N5O4 X HCl (461,53/498,0)Yield: 95% of theory, C25H27N5O 4 X HCl (461.53 / 498.0)
Massenspektrum: (M+H) + = 462Mass spectrum: (M + H) + = 462
(M+Na) + = 484(M + Na) + = 484
(11) 4- { [6- (1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -2-carboxymethyl- ethyl) -1-methyl -2 -oxo-1, 2- dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid(11) 4- {[6- (1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -2-carboxymethyl-ethyl) -1-methyl -2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl-methyl} -benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 65,2 % der Theorie, C25H27N5O x HCl (461,50/497,99)Yield: 65.2% of theory, C25H27N5O x HCl (461.50 / 497.99)
Massenspektrum: (M+H) + = 462Mass spectrum: (M + H) + = 462
(M+Na) + = 484(M + Na) + = 484
(12) 4-{ [6- (1- (N-Cyclopentyl-carboxymethylcarbonylamino) -cyclopropyl) -1-methyl-2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} - benzamidin-hydrochlorid(12) 4- {[6- (1- (N-Cyclopentylcarboxymethylcarbonylamino) cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} - benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 54 % der Theorie, C28H31N5°4 x HC1 (501,59/538,06) Massenspektrum: (M+H) + = 502Yield: 54% of theory, C 28 H 31 N 5 ° 4 x HC1 ( 501.59 / 538.06 ) mass spectrum: (M + H) + = 502
(M+Na)+ = 524(M + Na) + = 524
(13) 4- { [7- (2 -Carboxyethyl-phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] - 0x0} -benzamidin-hydrochlorid(13) 4- {[7- (2-Carboxyethylphenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] - 0x0} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 79 % der Theorie, C26H23N3°3 x HC1 (425,49/461,95) Massenspektrum: (M+H) + = 426Yield: 79% of theory, C 26 H 23 N 3 ° 3 x HC1 ( 425.49 / 461.95) mass spectrum: (M + H) + = 426
(M+Na)+ = 448(M + Na) + = 448
(14) 4- { [7- (2- (E) -Carboxyethenyl-phenyl) -4-methyl-chinolin- 2-yl] -0x0} -benzamidin-hydrochlorid(14) 4- {[7- (2- (E) -carboxyethenylphenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -0x0} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 33 % der Theorie, C26H21N3°3 x HC1 (423,47/459,94) - 74Yield: 33% of theory, C 26 H 21 N 3 ° 3 x HC1 ( 423.47 / 459.94 ) - 74
Massenspektrum: (M+H) + = 424Mass spectrum: (M + H) + = 424
(M+Na)+ = 446(M + Na) + = 446
(15) 4-{ [7- (3-Carboxymethylamino-phenyl) -4-methyl-chinolin- 2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid(15) 4- {[7- (3-Carboxymethylaminophenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] oxo} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 79 % der Theorie, C25H22N4°3 x HC1 (426,48/462,94) Massenspektrum: (M+H) + = 427Yield: 79% of theory, C 25 H 22 N 4 ° 3 x HC1 (426.48 / 462.94) mass spectrum: (M + H) + = 427
(M+Na)+ = 449(M + Na) + = 449
(M+2Na) ++ = 236(M + 2Na) ++ = 236
(16) 4- { [7- (2-Carboxy-2-methyl-ethyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] - oxo} -benzamidin-hydrochlorid(16) 4- {[7- (2-Carboxy-2-methyl-ethyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] oxo} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 96 % der Theorie, C21H21N3°3 x HC1 (363,42/399,88) Massenspektrum: (M+H) + = 364Yield: 96% of theory, C 21 H 21 N 3 ° 3 x HC1 (363.42 / 399.88) mass spectrum: (M + H) + = 364
(M+Na) + = 386(M + Na) + = 386
(17) 4-{ [7- (4-Carboxymethylaminocarbonyl-phenyl) -4-methyl- chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid(17) 4- {[7- (4-Carboxymethylaminocarbonylphenyl) -4-methylquinolin-2-yl] oxo} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 92 % der Theorie, C26H22N4°4 x HCl (454,49/490,96)Yield: 92% of theory, C 26 H 22 N 4 ° 4 x HCl (454.49 / 490.96)
Massenspektrum: (M+H) + = 455Mass spectrum: (M + H) + = 455
(18) 4- [ (7-Carboxymethyl-4 -methyl -chinolin- 2 -yl) -oxo] -benzamidin-hydrochlorid(18) 4- [(7-Carboxymethyl-4-methylquinoline-2-yl) -oxo] benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 75 % der Theorie, C19H17N3°3 x HCl (335,37/371,83)Yield: 75% of theory, C 19 H 17 N 3 ° 3 x HCl (335.37 / 371.83)
Massenspektrum: (M+H) + = 336Mass spectrum: (M + H) + = 336
(M+Na)+ = 358(M + Na) + = 358
(19 ) 4 - { [7 - (2 -Methyl-5 -carboxymethylaminocarbonyl -phenyl ) -4 -me- thyl -chinolin-2 -yl] -oxo } -benzamidin-hydrochlorid(19) 4 - {[7 - (2-Methyl-5-carboxymethylaminocarbonyl-phenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -oxo} -benzamidine hydrochloride
Ausbeute : 66 % der Theorie , C27H24N4°4 X HCl (468 , 57/505 , 03 ) 75Yield: 66% of theory, C 27 H 24 N 4 ° 4 X HCl (468, 57/505, 03) 75
Massenspektrum: (M+H) + = 469Mass spectrum: (M + H) + = 469
(M+Na) + = 491(M + Na) + = 491
(20) 4-{ [7- ( (E) -2-Carboxy-l-methyl-ethenyl) -4-methyl-chinolin- 2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid(20) 4- {[7- ((E) -2-Carboxy-l-methyl-ethenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -oxo} -benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 75 % der Theorie, C21H19N3°3 x HC1 (361,41/397,87)Yield: 75% of theory, C 21 H 19 N 3 ° 3 x HC1 (361.41 / 397.87)
Massenspektrum: (M+H) + = 362Mass spectrum: (M + H) + = 362
(21) 4-{ [7- (2-Carboxy-l-methyl-ethyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] - oxo} -benzamidin-hydrochlorid(21) 4- {[7- (2-Carboxy-l-methyl-ethyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] oxo} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 59 % der Theorie, C21H21N3°3 x HC1 (363,42/399,88) Massenspektrum: (M+H) + = 364Yield: 59% of theory, C 21 H 21 N 3 ° 3 x HC1 (363.42 / 399.88) mass spectrum: (M + H) + = 364
(M+Na) + = 386(M + Na) + = 386
(22) 4-{ [7- (2-Carboxymethylaminocarbonyl-l-methyl-ethyl) -4-me- thyl-chinolin- 2 -yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid(22) 4- {[7- (2-Carboxymethylaminocarbonyl-l-methyl-ethyl) -4-methyl-quinoline-2-yl] -oxo} -benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 91 % der Theorie, C23H24N4°4 HCl (420,48/456,94)Yield: 91% of theory, C 23 H 24 N 4 ° 4 HCl (420.48 / 456.94)
Massenspektrum: (M+H) + = 421Mass spectrum: (M + H) + = 421
(M+Na)+ = 443(M + Na) + = 443
(23) 4-{ [7- (1-Carboxymethylaminocarbonyl- 1-methyl -ethyl) -4-me- thyl-chinolin-2 -yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid(23) 4- {[7- (1-Carboxymethylaminocarbonyl-1-methyl-ethyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -oxo} -benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 96 % der Theorie, C23H24N404 X HCl (420,47/456,94)Yield: 96% of theory, C23H 2 4N 4 0 4 X HCl (420.47 / 456.94)
Massenspektrum: (M+H) + = 421Mass spectrum: (M + H) + = 421
(M+Na)+ = 443(M + Na) + = 443
(24) 4- { [7- (3 -Carboxymethyl-4 , 5-dihydroimidazol-2-on-l-yl) - 4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 52,7 % der Theorie,(24) 4- {[7- (3-Carboxymethyl-4, 5-dihydroimidazol-2-one-l-yl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -oxo} -benzamidine hydrochloride Yield: 52, 7% of theory
C22H21 5O4 x HCl (419,4/479,5)C22H21 5O4 x HCl (419.4 / 479.5)
Massenspektrum: (M+H) + = 420 - 76Mass spectrum: (M + H) + = 420 - 76
(M+Na ) + = 442(M + Na) + = 442
(25) 4-{ [7- (N-Ethyl-carboxymethylcarbonylamino) -4 -methyl -chino- lin-2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid(25) 4- {[7- (N-Ethylcarboxymethylcarbonylamino) -4 -methyl -quinoline-2-yl] -oxo} -benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 11,3 % der Theorie, C22H22N4°4 HCl (406,4/442,87)Yield: 11.3% of theory, C 22 H 22 N 4 ° 4 HCl (406.4 / 442.87)
Massenspektrum: (M+H) + = 407Mass spectrum: (M + H) + = 407
(M+Na)+ = 429(M + Na) + = 429
(26) 4-{ [7- (N-Carboxymethylaminocarbonyl-ethylamino) -4-methyl- chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid(26) 4- {[7- (N-Carboxymethylaminocarbonylethylamino) -4-methylquinolin-2-yl] oxo} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 39,6 % der Theorie, C22H23N5°4 x HCl (421,5/461,6)Yield: 39.6% of theory, C 22 H 23 N 5 ° 4 x HCl (421.5 / 461.6)
Massenspektrum: (M+H) + = 422Mass spectrum: (M + H) + = 422
(M+Na) + = 444(M + Na) + = 444
(27) 4- { [7- (N- (Pyridin-2-yl) -N- (2-carboxy-ethyl) -aminocarbonyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 79 % der Theorie,(27) 4- {[7- (N- (Pyridin-2-yl) -N- (2-carboxy-ethyl) aminocarbonyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -oxo} benzamidine hydrochloride Yield: 79% of theory,
C26H23N5°4 x HCl (469,51/505,98) C 26 H 23 N 5 ° 4 x HCl (469.51 / 505.98)
Massenspektrum: (M+H) + = 470Mass spectrum: (M + H) + = 470
(M+Na)+ = 492(M + Na) + = 492
(M-H+2Na)+ = 514(M-H + 2Na) + = 514
(28) 4-{ [7- (1-Carboxymethyloxyimino-ethyliden) -4 -methyl -chino- lin-2-yl] -amino} -benzamidin-hydrochlorid(28) 4- {[7- (1-Carboxymethyloxyiminoethylidene) -4-methylchino-lin-2-yl] amino} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 98 % der Theorie, C21H21N5°3 x HCl (391,44/427,9) Massenspektrum: (M+H) + = 392Yield: 98% of theory, C 21 H 21 N 5 ° 3 x HCl (391.44 / 427.9) mass spectrum: (M + H) + = 392
(M+Na)+ = 414(M + Na) + = 414
(M-H) ~ = 390(MH) ~ = 390
(29) 4- [ (6-Carboxymethyloxy-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] -benzamidin-hydrochlorid(29) 4- [(6-Carboxymethyloxy-4-methyl-quinolin-2-yl) oxo] benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 59 % der Theorie, C19H17N3°4 x HC1 (351,37/387,83) 77 -Yield: 59% of theory, C 19 H 17 N 3 ° 4 x HC1 (351.37 / 387.83) 77 -
Massenspektrum: (M+H) + = 352Mass spectrum: (M + H) + = 352
(M+Na)+ = 374(M + Na) + = 374
(30) 4-{ [7- (1- (2-Carboxyethyl-carbonylamino) -1-methyl -ethyl) - 4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 85 % der Theorie, 24 H26N4°4 x HC1 (434,5/470,97) Massenspektrum: (M+H) + = 435(30) 4- {[7- (1- (2-Carboxyethyl-carbonylamino) -1-methyl-ethyl) - 4-methyl-quinolin-2-yl] -oxo} -benzamidine hydrochloride Yield: 85% of theory , 2 4 H 26 N 4 ° 4 x HC1 ( 434.5 / 470.97 ) mass spectrum: (M + H) + = 435
(M+Na)+ = 457(M + Na) + = 457
(M+K) + = 473(M + K) + = 473
(31) 4-{ [6- (N-Carboxymethyl-chinolin-S-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-oxo- 1 , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -difluormethyl} -benzamidin-hydrochlorid(31) 4- {[6- (N-Carboxymethyl-quinolin-S-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl] difluoromethyl} benzamidine hydrochloride
(32) 2-{ [6- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -thiophen-5-yl- amidin-hydrochlorid(32) 2- {[6- (N-Carboxymethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-oxo-1,2, -dihydroquinoxalin-3-yl] -methyl} -thiophene-5-yl - amidine hydrochloride
(33) 2-{ [6- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -thiazol-5-yl- amidin-hydrochlorid(33) 2- {[6- (N-carboxymethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-oxo-1,2, -dihydroquinoxalin-3-yl] -methyl} -thiazol-5-yl - amidine hydrochloride
(34) 5-{ [6- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2 -oxo- 1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -pyridin-2 -yl- amidin-hydrochlorid(34) 5- {[6- (N-carboxymethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl] methyl} pyridin-2-yl - amidine hydrochloride
(35) 2-{ [6- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-me- thyl-2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -pyridin-5-yl- amidin-hydrochlorid(35) 2- {[6- (N-carboxymethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} pyridine-5 -yl- amidine hydrochloride
(36) 4-{ [6- (N- (2-Carboxyethyl) -N- (2-pyridyl) -aminocarbonyl) - 1-methyl-2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin- hydrochlorid 78(36) 4- {[6- (N- (2-carboxyethyl) -N- (2-pyridyl) aminocarbonyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl] methyl} -benzamidine hydrochloride 78
(37) 4- { [6- (1- (2-Carboxyethyl) -4-isobutyl-imidazol-5-yl) -1-methyl-2 -oxo-1 , 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl } -benzamidin-hydrochlorid(37) 4- {[6- (1- (2-carboxyethyl) -4-isobutyl-imidazol-5-yl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} -benzamidine hydrochloride
(38) 4-{ [6- (N-Cyclopentyl-2-carboxyethylsulfonylamino) -1-methyl-2 -oxo-1 , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl }benzamidin-hydrochlorid(38) 4- {[6- (N-Cyclopentyl-2-carboxyethylsulfonylamino) -1-methyl-2-oxo-1,2, -dihydroquinoxaline-3-yl] methyl} benzamidine hydrochloride
(39) 4- { [6- (1- (2-Carboxyethylamino) - 1-methyl -1- (pyrrolidin- 1-yl-carbonyl) -ethyl) - 1-methyl-2-oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl } -benzamidin-hydrochlorid(39) 4- {[6- (1- (2-Carboxyethylamino) - 1-methyl -1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) ethyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline - 3 -yl] methyl} benzamidine hydrochloride
(40) 4-{ [6- (1- (N-Cyclopentyl-carboxymethylcarbonylamino) -cyclopropyl) -1-methyl-2 -oxo- 1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -difluormethyl } -benzamidin-hydrochlorid(40) 4- {[6- (1- (N-Cyclopentylcarboxymethylcarbonylamino) cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl] difluoromethyl} benzamidine hydrochloride
(41) 2-{ [6- (1- (N-Cyclopentyl-carboxymethylcarbonylamino) -cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} - thiophen-5-yl-amidin-hydrochlorid(41) 2- {[6- (1- (N-Cyclopentylcarboxymethylcarbonylamino) cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} thiophen-5-yl -amidine hydrochloride
(42) 2-{ [6- (1- (N-Cyclopentyl-carboxymethylcarbonylamino) -cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l , 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} - thiazol-5-yl-amidin-hydrochlorid(42) 2- {[6- (1- (N-Cyclopentylcarboxymethylcarbonylamino) cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} thiazol-5-yl -amidine hydrochloride
(43) 5-{ [6- (1- [N-cyclopentyl-carboxymethylcarbonylamino) -cyclopropyl) -1-methyl-2 -oxo- 1, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} - pyridin-2 -yl-amidin-hydrochlorid(43) 5- {[6- (1- [N-cyclopentyl-carboxymethylcarbonylamino) -cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] -methyl} pyridin-2-yl -amidine hydrochloride
(44) 2-{ [6- (1- (N-Cyclopentyl-carboxymethylcarbonylamino) -cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -pyridin-5 -yl-amidin-hydrochlorid(44) 2- {[6- (1- (N-Cyclopentyl-carboxymethylcarbonylamino) cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} pyridin-5 -yl -amidine hydrochloride
(45) 5-{ [6- (1- (N-Methyl-carboxymethylcarbonylaminomethyl) - 1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -2-oxo-l, 2-dihydrochino- xalin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid(45) 5- {[6- (1- (N-methyl-carboxymethylcarbonylaminomethyl) -1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalalin-3-yl ] -methyl} -benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 87 % der Theorie, C29H34N6°5 x Hcl (546.63/583.09) 79Yield: 87% of theory, C 29 H 34 N 6 ° 5 x Hcl ( 546.63 / 583.09 ) 79
Massenspektrum : (M+H) + = 547Mass spectrum: (M + H) + = 547
(M-H) + = 545 (M+Na) + = 569(MH) + = 545 (M + Na) + = 569
(46 ) 5 - { [ 6 - ( 1 - (Carboxymet nyl amino) - 1 - (pyrrolidin- 1 -yl -carbo- nyl) -ethyl) -l-methyl-2 -oxo- l , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl } - benzamidin-hydrochlorid Ausbeute : 90 % der Theorie , C26H30N6O4 X HCl (490 . 57/527 . 02 ) Massenspektrum : (M+H) + = 491(46) 5 - {[6 - (1 - (Carboxymet nyl amino) - 1 - (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl) -ethyl) -l-methyl-2-oxol, 2 -dihydroquinoxaline-3 -yl] -methyl} - benzamidine hydrochloride Yield: 90% of theory, C 26 H 30 N 6 O 4 X HCl (490. 57/527. 02) mass spectrum: (M + H) + = 491
Bei spi l 11At game 11
4- { [6- (2-Dimethylaminoethylsulfonyl) - 1-methyl-2 -oxo-1 , 2-dihy- rochi πoxal. in-3 -y l -methyl } -benzami di n-di hydrochl ori d4- {[6- (2-Dimethylaminoethylsulfonyl) -1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydroochi πoxal. in-3-y l -methyl} -benzami di n-di hydrochloric acid
π . r?- (4-Chl.oro-benzolsu] fonyl ) -ethyl 1 -dimethyl -aminπ. r? - (4-Chloro-benzenesu] fonyl) ethyl 1 -dimethylamine
50 ml Dimethylamin werden bei -50°C in einem Druckgefäß vorgelegt und portionsweise mit 23 g (0,1 Mol) 2 -Chlorethyl-50 ml of dimethylamine are placed in a pressure vessel at -50 ° C. and added in portions with 23 g (0.1 mol) of 2-chloroethyl-
(4-chlorphenyl) -sulfon versetzt. Nach 5 Stunden bei 80°C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (99:1 und 98:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft . Ausbeute: 17 g (71,5 % der Theorie), Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)(4-chlorophenyl) sulfone added. After 5 hours at 80 ° C., the reaction mixture is cooled to room temperature, taken up in methylene chloride, washed with water, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol (99: 1 and 98: 1). The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 17 g (71.5% of theory), Rf value: 0.46 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
b. [4- (2-Dimethylamino-ethansulfonyl) -2-nitro-phenyl] -methyl- mi nb. [4- (2-Dimethylamino-ethanesulfonyl) -2-nitro-phenyl] -methyl- mi n
Zu 8.0 g (32,4 mMol) [2- (4-Chloro-benzolsulfonyl) -ethyl] -dimethyl-amin werden 16 ml konz. Schwefelsäure gegeben, wobei die Reaktion stark exotherm reagiert. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und 6 ml konz. Salpetersäure werden zugetropft . Die Reaktion wird 5 Stunden auf 53°C und 3 Stunden auf 105°C erhitzt und anschließend auf Eiswasser gegossen. Nach Zu- 80 -To 8.0 g (32.4 mmol) of [2- (4-chloro-benzenesulfonyl) ethyl] dimethyl amine, 16 ml of conc. Given sulfuric acid, the reaction being strongly exothermic. It is then cooled to room temperature and 6 ml of conc. Nitric acid are added dropwise. The reaction is heated to 53 ° C for 5 hours and to 105 ° C for 3 hours and then poured onto ice water. Towards- 80 -
gäbe von 150 ml Methylaminlösung unter Kühlung wird die Reaktion übers Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Das kristalline Produkt wird abgesaugt und getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (99:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .If 150 ml of methylamine solution were added with cooling, the reaction would be stirred at room temperature over the weekend. The crystalline product is filtered off and dried. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol (99: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Ausbeute: 3,5 g (37,6 % der Theorie), Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Yield: 3.5 g (37.6% of theory), Rf value: 0.28 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
c. [4- (2-Dimethylamino-ethansulfonyl) -2-amino-phenyl] -methyl - aminc. [4- (2-Dimethylaminoethanesulfonyl) -2-aminophenyl] methylamine
Hergestellt analog Beispiel ld aus [4- (2-Dimethylamino-ethan- sulfonyl) -2-nitro-phenyl] -methyl-amin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methylenchlorid/Methanol .Prepared analogously to Example ld from [4- (2-dimethylaminoethanesulfonyl) -2-nitro-phenyl] methylamine and palladium on activated carbon / hydrogen in methylene chloride / methanol.
Ausbeute: 92,5 % der Theorie,Yield: 92.5% of theory,
Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.1 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
d. 4-{ [6- (2-Dimethylaminoethylsulfonyl) -1-methyl-2 -oxo- 1 , 2-di- hydroch noxal in-3-yl.l -methyl } -benzonitrild. 4- {[6- (2-Dimethylaminoethylsulfonyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochnoxal in-3-yl.l -methyl} benzonitrile
Hergestellt analog Beispiel 7f aus [4- (2-Dimethylamino-ethan- sulfonyl) -2-amino-phenyl] -methyl-amin und 4- (2-0xo-propion- säure) -benzonitril in Ethanol.Prepared analogously to Example 7f from [4- (2-dimethylaminoethanesulfonyl) -2-aminophenyl] methylamine and 4- (2-0xo-propionic acid) benzonitrile in ethanol.
Ausbeute: 52 % der Theorie,Yield: 52% of theory,
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.65 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
e. 4- { [6- (2-Dimethylaminoethylsulfonyl) - 1-methyl-2 -oxo- 1, 2-di- hydrochinoxal i -3-yl] -methyl } -ben a i di n-hydrochl oride. 4- {[6- (2-Dimethylaminoethylsulfonyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-di-hydroquinoxal i -3-yl] methyl} -ben a i di n-hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [6- (2-Dimethylaminoethyl- sulfonyl) -l-methyl-2-oxo-l , 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 39 % der Theorie,Prepared analogously to Example lf from 4- {[6- (2-dimethylaminoethylsulfonyl) -1-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} - benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 39% of theory,
C21H25N5O3S x HCl (427,54/500,47)C21H25N5O3S x HCl (427.54 / 500.47)
Massenspektrum: (M+H) + = 428Mass spectrum: (M + H) + = 428
(M+2H)+ = 214,6 11 -(M + 2H) + = 214.6 11 -
Analog wird folgende Verbindung hergestellt :The following connection is established analogously:
(1) 4- [ (6-Benzolsulfonyl-l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin- 3-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 89,8 % der Theorie, 23H20N4°3S x HC1 (432,50/468,96) Massenspektrum: (M+H) + = 433(1) 4- [(6-Benzenesulfonyl-l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl) methyl] benzamidine hydrochloride Yield: 89.8% of theory, 23 H 20 N 4 ° 3 S x HC1 ( 432.50 / 468.96 ) mass spectrum: (M + H) + = 433
Re spie]—12Re spie] —12
4- { [6- (2-Oxo-piperidin-l-yl) -1-methyl-2 -oxo-1 , 2-dihydrochin- xal i -3-yl 1 -methyl} -benzami di n-hydroπhl ri d4- {[6- (2-Oxo-piperidin-l-yl) -1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydroquinoxal i -3-yl 1 -methyl} -benzami di n-hydroπhl ri d
a . 4-Fluor-3-nitro-N- (5-brombutyloxy) -ani 1. i na. 4-fluoro-3-nitro-N- (5-bromobutyloxy) -ani 1. i n
Zu einer Lösung von 3,7 g (0,024 Mol) 4-Fluor-3-nitro-anilin in 100 ml Tetrahydrofuran werden nach Zugabe von 3 ml Triethylamin bei Raumtemperatur 4,8 g (0,024 Mol) 5-Bromvaleriansäurechlorid zugetropft. Anschließend wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 7.0 g (92 % der Theorie), Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:7)After adding 3 ml of triethylamine, 4.8 g (0.024 mol) of 5-bromovaleric acid chloride are added dropwise to a solution of 3.7 g (0.024 mol) of 4-fluoro-3-nitro-aniline in 100 ml of tetrahydrofuran. The mixture is then stirred at room temperature for two hours and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride. The desired fractions are combined and concentrated. Yield: 7.0 g (92% of theory), Rf value: 0.6 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 3: 7)
b. 4- (2-Qxo-piperi in-1 -yl ) - 2 -n tro-f1 orbenzolb. 4- (2-Qxo-piperi in-1-yl) - 2 -n tro-f1 orbenzene
Zu einer Suspension von 1.0 g (21,9 mMol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) in 200 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 7.0 g (21,9 mMol) 4-Fluor-3-nitro-N- (5-brombutyl- oxy) -anilin in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 30 Minuten wird auf Eiswasser gegossen, das Tetrahydrofuran abdestilliert und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert . Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (7:3) eluiert. Ausbeute: 4,1 g (79 % der Theorie), Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:7) 82To a suspension of 1.0 g (21.9 mmol) sodium hydride (50% in oil) in 200 ml tetrahydrofuran, a solution of 7.0 g (21.9 mmol) 4-fluoro-3-nitro-N- (5th -bromobutyl-oxy) -aniline added dropwise in 50 ml of tetrahydrofuran. After 30 minutes, the mixture is poured onto ice water, the tetrahydrofuran is distilled off and the aqueous phase is extracted with methylene chloride. The combined organic extracts are dried and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with petroleum ether / ethyl acetate (7: 3). Yield: 4.1 g (79% of theory), Rf value: 0.4 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 3: 7) 82
r. . 4 - ( 2 -Ovo-pi eri i n - l -yl ) - 2 -n i t m-N-ms hyl - an i 1 i nr. . 4 - (2 -Ovo-pi eri i n - l -yl) - 2 -n i t m-N-ms hyl - an i 1 i n
4,1 g (0,017 Mol) 4- (2-Oxo-piperidin-l-yl) -2-nitro-fluorbenzol werden in 50 ml Methylaminlösung (40% in H2O) im geschlossenen4.1 g (0.017 mol) of 4- (2-oxo-piperidin-l-yl) -2-nitro-fluorobenzene are closed in 50 ml of methylamine solution (40% in H2O)
Gefäß 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt . Anschließend wird mit Wasser verdünnt, abgesaugt und getrocknet.The vessel was stirred for 1 hour at room temperature. It is then diluted with water, suction filtered and dried.
Ausbeute: 3,9 g (92 % der Theorie),Yield: 3.9 g (92% of theory),
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:9)Rf value: 0.35 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 1: 9)
. 4- (2-Qxo-p eri in-l-yl) - 2 -ami o-N-methyl -ani 1 in Hergestellt analog Beispiel ld aus 4- (2-Oxo-piperidin-l-yl) - 2-nitro-N-methyl-anilin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol.. 4- (2-Qxo-p eri in-l-yl) - 2 -ami oN-methyl -ani 1 in Manufactured analogously to Example ld from 4- (2-oxopiperidin-l-yl) - 2-nitro-N -methyl aniline and palladium on activated carbon / hydrogen in methanol.
Ausbeute: 97 % der Theorie,Yield: 97% of theory,
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.25 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
e. 4-{ [6- (2-0xo-piperidin-l-yl) -l-methyl-2-oxo-l , 2-dihydrochin- xal i n-3-yl 1 -methyl }benzoni tri 1e. 4- {[6- (2-0xo-piperidin-l-yl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxal in n-3-yl 1 -methyl} benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel 7f aus 4- (2-Oxo-piperidin-l-yl) - 2-amino-N-methyl-anilin und 4- (2-0xo-propionsäure) -benzonitril in Ethanol .Prepared analogously to Example 7f from 4- (2-oxopiperidin-l-yl) -2-amino-N-methyl-aniline and 4- (2-0xo-propionic acid) benzonitrile in ethanol.
Ausbeute: 50 % der Theorie,Yield: 50% of theory,
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.28 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
f. 4-{ [6- (2-Oxo-piperidin-l-yl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydro- chinoxal n-3-yl 1 -methyl } -benzam i n-hydroohloridf. 4- {[6- (2-Oxo-piperidin-l-yl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydro-quinoxal n-3-yl 1 -methyl} -benzamine in hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [6- (2-0xo-piperidin- 1-yl) -1-methyl-2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 60 % der Theorie,Prepared analogously to Example lf from 4- {[6- (2-0xo-piperidin-1-yl) -1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 60% of theory,
C22H23N5°2 x HCl (389,5/425,9) C 22 H 23 N 5 ° 2 x HCl ( 389.5 / 425.9)
Massenspektrum: (M+H) + = 390Mass spectrum: (M + H) + = 390
Analog wird folgende Verbindung hergestellt:The following connection is established analogously:
(1) 4-{ [6- (n-Butansultam-2-yl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochin- oxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid 83(1) 4- {[6- (n-Butanesultam-2-yl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} benzamidine hydrochloride 83
Ausbeute: 46 % der Theorie, C21H23N5°3S x HCl (425,5/462,0)Yield: 46% of theory, C 21 H 23 N 5 ° 3 S x HCl (425.5 / 462.0)
Massenspektrum: (M+H) + = 426Mass spectrum: (M + H) + = 426
Bei πpi l 13.At πpi l 13.
4-{ [6- (l-Isobutyl-tetrazol-5-yl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydro- chinoxal in-3-yl 1 -methyl } -benzami di n-hydroohl ori4- {[6- (l-isobutyl-tetrazol-5-yl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydro-quinoxal in-3-yl 1-methyl} -benzami di n-hydroohl ori
a . A-Chlor-3-nitro-benzoesäure-isobυtylamida. A-chloro-3-nitro-benzoic acid isobutylamide
Zu einer Lösung von 13,2 g (0,06 Mol) 4-Chlor-3 -nitro-benzoyl- chlorid und 6 g (0,06 Mol) Triethylamin in 150 ml Tetrahydrofuran werden 6 ml (0,06 Mol) Isobutylamin in 60 ml Tetrahydrofuran getropft und 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird eingedampft, in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (98:2) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 13,5 g (88 % der Theorie),6 ml (0.06 mol) of isobutylamine are added to a solution of 13.2 g (0.06 mol) of 4-chloro-3-nitro-benzoyl chloride and 6 g (0.06 mol) of triethylamine in 150 ml of tetrahydrofuran 60 ml of tetrahydrofuran were added dropwise and the mixture was stirred for 1 hour. The solution is evaporated, dissolved in methylene chloride and washed with water. The combined organic extracts are dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol (98: 2). The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 13.5 g (88% of theory),
h. Δ. - \ (5- (i -Xπobπtyl -tetra ol-5-yl ) -2-ni tro-chl orbenzol 10,3 g (0,04 Mol) 4 -Chlor-3 -nitro-benzoesäure-isobutylamid werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst und mit 2,6 g (0,04 Mol) Natriumazid versetzt. Anschließend werden bei 0°C 6 , 7 ml (0,04 Mol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugetropft. Danach wird die Reaktion 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 5%iger Natriumcarbonatlösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + 0-1% Ethanol eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt . Ausbeute: 3,6 g (32 % der Theorie), C11H12CIN5O2 (281,7)H. Δ. - \ (5- (i -Xπobπtyl-tetra ol-5-yl) -2-nitro-chloro orbenzene 10.3 g (0.04 mol) of 4-chloro-3-nitro-benzoic acid isobutylamide are in 200 ml Dissolved methylene chloride and mixed with 2.6 g (0.04 mol) of sodium azide, 6.7 ml (0.04 mol) of trifluoromethanesulfonic anhydride are then added dropwise at 0 ° C. The reaction is then stirred for 40 hours at room temperature and with 5% strength The organic phase is separated off, dried and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride + 0-1% ethanol. The desired fractions are combined and concentrated. Yield: 3.6 g (32% of theory) , C11H12CIN5O2 (281.7)
Massenspektrum: M+ = 281 84Mass spectrum: M + = 281 84
r. . Δ. - r ( <=, - (1 -X.qobutyl- Pt azol -5-yl ) - 7 -ni rro-N-methyl -ani 1 iη Hergestellt analog Beispiel 12c aus 4- [ (5- (1-Isobutyl-tetra- zol-5-yl) -2-nitro-chlorbenzol und Methylaminlösung. Ausbeute: 100 % der Theorie, Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50:1)r. . Δ. - r (<=, - (1 -X.qobutyl- Pt azol -5-yl) - 7 -ni rro-N-methyl -ani 1 iη Manufactured analogously to Example 12c from 4- [(5- (1-isobutyl- tetrazol-5-yl) -2-nitro-chlorobenzene and methylamine solution, yield: 100% of theory, Rf value: 0.3 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 50: 1)
. Λ- r (5- (1 -Isobutyl-tetrazol -5-yl ) -2-ami no-N-methyl -ani 1 in Hergestellt analog Beispiel ld aus 4- [ (5- (1-Isobutyl-tetrazol- 5-yl) -2-nitro-N-methyl-anilin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol.. Λ- r (5- (1-isobutyl-tetrazol -5-yl) -2-amino-N-methyl -ani 1 in prepared analogously to Example ld from 4- [(5- (1-isobutyl-tetrazole-5- yl) -2-nitro-N-methyl-aniline and palladium on activated carbon / hydrogen in methanol.
Ausbeute: 100 % der Theorie,Yield: 100% of theory,
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.3 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
e . 4- { [6- (1- Isobutyl-tetrazol-5-yl) - 1-methyl -2 -oxo- 1 , 2 -dihydro- πhinoxal in-3-yl 1 -methyl } -benzoni tri 1e. 4- {[6- (1- isobutyl-tetrazol-5-yl) -1-methyl -2-oxo-1, 2 -dihydro-πhinoxal in-3-yl 1 -methyl} -benzonietri 1
Hergestellt analog Beispiel 7f aus 4- [ (5- (1-Isobutyl-tetrazol- 5-yl) -2-amino-N-methyl-anilin und 4- (2-Oxo-propionsäure) -benzonitril in Ethanol .Prepared analogously to Example 7f from 4- [(5- (1-isobutyl-tetrazol-5-yl) -2-amino-N-methyl-aniline and 4- (2-oxo-propionic acid) -benzonitrile in ethanol.
Ausbeute: 31 % der Theorie,Yield: 31% of theory,
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.53 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
f. 4-{ [6- (l-Isobutyl-tetrazol-5-yl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydro- chi oxal in-3-yl 1 -methyl } -be a i i -hydrochl nrif. 4- {[6- (l-isobutyl-tetrazol-5-yl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydro-chi oxal in-3-yl 1 -methyl} -be a i i -hydrochl nri
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [6- (1-Isobutyl-tetrazol- 5-yl) -l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 24 % der Theorie,Prepared analogously to Example lf from 4- {[6- (1-isobutyl-tetrazol-5-yl) -l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydroquinoxalin-3-yl] -methyl} -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 24% of theory,
C22H24N8° x Hcl (416,5/452,96) Massenspektrum: (M+H) + = 417 85 C 22 H 24 N 8 ° x Hcl ( 416.5 / 452.96 ) mass spectrum: (M + H) + = 417 85
Beispiel 14Example 14
4- [ ( 6 -Phenyl-1-methyl-2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl) -me- hyl 1 -benzamidin-hydrochlorid4- [(6 -phenyl-1-methyl-2-oxo-1, 2 -dihydroquinoxaline-3 -yl) -methyl 1 -benzamidine hydrochloride
. 2-Ni tro-4 -phenyl - -methyl -acetani 1 i. 2-nitro-4-phenyl -methyl-acetani 1 i
3.0 g (11,7 mMol) 2-Nitro-4-phenylacetanilid werden in 70 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise mit 576 mg (12 mMol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) versetzt. Nach3.0 g (11.7 mmol) of 2-nitro-4-phenylacetanilide are dissolved in 70 ml of dimethylformamide, and 576 mg (12 mmol) of sodium hydride (50% strength in oil) are added in portions at room temperature. To
30 Minuten bei 65°C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 3 ml Methyliodid versetzt und 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in gesättigte Natriumchloridlösung eingerührt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + 0-5% Ethanol eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 3,2 g (100 % der Theorie), Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)The reaction mixture is cooled to room temperature for 30 minutes at 65 ° C., 3 ml of methyl iodide are added and the mixture is stirred for 30 minutes. The reaction mixture is stirred into saturated sodium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with water, dried and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride + 0-5% ethanol. The desired fractions are combined and concentrated. Yield: 3.2 g (100% of theory), Rf value: 0.43 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
b . -Ni tro- -phenyl -N-methyl -ani 1 i nb. -Ni tro- -phenyl -N-methyl -ani 1 i n
3,2 g (11,7 mMol) 2-Nitro-4-phenyl-N-methyl-acetanilid werden in 99 ml halbkonzentrierter Salzsäure 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und mit Methylenchlorid extrahiert . Die organische Phase wird mit Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt . Ausbeute: 2.0 g (75 % der Theorie), Rf-Wert: 0.8 (Kieselgel; Methylenchlorid)3.2 g (11.7 mmol) of 2-nitro-4-phenyl-N-methyl-acetanilide are refluxed in 99 ml of semi-concentrated hydrochloric acid for 7 hours. The solution is cooled and extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with water and sodium hydrogen carbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride. The desired fractions are combined and concentrated. Yield: 2.0 g (75% of theory), Rf value: 0.8 (silica gel; methylene chloride)
c. -Amino- -phenyl -N-methyl -ani 1 inc. -Amino- -phenyl -N-methyl -ani 1 in
Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Nitro-4 -phenyl-N-methyl- anilin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol. Ausbeute: 91 % der Theorie, Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) - 86Prepared analogously to Example 1d from 2-nitro-4-phenyl-N-methylaniline and palladium on activated carbon / hydrogen in methanol. Yield: 91% of theory, Rf value: 0.4 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1) - 86
d. 4- [ (6-Phenyl-1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl) -me- hyl ] -benzonitrild. 4- [(6-phenyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) methyl] benzonitrile
Hergestellt analog Beispiel 7f aus 2-Amino-4-phenyl-N-methyl- anilin und 4- (2-0xo-propionsäure) -benzonitril in Ethanol. Ausbeute: 44 % der Theorie,Prepared analogously to Example 7f from 2-amino-4-phenyl-N-methyl-aniline and 4- (2-0xo-propionic acid) -benzonitrile in ethanol. Yield: 44% of theory,
Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.76 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
e . 4- [ (6 -Phenyl-1-methyl -2 -oxo-1 , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl) - methyl ] -benzamidin-hydrochloride. 4- [(6 -phenyl-1-methyl -2-oxo-1, 2 -dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- [ (6 -Phenyl- 1-methyl -2 -oxo- 1, 2 -dihydrochinoxalin-3-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/- Ammoniumcarbonat in Ethanol .Prepared analogously to Example lf from 4- [(6 -phenyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / - ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 63 % der Theorie, C23H20N 4° x HC1 (368,4/404,9) Massenspektrum: (M+H) + = 369Yield: 63% of theory, C 23 H 20 N 4 ° x HC1 ( 368.4 / 404.9 ) mass spectrum: (M + H) + = 369
Analog wird folgende Verbindung hergestellt :The following connection is established analogously:
(1) 4- { [6- (2-Methyl-phenyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochin-oxa- lin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 80 % der Theorie, C24H22N4° x HC1 (382,47/418,94) Massenspektrum: (M+H) + = 383(1) 4- {[6- (2-methylphenyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquin-oxaline-3-yl] methyl} benzamidine hydrochloride Yield: 80% Theory, C 24 H 22 N 4 ° x HC1 ( 382.47 / 418.94 ) mass spectrum: (M + H) + = 383
Bei spi ei __.At spi ei __.
4-{ [6- (N- (2-Ethoxycarbonylethyl) -N-isobutyl-aminocarbonyl) - 1-methyl-2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl}benzamidin- hydrochlori4- {[6- (N- (2-Ethoxycarbonylethyl) -N-isobutylaminocarbonyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} benzamidine hydrochlori
a. 3-T,qobuty1amino-propionπäureethyl estera. 3-T, qobuty1amino-propionπäureethyl ester
7,7 g (0,05 Mol) ß-Alaninethylester-hydrochlorid, 3,6 g7.7 g (0.05 mol) of β-alanine ethyl ester hydrochloride, 3.6 g
(0,05 Mol) Isobutyraldehyd, 5,1 g (0,05 Mol) Triethylamin und(0.05 mol) isobutyraldehyde, 5.1 g (0.05 mol) triethylamine and
3 g Palladium auf Aktivkohle werden in 200 ml Ethanol gelöst und unter Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird abge- 873 g of palladium on activated carbon are dissolved in 200 ml of ethanol and hydrogenated under hydrogen pressure. The catalyst is removed 87
saugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether digeriert, abgesaugt und getrocknet.sucks and the filtrate evaporated. The residue is digested with ether, suction filtered and dried.
Ausbeute: 9,3 g (100 % der Theorie) verunreinigt mit Triethyl- amin-hydrochlorid.Yield: 9.3 g (100% of theory) contaminated with triethylamine hydrochloride.
b. 3-N- [Isobutyl- (4-methylamino-3 -nitro-benzoyl) -amino] -pro- i on.qäυreethyl est rb. 3-N- [isobutyl- (4-methylamino-3-nitro-benzoyl) -amino] -pro- i on.qäυreethyl est r
4,5 g (25,9 mMol) 3 -Isobutylamino-propionsäureethylester werden in 100 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Triethylamin suspendiert und nach Zugabe von 3,3 g (15,3 mMol) 4-Amino-3-nitro- benzoylchlorid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Te- trahydrofutran wird im Vakuum abdestilliert , der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + 1-5% Ethanol eluiert.4.5 g (25.9 mmol) of 3-isobutylamino-propionic acid ethyl ester are suspended in 100 ml of tetrahydrofuran and 5 ml of triethylamine and, after addition of 3.3 g (15.3 mmol) of 4-amino-3-nitro-benzoyl chloride, overnight stirred at room temperature. The tetrahydrofutran is distilled off in vacuo, the residue is dissolved in methylene chloride and extracted with water. The organic phase is dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride + 1-5% ethanol.
Ausbeute: 4,7 g (87 % der Theorie),Yield: 4.7 g (87% of theory),
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50:1)Rf value: 0.32 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 50: 1)
c . 3-N- [Isobutyl- (4-methyl mino-3-amino-benzoyl) -amino] -pro- pi onsäureethyl pst.src. 3-N- [isobutyl- (4-methylmino-3-amino-benzoyl) -amino] -propionic acid ethyl pst.sr
Hergestellt analog Beispiel ld aus 3 -N- [Isobutyl- (4-methylami- no-3 -nitro-benzoyl) -amino] -propionsäureethylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Ethanol/Methylenchlorid. Ausbeute: 100 % der Theorie,Prepared analogously to Example ld from 3 -N- [isobutyl- (4-methylamino-3 -nitro-benzoyl) -amino] -propionic acid ethyl ester and palladium on activated carbon / hydrogen in ethanol / methylene chloride. Yield: 100% of theory,
Rf-Wert: 0.78 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.78 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
d. 4-{ [6- (N- (2-Ethoxycarbonylethyl) -N-isobutyl-aminocarbonyl) - 1 -methyl -2-oxo-1 , 2-dihydrochi nox l i -3-yl 1 -methyl } -benzonitril Hergestellt analog Beispiel 7f aus 3- [Isobutyl- (4-methylamino- 3-amino-benzoyl) -amino] -propionsäureethylester und 4- (2-0xo- propionsäure) -benzonitril in Ethanol.d. 4- {[6- (N- (2-Ethoxycarbonylethyl) -N-isobutyl-aminocarbonyl) -1-methyl -2-oxo-1,2-dihydrochioxi -3-yl 1-methyl} -benzonitrile Prepared as in Example 7f from 3- [isobutyl- (4-methylamino-3-amino-benzoyl) -amino] -propionic acid ethyl ester and 4- (2-0xo-propionic acid) -benzonitrile in ethanol.
Ausbeute: 34 % der Theorie, - 88 -Yield: 34% of theory, - 88 -
e. 4-{ [6- (N- (2-Ethoxycarbonylethyl) -N- isobutyl -aminocarbonyl) - 1 -methyl -2 -oxo- 1, 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl} -benzamidin- hydrochlori .e. 4- {[6- (N- (2-Ethoxycarbonylethyl) -N-isobutylaminocarbonyl) -1-methyl -2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl] methyl} -benzamidine hydrochlori.
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [6- (N- (2-Ethoxycarbonyl- ethyl) -N- isobutyl -aminocarbonyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydro- chinoxalin-3-yl] -methyl} -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcar- bonat in Ethanol . Ausbeute: 71 % der Theorie, C27H35N5O4 x HCl (491,6/528,07)Prepared analogously to Example lf from 4- {[6- (N- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -N-isobutylaminocarbonyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydro-quinoxalin-3-yl] - methyl} benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 71% of theory, C27H35N5O4 x HCl (491.6 / 528.07)
Massenspektrum: (M+H) + = 492Mass spectrum: (M + H) + = 492
(M+H+Na)+ = 257,7(M + H + Na) + = 257.7
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt :The following connections are made analogously:
(1) 4-{ [6- (N- (2-Ethoxycarbonylethyl) -N-phenyl -aminocarbonyl) - 1-methyl-2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin- hydrochlorid(1) 4- {[6- (N- (2-Ethoxycarbonylethyl) -N-phenylaminocarbonyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl] methyl} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 85 % der Theorie, C2 H29N5O4 x HCl (511,59/548,06)Yield: 85% of theory, C2 H29N5O4 x HCl (511.59 / 548.06)
Massenspektrum: (M+H) + = 512Mass spectrum: (M + H) + = 512
(M+H+Na)++ = 267,8(M + H + Na) ++ = 267.8
(2) 4- { [6- (N- (2- (lH-Tetrazol-5-yl) ethyl) -N-phenyl -aminocarbonyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid(2) 4- {[6- (N- (2- (1H-tetrazol-5-yl) ethyl) -N-phenylaminocarbonyl) -l-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3 - yl] methyl} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 37 % der Theorie, C27H25N9°2 x HCl (507,6/544,0)Yield: 37% of theory, C 27 H 25 N 9 ° 2 x HCl (507.6 / 544.0)
Massenspektrum: (M+H) + = 508Mass spectrum: (M + H) + = 508
(3) 4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-N- (pyridin-2 -yl) -aminocarbo- ny) l-l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid(3) 4- {[6- (N-ethoxycarbonylmethyl-N- (pyridin-2-yl) aminocarbony) ll-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} - benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 84 % der Theorie, C27H26N6O4 X HCl (498,55/535,02)Yield: 84% of theory, C27H26N6O4 X HCl (498.55 / 535.02)
Massenspektrum: (M+H) + = 499 - 89 -Mass spectrum: (M + H) + = 499 - 89 -
(4) 4-{ [6- (N- (2-Ethoxycarbonylethyl) -N- (pyridin-2-yl) -aminocarbonyl-1-methyl-2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 50 % der Theorie, C28H28N6°4 x HCl (512,58/549,04)(4) 4- {[6- (N- (2-Ethoxycarbonylethyl) -N- (pyridin-2-yl) aminocarbonyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl } -benzamidine hydrochloride Yield: 50% of theory, C 2 8H28 N 6 ° 4 x HCl (512.58 / 549.04)
Massenspektrum: (M+H) + = 513Mass spectrum: (M + H) + = 513
Rei spi el _£Rei play _ £
4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl -2 -oxo-1 , 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl } -N1 - (2-me- hyl siil f nyl ethyloxycarbonyl -benzam i4- {[6- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl -2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl] methyl} -N 1 - (2-me- hyl siil f nyl ethyloxycarbonyl-benzam i
0,5 g (0,77 mMol) 4- { [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-δ-yl- sulfonylamino) - 1-methyl -2 -oxo- 1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] - methyl } -benzamidin-hydrochlorid, 0,32 g (2,3 mMol) Kaliumcarbonat und 0,39 g (1,4 mMol) 2- (Methylsulfonyl) -ethyl-4-nitro- phenylcarbonat werden in 40 ml Tetrahydrofuran 54 Stunden bei Raumtemperatur gerührt . Das Lösemittel wird abdestilliert und der Rückstand in Methylenchlorid und Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen. Die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatographiert und mit Methylenchlorid + 1-5% Ethanol eluiert .0.5 g (0.77 mmol) of 4- {[6- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-δ-yl-sulfonylamino) -1-methyl -2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl } -Benzamidine hydrochloride, 0.32 g (2.3 mmol) of potassium carbonate and 0.39 g (1.4 mmol) of 2- (methylsulfonyl) ethyl-4-nitrophenyl carbonate are in 40 ml of tetrahydrofuran for 54 hours at room temperature touched . The solvent is distilled off and the residue is taken up in methylene chloride and sodium hydrogen carbonate solution. The combined organic extracts dried and evaporated. The residue is chromatographed on aluminum oxide and eluted with methylene chloride + 1-5% ethanol.
Ausbeute: 180 mg (31,8 % der Theorie), c34H34N6θ9S2 (734,80)Yield: 180 mg (31.8% of theory), c 34 H 34N 6 θ9S 2 (734.80)
Massenspektrum: (M+H) + = 735Mass spectrum: (M + H) + = 735
(M+Na)+ = 757(M + Na) + = 757
Rei πpi el 17Rip πpi el 17th
4-{ [6- (N-Cyclopentyl-3-carboxypropionylamino) -l-methyl-2-oxo- 1 , 2-dihydrochinoxa1.in-3-yl 1 -methyl } -benza idi -hydrochl orid 400 mg (0,74 mMol) 4- { [6- (N-Cyclopentyl-3-ethoxycarbonylpro- pionylamino) -1-methyl-2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid werden in 15 ml halbkonzentrierter Salzsäure 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschlie- 904- {[6- (N-Cyclopentyl-3-carboxypropionylamino) -l-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxa1.in-3-yl 1 -methyl} -benza idi -hydrochloride 400 mg (0, 74 mmol) 4- {[6- (N-cyclopentyl-3-ethoxycarbonylpropionylamino) -1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} benzamidine hydrochloride are dissolved in 15 ml semi-concentrated hydrochloric acid stirred for 6 hours at room temperature. Then 90
ßend wird im Vakuum eingedampft und im Hochvakuum über Phos- phorpentoxid getrocknet .The mixture is evaporated in vacuo and dried over phosphorus pentoxide in a high vacuum.
Ausbeute: 400 mg (98,5 % der Theorie),Yield: 400 mg (98.5% of theory),
C26H29N5°4 x HCl (475,56/512,02) C 26 H 29 N 5 ° 4 x HCl (475.56 / 512.02)
Massenspektrum: (M+H) + = 476Mass spectrum: (M + H) + = 476
(M+Na) + = 498(M + Na) + = 498
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt :The following connections are made analogously:
(1) 4-{ [6- (1- (2-Carboxy-piperidin-l-yl-carbonyl) -cyclopropyl) - 1-methyl-2 -oxo- 1 , 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl } -benzamidin- hydrochlorid(1) 4- {[6- (1- (2-carboxy-piperidin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl-methyl} -benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 70,2 % der Theorie, C27H29N5O4 x HCl (487,56/524,03)Yield: 70.2% of theory, C27H29N5O4 x HCl (487.56 / 524.03)
Massenspektrum: (M+H) + = 488Mass spectrum: (M + H) + = 488
(M+Na) + = 510(M + Na) + = 510
(2) 4-{ [6- (1- (N-cyclopentyl-3-carboxypropionylamino) -cyclopropyl) -1-methyl -2 -oxo-1 , 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid(2) 4- {[6- (1- (N-cyclopentyl-3-carboxypropionylamino) cyclopropyl) -1-methyl -2-oxo-1, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 100 % der Theorie, C29H34N5°4 x HCl (515,62/552,08)Yield: 100% of theory, C 29 H 34 N 5 ° 4 x HCl (515.62 / 552.08)
Massenspektrum: (M+H) + = 516Mass spectrum: (M + H) + = 516
(M+Na)+ = 538(M + Na) + = 538
(3) 4-{ [6- (1- (2-Carboxymethylaminocarbonyl-pyrrolidin-l-yl-car- bonyl) -cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl) - methyl] -benzamidin-hydrochlorid(3) 4- {[6- (1- (2-carboxymethylaminocarbonyl-pyrrolidin-l-yl-carbonyl) -cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl) - methyl] benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 91,8 % der Theorie, C28H30N6°5 x HC1 (530,59/567,05) Massenspektrum: (M+H) + = 531Yield: 91.8% of theory, C 28 H 30 N 6 ° 5 x HC1 (530.59 / 567.05) mass spectrum: (M + H) + = 531
(M+Na)+ = 553 91(M + Na) + = 553 91
(4) 4-{ [6- (1- (2- (2-Carboxyethylaminocarbonyl) -pyrrolidin-1-yl- carbonyl) -cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l , 2-dihydrochinoxalin-(4) 4- {[6- (1- (2- (2-carboxyethylaminocarbonyl) pyrrolidin-1-ylcarbonyl) cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxaline
3 -yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 99,2 % der Theorie, C29H32N6°5 x HCl (544,62/581,09)3 -yl] -methyl} -benzamidine hydrochloride Yield: 99.2% of theory, C 29 H 32 N 6 ° 5 x HCl (544.62 / 581.09)
Massenspektrum: (M+H) + = 545Mass spectrum: (M + H) + = 545
(M+Na)+ = 567(M + Na) + = 567
(5) 4- { [6- (1- ( 2 -Carboxymethyl-piperidin-1-yl -carbonyl) cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl } -benzamidin-hydrochlorid(5) 4- {[6- (1- (2-carboxymethyl-piperidin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] -methyl} - benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 88,4 % der Theorie, C28H31 5O4 x HCl (501,59 / 538,05)Yield: 88.4% of theory, C28H31 504 x HCl (501.59 / 538.05)
Massenspektrum: (M+H) + = 502Mass spectrum: (M + H) + = 502
(M+Na)+ = 524(M + Na) + = 524
(6) 4-{ [6- (1- (2-Carboxymethylaminocarbonyl-pyrrolidin-l-yl-car- bonyl) -cyclopropyl) -1-methyl -2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] - carbonyl } -benzamidin-hydrochlorid(6) 4- {[6- (1- (2-carboxymethylaminocarbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl) -1-methyl -2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] - carbonyl} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 75,9 % der Theorie, C28H28N6°6 x HCl (544,57 / 581,04)Yield: 75.9% of theory, C 2 8H28 N 6 ° 6 x HCl (544.57 / 581.04)
Massenspektrum: (M+H) + = 545Mass spectrum: (M + H) + = 545
(M+Na)+ = 567(M + Na) + = 567
(7) 4- { [6- (1- (4- (2-Carboxyethyl) -piperidin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl) -1-methyl-2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl} - benzamidin-hydrochlorid(7) 4- {[6- (1- (4- (2-carboxyethyl) piperidin-1-ylcarbonyl) cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl] -methyl} - benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 80,1 % der Theorie, C29H33N5O4 x HCl (515,62 / 552,09)Yield: 80.1% of theory, C29H33N5O4 x HCl (515.62 / 552.09)
Massenspektrum: (M+H) + = 516 92 -Mass spectrum: (M + H) + = 516 92 -
Be i spi e l __.Example: __.
4-{ [6- (1-Ethoxycarbonylmethyl-4-isobutyl-imidazol-5-yl) -1-me- thyl-2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin-hy- -rochl orid4- {[6- (1-ethoxycarbonylmethyl-4-isobutyl-imidazol-5-yl) -1-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydroquinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidine-hy- -rochl orid
a . 1 - (4-Chl oro-phenyl ) -4-methyl -pentan-1 -ona. 1 - (4-Chloro-phenyl) -4-methylpentan-1 -one
Zu einer Suspension von 66,7 g (0,5 Mol) Aluminiumchlorid in 300 ml Chlorbenzol wird eine Lösung von 56 g (0,42 Mol) Isoca- pronsäurechlorid in 20 ml Chlorbenzol zugetropft. Die Lösung wird 3 Stunden bei 50°C gerührt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird vorsichtig auf Eiswasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und der erhaltene Rückstand an Kieselgel mit Petrolether/Methy- lenchlorid (2:8) chromatographiert. Ausbeute: 72,5 g (83 % der Theorie), Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid)A solution of 56 g (0.42 mol) of isocaponyl chloride in 20 ml of chlorobenzene is added dropwise to a suspension of 66.7 g (0.5 mol) of aluminum chloride in 300 ml of chlorobenzene. The solution is stirred for 3 hours at 50 ° C and then evaporated. The residue is carefully poured onto ice water, acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phases are washed with water, dried and evaporated and the residue obtained is chromatographed on silica gel with petroleum ether / methylene chloride (2: 8). Yield: 72.5 g (83% of theory), Rf value: 0.6 (silica gel; methylene chloride)
2-Brom-1 - -chl or-phenyl ) -4-methyl -pentan-1 -on2-bromo-1 - -chloro-phenyl) -4-methyl-pentan-1 -one
Zu einer Lösung von 72,5 g (0,344 Mol) 1- (4-Chlor-phenyl) -4-methyl-pentan-1-on in 300 ml Dioxan und 300 ml Methylenchlorid werden 55 g (0,344 Mol) Brom so zugetropft, daß gerade Entfärbung eintritt. Nach 10 Minuten bei Raumtemperatur wird das Sol- vens abgedampft .55 g (0.344 mol) of bromine are added dropwise to a solution of 72.5 g (0.344 mol) of 1- (4-chlorophenyl) -4-methyl-pentan-1-one in 300 ml of dioxane and 300 ml of methylene chloride, that discoloration is just beginning. After 10 minutes at room temperature, the solvent is evaporated off.
Ausbeute: 99 g (100 % der Theorie), Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Methylenchlorid)Yield: 99 g (100% of theory), Rf value: 0.76 (silica gel; methylene chloride)
c. 5- (4 -Chl ro-phenyl) -4 -isobutyl -IH-i i olc. 5- (4 -Chl ro-phenyl) -4 -isobutyl -IH-i i ol
38 g (0,43 Mol) 2-Brom-l- (4-chlor-phenyl) -4 -methyl-pentan-1-on werden in 400 ml Formamid 10 Stunden auf 160°C erhitzt. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird mit Wasser verdünnt und mit Ammoniak versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Ether nachgewaschen. Ausbeute: 19 g (66 % der Theorie), Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) - 93 -38 g (0.43 mol) of 2-bromo-1- (4-chlorophenyl) -4-methylpentan-1-one are heated in 160 ml of formamide at 160 ° C. for 10 hours. After 12 hours at room temperature, the mixture is diluted with water and ammonia is added. The precipitate is filtered off and washed with water and ether. Yield: 19 g (66% of theory), Rf value: 0.5 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1) - 93 -
d. [5- (4-Chlor-phenyl) -4-isobutyl-imidazol-l-yl] -essigsäure- t yl est.d. [5- (4-chlorophenyl) -4-isobutyl-imidazol-l-yl] acetic acid - t yl est.
19 g (0,085 Mol) 5- (4-Chlor-phenyl) -4-isobutyl-lH-imidazol werden in 500 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 41,5 g (0,3 Mol) Kaliumcarbonat und 16,7 g (0,13 Mol) Bromessig- säureethylester 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird vom Unlöslichen abfiltriert und die Mutterlauge eingedampft . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Methanol (80:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereint und eingedampft. Ausbeute: 5,4 g (20 % der Theorie), Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)19 g (0.085 mol) of 5- (4-chlorophenyl) -4-isobutyl-1H-imidazole are dissolved in 500 ml of acetone and, after adding 41.5 g (0.3 mol) of potassium carbonate and 16.7 g ( 0.13 mol) of ethyl bromoacetate were heated to reflux for 16 hours. The insoluble matter is then filtered off and the mother liquor evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / methanol (80: 1). The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 5.4 g (20% of theory), Rf value: 0.54 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
Θ. . rs- -rhlor-phenyl -A-j πobπtyl - i mi d zol -1-yl 1 - ssigsa e 4,8 g (0,015 Mol) [5- (4 -Chlor-phenyl) -4-isobutyl- imidazol- l-yl] -essigsäureethylester werden in 15 ml Ethanol und 40 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 2,0 g (0,05 Mol) Natriumhydroxid 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt . Der Alkohol wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure auf pH 5 gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 3,9 g (89 % der Theorie), Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 5:1)Θ. . rs- -Rhlor-phenyl -Aj πobπtyl - i mi d zol -1-yl 1 - ssigsa e 4.8 g (0.015 mol) [5- (4-chlorophenyl) -4-isobutyl-imidazol-l-yl Ethyl acetate are dissolved in 15 ml of ethanol and 40 ml of water and, after addition of 2.0 g (0.05 mol) of sodium hydroxide, stirred for 2 hours at room temperature. The alcohol is distilled off, the residue is diluted with water and adjusted to pH 5 with hydrochloric acid. The precipitate is filtered off, washed with water and dried. Yield: 3.9 g (89% of theory), Rf value: 0.38 (silica gel; methylene chloride / methanol = 5: 1)
f . [5- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) -4-isobutyl-imidazol-l-yl] - essigsaure _—f. [5- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -4-isobutyl-imidazol-l-yl] - acetic acid _—
Hergestellt analog Beispiel lb aus [5- (4-Chlor-phenyl) -4-iso- butyl-imidazol-1-yl] -essigsaure und rauchender Salpetersäure bei -15°C.Prepared analogously to Example 1b from [5- (4-chlorophenyl) -4-isobutylimidazol-1-yl] acetic acid and fuming nitric acid at -15 ° C.
Ausbeute : 75 % der Theorie ,Yield: 75% of theory,
Rf -Wert : 0 . 4 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1 )Rf value: 0. 4 (silica gel; methylene chloride / methanol = 5: 1)
g . [4 - Isobutyl- 5 - (4 -methylamino- 3 -nitro-phenyl ) - imidazol -l-yl] - essigs ure .g. [4 - Isobutyl- 5 - (4 -methylamino-3-nitro-phenyl) imidazole-1-yl] acetic acid.
Hergestellt analog Beispiel 7a aus [5- (4-Chlor-3 -nitro-phenyl) -4-isobutyl-imidazol-l-yl] -essigsaure und MethylaminlösungPrepared analogously to Example 7a from [5- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -4-isobutyl-imidazol-l-yl] acetic acid and methylamine solution
(40 %) bei 110°C. 94 -(40%) at 110 ° C. 94 -
Ausbeute: 99 % der Theorie,Yield: 99% of theory,
Rf-Wert: 0.42 (Reversed Phase RP 18; Methanol/5%ige Kochsalzlösung = 6:4)Rf value: 0.42 (reversed phase RP 18; methanol / 5% saline = 6: 4)
h. [4-Isobutyl-5- (4 -methylamino-3 -nitro-phenyl) -imidazol-H. [4-isobutyl-5- (4 -methylamino-3-nitro-phenyl) -imidazole-
1 -yl 1 -essi gsäureethyl ester1 -yl 1 -essi gäureethyl ester
100 ml absolutes Ethanol wird mit Chlorwasserstoff gesättigt und nach Zugabe von 3,6 g (0,011 Mol) [4-Isobutyl-5- (4-methyl- amino-3 -nitro-phenyl) -imidazol-l-yl] -essigsaure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Ammoniak basisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft . Ausbeute: 2,9 g (73 % der Theorie), Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)100 ml of absolute ethanol is saturated with hydrogen chloride and, after addition of 3.6 g (0.011 mol) of [4-isobutyl-5- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) imidazol-l-yl] acetic acid 3 Stirred for hours at room temperature. The solution is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in water, made basic with ammonia and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried and evaporated. Yield: 2.9 g (73% of theory), Rf value: 0.64 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
i. [4-Isobutyl-5- (4~methylamino-3-amino-phenyl) -imidazol-i. [4-isobutyl-5- (4 ~ methylamino-3-aminophenyl) imidazole -
1-yl] -essigsäureethylester1-yl] ethyl acetate
Hergestellt analog Beispiel ld aus [4-Isobutyl-5- (4-methylami- no-3 -nitro-phenyl) -imidazol-l-yl] -essigsäureethylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol. Ausbeute: 79 % der Theorie, Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Prepared analogously to Example ld from [4-isobutyl-5- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) imidazol-l-yl] ethyl acetate and palladium on activated carbon / hydrogen in methanol. Yield: 79% of theory, Rf value: 0.44 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
k. 4-{ [6- (l-Ethoxycarbonylmethyl-4-isobutyl-imidazol-5-yl) -k. 4- {[6- (l-ethoxycarbonylmethyl-4-isobutyl-imidazol-5-yl) -
1 -methyl -2-oxo-1 , 2-di hydrochinoxalin- -yll -methyl }benzonitril1-methyl-2-oxo-1, 2-di hydroquinoxaline-yl-methyl} benzonitrile
Hergestellt analog Beispiel 7f aus [4-Isobutyl-5- (4-methylami- no-3 -amino-phenyl) -imidazol-l-yl] -essigsäureethylester undPrepared analogously to Example 7f from [4-isobutyl-5- (4-methylamino-3-amino-phenyl) -imidazol-l-yl] -acetic acid ethyl ester and
4- (2-0xo-propionsäure) -benzonitril in Ethanol.4- (2-0xo-propionic acid) benzonitrile in ethanol.
Ausbeute: 59 % der Theorie,Yield: 59% of theory,
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Rf value: 0.58 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
1. 4- { [6- (1-Ethoxycarbonylmethyl-4- isobutyl-imidazol-5-yl) - 1-methyl-2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin- hydror-hl ori d1. 4- {[6- (1-ethoxycarbonylmethyl-4-isobutyl-imidazol-5-yl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] -methyl} benzamidine hydror hl ori d
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [6- (1-Ethoxycarbonylme- thyl-4 -isobutyl-imidazol-5-yl) -1-methyl-2 -oxo-1,2-dihydro- 95Prepared analogously to Example lf from 4- {[6- (1-ethoxycarbonylmethyl-4-isobutyl-imidazol-5-yl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro- 95
chinoxalin-3-yl] -methyl} -benzonitril und Salzsäure/Ammonium- carbonat in Ethanol . Ausbeute: 68 % der Theorie, C28H32N6O3 x HCl (500,61 / 537,07)quinoxalin-3-yl] methyl} benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 68% of theory, C28H32N6O3 x HCl (500.61 / 537.07)
Massenspektrum: (M+H) + = 501Mass spectrum: (M + H) + = 501
Bei spiel __.For example __.
4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -N' - (methyl- carbonyl oxy (methyl ) methyl enoxycarhonyl -benzami in4- {[6- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl] methyl} -N '- (methylcarbonyl oxy (methyl) methyl enoxycarhonyl benzami in
. Kohl ensäure- (1-chl rethyl -4 -nitrophenyl) -ester. Carbonic acid (1-chloro-4-nitrophenyl) ester
Zu einer Lösung von 12,6 g (90 mMol) p-Nitrophenol in 300 mlTo a solution of 12.6 g (90 mmol) of p-nitrophenol in 300 ml
Methylenchlorid und 7,2 g (91 mMol) Pyridin werden bei -10°C 14,2 g (99 mMol) Chlorameisensäure-1-chlorethylester zugetropft . Die Lösung wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser und 0,5%iger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft . Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die vereinten Fraktionen werden eingedampft, mit Petrolether verrieben und abgesaugt .Methylene chloride and 7.2 g (91 mmol) of pyridine are added dropwise at -10 ° C. 14.2 g (99 mmol) of 1-chloroethyl chloroformate. The solution is stirred for 72 hours at room temperature and then extracted with water and 0.5% sodium hydroxide solution. The combined organic extracts are dried and evaporated. The residue is chromatographed on aluminum oxide and eluted with methylene chloride. The combined fractions are evaporated, triturated with petroleum ether and suction filtered.
Ausbeute: 7,3 g (33 % der Theorie), Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:7)Yield: 7.3 g (33% of theory), Rf value: 0.58 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 3: 7)
b. Fssigπäυre-1 - (4-ni tro-phennxyπarbonyloxy) -ethylester 7,2 g (29,3 mMol) Kohlensäure- (l-chlorethyl-4-nitrophenyl) - ester und 10,9 g (34,2 mMol) Quecksilber (II) -acetat werden in 200 ml Eisessig 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid extrahiert . Ausbeute: 4,2 g (53 % der Theorie),b. Fssigπäυre-1 - (4-nitrophenxyπarbonyloxy) ethyl ester 7.2 g (29.3 mmol) carbonic acid (l-chloroethyl-4-nitrophenyl) ester and 10.9 g (34.2 mmol) mercury ( II) acetate are stirred in 200 ml of glacial acetic acid at room temperature for 16 hours. The mixture is then evaporated to dryness, the residue is chromatographed on silica gel and extracted with methylene chloride. Yield: 4.2 g (53% of theory),
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Methylenchlorid) - 96 -Rf value: 0.48 (silica gel; methylene chloride) - 96 -
c. 4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -N' - (methyl- carbonyl oxy (methyl) methyl enoxyoa bonyl ) -benzamidin,c. 4- {[6- ( N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2-oxo-1,2, -dihydroquinoxaline-3-yl] -methyl} -N '- (methyl-carbonyl oxy (methyl) methyl enoxyoa bonyl) benzamidine,
360 mg (0,56 mMol) 4- { [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl- sulfonylamino) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid, 270 mg (1,0 mMol) Essigsäure- 1- (4-nitro-phenoxycarbonyloxy) -ethylester, 0,17 ml (1,0 mMol) N-Ethyl-diisopropylamin und 25 ml Methylenchlorid werden 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand an Aluminiumoxid chromatographiert und mit Methylenchlorid + 0-2% Ethanol eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 260 mg (65 % der Theorie), C35H34N6°9S (714,76) Massenspektrum: (M+H) + = 715360 mg ( 0.56 mmol ) 4- {[6- ( N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] -methyl} - benzamidine hydrochloride, 270 mg (1.0 mmol) of 1- (4-nitro-phenoxycarbonyloxy) ethyl acetate, 0.17 ml (1.0 mmol) of N-ethyl-diisopropylamine and 25 ml of methylene chloride are 5 hours at room temperature touched. The solvent is distilled off, the residue is chromatographed on aluminum oxide and eluted with methylene chloride + 0-2% ethanol. The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 260 mg (65% of theory), C 35 H 34 N 6 ° 9 S ( 714.76 ) Mass spectrum: (M + H) + = 715
(M+Na)+ = 737(M + Na) + = 737
Beispi l 20Example 20
4-{ [6- (N-Cyclopentyl-N- (2-ethoxycarbonylethylsulfonyl) -amino) - 1-methyl-2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yly] -methyl} -benzamidin- hydrochlorid4- {[6- (N-Cyclopentyl-N- (2-ethoxycarbonylethylsulfonyl) amino) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yly] methyl} benzamidine hydrochloride
a . Cyπl pentyl - -f1 ιmr-1 -ni tro-phenyl ) -amina. Cyπl pentyl - -f1 ιmr-1 -ni tro-phenyl) amine
6,7 g (0,08 Mol) Cyclopentanon, 12,5 g (0,08 Mol) 4-Fluor-3-ni- tro-anilin und 30 ml (0,1 Mol) Titan-IV-isopropylat werden 30 Minuten bei 40°C und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Ethanol wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt und anschließend portionsweise mit 2,4 g (0,066 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und mit Essigester versetzt. Nach Filtration wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (9:1) eluiert. Die gewünschten Frakktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 8,8 g (49 % der Theorie), Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1) 976.7 g (0.08 mol) of cyclopentanone, 12.5 g (0.08 mol) of 4-fluoro-3-nitro-aniline and 30 ml (0.1 mol) of titanium IV isopropylate are used for 30 minutes stirred at 40 ° C and one hour at room temperature. After adding 150 ml of ethanol, the reaction mixture is stirred for 30 minutes and then 2.4 g (0.066 mol) of sodium borohydride are added in portions. After 4 hours, the reaction mixture is poured onto ice water and mixed with ethyl acetate. After filtration, the organic phase is separated off, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with petroleum ether / ethyl acetate (9: 1). The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 8.8 g (49% of theory), Rf value: 0.68 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1) 97
b. N-Cyπl pentyl- (4 -N-methyl amino- -ni tro-phenyl ) -ami Hergestellt analog Beispiel 7a aus Cyclopentyl- (4-fluor-3-ni- tro-phenyl) -amin und Methylaminlösung.b. N-Cyπl pentyl- (4 -N-methyl amino- -niotrophenyl) -ami Prepared analogously to Example 7a from cyclopentyl- (4-fluoro-3-nitrophenyl) amine and methylamine solution.
Ausbeute: 100 % der Theorie,Yield: 100% of theory,
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid)Rf value: 0.44 (silica gel; methylene chloride)
c. 3- [Cyclopentyl- (4-methylamino-3 -nitro-phenyl) -sulfamoyl] - propi onsäπremethyl sterc. 3- [Cyclopentyl- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) sulfamoyl] - propi onsäπremethyl ster
Hergestellt analog Beispiel le aus Cyclopentyl- (4-N-methyl-Prepared analogously to example le from cyclopentyl- (4-N-methyl-
2 -nitro-phenyl) -amin und 3 -Chlor-sulfonyl-propionsäure-me- thylester in Pyridin.2-nitro-phenyl) -amine and 3-chlorosulfonyl-propionic acid methyl ester in pyridine.
Ausbeute: 36 % der Theorie,Yield: 36% of theory,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50:1)Rf value: 0.45 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 50: 1)
d. 3- [Cyclopentyl- (3-amino-4-methylamino-phenyl) -sulfamoyl] - propi onsäυremethylesterd. 3- [Cyclopentyl- (3-amino-4-methylamino-phenyl) sulfamoyl] propionic acid methyl ester
Hergestellt analog Beispiel ld aus 3- [Cyclopentyl- (4-methyl- amino-3 -nitro-phenyl) -sulfamoyl] -propionsäuremethylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methylenchlorid/Methanol .Prepared analogously to Example ld from methyl 3- [cyclopentyl- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) sulfamoyl] propionate and palladium on activated carbon / hydrogen in methylene chloride / methanol.
Ausbeute: 100 % der Theorie,Yield: 100% of theory,
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50:1)Rf value: 0.52 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 50: 1)
e. 4-{ [6- (N-Cyclopentyl-N- (2-ethoxycarbonylethylsulfonyl) -amino) -l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benz- mi di n-benzoni tri 1 _ .e. 4- {[6- (N-Cyclopentyl-N- (2-ethoxycarbonylethylsulfonyl) amino) -l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydroquinoxalin-3 -yl] -methyl} -benz- mi di n- benzoni tri 1 _.
Hergestellt analog Beispiel 7f aus 3- [Cyclopentyl- (3 -amino- 4-methylamino-phenyl) -sulfamoyl] -propionsäuremethylester und 3- (4 -cyano-phenyl) -2-oxo-propionsäure in Ethanol. Ausbeute: 51 % der Theorie,Prepared analogously to Example 7f from 3- [cyclopentyl- (3-amino-4-methylamino-phenyl) sulfamoyl] propionic acid methyl ester and 3- (4-cyano-phenyl) -2-oxo-propionic acid in ethanol. Yield: 51% of theory,
Rf-Wert: (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:1) 98 -Rf value: (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 3: 1) 98 -
f. 4-{ [6- (N-Cyclopentyl-N- (2-ethoxycarbonylethylsulfonyl) -amino) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benz- i in-hydrochl ori d _____f. 4- {[6- (N-Cyclopentyl-N- (2-ethoxycarbonylethylsulfonyl) amino) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3 -yl] -methyl} -benz- i in hydrochloride ori d _____
Hergestellt analog Beispiel If aus 4- { [6- (N-Cyclopentyl- N- (2-ethoxycarbonylethylsulfonyl) -amino) - 1-methyl -2 -oxo- 1 , 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 51 % der Theorie, C27H33N5O5S x HCl (539,67/576,13)Prepared analogously to Example If from 4- {[6- (N-cyclopentyl-N- (2-ethoxycarbonylethylsulfonyl) amino) -1-methyl -2-oxo-1, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 51% of theory, C27H33N5O5S x HCl (539.67 / 576.13)
Massenspektrum: (M+H) + = 540Mass spectrum: (M + H) + = 540
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt :The following connections are made analogously:
(1) 4-{ [6- (N- (3-Ethoxycarbonylpropionyl) -N-cyclopentyl-amino) - 1-methyl -2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl } -benzamidin- hydrochlorid(1) 4- {[6- (N- (3-Ethoxycarbonylpropionyl) -N-cyclopentylamino) - 1-methyl -2-oxo-1, 2 -dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 83 % der Theorie, C28H33 5O4 X HCl (503,61/540,08)Yield: 83% of theory, C28H33 504 X HCl (503.61 / 540.08)
Massenspektrum: (M+H) + = 504Mass spectrum: (M + H) + = 504
(M+H+Na)++ = 263,7(M + H + Na) ++ = 263.7
(2) 4-{ [6- (N- (Ethoxycarbonylmethylcarbonyl) -N-cyclopentyl-amino) -1-methyl -2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid(2) 4- {[6- (N- (Ethoxycarbonylmethylcarbonyl) -N-cyclopentylamino) -1-methyl -2-oxo-1, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 53 % der Theorie, c27H3iN5θ4 x HCl (489,59/526,54)Yield: 53% of theory, c 27 H 3iN 5 θ4 x HCl (489.59 / 526.54)
Massenspektrum: (M+H) + = 490Mass spectrum: (M + H) + = 490
(3) 4-{ [6- (N-Cyclopentyl-ethoxycarbonylmethylsulfonylamino) - 1-methyl -2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin- hydrochlorid(3) 4- {[6- (N-Cyclopentyl-ethoxycarbonylmethylsulfonylamino) -1-methyl -2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 87 % der Theorie, C26H31N5°5S x Hcl (525,64/562,11) Massenspektrum: (M+H) + = 526 - 99 -Yield: 87% of theory, C 26 H 31 N 5 ° 5 S x Hcl (525.64 / 562.11) mass spectrum: (M + H) + = 526 - 99 -
(4) 4- { [6- (N-Cyclopentyl-N- (tetrazol-5-yl-methylcarbonyl) -amino) -1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 19 % der Theorie, C25H27N9°2 x HCl (485,56/522,03) ( 4) 4- {[6- (N-Cyclopentyl-N- (tetrazol-5-yl-methylcarbonyl) amino) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl] methyl} -benzamidine hydrochloride Yield: 19% of theory, C 25 H 27 N 9 ° 2 x HCl ( 485.56 / 522.03)
Massenspektrum: (M+H) + = 486Mass spectrum: (M + H) + = 486
(M+Na)+ = 508(M + Na) + = 508
Bei spi el 21At game 21
4- { [6- (1-Ethoxycarbonyl-cyclohexan-l-yl) -1-methyl-2 -oxo-1 , 2 -dihydrochinoxalin- -yll -methyl,} -benzamidin-hydrochlori4- {[6- (1-Ethoxycarbonylcyclohexan-l-yl) -1-methyl-2-oxo-1, 2 -dihydroquinoxaline-yl-methyl,} -benzamidine hydrochlori
. 1 - (4-Chl or-3-ni tro-phenyl -cycl ohexancarbonsäure Hergestellt analog Beispiel lb aus 1- (4-Chlor-phenyl) -cyclo- hexancarbonsäure und rauchender Salpetersäure bei -25°C. Ausbeute: 88,2 % der Theorie.. 1 - (4-Chloro-3-nitro-phenyl-cyclohexanecarboxylic acid prepared analogously to Example lb from 1- (4-chlorophenyl) -cyclo-hexanecarboxylic acid and fuming nitric acid at -25 ° C. Yield: 88.2% of theory.
b. 1 - (4 -Methyl mi no- -nitro-phenyl ) -cyclohexancarbonsäure Hergestellt analog Beispiel 7a aus 1- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) - cyclohexancarbonsäure und Methylaminlösung.b. 1 - (4-Methyl mi no- -nitro-phenyl) -cyclohexane carboxylic acid Prepared analogously to Example 7a from 1- (4-chloro-3-nitro-phenyl) cyclohexane carboxylic acid and methylamine solution.
Ausbeute: 90,6 % der Theorie,Yield: 90.6% of theory,
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95:5)Rf value: 0.27 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 95: 5)
c. 1- (4-Methylamino-3-nitro-phenyl) -cyclohexancarbonsäure- thyl esterc. 1- (4-Methylamino-3-nitro-phenyl) -cyclohexanecarboxylic acid- ethyl ester
Hergestellt analog Beispiel 18h aus 1- (4-Methylamino-3-nitro- phenyl) -cyclohexancarbonsäure und ethanolischer Salzsäure. Ausbeute: 87 % der Theorie,Prepared analogously to Example 18h from 1- (4-methylamino-3-nitrophenyl) cyclohexane carboxylic acid and ethanolic hydrochloric acid. Yield: 87% of theory,
Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95:5)Rf value: 0.82 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 95: 5)
d. 1- (3-Amino-4-methylamino-phenyl) -cyclohexancarbonsäure- thyl esterd. 1- (3-Amino-4-methylaminophenyl) cyclohexane carboxylic acid, ethyl ester
Hergestellt analog Beispiel ld aus 1- (4-Methylamino-3-nitro- phenyl) -cyclohexancarbonsäureethylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol/Methylenchlorid. 100Prepared analogously to Example ld from 1- (4-methylamino-3-nitrophenyl) cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester and palladium on activated carbon / hydrogen in methanol / methylene chloride. 100
Ausbeute: 100 % der Theorie.Yield: 100% of theory.
e. 4-{ [6- (1-Ethoxycarbonyl-cyclohexan-l-yl) -l-methyl-2-oxo-e. 4- {[6- (1-ethoxycarbonylcyclohexan-l-yl) -l-methyl-2-oxo
1 , -dihydrochinoxal in-3-yl 1 -methyl } -benzonitril1, -Dihydroquinoxal in-3-yl 1 -methyl} -benzonitrile
Hergestellt analog Beispiel 7f aus 1- (3-Amino-4-methylamino- phenyl) -cyclohexancarbonsäureethylester und 3 - (4 -Cyano-phenyl) - 2-oxo-propionsäure in Ethanol. Ausbeute: 57,1 % der Theorie.Prepared analogously to Example 7f from 1- (3-amino-4-methylaminophenyl) cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester and 3 - (4-cyano-phenyl) -2-oxo-propionic acid in ethanol. Yield: 57.1% of theory.
f. 4-{ [6- (1-Ethoxycarbonyl-cyclohexan-l-yl) -1-methyl-2 -oxo- 1 , 2-dihydrochinoxal in-3-yl 1 -methyl } -benzamidin-hydrochl ri Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [6- (1-Ethoxycarbonyl- cyclohexan-1-yl) -1-methyl -2 -oxo-1 , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] - methyl} -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 84,6 % der Theorie,f. 4- {[6- (1-Ethoxycarbonyl-cyclohexan-l-yl) -1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydroquinoxal in-3-yl 1 -methyl} -benzamidine-hydrochloride Prepared analogously to Example lf 4- {[6- (1-ethoxycarbonylcyclohexan-1-yl) -1-methyl -2-oxo-1, 2 -dihydroquinoxalin-3-yl] - methyl} benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 84.6% of theory,
C26H30N4°3 x HC1 (446,55/483,01) Massenspektrum: M+ = 446 C 26 H 30 N 4 ° 3 x HC1 ( 446.55 / 483.01 ) mass spectrum: M + = 446
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt :The following connections are made analogously:
(1) 4-{ [6- (1-Ethoxycarbonyl-1-methyl -ethyl) -1-methyl-2 -oxo- 1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 63 % der Theorie,(1) 4- {[6- (1-ethoxycarbonyl-1-methyl-ethyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} benzamidine hydrochloride Yield: 63% the theory
C23H26N 4°3 x HC1 (406,48/442,94) Massenspektrum: (M+H) + = 407 C 23 H 26 N 4 ° 3 x HC1 ( 406.48 / 442.94 ) mass spectrum: (M + H) + = 407
(2) 4- { [6- (1-Ethoxycarbonyl-cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l , 2-di- hydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 31,6 % der Theorie,(2) 4- {[6- (1-Ethoxycarbonylcyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-di-hydroquinoxalin-3-yl] methyl} benzamidine hydrochloride Yield: 31.6% the theory
C23H24N4O3 x HCl (404,48/477,41)C23H24N4O3 x HCl (404.48 / 477.41)
Massenspektrum: M+ = 404Mass spectrum: M + = 404
(3) 4-{ [6- (1-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-l-methyl-ethyl) ■ l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin- hydrochlorid(3) 4- {[6- (1-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-l-methyl-ethyl) ■ l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 78 % der Theorie, 101Yield: 78% of theory, 101
C25H29N5O4 x HCl (463,55/536,48) Massenspektrum: M+ = 463C25H29N5O4 x HCl (463.55 / 536.48) mass spectrum: M + = 463
(4) 4-{ [6- (1-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-cyclopropyl) - 1-methyl-2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl } -benzamidin- hydrochlorid(4) 4- {[6- (1-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylcyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl] methyl} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 55 % der Theorie, C25H27N5O4 x HCl (461,53/534,46)Yield: 55% of theory, C25H2 7 N5O4 x HCl (461.53 / 534.46)
Massenspektrum: M+ = 461Mass spectrum: M + = 461
(5) 4-{ [6- (1- (N-Methyl-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl) - cyclopropyl) - 1-methyl-2-oxo- 1 , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl } -benzamidin-hydrochlorid(5) 4- {[6- (1- (N-methyl-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl) cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl] methyl} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 80,6 % der Theorie, C26H29N5°4 x HC1 (475,56/512,02) Massenspektrum: (M+H) + = 476Yield: 80.6% of theory, C 26 H 29 N 5 ° 4 x HC1 ( 475.56 / 512.02 ) mass spectrum: (M + H) + = 476
(6) 4-{ [6- (1- (N-Methyl-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl) -1-me- thyl-ethyl) -1-methyl-2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} - benzamidin-hydrochlorid(6) 4- {[6- (1- (N-methyl-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl) -1-methyl-ethyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl] -methyl} - benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 79 % der Theorie, c26H3lN504 x HCl (477,57/514,04)Yield: 79% of theory, c 26 H 3 IN 5 0 4 x HCl (477.57 / 514.04)
Massenspektrum: (M+H) + = 478Mass spectrum: (M + H) + = 478
(7) 4- { [6- (1-Methyl-l- (piperidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-me- thyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid(7) 4- {[6- (1-methyl-1- (piperidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] - methyl} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 89 % der Theorie, C26H31N5°2 x HCl (445,57/482,04)Yield: 89% of theory, C 26 H 31 N 5 ° 2 x HCl (445.57 / 482.04)
Massenspektrum: (M+H) + = 446Mass spectrum: (M + H) + = 446
(8) 4- { [6- (1-Methyl-l- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-methyl -2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid(8) 4- {[6- (1-methyl-1- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) ethyl) -1-methyl -2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl-methyl} -benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 69 % der Theorie, C25H29N5°2 x HCl (431,55/468,01) 102Yield: 69% of theory, C 25 H 29 N 5 ° 2 x HCl (431.55 / 468.01 ) 102
Massenspektrum: (M+H) + = 432Mass spectrum: (M + H) + = 432
(9) 4-{ [6- (1-Methyl-l-dimethylaminocarbonyl-ethyl) -1-methyl- 2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid(9) 4- {[6- (1-Methyl-l-dimethylaminocarbonyl-ethyl) -1-methyl-2-oxo-1,2, -dihydroquinoxaline-3-yl] methyl} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 92 % der Theorie, C23H27N5°2 x HC1 (405,51/441,97) Massenspektrum: (M+H) + = 406Yield: 92% of theory, C 23 H 27 N 5 ° 2 x HC1 ( 405.51 / 441.97 ) mass spectrum: (M + H) + = 406
(10) 4-{ [6- (1-Methyl-l- (piperazin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-methyl-2 -oxo-1 , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin-dihydrochlorid(10) 4- {[6- (1-methyl-1- (piperazin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl-methyl} -benzamidine dihydrochloride
Ausbeute: 59 % der Theorie, C25H30N6°2 x HCl (446,56/483,03) Yield: 59% of theory, C 25 H 30 N 6 ° 2 x HCl (446.56 / 483.03 )
Massenspektrum: (M+H) + = 447Mass spectrum: (M + H) + = 447
(11) 4-{[(6-(l- (N- (2-Ethoxycarbonyl-ethyl) -N-methyl-aminocarbonyl) -cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] - methyl } -benzamidin-hydrochlorid(11) 4 - {[(6- (l- (N- (2-Ethoxycarbonyl-ethyl) -N-methylaminocarbonyl) cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydroquinoxaline-3 - yl] - methyl} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 66 % der Theorie, C27H31N5°4 x HCl (489,58/526,04) Yield: 66% of theory, C 27 H 31 N 5 ° 4 x HCl (489.58 / 526.04 )
Massenspektrum: (M+H) + = 490Mass spectrum: (M + H) + = 490
(M+H+Na) ++ = 256,6(M + H + Na) ++ = 256.6
(12) 4- { [6- (1- (4-Methyl-piperidin-l-yl-carbonyl) -cyclopropyl) - l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin- hydrochlorid(12) 4- {[6- (1- (4-Methyl-piperidin-l-yl-carbonyl) -cyclopropyl) - l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydroquinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 89,2 % der Theorie, c27H3l 5θ2 X HCl (457,58/494,05)Yield: 89.2% of theory, c 27 H 3l 5θ 2 X HCl (457.58 / 494.05)
Massenspektrum: (M+H) + = 458Mass spectrum: (M + H) + = 458
(13) 4-{ [6- (1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl) -1-methyl- 2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid(13) 4- {[6- (1- (Pyrrolidin-1-ylcarbonyl) cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-1,2, -dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 33,2 % der Theorie, C25H27N5°2 x HCl (429,56/466,0) 103Yield: 33.2% of theory, C 25 H 27 N 5 ° 2 x HCl (429.56 / 466.0 ) 103
Massenspektrum: (M+H) + = 430Mass spectrum: (M + H) + = 430
(14) 4- { [6- (1- (4-Methyl-piperazin-l-yl-carbonyl) -cyclopropyl) - 1 -methyl -2 -oxo- 1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin- dihydrochlorid(14) 4- {[6- (1- (4-methyl-piperazin-l-yl-carbonyl) -cyclopropyl) -1-methyl -2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} -benzamidine dihydrochloride
Ausbeute: 80,2 % der Theorie, C26H30N6°2 x HCl (458,56/495,03)Yield: 80.2% of theory, C 26 H 30 N 6 ° 2 x HCl (458.56 / 495.03)
Massenspektrum: (M+H) + = 459Mass spectrum: (M + H) + = 459
(M+2H)++ = 230(M + 2H) ++ = 230
(15) 4- { [6- (1- ( 3 -Methyl-piperidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl) - 1 -methyl -2 -oxo- 1, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin- hydrochlorid(15) 4- {[6- (1- (3-methyl-piperidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl-methyl} -benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 77,2 % der Theorie, C27H31N5°2 x HCl (457,58/494,05)Yield: 77.2% of theory, C 27 H 31 N 5 ° 2 x HCl (457.58 / 494.05)
Massenspektrum: (M+H) + = 458Mass spectrum: (M + H) + = 458
(M+Na)+ = 480(M + Na) + = 480
(16) 4-{ [6- (1- (2-Ethoxycarbonyl-piperidin-l-yl-carbonyl) -cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl }- benzamidin-hydrochlorid(16) 4- {[6- (1- (2-Ethoxycarbonyl-piperidin-l-yl-carbonyl) cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} - benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 79 % der Theorie, C29H33N5O4 x HCl (515,61/552,07)Yield: 79% of theory, C29H33N5O4 x HCl (515.61 / 552.07)
Massenspektrum: (M+H) + = 516Mass spectrum: (M + H) + = 516
(17) 4-{ [6- (1- (2-Ethoxycarbonyl-pyrrolidin-l-yl-carbonyl) -cyclopropyl) -1-methyl -2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} - benzamidin-hydrochlorid(17) 4- {[6- (1- (2-Ethoxycarbonyl-pyrrolidin-l-yl-carbonyl) cyclopropyl) -1-methyl -2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} - benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 48,1 % der Theorie, c28H3iN504 x HCl (501,59/538,06)Yield: 48.1% of theory, c 28 H 3iN 5 0 4 x HCl (501.59 / 538.06)
Massenspektrum: (M+H) + = 502Mass spectrum: (M + H) + = 502
(M+H+Na)++ = 262,8 104(M + H + Na) ++ = 262.8 104
(18) 4- { [6- (1- (2 , 3 -Dihydroindol-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl) - l-methyl-2-oxo-l , 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl } -benzamidin- hydrochlorid(18) 4- {[6- (1- (2,3-dihydroindol-1-yl-carbonyl) cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl] methyl} -benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 77,6 % der Theorie, C29H27N5O2 x HCl (477,57/514,04)Yield: 77.6% of theory, C29H27N5O2 x HCl (477.57 / 514.04)
Massenspektrum: (M+H) + = 478Mass spectrum: (M + H) + = 478
(19) 4-{ [6- (1- (2 -Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl) -1-methyl -2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl} - benzamidin-hydrochlorid(19) 4- {[6- (1- (2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl) -1-methyl -2-oxo-1, 2 -dihydroquinoxaline-3 -yl] -methyl} - benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 62,7 % der Theorie, C26H29N5°3 x HCl (459,55/496,02)Yield: 62.7% of theory, C 26 H 29 N 5 ° 3 x HCl (459.55 / 496.02)
Massenspektrum: (M+H) + = 460Mass spectrum: (M + H) + = 460
(M+H+Na)++ = 241,6(M + H + Na) ++ = 241.6
(20) 4- { [6- (1- (N- (2-Dimethylaminoethyl) -N-methyl -aminocarbonyl) -cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] - methyl } -benzamidin-dihydrochlorid(20) 4- {[6- (1- (N- (2-Dimethylaminoethyl) -N-methylaminocarbonyl) cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] - methyl} benzamidine dihydrochloride
Ausbeute: 66,9 % der Theorie, C26H32N6°2 x HC1 (460,59/497,05) Massenspektrum: (M+H) + = 461Yield: 66.9% of theory, C 26 H 32 N 6 ° 2 x HC1 (460.59 / 497.05) mass spectrum: (M + H) + = 461
(21) 4- { [6- (1- (N- (3-Dimethylaminopropyl) -N-methyl-aminocarbo- nyl) -cyclopropyl) -1-methyl -2 -oxo- 1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] - methyl } -benzamidin-dihydrochlorid(21) 4- {[6- (1- (N- (3-Dimethylaminopropyl) -N-methylaminocarbonyl) cyclopropyl) -1-methyl -2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl ] - methyl} -benzamidine dihydrochloride
Ausbeute: 59,7 % der Theorie, C27H34N602 x HCl (474,61/511,08)Yield: 59.7% of theory, C 27 H 34N 6 0 2 x HCl (474.61 / 511.08)
Massenspektrum: (M+H) + = 475Mass spectrum: (M + H) + = 475
(M+2H)++ = 238(M + 2H) ++ = 238
(22 ) 4 - { [6 - ( 1- (2 -Ethoxycarbonylmethyl -piperidin- l-yl -carbonyl ) - cyclopropyl ) - l-methyl-2 -oxo- l , 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl } -benzamidin-hydrochlorid(22) 4 - {[6 - (1- (2-Ethoxycarbonylmethyl -piperidin-l-yl-carbonyl) - cyclopropyl) - l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydroquinoxaline-3 -yl] -methyl} -benzamidine hydrochloride
Ausbeute : 86 , 8 % der Theorie , C30H35N5O4 x HCl ( 529 , 64 /566 , 11) 105Yield: 86.8% of theory, C30H35N5O4 x HCl (529, 64/566, 11) 105
Massenspektrum: (M+H) + = 530Mass spectrum: (M + H) + = 530
(M+H+Na)++ = 276,7(M + H + Na) ++ = 276.7
(23) 4- { [6- (1- (2- (N- (2-Ethoxycarbonylethyl) aminocarbonyl) - pyrrolidin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl) - 1-methyl -2 -oxo- 1, 2- dihydrochinoxa-lin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 87,3 % der Theorie,(23) 4- {[6- (1- (2- (N- (2-Ethoxycarbonylethyl) aminocarbonyl) pyrrolidin-1-ylcarbonyl) cyclopropyl) -1-methyl -2-oxo-1,2-dihydroquinoxa -lin-3-yl] methyl} benzamidine hydrochloride Yield: 87.3% of theory,
C31H36N6°5 x HCl (572,67/609,13) C 31 H 36 N 6 ° 5 x HCl (572.67 / 609.13)
Massenspektrum: (M+H) + = 573Mass spectrum: (M + H) + = 573
(M+H+Na)++ = 298(M + H + Na) ++ = 298
(24) 4-{ [6- (1- (2-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-pyrrolidin- 1-yl- carbonyl) cyclopropyl) - 1-methyl -2 -oxo- 1 , 2-dihydrochinoxa- lin-3 -yl] -methyl } -benzamidin-hydrochlorid(24) 4- {[6- (1- (2-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl) -1-methyl -2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl] methyl } -benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 59,2 % der Theorie, C30H34N6°5 x HCl (558,64/595,11) Massenspektrum: (M+H) + = 559Yield: 59.2% of theory, C 30 H 34 N 6 ° 5 x HCl (558.64 / 595.11) mass spectrum: (M + H) + = 559
(M+H+Na)++ = 291(M + H + Na) ++ = 291
(25) 4- { [6- (1- (4- (2-Methoxycarbonyl) ethyl) -piperidin-1-yl-car- bonyl) cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] - methyl } -benzamidin-hydrochlorid(25) 4- {[6- (1- (4- (2-methoxycarbonyl) ethyl) piperidin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxaline 3-yl] - methyl} -benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 47,4 % der Theorie, C30H35N5O4 X HCl (529,64/566,11)Yield: 47.4% of theory, C30H35N5O4 X HCl (529.64 / 566.11)
Massenspektrum: (M+H) + = 530Mass spectrum: (M + H) + = 530
(26) 4- { [6- (1-Methyl- 1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-me- thyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -difluormethyl} -benzamidin-hydrochlorid(26) 4- {[6- (1-methyl-1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] - difluoromethyl} benzamidine hydrochloride
(27) 2- { [6- (1-Methyl-l- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-methyl -2 -oxo- 1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -thiophen-5-yl- amidin-hydrochlorid 106(27) 2- {[6- (1-methyl-1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-methyl -2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl] methyl} -thiophene-5-yl amidine hydrochloride 106
(28) 2-{ [6- (1-Methyl-1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-methyl-2 -oxo-1 , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -thiazol-5-yl- amidin-hydrochlorid(28) 2- {[6- (1-methyl-1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) ethyl) - 1-methyl-2-oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3-yl] methyl} -thiazol-5-yl-amidine hydrochloride
(29) 2-{ [6- (1-Methyl-l- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl ) -ethyl) -1-methyl-2-oxo- 1 , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -pyridin-5-yl - amidin-hydrochlorid(29) 2- {[6- (1-methyl-1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl-methyl} -pyridin-5-yl - amidine hydrochloride
(30) 5-{ [6- (1-Methyl-l- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-methyl-2 -oxo-1 , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -pyridin-2 -yl - amidin-hydrochlorid(30) 5- {[6- (1-methyl-1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl-methyl} -pyridin-2 -yl - amidine hydrochloride
(31) 4-{ [6- (1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl) -1-methyl- 2-oxo-l , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -difluormethyl} -benzamidin- hydrochlorid(31) 4- {[6- (1- (Pyrrolidin-1-ylcarbonyl) cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-1,2, -dihydroquinoxaline-3-yl] difluoromethyl} benzamidine hydrochloride
(32) 2-{ [6- (1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl) -1-methyl- 2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -thiophen-5-yl-amidin- hydrochlorid(32) 2- {[6- (1- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} thiophene-5 -yl-amidine hydrochloride
(33) 2-{ [6- (1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl) -1-methyl- 2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -thiazol-5-yl-amidin- hydrochlorid(33) 2- {[6- (1- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} thiazol-5 -yl-amidine hydrochloride
(34) 2- { [6- (1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl) -1-methyl- 2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -pyridin-5-yl-amidin- hydrochlorid(34) 2- {[6- (1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-1,2, -dihydroquinoxaline-3-yl] methyl} pyridine-5 -yl-amidine hydrochloride
(35) 5-{ [6- (1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl) -1-methyl- 2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -pyridin-2-yl-amidin- hydrochlorid(35) 5- {[6- (1- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} pyridine-2 -yl-amidine hydrochloride
(36) 5-{[6-(l- (1-Methyl-pyrazol-5-yl-carbonyl) -cyclopropyl) -(36) 5 - {[6- (1- (1-Methylpyrazol-5-ylcarbonyl) cyclopropyl) -
1-methyl-2-oxo- 1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin- hydrochlorid1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 7% der Theorie, C25H24N6°2 x HC1 (440.51/476.96) - 107Yield: 7% of theory, C 25 H 24 N 6 ° 2 x HC1 ( 440.51 / 476.96 ) - 107
Massenspektrum: (M+H) * = 441Mass spectrum: (M + H) * = 441
Beispiel 22Example 22
4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2-thiono- 1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benz- mi di n-hydrochl orid . 4- {[6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-thiono-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl] -methyl} -benz- mi di n-hydrochloride .
a. 4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2-thiono-1, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -ben- zonitri]a. 4- {[6- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-thiono-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] -methyl} -benzonitri]
830 mg (1,5 mMol) 4- { [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl- sulfonylamino) -l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] - methyl} -benzonitril und 310 mg (0,75 mMol) 2 , 4-Bis- (4-methoxy- phenyl) -1, 3 -dithia-2 , 4-diphosphetan-2 , 4-disulfid werden in830 mg (1.5 mmol) of 4- {[6- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydroquinoxalin-3-yl] - methyl} - benzonitrile and 310 mg (0.75 mmol) 2, 4-bis (4-methoxyphenyl) -1, 3 -dithia-2, 4-diphosphetane-2, 4-disulfide are in
20 ml Toluol 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (99:1) eluiert. Ausbeute: 34,1 % der Theorie, C3oH25N504S2 (583,68)20 ml of toluene heated to reflux for 16 hours. The solvent is distilled off, the residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol (99: 1). Yield: 34.1% of theory, C 3 oH25N 5 0 4 S2 (583.68)
Massenspektrum: M+ = 583Mass spectrum: M + = 583
b. 4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - l-methyl-2-thiono-l, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benz- mi i n-hydrochl r db. 4- {[6- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-thiono-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl] -methyl} -benz- mi i n-hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [6- (N-Ethoxycarbonyl- methyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl- 2 -thiono-1 , 2 -dihy- drochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzonitril und Salzsäure/Ammonium- carbonat in Ethanol .Prepared analogously to Example lf from 4- {[6- (N-ethoxycarbonyl-methyl-quinoline-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-thiono-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl] -methyl} -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 19,4 % der Theorie, C30H28N6°4S2 x HCl (600,72/637,17) Yield: 19.4% of theory, C 30 H 28 N 6 ° 4 S 2 x HCl (600.72 / 637.17 )
Massenspektrum: (M+H) + = 601 - 108Mass spectrum: (M + H) + = 601 - 108
Beispiel 93Example 93
4- { [6- (1-Carboxy-cyclopropyl) -1-methyl-2 -oxo-1 , 2-dihydrochin- xal -3-yl 1 -methyl } -benzami din-hydrochl ori4- {[6- (1-carboxy-cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxal -3-yl 1 -methyl} -benzami din-hydrochloric acid
a. 4-{ [6- (1-Carboxy-cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l , 2-dihydro- πhinoxal in-3-yl 1 -methyl } -N-hydroxy-benzamidina. 4- {[6- (1-carboxy-cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydro-πhinoxal in-3-yl 1-methyl} -N-hydroxy-benzamidine
1,0 g (2,78 mMol) 4 - { [6- (1-Carboxy-cyclopropyl) -1-methyl -2 -oxo- 1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzonitril, 0,47 g1.0 g (2.78 mmol) of 4 - {[6- (1-carboxy-cyclopropyl) -1-methyl -2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} benzonitrile, 0, 47 g
(6,76 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 0,35 g (3,3 mMol) Kaliumcarbonat werden in 100 ml Methanol und 10 ml Wasser 25 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + 5-10% Ethanol eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 0,34 g (31 % der Theorie), Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)(6.76 mmol) hydroxylamine hydrochloride and 0.35 g (3.3 mmol) potassium carbonate are refluxed in 100 ml methanol and 10 ml water for 25 hours. The solvent is distilled off, the residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride + 5-10% ethanol. The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 0.34 g (31% of theory), Rf value: 0.6 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 9: 1)
b. 4-{ [6- (1-Carboxy-cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydro- chinoxal in-3-yl 1 -methyl } -benzamidib. 4- {[6- (1-carboxy-cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxal in-3-yl 1 -methyl} benzamidi
300 mg (0,76 mMol) 4- { [6- (1-Carboxy-cyclopropyl) -1-methyl- 2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -N-hydroxy-benzamidin werden in 30 ml 90%iger Essigsäure gelöst und nach Zugabe von300 mg (0.76 mmol) of 4- {[6- (1-carboxy-cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} -N-hydroxy-benzamidine dissolved in 30 ml of 90% acetic acid and after adding
400 mg Palladium auf Aktivkohle bei 60°C mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methanol eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 70 mg (24 % der Theorie), C21H20N4°3 (376,42) Massenspektrum: (M+H) + = 377 109400 mg of palladium on activated carbon are hydrogenated at 60 ° C. with hydrogen. The catalyst is filtered off and the solution is evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methanol. The desired fractions are evaporated, triturated with ether, suction filtered and dried. Yield: 70 mg (24% of theory), C 21 H 20 N 4 ° 3 ( 376.42 ) mass spectrum: (M + H) + = 377 109
Beispie] __.Example] __.
4-{ [6- (1- (Pyrrolidin-l-yl-carbonyl) -2-ethoxycarbonylmethyl- ethyl) - 1-methyl-2 -oxo- 1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benz- mid -hydrochl orid4- {[6- (1- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl) -2-ethoxycarbonylmethyl-ethyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3 -yl] -methyl} -benz- mid-hydrochloride
a . 2- (4-Chlor-phenyl ) -1 - (pyrrol i di n-1 -yl ) -ethanon Hergestellt analog Beispiel 2a aus p-Chlorphenylessigsäure, Pyrrolidin, 0- (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N'N' -tetramethyluronium- tetrafluoroborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 75 % der Theorie,a. 2- (4-chlorophenyl) -1 - (pyrrole di n-1-yl) -ethanone Prepared analogously to Example 2a from p-chlorophenylacetic acid, pyrrolidine, 0- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N 'N' tetramethyluronium tetrafluoroborate and N-methylmorpholine in dimethylformamide. Yield: 75% of theory,
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.5 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
b. 3- (4-Chlor-phenyl) -4-oxo-4- (pyrrolidin-1-yl) -buttersäure- thyl sterb. 3- (4-chlorophenyl) -4-oxo-4- (pyrrolidin-1-yl) -butyric acid, ethyl ster
16,8 g (0,075 Mol) 2- (4-Chloro-phenyl) -1- (pyrrolidin-1-yl) - ethanon werden in 175 ml Dimethylsulfoxid gelöst und nach Zugabe von 8,9 g (0,08 Mol) Kalium-tert .butylat 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 18,1 ml (0,085 Mol) Iodessigsäureethylester wird das Reaktionsgemisch 45 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei anfangs mit Petrolether und später mit Petrolether/Essigester (8:2 und 1:1) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 11,0 g (48 % der Theorie),16.8 g (0.075 mol) of 2- (4-chlorophenyl) -1- (pyrrolidin-1-yl) ethanone are dissolved in 175 ml of dimethyl sulfoxide and, after addition of 8.9 g (0.08 mol) of potassium -tert .butylate stirred for 15 minutes at room temperature. After the addition of 18.1 ml (0.085 mol) of ethyl iodoacetate, the reaction mixture is stirred for 45 hours at room temperature. The solution is poured onto ice water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel, eluting initially with petroleum ether and later with petroleum ether / ethyl acetate (8: 2 and 1: 1). The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 11.0 g (48% of theory),
Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 7:3)Rf value: 0.73 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 7: 3)
c. 3- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4- (pyrrolidin-1-yl) -buttersäureethylester und 3- (4-Chlor-2-nitro-phenyl) -4-oxo-4- (pyrro-c. Ethyl 3- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4- (pyrrolidin-1-yl) and 3- (4-chloro-2-nitro-phenyl) -4-oxo-4- (pyrro-
1 i in-1 -yl ) -butre säuree hyl ester1 i in-1 -yl) -butre acid hyl ester
Zu 40 ml rauchender Salpetersäure werden bei -30°C portionsweise 7,8 g (0,025 Mol) 3 - (4-Chlor-phenyl) -4-oxo-4 - (pyrrolidin- 1-yl) -buttersäureethylester gegeben. Die Lösung wird 15 Minuten bei -30°C gerührt und anschließend auf Eiswasser gegossen. Das 1107.8 g (0.025 mol) of 3 - (4-chlorophenyl) -4-oxo-4 - (pyrrolidin-1-yl) -butyric acid ethyl ester are added in portions to 40 ml of fuming nitric acid at -30 ° C. The solution is stirred for 15 minutes at -30 ° C and then poured onto ice water. The 110
überstehende Wasser wird abdekantiert, der Rückstand in Essigester und Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und extrahiert . Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.Supernatant water is decanted off, the residue is taken up in ethyl acetate and sodium bicarbonate solution and extracted. The combined organic extracts are dried and evaporated.
Ausbeute: 7,9 g (89 % der Theorie) 3 - (4-Chlor-3-nitro-phenyl) - 4-OXO-4- (pyrrolidin-1-yl) -buttersäureethylester und 3-(4-Chlor- 2 -nitro-phenyl) -4-oxo-4- (pyrrolidin-1-yl) -buttersäureethylester als Isomerengemisch im Verhältnis 1:9, Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Yield: 7.9 g (89% of theory) of 3 - (4-chloro-3-nitro-phenyl) -4-OXO-4- (pyrrolidin-1-yl) butyric acid ethyl ester and 3- (4-chloro-2 -nitro-phenyl) -4-oxo-4- (pyrrolidin-1-yl) -butyric acid ethyl ester as a mixture of isomers in a ratio of 1: 9, Rf value: 0.68 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
d. 3- (4-Methylamino-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4- (pyrrolidin-1-yl) - butt rsäπreethyl esterd. 3- (4-Methylamino-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4- (pyrrolidin-1-yl) - butt rsäπreethyl ester
7,9 g (23 mMol) 3 - (4-Chlor-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4- (pyrrolidin- 1-yl) -buttersäureethylester und 3 - (4-Chlor-2-nitro-phenyl) -4- oxo-4- (pyrrolidin-1-yl) -buttersäureethylester (Isomerengemisch) werden in 65 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 5 ml7.9 g (23 mmol) of 3 - (4-chloro-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4- (pyrrolidin-1-yl) butyric acid and 3 - (4-chloro-2-nitro-phenyl) ) -4-oxo-4- (pyrrolidin-1-yl) butyric acid ethyl ester (mixture of isomers) are dissolved in 65 ml of ethanol and after addition of 5 ml
Methylamin in einem Druckgefäß 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur und Zugabe von 5 g Kieselgel wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert:, wobei anfangs mit Petrolether und später mit Petrolether/Essigester (9:1) eluiert wird. Ausbeute: 330 mg (3,6 % der Theorie), Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) c 17H23N3θ5 (349,4) Methylamine heated to 80 ° C in a pressure vessel for 1 hour. After cooling to room temperature and adding 5 g of silica gel, the mixture is evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel, eluting initially with petroleum ether and later with petroleum ether / ethyl acetate (9: 1). Yield: 330 mg (3.6% of theory), Rf value: 0.58 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1) c 1 7 H 23 N 3θ5 ( 349.4 )
Massenspektrum: M+ = 349Mass spectrum: M + = 349
e. 3- (4-Methylamino-3-amino-phenyl) -4-oxo-4- (pyrrolidin-1-yl) - butt rsäureethyl stere. 3- (4-Methylamino-3-aminophenyl) -4-oxo-4- (pyrrolidin-1-yl) - butyric acid ethyl ster
300 mg (8,6 mMol) 3 - (4 -Methylamino-3-nitro-phenyl) -4-oxo-300 mg (8.6 mmol) 3 - (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -4-oxo-
4- (pyrrolidin-1-yl) -buttersäureethylester werden in 60 ml Essigester und 10 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 600 mg Raney-Nickel 2,5 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt .Ethyl 4- (pyrrolidin-1-yl) -butyrate are dissolved in 60 ml of ethyl acetate and 10 ml of methanol and, after addition of 600 mg of Raney nickel, hydrogenated with hydrogen for 2.5 hours at room temperature. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated.
Ausbeute: 260 mg (94 % der Theorie), Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) 111Yield: 260 mg (94% of theory), Rf value: 0.28 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1) 111
f. 4-{ [6- (1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -2-ethoxycarbonylmethyl- ethyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} - benzonitril und 4- { [5- (1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -2-ethoxy- carbonylmethyl -ethyl) -1-methyl-2 -oxo-1 , 2-dihydrochinoxalin- -yl -methyl 1 -benzoni tri 1f. 4- {[6- (1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -2-ethoxycarbonylmethyl-ethyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] -methyl} - benzonitrile and 4- {[5- (1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -2-ethoxycarbonylmethyl-ethyl) -1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydroquinoxaline -yl-methyl 1 -benzoni tri 1
260 mg (0,81 mMol) 3- (3-Amino-4-methylamino-phenyl) -4- (pyrroli- dinocarbonyl) -buttersäureethylester und 189 mg (1,0 mMol)260 mg (0.81 mmol) of 3- (3-amino-4-methylamino-phenyl) -4- (pyrrolidinocarbonyl) butyric acid ethyl ester and 189 mg (1.0 mmol)
3- (4 -Cyano-phenyl) -2 -oxo-propionsäure werden in 10 ml Ethanol 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt . Die Reaktionslösung wird mit 5 g Kieselgel versetzt und zur Trockene eingedampft . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei anfangs mit Petrolether und später mit Petrolether/Essigester (9:1 und 8:2) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .3- (4-Cyano-phenyl) -2-oxo-propionic acid are refluxed in 10 ml of ethanol for 1 hour. The reaction solution is mixed with 5 g of silica gel and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel, eluting initially with petroleum ether and later with petroleum ether / ethyl acetate (9: 1 and 8: 2). The desired fractions are combined and evaporated.
Ausbeute: 100 mg (28 % der Theorie) 4- { [5- (1- (Pyrrolidin-1-yl- carbonyl) -2-ethoxycarbonylmethyl-ethyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2- dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl } -benzonitril , Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Yield: 100 mg (28% of theory) 4- {[5- (1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -2-ethoxycarbonylmethyl-ethyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxaline- 3 -yl] -methyl} -benzonitrile, Rf value: 0.28 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
C26H28N4θ3 (444,5)C 26 H 2 8N 4 θ3 (444.5)
Massenspektrum: M+ = 444 und 200 mg (52 % der Theorie) 4- { [6- (1- (Pyrrolidin-1-yl-carbo- nyl) -2-ethoxycarbonylmethyl-ethyl) -l-methyl-2-oxo-l , 2-dihydro- chinoxalin-3 -yl] -methyl } -benzonitril , 27H28N4°4 (472,5) Mass spectrum: M + = 444 and 200 mg (52% of theory) 4- {[6- (1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -2-ethoxycarbonylmethyl-ethyl) -l-methyl-2-oxo -l, 2-dihydro-quinoxalin-3-yl] methyl} -benzonitrile, 27 H 28 N 4 ° 4 ( 472.5 )
Massenspektrum: M+ = 472Mass spectrum: M + = 472
g. 4-{ [6- (1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -2-ethoxycarbonylmethyl- ethyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} - benzami d n-hydrochl ori dG. 4- {[6- (1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -2-ethoxycarbonylmethyl-ethyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] -methyl} - benzami d n-hydrochloride or
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [6- (1- (Pyrrolidin-1-yl- carbonyl) -2-ethoxycarbonylmethyl-ethyl) -1-methyl-2 -oxo-1 , 2-di- hydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzonitril und Salzsäure/Ammo- niumcarbonat in Ethanol .Prepared analogously to Example lf from 4- {[6- (1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -2-ethoxycarbonylmethyl-ethyl) -1-methyl-2-oxo-1, 2-di-hydroquinoxalin-3-yl ] -methyl} -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 29,6 % der Theorie, c27H3lN504 x HCl (489,57/526,03) 112Yield: 29.6% of theory, c 27 H 3 IN 5 0 4 x HCl (489.57 / 526.03) 112
Massenspektrum: (M+H) + = 490Mass spectrum: (M + H) + = 490
Bei spi el __.At game __.
4-{ [6- (1- (N-Cyclopentyl-ethoxycarbonylmethylcarbonylamino) - cyclopropyl) -1-methyl-2 -oxo-1 , 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -me- thyl } -benza i di n-hydrochl orid4- {[6- (1- (N-Cyclopentyl-ethoxycarbonylmethylcarbonylamino) cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} -benza i di n-hydrochlor orid
a. 4-{ [6- (1-tert .Butyloxycarbonylamino-cyclopropyl) -1-methyl-a. 4- {[6- (1-tert. Butyloxycarbonylamino-cyclopropyl) -1-methyl-
2-oxo-l , 2-di hydrochinoxalin-3-yll -methyl } -benzoni tri 12-oxo-l, 2-di hydroquinoxalin-3-yll-methyl} -benzoni tri 1
Eine Suspension von 10,6 g (0,03 Mol) 4- { [6- (l-Carboxy-cyclo- propyl) -1-methyl-2 -oxo-1 , 2-dihydrochinoxalin-3 -yl) -methyl] - benzonitril in 110 ml tert.Butanol wird unter Stickstoffatmosphäre mit 4,2 ml (0,03 Mol) Triethylamin und 7 ml (0,03 Mol) Phosphorsäurediphenylesterazid versetzt und 3 Stunden unterA suspension of 10.6 g (0.03 mol) of 4- {[6- (l-carboxy-cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl) methyl] - Benzonitrile in 110 ml of tert-butanol is mixed with 4.2 ml (0.03 mol) of triethylamine and 7 ml (0.03 mol) of phosphoric acid diphenyl ester azide under a nitrogen atmosphere and under for 3 hours
Rückfluß erhitzt. Die Suspension wird auf 20°C abgekühlt und innerhalb 30 Minuten mit 2,7 g (0,024 Mol) Kalium-tert .butylat versetzt. Nach 2 Stunden wird mit Eiswasser verrührt und mitReflux heated. The suspension is cooled to 20 ° C. and 2.7 g (0.024 mol) of potassium tert-butoxide are added within 30 minutes. After 2 hours, stir with ice water and with
Essigester extrahiert . Die organische Phase wird mit Natrium- hydogencarbonatlösung und Citronensäure gewaschen, getrocknet und eingedampft .Extracted ethyl acetate. The organic phase is washed with sodium hydrogen carbonate solution and citric acid, dried and evaporated.
Ausbeute: 12,5 g (97 % der Theorie),Yield: 12.5 g (97% of theory),
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)Rf value: 0.6 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 9: 1)
b. 4- { [6- (1-Amino-cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydro- πh oxal n-3-yl 1 -methyl } -ben oni tri.1b. 4- {[6- (1-Amino-cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydro-πh oxal n-3-yl 1 -methyl} -ben oni tri.1
12,5 g (0,03 Mol) 4- { [6- (1-tert .Butyloxycarbonylamino-cyclo- propyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} - benzonitril werden in 160 ml Dioxan suspendiert und nach Zugabe von 400 ml 6N Salzsäure 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird auf Eiswasser gegossen und mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt. Anschließend wird mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol/Ammoniak (100:2:0,05, 20:1:0,025 und 10:1:0) 11312.5 g (0.03 mol) of 4- {[6- (1-tert-butyloxycarbonylamino-cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydroquinoxalin-3 -yl] -methyl} - benzonitrile are suspended in 160 ml of dioxane and, after adding 400 ml of 6N hydrochloric acid, stirred for 4 hours at room temperature. The reaction is poured onto ice water and concentrated with. Ammonia made alkaline. The mixture is then extracted with ethyl acetate, the combined organic extracts are washed with sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and with methylene chloride / ethanol / ammonia (100: 2: 0.05, 20: 1: 0.025 and 10: 1: 0) 113
eluiert . Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .eluted. The desired fractions are combined and evaporated.
Ausbeute: 6,6 g (69 % der Theorie), Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)Yield: 6.6 g (69% of theory), Rf value: 0.28 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 9: 1)
c. 4-{ [6- (1-Cyclopentylamino-cyclopropyl) -1-methyl-2 -oxo-c. 4- {[6- (1-cyclopentylamino-cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-
1 , 2-dihydrochinoxalin-3-yll -methyl } -benzoni tri 11, 2-dihydroquinoxalin-3-yll-methyl} -benzoni tri 1
3,0 g (9 mMol) 4- { [6- (1-Amino-cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo- 1, 2- dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzonitril und 1,0 ml (11,2 mMol) Cyclopentanon werden in 150 ml Tetrahydrofuran und 0,54 ml (9 mMol) Eisessig gelöst, unter Stickstoffatmosphäre bei 22°C portionsweise mit 2,5 g (12 mMol) Natriumtriacetoxy- borhydrid versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 3,3 g (92 % der Theorie), Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1)3.0 g (9 mmol) of 4- {[6- (1-amino-cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} benzonitrile and 1.0 ml (11.2 mmol) of cyclopentanone are dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran and 0.54 ml (9 mmol) of glacial acetic acid, 2.5 g (12 mmol) of sodium triacetoxyborohydride are added in portions under a nitrogen atmosphere at 22 ° C. and the mixture is stirred for 24 hours at room temperature . It is then poured onto ice water, acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The aqueous phase is concentrated with. Ammonia made alkaline and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with sodium chloride solution, dried and evaporated. Yield: 3.3 g (92% of theory), Rf value: 0.58 (silica gel; ethyl acetate / ethanol = 9: 1)
d. 4-{ [6- (1- (N-Cyclopentyl-ethoxycarbonylmethylcarbonylamino) - cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -me- thyl } -benzoni tri 1d. 4- {[6- (1- (N-Cyclopentyl-ethoxycarbonylmethylcarbonylamino) -cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydroquinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzoni tri 1
Zu einer Lösung von 2,0 g (5 mMol) 4- { [6- (1-Cyclopentylamino- cyclopropyl) -1-methyl-2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzonitril in 40 ml Tetrahydrofuran werden 0,77 ml (5,5 mMol) Triethylamin gegeben und anschließend 0 , 7 mlTo a solution of 2.0 g (5 mmol) of 4- {[6- (1-cyclopentylamino-cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-1, 2 -dihydroquinoxalin-3-yl] -methyl} -benzonitrile in 40 ml of tetrahydrofuran are added to 0.77 ml (5.5 mmol) of triethylamine and then 0.7 ml
(5,5 mMol) Malonsäuremonoethylesterchlorid zugetropft. Die(5.5 mmol) malonic acid monoethyl chloride added dropwise. The
Reaktion wird auf 20°C abgekühlt, 30 Minuten nachgerührt und mit Eiswasser versetzt. Danach wird mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt, mit Essigester extrahiert, die organischen Phasen mit Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Cyclohexan/Essigester/Eisessig (1:1:0,001) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 2,1 g (82 % der Theorie), - 114The reaction is cooled to 20 ° C, stirred for 30 minutes and mixed with ice water. Then with conc. Ammonia made alkaline, extracted with ethyl acetate, the organic phases washed with hydrochloric acid and water, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with cyclohexane / ethyl acetate / glacial acetic acid (1: 1: 0.001). The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 2.1 g (82% of theory), - 114
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)Rf value: 0.22 (silica gel; cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)
e. 4-{ [6- (1- (N-Cyclopentyl-ethoxycarbonylmethylcarbonylamino) - cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -rae- thyl } -benzami di n-hydrochl ori de. 4- {[6- (1- (N-Cyclopentyl-ethoxycarbonylmethylcarbonylamino) -cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] -raethyl] -benzami di n-hydrochloro d
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [6- (1- (N-Cyclopentyl- ethoxycarbonylmethylcarbonylamino) -cyclopropyl) -1-methyl-2 -oxo- 1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl=-benzonitril und Salzsäure/- Ammoniumcarbonat in Ethanol . C30H35N5θ4 x HCl (529,64/566,11)Prepared analogously to Example lf from 4- {[6- (1- (N-cyclopentylethoxycarbonylmethylcarbonylamino) cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl = -benzonitrile and hydrochloric acid / - Ammonium carbonate in ethanol. C 30 H35N 5 θ4 x HCl (529.64 / 566.11)
Massenspektrum: (M+H) + = 530Mass spectrum: (M + H) + = 530
(M+H+Na) ++ = 276,7(M + H + Na) ++ = 276.7
Analog wird folgende Verbindung hergestellt :The following connection is established analogously:
(1) 4-{[6-(l- (N-cyclopentyl-N- (3 -ethoxycarbonylpropionyl) - amino) -cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] - methyl } -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 98 % der Theorie, C31H37N5°4 HCl (543,67/580,13)(1) 4 - {[6- (1- (N-cyclopentyl-N- (3-ethoxycarbonylpropionyl) amino) cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] - methyl} benzamidine hydrochloride Yield: 98% of theory, C 31 H 37 N 5 ° 4 HCl (543.67 / 580.13)
Massenspektrum: (M+H) + = 544Mass spectrum: (M + H) + = 544
Bei pi.el 26At pi.el 26
4-{ [6- (1-Ethoxycarbonylmethylcarbonylamino-l- (pyrrolidin-1-yl- carbonyl) -ethyl) -1-methyl-2 -oxo-1 , 2-dihydrochinoxalin-3 -yl) - methyl 1 -benzami di n-hydrochl orid4- {[6- (1-Ethoxycarbonylmethylcarbonylamino-l- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydroquinoxalin-3 -yl) - methyl 1 -benzami di n-hydrochloride
a. 5- (4 -Chlor-3 -nitro-phenyl -5 -methyl -i ida ol i i -2.4-dion Zu 50 ml rauchender Salpetersäure werden bei -25°C bis -35°C portionsweise 10.0 g (4.45 mMol) 5- (4-Chlor-phenyl) -5-methyl- imidazolidin-2, 4-dion gegeben. Nach 45 Minuten bei -25°C bis -20°C wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Das kristalline Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet . Ausbeute: 10.5 g (100 % der Theorie), 115a. 5- (4 -Chlor-3 -nitro-phenyl -5 -methyl -i ida ol ii -2,4-dione 10.0 g (4.45 mmol) 5-10 ml of fuming nitric acid are added in portions at -25 ° C to -35 ° C. (4-Chlorophenyl) -5-methylimidazolidin-2, 4-dione added, after 45 minutes at -25 ° C. to -20 ° C. the reaction mixture is poured onto ice water, the crystalline product is filtered off with suction, washed with water and dried. Yield: 10.5 g (100% of theory), 115
Schmelzpunkt: 173-178°CMelting point: 173-178 ° C
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)Rf value: 0.30 (silica gel; cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)
2-Amino-2- (4 -chl or-3 -ni t o-phenyl ) -propionsäure2-amino-2- (4-chloro-3 -nit o-phenyl) propionic acid
10,5 g (0,044 Mol) 5- (4-Chlor-3 -nitro-phenyl) - 5 -methyl-imida- zolidin-2 , 4 -dion werden in 200 ml Dioxan und 700 ml 6N Salzsäure 5 Tage unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und eingedampft, in Wasser aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird eingedampft, mit Toluol versetzt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 6,8 g (63 % der Theorie),10.5 g (0.044 mol) of 5- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -5-methyl-imidazolidin-2, 4-dione are refluxed in 200 ml of dioxane and 700 ml of 6N hydrochloric acid for 5 days . The solution is cooled and evaporated, taken up in water and extracted with ethyl acetate. The aqueous phase is evaporated, toluene is added and the mixture is evaporated to dryness. The residue is triturated with ether, suction filtered and dried. Yield: 6.8 g (63% of theory),
Rf-Wert: 0.24 (Reversed Phase RP8 ; 5%ige Kochsalzlösung/Methanol = 1:1)Rf value: 0.24 (reversed phase RP8; 5% saline / methanol = 1: 1)
c. 2-tert .Butoxycarbonylamino-2- (4-chlor-3-nitro-phenyl) -pro- pionsäurec. 2-tert. Butoxycarbonylamino-2- (4-chloro-3-nitro-phenyl) propionic acid
6,8 g (0,028 Mol) 2-Amino-2- (4-chlor-3 -nitro-phenyl) -propionsäure werden in 100 ml Dioxan, 20 ml Wasser und 0 , 5 ml (0,061 Mol) Triethylamin gelöst und nach Zugabe von 7,3 g (0,033 Mol) Pyrokohlensäure-di-tert .butyldicarbonat 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Essigester verdünnt und mit Kaliumhydrogensulfatlösung und Wasser gewaschen. Die organischen Extrakte werden vereinigt, getrocknet und eingedampft .6.8 g (0.028 mol) of 2-amino-2- (4-chloro-3-nitro-phenyl) propionic acid are dissolved in 100 ml of dioxane, 20 ml of water and 0.5 ml (0.061 mol) of triethylamine and after addition of 7.3 g (0.033 mol) of pyrocarbonate di-tert. butyl dicarbonate was stirred for 16 hours at room temperature. It is then diluted with ethyl acetate and washed with potassium hydrogen sulfate solution and water. The organic extracts are combined, dried and evaporated.
Ausbeute: 9,6 g (100 % der Theorie),Yield: 9.6 g (100% of theory),
Rf-Wert: 0.31 (Reversed Phase RP8; 5%ige Kochsalzlösung/Methanol = 1:2)Rf value: 0.31 (reversed phase RP8; 5% saline / methanol = 1: 2)
d. [1- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) -l-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-d. [1- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -l-methyl-2-oxo-2-pyrrolidine
1 -yl -e hyl 1 -rarba i säure-ter .butyl ester1 -yl-e hyl 1 -rarba i acid ter .butyl ester
Hergestellt analog Beispiel 2a aus 2-tert .Butoxycarbonylamino-Prepared analogously to Example 2a from 2-tert. Butoxycarbonylamino
2- (4-chlor-3 -nitro-phenyl) -propionsäure, O- (Benzotriazol-1-yl) -2- (4-chloro-3-nitro-phenyl) propionic acid, O- (benzotriazol-1-yl) -
N,N,N'N' -tetramethyluroniumtetrafluoroborat , Pyrrolidin undN, N, N'N 'tetramethyluronium tetrafluoroborate, pyrrolidine and
N-Methylmorpholin in Dimethylformamid.N-methylmorpholine in dimethylformamide.
Ausbeute: 94 % der Theorie,Yield: 94% of theory,
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1) - 116 -Rf value: 0.11 (silica gel; cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1) - 116 -
e. [1- (4-Methylamino-3-nitro-phenyl) -1-methyl -2 -oxo-2 -pyrro-e. [1- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -1-methyl -2 -oxo-2-pyrro-
1 idin-1 -yl -ethyl 1 -carbami nsäure-ter . πtyl ster1 idin-1 -yl-ethyl 1-carbamic acid ter. πtyl ster
Hergestellt analog Beispiel 7a aus [1- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) - 1-methyl-2-oxo-2 -pyrrolidin-1-yl-ethyl] -carbaminsäure- tert .butylester und Methylaminlösung in Dimethylformamid beiPrepared analogously to Example 7a from [1- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester and methylamine solution in dimethylformamide
160°C.160 ° C.
Rf-Wert: 0.79 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1)Rf value: 0.79 (silica gel; ethyl acetate / ethanol = 9: 1)
f . [1- (3-Amino-4-methylamino-phenyl) -l-methyl-2-oxo-2-pyrroli- in-1 -yl -ethyl ] -carbami n äure-tert .butyl esterf. [1- (3-Amino-4-methylamino-phenyl) -l-methyl-2-oxo-2-pyrrole-in-1-yl-ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester
Hergestellt analog Beispiel ld aus [1- (4-Methylamino-3 -nitro- phenyl ) -1-methyl-2 -oxo-2 -pyrrolidin-1-y1-ethyl] -carbaminsäure- tert .butylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol .Prepared analogously to Example ld from [1- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-y1-ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester and palladium on activated carbon / hydrogen in methanol.
Ausbeute: 100 % der Theorie,Yield: 100% of theory,
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1)Rf value: 0.63 (silica gel; ethyl acetate / ethanol = 9: 1)
g. 4-{ [6- (1-tert .Butoxycarbonylamino-1- (pyrroli-din-1-yl-car- bonyl) -ethyl) -l-methyl-2-oxo-l , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -me- .hyl } - enzonitri]G. 4- {[6- (1-tert-butoxycarbonylamino-1- (pyrroli-din-1-yl-carbonyl) -ethyl) -l-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] -me- .hyl} - enzonitri]
Hergestellt analog Beispiel 7f aus [1- (3 -Amino-4-methylamino- phenyl) - 1-methyl-2 -oxo-2 -pyrrolidin-1-yl-ethyl] -carbaminsäure- tert .butylester und 4- (2-Oxo-propionsäure) -benzonitril in Ethanol .Prepared analogously to Example 7f from [1- (3-amino-4-methylaminophenyl) -1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester and 4- (2- Oxo-propionic acid) -benzonitrile in ethanol.
Ausbeute: 54 % der Theorie,Yield: 54% of theory,
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)Rf value: 0.18 (silica gel; cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)
h. 4- { [6- (1-Amino-l- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-me- thyl -2-oxo-l .2 -di hydrochinoxalin-3 -yll -methyl } -benzonitrilH. 4- {[6- (1-Amino-l- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-methyl-2-oxo-l .2 -di hydroquinoxalin-3 -yll -methyl} - benzonitrile
Hergestellt analog Beispiel 25b aus 4- { [6- (1-tert .Butoxycar- bonylamino-1- (pyrrolidin-1-yl -carbonyl) -ethyl) - 1-methyl-2 -oxo- 1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzonitril und 6N Salzsäure in Dioxan. Ausbeute: 89 % der Theorie, Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak =Prepared analogously to Example 25b from 4- {[6- (1-tert-butoxycarbonylamino-1- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) ethyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3 -yl] -methyl} -benzonitrile and 6N hydrochloric acid in dioxane. Yield: 89% of theory, Rf value: 0.11 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia =
9:1:0,01) 1179: 1: 0.01) 117
i. 4-{ [6- (1-Ethoxycarbonylmethylcarbonylamino-l- (pyrrolidin- 1-yl-carbonyl) -ethyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-i. 4- {[6- (1-ethoxycarbonylmethylcarbonylamino-l- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxaline
3-yl 1 -methyl } -benzoni tri 13-yl 1-methyl} -benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 4- { [6- (1-Amino-l- (pyrrolidin- 1-yl-carbonyl) -ethyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl } -benzonitril , Malonsäuremonoethylesterchlorid und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 78 % der Theorie, Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1)Prepared analogously to Example 25d from 4- {[6- (1-amino-l- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxaline-3-yl] - methyl} benzonitrile, malonic acid monoethyl ester chloride and triethylamine in tetrahydrofuran. Yield: 78% of theory, Rf value: 0.58 (silica gel; ethyl acetate / ethanol = 9: 1)
k. 4-{ [6- (1-Ethoxycarbonylmethylcarbonylamino-l- (pyrrolidin- 1-yl-carbonyl) -ethyl) -l-methyl-2-oxo-l , 2-dihydrochinoxalin-k. 4- {[6- (1-ethoxycarbonylmethylcarbonylamino-l- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxaline
3-yl -methyl 1 -benzam din-hydrochlorid3-yl-methyl 1 -benzam din hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [6- (1-Ethoxycarbonylme- thylcarbonylamino-1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-methyl- 2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 73 % der Theorie, C29H34N6°5 x HCl (546,63/583,11) Prepared analogously to Example lf from 4- {[6- (1-ethoxycarbonylmethylcarbonylamino-1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl ) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 73% of theory, C 29 H 34 N 6 ° 5 x HCl (546.63 / 583.11 )
Massenspektrum: (M+H) + = 547Mass spectrum: (M + H) + = 547
(M+H+Na) ++ = 285(M + H + Na) ++ = 285
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:The following connections are obtained analogously:
(1) 5-{ [6- (1- (2-Ethoxycarbonyl-ethylcarbonylamino) -1-ethoxycar- bonyl-ethyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl } -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 93% der Theorie, C28H33N5°6 x HCl (535.61/572.08) Massenspektrum: (M+H)+ = 536(1) 5- {[6- (1- (2-Ethoxycarbonyl-ethylcarbonylamino) -1-ethoxycarbonyl-ethyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} -benzamidine hydrochloride yield: 93% of theory, C 28 H 33 N 5 ° 6 x HCl (535.61 / 572.08 ) mass spectrum: (M + H) + = 536
(M+H+Na) +* = 279.5(M + H + Na) + * = 279.5
(2) 5-{ [6- (1-Ethoxycarbonylmethylamino-l- (pyrrolidin-1-yl-car- bonyl) -ethyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl } -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 85% der Theorie, - 118 -(2) 5- {[6- (1-Ethoxycarbonylmethylamino-l- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] - methyl} benzamidine hydrochloride Yield: 85% of theory, - 118 -
C27H3SN703 X HCl (518.62/555.08) Massenspektrum: (M+H) + = 519C 27 H 3S N 7 0 3 X HCl (518.62 / 555.08) mass spectrum: (M + H) + = 519
(M+Na) + = 541(M + Na) + = 541
Beispiel 27Example 27
4- { [7- (4 -Methyl-phenyl) -4 -methyl-chinolin-2 -yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid4- {[7- (4-Methylphenyl) -4 -methyl-quinolin-2-yl] -oxo} benzamidine hydrochloride
. N- (3-Rrom-pheny! ) -3 -oxo-bπtyramid. N- (3-Rrom-pheny!) -3-oxo-bπtyramid
10,9 g (0,1 Mol) 3-Bromanilin werden bei 160°C zu 52 ml10.9 g (0.1 mol) of 3-bromoaniline become 160 ml at 160 ° C
(0,4 Mol) Acetessigester getropft. Nach 15 Minuten bei 160°C wird der überschüssige Acetessigester am Hochvakuum abdestilliert. Nach Abkühlung wird der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Ethanol 9:1 eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 17,7 g (69 % der Theorie), Rf-Wert: 0.83 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1)(0.4 mol) of acetoacetic ester was added dropwise. After 15 minutes at 160 ° C, the excess acetoacetic ester is distilled off in a high vacuum. After cooling, the residue is dissolved in methylene chloride and chromatographed on silica gel, eluting with methylene chloride / ethanol 9: 1. The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 17.7 g (69% of theory), Rf value: 0.83 (silica gel; ethyl acetate / ethanol = 9: 1)
b. 7-Rrom-4-methyl -1 H-chi nol i n-2-nnb. 7-Rrom-4-methyl -1 H-chinol in n-2-nn
3,5 g (0,013 Mol) N- (3 -Brom-phenyl) -3-oxo-butyramid werden portionsweise bei 85°C in 4,7 ml konz. Schwefelsäure eingetragen und danach 15 Minuten bei 105°C gerührt. Anschließend wird auf 60°C abgekühlt, in Eiswasser eingerührt und mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,2 g (68 % der Theorie), Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1)3.5 g (0.013 mol) of N- (3-bromophenyl) -3-oxo-butyramide are concentrated in portions at 85 ° C. in 4.7 ml. Sulfuric acid entered and then stirred at 105 ° C for 15 minutes. It is then cooled to 60 ° C, stirred in ice water and concentrated. Ammonia made alkaline. The precipitated product is filtered off, washed with water and dried. Yield: 2.2 g (68% of theory), Rf value: 0.66 (silica gel; ethyl acetate / ethanol = 9: 1)
c . 7-Brom-2-chl or-4-methyl -chino! inc. 7-bromo-2-chloro or 4-methyl-chino! in
2,1 g (9,2 mMol) 7-Brom-4-methyl-lH-chinolin-2-on werden in2.1 g (9.2 mmol) of 7-bromo-4-methyl-1H-quinolin-2-one are dissolved in
30 ml Phosphoroxidchlorid 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und anschließend bei 30 bis 50°C mit Wasser zersetzt. Nach Zugabe von konz. Ammoniak wird das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,0 g (85 % der Theorie), 11930 ml of phosphorus oxychloride heated under reflux for 30 minutes and then decomposed at 30 to 50 ° C with water. After adding conc. The precipitated product is filtered off with ammonia, washed with water and dried. Yield: 2.0 g (85% of theory), 119
Rf-Wert: 0.71 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)Rf value: 0.71 (silica gel; cyclohexane / ethyl acetate = 2: 1)
d. 4- r (7 -Brom-4 -methyl -chinolin- 2 -yl ) oxyl -benzoni ri 1d. 4- r (7-bromo-4-methyl-quinolin-2-yl) oxyl-benzoni ri 1
1,9 g (7,4 mMol) 7-Brom-2-chlor-4-methyl-chinolin werden mit 1,8 g (14,8 mMol) 4-Hydroxybenzonitril 1 Stunde bei 175°C geschmolzen. Nach Abkühlung wird das Reaktionsprodukt mit Essigester ausgekocht. Nach Filtration wird die Mutterlauge mit Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Rückstände werden über Kieselgel chromatographiert und mit Cyclohexan/Essigester (9:1 und 5:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 1,6 g ( 66 % der Theorie), Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)1.9 g (7.4 mmol) of 7-bromo-2-chloro-4-methyl-quinoline are melted with 1.8 g (14.8 mmol) of 4-hydroxybenzonitrile at 175 ° C. for 1 hour. After cooling, the reaction product is boiled out with ethyl acetate. After filtration, the mother liquor is washed with sodium hydroxide solution and water, dried and evaporated. The residues are chromatographed on silica gel and eluted with cyclohexane / ethyl acetate (9: 1 and 5: 1). The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 1.6 g (66% of theory), Rf value: 0.46 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1)
e . 4- { [7- (4 -Methyl -phenyl) -4 -methy1 -chinolin-2 -yl] -oxo} -benzo- ni tri 1e. 4- {[7- (4-Methylphenyl) -4-methy1-quinolin-2-yl] -oxo} -benzonietri 1
Zu einer Suspension von 1,5 g (4,4 mMol) 4- [ (7-Brom-4-methyl- chinolin-2-yl) oxy] -benzonitril in 20 ml Toluol und 0,94 g (8,8 mMol) Natriumcarbonat in 6 ml Wasser werden 0 , 14 gTo a suspension of 1.5 g (4.4 mmol) of 4- [(7-bromo-4-methyl-quinolin-2-yl) oxy] benzonitrile in 20 ml of toluene and 0.94 g (8.8 mmol ) Sodium carbonate in 6 ml of water becomes 0.14 g
(0,12 mMol) Tetrakis- (triphenylphosphin) -palladium (0) und 0,6 g (4,4, mMol) 4-Methylphenylboronsäure gegeben. Die Suspension wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit Essigester extrahiert und mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, die organische Phase getrocknet und eingedampft . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Cyclohexan/Essigester (1:0 und 9:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .(0.12 mmol) tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and 0.6 g (4.4, mmol) 4-methylphenylboronic acid. The suspension is heated under reflux for 6 hours and stirred for 3 days at room temperature. The mixture is then extracted with ethyl acetate and washed with water and sodium chloride solution, and the organic phase is dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with cyclohexane / ethyl acetate (1: 0 and 9: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Ausbeute: 1,1 g (71 % der Theorie), Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)Yield: 1.1 g (71% of theory), Rf value: 0.43 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1)
f. 4-{ [7- (4 -Methyl -phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo}-benz- ami di n-hydrochl ori df. 4- {[7- (4-Methylphenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -oxo} -benz-ami di n-hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [7- (4 -Methyl -phenyl) - 4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzonitril und Salzsäure/Ammo- niumcarbonat in Ethanol . - 120 -Prepared analogously to Example lf from 4- {[7- (4-methylphenyl) -4-methylquinolin-2-yl] oxo} benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. - 120 -
Ausbeute: 11 % der Theorie, C24H31N40 x HCl (367,46/403,92)Yield: 11% of theory, C 2 4H 31 N 4 0 x HCl (367.46 / 403.92)
Massenspektrum: (M+H) + = 368Mass spectrum: (M + H) + = 368
(2M+H) + = 735(2M + H) + = 735
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:The following connections are made analogously:
(1) 4- [ (7-Brom-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] -benzamidin-hydrochlorid(1) 4- [(7-bromo-4-methyl-quinolin-2-yl) oxo] benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 75 % der Theorie, C17H14BrN30 x HCl (356,24/392,70)Yield: 75% of theory, C 17 H 14 BrN 3 0 x HCl (356.24 / 392.70)
Massenspektrum: (M+H) + = 356/8 (Br)Mass spectrum: (M + H) + = 356/8 (Br)
(2) 4- { [7- (2 -Methyl -phenyl) -4-methyl~chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid(2) 4- {[7- (2-Methylphenyl) -4-methyl ~ quinolin-2-yl] oxo} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 71 % der Theorie, C24H21N3° x HCl (367,46/403,92)Yield: 71% of theory, C 24 H 21 N 3 ° x HCl (367.46 / 403.92)
Massenspektrum: (M+H) + = 368Mass spectrum: (M + H) + = 368
(3) 4- { [7- (2 -Ethoxycarbonyl -phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] - oxo} -benzamidin-hydrochlorid(3) 4- {[7- (2-Ethoxycarbonylphenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] oxo} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 16 % der Theorie, C26H23N3°3 x HCl (425,49/461,95)Yield: 16% of theory, C 26 H 23 N 3 ° 3 x HCl (425.49 / 461.95)
Massenspektrum: (M+H) + = 426Mass spectrum: (M + H) + = 426
(4) 4- { [7- (4 -Ethoxycarbonyl -phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] - oxo} -benzamidin-hydrochlorid(4) 4- {[7- (4-Ethoxycarbonylphenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] oxo} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 61 % der Theorie, C26H23 3O3 X HCl (425,49/461,95)Yield: 61% of theory, C26H23 3O3 X HCl (425.49 / 461.95)
Massenspektrum: (M+H) + = 426Mass spectrum: (M + H) + = 426
(5) 4- { [7- (3 -Ethoxycarbonyl -phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] - 0x0} -benzamidin-hydrochlorid(5) 4- {[7- (3-Ethoxycarbonylphenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] - 0x0} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 57 % der Theorie, C26H23N3°3 x HCl (425,49/461,95) - 121 -Yield: 57% of theory, C 26 H 23 N 3 ° 3 x HCl (425.49 / 461.95) - 121 -
Massenspektrum: (M+H) + = 426Mass spectrum: (M + H) + = 426
(6) 4-{ [7- (3-Amino-phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid(6) 4- {[7- (3-Amino-phenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] oxo} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 93 % der Theorie, C23H20N4O X HCl (368,45/404,91)Yield: 93% of theory, C23H20N 4 OX HCl (368.45 / 404.91)
Massenspektrum: (M+H) + = 369Mass spectrum: (M + H) + = 369
(7) 4-{ [7- (3-Ethoxycarbonylmethylamino-phenyl) -4-methyl-chino- lin-2 -yl] -0x0} -benzamidin-hydrochlorid(7) 4- {[7- (3-Ethoxycarbonylmethylaminophenyl) -4-methylquinoline-2-yl] -0x0} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 98 % der Theorie, C27H26N4°3 x HCl (454,54/491,00)Yield: 98% of theory, C 27 H 26 N 4 ° 3 x HCl (454.54 / 491.00)
Massenspektrum: (M+H) + = 455Mass spectrum: (M + H) + = 455
(8) 4- { [7- (3 -Nitro-phenyl) -4 -methyl-chinolin-2 -yl] -0x0} -benzamidin-hydrochlorid(8) 4- {[7- (3 -Nitro-phenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -0x0} -benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 79 % der Theorie, C23H18N4°3 x HCl (398,43/434,89)Yield: 79% of theory, C 23 H 18 N 4 ° 3 x HCl (398.43 / 434.89)
Massenspektrum: (M+H) + = 399Mass spectrum: (M + H) + = 399
(9) 4-{ [7- (4-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-phenyl) -4-me- thyl-chinolin-2-yl] -0x0} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 86 % der Theorie,(9) 4- {[7- (4-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-phenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -0x0} -benzamidine hydrochloride Yield: 86% of theory,
C28H26N4°4 x HC1 (482,54/519,0) Massenspektrum: (M+H) + = 483 C 28 H 26 N 4 ° 4 x HC1 ( 482.54 / 519.0 ) mass spectrum: (M + H) + = 483
(10) 4- [ (4-Methyl-chinolin-2-yl) -oxo] -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 35 % der Theorie,(10) 4- [(4-methyl-quinolin-2-yl) oxo] benzamidine hydrochloride Yield: 35% of theory,
C17H15N30 x HCl (277,33/313,79)C 17 H 15 N 3 0 x HCl (277.33 / 313.79)
Massenspektrum: M+ = 277Mass spectrum: M + = 277
(11) 4- [ (7-Brom-4-methyl-chinolin-2-yl) -thio] -benzamidin-hydrochlorid(11) 4- [(7-bromo-4-methyl-quinolin-2-yl) thio] benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 100 % der Theorie, C17H14BrN3S x HCl (372,31/408,77) 122Yield: 100% of theory, C 17 H 14 BrN 3 S x HCl (372.31 / 408.77) 122
Massenspektrum: (M+H) + = 372/4 (Br)Mass spectrum: (M + H) + = 372/4 (Br)
(12) 4-{ [7- (N- (2 -Ethoxycarbonyl-ethylcarbonyl) -N-ethyl-amino) - 4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 43 % der Theorie,(12) 4- {[7- (N- (2-Ethoxycarbonyl-ethylcarbonyl) -N-ethylamino) - 4-methyl-quinolin-2-yl] -oxo} -benzamidine hydrochloride Yield: 43% of theory ,
C25H28N 4°4 x HC1 (448,5/484,97) Massenspektrum: (M+H) + = 449 C 25 H 28 N 4 ° 4 x HC1 ( 448.5 / 484.97) mass spectrum: (M + H) + = 449
(13) 4-{ [7- (N-Ethyl-ethoxycarbonylmethylcarbonylamino) -4-me- thyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 60 % der Theorie,(13) 4- {[7- (N-ethyl-ethoxycarbonylmethylcarbonylamino) -4-methyl-quinolin-2-yl] -oxo} -benzamidine hydrochloride Yield: 60% of theory,
C 24H26N4°4 x HC1 (434,49/470,96) Massenspektrum: (M+H) + = 435 C 2 4 H 26 N 4 ° 4 x HC1 ( 434.49 / 470.96 ) mass spectrum: (M + H) + = 435
(14) 4-{ [7- (N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-N-ethyl-amino) 4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 73 % der Theorie,(14) 4- {[7- (N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-N-ethylamino) 4-methyl-quinolin-2-yl] -oxo} -benzamidine hydrochloride Yield: 73% of theory,
C24H27N5O4 x HCl (449,51/485,97)C24H27N5O4 x HCl (449.51 / 485.97)
Massenspektrum: (M+H) + = 450Mass spectrum: (M + H) + = 450
(15) 4-{ [7- (N- (lH-Tetrazol-5-yl-methylcarbonyl) -N-ethyl-amino) 4-methyl-chinolin-2-yl] -amino} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 42,8 % der Theorie,(15) 4- {[7- (N- (1H-Tetrazol-5-yl-methylcarbonyl) -N-ethylamino) 4-methyl-quinolin-2-yl] amino} benzamidine hydrochloride Yield: 42 , 8% of theory,
C22H23N9° x HC1 (429,49/465,96) C 22 H 23 N 9 ° x HC1 ( 429.49 / 465.96 )
Massenspektrum: (M+H) + = 430Mass spectrum: (M + H) + = 430
(16) 4-{ [7- (1-Ethoxycarbonylmethylcarbonylamino-ethyl) -4-me- thyl-chinolin-2-yl] -oxy} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 10,6 % der Theorie, 24H26N4°4 x HCl (434,49/470,97)(16) 4- {[7- (1-Ethoxycarbonylmethylcarbonylamino-ethyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -oxy} -benzamidine hydrochloride Yield: 10.6% of theory, 24 H 26 N 4 ° 4 x HCl (434.49 / 470.97)
Massenspektrum: (M+H) + = 435Mass spectrum: (M + H) + = 435
(17) 4-{ [7- (1- (2-Ethoxycarbonylethylcarbonylamino) -ethyl) - 4-methyl-chinolin-2-yl] -oxy} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 12,4 % der Theorie, - 123 -(17) 4- {[7- (1- (2-ethoxycarbonylethylcarbonylamino) -ethyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -oxy} -benzamidine hydrochloride Yield: 12.4% of theory, - 123 -
C25H 28N 4°4 x HCl (448,53/485,00) Massenspektrum: (M+H) + = 449 C 25 H 2 8 N 4 ° 4 x HCl ( 448.53 / 485.00) mass spectrum: (M + H) + = 449
(18) 4-{ [7- (1-Acetylamino-ethyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -oxy}- benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 55 % der Theorie, C21H22N4°2 x HCl (362,44/398,9)(18) 4- {[7- (1-Acetylamino-ethyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -oxy} - benzamidine hydrochloride Yield: 55% of theory, C 21 H 22 N 4 ° 2 x HCl ( 362.44 / 398.9)
Massenspektrum: (M+H) + = 363Mass spectrum: (M + H) + = 363
Beispiel 28Example 28
4-{ [7- (2- (2- (E) -Ethoxycarbonylethenyl) -phenyl) -4-methyl-chino- 1 in-2-yl 1 -oxo} -benzami di -hydrochl orid4- {[7- (2- (2- (E) -ethoxycarbonylethenyl) phenyl) -4-methyl-quino-1 in-2-yl 1 -oxo} -benzami di -hydrochloride
a. 4-{ [7- (2 -Formyl -phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -oxy}-benzo- i tri 1a. 4- {[7- (2-formylphenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -oxy} -benzo-i tri 1
Hergestellt analog Beispiel 27e aus 4- [ (7-Brom-4-methyl-chino- lin-2-yl) oxy] -benzonitril, 2-Formylbenzolboronsäure, Natrium- carbonat und Tetrakis- (triphenylphosphin) -palladium (0) in To- luol/Wasser .Prepared analogously to Example 27e from 4- [(7-bromo-4-methylquinoline-2-yl) oxy] benzonitrile, 2-formylbenzeneboronic acid, sodium carbonate and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in To - luol / water.
Ausbeute: 73 % der Theorie,Yield: 73% of theory,
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)Rf value: 0.29 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1)
b. 4- { [7- (2- (2- (E) -Carboxyethenyl) -phenyl) -4-methyl-chinolin- -yl 1 -oxo} -benzonitrilb. 4- {[7- (2- (2- (E) -carboxyethenyl) phenyl) -4-methyl-quinoline-yl 1-oxo} benzonitrile
Eine Suspension von 1,8 g (5 mMol) 4- { [7- (2-Formyl-phenyl) - 4-methyl-chinolin-2-yl] -oxy} -benzonitril in 8 ml Pyridin wird mit 0,9 g (8,6 mMol) Malonsäure und 0,05 ml Piperidin 2,5 Stunden auf 125°C erhitzt. Nach Abkühlung wird die gebildete Lösung auf Eiswasser gegossen und mit Citronensäure auf pH 3-4 gestellt. Anschließend wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase wird mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.A suspension of 1.8 g (5 mmol) of 4- {[7- (2-formylphenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] oxy} benzonitrile in 8 ml of pyridine is mixed with 0.9 g (8.6 mmol) malonic acid and 0.05 ml piperidine heated to 125 ° C for 2.5 hours. After cooling, the solution formed is poured onto ice water and adjusted to pH 3-4 with citric acid. The mixture is then extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with water and sodium chloride solution, dried and evaporated.
Ausbeute: 1,6 g (79 % der Theorie),Yield: 1.6 g (79% of theory),
Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1) - 124 -Rf value: 0.59 (silica gel; ethyl acetate / ethanol = 9: 1) - 124 -
c. 4- { [7- (2- (2- (E) -Ethoxycarbonylethenyl) -phenyl) -4-methyl- chinol i n-2-yl 1 -oxo} -ben a idi n-hydrochl oric. 4- {[7- (2- (2- (E) -ethoxycarbonylethenyl) phenyl) -4-methyl-quinol i n-2-yl 1 -oxo} -ben a idi n-hydrochloric acid
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [7- (2- (2- (E) -Carboxyethe- nyl) -phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 87 % der Theorie, C28H27N3°3 x HCl (453,55/490,01) Massenspektrum: (M+H) + = 454Prepared analogously to Example lf from 4- {[7- (2- (2- (E) -carboxyethenyl) phenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -oxo} -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol . Yield: 87% of theory, C 28 H 27 N 3 ° 3 x HCl ( 453.55 / 490.01 ) mass spectrum: (M + H) + = 454
Beispiel 29Example 29
4-{ [7- (2- (2-Ethoxycarbonylethyl) -phenyl) -4-methyl-chinolin- 2-yl ) -oxo] -benzami in-hydrochlorid4- {[7- (2- (2-Ethoxycarbonylethyl) phenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl) oxo] benzami in hydrochloride
a. 4- { [7- (2- (2-Carboxyethyl) -phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] - oxo} - enzonitri 1a. 4- {[7- (2- (2-carboxyethyl) phenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] - oxo} - enzonitri 1
0,8 g (2 mMol) 4 - [ (7- (2- (2- (E) -Carboxyethenyl) -phenyl) -4-me- thyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzonitril werden in 20 ml Dimethyl- formamid gelöst und nach Zugabe von 0,2 g Palladium auf Aktivkohle bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die Mutterlauge eingedampft, mit Eiswasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 0,8 g (98 % der Theorie),0.8 g (2 mmol) of 4 - [(7- (2- (2- (E) -carboxyethenyl) phenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -oxo} -benzonitrile are obtained in 20 ml of dimethylformamide are dissolved and, after addition of 0.2 g of palladium on activated carbon, hydrogenated at room temperature with hydrogen. The catalyst is filtered off, the mother liquor is evaporated, ice water is added and the mixture is extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with water and sodium chloride solution, dried and evaporated Yield: 0.8 g (98% of theory),
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Essigester)Rf value: 0.68 (silica gel; ethyl acetate)
b. 4- { [7- (2- (2-Ethoxycarbonylethyl) -phenyl) -4-methyl-chinolin- -yll -oxo} -benzamidi n-hydrochl ori db. 4- {[7- (2- (2-Ethoxycarbonylethyl) phenyl) -4-methyl-quinoline-yl-oxo} -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [ (7- (2- (2 -Ethoxycarbonyl- ethyl) -phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.Prepared analogously to Example lf from 4- {[(7- (2- (2-ethoxycarbonylethyl) phenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -oxo} -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 87 % der Theorie), C28H27 3O3 x HCl (453,55/490,01)Yield: 87% of theory), C28H27 3O3 x HCl (453.55 / 490.01)
Massenspektrum: (M+H) + = 454Mass spectrum: (M + H) + = 454
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt : - 125 -The following connections are made analogously: - 125 -
(1) 4-{ [7- (2-Ethoxycarbonyl-2-methyl-ethyl) -4-methyl-chinolin- 2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid(1) 4- {[7- (2-Ethoxycarbonyl-2-methyl-ethyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] oxo} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 71,8 % der Theorie C23H25N3O3 x HCl (391,48/427,94)Yield: 71.8% of theory C23H25N3O3 x HCl (391.48 / 427.94)
Massenspektrum: (M+H) + = 392Mass spectrum: (M + H) + = 392
(2) 4-{ [7- (2 -Ethoxycarbonyl -1-methyl -ethyl) -4-methyl-chinolin- 2-yl] -0x0} -benzamidin-hydrochlorid(2) 4- {[7- (2-Ethoxycarbonyl -1-methyl-ethyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -0x0} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 93 , 7 % der Theorie, C23H25N3O3 x HCl (391,48/427,94)Yield: 93.7% of theory, C23H25N3O3 x HCl (391.48 / 427.94)
Massenspektrum: (M+H) + = 392Mass spectrum: (M + H) + = 392
(3) 4-{ [7- (2-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-l-methyl-ethyl) - 4-methyl-chinolin-2-yl] -0x0} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 14,8 % der Theorie,(3) 4- {[7- (2-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-l-methyl-ethyl) - 4-methyl-quinolin-2-yl] -0x0} -benzamidine hydrochloride Yield: 14.8% of theory,
C25H28N4°4 x HCl (448,52/484,98) Massenspektrum: (M+H) + = 449 C 25 H 28 N 4 ° 4 x HCl (448.52 / 484.98) mass spectrum: (M + H) + = 449
(4) 4- [ ( 7 -Methoxycarbonyl-4 -methyl -chinolin-2 -yl) -oxo] -benzamidin-hydrochlorid(4) 4- [(7-methoxycarbonyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 86 % der Theorie, C19H17N3°3 x HC1 (335,37/371,83) Massenspektrum: (M+H) + = 336Yield: 86% of theory, C 19 H 17 N 3 ° 3 x HC1 (335.37 / 371.83) mass spectrum: (M + H) + = 336
(5) 4- { (7- (N- (2 -Ethoxycarbonyl -ethyl) -N- (pyridin- 2 -yl) -amino¬ carbonyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -0x0} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 61 % der Theorie,(5) {4- (7- (N- (2-ethoxycarbonyl ethyl) -N- (pyridin-2-yl) amino ¬ carbonyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -0x0} -benzamidine -hydrochloride yield: 61% of theory,
C28H27N5O4 x HCl (497,56/534,03)C28H27N5O4 x HCl (497.56 / 534.03)
Massenspektrum: (M+H) + = 498Mass spectrum: (M + H) + = 498
(M+2H) ++ = 249,6 - 126 -(M + 2H) ++ = 249.6 - 126 -
Beispiel 30Example 30
4-{ [7- (2 -Methyl-phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -amino} -benzamidin-hydrochlori4- {[7- (2-Methylphenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] amino} benzamidine hydrochloride
. 4- r ( 1-Brom-4 -methyl -chi nol in -2 -yl ) -a nol -benzoni tri 1 17,7 g (0,069 Mol) 7-Brom-2-chlor-4-methyl-chinolin und 9,0 g (0,076 Mol) 4 -Aminobenzonitril werden in 150 ml Eisessig. 4- r (1-bromo-4-methyl-choline in -2 -yl) -a nol -benzoni tri 1 17.7 g (0.069 mol) of 7-bromo-2-chloro-4-methyl-quinoline and 9 , 0 g (0.076 mol) of 4-aminobenzonitrile in 150 ml of glacial acetic acid
5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verrührt und mit Ammoniak alkalisch gestellt. Das Rohprodukt wird abgesaugt und danach an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Ethanol (99:1 und 98:2) eluiert wird. Ausbeute: 17,5 g (75 % der Theorie), Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 98:2)Heated under reflux for 5 hours. The solvent is distilled off, the residue is stirred with water and made alkaline with ammonia. The crude product is filtered off and then chromatographed on silica gel, eluting with methylene chloride / ethanol (99: 1 and 98: 2). Yield: 17.5 g (75% of theory), Rf value: 0.41 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 98: 2)
b. 4-{ [7- (2-Methyl-phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -amino} - benzoni tri 1b. 4- {[7- (2-Methylphenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] amino} - benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel 27e aus 4- [ (7-Brom-4-methyl-chino- lin-2-yl) -amino] -benzonitril, 2-Methylphenylboronsäure, Tetrakis- (triphenylphosphin) -palladium (0) und Natriumcarbonat in To- luol/Wasser .Prepared analogously to Example 27e from 4- [(7-bromo-4-methyl-quinolin-2-yl) amino] benzonitrile, 2-methylphenylboronic acid, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and sodium carbonate in to- luol / water.
Ausbeute: 68 % der Theorie,Yield: 68% of theory,
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)Rf value: 0.21 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1)
c . 4- { [7- (2 -Methyl-phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -amino} -benz- ami di n-hydrochl ori dc. 4- {[7- (2-Methylphenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] amino} -benz-ami di n-hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [7- (2 -Methyl-phenyl) - 4-methyl-chinolin-2-yl] -amino} -benzonitril und Salzsäure/-Prepared analogously to example lf from 4- {[7- (2-methylphenyl) -4-methylquinolin-2-yl] amino} benzonitrile and hydrochloric acid / -
Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 68,4 % der Theorie, C24H22N4 x HCl (366,47/402,93)Ammonium carbonate in ethanol. Yield: 68.4% of theory, C 24 H 22 N 4 x HCl (366.47 / 402.93)
Massenspektrum: M+ = 366Mass spectrum: M + = 366
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt : - 127 -The following connections are made analogously: - 127 -
(1) 4-{ [ (7- (N-Ethoxycarbonylmethylcarbonyl-N-ethyl-amino) - 4-methyl-chinolin-2-yl] -amino} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 2,3 % der Theorie, ( 1 ) 4- {[ ( 7- ( N-ethoxycarbonylmethylcarbonyl-N-ethylamino) -4-methyl-quinolin-2-yl] amino} benzamidine hydrochloride Yield: 2.3% of theory,
C24H28 6O3 x HCl (448,52/484,99)C24H28 6O3 x HCl (448.52 / 484.99)
Massenspektrum: (M+H) + = 449Mass spectrum: (M + H) + = 449
(2) 4- [ (7-Acetyl-4-methyl-chinolin-2-yl) -amino] -benzamidin- hydrochlorid(2) 4- [(7-Acetyl-4-methyl-quinolin-2-yl) amino] benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 100 % der Theorie, C 19H18N4° x HC1 (318,39/354,85) Massenspektrum: (M+H) + = 319Yield: 100% of theory, C 1 9 H 18 N 4 ° x HC1 ( 318.39 / 354.85) mass spectrum: (M + H) + = 319
(3) 4- [ (7-Brom-4-methyl-chinolin-2-yl) -amino] -benzamidin-hydrochlorid(3) 4- [(7-bromo-4-methyl-quinolin-2-yl) amino] benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 77,9 % der Theorie, C17H15BrN4 x HCl (355,26/391,72)Yield: 77.9% of theory, C 17 H 15 BrN 4 x HCl (355.26 / 391.72)
Massenspektrum: (M+H) + = 355/7 (Br)Mass spectrum: (M + H) + = 355/7 (Br)
Bei spie] 3LWhen playing] 3L
4- { [7- (4-Carboxy-phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -0x0} -benzami- di n-hydrochl ori.d4- {[7- (4-Carboxyphenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -0x0} -benzami- di n-hydrochloride
250 mg (0,5 mMol) 4- { [7- (4-Ethoxycarbonyl-phenyl) -4-methyl- chinolin-2-yl] -0x0} -benzamidin-hydrochlorid werden in 6 ml 1-molare Lithiumhydroxidlösung und 6 ml Tetrahydrofuran 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 10 ml IN Salzsäure versetzt. Das organische Lösemittel wird abdestilliert, 10 ml Ammoniumchloridlösung zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet .250 mg (0.5 mmol) of 4- {[7- (4-ethoxycarbonylphenyl) -4-methylquinolin-2-yl] -0x0} benzamidine hydrochloride are dissolved in 6 ml of 1 molar lithium hydroxide solution and 6 ml Tetrahydrofuran stirred for 5 hours at room temperature and mixed with 10 ml IN hydrochloric acid. The organic solvent is distilled off, 10 ml of ammonium chloride solution are added and the mixture is stirred at room temperature overnight. The precipitated product is suctioned off and dried.
Ausbeute: 140 mg (60 % der Theorie), C24H19N303 x HCl (397,44/433,9)Yield: 140 mg (60% of theory), C 24 H 19N 3 0 3 x HCl (397.44 / 433.9)
Massenspektrum: (M+H) + = 398 - 128 -Mass spectrum: (M + H) + = 398 - 128 -
Beispiel 32Example 32
4- { [7- ( (E/Z) -2 -Ethoxycarbonyl-2-methyl-ethylenyl) -4-methyl- chinol in-2-yl 1 -oxo} -benzami din-hydrochl orid4- {[7- ((E / Z) -2 -Ethoxycarbonyl-2-methyl-ethylenyl) -4-methyl-quinol in-2-yl 1 -oxo} -benzami din-hydrochloride
a. 4-{ [7- ( (E/Z) -2-Ethoxycarbonyl-2-methyl-ethylenyl) -4-methyl- chinol in-2-yl ) -oxol -benzonitrila. 4- {[7- ((E / Z) -2-ethoxycarbonyl-2-methyl-ethylenyl) -4-methyl-quinol in-2-yl) -oxol -benzonitrile
1,7 g (5 mMol) 4- [ (7-Brom-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] -benzonitril, 0,71 g (6,25 mMol) Methacrylsäureethylester, 1,3 g (12,5 mMol) Triethylamin, 0,26 g (0,1 mMol) Triphenylphosphin und 0,11 g (0,05 mMol) Palladium (II) -acetat werden unter Stickstoffatmosphäre in 10 ml Xylol 7 Stunden bei 120°C erhitzt. Anschließend wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (4:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 0,48 g (25,8 % der Theorie), Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)1.7 g (5 mmol) of 4- [(7-bromo-4-methyl-quinolin-2-yl) oxo] benzonitrile, 0.71 g (6.25 mmol) of methyl methacrylate, 1.3 g (12th , 5 mmol) triethylamine, 0.26 g (0.1 mmol) triphenylphosphine and 0.11 g (0.05 mmol) palladium (II) acetate are heated under nitrogen atmosphere in 10 ml xylene at 120 ° C. for 7 hours. It is then cooled, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phases are dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with petroleum ether / ethyl acetate (4: 1). The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 0.48 g (25.8% of theory), Rf value: 0.55 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1)
b. 4-{ [7- ( (E/Z) -2-Ethoxycarbonyl-2 -methyl) ethylenyl -4 -methyl- chi nol i n-2-yl 1 -oxo} -benzami din-hydrochloridb. 4- {[7- ((E / Z) -2-ethoxycarbonyl-2-methyl) ethylenyl -4-methyl-quinol i n-2-yl 1 -oxo} -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [7- ( (E/Z) -2-Ethoxycar- bonyl-2-methyl-ethylenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 78,8 % der Theorie,Prepared analogously to Example lf from 4- {[7- ((E / Z) -2-ethoxycarbonyl-2-methyl-ethylenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -oxo} -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 78.8% of theory,
C23H23N3O3 x HCl (389,46/425,92)C23H23N3O3 x HCl (389.46 / 425.92)
Massenspektrum: (M+H) + = 390Mass spectrum: (M + H) + = 390
Analog wird folgende Verbindung hergestellt :The following connection is established analogously:
(1) 4-{ [7- ( (E) -2-Ethoxycarbonyl-l-methyl-ethylenyl) -4-methyl- chinolin-2-yl] -0x0} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 24 % der Theorie, C23H23N3O3 X HCl (389,46/425,92)(1) 4- {[7- ((E) -2-Ethoxycarbonyl-l-methyl-ethylenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -0x0} -benzamidine hydrochloride Yield: 24% of theory, C23H23N3O3 X HCl (389.46 / 425.92)
Massenspektrum: (M+H) + = 390 - 129 -Mass spectrum: (M + H) + = 390 - 129 -
Beispi el 11Example 11
4- [ (7-Ethoxycarbonylmethyl-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] -benz- i di n-hydrochl ori d4- [(7-ethoxycarbonylmethyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benz- i di n-hydrochloride
a . 4- f (7-Al.lyl -4-methyl -chinol in-2-yl -oxyl -benzoni tri 1 6,8 g (0,02 Mol) 4- [ (7-Brom-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxy] -benzonitril, 6,8 g (5,9 mMol) Tetrakis- (triphenylphosphin) -palladium (0) und 6,8 ml (0,022 Mol) Allyltributylzinn werden unter Stickstoffatmosphäre in 50 ml Toluol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Toluol wird abdestilliert, der Rückstand mit Ether verrieben und abgesaugt. Die Mutterlauge wird mit Kieselgel versetzt und eingedampft. Anschließend wird an Kieselgel chromatographiert und mit Cyclohexan/Essigester (95:5 und 9:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .a. 4- f (7-Al.lyl -4-methyl-quinol in-2-yl -oxy-benzoni tri 1 6.8 g (0.02 mol) of 4- [(7-bromo-4-methyl-quinoline- 2-yl) -oxy] -benzonitrile, 6.8 g (5.9 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and 6.8 ml (0.022 mol) of allyl tributyltin are placed under a nitrogen atmosphere in 50 ml of toluene for 2 hours The toluene is distilled off, the residue is triturated with ether and suction filtered. The mother liquor is mixed with silica gel and evaporated. Then it is chromatographed on silica gel and eluted with cyclohexane / ethyl acetate (95: 5 and 9: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Ausbeute: 6,0 g (88 % der Theorie), Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)Yield: 6.0 g (88% of theory), Rf value: 0.51 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1)
b. 4- [ (7-Ethoxycarbonylmethyl-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] - benzoni tri 1b. 4- [(7-ethoxycarbonylmethyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] - benzoni tri 1
3 g (0,01 Mol) 4- [ (7-Allyl-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxy] -benzonitril werden in 50 ml Methylenchlorid und 40 ml Acetonitril gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 15,7 g (0,073 Mol) Natriumperiodat und 50 mg Rutheniumtrichlorid in 90 ml Wasser versetzt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (1:0 und 50:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft . Ausbeute: 1,25 g (40 % der Theorie), Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 30:1) - 130 -3 g (0.01 mol) of 4- [(7-allyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxy] benzonitrile are dissolved in 50 ml of methylene chloride and 40 ml of acetonitrile and stirred with a solution of 15. 7 g (0.073 mol) of sodium periodate and 50 mg of ruthenium trichloride in 90 ml of water were added. After 24 hours at room temperature, the mixture is diluted with water and extracted with methylene chloride. The organic extracts are dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol (1: 0 and 50: 1). The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 1.25 g (40% of theory), Rf value: 0.12 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 30: 1) - 130 -
c. 4- [ (7-Ethoxycarbonylmethyl-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] - benzamidi n-hydrochloric. 4- [(7-ethoxycarbonylmethyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- [ (7-Ethoxycarbonylmethyl- 4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 43 % der Theorie, C21H21N3°3 x HC]- (363,42/399,89) Massenspektrum: (M+H) + = 364Prepared analogously to Example lf from 4- [(7-ethoxycarbonylmethyl-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 43% of theory, C 21 H 21 N 3 ° 3 x HC] - ( 363.42 / 399.89) mass spectrum: (M + H) + = 364
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt :The following connections are made analogously:
(1) 4- [ (7-Allyl-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] -benzamidin-hydrochlorid(1) 4- [(7-Allyl-4-methyl-quinolin-2-yl) oxo] benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 88 % der Theorie, C20H19N3O X HCl (317,4/353,86)Yield: 88% of theory, C20H19N3O X HCl (317.4 / 353.86)
Massenspektrum: (M+H) + = 318Mass spectrum: (M + H) + = 318
(2) 4-{ [7- (1-Ethoxycarbonyl-cyclopentyl) -4-methyl-chinolin- 2-yl] -0x0} -benzamidin-hydrochlorid(2) 4- {[7- (1-Ethoxycarbonylcyclopentyl) -4-methylquinolin-2-yl] -0x0} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 88 % der Theorie, C25H27N3O3 x HCl (417,52/453,98)Yield: 88% of theory, C25H27N3O3 x HCl (417.52 / 453.98)
Massenspektrum: (M+H) + = 418Mass spectrum: (M + H) + = 418
(3) 4- { [7- (l-Hydroxy-but-3-yn-4-yl) -4-methyl-chinolin-2-yl] - 0x0} -benzamidin-hydrochlorid(3) 4- {[7- (l-Hydroxy-but-3-yn-4-yl) -4-methyl-quinolin-2-yl] - 0x0} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 47,2 % der Theorie, c2lHi9 302 x HCl (345,4/381,86)Yield: 47.2% of theory, c 2lHi9 3 0 2 x HCl (345.4 / 381.86)
Massenspektrum: (M+H) + = 346Mass spectrum: (M + H) + = 346
(4) 4-{ [7- (1-Methoxycarbonyl-l-methyl-ethyl) -4-methyl-chinolin- 2-yl] -0x0} -benzamidin-hydrochlorid(4) 4- {[7- (1-Methoxycarbonyl-l-methyl-ethyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -0x0} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 72 % der Theorie, C22H23N3O3 x HCl (377,45/413,92)Yield: 72% of theory, C22H23N3O3 x HCl (377.45 / 413.92)
Massenspektrum: (M+H) + = 378 - 131 -Mass spectrum: (M + H) + = 378 - 131 -
(5) 4- { [7- (1-Ethoxycarbonyl -propyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] - oxo} -benzamidin-hydrochlorid(5) 4- {[7- (1-Ethoxycarbonylpropyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] oxo} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 81 % der Theorie, C23H25N3O3 x HCl (391,48/427,94)Yield: 81% of theory, C23H25N3O3 x HCl (391.48 / 427.94)
Massenspektrum: (M+H) + = 392Mass spectrum: (M + H) + = 392
(6) 4-{ [7- (Bis -ethoxycarbonyl -methyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] - 0x0} -benzamidin-hydrochlorid(6) 4- {[7- (bis-ethoxycarbonylmethyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] - 0x0} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 91 % der Theorie, C24H25N3O5 x HCl (435,49/471,95)Yield: 91% of theory, C24H25N3O5 x HCl (435.49 / 471.95)
Massenspektrum: (M+H) + = 436Mass spectrum: (M + H) + = 436
(7) 4-{ [7- (1-Aminocarbonyl -1-methyl -methyl) -4-methyl-chinolin- 2-yl] -0x0} -benzamidin-hydrochlorid(7) 4- {[7- (1-Aminocarbonyl -1-methyl-methyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -0x0} benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 87 % der Theorie, C21H22N4°2 x HCl (362,44/398,9)Yield: 87% of theory, C 21 H 22 N 4 ° 2 x HCl (362.44 / 398.9)
Massenspektrum: (M+H) + = 363Mass spectrum: (M + H) + = 363
(8) 4-{ [7- (1- (N- (2-Hydroxyethyl) -aminocarbonyl) -1-methyl - ethyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -0x0} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 82 % der Theorie, 23H26N4°3 x HC1 (406,49/442,96) Massenspektrum: (M+H) + = 407(8) 4- {[7- (1- (N- (2-Hydroxyethyl) aminocarbonyl) -1-methyl-ethyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -0x0} benzamidine hydrochloride Yield: 82% of theory, 23 H 26 N 4 ° 3 x HC1 (406.49 / 442.96) mass spectrum: (M + H) + = 407
(9) 4-{ [7- (l-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl- 1-methyl -ethyl) - 4-methyl-chinolin-2-yl] -0x0} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 44 % der Theorie,(9) 4- {[7- (l-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-1-methyl-ethyl) - 4-methyl-quinolin-2-yl] -0x0} -benzamidine hydrochloride Yield: 44% of theory,
C25H28N4°4 x Hcl (448,53/485,0) Massenspektrum: M+ = 448 C 25 H 28 N 4 ° 4 x Hcl (448.53 / 485.0) mass spectrum: M + = 448
(10) 4- { [7- (Cyclopenten-1-yl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -0x0} - benzamidin-hydrochlorid(10) 4- {[7- (Cyclopenten-1-yl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -0x0} - benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 92 % der Theorie, C22H21N3° x HCl (343,3/379,9) - 132 -Yield: 92% of theory, C 22 H 21 N 3 ° x HCl (343.3 / 379.9) - 132 -
Massenspektrum: (M+H) + = 344Mass spectrum: (M + H) + = 344
(11) 4-{ [7- (N- (1- (2-Ethoxycarbonyl-ethylcarbonyl) -amino) -1-methyl-ethyl) -4-methyl-chinolin-2-yl-oxo-benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 91 % der Theorie, C26H30N4°4 x HC1 (462,56/499,02) Massenspektrum: (M+H) + = 463(11) 4- {[7- (N- (1- (2-Ethoxycarbonyl-ethylcarbonyl) -amino) -1-methyl-ethyl) -4-methyl-quinolin-2-yl-oxo-benzamidine hydrochloride Yield: 91% of theory, C 26 H 30 N 4 ° 4 x HC1 ( 462.56 / 499.02) mass spectrum: (M + H) + = 463
Beispiel __.Example __.
4-{ [7- (2 -Methyl-5 -ethoxycarbonyl-phenyl) -4-methyl-chinolin- -y l -oxo} -benzamidin-hydrochlorid4- {[7- (2-Methyl-5-ethoxycarbonyl-phenyl) -4-methyl-quinoline-y l -oxo} benzamidine hydrochloride
a . 4 -Carboxy- 2 -methyl -phenylboronsäurea. 4-carboxy-2-methylphenylboronic acid
Zu einer Lösung von 0,9 g (4 mMol) 3 -Brom-4-methyl-benzoesäure in 15 ml n-Hexan werden unter Stickstoffatmosphäre bei -78°C 11,3 ml (18 mMol) n-Butyllithium (1,6 molar in Hexan) getropft. Nach 1 Stunde bei -78°C werden 0,6 ml (5 mMol) Trimethylborat zugetropft, Nach weiteren 2 Stunden bei -78°C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und mit Essigester und Eiswasser versetzt. Danach wird mit Salzsäure angesäuert, die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 0,43 g (60 % der Theorie), Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)To a solution of 0.9 g (4 mmol) of 3-bromo-4-methyl-benzoic acid in 15 ml of n-hexane are added 11.3 ml (18 mmol) of n-butyllithium (1.6 molar in hexane). After 1 hour at -78 ° C, 0.6 ml (5 mmol) of trimethyl borate are added dropwise. After a further 2 hours at -78 ° C, the reaction mixture is warmed to room temperature and mixed with ethyl acetate and ice water. It is then acidified with hydrochloric acid, the organic phase is separated off, dried and evaporated. Yield: 0.43 g (60% of theory), Rf value: 0.1 (silica gel; cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)
b. 4- { [7- (2-Methyl-5-carboxy-phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] - oxo} -benzonitrilb. 4- {[7- (2-Methyl-5-carboxy-phenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] oxo} benzonitrile
Eine Lösung von 0,75 g (2,2 mMol) 4- [ (7-Brom-4-methyl-chinolin- 2-yl) oxy] -benzonitril und 75 mg (0,064 mMol) Tetrakis-A solution of 0.75 g (2.2 mmol) of 4- [(7-bromo-4-methyl-quinolin-2-yl) oxy] benzonitrile and 75 mg (0.064 mmol) of tetrakis
(triphenylphosphin) -palladium (0) in 9 ml Toluol werden unter Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 0,47 g (4,4 mMol) Natriumcarbonat in 3 ml Wasser und 0,4 g (2,2 mMol) 4-Carboxy- 2 -methyl-phenylboronsäure in 5 ml Methanol versetzt und 4 Stunden bei 95°C gerührt. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt, mit Eisessig auf pH 5 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die organische - 133 -(Triphenylphosphine) palladium (0) in 9 ml of toluene are dissolved under a nitrogen atmosphere with a solution of 0.47 g (4.4 mmol) of sodium carbonate in 3 ml of water and 0.4 g (2.2 mmol) of 4-carboxy-2 -methyl-phenylboronic acid in 5 ml of methanol and stirred at 95 ° C for 4 hours. After 12 hours at room temperature, the reaction mixture is mixed with ice water, adjusted to pH 5 with glacial acetic acid and extracted with ethyl acetate. The organic - 133 -
Phase wird mit Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (1:0, 100:1 und 30:1) eluiert . Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .Phase is washed with sodium bicarbonate, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol (1: 0, 100: 1 and 30: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Ausbeute: 0,13 g (15 % der Theorie), Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)Yield: 0.13 g (15% of theory), Rf value: 0.36 (silica gel; cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)
c. 4-{ [7- (2 -Methyl-5 -ethoxycarbonyl-phenyl) -4-methyl-chinolin- -yl 1 -oxo} -benzamidin-hydrochloric. 4- {[7- (2-Methyl-5-ethoxycarbonyl-phenyl) -4-methyl-quinoline-yl 1-oxo} -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [7- (2 -Methyl -5-carboxy- phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzonitril und Salz- säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 75 % der Theorie, C27H25N3°3 HC1 (439,52/475,99) Massenspektrum: (M+H) + = 440Prepared analogously to Example lf from 4- {[7- (2-methyl -5-carboxyphenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -oxo} -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 75% of theory, C 27 H 25 N 3 ° 3 HC1 ( 439.52 / 475.99 ) mass spectrum: (M + H) + = 440
Analog wird folgende Verbindung hergestellt :The following connection is established analogously:
(1) 4-{ [7- (2 -Methyl-5-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl -phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 90 % der Theorie, C29H28 O4 X HCl (496,58/533,04)(1) 4- {[7- (2-Methyl-5-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylphenyl) -4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine hydrochloride Yield: 90% of theory, C29H28 O4 X HCl ( 496.58 / 533.04)
Massenspektrum: (M+H) + = 497Mass spectrum: (M + H) + = 497
Beispiel 35Example 35
4- [ (7-Acetylamino-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] -benzamidin-hy- rochl ori d4- [(7-acetylamino-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzamidine-hydrochloride
225 mg (6,9 mMol) 4- [ (7-Amino-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] - benzamidin-hydrochlorid werden mit 2 ml Methanol und 10 ml225 mg (6.9 mmol) of 4- [(7-amino-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] - benzamidine hydrochloride are mixed with 2 ml of methanol and 10 ml
Acetanhydrid 40 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, mit Ether verdünnt, der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet .Acetic anhydride heated to reflux for 40 minutes. The solution is cooled, diluted with ether, the precipitate is filtered off and dried.
Ausbeute: 90 mg (29,7 % der Theorie),Yield: 90 mg (29.7% of theory),
C19H18N 4°2 x HCl (334,38/370,84) 134 C 19 H 18 N 4 ° 2 x HCl (334.38 / 370.84 ) 134
Massenspektrum: (M+H) + = 335Mass spectrum: (M + H) + = 335
Beispiel 3__Example 3__
4- { [7- (3 -Ethoxycarbonylmethyl-4 , 5-dihydroimidazol-2-on-l-yl) - & -methyl -chi ol in-2-yl 1 -oxo} -benzami di n-hydrochl ori d4- {[7- (3-Ethoxycarbonylmethyl-4, 5-dihydroimidazol-2-one-l-yl) - & -methyl -chi ol in-2-yl 1 -oxo} -benzami di n-hydrochloride
a. 4- { [7- (N- (2 -Chlorethylaminocarbonyl) -amino) -4-methyl-chino-a. 4- {[7- (N- (2-Chloroethylaminocarbonyl) amino) -4-methyl-quino-
1 in-2-yl ) -oxol -benzonitril1 in-2-yl) oxol benzonitrile
2,25 g (8,5 mMol) 4 - [ (7-Amino-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] - benzonitril werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 2,25 g (21 mMol) Chlorethylisocyanat 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingerührt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, mit Kieselgel versetzt und eingedampft. Anschließend wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/- Petrolether (1:9 und 3:7) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.2.25 g (8.5 mmol) of 4 - [(7-amino-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] - benzonitrile are dissolved in 25 ml of dimethylformamide and after the addition of 2.25 g (21 mmol ) Chloroethyl isocyanate stirred for 20 hours at room temperature. The reaction mixture is then stirred into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic extracts are washed with sodium chloride solution, dried, mixed with silica gel and evaporated. It is then chromatographed on silica gel and eluted with ethyl acetate / petroleum ether (1: 9 and 3: 7). The desired fractions are combined and evaporated.
Ausbeute: 1,8 g (56 % der Theorie),Yield: 1.8 g (56% of theory),
Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.61 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
b. 4- { [7- (4 , 5-Dihydroimidazol-2-on-l-yl) -4-methyl-chinolin- -yl 1 -oxo} -benzoni tri 1b. 4- {[7- (4,5-Dihydroimidazol-2-one-l-yl) -4-methyl-quinoline-yl 1 -oxo} -benzoni tri 1
1,8 g (6 mMol) 4- { [7- (N- (2-Chlorethylaminocarbonyl) -amino) - 4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzonitril werden in 75 ml tert.Butanol gelöst und portionsweise mit 1,1 g (0,01 Mol) Kalium-tert . butylat versetzt. Anschließend wird noch 1 Stunde nachgerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Essigsäure 2N und Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,55 g (75 % der Theorie),1.8 g (6 mmol) of 4- {[7- (N- (2-chloroethylaminocarbonyl) amino) - 4-methyl-quinolin-2-yl] -oxo} benzonitrile are dissolved in 75 ml of tert-butanol and in portions with 1.1 g (0.01 mol) of potassium tert. added butylate. The mixture is then stirred for a further 1 hour, the precipitate which has separated out is filtered off with suction, washed with 2N acetic acid and water and dried. Yield: 1.55 g (75% of theory),
Rf-Wert: 0.57 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.57 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
c. 4-{ [7- (3-Ethoxycarbonylmethyl-4 , 5-dihydroimidazol-2-on-c. 4- {[7- (3-ethoxycarbonylmethyl-4, 5-dihydroimidazol-2-one -
1 -yl ) -A -methyl -chinol in-2-yl 1 -oxo} -benzonitril1 -yl) -A -methyl -quinol in-2-yl 1 -oxo} -benzonitrile
1,5 g (6,1 mMol) 4- { [7- (4 , 5-Dihydroimidazol-2-on-l-yl) -4-me- thyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzonitril und 3,6 g (0,026 Mol) Ka- 1351.5 g (6.1 mmol) of 4- {[7- (4,5-dihydroimidazol-2-one-l-yl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -oxo} -benzonitrile and 3.6 g (0.026 mol) of Ka 135
liumcarbonat werden in 250 ml Aceton aufgenommen und unter Rückfluß erhitzt. Nach 30 Minuten werden 3,2 g (0,02 Mol) Bromessigsäureethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt, nach Abkühlung wird filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (1:0 und 50:1) eluiert . Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft . Ausbeute: 675 mg (56,8 % der Theorie).lium carbonate are taken up in 250 ml of acetone and heated under reflux. After 30 minutes, 3.2 g (0.02 mol) of ethyl bromoacetate are added. The reaction mixture is heated under reflux for 30 hours, after cooling it is filtered and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol (1: 0 and 50: 1). The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 675 mg (56.8% of theory).
d. 4-{ [7- (3-Ethoxycarbonylmethyl-4 , 5-dihydroimidazol-2-on- 1 -yl ) -4-methyl-chinolin-2-yll -oxo} -benzami din-hydroohl ori d Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [7- (3 -Ethoxycarbonyl- methyl- , 5-dihydroimidazol-2-on-l-y) -4-methyl-chinolin-2-yl] - oxo} -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 41,5 % der Theorie, C24H25N5O4 x HCl (447,49/483,97)d. 4- {[7- (3-Ethoxycarbonylmethyl-4, 5-dihydroimidazol-2-one-1-yl) -4-methyl-quinolin-2-yll -oxo} -benzami din-hydroohl ori d Manufactured analogously to Example lf 4- {[7- (3-Ethoxycarbonyl-methyl-, 5-dihydroimidazol-2-one-ly) -4-methyl-quinolin-2-yl] - oxo} benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 41.5% of theory, C24H25N5O4 x HCl (447.49 / 483.97)
Massenspektrum: (M+H) + = 448Mass spectrum: (M + H) + = 448
Bei spi el 12At game 12
4-{ [7- (1-Ethoxycarbonylmethyloxyimino-ethylen) -4-methyl-chino- 1 in-2-yl 1 -amino} -benzami di n-hydrochl ori d4- {[7- (1-Ethoxycarbonylmethyloxyimino-ethylene) -4-methyl-quino-1 in-2-yl 1 -amino} -benzami di n-hydrochloride
a. 4- { [7- (1-Ethoxy-vinyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] amino} -benzo- nitrila. 4- {[7- (1-ethoxy-vinyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] amino} -benzonitrile
6,8 g (0,02 Mol) 4- (7-Brom-4-methyl-chinolin-2 -yl) -amino-benzo- nitril werden bei 100°C in 40 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 7,2 g (0,02 Mol) (1-Ethoxyvinyl) -tributylzinn und 0,7 g Bis (triphenylphosphin) -palladium ( II) -chlorid 5 Stunden bei 100°C gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand mit 400 ml gesättigter methanolischer Kaliumfluoridlosung versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (9:1) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 4,6 g (69,8 % der Theorie), 13 6 -6.8 g (0.02 mol) of 4- (7-bromo-4-methyl-quinolin-2-yl) -amino-benzonitrile are dissolved in 40 ml of dimethylformamide at 100 ° C. and after the addition of 7.2 g (0.02 mol) of (1-ethoxyvinyl) tributyltin and 0.7 g of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride were stirred at 100 ° C. for 5 hours. It is then evaporated, the residue is mixed with 400 ml of saturated methanolic potassium fluoride solution and stirred overnight at room temperature. The methanol is distilled off and the residue is chromatographed on silica gel, eluting with petroleum ether / ethyl acetate (9: 1). The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 4.6 g (69.8% of theory), 13 6 -
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1)Rf value: 0.54 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 2: 1)
b. 4- f (7- cetyl. -4 -methyl -ch nol i -2-yl a inol -benzo i 1 3,2 g (0,01 Mol) 4- { [7- (1-Ethoxy-vinyl) -4-methyl-chinolin- 2-yl] amino} -benzonitril werden in 85 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 21 ml IN Salzsäure über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der kristalline Niederschlag wird mit Wasser verdünnt, abgesaugt und getrocknet .b. 4- f (7- cetyl. -4 -methyl -chnol i -2-yl a inol -benzo i 1 3.2 g (0.01 mol) 4- {[7- (1-ethoxy-vinyl) - 4-methyl-quinolin-2-yl] amino} -benzonitrile are dissolved in 85 ml acetone and, after adding 21 ml IN hydrochloric acid, stirred overnight at room temperature, the crystalline precipitate is diluted with water, suction filtered and dried.
Ausbeute: 2,3 g (78,5 % der Theorie),Yield: 2.3 g (78.5% of theory),
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95:5)Rf value: 0.42 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 95: 5)
c. 4-{ [7- (1-Carboxymethyloxyimino-ethylen) -4-methyl-chinolin- -yl 1 -amino} -benzonitrilc. 4- {[7- (1-Carboxymethyloxyimino-ethylene) -4-methyl-quinoline-yl 1-amino} -benzonitrile
300 mg (1,0 mMol) 4- [ (7-Acetyl-4-methyl-chinolin-2-yl) amino] - benzonitril, 330 mg (1,5 mMol) Carboxymethoxylamin und 0,21 ml300 mg (1.0 mmol) of 4- [(7-acetyl-4-methyl-quinolin-2-yl) amino] benzonitrile, 330 mg (1.5 mmol) of carboxymethoxylamine and 0.21 ml
(1,5 mMol) Triethylamin werden in 20 ml Methanol und 10 ml Toluol nach Zugabe von je 3 g Molekularsieb 3A und 4A 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert wobei mit Methylenchlorid/Ethanol (4:1) eluiert wird. Ausbeute: 370 mg (100 % der Theorie), Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1)(1.5 mmol) of triethylamine in 20 ml of methanol and 10 ml of toluene after the addition of 3 g of molecular sieves 3A and 4A are heated under reflux for 3 hours. The solvent is distilled off and the residue is chromatographed on silica gel, eluting with methylene chloride / ethanol (4: 1). Yield: 370 mg (100% of theory), Rf value: 0.23 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 4: 1)
d. 4-{ [7- (1-Ethoxycarbonylmethyloxyimino-ethylen) -4-methyl- ch ol in- -yl 1 -ami no} -benzamidin-hydrochloridd. 4- {[7- (1-Ethoxycarbonylmethyloxyimino-ethylene) -4-methyl-ch ol-in -yl 1 -amino} -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [7- (1-Ethoxycarbonylme- thyloxyimino-ethylen) -4-methyl-chinolin-2-yl) -amino] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 41 % der Theorie,Prepared analogously to Example lf from 4- {[7- (1-ethoxycarbonylmethyloxyimino-ethylene) -4-methyl-quinolin-2-yl) -amino] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 41% of theory,
C23H25N5O3 x HCl (419,49/455,88)C23H25N5O3 x HCl (419.49 / 455.88)
Massenspektrum: (M+H) + = 420 137Mass spectrum: (M + H) + = 420 137
Beispi el 3__Example 3__
4- [ (6-Ethoxycarbonylmethyloxy-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] - benzami din-hydrochl orid4- [(6-ethoxycarbonylmethyloxy-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzami din-hydrochloride
a . 2-Chl or-6-hydroxy-4-methyl -chi nnl i na. 2-chloro-6-hydroxy-4-methyl-chi nnl i n
22,1 g (0,106 Mol) 2-Chlor-6-methoxy-4-methyl-chinolin werden in 210 ml Bromwasserstoffsäure (48%ig) 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet.22.1 g (0.106 mol) of 2-chloro-6-methoxy-4-methyl-quinoline are refluxed in 210 ml of 48% hydrobromic acid for 4 hours. After cooling, the precipitate is filtered off, washed and dried.
Ausbeute: 20,5 g (100 % der Theorie),Yield: 20.5 g (100% of theory),
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)Rf value: 0.72 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 9: 1)
b. 2-Chl or- 6 -ethoxycarbonylmethy] oxy-a -methyl -chinol inb. 2-chloro-6-ethoxycarbonylmethy] oxy-a-methyl-quinol in
2,0 g (10,3 mMol) 2-Chlor-6-hydroxy-4-methyl-chinolin werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 1,7 g (12 mMol) Kaliumcarbonat und 1,3 ml (12 mMol) Bromessigsäure- ethylester unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 2,6 g (80 % der Theorie), Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95:5)2.0 g (10.3 mmol) of 2-chloro-6-hydroxy-4-methyl-quinoline are dissolved in 10 ml of dimethylformamide and after addition of 1.7 g (12 mmol) of potassium carbonate and 1.3 ml (12 mmol ) Ethyl bromoacetate heated under reflux under a nitrogen atmosphere for 4 hours. The solvent is distilled off, the residue is triturated with water, suction filtered and dried. Yield: 2.6 g (80% of theory), Rf value: 0.65 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 95: 5)
c. 4- [ (6-Ethoxycarbonylmethyloxy-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] - benzoni tri 1c. 4- [(6-ethoxycarbonylmethyloxy-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] - benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel 27d aus 2-Chlor-6-ethoxycarbonyl- methyloxy-4-methyl-chinolin, 4-Hydroxybenzonitril und Kaliumcarbonat in Dimethylformamid bei 170°C.Prepared analogously to Example 27d from 2-chloro-6-ethoxycarbonyl-methyloxy-4-methyl-quinoline, 4-hydroxybenzonitrile and potassium carbonate in dimethylformamide at 170 ° C.
Ausbeute: 29 % der Theorie,Yield: 29% of theory,
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig =Rf value: 0.51 (silica gel; methylene chloride / ethanol / glacial acetic acid
95:5:0,01)95: 5: 0.01)
d. 4- [ ( 6-Ethoxycarbonylmethyloxy-4 -methyl-chinolin-2-yl) -oxo] - benzami di n -hydrochl oridd. 4- [(6-ethoxycarbonylmethyloxy-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] -benzami di n -hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- [ (6-Ethoxycarbonylmethyl- oxy-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] -benzonitril und Salzsäure/- Ammoniumcarbonat in Ethanol . 138Prepared analogously to Example lf from 4- [(6-ethoxycarbonylmethyl-oxy-4-methyl-quinolin-2-yl) -oxo] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. 138
Ausbeute: 14,2 % der Theorie, C21H21N3°4 x HC1 (379,42/415,89) Massenspektrum: M + = 379Yield: 14.2% of theory, C 21 H 21 N 3 ° 4 x HC1 (379.42 / 415.89) mass spectrum: M + = 379
Beispiel !_.Example! _.
4- r f4-Methylamino-chinazolin-2-yl ) -methyl 1 -benzami di n-acetaf-4- r f4-methylamino-quinazolin-2-yl) -methyl 1 -benzami di n-acetaf-
. 2- 2 - (4 -Cyano-phenyl -acetyl minol -ben ami. 2- 2 - (4-cyano-phenyl-acetyl minol -ben ami
11,8 g (0,06 Mol) 4-Cyanophenylessigsäurechlorid werden in 250 ml Chlorbenzol gelöst und nach Zugabe von 8,2 g (0,06 Mol) Anthranilsäureamid 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird mit Wasser verdünnt und der kristalline Niederschlag abgesaugt.11.8 g (0.06 mol) of 4-cyanophenylacetic acid chloride are dissolved in 250 ml of chlorobenzene and, after the addition of 8.2 g (0.06 mol) of anthranilic acid amide, heated under reflux for 2 hours. After cooling, it is diluted with water and the crystalline precipitate is filtered off with suction.
Ausbeute: 10,5 g (63 % der Theorie), Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Yield: 10.5 g (63% of theory), Rf value: 0.63 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
b. 4- r (4 -Oxo- 3 , 4-dihydro-chin ol i - -yl ) methyl 1 -benzoni tri 1. 9,9 g (0,034 Mol) 2- [2- (4 -Cyano-phenyl) -acetylamino] -benzamid werden in einer Lösung von 3,9 g Natrium in 400 ml Ethanol gelöst und 1 Stunde unter Rücklfluß erhitzt. Das Solvens wird bis auf 100 ml abdestilliert, der Rückstand mit Eiswasser verdünnt und mit Salzsäure neutralisiert. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.b. 4- r (4-oxo-3,4-dihydro-quinol i -yl) methyl 1 -benzoni tri 1. 9.9 g (0.034 mol) of 2- [2- (4-cyano-phenyl) acetylamino ] -benzamide are dissolved in a solution of 3.9 g of sodium in 400 ml of ethanol and heated under reflux for 1 hour. The solvent is distilled off to 100 ml, the residue is diluted with ice water and neutralized with hydrochloric acid. The crystalline precipitate is filtered off and dried.
Ausbeute: 6,9 g (74,8 % der Theorie),Yield: 6.9 g (74.8% of theory),
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.44 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
c . -- f f4-Chlor-ohin ol in-2-yl ) methyl.1 -benzoni tri 1. Hergestellt analog Beispiel 27c aus 4- [ (4-0xo-3 , 4-dihydro- chinazolin-2-yl) methyl] -benzonitril und Phosphoroxychlorid. Ausbeute: 51,2 % der Theorie, Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) 13 9c. f f4-chloro-ohin ol in-2-yl) methyl.1 -benzoni tri 1. Prepared analogously to Example 27c from 4- [(4-0xo-3, 4-dihydroquinazolin-2-yl) methyl] -benzonitrile and phosphorus oxychloride. Yield: 51.2% of theory, Rf value: 0.72 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1) 13 9
d. 4- r (4 -Methyl mino-chi na ol i - -yl -methyl 1 -benznni fr 1 Hergestellt analog Beispiel 12c aus 4- [ (4-Chlor-chinazolin-d. 4- r (4 -methylmino-chi na ol i - -yl -methyl 1 -benznni fr 1 Prepared analogously to Example 12c from 4- [(4-chloro-quinazoline-
2 -yl) methyl] -benzonitril, Methylaminlösung und Isopropanol bei2 -yl) methyl] -benzonitrile, methylamine solution and isopropanol
100°C.100 ° C.
Ausbeute: 86,5 % der Theorie,Yield: 86.5% of theory,
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 8:2)Rf value: 0.58 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 8: 2)
e . 4- F (4 -Methyl mi o-c i n zol in -2-yl ) -methyl 1 -benzami din -acetat Hergestellt analog den Beispielen 23a und 23b aus 4-[(4-Me- thylamino-chinazolin-2-yl) -methyl] -benzonitril , Hydroxylamin in Methanol und Palladium auf Aktivkohle in Essigsäure. Ausbeute: 21,8 % der Theorie,e. 4- F (4 -methyl mi oc in zol in -2-yl) -methyl 1 -benzami din -acetate Prepared analogously to Examples 23a and 23b from 4 - [(4-methylamino-quinazolin-2-yl) - methyl] benzonitrile, hydroxylamine in methanol and palladium on activated carbon in acetic acid. Yield: 21.8% of theory,
C17H17N5 x CH3COOH (291,35/351,4)C 17 H 17 N 5 x CH3COOH (291.35 / 351.4)
Massenspektrum: (M+H) + = 292Mass spectrum: (M + H) + = 292
Bei spi el 40At game 40
4- f ( -Methyl -chi nazol i -2-yl ) -a inol -benzamidin-hydrochlorid4- f (-Methyl -chi nazol i -2-yl) -a inol -benzamidine hydrochloride
a . 4 -Methyl - I H- ch i na zol i n - 2 -ona. 4-methyl-I H-ch i na zol i n - 2 -one
17,4 g (0,128 Mol) 2-Amino-acetophenon werden in 250 ml Eisessig gelöst und innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von 12,5 g (0,155 Mol) Kaliumcyanat in 50 ml Wasser versetzt und 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet, in 170 ml konz. Salzsäure gelöst, mit 950 ml Wasser versetzt und 12 Stunden bei 5°C gerührt. Anschließend wird bei 5 bis 10°C mit Natronlauge auf pH 7 gestellt, der kristalline Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 3,85 g (18,8 % der Theorie), CgH8N2θ (160,2)17.4 g (0.128 mol) of 2-amino-acetophenone are dissolved in 250 ml of glacial acetic acid and a solution of 12.5 g (0.155 mol) of potassium cyanate in 50 ml of water is added within 1 hour and the mixture is stirred at room temperature for 60 hours. The precipitate is filtered off, dried, concentrated in 170 ml. Hydrochloric acid dissolved, mixed with 950 ml of water and stirred at 5 ° C for 12 hours. The pH is then adjusted to 7 at 5 to 10 ° C. with sodium hydroxide solution, and the crystalline precipitate is filtered off with suction and dried. Yield: 3.85 g (18.8% of theory), CgH 8 N2θ (160.2)
Massenspektrum: M + = 160Mass spectrum: M + = 160
b . 2 -Chl or-4 -met hyl - ch i na znl nb. 2 -Chl or-4 -methyl - ch i na znl n
Hergestellt analog Beispiel 27c aus 4-Methyl-lH-chinazolin-2-on und Phosphoroxychlorid in Salzsäure. Ausbeute: 67 % der Theorie, - 140 -Prepared analogously to Example 27c from 4-methyl-1H-quinazolin-2-one and phosphorus oxychloride in hydrochloric acid. Yield: 67% of theory, - 140 -
Rf-Wert: 0.81 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7:3)Rf value: 0.81 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 7: 3)
c . 4- r (4 -Methyl-chinaznl in -2-yl ) -ami ol -benzoni tri 1 Hergestellt analog Beispiel 30a aus 2-Chlor-4-methyl-chinazolin und 4-Aminobenzonitril in Eisessig.c. 4- r (4-methyl-quinaznl in -2-yl) -amino-benzoni tri 1 Prepared analogously to Example 30a from 2-chloro-4-methyl-quinazoline and 4-aminobenzonitrile in glacial acetic acid.
Ausbeute: 15,9 % der Theorie,Yield: 15.9% of theory,
d. 4- [ (4-Methyl-chinazolin-2-yl) -amino] -benzamidin-hydrochloridd. 4- [(4-methyl-quinazolin-2-yl) amino] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- [ (4-Methyl-chinazolin-Prepared analogously to Example lf from 4- [(4-methyl-quinazoline-
2-yl) -amino] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in2-yl) -amino] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in
Ethanol .Ethanol.
Ausbeute: 24,8 % der Theorie,Yield: 24.8% of theory,
C16H15N5 x HCl (277,33/313,79)C 16 H 15 N 5 x HCl (277.33 / 313.79)
Massenspektrum: M + = 277Mass spectrum: M + = 277
Rei spi el 4LRipe game 4L
4- [ (7-Brom-4-methyl-chinoxalin-2-on-3-yl) -amino] -benzamidin- hydrnchl ori4- [(7-bromo-4-methyl-quinoxalin-2-one-3-yl) amino] benzamidine hydrinal chloride
. 5-Brom-2-methyl ino-ni trobenzol. 5-bromo-2-methyl ino-ni trobenzene
Hergestellt analog Beispiel 7a aus 2 , 5-Dibrom-nitrobenzol undPrepared analogously to Example 7a from 2,5-dibromo-nitrobenzene and
Methylaminlösung in Ethanol .Methylamine solution in ethanol.
Ausbeute: 92,8 % der Theorie,Yield: 92.8% of theory,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1:9)Rf value: 0.45 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 1: 9)
b_ 5 -Brom-2 -methylamino-an.ilinb_ 5-bromo-2-methylamino-an.iline
Hergestellt analog Beispiel 3d aus 5-Brom-2-methylamino-nitro- benzol unf Raney-Nickel/Wasserstoff in Essigester/Ethanol. Ausbeute: 76,7 % der Theorie, Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Prepared analogously to Example 3d from 5-bromo-2-methylamino-nitro-benzene and Raney nickel / hydrogen in ethyl acetate / ethanol. Yield: 76.7% of theory, Rf value: 0.55 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
c . 6 -Brom-1 -methyl -1 , 4 -dihydro-chi ox l in -2 , -dionc. 6-bromo-1-methyl -1, 4-dihydro-chi ox l in -2, -dione
360 mg (4,12 mMol) Oxalsäuredichlorid werden in 30 ml o-Di- chlorbenzol vorgelegt und bei 60°C portionsweise mit 760 mg - 141 -360 mg (4.12 mmol) of oxalic acid dichloride are placed in 30 ml of o-dichlorobenzene and added in portions at 60 ° C with 760 mg - 141 -
(3,8 mMol) 5-Brom-2-methylamino-anilin versetzt. Anschließend wird 30 Minuten bei 60°C und 60 Minuten bei 130°C gerührt. Nach Abkühlung wird das kristalline Produkt abgesaugt und mit Ether gewaschen.(3.8 mmol) 5-bromo-2-methylamino-aniline added. The mixture is then stirred at 60 ° C. for 30 minutes and at 130 ° C. for 60 minutes. After cooling, the crystalline product is filtered off and washed with ether.
Ausbeute: 650 mg (67,7 % der Theorie), Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Yield: 650 mg (67.7% of theory), Rf value: 0.3 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
d . 6 -Brom- 3 - ch1 or- 1 -methyl - I H- chi oxal i n - 2 -ond. 6 -Brom- 3 - ch1 or- 1 -methyl - I H- chi oxal i n - 2 -on
Hergestellt analog Beispiel 27c aus 6-Brom-l-methyl-l, 4-dihy- dro-chinoxalin-2 , 3-dion und Phosphoroxidchlorid.Prepared analogously to Example 27c from 6-bromo-l-methyl-l, 4-dihydro-quinoxalin-2, 3-dione and phosphorus oxychloride.
Ausbeute: 64,5 % der Theorie,Yield: 64.5% of theory,
Rf-Wert: 0.8 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.8 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
e. 4- [ (7-Brom-4-methyl-chinoxalin-2-on-3 -yl) -amino] -benzonitrile. 4- [(7-bromo-4-methyl-quinoxalin-2-one-3-yl) amino] benzonitrile
270 mg (1 mMol) 6-Brom-3-chlor-l-methyl-lH-chinoxalin-2-on und 240 mg (2 mMol) 4-Aminobenzonitril werden in 3 ml Methanol auf270 mg (1 mmol) of 6-bromo-3-chloro-1-methyl-1H-quinoxalin-2-one and 240 mg (2 mmol) of 4-aminobenzonitrile are dissolved in 3 ml of methanol
100°C erhitzt. Der Niederschlag wird auf 40°C abgekühlt, mitHeated to 100 ° C. The precipitate is cooled to 40 ° C with
Methanol verdünnt und abgesaugt .Diluted methanol and suction filtered.
Ausbeute: 350 mg (98,6 % der Theorie),Yield: 350 mg (98.6% of theory),
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Essigester/Petrolether 2:8)Rf value: 0.28 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether 2: 8)
f. 4- [ (7-Brom-4-methyl-chinoxalin-2-on-3-yl) -amino] -benzami- in-hydrochloridf. 4- [(7-bromo-4-methyl-quinoxalin-2-one-3-yl) amino] benzamine in hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- [ (7-Brom-4-methyl-chin- oxalin-2-on-3-yl) -amino] -benzonitril und Salzsäure/Ammonium- carbonat in Ethanol .Prepared analogously to Example lf from 4- [(7-bromo-4-methyl-quinoxalin-2-one-3-yl) amino] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 48,5 % der Theorie, C16H14BrN50 x HCl (372,23/408,69)Yield: 48.5% of theory, C 16 H 14 BrN 5 0 x HCl (372.23 / 408.69)
Massenspektrum: (M+H) + = 372/4 (Br) 142Mass spectrum: (M + H) + = 372/4 (Br) 142
Reispiel 42Replay 42
4- [ (7-Amino-4-methyl-l, 8-naphthyridin-2-yl) -oxy] -benzamidin- hydrochl ori d4- [(7-amino-4-methyl-1,8-naphthyridin-2-yl) -oxy] benzamidine hydrochloride
. 7-Ami o-4 -methyl -IH- M , 81 naphthyri di n-2 -on. 7-Ami o-4 -methyl -IH- M, 81 naphthyri di n-2 -one
20 g (0,184 Mol) 2 , 6-Diaminopyridin werden in 28 g (0,215 Mol] Acetessigester 2 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird der kristalline Niederschlag abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 18,5 g (46,2 % der Theorie), C9H9N3O x HCl (175,2/211,66)20 g (0.184 mol) of 2,6-diaminopyridine in 28 g (0.215 mol) of acetoacetic ester are refluxed for 2 hours on a water separator, after cooling the crystalline precipitate is filtered off with suction, washed with ether and dried. Yield: 18.5 g (46 , 2% of theory), C9H9N3O x HCl (175.2 / 211.66)
Massenspektrum: M + = 175Mass spectrum: M + = 175
b. 2-Chlor-A-methyl-7-amino- \1 .81 naphthyri dinb. 2-chloro-A-methyl-7-amino- \ 1,81 naphthyri din
Hergestellt analog Beispiel 27c aus 7-Amino-4 -methyl -IH- [1, 8] • naphthyridin-2-on und Phosphoroxychlorid.Prepared analogously to Example 27c from 7-amino-4-methyl -IH- [1, 8] • naphthyridin-2-one and phosphorus oxychloride.
Ausbeute: 95,5 % der Theorie,Yield: 95.5% of theory,
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)Rf value: 0.38 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 9: 1)
c . 4- [ (7-Amino-4-methyl-l, 8-naphthyridin-2-yl) -oxy] -benzo- ni tri 1c. 4- [(7-amino-4-methyl-1,8-naphthyridin-2-yl) -oxy] -benzonietri 1
Hergestellt analog Beispiel 27d aus 2-Chlor-4-methyl-7-amino-Prepared analogously to Example 27d from 2-chloro-4-methyl-7-amino
[1, 8] naphthyridin und 4-Hydroxybenzonitril . Ausbeute: 37,9 % der Theorie, Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig =[1, 8] naphthyridine and 4-hydroxybenzonitrile. Yield: 37.9% of theory, Rf value: 0.76 (silica gel; methylene chloride / ethanol / glacial acetic acid
4:1: 0,01)4: 1: 0.01)
d. 4- [ (7-Amino-4-methyl-1 , 8-naphthyridin-2-yl) -oxy] -benzamidin-hydrochlorid. 4- [(7-Amino-4-methyl-1, 8-naphthyridin-2-yl) -oxy] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- [ (7-Amino-4-methyl-l, 8- naphthyridin-2-yl) -oxy] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .Prepared analogously to Example lf from 4- [(7-amino-4-methyl-l, 8-naphthyridin-2-yl) -oxy] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 52,8 % der Theorie, C16H15N50 x HCl (293,3/329,76)Yield: 52.8% of theory, C 16 H 15 N 5 0 x HCl (293.3 / 329.76)
Massenspektrum: (M+H) + = 294 - 143 -Mass spectrum: (M + H) + = 294 - 143 -
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt :The following connections are made analogously:
(1) 4-{ [7- (4-Ethoxycarbonyl-n-butylamino) -4 -methyl -1, 8-naph- thyridin-2-yl] -oxy} -benzamidin-hydrochlorid(1) 4- {[7- (4-Ethoxycarbonyl-n-butylamino) -4-methyl -1,8-naphthyridin-2-yl] -oxy} -benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 24,2 % der Theorie, C23H27N5°3 x HCl (421,5/457,96) Massenspektrum: (M+H) + = 422Yield: 24.2% of theory, C 23 H 27 N 5 ° 3 x HCl ( 421.5 / 457.96 ) mass spectrum: (M + H) + = 422
(2) 4- [ (7-Acetylamino-4-methyl-l, 8-naphthyridin-2-yl) -oxy] - benzamidin-hydrochlorid(2) 4- [(7-Acetylamino-4-methyl-l, 8-naphthyridin-2-yl) oxy] benzamidine hydrochloride
Ausbeute: 44,4 % der Theorie, C18H17N502 x HCl (335,36/371,87)Yield: 44.4% of theory, C 18 H 17 N 5 0 2 x HCl (335.36 / 371.87)
Massenspektrum: (M+H) + = 336Mass spectrum: (M + H) + = 336
Bei spi el _At game _
4- [ (7-Brom-4 -methyl-3 -oxo-3 , 4-dihydro-pyrido [2 , 3-b] pyrazin- -yl ) ethyl 1 -benzamidin-hydrochlori4- [(7-bromo-4-methyl-3-oxo-3, 4-dihydro-pyrido [2, 3-b] pyrazine-yl) ethyl 1 -benzamidine hydrochloride
a . 5-Brom-3-ni tro-pyridin-2-ol-hydrobromida. 5-bromo-3-nitro-pyridin-2-ol hydrobromide
Zu einer Suspension von 10,0 g (0,071 Mol) 2-Hydroxy-3-nitro- pyridin in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff werden unter Eiskühlung 3 , 6 ml Brom zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird im Vakuum abdestilliert, das kristalline Produkt abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert . Ausbeute: 7,5 g (35,1 % der Theorie).3.6 ml of bromine are added dropwise to a suspension of 10.0 g (0.071 mol) of 2-hydroxy-3-nitropyridine in 25 ml of carbon tetrachloride while cooling with ice. The reaction mixture is heated under reflux for 2 hours. The solvent is distilled off in vacuo, the crystalline product is suctioned off and recrystallized from water. Yield: 7.5 g (35.1% of theory).
b_ 5-Brom-2-chlor-3-nitro-pyri dinb_ 5-bromo-2-chloro-3-nitro-pyridine
Hergestellt analog Beispiel 27c aus 5-Brom-3-nitro-pyridin-Prepared analogously to Example 27c from 5-bromo-3-nitro-pyridine
2-ol-hydrobromid und Phosphoroxidchlorid/Phosphorpentachlorid unter Rückfluß.2-ol hydrobromide and phosphorus oxychloride / phosphorus pentachloride under reflux.
Ausbeute: 53,5 % der Theorie,Yield: 53.5% of theory,
Rf-Wert: 0.77 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) 144Rf value: 0.77 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 4: 1) 144
__ — 5 -Rrom - 3 -ni t o- 2 -met hyl ami no -pyri d i n__ - 5 -Rrom - 3 -ni t o- 2 -met hyl ami no -pyri d i n
Hergestellt analog Beispiel 12c aus 5-Brom-2-chlor-3-nitro- pyridin, Methylaminlösung und Isopropanol bei 100°C.Prepared analogously to Example 12c from 5-bromo-2-chloro-3-nitro-pyridine, methylamine solution and isopropanol at 100 ° C.
Ausbeute: 83 % der Theorie,Yield: 83% of theory,
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.51 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
_L 3 -Amino- -brom-2-methyl am no-pyri in_L 3 -Amino- -brom-2-methyl am no-pyri in
Hergestellt analog Beispiel 3d aus 5-Brom-3-nitro-2-methylami- no-pyridin und Raney-Nickel/Wasserstoff in Essigester. Ausbeute: 92,5 % der Theorie, Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Prepared analogously to Example 3d from 5-bromo-3-nitro-2-methylaminopyridine and Raney nickel / hydrogen in ethyl acetate. Yield: 92.5% of theory, Rf value: 0.18 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
e . 4- [ (7-Brom-4-methyl-3-oxo-3 , 4 -dihydro-pyrido [2 , 3-b] pyrazin- -yl ) ethyl 1 -benzoni t i 1e. 4- [(7-bromo-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazine -yl) ethyl 1 -benzoni t i 1
Hergestellt analog Beispiel 7f aus 3-Amino-5-brom-2-methyl- amino-pyridin und 3- (4 -Cyano-phenyl) -2-oxo-propionsäure in Ethanol .Prepared analogously to Example 7f from 3-amino-5-bromo-2-methylamino-pyridine and 3- (4-cyano-phenyl) -2-oxo-propionic acid in ethanol.
Ausbeute: 26,2 % der Theorie,Yield: 26.2% of theory,
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/EisessigRf value: 0.68 (silica gel; methylene chloride / ethanol / glacial acetic acid
= 4:1:0,01)= 4: 1: 0.01)
f. 4- [ (7-Brom-4-methyl-3-oxo-3 , 4 -dihydro-pyrido [2, 3-b] pyrazin-f. 4- [(7-bromo-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazine-
2-yl ) ethyl 1 -benzamidin-hydrochlorid2-yl) ethyl 1-benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- [ (7-Brom-4-methyl-3-oxo- 3, 4-dihydro-pyrido [2, 3-b] pyrazin-2-yl) methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.Prepared analogously to Example lf from 4- [(7-bromo-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in Ethanol.
Ausbeute: 20,5 % der Theorie, C16H14BrN50 x HCl (372,22/408,72)Yield: 20.5% of theory, C 16 H 14 BrN 5 0 x HCl (372.22 / 408.72)
Massenspektrum: (M+H) + = 372/4 (Br) 145 -Mass spectrum: (M + H) + = 372/4 (Br) 145 -
Beispiel 4__Example 4__
4- [ (6-Chlor-l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydro-pyrido [2 , 3-b] pyrazin- -yl ) methyl 1 -benzami di n-hydrochl ori d4- [(6-chloro-l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydro-pyrido [2, 3-b] pyrazine-yl) methyl 1 -benzami di n-hydrochloride
a . 2-Amino-3 -benzyl oxycarbonyl ami no-6-chl or-pyri di na. 2-amino-3-benzyl oxycarbonyl ami no-6-chloro-pyri di n
1,2 g (8,8 mMol) 2 , 3 -Diamino-6-chlor-pyridin werden in 20 ml1.2 g (8.8 mmol) of 2,3-diamino-6-chloropyridine are in 20 ml
Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 2 ml Pyridin bei 0°C mit 2 ml Chlorameisensäurebenzylester versetzt . Nach Erwärmung auf Raumtemperatur wird mit Eiswasser versetzt, mit Eisessig auf pH 4 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (9:1 und 1:1) eluiert. Ausbeute: 0,55 g (22,5 % der Theorie), Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1:1)Tetrahydrofuran dissolved and after adding 2 ml of pyridine at 0 ° C with 2 ml of benzyl chloroformate. After warming to room temperature, ice water is added, the pH is adjusted to 4 with glacial acetic acid and the mixture is extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with petroleum ether / ethyl acetate (9: 1 and 1: 1). Yield: 0.55 g (22.5% of theory), Rf value: 0.62 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 1: 1)
b. 2-Amino-3-methylamino-6-chl.or-pyri.dinb. 2-amino-3-methylamino-6-chl.or-pyri.din
7,0 g (25,4 mMol) (2-Amino-4-chlor-phenyl) -carbaminsäureben- zylester werden in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst, portionsweise mit 3,8 g (0,1 Mol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt und anschließend 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird mit Eiswasser zersetzt, mit Eisessig auf pH 4 gestellt, über Kieselgur filtriert und mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (9:1, 8:2 und 1:1) eluiert. Ausbeute: 1,95 g (48,6 % der Theorie), Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)7.0 g (25.4 mmol) (2-amino-4-chlorophenyl) carbamic acid benzyl ester are dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran, 3.8 g (0.1 mol) of lithium aluminum hydride are added in portions and then 15 minutes heated under reflux. Then it is decomposed with ice water, adjusted to pH 4 with glacial acetic acid, filtered through diatomaceous earth and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with petroleum ether / ethyl acetate (9: 1, 8: 2 and 1: 1). Yield: 1.95 g (48.6% of theory), Rf value: 0.35 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
c. 4- [ ( 6-Chlor-1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydro-pyrido [2, 3-b] pyra- z n-3-yl ) ethyl 1 -benzonitri 1c. 4- [(6-chloro-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyrido [2,3-b] pyraz-n-3-yl) ethyl 1 -benzonitri 1
Hergestellt analog Beispiel 7f aus 2-Amino-3-methylamino- 6-chlor-pyridin und 3 - (4 -Cyano-phenyl) -2-oxo-propionsäure in Ethanol .Prepared analogously to Example 7f from 2-amino-3-methylamino-6-chloropyridine and 3 - (4-cyano-phenyl) -2-oxo-propionic acid in ethanol.
Ausbeute: 26,2 % der Theorie,Yield: 26.2% of theory,
Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig 146Rf value: 0.66 (silica gel; methylene chloride / ethanol / glacial acetic acid 146
= 8 : 2 : 0 , 01 )= 8: 2: 0, 01)
d. 4- [ (6-Chlor-l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydro-pyrido [2, 3-b] pyrain- -yl ) methyl1 -benzami di n-hydrochl ori dd. 4- [(6-chloro-l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydro-pyrido [2, 3-b] pyrain- -yl) methyl1 -benzami di n-hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- [ (6 -Chlor-1-methyl-2-oxo- 1, 2-dihydro-pyrido [2 , 3 -b] pyrazin-3-yl) methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 2,5 % der Theorie, C16H14C1N50 x HCl (327,78/364,25)Prepared analogously to Example lf from 4- [(6-chloro-1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydro-pyrido [2, 3 -b] pyrazin-3-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in Ethanol. Yield: 2.5% of theory, C 16 H 14 C1N 5 0 x HCl (327.78 / 364.25)
Massenspektrum: (M+H) + = 328/30 (Cl)Mass spectrum: (M + H) + = 328/30 (Cl)
Beispiel __.Example __.
5-{ [6- (1- (N-Ethoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino) -1- (pyr- rolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin- -yl] -methyl } -benzamidi -hydrochlorid5- {[6- (1- (N-Ethoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino) -1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -2-oxo-l, 2-dihydroquinoxaline-yl] -methyl} -benzamidi -hydrochloride
a. 2- (4-Chlor-phenyl) -3-hydroxy-2-methyl-propionsäuremethyl- ester ,a. Methyl 2- (4-chlorophenyl) -3-hydroxy-2-methyl-propionate,
Zu einer Lösung von 8.1 ml (85 mMol) Diisopropylamin in 20 ml Tetrahydrofuran werden bei -78°C 35 ml einer 1.6 molaren Lösung von n-Butyllithium (61 mMol) in Hexan zugetropft. Anschließend wird eine Lösung von 10.0 g (50 mMol) 2- (4-Chlor-phenyl) -propionsäuremethylester in 30 ml Tetrahydrofuran bei -78°C zugetropft. In das Reaktionsgemisch wird anschließend bei -20°C für 30 Minuten gasförmiges Formaldehyd eingeleitet. Nach Zugabe von 5%iger Citronensäure und Eisessig wird mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit IN Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei mit Cyclohexan/Essigester (19:1; 9:1; 4:1; 1:1; und 0:1) eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft . Ausbeute: 9.7 g (84% der Theorie) gelbes Öl, Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1) 147 -35 ml of a 1.6 molar solution of n-butyllithium (61 mmol) in hexane are added dropwise to a solution of 8.1 ml (85 mmol) of diisopropylamine in 20 ml of tetrahydrofuran at -78 ° C. A solution of 10.0 g (50 mmol) of methyl 2- (4-chlorophenyl) propionate in 30 ml of tetrahydrofuran is then added dropwise at -78 ° C. Gaseous formaldehyde is then passed into the reaction mixture at -20 ° C. for 30 minutes. After adding 5% citric acid and glacial acetic acid, the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic phases are washed with 1N sulfuric acid, water, saturated sodium bicarbonate solution and brine and dried over magnesium sulfate. The crude product is purified on silica gel, eluting with cyclohexane / ethyl acetate (19: 1; 9: 1; 4: 1; 1: 1; and 0: 1). The uniform fractions are combined and evaporated. Yield: 9.7 g (84% of theory) of yellow oil, Rf value: 0.25 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1) 147 -
b_ (4-Chl or-phenyl ) -3 -hydroxy-2 -methyl -propi onsänreb_ (4-chloro-phenyl) -3-hydroxy-2-methyl-propi onsänre
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2- (4-Chlor-phenyl) -3-hy- droxy-2 -methyl-propionsäuremethylester und Natronlauge inPrepared analogously to Example 10 from 2- (4-chlorophenyl) -3-hydroxy-2-methyl-propionic acid methyl ester and sodium hydroxide solution in
Ethanol .Ethanol.
Ausbeute: 83% der Theorie,Yield: 83% of theory,
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 2:1 +Rf value: 0.55 (silica gel; ethyl acetate / cyclohexane = 2: 1 +
Eisessig)Glacial acetic acid)
c. 2-(4-Chlor-3-ni tro-phenyl - -methyl -3 -nit.rooxy- ropi onsänre Hergestellt analog Beispiel lb aus 2- (4-Chlor-phenyl) -3-hy- droxy-2 -methyl-propionsäure und Salpetersäure.c. 2- (4-chloro-3-nitro-phenyl - -methyl -3 -nit.rooxy- ropi onsänre Manufactured analogously to Example lb from 2- (4-chloro-phenyl) -3-hydroxy-2-methyl- propionic acid and nitric acid.
Ausbeute: 90% der Theorie, Schmelzpunkt: 129°C-132°C C10H9ClN2θ7 (304.64)Yield: 90% of theory, melting point: 129 ° C-132 ° CC 10 H 9 ClN 2 θ 7 (304.64)
d . 2- (4-Chl or-3-ni tro-phenyl ) -2-methyl - -hydroxy-propi onsäure Hergestellt analog Beispiel 14b aus 2- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) - 3-nitrooxy-2-methyl-propionsäure und 6N Salzsäure in Dioxan. Ausbeute: 98% der Theorie,d. 2- (4-Chloro-3-nitrophenyl) -2-methyl - -hydroxy-propionic acid Prepared analogously to Example 14b from 2- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -3-nitrooxy-2- methyl propionic acid and 6N hydrochloric acid in dioxane. Yield: 98% of theory,
C10H10ClNO5 (259.65)C 10 H 10 ClNO 5 (259.65)
Massenspektrum: (M-H) " = 258/60 (Cl)Mass spectrum: (MH) " = 258/60 (Cl)
(2 -H)" = 517/9 (C12)(2 -H) " = 517/9 (C12)
e. 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3 -nitro-phenyl] -2-methyl-3-hy- roxy-propi onsäuree. 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3-nitro-phenyl] -2-methyl-3-hyoxypropionic acid
Hergestellt analog Beispiel 7a aus 2- (4-Chlor-3 -nitro-phenyl) - 3 -hydroxy-2 -methyl-propionsäure und N-Methyl-benzylamin. Ausbeute: 81 % der Theorie,Prepared analogously to Example 7a from 2- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -3-hydroxy-2-methyl-propionic acid and N-methyl-benzylamine. Yield: 81% of theory,
C18H20C1N2°5 (344.37) Massenspektrum: Mτ = 344 C 18 H 20 C1N 2 ° 5 ( 344.37 ) mass spectrum: M τ = 344
f. 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3 -nitro-phenyl] -2 -methyl-3 -hy- droxy-1 -pyrrol i di n-1-yl -propan- 1 -onf. 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3-nitro-phenyl] -2-methyl-3-hydroxy-1-pyrrole i di n-1-yl-propane-1-one
Hergestellt analog Beispiel 2a aus 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) - 3 -nitro-phenyl] -3 -hydroxy-2 -methyl-propionsäure und Pyrrolidin. Ausbeute: 96% der Theorie,Prepared analogously to Example 2a from 2- [4- (N-benzyl-methylamino) -3-nitro-phenyl] -3-hydroxy-2-methyl-propionic acid and pyrrolidine. Yield: 96% of theory,
C22H27 3O4 (397.48) - 148 -C22H27 3O4 (397.48) - 148 -
Massenspektrum : M+ = 398Mass spectrum: M + = 398
(M+Na ) + = 420(M + Na) + = 420
g. 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3 -nitro-phenyl] -2-methyl-3 -me- hans l πyl oxy-1-pyrrolidin-l-yl-propan-L-onG. 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3-nitro-phenyl] -2-methyl-3-methane l πyl oxy-1-pyrrolidin-l-yl-propan-L-one
Eine Lösung von 1.2 g (3.0 mMol) 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) - 3 -nitro-phenyl] -2-methyl-3 -hydroxy-1-pyrrolidin- 1-yl-propan- 1-on in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur mit 1.3 ml (9.3 mMol) Triethylamin versetzt. Anschließend werden bei 2-5°C 0.27 ml (3.5 mMol) Methansulfonylchlorid zugetropft. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingedampft . Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 1.4 g (98% der Theorie) .A solution of 1.2 g (3.0 mmol) of 2- [4- (N-benzyl-methylamino) -3-nitro-phenyl] -2-methyl-3-hydroxy-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-one in 20 ml of tetrahydrofuran, 1.3 ml (9.3 mmol) of triethylamine are added at room temperature. Then 0.27 ml (3.5 mmol) of methanesulfonyl chloride are added dropwise at 2-5 ° C. After 2 hours at room temperature, the precipitate formed is suction filtered and the filtrate is evaporated. The raw product is further implemented without purification. Yield: 1.4 g (98% of theory).
h. 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3 -nitro-phenyl] -2-methyl-3 -me- thyl mino-1 -pyrrolidin-1-yl. -propan-1-onH. 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3-nitro-phenyl] -2-methyl-3-methyl-mino-1-pyrrolidin-1-yl. -propan-1-one
Eine Lösung von 1.4 g (2.9 mMol) 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) - 3 -nitro-phenyl] -2 -methyl-3 -methansulfonyloxy-1-pyrrolidin-1-yl- propan-1-on in 10 ml Dimethylformamid wird mit 20 ml einer 40%igen wäßrigen Methylaminlösung versetzt und 70 Minuten auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei als Elutionsmit- tel Essigester/Ethanol (10:1, 9:1, 4:1 + 1% konz. Ammoniak) verwendet wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .A solution of 1.4 g (2.9 mmol) of 2- [4- (N-benzyl-methylamino) -3-nitro-phenyl] -2-methyl-3-methanesulfonyloxy-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-one in 10 ml of dimethylformamide is mixed with 20 ml of a 40% aqueous methylamine solution and heated to 100 ° C for 70 minutes. After cooling, the reaction mixture is mixed with ice water and extracted with ethyl acetate. The organic phases are washed with water and with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated. The crude product is purified on silica gel, using ethyl acetate / ethanol (10: 1, 9: 1, 4: 1 + 1% concentrated ammonia) as eluent. The uniform fractions are combined and evaporated.
Ausbeute: 740 mg (61% der Theorie), Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1Yield: 740 mg (61% of theory), Rf value: 0.45 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 9: 1
+ 0.1 % Ammoniak) 149+ 0.1% ammonia) 149
i. 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3 -nitro-phenyl] - 2 -methyl -i. 2- [4- (N-benzyl-methylamino) -3-nitro-phenyl] - 2 -methyl -
3- (N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino) -1-pyrrolidin-3- (N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino) -1-pyrrolidine
1 -yl -propan-i -on1 -yl-propane-i -on
Hergestellt analog Beispiel 7d aus 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -Prepared analogously to Example 7d from 2- [4- (N-benzyl-methylamino) -
3 -nitro-phenyl] - 2 -methyl - 3 -methylamino- 1 -pyrrolidin- 1 -yl-pro- pan-l-on und Malonsäure-methylester-chlorid.3-nitro-phenyl] - 2-methyl-3-methylamino-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-one and malonic acid methyl ester chloride.
Ausbeute: 84 % der Theorie,Yield: 84% of theory,
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1Rf value: 0.65 (silica gel; ethyl acetate / ethanol = 9: 1
+ 0.1 % Ammoniak) C27H34N4°6 (510.60) Massenspektrum: (M-H) " = 509+ 0.1% ammonia) C 27 H 34 N 4 ° 6 (510.60) mass spectrum: (MH) " = 509
(M+Na)+ = 533(M + Na) + = 533
j . 2- (4-Methylamino-3 -amino-phenyl) -2 -methyl-3- (N-methoxycar- bonyl methyl carbonyl -methyl mino) -1 -pyrroli din- 1 -yl-propan-1 -on Hergestellt analog Beispiel ld aus 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) - 3 -nitro-phenyl] -2 -methyl -3 - (N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-me- thylamino) -1-pyrrolidin-l-yl-propan-l-on und Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle. Ausbeute: 100% der Theorie, Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1j. 2- (4-methylamino-3-amino-phenyl) -2-methyl-3- (N-methoxycarbonyl methyl carbonyl-methyl mino) -1-pyrrolidine-1-yl-propane-1 -one Prepared as in Example Id from 2- [4- (N-benzyl-methylamino) - 3 -nitro-phenyl] -2-methyl -3 - (N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino) -1-pyrrolidin-l-yl-propan-l- on and hydrogen / palladium on activated carbon. Yield: 100% of theory, Rf value: 0.40 (silica gel; ethyl acetate / ethanol = 9: 1
+ 0.1 % Ammoniak) C2oH30 4θ4 (390.49) Massenspektrum: M+ = 390+ 0.1% ammonia) C 2 oH 30 4 θ4 (390.49) mass spectrum: M + = 390
k. 5-{ [6- (1- (N-Ethoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino) -k. 5- {[6- (1- (N-ethoxycarbonylmethylcarbonylmethylamino) -
1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -2-oxo-l, 2-dihydrochinoxa-1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -2-oxo-l, 2-dihydroquinoxa-
1 in-3-yl ) -methyl 1 -benzoni tri 11 in-3-yl) -methyl 1 -benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel 7f aus 2- (4 -Methylamino-3 -amino- phenyl) -2-methyl-3- (N-methoxycarbonylmethylcarbonyl -methyl- amino) -1-pyrrolidin-l-yl-propan-l-on und 3- (4 -Cyano-phenyl) - 2-oxo-propionsäure in Ethanol. Ausbeute: 23 % der Theorie, Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Essigester/Ethanol 9:1)Prepared analogously to Example 7f from 2- (4-methylamino-3-aminophenyl) -2-methyl-3- (N-methoxycarbonylmethylcarbonylmethylamino) -1-pyrrolidin-l-yl-propan-l-one and 3 - (4-Cyano-phenyl) - 2-oxo-propionic acid in ethanol. Yield: 23% of theory, Rf value: 0.55 (silica gel; ethyl acetate / ethanol 9: 1)
C31H39N5θ5 (557.65)C 31 H39N 5 θ5 (557.65)
Massenspektrum: (M-H) + = 556 - 150 -Mass spectrum: (MH) + = 556 - 150 -
(M+Na ) + = 580(M + Na) + = 580
1. 5-{ [6- (1- (N-Ethoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino) - 1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -2-oxo-l , 2-dihydrochin- oxalin-3-yl.1 -methyl } -benzamidi n-hydrochl orid1. 5- {[6- (1- (N-ethoxycarbonylmethylcarbonylmethylamino) - 1- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) ethyl) -2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl. 1-methyl} -benzamidi n-hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel lf aus 5- { [6- (1- (N-Ethoxycarbo- nylmethylcarbonyl-methylamino) -1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) - ethyl) -2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzonitril und Salzsäure/Ammonioumcarbonat . Ausbeute: 35 % der Theorie, C31H38N6°5 x HCl (574.69/611.14) Massenspektrum: (M+H) + = 575Prepared analogously to Example 1f from 5- {[6- (1- (N-ethoxycarbonylmethylcarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) ethyl) -2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3 -yl] -methyl} -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate. Yield: 35% of theory, C 31 H 38 N 6 ° 5 x HCl (574.69 / 611.14) mass spectrum: (M + H) + = 575
(M-H)+ = 573(MH) + = 573
(M+Na)+ = 609/611(M + Na) + = 609/611
Bei spi el __At game __
Trockenampull mit 75 mg Wirkstoff pro 10 mlDry ampoule with 75 mg of active ingredient per 10 ml
Zusammensetzung :Composition:
Wirkstoff 75,0 mgActive ingredient 75.0 mg
Mannitol 50,0 mgMannitol 50.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 mlWater for injections ad 10.0 ml
Herstellung:Manufacturing:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
Beispiel 47Example 47
Trockenampull mit 35 mg Wi ksto f pro mlDry ampoule with 35 mg wi sto f per ml
Zusammensetzung:Composition:
Wirkstoff 35,0 mg - 151Active ingredient 35.0 mg - 151
Mannitol 100,0 mgMannitol 100.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 mlWater for injections ad 2.0 ml
Herstellung:Manufacturing:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst . Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet .Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.The ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
Bei spi el __.At game __.
Tablette mit. 50 mg Wi kstoffTablet with. 50 mg wi
Zusammensetzung :Composition:
(1) Wirkstoff 50,0 mg(1) Active ingredient 50.0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg(2) milk sugar 98.0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg(3) corn starch 50.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg(4) Polyvinylpyrrolidone 15.0 mg
(5) Magnesiumstearat , 0 mg(5) Magnesium stearate, 0 mg
215, 0 mg215.0 mg
Herstellung:Manufacturing:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreBt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). (5) is added to the dried granulate. Tablets are pressed from this mixture, biplane with a facet on both sides and a partial notch on one side. Tablet diameter: 9 mm.
Beispiel 49Example 49
Tablette mit 350 mg WirkstoffTablet with 350 mg of active ingredient
Zusammensetzung :Composition:
(1) Wirkstoff 350,0 mg - 152 -(1) Active ingredient 350.0 mg - 152 -
(2) Milchzucker 136,0 mg(2) milk sugar 136.0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg(3) corn starch 80.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg(4) polyvinyl pyrrolidone 30.0 mg
(5) Magnesiumstearat 4. mg(5) Magnesium stearate 4th mg
600,0 mg600.0 mg
Herstellung:Manufacturing:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). (5) is added to the dried granulate. Tablets are pressed from this mixture, biplan with facets on both sides and partial notch on one side. Tablet diameter: 12 mm.
Bei spiel __.For example __.
Kapseln mit 50 mg WirkstoffCapsules with 50 mg of active ingredient
Zusammensetzung :Composition:
(1) Wirkstoff 50,0 mg(1) Active ingredient 50.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg(2) Corn starch dried 58.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg(3) Milk sugar powdered 50.0 mg
(4) Magnesiumstearat , 0 mg(4) Magnesium stearate, 0 mg
160,0 mg160.0 mg
Herstellung:Manufacturing:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.(1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt. 153This powder mixture is filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine. 153
Beispiel 51Example 51
Kapseln mit 350 mg W rkstoffCapsules with 350 mg of active substance
Zusammensetzung :Composition:
(1) Wirkstoff 350,0 mg(1) Active ingredient 350.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg(2) Corn starch dried 46.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg(3) Milk sugar powdered 30.0 mg
(4) Magnesiumstearat 4.0 mg(4) Magnesium stearate 4.0 mg
430,0 mg430.0 mg
Herstellung:Manufacturing:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.(1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.This powder mixture is filled in a size 0 hard gelatin capsule on a capsule filling machine.
Be pi el _2Be pi el _2
Suppositorien mit. 1.00 mg WirkstoffSuppositories with. 1.00 mg of active ingredient
1 Zäpfchen enthält :1 suppository contains:
Wirkstoff 100,0 mgActive ingredient 100.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mgPolyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg Polyethylene glycol (M.G. 6000) 460.0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mgPolyethylene sorbitan monostearate 840.0 mg
2 000,0 mg2,000.0 mg
Herstellung:Manufacturing:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40 °C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen. The polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate. The milled active substance is homogeneously dispersed in the melt at 40 ° C. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

Claims

- 154Patentansprüche - 154 patent claims
1. Bicyclen der allgemeinen Formel1. Bicycles of the general formula
Ra - Het - A - Ar - Rb , (I)R a - Het - A - Ar - R b , (I)
in derin the
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Difluormethylen- , Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-C^-alkylgruppe mono- oder disubstituierte Methylengruppe,A is an oxygen or sulfur atom, a difluoromethylene, carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, one optionally by a C 1 . 3 -alkyl group substituted imino group or a methylene group optionally mono- or disubstituted by a carboxy-C 1-4 alkyl group,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , C^-Alkyl- oder C^-j-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,Ar is a phenylene or naphthylene group which is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C ^ -alkyl or C ^ -j-alkoxy group,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1.3-Alkyl- gruppe substituierte Thienylen- , Thiazolylen- , Pyridinylen- , Pyrimidinylen- , Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,one optionally in the carbon skeleton by a C 1 . 3- alkyl group substituted thienylene, thiazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group,
Het eine 1- (C^-Alkyl) -2-oxo-l, 2-dihydro-thieno [2 , 3 -b] pyra- zinylgruppe,Has a 1- (C 1-4 alkyl) -2-oxo-l, 2-dihydro-thieno [2, 3 -b] pyrazinyl group,
einen Chinolinylen-, Isochinolinylen-, Chinazolinylen-, Phtha- lazinylen-, Cinnolinylen- oder Chinoxalinylenring, die jeweils im aromatischen heterocyclischen Teil durch eine C1.3-Alkyl-, Amino-, C^-j-Alkylamino- oder Di- (C^-Alkyl) aminogruppe substituiert sein können,a quinolinylene, isoquinolinylene, quinazolinylene, phthalazinylene, cinnolinylene or quinoxalinylene ring, each in the aromatic heterocyclic part by a C 1 . 3 -alkyl, amino, C ^ - j -alkylamino or di- (C ^ -alkyl) amino group may be substituted,
einen Chinolinylen-, Isochinolinylen-, Chinazolinylen- oder Chinoxalinylenring, die im hetereocyclischen Teil di- oder tetrahydriert sind, wobei in einem der vorstehend erwähnten dihydrierten Ringe, die zusätzlich durch eine C^-Alkylgruppe - 155 -a quinolinylene, isoquinolinylene, quinazolinylene or quinoxalinylene ring which are di- or tetrahydrated in the heterocyclic part, wherein in one of the dihydrogenated rings mentioned above, which is additionally represented by a C 1-4 alkyl group - 155 -
substituiert sein können, eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Thiocar- bonylgruppe ersetzt ist, oder in einem der vorstehend erwähnten tetrahydrierten Ringe, die zusätzlich durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituiert sein können, zwei zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sind, und der Phenylteil der vorstehend erwähnten bicyclischen Ringe, in denen zusätzlich eine Methingruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, mit dem Rest Ra verknüpft ist,may be substituted, a methylene group adjacent to a nitrogen atom is replaced by a carbonyl or thiocarbonyl group, or in one of the aforementioned tetrahydrated rings, which may additionally be substituted by one or two C 1-4 alkyl groups, two methylene groups adjacent to a nitrogen atom are each replaced by a carbonyl group, and the phenyl part of the above-mentioned bicyclic rings, in which a methine group can additionally be replaced by a nitrogen atom, is linked to the radical R a ,
Ra ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,R a is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
eine C1-3-Alkyl-, C1_3-Alkoxy- , C2.3-Alkenyl- oder C2_3-Alkinyl- gruppe , welche durch eine Hydroxymethyl- oder Carboxygruppe substituiert sein können,a C 1-3 alkyl, C 1 _ 3 alkoxy, C 2 . 3- alkenyl or C 2 _ 3 -alkynyl group, which may be substituted by a hydroxymethyl or carboxy group,
eine Cx.3-Alkylgruppe, die durch eine C1-3-Alkanoylamino- oder Carboxy-C1.3-alkylcarbonylaminogruppe substituiert ist,a C x.3 alkyl group which is substituted by a C 1-3 alkanoylamino or carboxyC 1.3 alkylcarbonylamino group,
eine R1-CO-CH2-Gruppe, die im Methylenteil durch eine oder zwei zwei C^j-Alkylgruppen substituiert sein kann, oderan R 1 -CO-CH 2 group which j in the methyl part by one or two C ^ alkyl groups two may be substituted, or
eine C3.6-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine Rx-CO-Gruppe substituiert ist, in denena C 3.6 cycloalkylene group which is substituted in the 1-position by an R x -CO group in which
R eine Hydroxy-, C1„3-Alkoxy- , Amino-, C^-Alkylamino- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N- (C1.3-Alkyl) -piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Amino-, C^-Alkylamino- , Pyrrolidino- und Piperidinogruppen zusätzlich durch eine C^-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl- , Carboxy-C^-alkylaminocarbonyl- oder Di- (Ci.3-Alkyl) -amino-n-C2_4-alkylgruppe substituiert sein können und an die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidino- teile zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine Phenylgruppe ankondensiert sein kann, 156R is a hydroxy, C 1 " 3 alkoxy, amino, C ^ alkylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N- (C 1.3 alkyl) piperazino group, the above mentioned amino, C ^ alkylamino, pyrrolidino and piperidino groups additionally by a C ^ alkyl, carboxy-C 1-3 alkyl, carboxy-C ^ alkylaminocarbonyl or di (Ci .3 alkyl) -amino-nC 2 _ 4 -alkyl group and a phenyl group may additionally be fused to the above-mentioned pyrrolidino and piperidino parts via two adjacent carbon atoms, 156
eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthält und der vorstehend erwähnte Alkylsubstituent durch eine Carboxy- , Carboxy- C-^-alkoxy- , Carboxy-C^.,-alkylamino- oder N- (C1-3-Alkyl ) - carboxy-C^-alkylaminogruppe substituiert sein kann, darstellt,a phenyl, naphthyl or monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group which is optionally substituted by a C 1-4 alkyl group, the 6-membered heteroaryl group having one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group one optionally having a C 1-4 alkyl group contains substituted imino group, an oxygen or sulfur atom or an imino group optionally substituted by a C 1-4 alkyl group and an oxygen or sulfur atom or one or two nitrogen atoms and the above-mentioned alkyl substituent by a carboxy, carboxyC - ^ - alkoxy, Carboxy-C 1-4 alkylamino or N- (C 1-3 alkyl) carboxy-C 1-4 alkylamino group,
eine Cx.4-Alkylgruppe, die durch eine oder zwei Carboxygruppen substituiert ist,a C x . 4 -alkyl group which is substituted by one or two carboxy groups,
eine C1-4-Alkylgruppe, diea C 1-4 alkyl group, the
durch eine C^-Alkyl-Y.-C^-alkyl- , HOOC-C^-alkyl-Y^C^-al- kyl-, Tetrazolyl-C1.3-alkyl-Y2-, R2NR3- oder R2NR3-C1_3-alkyl- Gruppe undby a C ^ -alkyl-Y.-C ^ -alkyl-, HOOC-C ^ -alkyl-Y ^ C ^ -alkyl-, tetrazolyl-C 1 . 3- alkyl-Y 2 -, R 2 NR 3 - or R 2 NR 3 -C 1 _ 3 -alkyl- group and
durch eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, C^-Alkylaminocarbonyl- , Di- (C1-3-Alkyl) -aminocarbonyl- oder C5.7-Cycloalkyleniminocar- bonylgruppe substituiert ist, wobei bei den vorstehend erwähnten Gruppen der C5.7-Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei C1.3-Alkylgruppen substituiert und gleichzeitig jeweils ein Alkylteil oder Alkylsubstituent der vorstehend erwähnten C^-Alkylaminocarbonyl- , Di- (C1-3-Alkyl) -aminocarbonyl- oder C5.7-Cycloalkyleniminocarbonylgruppen durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann, und die verbleibenden Wasserstoff- atome der C^-Alkylgruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, in denenby a carboxy, aminocarbonyl, C ^ alkylaminocarbonyl, di (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl or C 5 . 7- Cycloalkyleniminocarbonyl group is substituted, wherein in the above-mentioned groups the C 5.7 -cycloalkylenimino part by one or two C 1 . 3 alkyl groups and at the same time each an alkyl part or alkyl substituent of the above-mentioned C 1-4 alkylaminocarbonyl, di (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl or C 5 . 7- Cycloalkyleniminocarbonylgruppen can be substituted by a carboxy group, and the remaining hydrogen atoms of the C ^ alkyl group can be replaced in whole or in part by fluorine atoms in which
R2 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C^-Alkylgruppe und 157R 2 is a hydrogen atom or an optionally substituted by a carboxy group C ^ alkyl group and 157
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1_3-Alkyl-Y1-C1.3-alkyl-Y2- , Carboxy-Cx.3-alkyl-Y1-C1.3-alkyl-Y2-, C1-3-Alkyl-Y2- oder Carboxy- C1_2-alkyl-Y2-Gruppe oderR 3 is a hydrogen atom, a C 1 _ 3 alkyl-Y 1 -C 1 . 3- alkyl-Y 2 -, carboxy-C x . 3- alkyl-Y 1 -C 1 . 3 -alkyl-Y 2 -, C 1-3 -alkyl-Y 2 - or carboxy- C 1 _ 2 -alkyl-Y 2 group or
R2 und R3 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff- atom eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-, C^-Alkyl- oder Carboxy-C1_3-alkylgruppe substituierte C3_7-Cycloalky- leniminogruppe darstellen, in denenR 2 and R 3 atom together with the intervening nitrogen optionally substituted by a carboxy, C ^ alkyl or carboxy-substituted C 1 _ 3 alkyl C 3 _ 7 leniminogruppe -Cycloalky- represent, in which
Y1 eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- , -NH-CO- oder -NH-CO-NH-Gruppe undY 1 is a carbon-carbon bond, an oxygen atom, a sulfenyl, sulfinyl, sulfonyl, -NH, -NH-CO or -NH-CO-NH group and
Y2 eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung oder eine Carbonyl-, Sulfonyl- oder -NH-CO-Gruppe darstellen, wobei die Carbonylgruppe der -NH-CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom der R2NR3- Gruppe verknüpft ist, und die bei der Definition der Reste Yx und Y2 vorkommenden Iminogruppen jeweils zusätzlich durch eine C1.3-Alkyl- oder Carboxy-C1.3-alkylgruppe substituiert sein können,Y 2 represents a carbon-nitrogen bond or a carbonyl, sulfonyl or -NH-CO group, the carbonyl group of the -NH-CO group being linked to the nitrogen atom of the R 2 NR 3 group, and that in the definition of the residues Y x and Y 2 occurring imino groups each additionally by a C 1.3 alkyl or carboxy C 1 . 3 -alkyl group can be substituted,
eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C.,_3-Alka- noyl- oder Carboxy-C^-alkylgruppe substituierte Aminogruppe,a nitro group or an amino group which is optionally substituted by a C. 3 _ alkanoyl or carboxyC 1-4 alkyl group,
eine Hydroxyimino-C^-j-alkylengruppe, die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-C-^-alkylgruppe substituiert sein kann,a hydroxyimino-C ^ - j alkylene group on the oxygen atom by a carboxy-C - ^ - alkyl group may be substituted,
eine C3.7-Cycloalkyl- oder C5.s-Cycloalkenylgruppe,a C 3.7 cycloalkyl or C 5 . s cycloalkenyl group,
eine Phenylgruppe, die durch eine C^-Alkyl- , C2.3-Alkenyl- , Carboxy-, Nitro- oder Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine C1.3-Alkanoyl- , Carboxy- Cx.3-alkyl-, Carboxy-C^-alkylcarbonyl- oder Carboxy-C1-3-alkyl- aminocarbonylgruppe substituiert sein kann,a phenyl group which is replaced by a C 1-4 alkyl, C 2 . 3 -Alkenyl, carboxy, nitro or amino group can be substituted, the amino group being additionally substituted by a C 1 . 3 -alkanoyl-, carboxy- C x . 3 -alkyl-, carboxy-C ^ -alkylcarbonyl or carboxy-C 1-3 -alkyl- aminocarbonyl group can be substituted,
eine Phenylgruppe, die durch eine C^-j-Alkylgruppe und durch 158a phenyl group substituted by a C ^ - alkyl group, and j by 158
eine Carboxy- oder Carboxy-C^j-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,a carboxy or carboxy-C 1-8 alkylaminocarbonyl group is substituted,
eine Carbonylgruppe, die durch eine C1-6-Alkyl-, C5.7-Cycloal- kyl-, C1-6-Alkylamino- , Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine C1_3-Alkylgruppe substituiert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-C1.3-alkyl- oder Tetrazolyl-C1-3- alkylgruppe ersetzt ist,a carbonyl group which is substituted by a C 1-6 alkyl, C 5 . 7 -Cycloal- alkyl-, C 1-6 alkylamino, phenylamino or pyridylamino group is substituted, it being additionally substituted in the above-mentioned groups the cycloalkyl moiety by a C 1 _ 3 alkyl group and the hydrogen atom of the abovementioned amino groups by a carboxy-C 1 . 3- alkyl or tetrazolyl-C 1-3 alkyl group is replaced,
eine Carboxy-C^-alkylsulfonamido- , Phenylsulfonylamido- , Naph- thylsulfonylamido- , Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsul- fonamidogruppe, in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy-C1.3-alkyl- , Amino-Cx_3-alkyl - , C1.3-Alkylami- no-C1-3-alkyl- oder Di- (C1-3-alkyl) -amino-C1.3-alkylgruppe substituiert sein kann,a carboxy-C ^ -alkylsulfonamido, phenylsulfonylamido, naphthylsulfonylamido, quinolinesulfonamido or isoquinolinsulfonamido group in which the hydrogen atom of the amido part is replaced by a carboxy-C 1 . 3 -alkyl-, amino-C x _ 3 -alkyl -, C 1 . 3 -alkylamino-C 1-3 -alkyl- or di- (C 1-3 -alkyl) -amino-C 1 . 3 -alkyl group can be substituted,
eine C1-6-Alkylamino- oder C3_7-Cycloalkylaminogruppe , in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carboxy-C^-al- kylcarbonyl- , Carboxy-C1-3-alkylsulfonyl- , Tetrazolyl-C1-3-alkyl- carbonyl- oder Carboxy-C1_3-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ist,a C 1-6 alkylamino or C 3 _ 7 cycloalkylamino group in which the hydrogen atom of the amino group is replaced by a carboxy-C 1-4 alkylcarbonyl-, carboxy-C 1-3 -alkylsulfonyl-, tetrazolyl-C 1-3 -alkyl- carbonyl or carboxy-C 1 _ 3 -alkylaminocarbonyl group is replaced,
eine Piperidinogruppe, in der in 2 -Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,a piperidino group in which a methylene group in the 2 position is replaced by a carbonyl or sulfonyl group,
eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe ,a tetrazolyl group optionally substituted by a C 1-4 alkyl group,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-Cx.3-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine C^-Alkyl- gruppe substituiert sein kann,one in the 1-position by a carboxy-C x . 3- alkyl group-substituted imidazolyl group, which may additionally be substituted by a C 1-4 alkyl group,
eine Phenylsulfonylgruppe oder eine C^-Alkylsulfonylgruppe, in der der Alkylteil durch eine Amino-, C^-Alkylamino- oder Di- (C1-3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, - 159 -a phenylsulfonyl group or a C 1-4 alkylsulfonyl group, in which the alkyl part can be substituted by an amino, C 1-4 alkylamino or di (C 1-3 alkyl) amino group, - 159 -
eine Imidazolidin-2-on-l-yl-Gruppe, die in 3-Stellung durch eine Carboxy-C^-alkylgruppe substituiert sein kann, oderan imidazolidin-2-one-l-yl group which can be substituted in the 3-position by a carboxy-C 1-4 alkyl group, or
eine C3.7-Cycloalkylgruppe, die in 1-Stellung durch eine C4.7-Cycloalkylamino- oder C1_4-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-C^-alkylcarbonylgruppe ersetzt sein kann, unda C 3 . 7- cycloalkyl group which is in the 1-position by a C 4 . 7- Cycloalkylamino- or C 1 _ 4 alkylamino group is substituted, in which the hydrogen atom of the amino part can be replaced by a carboxy-C ^ alkylcarbonyl group, and
Rb eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe bedeuten,R b represents a cyano group or an amidino group,
wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähnten Carboxygruppen können außerdem durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein oderwherein the carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can also be replaced by a group which can be converted into a carboxy group in vivo or by a group which is negatively charged under physiological conditions, or
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähnten Amino- und Iminogruppen können außerdem durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein,the amino and imino groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can also be substituted by a radical which can be split off in vivo,
deren Tautomere, Stereoisomere, Gemische und Salze.their tautomers, stereoisomers, mixtures and salts.
2. Bicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen2. bicycles of the general formula I according to claim 1, in which
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Difluormethylen- , Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder Cx.3-Alkoxycar- bonyl-C1.3-alkylgruppe mono- oder disubstituierte Methylengruppe,A is an oxygen or sulfur atom, a difluoromethylene, carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, an imino group optionally substituted by a C x.3 alkyl group, one optionally substituted by a carboxy-C 1-3 alkyl or C x . 3 -alkoxycarbonyl-C 1.3 -alkyl group mono- or disubstituted methylene group,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , C1_3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe ,Ar is a phenylene or naphthylene group which is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 1 _ 3 -alkyl or C 1-3 -alkoxy group,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkyl- 160one optionally in the carbon skeleton by a C 1-3 alkyl 160
gruppe substituierte Thienylen- , Thiazolylen- , Pyridinylen- , Pyrimidinylen- , Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,group-substituted thienylene, thiazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group,
Het eine 1- (Cx.3-Alkyl) -2-oxo-l , 2-dihydro-thieno [2 , 3-b] pyra- zinylgruppe,Has a 1- (C x . 3 -alkyl) -2-oxo-l, 2-dihydro-thieno [2, 3-b] pyrazinyl group,
einen Chinolinylen-, Isochinolinylen-, Chinazolinylen-, Phtha- lazinylen-, Cinnolinylen- oder Chinoxalinylenring, die jeweils im aromatischen hetereocyclischen Teil durch eine C^-Alkyl-, Amino-, C^-Alkylamino- oder Di- (C^-Alkyl) aminogruppe substituiert sein können,a quinolinylene, isoquinolinylene, quinazolinylene, phthalazinylene, cinnolinylene or quinoxalinylene ring, each in the aromatic heterocyclic part by a C 1-4 alkyl, amino, C 1-4 alkylamino or di (C 1-4 alkyl) ) amino group can be substituted,
einen Chinolinylen-, Isochinolinylen-, Chinazolinylen- oder Chinoxalinylenring, die im hetereocyclischen Teil di- oder tetrahydriert sind, wobei in einem der vorstehend erwähnten dihydrierten Ringe, die zusätzlich durch eine C^-Alkylgruppe substituiert sein können, eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Thiocar- bonylgruppe ersetzt ist, oder in einem der vorstehend erwähnten tetrahydrierten Ringe, die zusätzlich durch eine oder zwei Cj^-Alkylgruppen substituiert sein können, zwei zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sind, und der Phenylteil der vorstehend erwähnten bicyclischen Ringe, in denen zusätzlich eine Methingruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, mit dem Rest Ra verknüpft ist,a quinolinylene, isoquinolinylene, quinazolinylene or quinoxalinylene ring, which are di- or tetrahydrated in the heterocyclic part, wherein in one of the aforementioned dihydrogenated rings, which may additionally be substituted by a C 1-4 alkyl group, by a methylene group adjacent to a nitrogen atom a carbonyl or thiocarbonyl bonylgruppe is replaced, or in any one of the above-mentioned tetrahydrogenated rings that additionally by one or two C j ^ alkyl groups may be substituted, two adjacent to a nitrogen atom, methyl groups are each replaced by a carbonyl group, and the phenyl moiety the above-mentioned bicyclic rings, in which a methine group can additionally be replaced by a nitrogen atom, is linked to the radical R a ,
Ra ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,R a is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
eine C1.3-Alkyl-, C^-Alkoxy- , C2.3-Alkenyl- oder C2.3-Alkinyl- gruppe, welche durch eine Hydroxymethyl- , Carboxy- oder C^-j-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein können,a C 1 . 3 -alkyl-, C ^ -alkoxy-, C 2 . 3 alkenyl or C 2 . 3 -alkynyl group, which may be substituted by a hydroxymethyl, carboxy or C ^ - j -alkoxycarbonyl group,
eine C^-Alkylgruppe, die durch eine C^-Alkanoylamino- , Carboxy-C1-3-alkylcarbonylamino- oder C1.3-Alkoxycarbonyl- .j-alkyl - carbonylaminogruppe substituiert ist, - 161 -a C ^ alkyl group which is substituted by a C ^ alkanoylamino, carboxyC 1-3 alkylcarbonylamino or C 1 . 3 -alkoxycarbonyl-. j -alkyl - carbonylamino group is substituted, - 161 -
eine C^-Alkylgruppe, die durch eine oder zwei Carboxy- oder Cx_3 -Alkoxycarbonylgruppena C ^ alkyl group through one or two carboxy or C x _ 3 alkoxycarbonyl groups
oder durch eine Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonyl- gruppe und durch eine Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl- , Carboxy- Cx_2-alkylamino- , Cx_3-Alkoxycarbonyl-C^.,-alkylamino- , N- (C^-Alkyl) -carboxy-C1-3-alkylamino- oder N- (C1_3-Alkyl) - C1_3-alkoxycarbonyl-C^-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich durch eine oder zwei C-^-Alkylgruppen substituiert sein können,or by a pyrrolidinocarbonyl or piperidinocarbonyl group and by a carboxy, C ^ -alkoxycarbonyl, carboxy- C x _ 2 -alkylamino-, C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C ^., - alkylamino-, N- (C ^ Alkyl) carboxy-C 1-3 alkylamino or N- (C 1 _ 3 alkyl) - C 1 _ 3 alkoxycarbonyl-C ^ alkylamino group is substituted, the above-mentioned pyrrolidino and piperidino parts additionally by one or two C - ^ - alkyl groups can be substituted,
eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C1_3-Alka- noyl-, Carboxy-C^-alkyl- oder C^-Alkoxycarbonyl -C1.i -alkyl- gruppe substituierte Aminogruppe,a nitro group or one optionally substituted by a C 1 _ 3 -alkanoyl, carboxy-C ^ -alkyl or C ^ -alkoxycarbonyl -C 1 . i -alkyl- substituted amino group,
eine Hydroxyimino-C-^-alkylengruppe, die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-Cx_3-alkyl- oder C1.3-Alkoxycarbonyl-C1.3-al- kylgruppe substituiert sein kann,a Hydroxyimino-C - ^ - alkylene group which on the oxygen atom by a carboxy-C x _ 3 alkyl or C 1 . 3 -alkoxycarbonyl-C 1 . 3- alkyl group may be substituted,
eine C3.7-Cycloalkyl- oder C5.e-Cycloalkenylgruppe,a C 3.7 cycloalkyl or C 5 . e- cycloalkenyl group,
eine Phenylgruppe, die durch eine C^j-Alkyl-, C2.3-Alkenyl- , Carboxy-, Cx_3-Alkoxycarbonyl- , Nitro- oder Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine C^-Alkanoyl- , Carboxy-Cx.3-alkyl- , Cx-3-Alkoxycarbonyl- Cj_.3-alkyl-, Carboxy-C^-alkylcarbonyl - , C^-Alkoxycarbonyl- Cx.3-alkylcarbonyl- , Carboxy-C1.3-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann,a phenyl group substituted by a C ^ j alkyl, C 2nd 3 -Alkenyl, carboxy, C x _ 3 -alkoxycarbonyl, nitro or amino group can be substituted, the amino group additionally by a C ^ -alkanoyl, carboxy-C x . 3 -alkyl-, C x-3 -alkoxycarbonyl- C j _ .3 -alkyl-, carboxy-C ^ -alkylcarbonyl-, C ^ -alkoxycarbonyl- C x . 3- alkylcarbonyl-, carboxy-C 1 . 3- alkylaminocarbonyl- or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C x . 3 -alkylaminocarbonyl group can be substituted,
eine Phenylgruppe, die durch eine C^-Alkylgruppe und durch eine Carboxy-, Cx.3-Alkoxycarbonyl- , Carboxy-C1.3-alkylaminocar- bonyl- oder Cx.3-Alkoxycarbonyl - x,2-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,a phenyl group which is replaced by a C ^ alkyl group and by a carboxy, C x . 3 -alkoxycarbonyl-, carboxy-C 1 . 3 -alkylaminocarbonyl or C x . 3 -alkoxycarbonyl - x , 2 -alkylaminocarbonyl group is substituted,
eine Carbonylgruppe, die durch eine C^-Alkyl- , C5.7-Cycloal- - 162 -a carbonyl group which is replaced by a C 1-4 alkyl, C 5 . 7- cycloal- - 162 -
kyl-, c^g-Alkylamino- , Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine C^-Alkylgruppe substituiert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-C^-alkyl- , Cx_3-Alkoxycarbonyl - C1-3-alkyl- oder Tetrazolyl-C1-3-alkylgruppe ersetzt ist,kyl-, c ^ g-alkylamino, phenylamino or pyridylamino group is substituted, wherein in the above-mentioned groups the cycloalkyl part can additionally be substituted by a C ^ -alkyl group and the hydrogen atom of the above-mentioned amino groups by a carboxy-C ^ -alkyl -, C x _ 3 alkoxycarbonyl - C 1-3 alkyl or tetrazolyl-C 1-3 alkyl group is replaced,
eine Carboxy-C1.3-alkylsulfonamido- , C1.3-Alkoxycarbonyl-Cx_3-al- kylsulfonamido- , Phenylsulfonylamido- , Naphthylsulfonylamido- , Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsulfonamidogruppe, in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy- C1-3-alkyl- , C1.3-Alkoxycarbonyl-C1.3-alkyl- , Amino-C^.,-alkyl- , C1_3-Alkylamino-C1.3-alkyl- oder Di- (C^-alkyl) -amino-C-,_3-alkyl- gruppe substituiert sein kann,a carboxy-C 1 . 3- alkylsulfonamido, C 1 . 3 -alkoxycarbonyl-C x _ 3 -alkylsulfonamido, phenylsulfonylamido, naphthylsulfonylamido, quinolinesulfonamido or isoquinolinesulfonamido group in which the hydrogen atom of the amido part is replaced by a carboxyC 1-3 alkyl, C 1 . 3 -alkoxycarbonyl-C 1 . 3 -alkyl-, amino-C ^., - alkyl-, C 1 _ 3 -alkylamino-C 1 . 3 -alkyl- or di- (C ^ -alkyl) -amino-C -, _ 3 -alkyl- group can be substituted,
eine C1.6-Alkylamino- oder C3_7-Cycloalkylaminogruppe, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carboxy-C^-alkylcarbonyl- , ^-Alkoxycarbonyl-^..-alkylcarbonyl- , Carboxy- C1-3-alkylsulfonyl- , C1-3-Alkoxycarbonyl-C1.3-alkylsulfonyl- , Te- trazolyl-C1-3-alkylcarbonyl- , Carboxy-C1_3-alkylaminocarbonyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx_3-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ist,a C 1 . 6 -Alkylamino- or C 3 _ 7 -cycloalkylamino group, in which the hydrogen atom of the amino group by a carboxy-C ^ alkylcarbonyl-, ^ -alkoxycarbonyl - ^ ..- alkylcarbonyl-, carboxy- C 1-3 -alkylsulfonyl-, C 1-3 alkoxycarbonyl-C 1 . 3 -alkylsulfonyl-, tetrazolyl-C 1-3 -alkylcarbonyl-, carboxy-C 1 _ 3 -alkylaminocarbonyl or C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C x _ 3 -alkylaminocarbonyl group is replaced,
eine Piperidinogruppe, in der in 2-Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,a piperidino group in which a methylene group in the 2-position is replaced by a carbonyl or sulfonyl group,
eine gegebenenfalls durch eine Cx_5-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe ,a tetrazolyl group optionally substituted by a C x _ 5 alkyl group,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-C^-alkyl- oder Cx_3-Alk- oxycarbonyl-C1_3-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine C1-S-Alkylgruppe substituiert sein kann,an imidazolyl group which is substituted in the 1-position by a carboxy-C 1-4 alkyl or C x _ 3 alkoxycarbonyl-C 1 _ 3 alkyl group and which may additionally be substituted by a C 1 -S alkyl group,
eine Phenylsulfonylgruppe oder eine C^-Alkylsulfonylgruppe, in der der Alkylteil durch eine Amino-, C^.-Alkylamino- oder Di- (Cx_3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein^ kann, - 163 -a phenylsulfonyl group or a C 1-4 alkylsulfonyl group, in which the alkyl part can be substituted by an amino, C 1-4 alkylamino or di- (C x 3 alkyl) amino group, - 163 -
eine Imidazolidin-2-on-l-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1.3-Alkoxycarbonyl-C1.3-alkylgruppe substituiert sein kann,an imidazolidin-2-one-l-yl group which is in the 3-position by a carboxy-C 1-3 -alkyl- or C 1 . 3 -alkoxycarbonyl-C 1 . 3 -alkyl group can be substituted,
eine C3.7-Cycloalkylgruppe, die in 1-Stellung durch eine C4.7-Cycloalkylamino- oder C^-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-Cx..3-alkylcarbonyl- oder C^-j-Alkoxycarbonyl-C^-alkyl- carbonylgruppe ersetzt sein kann,a C 3 . 7- cycloalkyl group which is in the 1-position by a C 4 . 7- Cycloalkylamino- or C ^ -alkylamino group is substituted, in which the hydrogen atom of the amino part can be replaced by a carboxy-C x .. 3 -alkylcarbonyl- or C ^ - j -alkoxycarbonyl-C ^ -alkyl- carbonyl group,
eine R^CO-CH.,-Gruppe, die im Methylenteil durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituiert sein kann, oderan R ^ CO-CH., - group, which can be substituted in the methylene part by one or two C ^ alkyl groups, or
eine C3.6-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine R^-CO-Gruppe substituiert ist, wobeia C 3 . 6- Cycloalkylene group, which is substituted in the 1-position by an R ^ -CO group, wherein
Rx eine Hydroxy-, C^-Alkoxy- , Amino-, C^-j-Alkylamino- , Pyrrolidino-, Piperidino- , Morpholino-, Piperazino- oder N- (C^-Alkyl) -piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Amino-, C^-j-Alkylamino- , Pyrrolidino- und Piperidinogruppen zusätzlich durch eine C^-j-Alkyl-, Carboxy-Cx_3-alkyl- , C^-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkyl- , Carboxy- Cx.3-alkylaminocarbony- , Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkyl- aminocarbonyl- oder Di- (C1.3-Alkyl) -amino-n-C2.4-alkylgruppe substituiert sein können und an die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine Phenylgruppe ankondensiert sein kann, oderR x is a hydroxy, C ^ -alkoxy, amino, C ^ -j-alkylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N- (C ^ alkyl) piperazino group substituted, the above-mentioned amino, C ^ - j -alkylamino, pyrrolidino and piperidino groups additionally by a C ^ -j-alkyl, carboxy-C x _ 3 -alkyl, C ^ -alkoxycarbonyl-C x . 3 -alkyl-, carboxy- C x.3 -alkylaminocarbony-, C x . 3 -alkoxycarbonyl-C x . 3- alkyl-aminocarbonyl- or di- (C 1, 3 -alkyl) -amino-nC 2 . 4 -alkyl group may be substituted and a phenyl group may additionally be fused to the above-mentioned pyrrolidino and piperidino parts via two adjacent carbon atoms, or
eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Pyrazolylgruppe darstellt,represents a pyrazolyl group optionally substituted by a C 1-4 alkyl group,
und Rb eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine oder zwei Cx.3-Alkylgruppen oder durch eine Cx.16-Alkoxycarbonylgruppen substituiert sein kann, bedeuten, - 164 -and R b is a cyano group or an amidino group which is through a hydroxyl group, through one or two C x . 3 alkyl groups or can be substituted by a C x.16 alkoxycarbonyl group, - 164 -
deren Tautomere, Stereoisomere, Gemische und Salze.their tautomers, stereoisomers, mixtures and salts.
3. Bicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, in denen3. bicycles of the general formula I according to claim 1 or 2, in which
Het eine 1, 3-Dioxo-3 , 4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl- , l-Oxo- 1, 2-dihydro-lH-isochinolin-2-yl- , Chinolin-2-yl- , 1,4-Dihydro- 2H-chinazolin-2 , 4-dion-3-yl- , 4H-Chinazolin-4-on-3-yl- , 4-0xo- 3 , 4 -dihydro-chinazolin-2-yl- , 2-0xo-l, 2 -dihydro-chinoxalin- 3-yl-, 2-Thio-l, 2-dihydro-chinoxalin-3-yl- , 1, 8 -Naphthyridin- 2-yl-, 3-OXO-3 , 4 -dihydro-pyrido [2 , 3-b] pyrazin-2-yl- oder 2-Oxo- 1, 2-dihydro-pyrido [2 , 3-b] pyrazin-3 -yl-Gruppe bedeutet ,Het a 1, 3-dioxo-3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl-, 1-oxo-1, 2-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl-, quinolin-2-yl-, 1 , 4-dihydro-2H-quinazolin-2, 4-dione-3-yl-, 4H-quinazolin-4-one-3-yl-, 4-0xo-3, 4-dihydro-quinazolin-2-yl-, 2-0xo-l, 2 -dihydro-quinoxaline-3-yl-, 2-thio-l, 2-dihydro-quinoxaline-3-yl-, 1, 8 -naphthyridin-2-yl-, 3-OXO-3 , 4 -dihydro-pyrido [2, 3-b] pyrazin-2-yl or 2-oxo-1, 2-dihydro-pyrido [2, 3-b] pyrazin-3 -yl group,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.their tautomers, their stereoisomers and their salts.
4. Bicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen4. bicycles of the general formula I according to claim 1, in which
A ein Sauerstoffatom, eine Methylen- oder Iminogruppe,A is an oxygen atom, a methylene or imino group,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , C1.3-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,Ar one optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 1 . 3- alkyl or C 1-4 alkoxy group substituted phenylene or naphthylene group,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C^-,-Alkyl- gruppe substituierte Thienylen- , Thiazolylen- , Pyridinylen- , Pyrimidinylen- , Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,a thienylene, thiazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group optionally substituted in the carbon skeleton by a C 1-4 alkyl group,
Het eine 4 , 4-Di- (C^-Alkyl) -1, 3 -dioxo-3 , 4 -dihydro-lH-isochino- lin-2-yl- , 4- (C^-Alkyl) -1-oxo-l, 2-dihydro-lH-isochinolin- 2-yl-, 4- (Cx.3-Alkyl) -chinolin-2-yl- , 4-Amino-chinazolin-2-yl- , 4- (C^j-Alkylamino) -chinazolin-2-yl- , 4-Di- (C^-alkyl) -amino- chinazolin-2-yl-, 4- (C^-Alkyl) -chinazolin-2-yl- , 3-(Cx_3-Al- kyl) -4H-chinazolin-4-on-2-yl- , 3- (C^-j-Alkyl) -4-oxo-3 , 4-dihydro- chinazolin-2-yl- , 1- (C^-Alkyl) -2-oxo-l, 2-dihydro-chinoxalin- 3-yl- , 1- (C^-j-Alkyl) -2-thio-l, 2-dihydro-chinoxalin-3-yl- , 1- (C^j-Alkyl) -1, 8-naphthyridin-2-yl- , 3-Oxo-3 , 4-dihydro- - 165 -Het a 4, 4-Di- (C ^ alkyl) -1, 3 -dioxo-3, 4 -dihydro-lH-isoquinoline-lin-2-yl-, 4- (C ^ alkyl) -1-oxo -l, 2-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl-, 4- (C x.3- alkyl) -quinolin-2-yl-, 4-amino-quinazolin-2-yl-, 4- (C ^ j -Alkylamino) -quinazolin-2-yl-, 4-di- (C ^ -alkyl) -amino-quinazolin-2-yl-, 4- (C ^ -alkyl) -quinazolin-2-yl-, 3- (C x _ 3 -alkyl) -4H-quinazolin-4-one-2-yl-, 3- (C ^ - j -alkyl) -4-oxo-3, 4-dihydroquinazolin-2-yl -, 1- (C ^ alkyl) -2-oxo-l, 2-dihydroquinoxaline-3-yl, 1- (C ^ - j alkyl) -2-thio-l, 2-dihydroquinoxaline -3-yl-, 1- (C ^ j -alkyl) -1, 8-naphthyridin-2-yl-, 3-oxo-3, 4-dihydro- - 165 -
pyrido [2 , 3-b] pyrazin-2-yl- oder 2 -Oxo- 1, 2 -dihydro-pyrido [2 , 3-b] pyrazin-3 -yl-Gruppe, die jeweils mit dem Phenylteil mit dem Rest Ra verknüpft sind,pyrido [2, 3-b] pyrazin-2-yl or 2-oxo-1, 2-dihydro-pyrido [2, 3-b] pyrazin-3 -yl group, each with the phenyl part with the radical R a are linked,
Ra ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom,R a is a hydrogen, chlorine or bromine atom,
eine C^.-Alkyl-, C2_3-Alkenyl- oder C2.3-Alkinylgruppe, welche durch eine Hydroxy ethyl- , Carboxy- oder C^-Alkoxycarbonyl- gruppe substituiert sein können,a C ^ .- alkyl, C 2 _ 3 alkenyl or C 2 . 3 -alkynyl group, which may be substituted by a hydroxyethyl, carboxy or C ^ -alkoxycarbonyl group,
eine C^-Alkylgruppe, die durch eine Cx_3-Alkanoylamino- , Carboxy-C1-3-alkylcarbonylamino- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-C1.3-alkyl- carbonylaminogruppe substituiert ist,a C ^ alkyl group which is replaced by a C x _ 3 alkanoylamino, carboxyC 1-3 alkylcarbonylamino or C x _ 3 alkoxycarbonyl C 1 . 3 -alkyl- carbonylamino group is substituted,
eine Cx_4-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C^-Alkoxycarbonylgruppea C x _ 4 alkyl group through a carboxy or C ^ alkoxycarbonyl group
oder durch eine Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonyl- gruppe und durch eine Carboxy-, C^-,-Alkoxycarbonyl- , Carboxy- C1.3-alkylamino- , C1_3-Alkoxycarbonyl-C1„3-alkylamino- , N- (C^-Alkyl) -carboxy-Cx.3-alkylamino- oder N- (C1_3-Alkyl) - C1-3-alkoxycarbonyl-C1.3-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich durch eine oder zwei Cx.3-Alkylgruppen substituiert sein können,or by a pyrrolidinocarbonyl or piperidinocarbonyl group and by a carboxy, C 1-4 alkoxycarbonyl, carboxy C 1 . 3 -alkylamino-, C 1 _ 3 -alkoxycarbonyl-C 1 " 3 -alkylamino-, N- (C ^ -alkyl) -carboxy-C x . 3 -alkylamino- or N- (C 1 _ 3 -alkyl) - C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1 . 3 alkylamino group is substituted, the above-mentioned pyrrolidino and piperidino parts additionally by one or two C x . 3 -alkyl groups can be substituted,
eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C^.-Al- kanoyl-, Carboxy-C^-alkyl- oder C _2-Alkoxycarbonyl-C1-4-alkyl- gruppe substituierte Aminogruppe,a nitro group or an amino group which is optionally substituted by a C 1-4 alkanoyl, carboxy-C 1-4 alkyl or C 2 alkoxycarbonylC 1-4 alkyl group,
eine Hydroxyimino-Cx.3-alkylengruppe, die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C^-al- kylgruppe substituiert sein kann,a hydroxyimino C x . 3- alkylene group, which can be substituted on the oxygen atom by a carboxy-C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C ^ -alkyl group,
eine C5.6-Cycloalkyl- oder C5.s-Cycloalkenylengruppe,a C 5 . 6 -cycloalkyl- or C 5 . s cycloalkenylene group,
eine Phenylgruppe, die durch eine C1.3-Alkyl-, C2.3-Alkenyl- , - 166 -a phenyl group which is replaced by a C 1 . 3 -alkyl-, C 2 . 3- alkenyl, - 166 -
Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl- , Nitro- oder Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine C^-Alkanoyl- , Carboxy-C1-3-alkyl- , C^-Alkoxycarbonyl- Cx.3-alkyl- , Carboxy-C^-alkylcarbonyl- , Cτ_3-Alkoxycarbonyl-C,_- - alkylcarbonyl-, Carboxy-C^-j-alkylaminocarbonyl- oder Cx.3-Alk- oxycarbonyl- .-j-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann,Carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, nitro or amino group can be substituted, the amino group additionally by a C ^ alkanoyl, carboxyC 1-3 alkyl, C ^ alkoxycarbonyl C x . 3 -alkyl-, carboxy-C ^ -alkylcarbonyl-, C τ _ 3 -alkoxycarbonyl-C, _- - alkylcarbonyl-, carboxy-C ^ - j -alkylaminocarbonyl- or C x . 3 -alk- oxycarbonyl- .- j -alkylaminocarbonyl group can be substituted,
eine Phenylgruppe, die durch eine C^-j-Alkylgruppe und durch eine Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl- , Carboxy-C^-alkylamino- carbonyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl -C1_2-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,a phenyl group which is substituted by a C 1-8 alkyl group and by a carboxy, C 1-4 alkoxycarbonyl, carboxyC 1-4 alkylamino carbonyl or C x 3 alkoxycarbonyl -C 1 _ 2 alkylaminocarbonyl group,
eine Carbonylgruppe, die durch eine C1.6-Alkyl-, Cs.7-Cycioal- kyl-, Cj^.g-Alkylamino- , Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine C^-Alkylgruppe substituiert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- , C,_3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl- oder Tetrazolyl-Cx.3-alkylgruppe ersetzt ist,a carbonyl group which is replaced by a C 1 . 6 -alkyl-, C s . 7 -Cycioal- kyl-, C j ^ . g -Alkylamino-, phenylamino or pyridylamino group is substituted, wherein in the above-mentioned groups the cycloalkyl part can additionally be substituted by a C 1-4 alkyl group and the hydrogen atom of the above-mentioned amino groups by a carboxy-C 1-3 -alkyl-, C , _ 3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl- or tetrazolyl-C x . 3 alkyl group is replaced,
eine Carboxy-C1-3-alkylsulfonamido- , C1.3-Alkoxycarbonyl-C1.3-al- kylsulfonamido- , Phenylsulfonylamido- , Naphthylsulfonylamido- , Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsulfonamidgruppe, in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy- ,_3-alkyl-, C1„3-Alkoxycarbonyl-C1_3-alkyl- oder Di- (Cx.3-alkyl) -amino- Cx.3-alkylgruppe substituiert sein kann,a carboxy-C 1-3 alkylsulfonamido, C 1 . 3 -alkoxycarbonyl-C 1 . 3 -alkylsulfonamido, phenylsulfonylamido, naphthylsulfonylamido, quinoline sulfonamido or isoquinoline sulfonamide group in which the hydrogen atom of the amido part is replaced by a carboxy-, _ 3 -alkyl-, C 1 " 3 -alkoxycarbonyl-C 1 _ 3 -alkyl- or Di- (C x . 3 -alkyl) -amino- C x . 3 -alkyl group can be substituted,
eine Cx.6-Alkylamino- oder C3.7-Cycloalkylaminogruppe , in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carboxy- ._3-alkylcarbonyl- , Cx.3-Alkoxycarbonyl-C1.3-alkylcarbonyl- , Carboxy- C^-alkylsulfonyl- , C1_3-Alkoxycarbonyl-C1_3-alkylsulfonyl- , Te- trazolyl-C1.3-alkylcarbonyl- , Carboxy-Cx.3-alkylaminocarbonyl- oder c1-3-Alkoxycarbonyl-Ci.3-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ist , - 167 -a C x.6 alkylamino or C 3 . 7- Cycloalkylamino group, in which the hydrogen atom of the amino group by a carboxy. 3 alkylcarbonyl, C x.3 alkoxycarbonyl-C 1 . 3 -alkylcarbonyl-, carboxy- C ^ -alkylsulfonyl-, C 1 _ 3 -alkoxycarbonyl-C 1 _ 3 -alkylsulfonyl-, tetrazolyl-C 1.3 -alkylcarbonyl-, carboxy-C x . 3 -alkylaminocarbonyl- or c 1-3 -alkoxycarbonyl-Ci .3 -alkylaminocarbonyl group is replaced, - 167 -
eine Piperidinogruppe, in der in 2 -Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,a piperidino group in which a methylene group in the 2 position is replaced by a carbonyl or sulfonyl group,
eine gegebenenfalls durch eine C^.-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe ,a tetrazolyl group optionally substituted by a C 1-4 alkyl group,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy- x_ -alkyl- oder Cx.3-Alk- oxycarbonyl-C^-j-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine C1_5-Alkylgruppe substituiert sein kann,an imidazolyl group which is substituted in the 1-position by a carboxy- x _ -alkyl or C x.3 -alkoxycarbonyl-C ^ -j-alkyl group and which may additionally be substituted by a C 1 _ 5 -alkyl group,
eine Phenylsulfonyl- oder C^-Alkylsulfonylgruppe, in der der Alkylteil durch eine Di-C1_3-Alkylaminogruppe substituiert sein kann,a phenylsulfonyl or C 1-4 alkylsulfonyl group, in which the alkyl part can be substituted by a di-C 1 -3 alkylamino group,
eine Imidazolidin-2-on-l-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Carboxy-Cx_3-alkyl- oder C1_3-Alkoxycarbonyl-C1_3-alkylgruppe substituiert ist,an imidazolidin-2-one-l-yl group which is substituted in the 3-position by a carboxy-C x _ 3 -alkyl or C 1 _ 3 -alkoxycarbonyl-C 1 _ 3 -alkyl group,
eine C3.7-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine C5.7-Cycloalkylamino- oder C^-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl- ^-alkyl- carbonylgruppe ersetzt ist,a C 3 . 7 -cycloalkylene group which is in the 1-position by a C 5 . 7- Cycloalkylamino- or C ^ -alkylamino group is substituted, in which the hydrogen atom of the amino part is replaced by a carboxy-C 1-3 -alkylcarbonyl- or C x _ 3 -alkoxycarbonyl- ^ -alkyl-carbonyl group,
eine R^CO-CH.,-Gruppe, die im Methylenteil durch eine oder zwei C1.3-Alkylgruppen substituiert ist, oderan R ^ CO-CH., - group, which in the methylene part by one or two C 1 . 3 alkyl groups is substituted, or
eine C3.6-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine Rj^-CO-Gruppe substituiert ist, wobeia C 3.6 cycloalkylene group which is substituted in the 1-position by an R j ^ -CO group, where
Rx eine Hydroxy-, C^j-Alkoxy- , Amino-, C1-3-Alkylamino- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N- (C1-3-Alkyl) -piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Amino-, C^.,-Alkylamino- , Pyrrolidino- und Piperidinogruppen zusätzlich durch eine C^-Alkyl- , Carboxy- Cx.3-alkyl- , C1-3-Alkoxycarbonyl-C^.,-alkyl- , Carboxy- - 168 -R x is substituted by a hydroxy, C ^ j alkoxy, amino, C 1-3 alkylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N- (C 1-3 alkyl) piperazino group , wherein the above-mentioned amino, C ^., - Alkylamino, pyrrolidino and piperidino groups additionally by a C ^ alkyl, carboxy- C x . 3- alkyl-, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C ^., - alkyl-, carboxy- - 168 -
C1.3-alkylaminocarbonyl- oder C^-Alkoxycarbonyl-C^.,-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein können und an die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine Phenylgruppe ankondensiert sein kann, oderC 1 . 3 -alkylaminocarbonyl- or C ^ -alkoxycarbonyl-C ^., - alkylaminocarbonyl group can be substituted and a phenyl group can additionally be fused to the above-mentioned pyrrolidino and piperidino parts via two adjacent carbon atoms, or
eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkylgruppe substituierte Pyrazolylgruppe darstellt,one optionally by a C 1 . 3 -alkyl group represents substituted pyrazolyl group,
und Rb eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine C^g-Alkoxycarbonylgruppe oder durch eine 17- (1, 5 -Dimethyl-hexyl) -10, 13 -dimethyl-2 , 3, 4, 7, 8,9, 10,- 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , -16 , 17-tetradecahydro-lH-cyclopent [a] phenan- thren-3-yl] -oxycarbonylgruppe substituiert sein kann, bedeuten,and R b is a cyano group or an amidino group which is replaced by a hydroxyl group, by a C 1-6 alkoxycarbonyl group or by a 17- (1, 5-dimethylhexyl) -10, 13 -dimethyl-2, 3, 4, 7, 8,9, 10, - 11, 12, 13, 14, 15, -16, 17-tetradecahydro-lH-cyclopent [a] phenanethren-3-yl] oxycarbonyl group may be substituted,
deren Tautomere, Stereoisomere, Gemische und Salze.their tautomers, stereoisomers, mixtures and salts.
5. Bicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen5. bicycles of the general formula I according to claim 1, in which
A ein Sauerstoffatom, eine Methylen- oder Iminogruppe,A is an oxygen atom, a methylene or imino group,
Ar eine Phenylengruppe,Ar is a phenylene group,
Het eine 4- (C^-Alkyl) -chinolin-2-yl- oder 1- (C1.3-Alkyl) -2-oxo- 1, 2-dihydro-chinoxalin-3-yl-Gruppe, die jeweils mit dem Phenylteil mit dem Rest Ra verknüpft sind,Het a 4- (C ^ alkyl) -quinolin-2-yl or 1- (C 1. 3 alkyl) -2-oxo-1, 2-dihydro-quinoxalin-3-yl group, each with the phenyl part is linked to the radical R a ,
Ra ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom,R a is a hydrogen, chlorine or bromine atom,
eine C^-Alkylgruppe, die durch eine C^j-Alkanoylamino- , Carboxy-C^-alkylcarbonylamino- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl - carbonylaminogruppe substituiert ist,a C ^ alkyl group, the 1-3 alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl by a C ^ j alkanoylamino, carboxy-C ^ alkylcarbonylamino or C - carbonylamino group is substituted,
eine ^.„-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder .j-Alkoxy- carbonylgruppea ^ . "Alkyl group through a carboxy or .j-alkoxycarbonyl group
oder durch eine Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonyl- - 169 -or by a pyrrolidinocarbonyl or piperidinocarbonyl - 169 -
gruppe und durch eine Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl - , Carboxy- ' Cx_3 ~alkylamino- , C1.3-Alkoxycarbonyl-C1.3-alkylamino- , N- (C1-3-Alkyl) -carboxy-C^-alkylamino- oder N- (C^-Alkyl) - Cτ_3 -alkoxycarbonyl-C^j-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich durch eine oder zwei C1.3-Alkylgruppen substituiert sein können,group and by a carboxy, C ^ alkoxycarbonyl, carboxy ' C x _ 3 ~ alkylamino, C 1 . 3 -alkoxycarbonyl-C 1 . 3 -alkylamino-, N- (C 1-3 -alkyl) -carboxy-C ^ -alkylamino- or N- (C ^ -alkyl) - C τ _ 3 -alkoxycarbonyl-C ^ j-alkylamino group is substituted, the pyrrolidino and piperidino parts mentioned above additionally by one or two C 1 . 3 -alkyl groups can be substituted,
eine R^CO-CH^,-Gruppe, die im Methylenteil durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituiert ist, oderan R ^ CO-CH ^, - group which is substituted in the methylene part by one or two C ^ alkyl groups, or
eine C3.s-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine R^CO-Gruppe substituiert ist, in denena C 3.s cycloalkylene group which is substituted in the 1-position by an R ^ CO group in which
Rx eine Hydroxy-, C1_3-Alkoxy- , Amino-, C^-Alkylamino- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino- oder N- (C^-Alkyl) - piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Amino-, C^-j-Alkylamino- , Pyrrolidino- und Pipe- ridinogruppen zusätzlich durch eine C1.3-Alkyl-, Carboxy-C1.3- alkyl-, C^-Alkoxycarbonyl-C^-alkyl- , Carboxy- C _3 -alkyl- aminocarbonyl- oder C1.3-Alkoxycarbonyl-C1.3-alkylaminocar- bonylgruppe substituiert sein können und an die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine Phenylgruppe ankondensiert sein kann, oderR x is substituted by a hydroxy, C 1 _ 3 alkoxy, amino, C ^ alkylamino, pyrrolidino, piperidino, piperazino or N- (C ^ alkyl) piperazino group, the above-mentioned amino -, C ^ - j -Alkylamino-, pyrrolidino and Piperridino groups additionally by a C 1 . 3- alkyl-, carboxy-C 1 . 3 -alkyl-, C ^ -alkoxycarbonyl-C ^ -alkyl-, carboxy- C _ 3 -alkyl-aminocarbonyl- or C 1 . 3 -alkoxycarbonyl-C 1 . 3 -alkylaminocarbonyl can be substituted and a phenyl group can additionally be fused to the above-mentioned pyrrolidino and piperidino parts via two adjacent carbon atoms, or
eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Pyrazolylgruppe darstellt,represents a pyrazolyl group optionally substituted by a C 1-4 alkyl group,
eine Hydroxyimino-C1.3-alkylengruppe, die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-C^-alkyl- oder C1.3-Alkoxycarbonyl-C1.3-al- kylgruppe substituiert sein kann,a hydroxyimino C 1 . 3 -alkylene group, which is attached to the oxygen atom by a carboxy-C 1-4 alkyl or C 1 . 3 -alkoxycarbonyl-C 1 . 3- alkyl group may be substituted,
eine Phenylgruppe, die durch eine CΎ.3-Alkyl- , C2.3-Alkenyl- , Carboxy-, C^.,-Alkoxycarbonyl- , Nitro- oder Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine C^-Alkanoyl- , Carboxy-C1-3-alkyl- , C _3-Alkoxycarbonyl- - 170 -a phenyl group which is separated by a C Ύ . 3 -alkyl-, C 2 . 3 -Alkenyl, carboxy, C ^., - Alkoxycarbonyl, nitro or amino group can be substituted, the amino group additionally by a C ^ -alkanoyl, carboxy-C 1-3 alkyl, C _ 3 - Alkoxycarbonyl - 170 -
C1.3-alkyl-, Carboxy-C^-alkylaminocarbonyl- oder C1_3-Alkoxy- carbonyl-Cx.3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann,C 1 . 3- alkyl-, carboxy-C ^ -alkylaminocarbonyl- or C 1 _ 3 -alkoxy-carbonyl-C x . 3 -alkylaminocarbonyl group can be substituted,
eine Phenylgruppe, die durch eine C^-Alkylgruppe und durch eine Carboxy-, Cx.3-Alkoxycarbonyl- , Carboxy-C.,.3-alkylaminocar- bonyl- oder C^-Alkoxycarbonyl-C.^-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,a phenyl group which is replaced by a C ^ alkyl group and by a carboxy, C x . 3 -alkoxycarbonyl-, carboxy-C.,. 3 -alkylaminocarbonyl or C ^ -alkoxycarbonyl-C. ^ - alkylaminocarbonyl group is substituted,
eine Carbonylgruppe, die durch eine C^-Alkyl-, C5_7-Cycloal- kyl-, Cj^.g-Alkylamino- , Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine C1_3-Alkylgruppe substituiert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-C^-alkyl- , C1-3-Alkoxycarbonyl- C-L.-j-alkyl- oder Tetrazolyl-C^j-alkylgruppe ersetzt ist,a carbonyl group which is substituted by a C ^ alkyl, C 5 _ 7 cycloalkyl, C j ^ .g alkylamino, phenylamino or pyridylamino group, in the above-mentioned groups the cycloalkyl part additionally by a C 1 _ 3 alkyl group may be substituted and the hydrogen atom of the above-mentioned amino groups replaced by a carboxy-C ^ alkyl, C 1-3 alkoxycarbonyl-C- L. - j alkyl or tetrazolyl-C ^ j alkyl group is
eine Carboxy-C^-alkylsulfonamido- , C^-Alkoxycarbonyl-C^-al- kylsulfonamido- , Phenylsulfonylamido- , Naphthylsulfonylamido- , Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsulfonamidogruppe, in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy- C^-j-alkyl-, Cλ_3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl- oder Di- (C^-alkyl) - amino-C^j-alkylgruppe substituiert sein kann,a carboxy C ^ -alkylsulfonamido-, C ^ alkoxycarbonyl-C ^ -AL- kylsulfonamido-, Phenylsulfonylamido-, Naphthylsulfonylamido-, Chinolinsulfonamido- or Isochinolinsulfonamidogruppe, in which the hydrogen atom of the Amidoteils by a carboxy C ^ - j alkyl- , C λ _ 3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl- or di- (C ^ -alkyl) - amino-C ^ j -alkyl group may be substituted,
eine Cx_6-Alkylamino- oder C3_7-Cycloalkylaminogruppe, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl- , C1-3-Alkoxycarbonyl-C^-j-alkylcarbonyl-, Carboxy- C^-alkylsulfonyl- , C1.3-Alkoxycarbonyl-C1.3-alkylsulfonyl- , Te- trazolyl-C^-alkyl- , Carboxy-C^-alkylaminocarbonyl- oder C1-3- Alkoxycarbonyl-C^-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ist,a C x _ 6 alkylamino or C 3 _ 7 cycloalkylamino group in which the hydrogen atom of the amino group is replaced by a carboxy-C 1-3 alkylcarbonyl, C 1-3 alkoxycarbonyl-C ^ - j alkylcarbonyl, carboxy - C ^ alkylsulfonyl, C 1 . 3 -alkoxycarbonyl-C 1 . 3- alkylsulfonyl, tetrazolyl-C ^ -alkyl, carboxy-C ^ -alkylaminocarbonyl or C 1-3 - alkoxycarbonyl-C ^ -alkylaminocarbonyl group is replaced,
eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe ,a tetrazolyl group optionally substituted by a C 1-4 alkyl group,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder Cx_3-Alk- oxycarbonyl-Cj^.j-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine C^-Alkylgruppe substituiert sein kann, oder - 171 -one in the 1-position by a carboxy-C 1-3 alkyl or C x _ 3 alkoxycarbonyl-C j ^ . j -alkyl group-substituted imidazolyl group, which may additionally be substituted by a C ^ -alkyl group, or - 171 -
eine C3.7-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine Cs_7-Cycloalkylamino- oder C^-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl - oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-C^-alkyl- carbonylgruppe ersetzt ist, unda C 3 . 7- cycloalkylene group which is substituted in the 1-position by a C s _ 7 -cycloalkylamino or C ^ -alkylamino group in which the hydrogen atom of the amino part is substituted by a carboxy-C 1-3 -alkylcarbonyl - or C x _ 3 -alkoxycarbonyl -C ^ alkyl- carbonyl group is replaced, and
Rb eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine C-L.-Lg-Alkoxycarbonylgruppe oder durch eine 17- (1, 5 -Dimethyl -he- xyl) -10, 13 -dimethyl-2, 3 , 4 , 7, 8 , 9 , 10 , 11, 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17-tetra- decahydro-lH-cyclopenta [a] phenanthren-3-yl] -oxycarbonylgruppe substituiert sein kann, bedeuten,R b is an amidino group which is substituted by a hydroxyl group, by a C- L .- L g-alkoxycarbonyl group or by a 17- (1, 5-dimethyl-hexyl) -10, 13 -dimethyl-2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetra-decahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-3-yl] oxycarbonyl group may be substituted,
deren Tautomere, Stereoisomere, Gemische und Salze.their tautomers, stereoisomers, mixtures and salts.
6. Bicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen6. bicycles of the general formula I according to claim 1, in which
A ein Sauerstoffatom, eine Methylen- oder Iminogruppe,A is an oxygen atom, a methylene or imino group,
Ar eine 1, 4 -Phenylengruppe,Ar is a 1,4-phenylene group,
Het eine 4-Methyl-chinolin-2-yl- oder l-Methyl-2-oxo-l, 2-dihy- dro-chinoxalin-3 -yl-Gruppe, die jeweils mit dem Phenylteil mit dem Rest Ra verknüpft sind,Het a 4-methyl-quinolin-2-yl or l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydro-quinoxalin-3 -yl group, each of which is linked to the radical R a by the phenyl part,
Ra ein Wasserstoffatom,R a is a hydrogen atom,
eine C1.3-Alkylgruppe, die durch eine C1.3-Alkanoylamino- , Carboxy-C^-j-alkylcarbonylamino- oder C1-3-Alkoxycarbonyl -C^-alkyl- carbonylaminogruppe substituiert ist,a C 1.3 alkyl group which is replaced by a C 1 . 3 alkanoylamino, carboxy-C ^ - j alkylcarbonylamino or C 1-3 alkoxycarbonyl -C ^ alkyl carbonylamino group is substituted,
eine C1-4-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C1.3-Alkoxy- carbonylgruppea C 1-4 alkyl group which is replaced by a carboxy or C 1 . 3 alkoxy carbonyl group
oder durch eine Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonyl- gruppe und durch eine Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl - , Carboxy- Cλ_3-alkylamino- , Cx_3-Alkoxycarbonyl-C^-alkylamino- , - 172 -or by a pyrrolidinocarbonyl or piperidinocarbonyl group and by a carboxy, C ^ alkoxycarbonyl, carboxy C λ _ 3 alkylamino, C x _ 3 alkoxycarbonyl C ^ alkylamino, - 172 -
N- (C^--Alkyl) -carboxy-C1-3-alkylamino- oder N- (Cx.3-Alkyl) - C^j-alkoxycarbonyl-C1_3-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein können,N- (C ^ - alkyl) carboxy-C 1-3 alkylamino or N- (C x 3 alkyl.) - C ^ j-alkoxycarbonyl-C 1 _ 3 alkylamino group is substituted, the above-mentioned Pyrrolidino and piperidino parts can additionally be substituted by one or two methyl groups,
eine Rx-CO-CH2-Gruppe, die im Methylenteil durch eine zwei oder zwei C^-j-Alkylgruppen substituiert ist, oderan R x -CO-CH 2 group which is substituted in the methylene part by two or two C ^ - j -alkyl groups, or
eine C3.6-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine Rj-CO-Gruppe substituiert ist, in denena C 3 . 6 -cycloalkylene group which is substituted in the 1-position by an R j -CO group in which
Rx eine Hydroxy-, C^-Alkoxy- , Amino-, C1-3-Alkylamino- , Pyrrolidino-, Piperidino- oder N- (C^-Alkyl) -piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Amino-, ^- Alkylamino-, Pyrrolidino- und Piperidinogruppen zusätzlich durch eine C1.3-Alkyl-, Carboxy-C^-alkyl- , C1-3- Alkoxycarbony1 -Cx_3-alkyl- , Carboxy-C1-3-alkylaminocarbony1- oder C1-3-Alkoxycarbonyl -C1_3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein können und an die vorstehend erwähnten Pyrroli- dinoteile zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine Phenylgruppe ankondensiert sein kann, oder eine 1- (C1-3- Alkyl) -pyrazolyl-5-yl-Gruppe darstellt,R x is substituted by a hydroxy, C ^ alkoxy, amino, C 1-3 alkylamino, pyrrolidino, piperidino or N- (C ^ alkyl) piperazino group, the above-mentioned amino, ^ - Alkylamino, pyrrolidino and piperidino groups additionally by a C 1 . 3- alkyl-, carboxy-C ^ -alkyl-, C 1-3 - alkoxycarbony1 -C x _ 3 -alkyl-, carboxy-C 1-3 -alkylaminocarbony1- or C 1-3 -alkoxycarbonyl -C 1 _ 3 - alkylaminocarbonyl group and a phenyl group can additionally be fused to the above-mentioned pyrrolidino parts via two adjacent carbon atoms, or represents a 1- (C 1-3 alkyl) pyrazolyl-5-yl group,
eine Hydroxyimino-C1_3-alkylengruppe, die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-C1.3-alkyl- oder C^-Alkoxycarbonyl-C1.3-al- kylgruppe substituiert sein kann,a Hydroxyimino-C 1 _ 3 alkylene group, which is at the oxygen atom by a carboxy-C 1 . 3 -alkyl- or C ^ -alkoxycarbonyl-C 1 . 3- alkyl group may be substituted,
eine Phenylgruppe, die durch eine C1.3-Alkyl-, C2.3-Alkenyl- , Carboxy-, Cx_3-Alkoxycarbonyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine Carboxy- C^-alkyl-, C^-,-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl- , Carboxy-C^- alkylaminocarbonyl- oder C _3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann,a phenyl group which is replaced by a C 1 . 3 -alkyl-, C 2 . 3- alkenyl, carboxy, C x _ 3 -alkoxycarbonyl or amino group can be substituted, the amino group additionally being substituted by a carboxy- C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxycarbonyl-C 1-3 alkyl, Carboxy-C ^ - alkylaminocarbonyl or C _ 3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylaminocarbonyl group can be substituted,
eine Phenylgruppe, die durch eine Methylgruppe und durch eine Carboxy-, Cx.3-Alkoxycarbonyl- , Carboxy-C^-alkylaminocarbonyl- - 173 -a phenyl group which is replaced by a methyl group and by a carboxy, C x . 3 -alkoxycarbonyl-, carboxy-C ^ -alkylaminocarbonyl- - 173 -
oder Cx.3-Alkoxycarbonyl-C^j-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,or C x . 3 -alkoxycarbonyl-C ^ j-alkylaminocarbonyl group is substituted,
eine Carbonylgruppe, die durch eine C^-Alkyl-, C5.7-Cycloal- kyl-, C1.6-Alkylamino- , Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine C^-Alkylgruppe substituiert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- , Cx.3-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl- oder Tetrazolyl-C1.3-alkylgruppe ersetzt ist,a carbonyl group which is replaced by a C 1-4 alkyl, C 5 . 7 -cycloalkyl-, C 1 . 6 -Alkylamino-, phenylamino or pyridylamino group is substituted, wherein in the above-mentioned groups the cycloalkyl part can additionally be substituted by a C 1-4 alkyl group and the hydrogen atom of the above-mentioned amino groups by a carboxy-C 1-3 -alkyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl- C 1-3 alkyl- or tetrazolyl-C 1 . 3 alkyl group is replaced,
eine Carboxy-C^-alkylsulfonamido- , C^.,-Alkoxycarbonyl-C,_3-al- kylsulfonamido- , Phenylsulfonylamido- , Naphthylsulfonylamido- , Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsulfonamidogruppe, in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy- Cx.3-alkyl-, C1.3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl- oder Di- (C^-alkyl) - amino-C1.3-alkylgruppe substituiert sein kann,a carboxy C ^ -alkylsulfonamido-, C ^ -. alkoxycarbonyl-C, _ 3 -AL- kylsulfonamido-, Phenylsulfonylamido-, Naphthylsulfonylamido-, Chinolinsulfonamido- or Isochinolinsulfonamidogruppe, in which the hydrogen atom of the Amidoteils by a carboxy C x. 3 -alkyl-, C 1 . 3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl- or di- (C ^ -alkyl) - amino-C 1 . 3 -alkyl group can be substituted,
eine C^-Alkylamino- oder C3_7-Cycloalkylaminogruppe, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carboxy-C^-alkylcarbonyl- , Cx_3-Alkoxycarbonyl-C^-alkylcarbonyl- , Carboxy- C^-alkylsulfonyl- , C1.3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylsulfonyl- , Te- trazolyl-C^-alkyl- , Carboxy-C1.3-alkylaminocarbonyl- oder C^-j-Alkoxycarbonyl-C^-j-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ist,a C ^ alkylamino or C 3 _ 7 cycloalkylamino group in which the hydrogen atom of the amino group is replaced by a carboxy-C ^ -alkylcarbonyl-, C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C ^ -alkylcarbonyl-, carboxy-C ^ -alkylsulfonyl- , C 1 . 3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylsulfonyl-, tetrazolyl-C ^ -alkyl-, carboxy-C 1 . 3 -alkylaminocarbonyl- or C ^ - j -alkoxycarbonyl-C ^ - j -alkylaminocarbonyl group is replaced,
eine gegebenenfalls durch eine C1-S-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe ,a tetrazolyl group optionally substituted by a C 1 -S-alkyl group,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1.3-Alk- oxycarbonyl-Cx.3-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine C^-Alkylgruppe substituiert sein kann, oderone in the 1-position by a carboxy-C 1-3 alkyl or C 1 . 3 -alkoxycarbonyl-C x.3 -alkyl group-substituted imidazolyl group, which may additionally be substituted by a C ^ -alkyl group, or
eine C3.7-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine C5.7-Cycloalkylamino- oder C1_4-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-Cx_3-alkylcarbonyl- oder Cx.3-Alkoxycarbonyl-C^-alkyl- 174a C 3.7 cycloalkylene group which is substituted in the 1-position by a C 5.7 cycloalkylamino or C 1 _ 4 -alkylamino group in which the hydrogen atom of the amino part is substituted by a carboxy-C x _ 3 -alkylcarbonyl or C x . 3 -alkoxycarbonyl-C ^ -alkyl- 174
carbonylgruppe ersetzt ist, undcarbonyl group is replaced, and
Rb eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Cx.16-Alkoxycarbonylgruppe oder durch eine 17- (1, 5 -Dimethyl- hexyl) -10, 13 -dimethyl -2 , 3 , 4 , 7, 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17-te- tradecahydro-lH-cyclopenta [a] phenanthren-3 -yl] -oxycarbonylgruppe substituiert sein kann, bedeuten,R b is an amidino group through a hydroxy group through a C x . 16 -alkoxycarbonyl group or by a 17- (1, 5-dimethylhexyl) -10, 13 -dimethyl -2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-te-tradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-3-yl] -oxycarbonyl group may be substituted,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.their tautomers, their stereoisomers and their salts.
7. Folgende Bicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :7. The following bicycles of the general formula I according to claim 1:
(a) 4- { [6- (N-Carboxymethyl-chinolin- 8 -yl- sulfonylamino) - 1-methyl-2 -oxo- 1, 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl} -benzamidin,(a) 4- {[6- (N-carboxymethyl-quinoline-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl] -methyl} -benzamidine,
(b) 4-{ [6- (1- (N-Cyclopentyl-carboxymethylcarbonylamino) -cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} - benzamidin,(b) 4- {[6- (1- (N-cyclopentyl-carboxymethylcarbonylamino) -cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydroquinoxalin-3 -yl] -methyl} - benzamidine,
(c) 4-{ [7- (N-Carboxymethylaminocarbonyl-ethylamino) -4-methyl - chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin,(c) 4- {[7- (N-carboxymethylaminocarbonyl-ethylamino) -4-methyl-quinolin-2-yl] -oxo} -benzamidine,
(d) 4- { [7- (N- (Pyridin-2-yl) -N- (2-carboxy-ethyl) -aminocarbonyl) - 4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin,(d) 4- {[7- (N- (pyridin-2-yl) -N- (2-carboxy-ethyl) aminocarbonyl) -4-methyl-quinolin-2-yl] -oxo} benzamidine,
(e) 4- { [6- (1-Methyl-l- (pyrrolidin- 1-yl -carbonyl) -ethyl) -1-me- thyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin,(e) 4- {[6- (1-methyl-1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] - methyl} benzamidine,
(f) 4-{[6-(l- (Pyrrolidin- 1-yl-carbonyl) -cyclopropyl) -1-methyl- 2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin,(f) 4 - {[6- (l- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl] methyl} benzamidine,
(g) 5-{ [6- (1- (N-Methyl-carboxymethylcarbonylaminomethyl) - 1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -2-oxo-l, 2-dihydrochino- xalin-3-yl] -methyl} -benzamidin(g) 5- {[6- (1- (N-Methyl-carboxymethylcarbonylaminomethyl) - 1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -2-oxo-1,2-dihydroquinoxalalin-3-yl ] -methyl} -benzamidine
und deren Salze. - 175 -and their salts. - 175 -
8. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, in denen Rb eine der in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Amidinogruppen darstellt.8. Physiologically acceptable salts of the compounds according to claims 1 to 7, in which R b represents one of the amidino groups mentioned in claims 1 to 7.
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, in denen Rb eine der in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 8 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.9. Medicament containing a compound according to at least one of claims 1 to 7, in which R b represents one of the amidino groups mentioned in claims 1 to 7, or a salt according to claim 8 in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, in denen Rb eine der in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer die Thrombinzeit verlängernder Wirkung, einer thrombinhemmender Wirkung und einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen.10. Use of a compound according to at least one of claims 1 to 7, in which R b represents one of the amidino groups mentioned in claims 1 to 7, or a salt according to claim 8 for the manufacture of a medicament with an action which prolongs the thrombin time, an antithrombin action and an inhibitory effect on related serine proteases.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, in denen Rb eine der in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 8 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.11. A process for the preparation of a medicament according to claim 9, characterized in that a compound according to at least one of claims 1 to 7, in which R b represents one of the amidino groups mentioned in claims 1 to 7, or a salt according to claim 8 is incorporated into one or more inert carriers and / or diluents.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß12. A process for the preparation of the compounds according to claims 1 to 8, characterized in that
a. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Methylengruppe, Het eine 1, 4-Dihydro-2H-chinazo- lin-2 , 4-dion-3-yl) -Gruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formela. for the preparation of a compound of the general formula I in which A is a methylene group, Het is 1, 4-dihydro-2H-quinazoline-2, 4-dione-3-yl) group and R b is a cyano group, a compound the general formula
(II) (II)
CO-NH-CH2 -Ar-CN 176 -CO-NH-CH 2 -Ar-CN 176 -
in derin the
Ar und Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, in Gegenwart von einem Kohlensäurediesterderivat cyclisiert wird oderAr and R a are as defined in claims 1 to 7, is cyclized in the presence of a carbonic acid diester derivative or
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Methylengruppe, Het eine 4-Oxo-3 , 4 -dihydro-chi - nazolin-2 -yl-Gruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formelb) for the preparation of a compound of the general formula I in which A is a methylene group, Het is a 4-oxo-3, 4-dihydro-quinazolin-2 -yl group and R b is a cyano group, a compound of the general formula
COZ! COZ !
R.R.
311! 311!
CO-NH-CT -Ar-CNCO-NH-CT -Ar-CN
in derin the
Ar und Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und Z eine Austrittsgruppe darstellt, in Gegenwart von einem Ammoniumsalz cyclisiert wird oderAr and R a are as defined in claims 1 to 7 and Z represents a leaving group, is cyclized in the presence of an ammonium salt or
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Methylengruppe, Het eine 2-0xo-l , 2-dihydrochin- oxalin-3 -yl-Gruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen, ein Di- amin der allgemeinen Formelc) for the preparation of a compound of the general formula I in which A is a methylene group, Het is a 2-0xo-1,2-dihydroquinoxaline-3-yl group and R b is a cyano group, a diamine of the general formula
NHRC NHR C
R» !IV) R »! IV)
NH,NH,
in derin the
Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist undR a is as defined in claims 1 to 7 and
Rs ein Wasserstoffatom oder eine C1_3-Alkylgruppe darstellt, mit dem Keton der FormelR s represents a hydrogen atom or a C 1 _ 3 alkyl group, with the ketone of the formula
H0CO-CO-CH2-Ar-CN , (V) 177H0CO-CO-CH 2 -Ar-CN, (V) 177
in derin the
Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist, oder dessen reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird oderAr is as defined in claims 1 to 7, or its reactive derivatives are reacted or
d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Methylengruppe, Het eine 4 -Oxo-3 , 4 -dihydro-chin- azolin-2-yl-Gruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formeld) for the preparation of a compound of the general formula I in which A is a methylene group, Het is a 4-oxo-3, 4-dihydro-quinazolin-2-yl group and R b is a cyano group, a compound of the general formula
C0NH7 C0NH 7
R, (VI) R, (VI)
NH-C0-CH-Ar-CNNH-CO-CH-Ar-CN
in derin the
Ar und Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels cyclisiert wird oderAr and R a are as defined in claims 1 to 7, is cyclized in the presence of a basic condensing agent or
e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Het über ein Stickstoffatom mit dem A verknüpft ist sowie A eine Methylengruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formele) for the preparation of a compound of general formula I, in which Het is linked to A via a nitrogen atom and A represents a methylene group and R b represents a cyano group, a compound of general formula
Ra Het H , (vn:R a Het H, (from:
in derin the
Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist undR a is as defined in claims 1 to 7 and
Het ein an ein Ringstickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom enthält, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelHet contains a hydrogen atom bonded to a ring nitrogen atom, with a compound of the general formula
Z,-A-Ar-CN (VIII)Z, -A-Ar-CN (VIII)
in derin the
A und Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind undA and Ar are as defined in claims 1 to 7 and
Z2 eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder - 178 -Z 2 represents a leaving group, is implemented or - 178 -
f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Het über eine C^-Alkyliminogruppe, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom mit dem A verknüpft ist sowie A eine Methylengruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formelf) for the preparation of a compound of the general formula I, in which Het is linked to the A via a C 1-4 alkylimino group, an oxygen, sulfur or nitrogen atom and A is a methylene group and R b is a cyano group, a compound of the general formula
R. Het 3X)R. Het 3X)
in derin the
Ra und Het mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, daß Z3 mit einem Kohlenstoffatom des Restes Het verknüpft ist und eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR a and Het with the proviso as defined in claims 1 to 7 that Z 3 is linked to a carbon atom of the residue Het and represents a leaving group, with a compound of the general formula
H-A' -Ar-CN , (X)H-A '-Ar-CN, (X)
in derin the
Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist undAr is as defined in claims 1 to 7 and
A1 eine Imino- oder C1.3-Alkyliminogruppe, ein Sauerstoff- oderA 1 is an imino or C 1 . 3 alkylimino group, an oxygen or
Schwefelatom darstellt, umgesetzt wird oderRepresents sulfur atom, is implemented or
g) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine der für Ra eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten -CONH- und -S02NH-Gruppen darstellt, die entweder über das Stickstoffatom oder über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe mit dem Rest Het verknüpft ist, eine Verbindung der allgemeinen Formelg) for the preparation of a compound of general formula I, in which R a represents one of the optionally substituted -CONH and -S0 2 NH groups mentioned at the outset for R a , which has either the nitrogen atom or the carbonyl or sulfonyl group with the Rest Het is linked, a compound of the general formula
U-Het-A-Ar-CN , (XI)U-Het-A-Ar-CN, (XI)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formelwith a compound of the general formula
V - Ra' , (XII)V - R a ', (XII)
in denenin which
A, Ar und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, - 179 -A, Ar and Het are as defined in claims 1 to 7, - 179 -
einer der Reste U oder V eine HOCO- oder H0S02-Gruppe oder deren reaktionsfähige Derivate und der andere der Reste U oder V einen der für Ra eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Aminoreste darstellt, der entweder über das Stickstoffatom oder über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe mit dem Rest Het verknüpft ist, umgesetzt wird oderone of the radicals U or V is a HOCO or H0S0 2 group or its reactive derivatives and the other of the radicals U or V is one of the optionally substituted amino radicals mentioned at the outset for R a , either via the nitrogen atom or via the carbonyl or sulfonyl group is linked to the rest of Het, is implemented or
h) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra einen der für Ra eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Phenyl- und Alkenylreste und Rb eine Cyanogruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formelh) for the preparation of a compound of the general formula I in which R a represents one of the optionally substituted phenyl and alkenyl radicals mentioned at the beginning for R a and R b represents a cyano group, a compound of the general formula
Z4-Het-A-Ar-CN (xm:Z 4 -Het-A-Ar-CN (xm:
in derin the
A, Ar und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und Z4 eine Trifluormethansulfonyloxygruppe, ein Brom- oder Jodatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelA, Ar and Het are as defined in claims 1 to 7 and Z 4 represents a trifluoromethanesulfonyloxy group, a bromine or iodine atom, with a compound of the general formula
R6 - Z5 , (XIV)R 6 - Z 5 , (XIV)
in derin the
Rs einen der für Ra eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Phenyl- und Alkenylreste darstellt und Z5 einen Boronsäurerest oder eine Tri- (Cx.4-Alkyl) -Zinngruppe bedeutet, umgesetzt wird oderR s represents one of the optionally substituted phenyl and alkenyl radicals mentioned at the outset for R a and Z 5 represents a boronic acid radical or a tri (C x . 4 -alkyl) tin group, is reacted or
i) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Amidinogruppe darstellt, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine oder zwei C,.3-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel - 180 -i) for the preparation of a compound of the general formula I in which R b represents an amidino group which is substituted by a hydroxyl group, by one or two C. 3 -alkyl groups can be substituted, a compound of the general formula optionally formed in the reaction mixture - 180 -
Ra-Het- A-Ar ■ ™ (XV)R a -Het- A-Ar ■ ™ (XV)
in derin the
A, Ar, Het und Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind undA, Ar, Het and R a are as defined in claims 1 to 7 and
Zs eine Hydroxy-, Alkoxy- , Aralkoxy- , Alkylthio- oder Aral- kylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen FormelZ s represents a hydroxy, alkoxy, aralkoxy, alkylthio or aralkylthio group, with an amine of the general formula
R6NH - R7 , (XVI)R 6 NH - R 7 , (XVI)
in derin the
Rs ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe undR s is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl or a hydroxy group and
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Cx.3-Alkylgruppe darstellen, umgesetzt wird oderR 7 is a hydrogen atom or a C x . 3 alkyl group, is implemented or
j) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Amidinogruppe darstellt, die durch einen Pro- drug-rest substituiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formelj) for the preparation of a compound of the general formula I in which R b represents an amidino group which is substituted by a prodrug residue, a compound of the general formula
,NH Ra-Het-A-Ar c ,(XVII), NH R a -Het-A-Ar c , (XVII)
NH2 NH 2
in derin the
A, Ar, Het und Ra wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelA, Ar, Het and R a are as defined in the introduction, with a compound of the general formula
Z7 - Rs , (XVIII)Z 7 - R s , (XVIII)
in derin the
R8 einen der eingangs erwähnten Prodrugreste undR 8 one of the prodrug remains and
Z7 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine p-Nitro- - 181 -Z 7 is a leaving group such as a halogen atom or a p-nitro - 181 -
phenylgruppe darstellen, umgesetzt wird undrepresent phenyl group, is implemented and
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine veresterte Carboxygruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird oderif desired, a compound of the general formula I thus obtained which contains an esterified carboxy group is subsequently converted into a corresponding carboxy compound by hydrolysis or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt wird odera compound of the general formula I thus obtained, which contains a nitro group, is converted into a corresponding amino compound by reduction or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die im Het-Teil eine Iminogruppe enthält, mittels Alkylierung in eine entsprechend alkylierte Verbindung übergeführt wird odera compound of the general formula I thus obtained, which contains an imino group in the Het part, is converted into an appropriately alkylated compound by means of alkylation or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkyl- oder Dialkylverbindung übergeführt wird odera compound of the general formula I thus obtained, which contains a primary or secondary amino group, is converted into an appropriate alkyl or dialkyl compound by means of alkylation or reductive alkylation, or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung übergeführt wird odera compound of the general formula I thus obtained, which contains a primary or secondary amino group, is converted into a corresponding acyl compound by acylation, or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die im Het-Teil eine Carbonylgruppe enthält, mittels eines Schwefel einführenden Mittels in eine entsprechende Thiocarbonylver- bindung übergeführt wird odera compound of the general formula I thus obtained, which contains a carbonyl group in the Het part, is converted into a corresponding thiocarbonyl compound by means of a sulfur-introducing agent, or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die im Het-Teil eine Carbonylgruppe enthält, mittels eines Halogen einführenden Mittels und anschließender Umsetzung mit einem Amin in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt wird odera compound of the general formula I thus obtained, which contains a carbonyl group in the Het part, is converted into a corresponding amino compound by means of a halogen-introducing agent and subsequent reaction with an amine, or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkenyl- oder Alkinylfunktion enthält, mittels katalytischer - 182 -a compound of general formula I thus obtained, which contains an alkenyl or alkynyl function, by means of catalytic - 182 -
Hydrierung in eine entsprechende gesättigte Verbindung übergeführt wird oderHydrogenation is converted into a corresponding saturated compound or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkenylfunktion enthält, mittels Oxidation in eine entsprechende Carbonsäure übergeführt wird odera compound of the general formula I thus obtained, which contains an alkenyl function, is converted into a corresponding carboxylic acid by oxidation or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Enolethergruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonylverbindung übergeführt wird odera compound of the general formula I thus obtained, which contains an enol ether group, is converted into a corresponding carbonyl compound by hydrolysis or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine aliphatische Carbonylgruppe enthält, mittels Umsetzung mit einem Hydroxylamin in ein entsprechendes Oxim übergeführt wird unda compound of general formula I thus obtained, which contains an aliphatic carbonyl group, is converted into a corresponding oxime by reaction with a hydroxylamine and
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/- oderif necessary, a protective residue used during the reactions to protect reactive groups is split off and / - or
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oderif desired, a compound of the general formula I thus obtained is then separated into its stereoisomers and / or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird. a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salts, in particular for pharmaceutical use into its physiologically tolerable salts with an inorganic or organic acid or base.
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