WO1999054313A1 - Bicyclen mit einer antithrombotischen wirkung - Google Patents

Bicyclen mit einer antithrombotischen wirkung Download PDF

Info

Publication number
WO1999054313A1
WO1999054313A1 PCT/EP1999/002464 EP9902464W WO9954313A1 WO 1999054313 A1 WO1999054313 A1 WO 1999054313A1 EP 9902464 W EP9902464 W EP 9902464W WO 9954313 A1 WO9954313 A1 WO 9954313A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
carboxy
methyl
Prior art date
Application number
PCT/EP1999/002464
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Uwe Ries
Norbert Hauel
Henning Priepke
Herbert Nar
Jean Marie Stassen
Wolfgang Wienen
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority to JP2000544652A priority Critical patent/JP2002512234A/ja
Priority to AU40303/99A priority patent/AU4030399A/en
Priority to CA002323606A priority patent/CA2323606A1/en
Priority to EP99923410A priority patent/EP1071669A1/de
Publication of WO1999054313A1 publication Critical patent/WO1999054313A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the subject of the present invention is bicycles of the general formula
  • the present application thus relates to the new compounds of the above general formula I and their preparation, the pharmaceutical compositions containing the pharmacologically active compounds and their use.
  • A is an oxygen or sulfur atom, a difluoromethylene, carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, an imino group optionally substituted by a C 1-4 alkyl group or a optionally by a carboxy-C 1 . 3- alkyl group mono- or disubstituted methylene group,
  • Ar is a phenylene or naphthylene group which is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 1-4 alkyl or C 1 -C alkoxy group,
  • thienylene thiazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group optionally substituted in the carbon skeleton by a ⁇ alkyl group,
  • a quinolinylene isoquinolinylene, quinazolinylene, phthalazinylene, cinnolinylene or quinoxalinylene ring, which are each in the aromatic heterocyclic part by a C 1-4 alkyl, amino, C 1 _ 3 alkylamino or di (C 1 -3- alkyl) amino group may be substituted,
  • R a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1 . 3 -alkyl-, C 1-3 -alkoxy-, C 2 . 3 -alkenyl or C 2 group ..- alkynyl which may be substituted by one or Hydroxymethvl- Carboxygruo O e,
  • R ⁇ CO-CH an R ⁇ CO-CH;, - group which can be substituted in the methylene part by one or two two C ⁇ - j -alkyl groups, or
  • R x is a hydroxy, C ⁇ alkoxy, aminc, C ,. 3 -Alkyia ⁇ ir- ⁇ -, pyrrolidino, piperidino, morpholine, piperazino or N- (C, _ 3 - alkyl) piperazino group is substituted, the above-mentioned amino, C ⁇ alkylamino, pyrrciidinc - and piperidino groups additionally by a C, _.
  • C s _ 7- Cycloalkylenimino part substituted by one or two C ⁇ alkyl groups and at the same time each an alkyl part or alkyl substituent of the above-mentioned C 1 .
  • 3 -Alkylaminocarbonyl-, di- (C ⁇ -alkyl) -aminocarbonyl- or C 5.7 -cycloalkyleniminocarbonyl groups can be substituted by a carboxy group, and the remaining hydrogen atoms of the C ⁇ -alkyl group can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, in which
  • R 2 is a hydrogen atom or an optionally substituted by a carboxy group C ⁇ alkyl group and
  • R 3 is a hydrogen atom, a C 1 _ 3 -alkyl-Y 1 -C._ 3 -alkyl-Y 2 -, carboxy-C 1.3 -alkyl-Y 1 -C 1 . 3 -alkyl-Y 2 -, C ⁇ -alkyl-Y, - or carboxy-C 1.3 -alkyl-Y 2 group or
  • R 2 and R 3 together with the nitrogen atom lying in between represent a C 7 -C 7 -cycloalkyleneimino group which is optionally substituted by a carboxy, C 1-3 alkyl or carboxyC 1-3 alkyl group, in which
  • Y 2 represents a carbon-nitrogen bond or a carbonyl, sulfonyl or -NH-CO group, the carbonyl group of the -NH-CO group being linked to the nitrogen atom of the R 2 NR 3 group, and that in the definition the residues Y x and Y 2 occurring imino groups each additionally by a C x _ 3 alkyl or carboxy-C- ,. 3 -alkyl group can be substituted,
  • a phenyl group which is replaced by a C 1 . 3 -alkyl-, C 2 . 3 alkenyl, carboxy, nitro or amino group may be substituted, wherein the amino group additionally by a C 1-3 alkanoyl, carboxy, C ⁇ - j alkyl, carboxy-C ⁇ alkylcarbonyl or carboxy C 1-4 alkyl aminocarbonyl group can be substituted,
  • a phenyl group which is substituted by a C 1-4 alkyl group and by a carboxy or carboxyC 1-3 alkylaminocarbonyl group,
  • a carbonyl group which is replaced by a C 1 . ⁇ - alkyl-, C 5 . 7 -cycloalkyl, C 1 -s-alkylamino, phenylamino or pyridylamino group is substituted, it being possible for the cycloalkyl part in the abovementioned groups to be additionally substituted by a C 1-4 alkyl group and the hydrogen atom of the abovementioned amino groups to be substituted by a carboxy -C ⁇ alkyl or tetrazolyl-C 1-3 alkyl group is replaced,
  • a tetrazolyl group optionally substituted by a C 1 -C 5 -alkyl group
  • a C 3.7 cycloalkyl group which is in the 1-position by a C 4.7 cycloalkylamino or C x . 4 alkylamino group is substituted, in which the hydrogen atom of the amino part can be replaced by a carboxy-C x.3 alkylcarbonyl group, and
  • R b is a cyano group or an amidino group.
  • an esterified carboxy group with an alcohol in which the alcoholic moiety is preferably a C 1-6 -alkanol, a phenyl-C. 1 3- alkanol, a C 3-9 cycloalkanol, a C 5 . 8- Cycloalkanol can additionally be substituted by one or two C ⁇ -alkyl groups, a C 5. ⁇ -cycloalkanol in which a methylene group in the 3 - or 4 -position by an oxygen atom or by an optionally by a C 1 .
  • R c is C x.8 alkyl, C 5 . 7- cycloalkyl-, phenyl- or phenyl-
  • R d is a hydrogen atom, a C 1 . 3 -alkyl-, C 5 . 7- cycloalkyl or phenyl group and 8th -
  • R e represents a hydrogen atom or a C x _ 3 alkyl group
  • an imino or amino group in vivo for example a hydroxyl group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C x . 16 alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C x . x6 -alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.
  • an imino or amino group in vivo for example a hydroxyl group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C x . 16 alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl
  • saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms also include their branched isomers, such as for example, the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group, etc.
  • A is an oxygen or sulfur atom, a difluoromethylene, carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, one optionally by a C x .
  • 3- alkyl group substituted imino group one optionally substituted by a carboxy-C x _ 3 -alkyl or C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C x .
  • Ar an optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C x _ 3 alkyl or C x . 3 -alkoxy group substituted phenylene or naphthylene group,
  • thienylene, thiazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group optionally substituted in the carbon skeleton by a C x _ 3 alkyl group,
  • a quinolinylene isoquinolinylene, quinazolinylene, phthalazinylene, cinnolinylene or quinoxalinylene ring, each in the aromatic heterocyclic part by a C x . 3- alkyl, amino, C x.3 alkylamino or di- (C x _ 3 -alkyl) amino group may be substituted,
  • tetrahydrated rings which are additionally separated by one or two C x .
  • 3 -alkyl groups can be substituted, two methylene groups adjacent to a nitrogen atom are each replaced by a carbonyl group, and the phenyl part of the aforementioned bicyclic rings, in which a methine group can additionally be replaced by a nitrogen atom, is linked to the radical R a ,
  • R a is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom
  • a C x . 3 alkyl group which is replaced by a C x . 3 -alkanoylamino-, carboxy-C x . 3 -alkylcarbonylamino- or C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C .__ 3 -alkyl - carbonylamino group is substituted,
  • a hydroxyimino C x . 3- alkylene group which is attached to the oxygen atom by a carboxy-C x _ 3 -alkyl or C 1 . 3 -alkoxycarbonyl-C 1 . 3- alkyl group may be substituted, 11
  • a phenyl group which is replaced by a C x _ 3 alkyl, C 2 . 3- alkenyl, carboxy, C x . 3 -alkoxycarbonyl, nitro or amino group can be substituted, the amino group being additionally substituted by a C 1-3 -alkanoyl, carboxy-C 1-3 -alkyl-, C ⁇ -alkoxycarbonyl- C 1-3 -alkyl-, Carboxy-C x _ 3 -alkylcarbonyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl- C x . 3- alkylcarbonyl-, carboxy-C x . 3 -alkylaminocarbonyl- or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1 . 3 -alkylaminocarbonyl group can be substituted,
  • a carbonyl group which is replaced by a C x _ 6 alkyl, C E. 7 -Cycloalkyl, C 1-6 alkylamino, phenylamino or pyridylamino group is substituted, the cycloalkyl part in the aforementioned groups additionally by a C x . 3 -alkyl group may be substituted and the hydrogen atom of the above-mentioned amino groups by a carboxy-C x _ 3 -alkyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl- C x.3 -alkyl- or tetrazolyl-C x . 3 alkyl group is replaced,
  • a tetrazolyl group optionally substituted by a C 1-4 alkyl group
  • a phenylsulfonyl group or a C 1-4 alkylsulfonyl group in which the alkyl part is replaced by an amino, C x . 3 -alkylamino or di- (C x _ 3 -alkyl) -amino group may be substituted,
  • an imidazolidin-2-one-l-yl group which is in the 3-position by a carboxy-C x . 3 -alkyl or C 1 _ 3 -alkoxycarbonyl-C 1 _ 3 -alkyl group may be substituted,
  • a C 3 _ 7 cycloalkyl group which is in the 1-position by a C 4 _ 7 cycloalkylamino or C x .
  • 4 -Alkinoamino group is substituted, in which the hydrogen atom of the amino part by a carboxy-C x _ 3 alkylcarbonyl or C x _ 3 alkoxycarbonyl-C x .
  • 3- alkyl carbonyl group can be replaced,
  • R 1 -CO-CH 2 group which can be substituted in the methylene part by one or two C x.3 alkyl groups, or
  • R x is a hydroxy, C x . 3 -alkoxy, amino, C x _ 3 alkylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N- (C x _ 3 alkyl) piperazino group is substituted, the - 13 -
  • aforementioned amino, C x . 3 alkylamino, pyrrolidino and piperidino groups additionally by a C x . 3 -alkyl-, carboxy-C x _ 3 -alkyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl-C x _ 3 -alkyl-, carboxy-C x _ 3 -alkylaminocarbony-, C 1 . 3 -alkoxycarbonyl-C 1 .
  • 3- alkyl-aminocarbonyl or di- (C x _ 3 -alkyl) -amino-nC 2 . 4 -alkyl group may be substituted and a phenyl group may additionally be fused to the above-mentioned pyrrolidino and piperidino parts via two adjacent carbon atoms, or
  • R b represents a cyano group or an idino group which can be substituted by a hydroxyl group, by one or two C, _, - alkyl groups or by a C x _ x6 alkoxycarbonyl group,
  • A is an oxygen or sulfur atom, a difluoromethylene, carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, one optionally by a C x .
  • Ar an optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C x . 3 alkyl or C x . 3 -alkoxy group substituted phenylene or naphthylene group,
  • thienylene thiazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group which is optionally substituted in the carbon skeleton by a C 1-3 alkyl group,
  • a quinolinylene isoquinolinylene, quinazolinylene, phthalazinylene, cinnolinylene or quinoxazolinylene ring, each in the aromatic heterocyclic part by a C ⁇ .- alkyl, amino, C x _ 3 alkylamino or di ((C x . 3 alkyl) amino group can be substituted,
  • 3 -alkyl groups can be substituted, two methylene groups adjacent to a nitrogen atom are each replaced by a carbonyl group, and the phenyl part of the aforementioned bicyclic rings, in which a methine group can additionally be replaced by a nitrogen atom, is linked to the radical R a ,
  • R a is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom
  • C x _ 3 alkyl C 2 . 3 alkenyl or C 2 . 3 -alkynyl group, which by a hydroxymethyl, carboxy or C x . 3 -alkoxycarbonyl group can be substituted,
  • a C x.3 alkyl group which is replaced by one or two carboxy or C x.3 alkoxycarbonyl groups or by a pyrrolidinocarbonyl or piperidinocarbonyl group and by a carboxy, C x . 3 -alkoxycarbonyl-, carboxy-C x . 3 -alkylcarbonylamino- or C x . 3 -alkoxy- - 15th
  • a hydroxyimino C x . 3 -alkylene group which on the oxygen atom by a carboxy-C 1-3 alkyl or C x . 3 -alkoxycarbonyl-C x . 3- alkyl group may be substituted,
  • a phenyl group which is replaced by a C x _ 3 alkyl, C 2 . 3 -Alkenyl, carboxy, C x.3 alkoxycarbonyl, nitro or amino group can be substituted, the amino group being additionally substituted by a C x . 3 -alkanoyl-, carboxy-C x . 3 -alkyl-, C 1-3 -alkoxycarbonyl - C x . 3- alkyl-, carboxy-C x . 3 -alkylcarbonyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl- C x .
  • a phenyl group which is replaced by a C x . 3 alkyl group and by a carboxy, C x _ 3 alkoxycarbonyl, carboxy C x . 3 -alkylaminocarbon- or C x.3 -alkoxycarbonyl-C x . 3 -alkylaminocarbonyl group is substituted,
  • a carbonyl group which is replaced by a C 1 -s-alkyl-, C s . 7 -Cycloalkyl-, ⁇ g -alkylamino, phenylamino or pyridylamino group is substituted, with the cycloalkyl part in the aforementioned groups additionally by a C x . 3 alkyl group may be substituted, and the hydrogen atom of the aforementioned alkyl amino groups by a carboxy-C x "3, x C _ 3 alkoxycarbonyl C x _ 3 alkyl or tetrazolyl-C x. 3 alkyl group is replaced, - 16 -
  • a tetrazolyl group optionally substituted by a C x _ 5 alkyl group
  • an imidazolidin-2-one-l-yl group which is in the 3-position by a carboxy-C 1-3 -alkyl or C x . 3 -alkoxycarbonyl-C x . 3 -alkyl group can be substituted,
  • R x is a hydroxy, C x _ 3 alkoxy, amino, C x . 3 -Alkylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, piperazino- or N- (C x _ 3 -alkyl) -piperazino group is substituted, the above-mentioned amino, C x . 3 -Alkylamino, pyrrolidino and piperidino groups additionally by a C x _ 3 -alkyl, carboxy-C x .
  • R b is a cyano group or an amidino group which is replaced by a hydroxyl group, by one or two C x _ 3 alkyl groups or by a C x . 16 alkoxycarbonyl groups may be substituted,
  • Het is preferably a 1,3-dioxo-3,4,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl-, 1-oxo-1,2, -dihydro-1H-isoquinolin-2-yl-, quinoiin-2-yl- , 1, 4-Dihydro-2H-quinazolin-2, 4-dione-3-yl-, 4H-quinazolin-4-one-3-yl-, 4-oxo-3, 4-dihydro-quinazolin-2-yl -, 2-0xo-l, 2-dihydro-quinoxalin-3-yl-, 2-thio-l, 2-dihydro-quinoxalin-3-yl-, 1, 8-naphthyridin-2-yl-, 3-oxo -3, 4-dihydro-pyrido [2, 3-b] pyrazin-2-yl or 2-0xo-l, 2-dihydro-pyrido [2,
  • Particularly preferred compounds of the general formula are those in which - 18th
  • A is an oxygen atom, a methylene or imino group
  • Ar an optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 1-3 alkyl or C x . 3 -alkoxy group substituted phenylene or naphthylene group,
  • a thienylene, thiazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group optionally substituted in the carbon skeleton by a _ 3 -alkyl group,
  • R a is a hydrogen, chlorine or bromine atom
  • a hydroxyimino-C x _ 3 -alkylene group which can be substituted on the oxygen atom by a carboxy-C x _ 3 -alkyl or C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl group,
  • a phenyl group which is replaced by a C x . 3 alkyl, C 2 _ 3 alkenyl, carboxy, C x _ 3 alkoxycarbonyl, nitro or amino group may be substituted, the amino group being additionally substituted by a C x.3 alkanoyl, carboxy C x _ 3 -alkyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl- C x.3 -alkyl-, carboxy-C x . 3- alkylcarbonyl-, C ,. 3 -alkoxycarbonyl -C 1-3 - alkylcarbonyl-, carboxy-C x . 3 -alkylaminocarbonyl- or C x . 3 -alkoxycarbonyl-C x.3 -alkylaminocarbonyl group can be substituted,
  • a phenyl group which is replaced by a C x . 3 alkyl group and by a carboxy, C x 3 alkoxycarbonyl, carboxy C 1-3 alkylamino carbonyl or C 1-3 alkoxycarbonyl C x . 3 -alkylaminocarbonyl group is substituted,
  • a carbonyl group which is replaced by a C x _ 6 alkyl, C 5 . 7 -Cycloalkyl-, C x.6 -alkylamino, phenylamino or pyridylamino group is substituted, wherein in the groups mentioned above, the cycloalkyl part additionally by a C x . 3 -alkyl group substituted- 20 -
  • a C x . 6 alkylamino or C 3 . 7- Cycloalkylamino group in which the hydrogen atom of the amino group by a Carbcxy-C -__ 3 -Alkylcarbonyl-, C 1 _ 3 -alkoxycarbonyl-C 1 . 3 -alkylcarbonyl-, carboxy- C x.3 -alkylsulfonyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl-C x _ 3 -alkylsulfcnyi-, tetrazolyl-C x .
  • a tetrazolyl group optionally substituted by a C x _ 5 alkyl group
  • R x -CO-CH 2 group which is substituted in the methylene part by one or two C x.3 alkyl groups, or
  • R x is a hydroxy, C x _ 3 alkoxy, amino, C x . 3 -Alkylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, piperazino- or N- (C x _ 3 -alkyl) -piperazino group is substituted, the above-mentioned amino, C x . 3 -alkylamino, pyrrolidino and piperidino groups additionally by a C x _ 3 alkyl, carboxy-C x _ 3 alkyl, C 1 . 3 -alkoxycarbonyl-C 1 . 3- alkyl-, carboxy-C x .
  • C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylamino-carbonyl group may be substituted and a phenyl group may additionally be fused to the above-mentioned pyrrolidino and piperidino parts via two adjacent carbon atoms, or
  • C x . 3 -alkyl group represents substituted pyrazolyl group
  • R b is a cyano group or an amidino group which is replaced by a hydroxyl group, by a C x .
  • X6 alkoxycarbonyl group or by a 17- (1, 5-dimethyl-hexyl) -10, 13 -dimethyl-2, 3,, 7, 8, 9, 10, - 11, 12, 13, 14, 15, -16 , 17-tetradecahydro-lH-cyclopenta [a] phenanethren-3-yl] oxycarbonyl group may be substituted,
  • A is an oxygen atom, a methylene or imino group
  • Ar is a phenylene group, preferably a 1,4-phenylene group,
  • R a is a hydrogen, chlorine or bromine atom
  • R x -CO-CH 2 group which in the methylene part by one or two C x . 3 alkyl groups is substituted, or
  • R x is a hydroxy, C ⁇ - j alkoxy, amino, C x . 3 -alkylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, piperazino- or N- (C x _ 3 -alkyl) - - 23 -
  • piperazino group the above-mentioned amino, C x . 3 -Alkylamino-, pyrrolidino and Piperridino groups additionally by a C x.3 -Alkyl-, carboxy-C x.3 - alkyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl-C x . 3- alkyl-, carboxy-C x . 3 alkyl aminocarbonyl or C x _ 3 alkoxycarbonyl C x . 3 -alkylaminocarbonyl can be substituted and a phenyl group can additionally be fused to the above-mentioned pyrrolidino and piperidino parts via two adjacent carbon atoms, or
  • a possibly by a C x . 3 -alkyl group represents substituted pyrazolyl group
  • Hydroxyimino-C x _ 3 -alkylene group which on the oxygen atom by a carboxy-C x _ 3 -alkyl- or C ,. 3 -alkoxycarbonyl -C x . 3 -al - alkyl group can be substituted,
  • a phenyl group which is replaced by a C x _ 3 alkyl, C 2 _, alkenyl, carboxy, C x . 3 -alkoxycarbonyl, nitro or amino group can be substituted, the amino group additionally by a C x . 3 -alkanoyl-, carboxy-C x _ 3 -alkyl-, C x . 3 -alkoxycarbonyl - C x . 3- alkyl-, carboxy-C x . 3 -alkylaminocarbonyl- or C x . 3 -alkoxy-carbonyl-C x . 3 -alkylaminocarbonyl group can be substituted,
  • a phenyl group which is replaced by a C x . 3 alkyl group and by a carboxy, C x _ 3 alkoxycarbonyl, carboxy C ⁇ alkylaminocarbonyl or C x _ 3 alkoxycarbonyl C x . 3 -alkylaminocarbonyl group is substituted,
  • a carbonyl group which is replaced by a C 1 . s -alkyl-, C 5 . 7 -Cycloalkyl-, C x . 6 -Alkylamino, phenylamino or pyridyl mino group is substituted, in the above-mentioned groups the cycloalkyl part additionally by a C x . 3 alkyl group may be substituted and the hydrogen atom of the above-mentioned amino groups by a carboxy-C x . 3 -alkyl-, C 1-3 -alkoxycarbonyl- C x.3 -alkyl- or tetrazolyl-C x . 3 alkyl group is replaced, - 24th
  • a carboxy-C x _ 3 alkylsulfonamido, C x _ 3 alkoxycarbonyl-C x.3 alkylsulfonamido, phenylsulfonylamido, naphthylsulfonylamido, quinolinesulfonamido or isoquinolinesulfonamido group, in which the hydrogen atom of the amido part is represented by a carboxy x . 3 -alkyl-, C x _ 3 -alkoxycarbonyl -C x _ 3 -alkyl or di- (C x . 3 -alkyl) - amino-C x _ 3 -alkyl group may be substituted,
  • an imidazolyl group which is substituted in the 1-position by a carboxy-C x _ 3 alkyl or C x _ 3 alkoxycarbonyl-C x.3 alkyl group and which is additionally substituted by a C x . s -alkyl group may be substituted, or
  • a C 3.7 cycloalkylene group which is in the 1-position by a C 5 . 7- Cycloalkylamino- or C x _ 4 alkylamino group is substituted, in which the hydrogen atom of the amino part by a carboxy-C x . 3 -alkylcarbonyl- or C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl- carbonyl group is replaced, and
  • R b is an amidino group which is substituted by a hydroxyl group, by a C x.16 alkoxycarbonyl group or by a 17- (1, 5-dimethyl-hexyl) -10, 13 -dimethyl-2, 3, 4, 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetra-decahydro-lH-cyclopenta [a] phenanthren-3-yl] -oxycarbonyl group may be substituted,
  • A is an oxygen atom, a methylene or imino group, 25th
  • Ar is a 1,4-phenylene group
  • R a is a hydrogen atom
  • a C x . 3 alkyl group which is replaced by a C x . 3 -alkanoylamino-, carboxy-C x _ 3 -alkylcarbonylamino- or C, _ 3 -alkoxycarbonyl-C :. 3 -alkyl- carbonylamino group is substituted,
  • R x -CO-CH 2 group which is substituted in the methylene part by two or two C x.3 alkyl groups, or
  • R x is a hydroxy, C x . 3 -alkoxy-, amino-, C x . 3 -Alkylaminc-, pyrrolidino, piperidino or N- (C x . 3 -alkyl) -piperazino group is substituted, the aforementioned amino, C, _ 3 - alkylamino, pyrrolidino and piperidino groups additionally by a C ⁇ -Alkyl-, carboxy-C x _ 3 -alkyl-, C 1-3 - alkoxycarbonyl-C x-3 -alkyl-, carboxy-C x . 3 -alkylaminocarbony- or C x-3- alkoxycarbonyl-C x . 3 -alkylaminocarbonyl group ⁇ ubsti- 26 -
  • a phenyl group can additionally be fused to the above-mentioned pyrrolidine parts via two adjacent carbon atoms, or represents a 1- (C x _ 3 -alkyl) -pyrazolyl-5-yl group,
  • a hydroxyimino C x . 3- alkylene group which is attached to the oxygen atom by a carboxy-C x _ 3 -alkyl or C x . 3 -alkoxycarbonyl -C x . 3 -al - alkyl group can be substituted,
  • a phenyl group which is replaced by a C x _ 3 alkyl, C 2 . 3- alkenyl, carboxy, C x . 3 -alkoxycarbonyl or amino group can be substituted, the amino group additionally by a carboxy-C x . 3 -alkyl-, C x _ 3 -alkoxycarbonyl -C x _ 3 -alkyl -, carboxy-C x _ 3 - alkylaminocarbonyl or C x _ 3 -alkoxycarbonyl-C x _ 3 -alkylamino-carbonyl group may be substituted,
  • a phenyl group which is replaced by a methyl group and by a carboxy, C x _ 3 alkoxycarbonyl, carboxy C 1-3 alkylaminocarbonyl or C x _ 3 alkoxycarbonyl C x . 3 -alkylaminocarbonyl group is substituted,
  • a carbonyl group which is replaced by a C x . 6 -alkyl-, C s . 7 -Cycloalkyl-, C x.6 -alkylamino, phenylamino or pyridylamino group is substituted, wherein in the groups mentioned above, the cycloalkyl part additionally by a C x . 3 -Alkyl distr can be substituted and the hydrogen atom of the above-mentioned amino groups by a carboxy-C x " 3- alkyl-, C x _ 3 -alkoxycarbonyl- C x . 3 alkyl or tetrazolyl C x . 3 alkyl group is replaced,
  • a C 3 . 7- cycloalkylene group which is in the 1-position by a C 5.7 -cycloalkylamino or C x . 4 -Alkylamino group is substituted, in which the hydrogen atom of the amino part is replaced by a carboxy-C x _ 3 alkylcarbonyl or C, _ 3 -alkoxycarbonyl -C x _ 3 -alkylcarbonyl group, and
  • R b is an amidino group which is replaced by a hydroxyl group, by a C x _ 16 alkoxycarbonyl group or by a 17- (1, 5-dimethyl-hex-yl) -10, 13 -dimethyl-2, 3, 4, 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetra-decahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-3-yl] -oxycarbonyl group may be substituted,
  • the compounds of the general formula I are obtained by known processes, for example by the following processes:
  • Ar and R a are defined as mentioned at the outset, in the presence of a carbonic acid diester derivative.
  • the cyclization is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as glacial acetic acid, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol, glycol monomethyl ether, pyridine, diethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, dimethylformamide or tetralin in the presence of a carbonic acid diester derivative such as phosgene or triphosgene at temperatures between and 250 ° C, but preferably at the boiling point of the reaction mixture.
  • a solvent or solvent mixture such as glacial acetic acid, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol, glycol monomethyl ether, pyridine, diethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, dimethylformamide or tetralin
  • a carbonic acid diester derivative such as phosgene or triphosgene at temperatures between and 250 ° C, but preferably at the boiling point of the reaction mixture
  • Ar and R a are defined as mentioned at the beginning and
  • Z x is a leaving group such as a halogen atom, an alkoxy,
  • Phenylalkoxy or phenoxy group e.g. a methoxy or
  • the reaction is preferably carried out in the presence of an ammonium salt such as ammonium chloride and in the presence of a condensing agent such as phosphorus pentoxide and in the presence of a tertiary organic base such as N, N-dimethylcyclohexylamine at elevated temperatures, for example at temperatures between 150 and 250 ° C., preferably at 190 ° C. carried out.
  • an ammonium salt such as ammonium chloride
  • a condensing agent such as phosphorus pentoxide
  • a tertiary organic base such as N, N-dimethylcyclohexylamine
  • R a is defined as mentioned at the beginning and
  • R s represents a hydrogen atom or a C x _ 3 alkyl group, with the ketone of the formula
  • Ar is defined as mentioned at the beginning, or its reactive derivatives.
  • the reaction is preferably carried out with a reactive derivative of the ketone of formula V, such as the ethyl or phenyl ester, advantageously in a solvent such as ethanol at elevated temperatures, e.g. at the boiling point of the solvent used.
  • a reactive derivative of the ketone of formula V such as the ethyl or phenyl ester
  • Ar and R a are defined as mentioned in the introduction, in the presence of a basic condensing agent.
  • the cyclization is carried out in the presence of a basic condensing agent such as an alcoholate, e.g. Sodium ethylate, preferably in a solvent such as ethanol at elevated temperatures, preferably at the boiling point of the solvent used.
  • a basic condensing agent such as an alcoholate, e.g. Sodium ethylate, preferably in a solvent such as ethanol at elevated temperatures, preferably at the boiling point of the solvent used.
  • R a is defined as mentioned at the beginning and
  • Het contains a hydrogen atom bonded to a ring nitrogen atom, with a compound of the general formula
  • a and Ar are defined as mentioned at the beginning and
  • Z 2 is a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine,
  • reaction is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as water, methylene chloride, chloro- 32
  • R a and Het are defined with the proviso that Z 3 is linked to a carbon atom of the radical Het and represents a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine, bromine or iodine atom, with a compound of the general formula
  • a ' is an imino or C 1 . 3 alkylimino group, an oxygen or
  • reaction is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as water, methylene chloride, chloroform, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or organic base, such as sodium hydroxide, potassium carbonate, triethylamine or pyridine, the latter two also being used simultaneously - 33 -
  • a solvent or solvent mixture such as water, methylene chloride, chloroform, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide
  • Solvents can be used at temperatures between -25 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C.
  • one of the radicals U or V is a HOCO or HOS0 2 group or its reactive derivatives and the other of the radicals U or V is one of the optionally substituted amino radicals mentioned for R a , which is linked to the residue Het either via the nitrogen atom or via the carbonyl or sulfonyl group.
  • reaction of an acid with an amine is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane or in an excess of the amine appropriately in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of Isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonate, trimethyl orthoacetate, 2, 2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 34
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran
  • reaction of a corresponding reactive compound of the general formula X or XI, such as its esters, imidazolides or halides, with a corresponding amine is preferably carried out in a corresponding amine as solvent, if appropriate in the presence of a further solvent such as methylene chloride or ether and preferably in the presence of a tertiary organic base such as Triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
  • Z 4 represents a trifluoromethanesulfonyloxy group, a bromine or iodine atom, with a compound of the general formula
  • R 6 represents one of the optionally substituted phenyl and alkenyl radicals mentioned at the outset for R a and Z s represents a boronic acid radical or a tri (C x 4 alkyl) tin group.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as toluene / water, dimethoxyethane or dimethylformamide in the presence of a metal catalyst such as bis (triphenylphosphine) palladium (I ⁇ ) choride or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in the presence of a base such as sodium carbonate or cesium carbonate at temperatures between 20 and 100 ° C, preferably at temperatures between 40 and 80 ° C.
  • a metal catalyst such as bis (triphenylphosphine) palladium (I ⁇ ) choride or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)
  • a base such as sodium carbonate or cesium carbonate at temperatures between 20 and 100 ° C, preferably at temperatures between 40 and 80 ° C.
  • A, Ar, Het and R a are defined as mentioned at the beginning and Z 6 is an alkoxy group such as the methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy or benzyloxy group or an alkylthio or aralkylthio group such as the methylthio, ethylthio, n -Propyl- thio or benzylthio group, with an amine of the general formula
  • R 6 is a hydrogen atom, a C x _ 3 alkyl or a hydroxy group
  • R 7 is a hydrogen atom or a C x . 3 alkyl group.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol / water, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between 20 and 120 ° C., with a compound of the general formula XVI or carried out with an appropriate acid addition salt such as ammonium carbonate.
  • a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol / water, tetrahydrofuran or dioxane
  • a compound of general formula XV is obtained, for example, by reacting a corresponding cyano compound of general formula I with an appropriate alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C., preferably however at 20 ° C., or a corresponding nitrile with hydrogen sulfide, expediently in a solvent such as pyridine or dimethylformamide and in the presence of a base such as triethylamine and subsequent alkylation of the thioamide formed with a corresponding alkyl or aralkyl halide.
  • an appropriate alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a solvent such as pyridine or dimethylformamide
  • a base such as triethylamine and subsequent alky
  • a hydroxyamidino compound obtained in this way can, if desired, subsequently be reduced, preferably by means of catalytic hydrogenation with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or platinum in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar, are converted into the corresponding amidino compound.
  • a catalyst such as palladium / carbon or platinum
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1
  • R a represents one of the prodrug residues mentioned at the beginning and Z 7 represents a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom, or a p-nitrophenyl group.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, water or mixtures of these solvents, if appropriate in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydroxide solution or in the presence of an organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine, N- Methyl morpholine or pyridine, which can simultaneously serve as a solvent, at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 60 ° C.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, water or mixtures of these solvents, if appropriate in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydroxide solution or in the presence of an organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine, N- Me
  • the subsequent hydrolysis is expediently carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof, or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / Ethanol, water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, eg at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent
  • a suitable solvent such as water
  • the subsequent reduction of a nitro group is preferably carried out in a solvent such as water, water / ethanol, methanol, glacial acetic acid, ethyl acetate or dimethylformamide, advantageously with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as Raney nickel, platinum or palladium / carbon, with metals such as iron, tin or zinc in the presence of an acid, with salts such as iron (II) sulfate, tin (II) chloride, sodium sulfide, sodium hydrogen sulfite or sodium dithionite, or with hydrazine in the presence of Raney nickel at temperatures between 0 and 80 ° C., but preferably at temperatures between 20 and 40 ° C, carried out.
  • a hydrogenation catalyst such as Raney nickel, platinum or palladium / carbon
  • metals such as iron, tin or zinc
  • salts such as iron (II) sulfate, tin (II) chloride, sodium sul
  • the subsequent alkylation is expediently carried out in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone, optionally in the presence of a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide and preferably in the presence of a base such as sodium 40
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone
  • tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can also serve as a solvent, or optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, preferably however carried out at temperatures between -10 and 80 ° C.
  • the subsequent reductive alkylation is preferably carried out in a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid in the presence of catalytically excited hydrogen, e.g. of hydrogen in the presence of Raney nickel, platinum or palladium / carbon, or in the presence of a metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or lithium aluminum hydride at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 20 and 80 ° C.
  • a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide
  • an acid such as hydrochloric acid
  • catalytically excited hydrogen e.g. of hydrogen
  • the subsequent acylation is advantageously carried out with an acid halide or anhydride in a solvent or solvent mixture such as water, methylene chloride, chloroform, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or organic base, such as sodium hydroxide, potassium carbonate, triethylamine or pyridine, the both of the latter can simultaneously serve as solvents, at temperatures between -25 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C.
  • a solvent or solvent mixture such as water, methylene chloride, chloroform, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide
  • an inorganic or organic base such as sodium hydroxide, potassium carbonate, triethylamine or pyridine
  • an acid-activating agent or a dehydrating agent for example in the presence of ethyl chloroformate, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N '-dicyclohexylcarbodiimide / N- Hydroxy-succinimide, N, N '-carbonyldiimidazole or N, N'-thionyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, and optionally in the presence 41 -
  • an inorganic base such as sodium carbonate or an organic base such as triethylamine or pyridine, which can simultaneously serve as a solvent, at temperatures between -25 ° C and 150 ° C, but preferably at temperatures between -10 ° C and the boiling point of the solvent used .
  • the subsequent conversion of a carbonyl group into the corresponding thiocarbonyl group is more expedient with a sulfur-introducing agent such as phosphorus pentasulfide or 2, 4-bis (4-methoxyphenyl) -1, 3-di-thia-2, 4-diphosphetane-2, 4-disulfide - Wise in a solvent such as toluene or xylene at temperatures between 50 and 150 ° C, for example at the boiling point of the reaction mixture.
  • a sulfur-introducing agent such as phosphorus pentasulfide or 2, 4-bis (4-methoxyphenyl) -1, 3-di-thia-2, 4-diphosphetane-2, 4-disulfide - Wise in a solvent such as toluene or xylene at temperatures between 50 and 150 ° C, for example at the boiling point of the reaction mixture.
  • the subsequent conversion of a carbonyl group to a halomethyl group in the Het part is preferably carried out with a halogen-introducing agent such as a phosphorus oxyhalide or a phosphorus pentahalide at elevated temperatures, e.g. at the boiling point of the phosphorus oxychloride used, and the subsequent reaction with an appropriate amine in a solvent such as ethanol or isopropanol at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • a halogen-introducing agent such as a phosphorus oxyhalide or a phosphorus pentahalide at elevated temperatures, e.g. at the boiling point of the phosphorus oxychloride used
  • the subsequent catalytic hydrogenation is hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or platinum in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C. , but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon or platinum
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • the subsequent conversion of an alkenyl compound into a corresponding carboxylic acid is expediently carried out using an oxidizing agent such as sodium periodate in the presence of a catalyst such as ruthenium trichoride in a solvent such as methyl 42
  • Lenchlorid, acetonitrile or methylene chloride / acetonitrile hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature.
  • the subsequent oxime formation is preferably carried out in a solvent such as methanol, toluene or methanol / toluene, optionally in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine and in the presence of a water-removing agent, e.g. in the presence of a molecular sieve, at elevated temperatures, but preferably at the boiling point of the solvent used.
  • a solvent such as methanol, toluene or methanol / toluene
  • a tertiary organic base such as triethylamine
  • a water-removing agent e.g. in the presence of a molecular sieve
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group
  • a protective radical for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert. - Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- or 2, -Dimethoxybenzyl distr and for the amino group additionally the phthalyl group into consideration.
  • a protective radical used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in - 43
  • an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by ether cleavage, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C. 44 -
  • An allyloxycarbonyl radical is split off by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo [2.2. 2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
  • a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) Separate compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms into their diastereomers on the basis of their physico-chemical differences using methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, which, if they occur in racemic form, 45
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, e.g. due to different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) menthol and optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) menthyloxycarbonyl radicals.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained if they contain a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • the bases here are, for example, sodium hydroxide and potassium hy - 46 -
  • the new compounds of the general formula I and their salts have valuable properties.
  • the compounds of general formula I in which R b represents a cyano group are valuable intermediates for the preparation of the other compounds of general formula I
  • the compounds of general formula I in which R b represents one of the amidino groups mentioned at the outset, and their tautomers, their stereoisomers and their physiologically tolerated salts have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect, which is preferably based on an action which influences thrombin or factor Xa, for example on a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibiting action, on an aPTT - Time-prolonging effect and on an inhibitory effect on related serine proteases such as.
  • A 4- ⁇ [6- (N-carboxymethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinoxalin-3-yl] -methyl ⁇ -benzamidine-hy- drochloride,
  • Material plasma, from human citrate blood,
  • the aPTT time was determined using a Biomatic B10 coagulometer from Desaga.
  • test substance was placed in the test vessels prescribed by the manufacturer with 0.1 ml of human citrate plasma and 0.1 ml of PTT reagent. The mixture was incubated at 37 ° C for three minutes. The coagulation reaction was started by adding 0.1 ml of calcium solution. Depending on the device, the calcium solution is measured and the time taken for the preparation to clot is measured. Batches in which 0.1 ml of DBA buffer were added served as a control. 48
  • the effective substance concentration was determined via a dose-response curve, at which the aPTT time was doubled compared to the control.
  • the compounds produced according to the invention are well tolerated, since no toxic side effects could be observed at therapeutic doses.
  • the new compounds and their physiologically tolerable salts are suitable for the prevention and treatment of venous and arterial thrombotic diseases, such as the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT ( C) A), as well as occlusion in peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts.
  • venous and arterial thrombotic diseases such as the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT ( C) A)
  • PT ( C) A) angioplasty
  • peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts.
  • the compounds according to the invention are for antithrombotic support in thrombolytic treatment, such as, for example, with rt-PA or streptokinase, for preventing long-term restosis after PT (C) A, for preventing metastasis and the growth of coagulation-dependent tumors and of fibrin-dependent inflammatory processes suitable.
  • thrombolytic treatment such as, for example, with rt-PA or streptokinase
  • C restosis after PT
  • metastasis and the growth of coagulation-dependent tumors and of fibrin-dependent inflammatory processes suitable.
  • the force required to achieve such an effect dosage is expediently, by intravenous route 0, 1 to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg, and when administered orally 0.1 to 50 mg / kg, preferably 0.3 to 30 mg / kg, 1 to 4 times a day.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, Water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in conventional pharmaceutical preparations such as tablets, dragées, capsules, powders, suspensions or Work in suppositories.
  • inert customary carriers and / or diluents for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, Water, water /
  • 1,3-dioxo-3,4-dihydro-lH-isoquinolin-2-yl) methyl] benzonitrile are dissolved in 50 ml of saturated ethanolic hydrochloric acid and stirred at room temperature for 18 hours. The solvent is distilled off, the residue is dissolved in 60 ml of absolute ethanol and 1.0 g (12 mmol) of ammonium carbonate are added. After 60 hours at room temperature, the mixture is evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel and with methylene chloride / meth - 52
  • N, N '-carbonyldiimidazole stirred at 50 ° C for 30 minutes.
  • a solution of 23 g (0.17 mol) of 4-aminomethyl-benzonitrile in 100 ml of dimethylformamide is then added dropwise and the mixture is stirred at 50 ° C. for 2 hours.
  • the solution is evaporated, dissolved in ethyl acetate and extracted with sodium hydrogen carbonate solution.
  • the combined organic extracts are dried and evaporated.
  • Example 1c Prepared analogously to Example 1c from 4- [(7-nitro-1,4-dihydro-2H-quinazoline-2,4,4-dione-3-yl) methyl] benzonitrile, propyl iodide and potassium carbonate in dimethyl sulfoxide.
  • Example 3d Prepared analogously to Example 3d from 4- [(2-methyl-7-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) methyl] benzonitrile and Raney nickel / hydrogen in methylene chloride / methanol.
  • Example le Prepared analogously to Example le from 4- [(7-amino-2-methyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) methyl] benzonitrile, benzenesulfonyl chloride and dimethylaminopyridine in pyridine.
  • Example lf Prepared analogously to Example lf from 4- [(6-benzenesulfonylamino-4-OXO-3, 4-dihydroquinazolin-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
  • Example lf Prepared analogously to Example lf from 4- ⁇ [6- (N-methoxycarbonyl-methyl-quinoline-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl] -methyl ⁇ -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
  • Example ld Prepared analogously to Example ld from [4- (2-dimethylaminoethanesulfonyl) -2-nitro-phenyl] methylamine and palladium on activated carbon / hydrogen in methylene chloride / methanol.
  • the vessel was stirred for 1 hour at room temperature. It is then diluted with water, suction filtered and dried.
  • Example 7f Prepared analogously to Example 7f from 4- [(5- (1-isobutyl-tetrazol-5-yl) -2-amino-N-methyl-aniline and 4- (2-oxo-propionic acid) -benzonitrile in ethanol.
  • Example lf Prepared analogously to Example lf from 4- [(6 -phenyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / - ammonium carbonate in ethanol.
  • the mixture is evaporated in vacuo and dried over phosphorus pentoxide in a high vacuum.
  • N-Cy ⁇ l pentyl- (4 -N-methyl amino- -niotrophenyl) -ami Prepared analogously to Example 7a from cyclopentyl- (4-fluoro-3-nitrophenyl) amine and methylamine solution.
  • Example ld Prepared analogously to Example ld from methyl 3- [cyclopentyl- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) sulfamoyl] propionate and palladium on activated carbon / hydrogen in methylene chloride / methanol.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 6-gliedrige Bicyclen der allgemeinen Formel (I): Ra-Het-A-Ar-Rb, in der Ra, Rb, A, Ar und Het wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Rb eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dar, und die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Rb eine der nachfolgenden Amidinogruppen darstellt, sowie deren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung.

Description

BICYCLEN MIT EINER ANTITHROMBOTISCHEN WIRKUNG
Gegenstand der vorliegenden Erf indung s ind Bicyclen der allge meinen Formel
Ra - Het - A - Ar - Rb , ( I )
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Rb eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Rb eine der nachfolgenden Amidinogruppen darstellt, sowie deren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine anti- thrombotische Wirkung.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung.
In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Difluormethylen- , Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C-^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-C1.3-alkylgruppe mono- oder disubstituierte Methylengruppe,
Ar eine gegebenenf lls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , C^-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine ^-Alkyl- gruppe substituierte Thienylen- , Thiazolylen- , Pyridinylen- , Pyrimidinylen- , Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
Het eine 1- (C^-Alkyl) -2-oxo-l, 2-dihydro-thieno [2 , 3 -b] pyra- zinylgruppe,
einen Chinolinylen- , Isochinolinylen- , Chinazolinylen- , Phtha- lazinylen-, Cinnolinylen- oder Chinoxalinylenring, die jeweils im aromatischen heterocyclischen Teil durch eine C^-Alkyl-, Amino-, C1_3-Alkylamino- oder Di- (C1-3-Alkyl) aminogruppe substituiert sein können,
einen Chinolinylen-, Isochinolinylen-, Chinazolinylen- oder Chinoxalinylenring, die im hetereocyclischen Teil di- oder tetrahydriert sind, wobei in einem der vorstehend erwähnten dihydrierten Ringe, die zusätzlich durch eine _3-Alkylgruppe substituiert sein können, eine zu einem Stickstoff tom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Thiocar- bonylgruppe ersetzt ist, oder in einem der vorstehend erwähnten tetrahydrierten Ringe, die zusätzlich durch eine oder zwei C^j-Alkylgruppen substituiert sein können, zwei zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sind, und der Phenylteil der vorstehend erwähnten bicyclischen Ringe, in denen zusätzlich eine Methingruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, mit dem Rest Ra verknüpft ist,
R, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1.3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy- , C2.3-Alkenyl- oder C2..-Alkinyl- gruppe, welche durch eine Hydroxymethvl- oder CarboxygruoOe substituiert sein können,
eine C^-Alkylgruppe, die durch eine C_.3-Alkan0ylamir.c- oder Carboxy-C^j-alkylcarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine R^CO-CH;,-Gruppe, die im Methylenteil durch eine oder zwei zwei C^-j-Alkylgruppen substituiert sein kann, oder
eine C3.s-Cycloalkylengruppe , die in 1-Stellung durch eine R1-CO-Gruppe substituiert ist, in denen
Rx eine Hydroxy- , C^-Alkoxy- , Aminc-, C,.3-Alkyiaπιir-θ- , Pyr- rolidino-, Piperidino-, Morpholinc-, Piperazino- oder N- (C,_3- Alkyl) -piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Amino-, C^-Alkylamino- , Pyrrciidinc- und Piperidinogruppen zusätzlich durch eine C,_.3-Alkyi-, Carboxy- C^-j-alkyl- , Carboxy-C1_3-alkylaminccarbonyl- oder Di- (C^-Al- kyl) -amino-n-C2.4-alkylgruppe substituiert sein kennen und an die vorstehend erwähnten Pyrrolidinc- und Fiperidincteile zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffateme eine Phenyl- gruppe ankondensiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine _,-Aikylgruppe substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder monocyclische Ξ- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Keteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-giiεdrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C.3-Alkyigruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine .3-Alkyigruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthält und der vorstehend erwähnte Alkylsubstituent durch eine Carboxy- , Carboxy- C1.3-alkoxy- , Carboxy-C1.3-alkylaminc- oder N- (C-_.3-Alkyl) - carboxy-C1.3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, darstellt, eine C-^-Alkylgruppe, die durch eine oder zwei Carboxygruppen substituiert ist,
eine C1-4-Alkylgruppe, die
durch eine C1.3-Alkyl-Y1-C1.3-alkyl- , HOOC-C1.3-alkyl-Y,-C1-3-al- kyl-, Tetrazolyl-C1_3-alkyl-Y2- , R2NR3- oder RjNR-j-C.j- lkyl- Gruppe und
durch eine Carboxy- , Aminocarbonyl- , C^-j-Alkyiaminocarbonyl- , Di- (C1.3-Alkyl) -aminocarbonyl- oder C5_7-Cycloaikyleniminocar- bonylgruppe substituiert ist, wobei bei den vorstehend erwähnten Gruppen der Cs_7-Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituiert und gleichzeitig jeweils ein Alkylteil oder Alkylsubstituent der vorstehend erwähnten C1.3-Alkylaminocarbonyl- , Di- (C^-Alkyl) -aminocarbonyl- oder C5.7-Cycloalkyleniminocarbonylgruppen durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann, und die verbleibenden Wasserstoff- atome der C^-Alkylgruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, in denen
R2 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C^-Alkylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1_3-Alkyl-Y1-C._3-älkyl-Y2- , Carboxy-C1.3-alkyl-Y1-C1.3-alkyl-Y2-, C^-Alkyl-Y,- oder Carboxy-C1.3-alkyl-Y2-Gruppe oder
R2 und R3 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff- atom eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-, C1-3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe substituierte C,_7-Cycloalky- leniminogruppe darstellen, in denen
i eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -NH-CO- oder -NH-CO-NH-Gruppe und 5 -
Y2 eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung oder eine Carbonyl-, Sulfonyl- oder -NH-CO-Gruppe darstellen, wobei die Carbonylgruppe der -NH-CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom der R2NR3- Gruppe verknüpft ist, und die bei der Definition der Reste Yx und Y2 vorkommenden Iminogruppen jeweils zusätzlich durch eine Cx_3-Alkyl- oder Carboxy-C-,.3-alkylgruppe substituiert sein können,
eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C^.-Alka- noyl- oder Carboxy-C1-4-alkylgruppe substituierte Aminogruppe,
eine Hydroxyimino-C1_3-alkylengruppe, die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-C^-alkylgruppe substituiert sein kann,
eine C3_7-Cycloalkyl- oder C5.6-Cycloalkenylgruppe,
eine Phenylgruppe , die durch eine C1.3-Alkyl-, C2.3-Alkenyl- , Carboxy-, Nitro- oder Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine C1-3-Alkanoyl- , Carboxy- C^-j-alkyl-, Carboxy-C^-alkylcarbonyl- oder Carboxy-C^-alkyl- aminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine C^-Alkylgruppe und durch eine Carboxy- oder Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine Carbonylgruppe, die durch eine C1.β-Alkyl-, C5.7-Cycloal- kyl-, C1-s-Alkylamino-, Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine C^-Alkylgruppe substituiert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-C^-alkyl- oder Tetrazolyl-C1-3- alkylgruppe ersetzt ist,
eine Carboxy-C1-3-alkylsulfonamido- , Phenylsulfonylamido- , Naph- thylsulfonylamido- , Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsul- fonamidogruppe , in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy-C^-alkyl- , Amino-C1_3-alkyl- , C^-Alkyl- amino-C1_3-alkyl- oder Di- (C1.3-alkyl) -amino-C^-alkylgruppe substituiert sein kann,
eine C^-Alkylamino- oder C3.7-Cycloalkylaminogruppe, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carboxy-C^j-al- kylcarbonyl- , Carboxy-C^-alkylsulfonyi- , Tetrazolyl-C1.3-alkyl- carbonyl- oder Carboxy-C^-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ist,
eine Piperidinogruppe, in der in 2 -Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine C.,_5-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe ,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy- .j-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine C^- l- kylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylsulfonylgruppe oder eine C-5-Alkylsulfonylgruppe, in der der Alkylteil durch eine Amino-, _3-Alkylamino- oder Di- (C1.3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann,
eine Imidazolidin-2-on-l-yl-Gruppe, die in 3-Stellung durch eine Carboxy-C^-alkylgruppe substituiert sein kann, oder
eine C3.7-Cycloalkylgruppe, die in 1-Stellung durch eine C4.7-Cycloalkylamino- oder Cx.4-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-Cx.3-alkylcarbonylgruppe ersetzt sein kann, und
Rb eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe .
Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähnten Carboxygruppen können außerdem durch eine in-vivo in eine 7 -
Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein oder
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähnten Amino- und Iminogruppen können außerdem durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe , eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C1-6-Alkanol, ein Phenyi-C1.3-alkanol , ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein C5.8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C^-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5.β-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3 - oder 4 -Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkyl-, Phenyl -Cx_3 -alkyi - , Phenyl-C1-3-alk- oxycarbonyl- oder C2.6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C.-j-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C..7-Cyclo- alkenol, ein C3.5-Alkenol , ein Phenyl-C3.s-alkenol , ein C3.5-Alki- nol oder Phenyl- C3_5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3.8-Cycloal- kyl-C1.3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei Cx_3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1, 3-Dihydro-3-oxo-l-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
Rc-CO-0- (RdCRe) -OH,
in dem
Rc eine Cx.8-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl- , Phenyl- oder Phenyl -
Cx_3-alkylgruppe ,
Rd ein Wasserstoffatom, eine C1.3-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und 8 -
Re ein Wasserstoffatom oder eine Cx_3-Alkylgruppe darstellen,
unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe wie eine Tetrazol-5-yl- , Phenylcarbonylaminocarbonyl- , Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl- , C^-Alkylsulfonylamino- , Phenylsulfonylamino- , Benzylsulfonylamino- , Tri- fluormethylsulfonylamino- , Cx.s-Alkylsulfonylaminocarbonyl- , Phenylsulfonylaminocarbonyl- , Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-Cx_6- lkylsulfonylaminocarbonylgruppe
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe , eine Acyl- gruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine Cx.16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbo- nylgruppe, eine Cx.x6-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycar- bonyl-, Ethoxycarbonyl - , Propoxycarbonyl - , Isopropoxycarbonyl- , Butoxycarbonyl- , tert . Butoxycarbonyl- , Pentoxycarbonyl- , Hexoxycarbonyl- , Heptyloxycarbonyl- , Octyloxycarbonyl- , Nonyloxycarbonyl- , Decyloxycarbonyl- , Undecyloxycarbonyl- , Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-Cx_6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl- , Phe- nylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine Cx_3-Alkylsulfonyl-C2_4-alkoxycarbonyl- oder C1.3-Alkoxy-C2.4-alk- oxy-C2_4-alkoxycarbonylgruppe, einen über eine Carbonylgruppe gebundenen Steroidalkoholrest wie den 17- (1 , 5-Dimethyl-hexyl) - 10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10, 11, 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17-tetradeca- hydro-lH-cyclopenta [a] phenanthren-3 -yl] -oxycarbonyl-Rest oder eine R.CO-0- (RdCRe) -O-CO-Gruppe, in der Rc bis Re wie vorstehend erwähnt definiert sind,
zu verstehen.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie bei- spielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Difluormethylen- , Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-Cx_3-alkyl- oder Cx_3-Alkoxycar- bonyl-Cx.3-alkylgruppe mono- oder disubstituierte Methylengruppe,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , Cx_3-Alkyl- oder Cx.3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Cx_3-Alkyl- gruppe substituierte Thienylen- , Thiazolylen- , Pyridinylen- , Pyrimidinylen- , Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
Het eine 1- (C^-Alkyl) -2-oxo-l, 2-dihydro-thieno [2 , 3-b] pyra- zinylgruppe,
einen Chinolinylen-, Isochinolinylen-, Chinazolinylen-, Phtha- lazinylen-, Cinnolinylen- oder Chinoxalinylenring, die jeweils im aromatischen hetereocyclischen Teil durch eine Cx.3-Alkyl-, Amino-, Cx.3-Alkylamino- oder Di- (Cx_3-Alkyl) aminogruppe substituiert sein können,
einen Chinolinylen-, Isochinolinylen-, Chinazolinylen- oder Chinoxalinylenring, die im hetereocyclischen Teil di- oder tetrahydriert sind, wobei in einem der vorstehend erwähnten dihydrierten Ringe, die zusätzlich durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituiert sein können, eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Thiocar- bonylgruppe ersetzt ist, oder in einem der vorstehend erwähnten - 10
tetrahydrierten Ringe, die zusätzlich durch eine oder zwei Cx.3-Alkylgruppen substituiert sein können, zwei zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sind, und der Phenylteil der vorstehend erwähnten bicyclischen Ringe, in denen zusätzlich eine Methingruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, mit dem Rest Ra verknüpft ist,
Ra ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-3-Alkyl-, Cx.3-Alkoxy- , C2.3-Alkenyl- oder C2_3-Alkinyl- gruppe , welche durch eine Hydroxymethyl- , Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein können,
eine Cx.3-Alkylgruppe, die durch eine Cx.3-Alkanoylamino- , Carboxy-Cx.3-alkylcarbonylamino- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-C.__3-alkyl - carbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Cx.4-Alkylgruppe, die durch eine oder zwei Carboxy- oder Cx_3-Alkoxycarbonylgruppen
oder durch eine Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonyl- gruppe und durch eine Carboxy-, _3-Alkoxycarbonyl- , Carboxy- Cx_3-alkylamino- , C1.3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylamino- , N- (C.3-Alkyl) -carboxy-C1-3-alkylamino- oder N- (C1-3-Alkyl) -C1_3-alkoxycar- bonyl-Cx_3-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich durch eine oder zwei Cx.3-Alkylgruppen substituiert sein können,
eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Cx_3-Alka- noyl-, Carboxy-Cx_4-alkyl- oder Cx.3-Alkoxycarbonyl-C._. -alkyl- gruppe substituierte Aminogruppe,
eine Hydroxyimino-Cx.3-alkylengruppe, die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-Cx_3-alkyl- oder C1.3-Alkoxycarbonyl-C1.3-al- kylgruppe substituiert sein kann, 11
eine C3.7-Cycloalkyl- oder Cs.6-Cycloalkenylgruppe,
eine Phenylgruppe, die durch eine Cx_3-Alkyl-, C2.3-Alkenyl- , Carboxy-, Cx.3-Alkoxycarbonyl- , Nitro- oder Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine C1-3-Alkanoyl- , Carboxy-C1-3-alkyl - , C^-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, Carboxy-Cx_3-alkylcarbonyl- , Cx.3-Alkoxycarbonyl- Cx.3-alkylcarbonyl- , Carboxy-Cx.3-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1.3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine Cx.3-Alkylgruppe und durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl- , Carboxy-C1.3-alkylaminocar- bonyi- oder C1_3-Alkoxycarbonyl-C1_3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine Carbonylgruppe, die durch eine Cx_6-Alkyl-, CE.7-Cycloal- kyl-, C1-6-Alkylamino- , Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituiert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-Cx_3-alkyl- , Cx.3-Alkoxycarbonyl- Cx.3-alkyl- oder Tetrazolyl-Cx.3-alkylgruppe ersetzt ist,
eine Carboxy-Cx.3-alkylsulfonamido- , Cx.3-Alkoxycarbonyl-C-,_3-al- kylsulfonamido- , Phenylsulfonylamido- , Naphthylsulfonylamido- , Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsulfonamidogruppe, in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy- Cx.3-alkyl- , Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkyl- , Amino-Cx_3-alkyl- , C1.3-Alkylamino-C1.3-alkyl- oder Di- (Cx.3-alkyl) -amino-Cx.3-alkyl- gruppe substituiert sein kann,
eine Cx.6-Alkylamino- oder C3.7-Cycloalkylaminogruppe, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carboxy-Cx.3-al- kylcarbonyl- , Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylcarbonyl- , Carboxy- Cx.3-alkylsulfonyl- , Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylsulfonyl- , Te- trazolyl-Cx.3-alkylcarbonyl- , Carboxy-Cx.3-alkylaminocarbonyl- - 12 -
oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx_3-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ' ist,
eine Piperidinogruppe, in der in 2 -Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe ,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy- ._3-alkyl- oder Cx_3-Alk- oxycarbonyl-Cx.3-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine Cx_s-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylsulfonylgruppe oder eine C^-Alkylsulfonylgruppe , in der der Alkylteil durch eine Amino-, Cx.3-Alkylamino- oder Di- (Cx_3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann,
eine Imidazolidin-2-on-l-ylgruppe, die in 3 -Stellung durch eine Carboxy-Cx.3-alkyl- oder C1_3-Alkoxycarbonyl-C1_3-alkylgruppe substituiert sein kann,
eine C3_7-Cycloalkylgruppe, die in 1-Stellung durch eine C4_7-Cycloalkylamino- oder Cx.4-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-Cx_3-alkylcarbonyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkyl - carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine R1-CO-CH2-Gruppe, die im Methylenteil durch eine oder zwei Cx.3-Alkylgruppen substituiert sein kann, oder
eine C3.6-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine Rx-CO-Gruppe substituiert ist, wobei
Rx eine Hydroxy- , Cx.3-Alkoxy- , Amino-, Cx_3-Alkylamino- , Pyrrolidino- , Piperidino- , Morpholino-, Piperazino- oder N- (Cx_3-Alkyl) -piperazinogruppe substituiert ist, wobei die - 13 -
vorstehend erwähnten Amino-, Cx.3-Alkylamino- , Pyrrolidino- und Piperidinogruppen zusätzlich durch eine Cx.3-Alkyl-, Carb- oxy-Cx_3-alkyl- , Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx_3-alkyl- , Carboxy-Cx_3- alkylaminocarbony- , C1.3-Alkoxycarbonyl-C1.3-alkyl-aminocar- bonyl- oder Di- (Cx_3-Alkyl) -amino-n-C2.4-alkylgruppe substituiert sein können und an die vorstehend erwähnten Pyrroli- dino- und Piperidinoteile zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine Phenylgruppe ankondensiert sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine Cx_,-Alkylgruppe substituierte Pyrazolylgruppe darstellt,
und Rb eine Cyanogruppe oder eine A idinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine oder zwei C,_,-Alkylgruppen oder durch eine Cx_x6-Alkoxycarbonylgruppen substituiert sein kann, bedeuten,
insbesondere die vorstehend erwähnten Verbindungen der allgemeinen Formel I , in der
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Difluormethylen- , Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxycar- bonyl-C1-3-alkylgruppe mono- oder disubstituierte Methylengruppe,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , Cx.3-Alkyl- oder Cx.3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkyl- gruppe substituierte Thienylen- , Thiazolylen- , Pyridinylen- , Pyrimidinylen- , Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
Het eine 1- (Cx.3-Alkyl) -2-oxo-l, 2-dihydro-thieno [2 , 3 -b] pyra- - 14 -
zinylgruppe,
einen Chinolinylen-, Isochinolinylen-, Chinazolinylen-, Phtha- lazinylen-, Cinnolinylen- oder Chinoxazolinylenring, die jeweils im aromatischen hetereocyclischen Teil durch eine C^.-Alkyl-, Amino-, Cx_3-Alkylamino- oder Di- (Cx.3-Alkyl) aminogruppe substituiert sein können,
einen Chinolinylen-, Isochinolinylen-, Chinazolinylen- oder Chinoxazolinylenring, die im hetereocyclischen Teil di- oder tetrahydriert sind, wobei in einem der vorstehend erwähnten dihydrierten Ringe, die zusätzlich durch eine C._.3-Alkylgruppe substituiert sein können, eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Thiocar- bonylgruppe ersetzt ist, oder in einem der vorstehend erwähnten tetrahydrierten Ringe, die zusätzlich durch eine oder zwei Cx.3-Alkylgruppen substituiert sein können, zwei zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sind, und der Phenylteil der vorstehend erwähnten bicyclischen Ringe, in denen zusätzlich eine Methingruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, mit dem Rest Ra verknüpft ist,
Ra ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Cx_3-Alkyl-, C2.3-Alkenyl- oder C2.3-Alkinylgruppe, welche durch eine Hydroxymethyl- , Carboxy- oder Cx.3-Alkoxycarbonyl- gruppe substituiert sein können,
eine Cx.3-Alkylgruppe, die durch eine Cx.3-Alkanoylamino- , Carboxy-Cx.3-alkylcarbonylamino- oder Cx_3-Alkoxycarbony1-CX_3-alkyl - carbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Cx.3-Alkylgruppe , die durch eine oder zwei Carboxy- oder Cx.3-Alkoxycarbonylgruppen oder durch eine Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe und durch eine Carboxy-, Cx.3-Alk- oxycarbonyl- , Carboxy-Cx.3-alkylcarbonylamino- oder Cx.3-Alkoxy- - 15
carbonyl-Cx.3-alkylcarbonylaminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich durch eine oder zwei Cx_,-Alkylgruppen substituiert sein können,
eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Cx_3-Al- kanoyl-, Carboxy-Cx_4-alkyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx_4-alkyl- gruppe substituierte Aminogruppe,
eine Hydroxyimino-Cx.3-alkylengruppe, die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-al- kylgruppe substituiert sein kann,
eine C3.7-Cycloalkyl- oder Cs.6-Cycloalkenylgruppe ,
eine Phenylgruppe, die durch eine Cx_3-Alkyl-, C2.3-Alkenyl- , Carboxy-, Cx.3-Alkoxycarbonyl- , Nitro- oder Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine Cx.3-Alkanoyl- , Carboxy-Cx.3-alkyl- , C1-3-Alkoxycarbonyl - Cx.3-alkyl-, Carboxy-Cx.3-alkylcarbonyl- , Cx.3-Alkoxycarbonyl- Cx.3-alkylcarbonyl- , Carboxy-Cx_3-alkylaminocarbonyl- oder Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx_3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine Cx.3-Alkylgruppe und durch eine Carboxy-, Cx_3-Alkoxycarbonyl- , Carboxy-Cx.3-alkylaminocar- bonyl- oder Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine Carbonylgruppe, die durch eine C1-s-Alkyl-, Cs.7-Cycloal- kyl-, ^g-Alkylamino- , Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituiert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-Cx„3-alkyl- , Cx_3-Alkoxycarbonyl- Cx_3-alkyl- oder Tetrazolyl-Cx.3-alkylgruppe ersetzt ist, - 16 -
eine Carboxy-Cx.3-alkylsulfonamido- , Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-al- kylsulfonamido- , Phenylsulfonylamido- , Naphthylsulfonylamido- , Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsulfonamidogruppe, in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy- Cx.3-alkyl- , C1_3-Alkoxycarbonyl-C1_3-alkyl- , Amino-Cx_3-alkyl- , C1.3-Alkylamino-C1.3-alkyl- oder Di- (Cx_3-alkyl) -amino-Cx_3-alkyl- gruppe substituiert sein kann,
eine C1.s-Alkylamino- oder C3.7-Cycloalkylaminogruppe, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carboxy-Cx.3-al - kylcarbonyl- , Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylcarbonyl- , Tetra- zolyl-Cx.3-alkylcarbonyl- , Carboxy-Cx_3-alkylaminocarbonyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl -C1.3-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ist,
eine Piperidinogruppe, in der in 2 -Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine Cx_5-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe ,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-Cx_3-alkyl- oder Cx_3-Alk- oxycarbonyl-C,_3-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine Cx_5-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylsulfonylgruppe oder eine Cx.5-Alkylsulfonylgruppe , in der der Alkylteil durch eine Amino-, Cx.3-Alkylamino- oder Di- (Cx_3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann,
eine Imidazolidin-2-on-l-ylgruppe, die in 3 -Stellung durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylgruppe substituiert sein kann,
eine C3.7-Cycloalkylgruppe, die in 1-Stellung durch eine C4.7-Cycloalkylamino- oder Cx.4-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-Cx_3-alkylcarbonyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx_3-alkyl- - 17 -
carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Rx-CO-CH2-Gruppe, die im Methylenteil durch zwei Cx.3-Al- kylgruppen substituiert ist, oder eine C3.6-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine Rx-CO-Gruppe substituiert ist, wobei
Rx eine Hydroxy- , Cx_3-Alkoxy- , Amino-, Cx.3-Alkylamino- , Pyrrolidino- , Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N- (Cx_3-Alkyl) -piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Amino-, Cx.3-Alkylamino- , Pyrrolidino- und Piperidinogruppen zusätzlich durch eine Cx_3-Alkyl-, Carboxy-Cx.3-alkyl- , C-,_3-Alkoxycarbonyl-Cx_3-alkyl- , Carboxy- C1-3-alkylaminocarbonyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl - .,-alkyl - aminocarbonylgruppe substituiert sein können und an die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine Phenylgruppe ankondensiert sein kann, darstellt,
Rb eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe , die durch eine Hydroxygruppe, durch eine oder zwei Cx_3-Alkylgruppen oder durch eine Cx.16-Alkoxycarbonylgruppen substituiert sein kann, bedeuten,
wobei Het bevorzugt eine 1 , 3 -Dioxo-3 , 4-dihydro-lH-isochinolin- 2-yl-, 1-Oxo-l, 2-dihydro-lH-isochinolin-2-yl- , Chinoiin-2-yl- , 1, 4-Dihydro-2H-chinazolin-2 , 4-dion-3-yl- , 4H-Chinazolin-4-on-3- yl-, 4-Oxo-3 , 4-dihydro-chinazolin-2-yl- , 2-0xo-l, 2-dihydro- chinoxalin-3-yl- , 2-Thio-l, 2-dihydro-chinoxalin-3-yl- , 1, 8-Naphthyridin-2-yl- , 3-Oxo-3 , 4-dihydro-pyrido [2 , 3-b] pyrazin- 2-yl- oder 2-0xo-l, 2-dihydro-pyrido [2 , 3-b] pyrazin-3 -yl-Gruppe bedeutet,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel sind diejenigen, in denen - 18
A ein Sauerstoffatom, eine Methylen- oder Iminogruppe,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , C1-3-Alkyl- oder Cx.3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine _3-Alkyl- gruppe substituierte Thienylen- , Thiazolylen- , Pyridinylen- , Pyrimidinylen- , Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe ,
Het eine 4 , 4-Di- (Cx_3-Alkyl) -1 , 3 -dioxo-3 , 4-dihydro-lH-isochino- lin-2-yl- , 4- (C1.3-Alkyl) -1-oxo-l, 2-dihydro-lH-isochinoiin-2- yl-, 4- (C,_3-Alkyl) -chinolin-2-yl- , 4-Amino-chinazolin-2-yl- , 4- (Cx.3-Alkylamino) -chinazolin-2-yl- , 4- [Di- (C1-3-alkyi) -amino] - chinazolin-2-yl- , 4- (Cx_3-Alkyl) -chinazolin-2-yl- , 3- ( _,-Al- kyl) -4H-chinazolin-4-on-2-yl- , 3- (Cx.3-Alkyl) -4-oxo-3 , 4-dihydro- chinazolin-2-yl- , 1- (Cx.3-Alkyl) -2-oxo-l , 2-dihydro-chinoxalin- 3-yl- , 1- (C^-Alkyl) -2-thio-l, 2-dihydro-chinoxalin-3-yl- , 1- (C1-3-Alkyl) -1, 8-naphthyridin-2-yl- , 3-Oxo-3 , 4-dihydro- pyrido [2 , 3-b] pyrazin-2-yl- oder 2-0xo-l , 2-dihydro-pyrido- [2 , 3-b] pyrazin-3 -yl-Gruppe, die jeweils mit dem Phenylteil mit dem Rest Ra verknüpft sind,
Ra ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom,
eine Cx.3-Alkyl-, C2.3-Alkenyl- oder C2.3-Alkinylgruppe, welche durch eine Hydroxymethyl- , Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonyl- gruppe substituiert sein können,
eine C^-Alkylgruppe, die durch eine C1-3-Alkanoylamino- , Carboxy-C1-3-alkylcarbonylamino- oder Cx_3 -Alkoxycarbonyl- _3-alkyl - carbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Cx.4-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C._,-Alkoxy- carbonylgruppe - 19 -
oder durch eine Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonyl- gruppe und durch eine Carboxy-, Cx_3-Alkoxycarbonyl- , Carboxy- Cx.3-alkylamino- , Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylamino- , N- (Cx.3-Alkyl) -carboxy-C1.3-alkylamino- oder N- (Cx.3-Alkyl) - Cx_3-alkoxycarbonyl-C^-j-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich durch eine oder zwei Cx.3-Alkylgruppen substituiert sein können,
eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Cx.3-Al- kanoyl-, Carboxy-Cx„4-alkyl- oder Cx_,-Alkoxycarbonyl-Cx.4-alkyl- gruppe substituierte Aminogruppe,
eine Hydroxyimino-Cx_3-alkylengruppe, die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-Cx_3-alkyl- oder Cx_3 -Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert sein kann,
eine C5.s-Cycloalkyl- oder C5.s-Cycloalkenylengruppe,
eine Phenylgruppe, die durch eine Cx.3-Alkyl-, C2_3-Alkenyl- , Carboxy-, Cx_3-Alkoxycarbonyl- , Nitro- oder Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine Cx.3-Alkanoyl- , Carboxy-Cx_3-alkyl- , Cx.3-Alkoxycarbonyl- Cx.3-alkyl- , Carboxy-Cx.3-alkylcarbonyl- , C,.3-Alkoxycarbonyl -C1-3- alkylcarbonyl- , Carboxy-Cx.3-alkylaminocarbonyl- oder Cx.3-Alk- oxycarbonyl-Cx.3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine Cx.3-Alkylgruppe und durch eine Carboxy-, Cx-3-Alkoxycarbonyl- , Carboxy-C1-3-alkylamino- carbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine Carbonylgruppe, die durch eine Cx_6-Alkyl-, C5.7-Cycloal- kyl-, Cx.6-Alkylamino- , Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine Cx.3-Alkylgruppe substitu- 20 -
iert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-Cx_3-alkyl- , Cx_3-Alkoxycarbonyl- Cx_3-alkyl- oder Tetrazolyl-Cx.3-alkylgruppe ersetzt ist,
eine Carboxy-Cx.3-alkylsulfonamido- , Cx_3-Alkoxycarbonyl- _,-alkylsulfonamido- , Phenylsulfonylamido- , Naphthylsulfonylamido- , Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsulfonamidgruppe, in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy-Cx_3-alkyl-, Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx_3-alkyl- oder Di- (C,.3-alkyl)-amino- Cx_3-alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Cx.6-Alkylamino- oder C3.7-Cycloalkylaminogruppe , in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carbcxy-C-__3-al- kylcarbonyl- , C1_3-Alkoxycarbonyl-C1.3-alkylcarbonyl- , Carboxy- Cx.3-alkylsulfonyl- , Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx_3-alkyisulfcnyi- , Te- trazolyl-Cx.3-alkylcarbonyl- , Carboxy-Cx_3-alkylaminocarbcnyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ist,
eine Piperidinogruppe, in der in 2 -Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine Cx_5-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe ,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-Cx.3-alkyl- oder C,__3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe , welche zusätzlich durch eine Cx_5-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylsulfonyl- oder Cx_5-Alkylsulfonylgruppe, in der der Alkylteil durch eine Di-Cx.3-Alkylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Imidazolidin-2-on-l-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Carboxy-Cx.3-alkyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx_3-alkylgruppe substituiert ist, - 21 -
eine C3.7-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine Cs.7-Cycloalkylamino- oder Cx_4-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-Cx_3-alkylcarbonyl - oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkyl - carbonylgruppe ersetzt ist,
eine Rx-CO-CH2-Gruppe , die im Methylenteil durch eine oder zwei Cx.3-Alkylgruppen substituiert ist, oder
eine C3.6-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine Rx-CO-Gruppe substituiert ist, wobei
Rx eine Hydroxy- , Cx_3-Alkoxy- , Amino-, Cx.3-Alkylamino- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N- (Cx_3-Alkyl) -piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Amino-, Cx.3-Alkylamino- , Pyrrolidino- und Piperidinogruppen zusätzlich durch eine Cx_3-Alkyl-, Carboxy-Cx_3-alkyl- , C1.3-Alkoxycarbonyl-C1.3-alkyl- , Carboxy-Cx.3- alkylaminocarbonyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-amino- carbonylgruppe substituiert sein können und an die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine Phenylgruppe ankondensiert sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituierte Pyrazolylgruppe darstellt,
und Rb eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Cx.X6-Alkoxycarbonylgruppe oder durch eine 17- (1, 5-Dimethyl-hexyl) -10, 13 -dimethyl-2 , 3 , , 7 , 8, 9, 10, - 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , -16 , 17-tetradecahydro-lH-cyclopenta [a] phenan- thren-3-yl] -oxycarbonylgruppe substituiert sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze. - 22
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A ein Sauerstoffatom, eine Methylen- oder Iminogruppe,
Ar eine Phenylengruppe, vorzugsweise eine 1 , 4-Phenyiengruppe,
Het eine 4- (Cx_3-Alkyl) -chinolin-2-yl- oder 1- (C1-3-Alkyl) -2-oxo- 1 , 2-dihydro-chinoxalin-3 -yl-Gruppe, die jeweils mit dem Phenylteil mit dem Rest Ra verknüpft sind,
Ra ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom,
eine Cx.3-Alkylgruppe, die durch eine C_.3-Alkanoylamino- , Carboxy-Cx_3-alkylcarbonylamino- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl - _3-alkyl - carbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Cx.4-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder Cx_3-Alkoxy- carbonylgruppe
oder durch eine Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonyl- gruppe und durch eine Carboxy-, Cx_3-Alkoxycarbonyl - , Carboxy- Cx_3-alkylamino- , Cx_3-Alkoxycarbonyl-C1_3-alkylamino- , N- (Cx.3-Alkyl) -carboxy-Cx.3-alkylamino- oder N- (Cx.3-Alkyl) - Cx.3-alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich durch eine oder zwei Cx.3-Alkylgruppen substituiert sein können,
eine Rx-CO-CH2-Gruppe, die im Methylenteil durch eine oder zwei Cx.3-Alkylgruppen substituiert ist, oder
eine C3_6-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine Rx-CO-Gruppe substituiert ist, in denen
Rx eine Hydroxy- , C^-j-Alkoxy- , Amino-, Cx.3-Alkylamino- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino- oder N- (Cx_3-Alkyl) - - 23 -
piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Amino-, Cx.3-Alkylamino- , Pyrrolidino- und Pipe- ridinogruppen zusätzlich durch eine Cx.3-Alkyl-, Carboxy-Cx.3- alkyl-, Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkyl- , Carboxy-Cx.3-alkyl- aminocarbonyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylaminocar- bonylgruppe substituiert sein können und an die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstof atome eine Phenylgruppe ankondensiert sein kann, oder
eine gegebenenf lls durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituierte Pyrazolylgruppe darstellt,
eine Hydroxyimino-Cx_3-alkylengruppe , die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-Cx_3-alkyl- oder C,.3 -Alkoxycarbonyl -Cx.3-al - kylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine Cx_3-Alkyl-, C2_,-Alkenyl- , Carboxy-, Cx.3-Alkoxycarbonyl- , Nitro- oder Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine Cx.3-Alkanoyl- , Carboxy-Cx_3-alkyl- , Cx.3-Alkoxycarbonyl - Cx.3-alkyl-, Carboxy-Cx.3-alkylaminocarbonyl- oder Cx.3-Alkoxy- carbonyl-Cx.3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine Cx.3-Alkylgruppe und durch eine Carboxy-, Cx_3-Alkoxycarbonyl- , Carboxy-C^-alkylaminocar- bonyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine Carbonylgruppe, die durch eine C1.s-Alkyl-, C5.7-Cycloal- kyl-, Cx.6-Alkylamino- , Phenylamino- oder Pyridyl minogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituiert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-Cx.3-alkyl- , C1-3-Alkoxycarbonyl- Cx.3-alkyl- oder Tetrazolyl-Cx.3-alkylgruppe ersetzt ist, - 24
eine Carboxy-Cx_3-alkylsulfonamido- , Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-al- kylsulfonamido- , Phenylsulfonylamido- , Naphthylsulfonylamido- , Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsulfonamidogruppe, in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy- Cx.3-alkyl-, Cx_3-Alkoxycarbonyl -Cx_3-alkyl- oder Di- (Cx.3-alkyl) - amino-Cx_3-alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Cx_6-Alkylamino- oder C3.7-Cycloalkylaminogruppe, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carboxy-Cx.3-al- kylcarbonyl- , Cx_3-Alkoxycarbonyl -Cx.3-alkylcarbonyl- , Carboxy- Cx_3-alkylsulfonyl- , Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylsulfonyl- , Te- trazolyl-C1-3-alkyl- , Carboxy-Cx.3-alkylaminocarbonyl- oder Cx_3- Alkoxycarbonyl-C1.3-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine Cx.5-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe ,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-Cx_3-alkyl- oder Cx_3-Alk- oxycarbonyl-Cx.3-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine Cx.s-Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
eine C3.7-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine C5.7-Cycloalkylamino- oder Cx_4-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-Cx.3-alkylcarbonyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl- carbonylgruppe ersetzt ist, und
Rb eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Cx.16-Alkoxycarbonylgruppe oder durch eine 17- (1, 5-Dimethyl-he- xyl) -10 , 13 -dimethyl-2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17-tetra- decahydro-lH-cyclopenta [a] phenanthren-3-yl] -oxycarbonylgruppe substituiert sein kann, bedeuten,
insbesondere diejenigen, in denen
A ein Sauerstoffatom, eine Methylen- oder Iminogruppe, 25
Ar eine 1, 4 -Phenylengruppe,
Het eine 4-Methyl-chinolin-2-yl- oder 1-Methyl-2 -oxo-1 , 2-dihy- dro-chinoxalin-3-yl-Gruppe, die jeweils mit dem Phenylteil mit dem Rest Ra verknüpft sind,
Ra ein Wasserstoffatom,
eine Cx.3-Alkylgruppe, die durch eine Cx.3-Alkanoylamino- , Carboxy-Cx_3-alkylcarbonylamino- oder C,_3-Alkoxycarbonyl-C:.3-alkyl- carbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Cx_4-Alkylgruppe , die durch eine Carboxy- oder Cx.3-Alkoxy- carbonylgruppe
oder durch eine Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbcnyl- gruppe und durch eine Carboxy-, Cx_3-Alkoxycarbonyl- , Carboxy- Cx.3-alkylamino- , Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylamino- , N- (C..3-Al- kyl) -carboxy-Cx.3-alkylamino- oder N- (Cx.3-Alkyl) -C,.3-alkoxy- carbonyl-Cx_3-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteiie zusätzlich durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein können,
eine Rx-CO-CH2-Gruppe, die im Methylenteil durch eine zwei oder zwei Cx.3-Alkylgruppen substituiert ist, oder
eine C3.6-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine Rx-CO-Gruppe substituiert ist, in denen
Rx eine Hydroxy- , Cx.3-Alkoxy- , Amino-, Cx.3-Alkylaminc- , Pyrrolidino-, Piperidino- oder N- (Cx.3-Alkyl) -piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Amino-, C,_3- Alkylamino-, Pyrrolidino- und Piperidinogruppen zusätzlich durch eine C^-Alkyl-, Carboxy-Cx_3-alkyl- , C1-3- Alkoxycarbonyl-Cx-3-alkyl- , Carboxy-Cx.3-alkylaminocarbony- oder Cx-3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylaminocarbonylgruppe εubsti- 26 -
tuiert sein können und an die vorstehend erwähnten Pyrroli- dinoteile zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine Phenylgruppe ankondensiert sein kann, oder eine 1- (Cx_3- Alkyl) -pyrazolyl-5-yl-Gruppe darstellt,
eine Hydroxyimino-Cx.3-alkylengruppe, die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-Cx_3-alkyl- oder Cx.3-Alkoxycarbonyl -Cx.3-al - kylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine Cx_3-Alkyl-, C2.3-Alkenyl- , Carboxy-, Cx.3-Alkoxycarbonyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine Carboxy- Cx.3-alkyl-, Cx_3 -Alkoxycarbonyl -Cx_3-alkyl - , Carboxy-Cx_3- alkylaminocarbonyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx_3-alkylamino- carbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine Methylgruppe und durch eine Carboxy-, Cx_3-Alkoxycarbonyl- , Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine Carbonylgruppe, die durch eine Cx.6-Alkyl-, Cs.7-Cycloal- kyl-, Cx.6-Alkylamino- , Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituiert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-Cx„3-alkyl- , Cx_3-Alkoxycarbonyl- Cx.3-alkyl- oder Tetrazolyl-Cx.3-alkylgruppe ersetzt ist,
eine Carboxy-Cx.3-alkylsulfonamido- , Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-al- kylsulfonamido- , Phenylsulfonylamido- , Naphthylsulfonylamido- , Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsulfonamidogruppe, in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy- Cx.3-alkyl-, Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkyl- oder Di- (Cx.3-alkyl) - amino-C1-3-alkylgruppe substituiert sein kann, 27 -
eine Cx.6-Alkylamino- oder C3.7-Cycloalkylaminogruppe, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carboxy-Cx_3-alkylcarbonyl- , C1-3-Alkoxycarbonyl-Cx_3-alkylcarbonyl- , Carboxy- Cx.3-alkylsulfonyl- , Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx_3-alkylsulfonyl- , Te- trazolyl-Cx.3-alkyl- , Carboxy-Cx.3-alkylaminocarbonyl- oder C1.3-Alkoxycarbonyl-Cx_3-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine Cx.s-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe ,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-Cx_3-alkyl- oder Cx.3-Alk- oxycarbonyl-Cx.3-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine Cx_.-Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
eine C3.7-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine C5.7-Cycloalkylamino- oder Cx.4-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-Cx_3-alkylcarbonyl- oder C,_3-Alkoxycarbonyl -Cx_3-alkyl- carbonylgruppe ersetzt ist, und
Rb eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Cx_16-Alkoxycarbonylgruppe oder durch eine 17- (1, 5 -Dimethyl-hex- yl) -10, 13 -dimethyl-2, 3, 4, 7, 8 , 9 , 10 , 11, 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17-tetra- decahydro-lH-cyclopenta [a] phenanthren-3 -yl] -oxycarbonyl-gruppe substituiert sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt :
(a) 4-{ [6- (N-Carboxymethyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-me- thyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin, - 28 -
(b) 4-{ [6- (1- (N-Cyclopentyl-carboxymethylcarbonylamino) -cyclo- propyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} - benzamidin,
(c) 4-{ [7- (N-Carboxymethylaminocarbonyl-ethylamino) -4-methyl- chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin,
(d) 4- { [7- (N- (Pyridin-2-yl) -N- (2 -carboxy-ethyl) -aminocarbonyl) - 4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin,
(e) 4-{ [6- (1-Methyl-l- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-me- thyl-2-oxo-l , 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin,
(f ) 4-{ [6- (1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl) - 1 -methyl - 2-oxo-l , 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin,
(g) 5-{ [6- (1- (N-Methyl-carboxymethylcarbonylaminomethyl) - 1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -2-oxo-l , 2-dihydrochino- xalin-3-yl] -methyl} -benzamidin
und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Methylengruppe, Het eine 1, 4-Dihydro-2H-chinazo- lin-2 , -dion-3-yl) -Gruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen:
Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
:ID
Figure imgf000030_0001
-Ar-CN 29
in der
Ar und Ra wie eingangs erwähnt definiert sind, in Gegenwart von einem Kohlensäurediesterderivat .
Die Cyclisierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Eisessig, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glycol, Glycolmonomethylether, Pyridin, Diethy- lenglycoldimethylether, Sulfolan, Dimethylformamid oder Te- tralin in Gegenwart von einem Kohlensäurediesterderivat wie Phosgen oder Triphosgen bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Methylengruppe, Het eine 4-Oxo-3 , -dihydro-chi- nazolin-2-yl-Gruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen:
Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
Figure imgf000031_0001
CO-NH-CH, -Ar-CN
in der
Ar und Ra wie eingangs erwähnt definiert sind und
Zx eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Alkoxy- ,
Phenylalkoxy- oder Phenoxygruppe , z.B. eine Methoxy- oder
Ethoxygruppe , darstellt, in Gegenwart von einem Ammoniumsalz.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Ammoniumsalzes wie Ammoniumchlorid und in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphorpentoxid und in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N,N-Dimethylcyclohexylamin bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 150 und 250°C, vorzugsweise bei 190°C, durchgeführt. - 30
c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Methylengruppe, Het eine 2-Oxo-l, 2-dihydro- chinoxalin-3 -yl-Gruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen:
Umsetzung eines Diamins der allgemeinen Formel
NHRq
IV)
Figure imgf000032_0001
NH,
in der
Ra wie eingangs erwähnt definiert ist und
Rs ein Wasserstoffatom oder eine Cx_3-Alkylgruppe darstellt, mit dem Keton der Formel
HOCO-CO-CH2-Ar-CN (V)
in der
Ar wie eingangs erwähnt definiert ist, oder dessen reaktionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise mit einem reaktionsfähigen Derivat des Ketons der Formel V wie dem Ethyl- oder Phenylester zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Ethanol bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.
d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Methylengruppe, Het eine 4-Oxo-3 , 4-dihydro-china- zolin-2 -yl-Gruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen:
Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel 31
C0NH7
R.
, (VI :
Figure imgf000033_0001
NH- CO - CH2 -Ar - CN
in der
Ar und Ra wie eingangs erwähnt definiert sind, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels .
Die Cyclisierung wird in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittel wie eines Alkoholats, z.B. Natriumethylat , vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Ethanol bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Het über ein Stickstoffatom mit dem A verknüpft ist sowie A eine Methylengruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R, Het H (VII)
in der
Ra wie eingangs erwähnt definiert ist und
Het ein an ein Ringstickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom enthält, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2-A-Ar-CN , (VIII)
in der
A und Ar wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-,
Brom- oder Jodatom, darstellt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methylenchlorid, Chloro- 32
form, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80 °C, durchgeführt.
f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Het über eine Cx_3-Alkyliminogruppe, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom mit dem A verknüpft ist sowie A eine Methylengruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ra - Het - Z3 , (IX)
in der
Ra und Het mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert sind, daß Z3 mit einem Kohlenstoffatom des Restes Het verknüpft ist und eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-A' -Ar-CN , (X)
in der
Ar wie eingangs erwähnt definiert ist und
A' eine Imino- oder C1.3-Alkyliminogruppe, ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom darstellt .
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methylenchlorid, Chloroform, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als - 33 -
Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
g) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine der für Ra eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten -CONH- und -S02NH-Gruppen darstellt, die entweder über das Stickstoffatom oder über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe mit dem Rest Het verknüpft ist :
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
U-Het-A-Ar-CN , (XI)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
V - Ra' , (XII)
in denen
A, Ar und Het wie eingangs erwähnt definiert sind, einer der Reste U oder V eine HOCO- oder HOS02-Gruppe oder deren reaktionsfähige Derivate und der andere der Reste U oder V einen der für Ra eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Aminoreste darstellt, der entweder über das Stickstoffatom oder über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe mit dem Rest Het verknüpft ist.
Die Umsetzung einer Säure mit einem Amin wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins zweckmäßigerweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlor- ameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2 , 2-Dimethoxypropan, Tetrameth- oxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlo- rid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Di- 34
cyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Dicyclohexyl- carbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) - 1,1,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2- (lH-Benzotriazol- 1-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/l-Hydroxy- benztriazol, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Te- trachlorkohlenstoff , und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt .
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel X oder XI wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden mit einem entsprechenden Amin wird vorzugsweise in einem entsprechenden Amin als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diiso- propylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt .
h) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra einen der für Ra eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Phenyl- und Alkenylreste und Rb eine Cyanogruppe darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z4-Het-A-Ar-CN , (XIII)
in der
A, Ar und Het wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z4 eine Trifluormethansulfonyloxygruppe , ein Brom- oder Jodatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R6 - Z5 , (XIV) 35
in der
R6 einen der für Ra eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Phenyl- und Alkenylreste darstellt und Zs einen Boronsäurerest oder eine Tri- (Cx_4 -Alkyl) -Zinngruppe bedeutet .
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie To- luol/Wasser, Dimethoxyethan oder Dimethylformamid in Gegenwart eines Metallkatalysators wie Bis (triphenylphosphin) -palladium- (IΙ)chorid oder Tetrakis- (triphenylphosphin) -palladium (0) in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Cäsiumcarbonat bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 80°C, durchgeführt.
i) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Amidinogruppe darstellt, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine oder zwei Cx.3-Alkylgruppen substituiert sein kann:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
Ra-Het-A-Ar- C / , (XV)
in der
A, Ar, Het und Ra wie eingangs erwähnt definiert sind und Z6 eine Alkoxygruppe wie die Methoxy- , Ethoxy- , n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio- , Ethylthio-, n-Propyl- thio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
R6NH - R7 , (XVI) 36
in der
R6 ein Wasserstoffatom, eine Cx_3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe und
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Cx.3-Alkylgruppe darstellen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 120 °C, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI oder mit einem entsprechenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat durchgeführt .
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XV erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbindung der allgemeinen Formel I mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alky- lierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid.
Eine so erhaltene Hydroxyamidinoverbindung kann gewünschten- falls anschließend mittels Reduktion, vorzugsweise mittels katalytischer Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester , Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50 °C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, in die entsprechende Amidinover- bindung übergeführt werden. - 37
j) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Amidinogruppe darstellt, die durch einen Pro- drugrest substituiert ist :
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
.NH Ra-Het-A-Ar C , (XVII)
NH2
in der
A, Ar, Het und Ra wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z7 - R8 , (XVIII)
in der
Rä einen der eingangs erwähnten Prodrugreste und Z7 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chloroder Bromatom, oder eine p-Nitrophenylgruppe darstellen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Wasser oder Gemischen aus diesen Lösungsmitteln gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat , Kaliumcarbonat oder Natronlauge oder in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 60 °C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine veresterte Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt werden oder - 38 -
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende AminoVerbindung übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die im Het-Teil eine Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung in eine entsprechend alkylierte Verbindung übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkyl - oder Dialkylverbindung übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die im Het-Teil eine Carbonylgruppe enthält, so kann diese mittels eines Schwefel einführenden Mittels in eine entsprechende ThiocarbonylVerbindung übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die im Het -Teil eine Carbonylgruppe enthält, so kann diese mittels eines Halogen einführenden Mittels und anschließender Umsetzung mit einem Amin in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkenyl- oder Alkinylfunktion enthält, so kann diese mittels kataly- tischer Hydrierung in eine entsprechende gesättigte Verbindung übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkenylfunk- tion enthält, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende Carbonsäure übergeführt werden oder 39
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Enolether- gruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonylverbindung übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine aliphatische Carbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Umsetzung mit einem Hydroxylamin in ein entsprechendes Oxim übergeführt werden.
Die anschließende Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphor- säure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasεer/Ethanol , Was- ser/lsopropanol , Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches , durchgeführt.
Die anschließende Reduktion einer Nitrogruppe wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Ethanol , Methanol, Eisessig, Essigsäurethylester oder Dimethylformamid zweckmäßigerweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskataly- sators wie Raney-Nickel , Platin oder Palladium/Kohle, mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure, mit Salzen wie Eisen (II) sulfat , Zinn (II) chlorid, Natriumsulfid, Natriumhydrogensulfit oder Natriumdithionit , oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 40°C, durchgeführt.
Die anschließende Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Di- methylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Ka- liumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natrium- 40
carbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt .
Die anschließende reduktive Alkylierung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Wasser/Ammoniak, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney- Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, oder in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt .
Die nachträgliche Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem Säurehalogenid oder -anhydrid in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methylenchlorid, Chloroform, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt. Mit einer entsprechenden Säure wird diese jedoch vorzugsweise in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureethylester, Thionylchlorid, Phosphor- trichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxy-succinimid, N,N' -Car- bonyldiimidazol oder N,N' -Thionyldiimidazol oder Triphenyl- phosphin/Tetrachlorkohlenstoff , und gegebenenfalls in Gegenwart 41 -
einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25°C und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
Die nachträgliche Überführung einer Carbonylgruppe in die entsprechende Thiocarbonylgruppe wird mit einem schwefeleinführenden Mittel wie Phosphorpentasulfid oder 2 , 4 -Bis (4-methoxyphe- nyl) -1, 3-di-thia-2, 4-diphosphetan-2 , 4-disulfid zweckmäßiger- weise in einem Lösungsmittel wie Toluol oder Xylol bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisch.es , durchgeführt .
Die nachträgliche Überführung einer Carbonylgruppe in eine Halogenmethylgruppe im Het-Teil wird vorzugsweise mit einem Halogen einführenden Mittel wie einem Phosphoroxihalogenid oder einem Phosphorpentahalogenid bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des eingesetzten Phosphoroxichlorids , und die anschließende Umsetzung mit einem entsprechenden Amin in einem Lösungsmittel wie Ethanol oder Isopropanol bei Temperaturen zwischen 0 und 50 °C durchgeführt.
Die nachträgliche katalytische Hydrierung wird Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethyl- ester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, durchgeführt.
Die nachträgliche Überführung einer AlkenylVerbindung in eine entsprechende Carbonsäure wird zweckmäßigerweis mit einem Oxi- dations ittel wie Natriumperiodat in Gegenwart eines Katalysators wie Rutheniumtrichorid in einem Lösungsmittel wie Methy- 42
lenchlorid, Acetonitril oder Methylenchlorid/Acetonitril Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Die nachträgliche Oximbildung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Toluol oder Methanol/Toluol gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin und in Gegenwart eines wasserentfernenden Mittels, z.B. in Gegenwart eines Molekularsiebes , bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy- , Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl- , Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Ben- zyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxy1gruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl- , Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- , tert . - Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- , Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2 , -Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetra- hydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in - 43
Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycar- bonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig- säureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer ( IV) ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/- Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung eines 2 , 4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol .
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert .Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C. 44 -
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis- (triphenylphosphin) -palladium (0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin) -rhodium (I) chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1 , 4-Diazabicyclo [2.2.2] octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis XVII, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
Die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II wird beispielsweise in J. Org. Chem. £., 168-171 (1943) , einer Verbindung der allgemeinen Formel III in Arzneim. Forsch. 2ü., 516- 517 (1976) und einer Verbindung der allgemeinen Formel V in Liebigs Ann. Chem. 1980, 611-621 beschrieben.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoff- atomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an- 45
schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können .
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzge- misches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder DibenzoylWeinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandel - säure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+) - oder ( - ) -Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen- oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy - 46 -
droxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Trietha- nolamin in Betracht .
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rb eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rb eine der eingangs erwähnten Amidinogruppen darstellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren und deren physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombin- hemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT- Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Urokinase Faktor Vlla, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 4- { [6- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-me- thyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hy- drochlorid,
B = 4- { [6- (1- (N-Cyclopentyl-carboxymethylcarbonylamino) -cyclo- propyl) -1-methyl-2-oxo-1 , 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl } - benzamidin-hydrochlorid,
C = 4- { [7- (N-Carboxymethylaminocarbonyl-ethylamino) -4-methyl- chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid,
D = 4- { [7- (N- (Pyridin-2-yl) -N- (2-carboxy-ethyl) -aminocarbonyl) - 4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid, 47
E = 4- { [6- (1-Methyl-l- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-methyl-2 -oxo- 1 , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl } -benzamidin-hydrochlorid,
F = 4- { [6- (1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl) - 1-methyl- 2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl } -benzamidin-hydrochlorid und
G = 5- { [6- (1- (N-Methyl-carboxymethylcarbonylaminomethyl) - 1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -2-oxo-l, 2-dihydrochino- xalin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid
auf ihre Wirkung auf die aPTT-Zeit-Verlängerung wie folgt untersucht :
Material: Plasma, aus humanem Citratblut,
PTT-Reagenz, Boehringer Mannheim (524298) , Calcium-Lösung (0.025 Mol/1), Behring Werke, Marburg (ORH 056/57) ,
Diethylbarbituratacetat-Puffer, Behring Werke, Marburg (ORWH 60/61) , Biomatic BIO Koagulometer, Desaga, Wiesloch.
Durchführung :
Die Bestimmung der aPTT-Zeit erfolgte mit einem Biomatic B10- Koagulometer der Firma Desaga.
Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäßen mit 0 , 1 ml humanem Citrat-Plasma und 0 , 1 ml PTT- Reagenz gegeben. Der Ansatz wurde für drei Minuten bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0.1 ml Calcium-Lösung wurde die Gerinnungsreaktion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe der Calcium-Lösung die Messung der Zeit bis zur Gerinnung des Ansatzes. Als Kontrolle dienten Ansätze bei denen 0 , 1 ml DBA-Puffer zugegeben wurden. 48
Gemäß der Definition wurde über eine Dosis-Wirkungskurve die effektive Substanzkonzentration ermittelt, bei der die aPTT- Zeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Substanz aPTT- Zeit ( ED200 in μM)
A 0 . 950
B 0 . 470
C 0 . 550
D 0 . 370
E 0 . 160
F 0 . 095
G 0 . 170
Figure imgf000050_0001
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da bei therapeutischen Dosen keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombo- tischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen- embolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts . Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Verhinderung der Metasta- sierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen geeignet. - 49 -
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol , Wasser/Gly- cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol , Propylenglykol, Cetylstearylalkohol , Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
50
Be sp i el 1
4- [ (7-Benzolsulfonylamino-4 , 4-dimethyl-l, 3-dioxo-3 , 4-dihydro- H-i sochinol in-2-yl ) -methyl1 -henzaπii di n-hydrochl ori d
a . 4.4 -Dimethyl -2H-3.4- ihydro-i snrhinnl irι-1 , 3- i on
Zu 100 ml Eisessig werden portionsweise 38,5 g (0,4 Mol) Ammo- niumcarbonat gegeben und danach 38 g (0,2 Mol) Dimethylhomo- phthalsäureanhydrid zugesetzt. Anschließend wird 30 Minuten auf
130°C und 2 Stunden auf 180°C erhitzt. Nach Abkühlung wird die
Reaktionlösung auf Eis gegossen, das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet .
Ausbeute: 31,5 g (83,5 % der Theorie),
Rf-Wert: 0,17 (Kieselgel; Methylenchlorid)
h. 4.4 -Di methyl -7-ni tro-2H-3.4-dihydro-i πor- innl in-1.3- i π
Zu 60 ml rauchender Salpetersäure werden bei 15°C portionsweise 18,9 g (0,1 Mol) 4 , 4-Dimethyl-2H-3 , 4-dihydro-isochinolin-
1,3-dion gegeben. Die Lösung wird 60 Minuten bei 15°C gerührt und auf Eiswasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 22,1 g (95,4 % der Theorie), Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
c . 4- [ (4 , 4-Dimethyl-7-nitro-l, 3 -dioxo-3 , 4-dihydro-lH-isochino-
1 i rι-2-yl ) -methyl 1 -benzoni tri 1
4,7 g (0,02 Mol) 4 , 4-Dimethyl-7-nitro-2H-3 , -dihydro-isochino- lin-l,3-dion werden in 40 ml Dimethylsulfoxid gelöst und nach Zugabe von 2,2 g (0,02 Mol) Kalium-tert .butylat 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 4,3 g (0,022 Mol) 4-Brommethylbenzonitril wird das Reaktionsgemisch 60 Minuten gerührt, anschließend auf Wasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, der Rückstand in Essigester gelöst, getrocknet und über Aktivkohle filtriert. Nach Abdampfen des Lösemittels wird mit Ether digeriert, abgesaugt und getrocknet. - 51 -
Ausbeute: 6.0 g (86 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50:1)
Schmelzpunkt: 172-174°C
d. 4- [ (7-Amino-4 , 4-dimethyl-1 , 3 -dioxo-3 , 4 -dihydro-lH-isochino-
1 in- -yl ) -methyl 1 -benzoni tril
3,5 g (0,01 Mol) 4- [ (4 , 4-Dimethyl-7-nitro- 1 , 3 -dioxo-3 , 4 -dihy- dro-lH-isochinolin-2-yl) -methyl] -benzonitril werden in 100 ml Methanol und 100 ml Ethanol suspendiert und nach Zugabe von 1,0 g Palladium auf Aktivkohle mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute: 1,7 g (54,7 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50:1)
e . 4- [ (7 -Benzolsulfonylamino-4 , 4 -dimethyl -1 , 3 -dioxo-3 , 4-dihy- ro-IH-i sochinol i -2-yl ) -methyl 1 -benzon ri 1
638 mg (2 mMol) 4- [ (7-Amino-4 , 4-dimethyl-l, 3 -dioxo-3 , 4-dihydro- lH-isochinolin-2-yl) -methyl] -benzonitril werden in 30 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 0,26 ml (2 mMol) Benzolsulfon- säurechlorid 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Anschließend wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel chro- matographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (99:1) eluiert . Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, mit Ether und Aceton verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 610 mg (66,5 % der Theorie), Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Methylenchlorid)
f . 4- [ (7-Benzolsulfonylamino-4 , 4-dimethyl-l, 3-dioxo-3 , 4-dihy- dro-lff-i πochinn i -3-yl -methyl ] -benzami in-hydrochlori
550 mg (1,2 mMol) 4- [ (7-Benzolsulfonylamino-4 , 4-dimethyl-
1, 3-dioxo-3 , 4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl) -methyl] -benzonitril werden in 50 ml gesättigter ethanolischer Salzsäure gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in 60 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 1,0 g (12 mMol) Ammoniumcarbonat versetzt. Nach 60 Stunden bei Raumtemperatur wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Me- - 52
thanol (90:10 und 85:15) eluiert . Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt, mit Ether verrieben und abgesaugt. Ausbeute: 500 mg (81,5 % der Theorie), C25H24N4O4S x HC1 (476,57/513,03)
Massenspektrum: (M+H) + = 477
Analog wird folgende Verbindung hergestellt:
(1) 4- { [7- (Naphthalin- 1-yl-sulfonylamino) -4, 4-dimethyl-l, 3-di- oxo-3 , 4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 69 % der Theorie, C29H26N4°4S x HC1 (526,63/563,09) Massenspektrum: (M+H) + = 527
Rei spi el 2
4- [ (7 -Benzolsulfonylamino-4 -methyl-1-oxo-l, 2-dihydro-lH-isochi- ol in- -yl -methy 1 -benzam di -hydrochl ori
a. N-Al l l -2 -bτ-nm-5-ni tm-hen?ami d
Zu einer Lösung von 2,5 g (0,01 Mol) 2-Brom-5-nitro-benzoesäure in 70 ml Tetrahydrofuran werden 3,2 g (0,01 Mol) 0- (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N'N' -tetramethyluroniumtetrafluoro- borat, 5 ml Triethylamin und eine Lösung von 570 mg (0,01 Mol) Allylamin in 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 60 Minuten bei Raumtemperatur wird auf Eiswasser gegossen, das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet .
Ausbeute: 1,6 g (54,4 % der Theorie), Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel; Essigester/Petrolether)
b. 4 -Methyl -7-ni ro-2H-isochi nol n-1 -on
1,4 g (5 mMol) N-Allyl-2-brom-5-nitro-benzamid werden mit 160 mg Palladium (II) -acetat, 160 mg Triphenylphosphin und 1,2 ml Triethylamin in 2,5 ml Dimethylformamid unter Stick- 53
stoffatmosphäre 2 Stunden auf 110°C erhitzt. Anschließend wird in Eiswasser eingerührt und mit Eisessig auf pH 5 gestellt. Das kristalline Produkt mit Katalysator wird abgesaugt und getrocknet . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol 50:1 und 25:1 eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft . Ausbeute: 95 mg (9,3 % der Theorie), Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
c . 4- [ ( 7-Nitro-4 -methyl-1-oxo- 1, 2-dihydro-lH-isochinolin-2-yl) - methyl 1 -benzonitri 1 .
505 mg (2,5 mMol) 4-Methyl-7-nitro-2H-isochinolin-l-on werden in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst und nach Zugabe von 1 g Kaliumcarbonat 15 Minuten unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Zugabe von 588 mg (3 mMol) 4- (Brommethyl) -benzonitril wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Eiswasser eingerührt . Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 505 mg (63,6 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
d. 4- [ ( 7-Amino-4 -methyl-1-oxo-1, 2-dihydro-lH-isochinolin-2-yl) - methyl 1 -benzoni tri 1
500 mg (1,5 mMol) 4- [ (7-Nitro-4-methyl-l-oxo-l , 2-dihydro-lH- isochinolin-2-yl) -methyl] -benzonitril werden in 20 ml Methylenchlorid und 80 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 0,5 g Palladium auf Aktivkohle (10%) 1 Stunde mit Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet .
Ausbeute: 395 mg (91 % der Theorie) ,
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
e. 4- [ (7-Benzolsulfonylamino-4 -methyl-1-oxo- 1, 2-dihydro-lH-iso- chinol in-2-yl ) -methyl 1 -benzoni tri 1
375 mg (1,3 mMol) 4- [ (7-Amino-4-methyl-l-oxo-l, 2-dihydro-lH- isochinolin-2-yl) -methyl] -benzonitril, 264 mg (1,5 mMol) Ben- 54
zolsulfonsäurechlorid und 50 mg Dimethylaminopyridin werden in 25 ml Pyridin unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen und mit Essigsäure auf pH 4 gestellt . Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 360 mg (64,9 % der Theorie), Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
f . 4- [ ( 7-Benzolsulfonylamino-4 -methyl-1-oxo- 1, 2-dihydro-lH-iso- hi ol in-2-yl.) -methyl 1 -ben ami din-hyHrochl ori d
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- [ (7-Benzolsulfonylamino- 4 -methyl-1-oxo-1, 2-dihydro-lH-isochinolin-2-yl) -methyl] -benzonitril und Saizsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 57,4 % der Theorie, C24H23N4O3S x HC1 (446,5/492,97)
Massenspektrum: (M+H) + = 447
Beispi l.
4- [ (7-Benzolsulfonylamino-l-n-propyl-l, 4-dihydro-2H-chinazolin- 2,Λ-Hion-3-yl -methyl 1 -benτ:πmi di n-hydrochl orj d
a . 2-A.mino-N- (4-πyano-benzyl -4-ni tro-benzamld 31,7 g (0,17 Mol) 4-Nitro-anthranilsäure werden in 350 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 45,4 g (0,28 Mol)
N,N' -Carbonyldiimidazol 30 Minuten bei 50°C gerührt. Danach wird eine Lösung von 23 g (0,17 Mol) 4 -Aminomethyl-benzonitril in 100 ml Dimethylformamid zugetropft und 2 Stunden bei 50°C gerührt. Die Lösung wird eingedampft, in Essigester gelöst und mit Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (97:3) eluiert. Ausbeute: 33,8 g (66 % der Theorie), Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1) - 55
b. 4- [ (7-Nitro-l, 4 -dihydro-2H-chinazolin-2 , 4-dion-3 -yl) -me- t yl 1 -benzonitr 1
33,5 g (0,11 Mol) 2-Amino-N- (4-cyano-benzyl) -4-nitro-benzamid werden in 275 ml Pyridin gelöst und portionsweise mit 33,6 g
(0,11 Mol) Triphosgen versetzt, wobei die Temperatur bis auf
50°C ansteigt. Nach 2 Stunden bei 70°C wird das Pyridin im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 35,8 g (98 % der Theorie), Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Aceton = 9:1)
c . 4- [ (7-Nitro-l-n-propyl-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-2 , 4-dion-
3 -yl ) -me hyl 1 -benzonitril
Hergestellt analog Beispiel lc aus 4- [ (7-Nitro-l , 4-dihydro-2H- chinazolin-2 , 4-dion-3 -yl) -methyl] -benzonitril, Propyliodid und Kaliumcarbonat in Dimethylsulfoxid.
Ausbeute: 86 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1)
d. 4- [ (7-Amino-l-n-propyl-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-2 , 4-dion-
3-yl ) -methyl 1 -benzoni tri 1
5,0 g (0,014 Mol) 4- [ (7-Nitro-l-n-propyl-l , 4-dihydro-2H-china- zolin-2 , 4-dion-3-yl) -methyl] -benzonitril werden in 150 ml Methanol und 150 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von
4 g Raney-Nickel 7 Stunden mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösemittel abdestilliert und an Kieselgel chromatographiert , wobei mit Methylenchlorid/Essig- ester/Ammoniak (97:3:0.3) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 1,9 g (40 % der Theorie), Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/Ammoniak
= 9:1:0.1) - 56 -
e. 4- [ (7-Benzolsulfonylamino-l-n-propyl-l, 4-dihydro-2H-chinazo- i n-2 , 4-di on-3-yl -methyl 1 -benzoni tri
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (7-Amino-l-n-propyl-l, 4- dihydro-2H-chinazolin-2 , 4-dion-3 -yl) -methyl] -benzonitril, Benzolsulfonsäurechlorid und Dimethylaminopyridin in Pyridin. Ausbeute: 89 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.88 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1)
f . 4- [ (7-Benzolsulfonylamino-l-n-propyl-l, 4-dihydro-2H-chinazo-
1 i - .4- i n-3-yl ) -methyl 1 -be ami in-hydrochlori
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- [ (7-Benzolsulfonylamino- 1-n-propyl-l , 4-dihydro-2H-chinazolin-2 , 4-dion-3-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 50 % der Theorie,
C25H25N5°4 S HC1 (491,57/528,03) Massenspektrum: (M+H) + = 492
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt :
(1) 4- { [7- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-n-propyl-l, 4-dihydro- 2H-chinazolin-2,4-dion-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 66 % der Theorie,
C28H27N6O4S x HC1 (542,63/579,10)
Massenspektrum: (M+H) + = 543
(M+Na)+ = 565 (M+2Na)++ = 294
(2) 4-{ [7- (Naphthalin-1-yl-sulfonylamino) -1-n-propyl-l, 4-dihy- dro-2H-chinazolin-2, 4-dion-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 80 % der Theorie, C29H27N5O4S X HC1 (541,64/578,11)
Massenspektrum: (M+H) + = 542
(M+Na)+ = 564 - 57 -
(3) 4-{ [7- (Naphthalin-2 -yl-sulfonylamino) -1-n-propyl-i, 4-dihy- dro-2H-chinazolin-2, 4-dion-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 98 % der Theorie, C29H27N5O4S x HC1 (541,64/578,11)
Massenspektrum: (M+H) + = 542
(4) 4- [ (7-Benzolsulfonylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-l, 4 -dihy- dro-2H-chinazolin-2 , 4-dion-3-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 59 % der Theorie, C 26H25N 5°6S x HC1 (535,59/572,06) Massenspektrum: (M+H) + = 536
Bei πpi el ±
4- { [7- (N- (2-Dimethylaminoethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-n-propyl-l , 4-dihydro-2H-chinazolin-2 , 4-dion-3-yl] -methyl} - benza idin-d hydroohl ri d
a. 4-{ [7- (N- (2-Dimethylaminoethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-n-propyl-l , 4-dihydro-2H-chinazolin-2 , 4-dion-3-yl] -me- hyl } -benzoni tri 1
800 mg (1,52 mMol) 4- [ (7- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-n-pro- pyl-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-2 , 4-dion-3-yl) -methyl] -benzonitril, 260 mg (1,8 mMol) Dimethylaminoethylchlorid, 350 mg (2,3 mMol) 1, 8-Diazabicyclo [5.4.0) undec-7-en und 1,5 g Kaliumcarbonat werden in 120 ml Aceton 30 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert und mit Wasser versetzt. Das kristalline Produkt wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (97,5 : 2,5) eluiert. Ausbeute: 500 mg (55 % der Theorie), Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9,5:0,5) - 58 -
b. 4-{ [7- (N- (2-Dimethylaminoethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylami- no) -1-n-propyl-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-2 , 4-dion-3-yl] -me- hyl } -benza i di n-di hydroohl ori ή
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [7- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-n-propyl-l , 4-dihydro-2H- chinazolin-2 , 4-dion-3-yl] -methyl} -benzonitril und Salzsäure/- Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 92 % der Theorie, C32H35N7°4S x 2 HC1 (613,75/686,67) Massenspektrum: (M+H) + = 614
(M+2 H) ++ = 307,6
Beispiel 5.
4- [ (7-Benzolsulfonylamino-2-methyl-4H-chinazolin-4-on-3 -yl) -me- hyl 1 -benzπmi di n-hydroohl ori d
a . 2 -Methyl-7-n ro-3H-chi na nl in-d-nn
18,2 g (0,1 Mol) 2-Amino-4-nitro-benzoesäure werden in 100 ml Ethylenglykolmonoethylether gelöst und nach Zugabe von 18,6 g (0,15 Mol) Acetimidsäureethylester und 24 ml (0,17 Mol) Triethylamin 9 Stunden zum Rückfluß erhitzt . Nach Abkühlung wird der Niederschlag abgesaugt, der Rückstand an Kieselgel chroma- tographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (97:3) eluiert. Ausbeute: 7,3 g (35,8 % der Theorie), Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
b. 4- [ (2-Methyl-7-nitro-4-oxo-4H-chinazolin-3-yl) -methyl] - benzoni tri]
8,0 g (0,04 Mol) 2-Methyl-7-nitro-3H-chinazolin-4-on werden in 100 ml Aceton verrührt und nach Zugabe von 5,5 g (0,04 Mol) Kaliumcarbonat und 7,8 g (0,04 Mol) p-Cyanobenzylbromid 4 Stunden bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Filtration wird die Mutterlauge eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert wobei mit Methylenchlorid/Ethanol (99:1 und 98:2) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. - 59 -
Ausbeute: 4,2 g (34 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9,5:0,5)
c. 4- [ (7-Amino-2-methyl-4-oxo-4H-chinazolin-3-yl) -methyl] - bpnzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel 3d aus 4- [ (2-Methyl-7-nitro-4-oxo- 4H-chinazolin-3-yl) -methyl] -benzonitril und Raney-Nickel/Was- serstoff in Methylenchlorid/Methanol .
Ausbeute: 72 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9,5:0,5)
d. 4- [ (7-Benzolsulfonylamino-2-methyl-4H-chinazolin-4-on-3-yl) - methyl 1 -benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (7-Amino-2-methyl-4-oxo- 4H-chinazolin-3 -yl) -methyl] -benzonitril, Benzolsulfonsäurechlorid und Dimethylaminopyridin in Pyridin.
Ausbeute: 90 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
e . 4- [ (7-Benzolsulfonylamino-2 -methyl-4H-chinazolin-4-on-3 -yl) - methyl 1 -benzami in-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel If aus 4- [ (7-Benzolsulfonylamino- 2-methyl-4H-chinazolin-4-on-3-yl) -methyl] -benzonitril und Salz- säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .
Ausbeute: 91 % der Theorie, C23H21N5°3S x HC1 (447,53/484,00) Massenspektrum: (M+H) + = 448
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt :
(1) 4-{ [7- (N- (2-dimethylaminoethyl) -benzolsulfonylamino) -2-me- thyl-4H-chinazolin-4-on-3-yl] -methyl} -benzamidin-dihydrochlorid Ausbeute: 65 % der Theorie, C27H30NgO3S x HC1 (518,65/555,12)
Massenspektrum: (M+H) + = 519
(M+2H)++ = 260 - 60 -
(2) 4- [ (6-Benzolsulfonylamino-2-methyl-4H-chinazolin-4-on- 3-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 100 % der Theorie, C23H21N5O3S X HC1 (447,53/484,00)
Massenspektrum: (M+H) + = 448
(3) 4-{ [6- (N- (2-dimethylaminoethyl) -benzolsulfonylamino) -2-me- thyl-4H-chinazolin-4-on-3-yl] -methyl} -benzamidin-dihydrochlorid Ausbeute: 93 % der Theorie,
C27H30N6°3S x HC1 (518,65/555,12) Massenspektrum: (M+H) + = 519
(M+2H) ++ = 260
B i πpi.el 6
4- [ (6-Benzolsulfonylamino-4-oxo-3 , 4-dihydrochinazolin-2-yl) - methyl ] -benzami di -hydrochl ri d
a. -Cyano-phenvl ) -essigπäure-methyl est r
30,0 g (0,15 Mol) 4 -Brommethyl-benzonitril , 2 , 0 ml (0,12 Mol) Eisenpentacarbonyl , 29,0 g Kaliumcarbonat, 10,0 ml Mesitylen und 250 ml absolutes Methanol werden in einem Druckgefäß vorgelegt und ca. 3,5 1 Kohlenmonoxidgas eingeleitet. Die Reaktion wird 16 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt, mit Wasser versetzt, mit Salzsäure neutralisiert und mit Essigester extrahiert . Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (9:1, 8:2 und 7:3) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 18,3 g (69,4 % der Theorie), C10H9NO2 (175,2)
Massenspektrum: M+ = 175 - 61 -
b_ (4-Cyano-phenyl -ess gsau e
14,2 g (0,081 Mol) (4 -Cyano-phenyl) -essigsäure-methylester werden in 100 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 20 ml Natronlauge 2N 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt . Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Eiswasser und Eisessig versetzt. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt und getrocknet . Ausbeute: 10,3 g (78 % der Theorie).
c . 2- [2- (4 -Cyano-phenyl) -acetylamino] -5-nitro-benzoesäure- methylester
4,8 g (3 mMol) (4 -Cyano-phenyl) -essigsaure werden in 25 ml Methylenchlorid suspendiert und nach Zugabe von 5 ml Thionyl- chlorid 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt . Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand in 100 ml Chlorbenzol gelöst und nach Zugabe von 4,9 g (2,5 mMol) 2-Amino-5-nitro-benzoesäure- methylester 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Chlorbenzol wird zu 3/4 des Volumens abdestilliert und der Rückstand mit Ether/Petrolether versetzt. Das kristalline Produkt wird abgesaugt und getrocknet .
Ausbeute: 5,7 g (69,4 % der Theorie).
d. 4- [ (6-Nitro-4-oxo-3 , 4-dihydro-chinazolin-2-yl) -methyl] - benzoni tri]
1,6 g (5 mMol) 2- [2- (4 -Cyano-phenyl) -acetylamino] -5-nitro- benzoesäure-methylester, 1,1 g (20 mMol) Ammoniumchlorid, 3,0 g
(21 mMol) Phosphorpentoxid und 2,5 g (20 mMol) N,N-Dimethyl- cyclohexylamin werden 30 Minuten bei 190°C gerührt. Danach wird auf 100°C abgekühlt, mit 2N Natronlauge auf pH 8 gestellt und
1 Stunde bei 80°C gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und anfangs mit Petrol- ether/Essigester (1:1) und dann mit Essigester/Ethanol (9:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .
Ausbeute: 365 mg (23,8 % der Theorie), Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) 62
e . 4- [ (6-Amino-4-oxo-3 , 4-dihydro-chinazolin-2-yl) -methyl] benzoni tri!
Hergestellt analog Beispiel ld aus 4- [ (6-Nitro-4-oxo-3 , 4-di- hydro-chinazolin-2-yl) -methyl] -benzonitril und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methylenchlorid/Ethanol . Ausbeute: 71 % der Theorie, Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
f . 4- [ (6-Benzolsulfonylamino-4 -oxo-3 , 4-dihydrochinazolin-2-yl) - methyl! -benzoni ril
Hergestellt analog Beispiel le . aus 4- [ (6-Amino-4-oxo-3 , 4 -di- hydro-chinazolin-2-yl) -methyl] -benzonitril, Benzolsulfonsäurechlorid und Dimethylaminopyridin in Pyridin.
Ausbeute: 80,5 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 235-237°C
g. 4- [ (6-Benzolsulfonylamino-4-oxo-3 , 4-dihydrochinazolin-2-yl) - methyl 1 -benza i n-hydrochl ri d_
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- [ (6-Benzolsulfonylamino- 4-OXO-3 , 4-dihydrochinazolin-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 48,3 % der Theorie, C22H19N5°3S x HC1 (433,49/469,95) Massenspektrum: (M+H) + = 434
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 4- [ (6- (Chinolin-8 -yl-sulfonylamino) -4-oxo-3 , 4-dihydrochina- zolin-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 28,7 % der Theorie, C25H20N6°3S x Hcl (484,54/521,00) Massenspektrum: (M+H) + = 485 63
(2) 4- [ (6-Benzolsulfonylamino-3-methyl-4-oxo-3 , 4-dihydrochina- zolin-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 20,9 % der Theorie, C23H21N5O3S x HCl (447,51/483,97)
Massenspektrum: (M+H) + - 448
Rei πpi el 2
4- [ ( 6 -Benzolsulfonyl mino-1-methyl-2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxalin- 3-yl -methyl 1 -benzami di n-hydrochl ori d
a . 2-Methyl ami no- -ni tro-aπil in
3,3 g (20 mMol) 2-Fluor-5-nitro-anilin werden in 50 ml Methylaminlösung (40%) gelöst und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet . Ausbeute: 3,3 g (98,8 % der Theorie), Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Essigester)
b . 2-Αoetyl ami no-2- (4 -cyano-benzyl ) -mal onsäure-diethylester 3.0 g Natrium werden in 100 ml Ethanol gelöst und anschließend mit einer Lösung von 27,7 g (0,127 Mol) Acetamidomalonsäuredi- ethylester und 6,4 g (0,04 Mol) Kaliumiodid in 200 ml Dioxan versetzt. Danach wird eine Lösung von 25 g (0,127 Mol) 4-Cyano- benzylbromid in 200 ml Dioxan zugetropft und die Reaktion
3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird filtriert, das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand mit Petrolether kristallisiert und abgesaugt. Ausbeute: 41,1 g (97% der Theorie), Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Methylethylketon/Xylol = 1:1)
Schmelzpunkt: 177-78°C
c. 2-Ami o-3- ( ύ. -cyano-phenyl -propi nsäure
40 g (0,12 Mol) 2-Acetylamino-2- (4-cyano-benzyl) -malonsäure- diethylester werden in 110 ml Eisessig, 50 ml konzentrierter Salzsäure und 135 ml Wasser gelöst und 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Isopropanol/Ether kristallisiert, abgesaugt und getrocknet. 64
Ausbeute: 18,6 g (68% der Theorie),
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Methylethylketon/Xylol = 1:1)
d. 4- [ (5-Oxo-2-trifluormethyl-4 , 5-dihydro-oxazol-4-yl) -methyl] - benzonitril
5,7 g (2,5 mMol) 2 -Amino-3 - (4 -cyano-phenyl) -propionsäure werden in 26,3 g (12,5 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid gelöst und 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand an Kieselgel chromatogra- phiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 3,6 g (53 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.71 (Kieselgel; Methylethylketon/Xylol = 1:1)
e . 3- (4-Cyano-pheny] ) -2 -oxo-propi onsäure
3,5 g (0,013 Mol) 4- [ (5-Oxo-2-trifluoromethyl-4 , 5-dihydro-oxa- zol-4-yl) -methyl] -benzonitril werden in 20 ml Trifluoressigsäure 70 % gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet .
Ausbeute: 1,8 g (75 % der Theorie), Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
f . 4- [ (6-Nitro-l-methyl-2-oxo-l , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl) -me- thyl 1 -benzoni tri 1
1,0 g (6,3 mMol) 2-Methylamino-5-nitro-anilin und 1,2 g
(6,3 mMol) 3- (4 -Cyano-phenyl) -2 -oxo-propionsäure werden in
15 ml Ethanol 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird abgekühlt, der ausgefallene Niedeschlag abgesaugt und getrocknet .
Ausbeute: 1,3 g (64,3 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Essigester) 65
g. 4- [ ( 6-Amino-1-methyl-2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl) -me- rhyl 1 -benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel 3d aus 4- [ (6-Nitro-l-methyl-2-oxo- 1 , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl) -methyl] -benzonitril und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methylenchlorid/Methanol. Ausbeute: 100 % der Theorie, Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Essigester)
h. 4- [ ( 6 -Benzolsulfonylamino- 1-methyl -2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxa-
1 i -3-yl -methyl 1 -benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (6-Amino-l-methyl-2-oxo- 1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl) -methyl] -benzonitril und Benzolsul- fonsäurechlorid in Pyridin. Ausbeute: 90,9 % der Theorie, Rf-Wert: 0.71 (Kieselgel; Essigester)
i . 4- [ (6-Benzolsulfonylamino-l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxa-
1 i n-3-yl ) -methyl 1 -benzami di n-hydroπhl ori d
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- [ (6-Benzolsulfonylamino- l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 49,5 % der Theorie, C23H21N5O3S x HC1 (447,51/483,97)
Massenspektrum: (M+H) + = 448
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 4- [ (6- (Chinolin-8 -yl-sulfonylamino) -l-methyl-2-oxo-l, 2-di- hydrochinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 47,7 % der Theorie,
C26H22N6°3S x HC1 (498,56/535,02) Massenspektrum: (M+H) + = 499
(2) 4- t (6-tert .Butylcarbonyl-l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxa- lin-3-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid - 66
Ausbeute: 37 % der Theorie, C22H24N4°2 x Hcl (376,5/412,9) Massenspektrum: (M+H) + = 377
(3) 4- [ (6- (1-Methyl-cyclopentan-l-yl-carbonyl] -l-methyl-2-oxo- 1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 47 % der Theorie,
C24H26N4°2 x H l (402,5/439,0) Massenspektrum: (M+H) + = 403
(4) 4- [ ( 6 -Brom- 1 -methyl -2 -oxo- 1, 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 80 % der Theorie, C17H15BrN40 x HCl (371,26/407,72)
Massenspektrum: M+ = 370/2 (Br)
(5) 4- [ (6- (2 -Methyl -propionyl) - 1 -methyl -2 -oxo- 1, 2-dihydro-chin- oxalin-3-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 74,9 % der Theorie, C21H22N4O2 x HCl (362,44/398,9)
Massenspektrum: (M+H) + = 363
(6) 4- [ (6- (1-Ethoxycarbonylmethyloxyimino-ethyliden) - 1 -methyl - 2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 98 % der Theorie, C23H25N5O4 x HCl (435,49/471,96)
Massenspektrum: (M+H) + = 436
(7) 4- [ (6-Propionyl-l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl) - methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 100 % der Theorie, C20H20 4O2 X HCl (348,40/384,88)
Massenspektrum: M+ = 348 67
Beispie] — 8_
4-{ [6- (N-Methoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2 -oxo- 1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin- hydroohl ori d
a. 4-{ [6- (N-Methoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1 -methyl -2-oxo-l . -di hydroc i noxπl -3-yl 1 -methyl } -be o i tr 1 2,0 g (4,15 mMol) 4- { [6- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl- 2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzonitril werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 0,2 g
(4,15 mMol) Natriumhydrid (50% in Öl) 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 0,47 ml (4,15 mMol) Bromessig- säureethylester wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, die Mutterlauge eingedampft und an Kieselgel chromatographiert , wobei anfangs mit Petrol- ether und dann mit Petrolether/Essigester (55:45) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 1,7 g (59,1 % der Theorie), Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:1)
b. 4-{ [6- (N-Methoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2 -oxo- 1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin- hydrochlori.d
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [6- (N-Methoxycarbonyl- methyl -chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2 -oxo-1, 2 -dihydro- chinoxalin-3-yl] -methyl} -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcar- bonat in Ethanol .
Ausbeute: 62,5 % der Theorie, C29H26N6°5S x HC1 (570,61/607,08) Massenspektrum: (M+H) + = 571 - 68 -
Be i sp i el
4-{ [6- (N-Methoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl } -N' -ethoxy- r-arhonyl -benzamid n
450 mg (0,74 mMol) 4- { [6- (N-Methoxycarbonylmethyl-chinolin- 8 -yl- sulfonylamino) -1-methyl-2 -oxo- 1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] - methyl} -benzamidin-hydrochlorid werden in 30 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 0,3 g (2,2 mMol) Kaliumcarbonat 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 0,07 ml (0,74 mMol) Chlorameisensäureethylester zugegeben und 1 Stunde nachgerührt. Die Wasserphase wird abgetrennt, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 430 mg (89,6 % der Theorie), C32H30N6°5S (642,68) Massenspektrum: (M+H) + = 643
(M+Na)+ = 665
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt :
(1) 4-{ [6- (N-Methoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylami- no) - 1-methyl-2 -oxo- 1, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -N' -cy- clohexyloxycarbonylbenzamidin
Ausbeute: 63,7 % der Theorie, C36H36N607S (696,78)
Massenspektrum: (M+H) + = 697
(2) 4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -N' -methoxy- carbonylbenzamidin
Ausbeute: 23,2 % der Theorie, C32H30N6°7S x HC1 (642,69) Massenspektrum: (M+H) + = 643 - 69 -
(3) 4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl -2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -N1 -benzyl - oxycarbonylbenzamidin
Ausbeute: 20,7 % der Theorie, C38H34N6°7S (718,78) Massenspektrum: (M+H) + = 719
(M+Na) + = 741
(4) 4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8 -yl-sulfonylamino) - l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -N' - [17- (1,5- dimethyl-hexyl) -10, 13 -dimethyl -2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , - 16 , 17-tetradecahydro-lH-cyclopenta [a] phenanthren-3 -yl] -oxycarbonylbenzamidin
Ausbeute: 31 % der Theorie, C58H72N607S (997,32)
Massenspektrum: (M+H) + = 997
(M+Na) + = 1019
(5) 4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2 -oxo- 1, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -N' -n-octyl- oxycarbonyl -benzamidin
Ausbeute: 81,8 % der Theorie, 39H44N6°7S (740,78) Massenspektrum: (M+H) + = 741
(M+2H)++ = 371
(6) 4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -N- (n-hexyl- oxycarbonyl) -benzamidin
Ausbeute: 73,4 % der Theorie, C37H40N6°7S (712,82) Massenspektrum: (M+H) + = 713
(7) 4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -N- (n-heptyl- oxycarbonyl) -benzamidin - 70 -
Ausbeute: 72 % der Theorie, 38H42N6°7S (726,85) Massenspektrum: (M+H) + = 727
(8) 4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2 -oxo- 1, 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl} -N- (n-hexa- decyloxycarbonyl) -benzamidin
Ausbeute: 87,4 % der Theorie, C47H6oN6θ7S (853,10)
Massenspektrum: (M+H) + = 853
(M+Na)+ = 875
(9) 4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl -chinolin-8 -yl-sulfonylamino) - 1 -methyl -2 -oxo-1 , 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl} -N- (2-meth- oxyethyloxycarbonyl) -benzamidin
Ausbeute: 68,5 % der Theorie, C34H34N608S (686,75)
Massenspektrum: (M+H) + = 687
Bei πpi el __
4-{ [6- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl- 2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydro- chl ri d
300 mg (0,49 mMol) 4- { [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl- sulfonylamino) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl } -benzamidin-hydrochlorid werden in 5 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 4,9 ml IN Natronlauge 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Salzsäure angesäuert und 5 Stunden gerührt. Anschließend wird eingedampft, mit Wasser versetzt und über Nacht gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet . Ausbeute: 220 mg (75,9 % der Theorie), C28H24 6O5S x HCl (556,60/593,06)
Massenspektrum: (M+H) + = 557
(M+Na)+ = 579 71
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt :
(1) 4-{ [6- (N- (2-Carboxyethyl) -N-isobutyl -aminocarbonyl) -1-me- thyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 43 % der Theorie, C25H29N5°4 x HC1 (463,5/500,0) Massenspektrum: (M+H) + = 464
(2) 4-{ [6- (N- (2-Carboxyethyl-N-phenyl-aminocarbonyl) -1-methyl - 2-oxo-l , 2-dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 44 % der Theorie, C27H25 5O4 x HCl (483,54/520,01)
Massenspektrum: (M+H) + = 484
(M+Na)+ = 506
(3) 4-{ [6- (l-Carboxymethyl-4-isobutyl-imidazol-5-yl) -1-methyl - 2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 51 % der Theorie, C26H28N6°3 x HC1 (472,56/509,02) Massenspektrum: (M+H) + = 473
(M+2H)++ = 237
(4) 4-{ [6- (N-Cyclopentyl-carboxymethylsulfonylamino) -1-methyl - 2-oxo-l , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 28,8 % der Theorie, C24H27N5O5S X HCl (497,59/534,05)
Massenspektrum: (M+H) + = 498
(M+Na)+ = 520 72
(5) 4-{ [6- (1-Carboxymethylaminocarbonyl- 1-methyl-ethyl) -l-me- thyl-2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 69,8 % der Theorie, C23H25N5O4 x HCl (435,9/472,36)
Massenspektrum: (M+H) + = 436
(6) 4-{ [6- (1-Carboxymethylaminocarbonyl-cyclopropyl) -1-methyl - 2 -oxo-1 , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl } -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 65,7 % der Theorie, C23H23N5O4 x HCl (433,48/469,94)
Massenspektrum: (M+H) + = 434
(7) 4-{ [6- (1-Carboxymethylcarbonylamino-l- (pyrrolidin-1-yl-car- bonyl) -ethyl) - 1-methyl -2 -oxo- 1 , 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl } -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 97 % der Theorie, 27H36N6°5 x HC1 (518,58/555,05)
Massenspektrum: (M+H) + = 519
(M+Na)+ = 541
(8) 4-{ [6- (1- (N-Methyl-carboxymethylaminocarbonyl) -1-methyl - ethyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 58 % der Theorie, C24H27N5O4 x HCl (449,52/485,99)
Massenspektrum: (M+H) + = 450
(9) 4-{ [6- (1-Carboxymethyloxyimino-ethyliden) -1-methyl -2 -oxo- 1 , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl } -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 56 % der Theorie,
C21H21N5°4 x HC1 (407,44/443,9) Massenspektrum: (M+H) + = 408 73
(10) 4- { [6- (1- (N-Methyl-N- (2-carboxyethyl) -aminocarbonyl) - cyclopropyl) -1-methyl-2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 95 % der Theorie, C25H27N5O4 X HCl (461,53/498,0)
Massenspektrum: (M+H) + = 462
(M+Na) + = 484
(11) 4- { [6- (1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -2-carboxymethyl- ethyl) -1-methyl -2 -oxo-1, 2- dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 65,2 % der Theorie, C25H27N5O x HCl (461,50/497,99)
Massenspektrum: (M+H) + = 462
(M+Na) + = 484
(12) 4-{ [6- (1- (N-Cyclopentyl-carboxymethylcarbonylamino) -cyclopropyl) -1-methyl-2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} - benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 54 % der Theorie, C28H31N5°4 x HC1 (501,59/538,06) Massenspektrum: (M+H) + = 502
(M+Na)+ = 524
(13) 4- { [7- (2 -Carboxyethyl-phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] - 0x0} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 79 % der Theorie, C26H23N3°3 x HC1 (425,49/461,95) Massenspektrum: (M+H) + = 426
(M+Na)+ = 448
(14) 4- { [7- (2- (E) -Carboxyethenyl-phenyl) -4-methyl-chinolin- 2-yl] -0x0} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 33 % der Theorie, C26H21N3°3 x HC1 (423,47/459,94) - 74
Massenspektrum: (M+H) + = 424
(M+Na)+ = 446
(15) 4-{ [7- (3-Carboxymethylamino-phenyl) -4-methyl-chinolin- 2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 79 % der Theorie, C25H22N4°3 x HC1 (426,48/462,94) Massenspektrum: (M+H) + = 427
(M+Na)+ = 449
(M+2Na) ++ = 236
(16) 4- { [7- (2-Carboxy-2-methyl-ethyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] - oxo} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 96 % der Theorie, C21H21N3°3 x HC1 (363,42/399,88) Massenspektrum: (M+H) + = 364
(M+Na) + = 386
(17) 4-{ [7- (4-Carboxymethylaminocarbonyl-phenyl) -4-methyl- chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 92 % der Theorie, C26H22N4°4 x HCl (454,49/490,96)
Massenspektrum: (M+H) + = 455
(18) 4- [ (7-Carboxymethyl-4 -methyl -chinolin- 2 -yl) -oxo] -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 75 % der Theorie, C19H17N3°3 x HCl (335,37/371,83)
Massenspektrum: (M+H) + = 336
(M+Na)+ = 358
(19 ) 4 - { [7 - (2 -Methyl-5 -carboxymethylaminocarbonyl -phenyl ) -4 -me- thyl -chinolin-2 -yl] -oxo } -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute : 66 % der Theorie , C27H24N4°4 X HCl (468 , 57/505 , 03 ) 75
Massenspektrum: (M+H) + = 469
(M+Na) + = 491
(20) 4-{ [7- ( (E) -2-Carboxy-l-methyl-ethenyl) -4-methyl-chinolin- 2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 75 % der Theorie, C21H19N3°3 x HC1 (361,41/397,87)
Massenspektrum: (M+H) + = 362
(21) 4-{ [7- (2-Carboxy-l-methyl-ethyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] - oxo} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 59 % der Theorie, C21H21N3°3 x HC1 (363,42/399,88) Massenspektrum: (M+H) + = 364
(M+Na) + = 386
(22) 4-{ [7- (2-Carboxymethylaminocarbonyl-l-methyl-ethyl) -4-me- thyl-chinolin- 2 -yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 91 % der Theorie, C23H24N4°4 HCl (420,48/456,94)
Massenspektrum: (M+H) + = 421
(M+Na)+ = 443
(23) 4-{ [7- (1-Carboxymethylaminocarbonyl- 1-methyl -ethyl) -4-me- thyl-chinolin-2 -yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 96 % der Theorie, C23H24N404 X HCl (420,47/456,94)
Massenspektrum: (M+H) + = 421
(M+Na)+ = 443
(24) 4- { [7- (3 -Carboxymethyl-4 , 5-dihydroimidazol-2-on-l-yl) - 4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 52,7 % der Theorie,
C22H21 5O4 x HCl (419,4/479,5)
Massenspektrum: (M+H) + = 420 - 76
(M+Na ) + = 442
(25) 4-{ [7- (N-Ethyl-carboxymethylcarbonylamino) -4 -methyl -chino- lin-2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 11,3 % der Theorie, C22H22N4°4 HCl (406,4/442,87)
Massenspektrum: (M+H) + = 407
(M+Na)+ = 429
(26) 4-{ [7- (N-Carboxymethylaminocarbonyl-ethylamino) -4-methyl- chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 39,6 % der Theorie, C22H23N5°4 x HCl (421,5/461,6)
Massenspektrum: (M+H) + = 422
(M+Na) + = 444
(27) 4- { [7- (N- (Pyridin-2-yl) -N- (2-carboxy-ethyl) -aminocarbonyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 79 % der Theorie,
C26H23N5°4 x HCl (469,51/505,98)
Massenspektrum: (M+H) + = 470
(M+Na)+ = 492
(M-H+2Na)+ = 514
(28) 4-{ [7- (1-Carboxymethyloxyimino-ethyliden) -4 -methyl -chino- lin-2-yl] -amino} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 98 % der Theorie, C21H21N5°3 x HCl (391,44/427,9) Massenspektrum: (M+H) + = 392
(M+Na)+ = 414
(M-H) ~ = 390
(29) 4- [ (6-Carboxymethyloxy-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 59 % der Theorie, C19H17N3°4 x HC1 (351,37/387,83) 77 -
Massenspektrum: (M+H) + = 352
(M+Na)+ = 374
(30) 4-{ [7- (1- (2-Carboxyethyl-carbonylamino) -1-methyl -ethyl) - 4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 85 % der Theorie, 24 H26N4°4 x HC1 (434,5/470,97) Massenspektrum: (M+H) + = 435
(M+Na)+ = 457
(M+K) + = 473
(31) 4-{ [6- (N-Carboxymethyl-chinolin-S-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2-oxo- 1 , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -difluormethyl} -benzamidin-hydrochlorid
(32) 2-{ [6- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -thiophen-5-yl- amidin-hydrochlorid
(33) 2-{ [6- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -thiazol-5-yl- amidin-hydrochlorid
(34) 5-{ [6- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-2 -oxo- 1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -pyridin-2 -yl- amidin-hydrochlorid
(35) 2-{ [6- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-me- thyl-2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -pyridin-5-yl- amidin-hydrochlorid
(36) 4-{ [6- (N- (2-Carboxyethyl) -N- (2-pyridyl) -aminocarbonyl) - 1-methyl-2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin- hydrochlorid 78
(37) 4- { [6- (1- (2-Carboxyethyl) -4-isobutyl-imidazol-5-yl) -1-methyl-2 -oxo-1 , 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl } -benzamidin-hydrochlorid
(38) 4-{ [6- (N-Cyclopentyl-2-carboxyethylsulfonylamino) -1-methyl-2 -oxo-1 , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl }benzamidin-hydrochlorid
(39) 4- { [6- (1- (2-Carboxyethylamino) - 1-methyl -1- (pyrrolidin- 1-yl-carbonyl) -ethyl) - 1-methyl-2-oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl } -benzamidin-hydrochlorid
(40) 4-{ [6- (1- (N-Cyclopentyl-carboxymethylcarbonylamino) -cyclopropyl) -1-methyl-2 -oxo- 1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -difluormethyl } -benzamidin-hydrochlorid
(41) 2-{ [6- (1- (N-Cyclopentyl-carboxymethylcarbonylamino) -cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} - thiophen-5-yl-amidin-hydrochlorid
(42) 2-{ [6- (1- (N-Cyclopentyl-carboxymethylcarbonylamino) -cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l , 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} - thiazol-5-yl-amidin-hydrochlorid
(43) 5-{ [6- (1- [N-cyclopentyl-carboxymethylcarbonylamino) -cyclopropyl) -1-methyl-2 -oxo- 1, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} - pyridin-2 -yl-amidin-hydrochlorid
(44) 2-{ [6- (1- (N-Cyclopentyl-carboxymethylcarbonylamino) -cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -pyridin-5 -yl-amidin-hydrochlorid
(45) 5-{ [6- (1- (N-Methyl-carboxymethylcarbonylaminomethyl) - 1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -2-oxo-l, 2-dihydrochino- xalin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 87 % der Theorie, C29H34N6°5 x Hcl (546.63/583.09) 79
Massenspektrum : (M+H) + = 547
(M-H) + = 545 (M+Na) + = 569
(46 ) 5 - { [ 6 - ( 1 - (Carboxymet nyl amino) - 1 - (pyrrolidin- 1 -yl -carbo- nyl) -ethyl) -l-methyl-2 -oxo- l , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl } - benzamidin-hydrochlorid Ausbeute : 90 % der Theorie , C26H30N6O4 X HCl (490 . 57/527 . 02 ) Massenspektrum : (M+H) + = 491
Bei spi l 11
4- { [6- (2-Dimethylaminoethylsulfonyl) - 1-methyl-2 -oxo-1 , 2-dihy- rochi πoxal. in-3 -y l -methyl } -benzami di n-di hydrochl ori d
π . r?- (4-Chl.oro-benzolsu] fonyl ) -ethyl 1 -dimethyl -amin
50 ml Dimethylamin werden bei -50°C in einem Druckgefäß vorgelegt und portionsweise mit 23 g (0,1 Mol) 2 -Chlorethyl-
(4-chlorphenyl) -sulfon versetzt. Nach 5 Stunden bei 80°C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (99:1 und 98:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft . Ausbeute: 17 g (71,5 % der Theorie), Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
b. [4- (2-Dimethylamino-ethansulfonyl) -2-nitro-phenyl] -methyl- mi n
Zu 8.0 g (32,4 mMol) [2- (4-Chloro-benzolsulfonyl) -ethyl] -dimethyl-amin werden 16 ml konz. Schwefelsäure gegeben, wobei die Reaktion stark exotherm reagiert. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und 6 ml konz. Salpetersäure werden zugetropft . Die Reaktion wird 5 Stunden auf 53°C und 3 Stunden auf 105°C erhitzt und anschließend auf Eiswasser gegossen. Nach Zu- 80 -
gäbe von 150 ml Methylaminlösung unter Kühlung wird die Reaktion übers Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Das kristalline Produkt wird abgesaugt und getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (99:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .
Ausbeute: 3,5 g (37,6 % der Theorie), Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
c. [4- (2-Dimethylamino-ethansulfonyl) -2-amino-phenyl] -methyl - amin
Hergestellt analog Beispiel ld aus [4- (2-Dimethylamino-ethan- sulfonyl) -2-nitro-phenyl] -methyl-amin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methylenchlorid/Methanol .
Ausbeute: 92,5 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
d. 4-{ [6- (2-Dimethylaminoethylsulfonyl) -1-methyl-2 -oxo- 1 , 2-di- hydroch noxal in-3-yl.l -methyl } -benzonitril
Hergestellt analog Beispiel 7f aus [4- (2-Dimethylamino-ethan- sulfonyl) -2-amino-phenyl] -methyl-amin und 4- (2-0xo-propion- säure) -benzonitril in Ethanol.
Ausbeute: 52 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
e. 4- { [6- (2-Dimethylaminoethylsulfonyl) - 1-methyl-2 -oxo- 1, 2-di- hydrochinoxal i -3-yl] -methyl } -ben a i di n-hydrochl orid
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [6- (2-Dimethylaminoethyl- sulfonyl) -l-methyl-2-oxo-l , 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 39 % der Theorie,
C21H25N5O3S x HCl (427,54/500,47)
Massenspektrum: (M+H) + = 428
(M+2H)+ = 214,6 11 -
Analog wird folgende Verbindung hergestellt :
(1) 4- [ (6-Benzolsulfonyl-l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin- 3-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 89,8 % der Theorie, 23H20N4°3S x HC1 (432,50/468,96) Massenspektrum: (M+H) + = 433
Re spie]—12
4- { [6- (2-Oxo-piperidin-l-yl) -1-methyl-2 -oxo-1 , 2-dihydrochin- xal i -3-yl 1 -methyl} -benzami di n-hydroπhl ri d
a . 4-Fluor-3-nitro-N- (5-brombutyloxy) -ani 1. i n
Zu einer Lösung von 3,7 g (0,024 Mol) 4-Fluor-3-nitro-anilin in 100 ml Tetrahydrofuran werden nach Zugabe von 3 ml Triethylamin bei Raumtemperatur 4,8 g (0,024 Mol) 5-Bromvaleriansäurechlorid zugetropft. Anschließend wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 7.0 g (92 % der Theorie), Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:7)
b. 4- (2-Qxo-piperi in-1 -yl ) - 2 -n tro-f1 orbenzol
Zu einer Suspension von 1.0 g (21,9 mMol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) in 200 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 7.0 g (21,9 mMol) 4-Fluor-3-nitro-N- (5-brombutyl- oxy) -anilin in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 30 Minuten wird auf Eiswasser gegossen, das Tetrahydrofuran abdestilliert und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert . Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (7:3) eluiert. Ausbeute: 4,1 g (79 % der Theorie), Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:7) 82
r. . 4 - ( 2 -Ovo-pi eri i n - l -yl ) - 2 -n i t m-N-ms hyl - an i 1 i n
4,1 g (0,017 Mol) 4- (2-Oxo-piperidin-l-yl) -2-nitro-fluorbenzol werden in 50 ml Methylaminlösung (40% in H2O) im geschlossenen
Gefäß 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt . Anschließend wird mit Wasser verdünnt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 3,9 g (92 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:9)
. 4- (2-Qxo-p eri in-l-yl) - 2 -ami o-N-methyl -ani 1 in Hergestellt analog Beispiel ld aus 4- (2-Oxo-piperidin-l-yl) - 2-nitro-N-methyl-anilin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 97 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
e. 4-{ [6- (2-0xo-piperidin-l-yl) -l-methyl-2-oxo-l , 2-dihydrochin- xal i n-3-yl 1 -methyl }benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel 7f aus 4- (2-Oxo-piperidin-l-yl) - 2-amino-N-methyl-anilin und 4- (2-0xo-propionsäure) -benzonitril in Ethanol .
Ausbeute: 50 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
f. 4-{ [6- (2-Oxo-piperidin-l-yl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydro- chinoxal n-3-yl 1 -methyl } -benzam i n-hydroohlorid
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [6- (2-0xo-piperidin- 1-yl) -1-methyl-2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 60 % der Theorie,
C22H23N5°2 x HCl (389,5/425,9)
Massenspektrum: (M+H) + = 390
Analog wird folgende Verbindung hergestellt:
(1) 4-{ [6- (n-Butansultam-2-yl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochin- oxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid 83
Ausbeute: 46 % der Theorie, C21H23N5°3S x HCl (425,5/462,0)
Massenspektrum: (M+H) + = 426
Bei πpi l 13.
4-{ [6- (l-Isobutyl-tetrazol-5-yl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydro- chinoxal in-3-yl 1 -methyl } -benzami di n-hydroohl ori
a . A-Chlor-3-nitro-benzoesäure-isobυtylamid
Zu einer Lösung von 13,2 g (0,06 Mol) 4-Chlor-3 -nitro-benzoyl- chlorid und 6 g (0,06 Mol) Triethylamin in 150 ml Tetrahydrofuran werden 6 ml (0,06 Mol) Isobutylamin in 60 ml Tetrahydrofuran getropft und 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird eingedampft, in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (98:2) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 13,5 g (88 % der Theorie),
h. Δ. - \ (5- (i -Xπobπtyl -tetra ol-5-yl ) -2-ni tro-chl orbenzol 10,3 g (0,04 Mol) 4 -Chlor-3 -nitro-benzoesäure-isobutylamid werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst und mit 2,6 g (0,04 Mol) Natriumazid versetzt. Anschließend werden bei 0°C 6 , 7 ml (0,04 Mol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugetropft. Danach wird die Reaktion 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 5%iger Natriumcarbonatlösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + 0-1% Ethanol eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt . Ausbeute: 3,6 g (32 % der Theorie), C11H12CIN5O2 (281,7)
Massenspektrum: M+ = 281 84
r. . Δ. - r ( <=, - (1 -X.qobutyl- Pt azol -5-yl ) - 7 -ni rro-N-methyl -ani 1 iη Hergestellt analog Beispiel 12c aus 4- [ (5- (1-Isobutyl-tetra- zol-5-yl) -2-nitro-chlorbenzol und Methylaminlösung. Ausbeute: 100 % der Theorie, Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50:1)
. Λ- r (5- (1 -Isobutyl-tetrazol -5-yl ) -2-ami no-N-methyl -ani 1 in Hergestellt analog Beispiel ld aus 4- [ (5- (1-Isobutyl-tetrazol- 5-yl) -2-nitro-N-methyl-anilin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 100 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
e . 4- { [6- (1- Isobutyl-tetrazol-5-yl) - 1-methyl -2 -oxo- 1 , 2 -dihydro- πhinoxal in-3-yl 1 -methyl } -benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel 7f aus 4- [ (5- (1-Isobutyl-tetrazol- 5-yl) -2-amino-N-methyl-anilin und 4- (2-Oxo-propionsäure) -benzonitril in Ethanol .
Ausbeute: 31 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
f. 4-{ [6- (l-Isobutyl-tetrazol-5-yl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydro- chi oxal in-3-yl 1 -methyl } -be a i i -hydrochl nri
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [6- (1-Isobutyl-tetrazol- 5-yl) -l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 24 % der Theorie,
C22H24N8° x Hcl (416,5/452,96) Massenspektrum: (M+H) + = 417 85
Beispiel 14
4- [ ( 6 -Phenyl-1-methyl-2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl) -me- hyl 1 -benzamidin-hydrochlorid
. 2-Ni tro-4 -phenyl - -methyl -acetani 1 i
3.0 g (11,7 mMol) 2-Nitro-4-phenylacetanilid werden in 70 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise mit 576 mg (12 mMol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) versetzt. Nach
30 Minuten bei 65°C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 3 ml Methyliodid versetzt und 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in gesättigte Natriumchloridlösung eingerührt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + 0-5% Ethanol eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 3,2 g (100 % der Theorie), Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
b . -Ni tro- -phenyl -N-methyl -ani 1 i n
3,2 g (11,7 mMol) 2-Nitro-4-phenyl-N-methyl-acetanilid werden in 99 ml halbkonzentrierter Salzsäure 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und mit Methylenchlorid extrahiert . Die organische Phase wird mit Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt . Ausbeute: 2.0 g (75 % der Theorie), Rf-Wert: 0.8 (Kieselgel; Methylenchlorid)
c. -Amino- -phenyl -N-methyl -ani 1 in
Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Nitro-4 -phenyl-N-methyl- anilin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol. Ausbeute: 91 % der Theorie, Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) - 86
d. 4- [ (6-Phenyl-1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl) -me- hyl ] -benzonitril
Hergestellt analog Beispiel 7f aus 2-Amino-4-phenyl-N-methyl- anilin und 4- (2-0xo-propionsäure) -benzonitril in Ethanol. Ausbeute: 44 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
e . 4- [ (6 -Phenyl-1-methyl -2 -oxo-1 , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl) - methyl ] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- [ (6 -Phenyl- 1-methyl -2 -oxo- 1, 2 -dihydrochinoxalin-3-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/- Ammoniumcarbonat in Ethanol .
Ausbeute: 63 % der Theorie, C23H20N 4° x HC1 (368,4/404,9) Massenspektrum: (M+H) + = 369
Analog wird folgende Verbindung hergestellt :
(1) 4- { [6- (2-Methyl-phenyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochin-oxa- lin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 80 % der Theorie, C24H22N4° x HC1 (382,47/418,94) Massenspektrum: (M+H) + = 383
Bei spi ei __.
4-{ [6- (N- (2-Ethoxycarbonylethyl) -N-isobutyl-aminocarbonyl) - 1-methyl-2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl}benzamidin- hydrochlori
a. 3-T,qobuty1amino-propionπäureethyl ester
7,7 g (0,05 Mol) ß-Alaninethylester-hydrochlorid, 3,6 g
(0,05 Mol) Isobutyraldehyd, 5,1 g (0,05 Mol) Triethylamin und
3 g Palladium auf Aktivkohle werden in 200 ml Ethanol gelöst und unter Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird abge- 87
saugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether digeriert, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 9,3 g (100 % der Theorie) verunreinigt mit Triethyl- amin-hydrochlorid.
b. 3-N- [Isobutyl- (4-methylamino-3 -nitro-benzoyl) -amino] -pro- i on.qäυreethyl est r
4,5 g (25,9 mMol) 3 -Isobutylamino-propionsäureethylester werden in 100 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Triethylamin suspendiert und nach Zugabe von 3,3 g (15,3 mMol) 4-Amino-3-nitro- benzoylchlorid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Te- trahydrofutran wird im Vakuum abdestilliert , der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + 1-5% Ethanol eluiert.
Ausbeute: 4,7 g (87 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50:1)
c . 3-N- [Isobutyl- (4-methyl mino-3-amino-benzoyl) -amino] -pro- pi onsäureethyl pst.sr
Hergestellt analog Beispiel ld aus 3 -N- [Isobutyl- (4-methylami- no-3 -nitro-benzoyl) -amino] -propionsäureethylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Ethanol/Methylenchlorid. Ausbeute: 100 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.78 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
d. 4-{ [6- (N- (2-Ethoxycarbonylethyl) -N-isobutyl-aminocarbonyl) - 1 -methyl -2-oxo-1 , 2-dihydrochi nox l i -3-yl 1 -methyl } -benzonitril Hergestellt analog Beispiel 7f aus 3- [Isobutyl- (4-methylamino- 3-amino-benzoyl) -amino] -propionsäureethylester und 4- (2-0xo- propionsäure) -benzonitril in Ethanol.
Ausbeute: 34 % der Theorie, - 88 -
e. 4-{ [6- (N- (2-Ethoxycarbonylethyl) -N- isobutyl -aminocarbonyl) - 1 -methyl -2 -oxo- 1, 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl} -benzamidin- hydrochlori .
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [6- (N- (2-Ethoxycarbonyl- ethyl) -N- isobutyl -aminocarbonyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydro- chinoxalin-3-yl] -methyl} -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcar- bonat in Ethanol . Ausbeute: 71 % der Theorie, C27H35N5O4 x HCl (491,6/528,07)
Massenspektrum: (M+H) + = 492
(M+H+Na)+ = 257,7
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt :
(1) 4-{ [6- (N- (2-Ethoxycarbonylethyl) -N-phenyl -aminocarbonyl) - 1-methyl-2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin- hydrochlorid
Ausbeute: 85 % der Theorie, C2 H29N5O4 x HCl (511,59/548,06)
Massenspektrum: (M+H) + = 512
(M+H+Na)++ = 267,8
(2) 4- { [6- (N- (2- (lH-Tetrazol-5-yl) ethyl) -N-phenyl -aminocarbonyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 37 % der Theorie, C27H25N9°2 x HCl (507,6/544,0)
Massenspektrum: (M+H) + = 508
(3) 4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-N- (pyridin-2 -yl) -aminocarbo- ny) l-l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 84 % der Theorie, C27H26N6O4 X HCl (498,55/535,02)
Massenspektrum: (M+H) + = 499 - 89 -
(4) 4-{ [6- (N- (2-Ethoxycarbonylethyl) -N- (pyridin-2-yl) -aminocarbonyl-1-methyl-2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 50 % der Theorie, C28H28N6°4 x HCl (512,58/549,04)
Massenspektrum: (M+H) + = 513
Rei spi el _£
4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl -2 -oxo-1 , 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl } -N1 - (2-me- hyl siil f nyl ethyloxycarbonyl -benzam i
0,5 g (0,77 mMol) 4- { [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-δ-yl- sulfonylamino) - 1-methyl -2 -oxo- 1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] - methyl } -benzamidin-hydrochlorid, 0,32 g (2,3 mMol) Kaliumcarbonat und 0,39 g (1,4 mMol) 2- (Methylsulfonyl) -ethyl-4-nitro- phenylcarbonat werden in 40 ml Tetrahydrofuran 54 Stunden bei Raumtemperatur gerührt . Das Lösemittel wird abdestilliert und der Rückstand in Methylenchlorid und Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen. Die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatographiert und mit Methylenchlorid + 1-5% Ethanol eluiert .
Ausbeute: 180 mg (31,8 % der Theorie), c34H34N6θ9S2 (734,80)
Massenspektrum: (M+H) + = 735
(M+Na)+ = 757
Rei πpi el 17
4-{ [6- (N-Cyclopentyl-3-carboxypropionylamino) -l-methyl-2-oxo- 1 , 2-dihydrochinoxa1.in-3-yl 1 -methyl } -benza idi -hydrochl orid 400 mg (0,74 mMol) 4- { [6- (N-Cyclopentyl-3-ethoxycarbonylpro- pionylamino) -1-methyl-2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid werden in 15 ml halbkonzentrierter Salzsäure 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschlie- 90
ßend wird im Vakuum eingedampft und im Hochvakuum über Phos- phorpentoxid getrocknet .
Ausbeute: 400 mg (98,5 % der Theorie),
C26H29N5°4 x HCl (475,56/512,02)
Massenspektrum: (M+H) + = 476
(M+Na) + = 498
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt :
(1) 4-{ [6- (1- (2-Carboxy-piperidin-l-yl-carbonyl) -cyclopropyl) - 1-methyl-2 -oxo- 1 , 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl } -benzamidin- hydrochlorid
Ausbeute: 70,2 % der Theorie, C27H29N5O4 x HCl (487,56/524,03)
Massenspektrum: (M+H) + = 488
(M+Na) + = 510
(2) 4-{ [6- (1- (N-cyclopentyl-3-carboxypropionylamino) -cyclopropyl) -1-methyl -2 -oxo-1 , 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 100 % der Theorie, C29H34N5°4 x HCl (515,62/552,08)
Massenspektrum: (M+H) + = 516
(M+Na)+ = 538
(3) 4-{ [6- (1- (2-Carboxymethylaminocarbonyl-pyrrolidin-l-yl-car- bonyl) -cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl) - methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 91,8 % der Theorie, C28H30N6°5 x HC1 (530,59/567,05) Massenspektrum: (M+H) + = 531
(M+Na)+ = 553 91
(4) 4-{ [6- (1- (2- (2-Carboxyethylaminocarbonyl) -pyrrolidin-1-yl- carbonyl) -cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l , 2-dihydrochinoxalin-
3 -yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 99,2 % der Theorie, C29H32N6°5 x HCl (544,62/581,09)
Massenspektrum: (M+H) + = 545
(M+Na)+ = 567
(5) 4- { [6- (1- ( 2 -Carboxymethyl-piperidin-1-yl -carbonyl) cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl } -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 88,4 % der Theorie, C28H31 5O4 x HCl (501,59 / 538,05)
Massenspektrum: (M+H) + = 502
(M+Na)+ = 524
(6) 4-{ [6- (1- (2-Carboxymethylaminocarbonyl-pyrrolidin-l-yl-car- bonyl) -cyclopropyl) -1-methyl -2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] - carbonyl } -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 75,9 % der Theorie, C28H28N6°6 x HCl (544,57 / 581,04)
Massenspektrum: (M+H) + = 545
(M+Na)+ = 567
(7) 4- { [6- (1- (4- (2-Carboxyethyl) -piperidin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl) -1-methyl-2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl} - benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 80,1 % der Theorie, C29H33N5O4 x HCl (515,62 / 552,09)
Massenspektrum: (M+H) + = 516 92 -
Be i spi e l __.
4-{ [6- (1-Ethoxycarbonylmethyl-4-isobutyl-imidazol-5-yl) -1-me- thyl-2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin-hy- -rochl orid
a . 1 - (4-Chl oro-phenyl ) -4-methyl -pentan-1 -on
Zu einer Suspension von 66,7 g (0,5 Mol) Aluminiumchlorid in 300 ml Chlorbenzol wird eine Lösung von 56 g (0,42 Mol) Isoca- pronsäurechlorid in 20 ml Chlorbenzol zugetropft. Die Lösung wird 3 Stunden bei 50°C gerührt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird vorsichtig auf Eiswasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und der erhaltene Rückstand an Kieselgel mit Petrolether/Methy- lenchlorid (2:8) chromatographiert. Ausbeute: 72,5 g (83 % der Theorie), Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid)
2-Brom-1 - -chl or-phenyl ) -4-methyl -pentan-1 -on
Zu einer Lösung von 72,5 g (0,344 Mol) 1- (4-Chlor-phenyl) -4-methyl-pentan-1-on in 300 ml Dioxan und 300 ml Methylenchlorid werden 55 g (0,344 Mol) Brom so zugetropft, daß gerade Entfärbung eintritt. Nach 10 Minuten bei Raumtemperatur wird das Sol- vens abgedampft .
Ausbeute: 99 g (100 % der Theorie), Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Methylenchlorid)
c. 5- (4 -Chl ro-phenyl) -4 -isobutyl -IH-i i ol
38 g (0,43 Mol) 2-Brom-l- (4-chlor-phenyl) -4 -methyl-pentan-1-on werden in 400 ml Formamid 10 Stunden auf 160°C erhitzt. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird mit Wasser verdünnt und mit Ammoniak versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Ether nachgewaschen. Ausbeute: 19 g (66 % der Theorie), Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) - 93 -
d. [5- (4-Chlor-phenyl) -4-isobutyl-imidazol-l-yl] -essigsäure- t yl est.
19 g (0,085 Mol) 5- (4-Chlor-phenyl) -4-isobutyl-lH-imidazol werden in 500 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 41,5 g (0,3 Mol) Kaliumcarbonat und 16,7 g (0,13 Mol) Bromessig- säureethylester 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird vom Unlöslichen abfiltriert und die Mutterlauge eingedampft . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Methanol (80:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereint und eingedampft. Ausbeute: 5,4 g (20 % der Theorie), Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Θ. . rs- -rhlor-phenyl -A-j πobπtyl - i mi d zol -1-yl 1 - ssigsa e 4,8 g (0,015 Mol) [5- (4 -Chlor-phenyl) -4-isobutyl- imidazol- l-yl] -essigsäureethylester werden in 15 ml Ethanol und 40 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 2,0 g (0,05 Mol) Natriumhydroxid 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt . Der Alkohol wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure auf pH 5 gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 3,9 g (89 % der Theorie), Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 5:1)
f . [5- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) -4-isobutyl-imidazol-l-yl] - essigsaure _—
Hergestellt analog Beispiel lb aus [5- (4-Chlor-phenyl) -4-iso- butyl-imidazol-1-yl] -essigsaure und rauchender Salpetersäure bei -15°C.
Ausbeute : 75 % der Theorie ,
Rf -Wert : 0 . 4 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1 )
g . [4 - Isobutyl- 5 - (4 -methylamino- 3 -nitro-phenyl ) - imidazol -l-yl] - essigs ure .
Hergestellt analog Beispiel 7a aus [5- (4-Chlor-3 -nitro-phenyl) -4-isobutyl-imidazol-l-yl] -essigsaure und Methylaminlösung
(40 %) bei 110°C. 94 -
Ausbeute: 99 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.42 (Reversed Phase RP 18; Methanol/5%ige Kochsalzlösung = 6:4)
h. [4-Isobutyl-5- (4 -methylamino-3 -nitro-phenyl) -imidazol-
1 -yl 1 -essi gsäureethyl ester
100 ml absolutes Ethanol wird mit Chlorwasserstoff gesättigt und nach Zugabe von 3,6 g (0,011 Mol) [4-Isobutyl-5- (4-methyl- amino-3 -nitro-phenyl) -imidazol-l-yl] -essigsaure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Ammoniak basisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft . Ausbeute: 2,9 g (73 % der Theorie), Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
i. [4-Isobutyl-5- (4~methylamino-3-amino-phenyl) -imidazol-
1-yl] -essigsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel ld aus [4-Isobutyl-5- (4-methylami- no-3 -nitro-phenyl) -imidazol-l-yl] -essigsäureethylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol. Ausbeute: 79 % der Theorie, Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
k. 4-{ [6- (l-Ethoxycarbonylmethyl-4-isobutyl-imidazol-5-yl) -
1 -methyl -2-oxo-1 , 2-di hydrochinoxalin- -yll -methyl }benzonitril
Hergestellt analog Beispiel 7f aus [4-Isobutyl-5- (4-methylami- no-3 -amino-phenyl) -imidazol-l-yl] -essigsäureethylester und
4- (2-0xo-propionsäure) -benzonitril in Ethanol.
Ausbeute: 59 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
1. 4- { [6- (1-Ethoxycarbonylmethyl-4- isobutyl-imidazol-5-yl) - 1-methyl-2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin- hydror-hl ori d
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [6- (1-Ethoxycarbonylme- thyl-4 -isobutyl-imidazol-5-yl) -1-methyl-2 -oxo-1,2-dihydro- 95
chinoxalin-3-yl] -methyl} -benzonitril und Salzsäure/Ammonium- carbonat in Ethanol . Ausbeute: 68 % der Theorie, C28H32N6O3 x HCl (500,61 / 537,07)
Massenspektrum: (M+H) + = 501
Bei spiel __.
4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -N' - (methyl- carbonyl oxy (methyl ) methyl enoxycarhonyl -benzami in
. Kohl ensäure- (1-chl rethyl -4 -nitrophenyl) -ester
Zu einer Lösung von 12,6 g (90 mMol) p-Nitrophenol in 300 ml
Methylenchlorid und 7,2 g (91 mMol) Pyridin werden bei -10°C 14,2 g (99 mMol) Chlorameisensäure-1-chlorethylester zugetropft . Die Lösung wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser und 0,5%iger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft . Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die vereinten Fraktionen werden eingedampft, mit Petrolether verrieben und abgesaugt .
Ausbeute: 7,3 g (33 % der Theorie), Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:7)
b. Fssigπäυre-1 - (4-ni tro-phennxyπarbonyloxy) -ethylester 7,2 g (29,3 mMol) Kohlensäure- (l-chlorethyl-4-nitrophenyl) - ester und 10,9 g (34,2 mMol) Quecksilber (II) -acetat werden in 200 ml Eisessig 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid extrahiert . Ausbeute: 4,2 g (53 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Methylenchlorid) - 96 -
c. 4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -N' - (methyl- carbonyl oxy (methyl) methyl enoxyoa bonyl ) -benzamidin,
360 mg (0,56 mMol) 4- { [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl- sulfonylamino) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid, 270 mg (1,0 mMol) Essigsäure- 1- (4-nitro-phenoxycarbonyloxy) -ethylester, 0,17 ml (1,0 mMol) N-Ethyl-diisopropylamin und 25 ml Methylenchlorid werden 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand an Aluminiumoxid chromatographiert und mit Methylenchlorid + 0-2% Ethanol eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 260 mg (65 % der Theorie), C35H34N6°9S (714,76) Massenspektrum: (M+H) + = 715
(M+Na)+ = 737
Beispi l 20
4-{ [6- (N-Cyclopentyl-N- (2-ethoxycarbonylethylsulfonyl) -amino) - 1-methyl-2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yly] -methyl} -benzamidin- hydrochlorid
a . Cyπl pentyl - -f1 ιmr-1 -ni tro-phenyl ) -amin
6,7 g (0,08 Mol) Cyclopentanon, 12,5 g (0,08 Mol) 4-Fluor-3-ni- tro-anilin und 30 ml (0,1 Mol) Titan-IV-isopropylat werden 30 Minuten bei 40°C und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Ethanol wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt und anschließend portionsweise mit 2,4 g (0,066 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und mit Essigester versetzt. Nach Filtration wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (9:1) eluiert. Die gewünschten Frakktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 8,8 g (49 % der Theorie), Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1) 97
b. N-Cyπl pentyl- (4 -N-methyl amino- -ni tro-phenyl ) -ami Hergestellt analog Beispiel 7a aus Cyclopentyl- (4-fluor-3-ni- tro-phenyl) -amin und Methylaminlösung.
Ausbeute: 100 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid)
c. 3- [Cyclopentyl- (4-methylamino-3 -nitro-phenyl) -sulfamoyl] - propi onsäπremethyl ster
Hergestellt analog Beispiel le aus Cyclopentyl- (4-N-methyl-
2 -nitro-phenyl) -amin und 3 -Chlor-sulfonyl-propionsäure-me- thylester in Pyridin.
Ausbeute: 36 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50:1)
d. 3- [Cyclopentyl- (3-amino-4-methylamino-phenyl) -sulfamoyl] - propi onsäυremethylester
Hergestellt analog Beispiel ld aus 3- [Cyclopentyl- (4-methyl- amino-3 -nitro-phenyl) -sulfamoyl] -propionsäuremethylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methylenchlorid/Methanol .
Ausbeute: 100 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50:1)
e. 4-{ [6- (N-Cyclopentyl-N- (2-ethoxycarbonylethylsulfonyl) -amino) -l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benz- mi di n-benzoni tri 1 _ .
Hergestellt analog Beispiel 7f aus 3- [Cyclopentyl- (3 -amino- 4-methylamino-phenyl) -sulfamoyl] -propionsäuremethylester und 3- (4 -cyano-phenyl) -2-oxo-propionsäure in Ethanol. Ausbeute: 51 % der Theorie,
Rf-Wert: (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:1) 98 -
f. 4-{ [6- (N-Cyclopentyl-N- (2-ethoxycarbonylethylsulfonyl) -amino) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benz- i in-hydrochl ori d _____
Hergestellt analog Beispiel If aus 4- { [6- (N-Cyclopentyl- N- (2-ethoxycarbonylethylsulfonyl) -amino) - 1-methyl -2 -oxo- 1 , 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 51 % der Theorie, C27H33N5O5S x HCl (539,67/576,13)
Massenspektrum: (M+H) + = 540
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt :
(1) 4-{ [6- (N- (3-Ethoxycarbonylpropionyl) -N-cyclopentyl-amino) - 1-methyl -2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl } -benzamidin- hydrochlorid
Ausbeute: 83 % der Theorie, C28H33 5O4 X HCl (503,61/540,08)
Massenspektrum: (M+H) + = 504
(M+H+Na)++ = 263,7
(2) 4-{ [6- (N- (Ethoxycarbonylmethylcarbonyl) -N-cyclopentyl-amino) -1-methyl -2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 53 % der Theorie, c27H3iN5θ4 x HCl (489,59/526,54)
Massenspektrum: (M+H) + = 490
(3) 4-{ [6- (N-Cyclopentyl-ethoxycarbonylmethylsulfonylamino) - 1-methyl -2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin- hydrochlorid
Ausbeute: 87 % der Theorie, C26H31N5°5S x Hcl (525,64/562,11) Massenspektrum: (M+H) + = 526 - 99 -
(4) 4- { [6- (N-Cyclopentyl-N- (tetrazol-5-yl-methylcarbonyl) -amino) -1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 19 % der Theorie, C25H27N9°2 x HCl (485,56/522,03)
Massenspektrum: (M+H) + = 486
(M+Na)+ = 508
Bei spi el 21
4- { [6- (1-Ethoxycarbonyl-cyclohexan-l-yl) -1-methyl-2 -oxo-1 , 2 -dihydrochinoxalin- -yll -methyl,} -benzamidin-hydrochlori
. 1 - (4-Chl or-3-ni tro-phenyl -cycl ohexancarbonsäure Hergestellt analog Beispiel lb aus 1- (4-Chlor-phenyl) -cyclo- hexancarbonsäure und rauchender Salpetersäure bei -25°C. Ausbeute: 88,2 % der Theorie.
b. 1 - (4 -Methyl mi no- -nitro-phenyl ) -cyclohexancarbonsäure Hergestellt analog Beispiel 7a aus 1- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) - cyclohexancarbonsäure und Methylaminlösung.
Ausbeute: 90,6 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95:5)
c. 1- (4-Methylamino-3-nitro-phenyl) -cyclohexancarbonsäure- thyl ester
Hergestellt analog Beispiel 18h aus 1- (4-Methylamino-3-nitro- phenyl) -cyclohexancarbonsäure und ethanolischer Salzsäure. Ausbeute: 87 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95:5)
d. 1- (3-Amino-4-methylamino-phenyl) -cyclohexancarbonsäure- thyl ester
Hergestellt analog Beispiel ld aus 1- (4-Methylamino-3-nitro- phenyl) -cyclohexancarbonsäureethylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol/Methylenchlorid. 100
Ausbeute: 100 % der Theorie.
e. 4-{ [6- (1-Ethoxycarbonyl-cyclohexan-l-yl) -l-methyl-2-oxo-
1 , -dihydrochinoxal in-3-yl 1 -methyl } -benzonitril
Hergestellt analog Beispiel 7f aus 1- (3-Amino-4-methylamino- phenyl) -cyclohexancarbonsäureethylester und 3 - (4 -Cyano-phenyl) - 2-oxo-propionsäure in Ethanol. Ausbeute: 57,1 % der Theorie.
f. 4-{ [6- (1-Ethoxycarbonyl-cyclohexan-l-yl) -1-methyl-2 -oxo- 1 , 2-dihydrochinoxal in-3-yl 1 -methyl } -benzamidin-hydrochl ri Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [6- (1-Ethoxycarbonyl- cyclohexan-1-yl) -1-methyl -2 -oxo-1 , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] - methyl} -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 84,6 % der Theorie,
C26H30N4°3 x HC1 (446,55/483,01) Massenspektrum: M+ = 446
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt :
(1) 4-{ [6- (1-Ethoxycarbonyl-1-methyl -ethyl) -1-methyl-2 -oxo- 1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 63 % der Theorie,
C23H26N 4°3 x HC1 (406,48/442,94) Massenspektrum: (M+H) + = 407
(2) 4- { [6- (1-Ethoxycarbonyl-cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l , 2-di- hydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 31,6 % der Theorie,
C23H24N4O3 x HCl (404,48/477,41)
Massenspektrum: M+ = 404
(3) 4-{ [6- (1-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-l-methyl-ethyl) ■ l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin- hydrochlorid
Ausbeute: 78 % der Theorie, 101
C25H29N5O4 x HCl (463,55/536,48) Massenspektrum: M+ = 463
(4) 4-{ [6- (1-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-cyclopropyl) - 1-methyl-2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl } -benzamidin- hydrochlorid
Ausbeute: 55 % der Theorie, C25H27N5O4 x HCl (461,53/534,46)
Massenspektrum: M+ = 461
(5) 4-{ [6- (1- (N-Methyl-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl) - cyclopropyl) - 1-methyl-2-oxo- 1 , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl } -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 80,6 % der Theorie, C26H29N5°4 x HC1 (475,56/512,02) Massenspektrum: (M+H) + = 476
(6) 4-{ [6- (1- (N-Methyl-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl) -1-me- thyl-ethyl) -1-methyl-2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} - benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 79 % der Theorie, c26H3lN504 x HCl (477,57/514,04)
Massenspektrum: (M+H) + = 478
(7) 4- { [6- (1-Methyl-l- (piperidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-me- thyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 89 % der Theorie, C26H31N5°2 x HCl (445,57/482,04)
Massenspektrum: (M+H) + = 446
(8) 4- { [6- (1-Methyl-l- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-methyl -2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 69 % der Theorie, C25H29N5°2 x HCl (431,55/468,01) 102
Massenspektrum: (M+H) + = 432
(9) 4-{ [6- (1-Methyl-l-dimethylaminocarbonyl-ethyl) -1-methyl- 2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 92 % der Theorie, C23H27N5°2 x HC1 (405,51/441,97) Massenspektrum: (M+H) + = 406
(10) 4-{ [6- (1-Methyl-l- (piperazin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-methyl-2 -oxo-1 , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin-dihydrochlorid
Ausbeute: 59 % der Theorie, C25H30N6°2 x HCl (446,56/483,03)
Massenspektrum: (M+H) + = 447
(11) 4-{[(6-(l- (N- (2-Ethoxycarbonyl-ethyl) -N-methyl-aminocarbonyl) -cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] - methyl } -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 66 % der Theorie, C27H31N5°4 x HCl (489,58/526,04)
Massenspektrum: (M+H) + = 490
(M+H+Na) ++ = 256,6
(12) 4- { [6- (1- (4-Methyl-piperidin-l-yl-carbonyl) -cyclopropyl) - l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin- hydrochlorid
Ausbeute: 89,2 % der Theorie, c27H3l 5θ2 X HCl (457,58/494,05)
Massenspektrum: (M+H) + = 458
(13) 4-{ [6- (1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl) -1-methyl- 2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 33,2 % der Theorie, C25H27N5°2 x HCl (429,56/466,0) 103
Massenspektrum: (M+H) + = 430
(14) 4- { [6- (1- (4-Methyl-piperazin-l-yl-carbonyl) -cyclopropyl) - 1 -methyl -2 -oxo- 1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin- dihydrochlorid
Ausbeute: 80,2 % der Theorie, C26H30N6°2 x HCl (458,56/495,03)
Massenspektrum: (M+H) + = 459
(M+2H)++ = 230
(15) 4- { [6- (1- ( 3 -Methyl-piperidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl) - 1 -methyl -2 -oxo- 1, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzamidin- hydrochlorid
Ausbeute: 77,2 % der Theorie, C27H31N5°2 x HCl (457,58/494,05)
Massenspektrum: (M+H) + = 458
(M+Na)+ = 480
(16) 4-{ [6- (1- (2-Ethoxycarbonyl-piperidin-l-yl-carbonyl) -cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl }- benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 79 % der Theorie, C29H33N5O4 x HCl (515,61/552,07)
Massenspektrum: (M+H) + = 516
(17) 4-{ [6- (1- (2-Ethoxycarbonyl-pyrrolidin-l-yl-carbonyl) -cyclopropyl) -1-methyl -2 -oxo-1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} - benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 48,1 % der Theorie, c28H3iN504 x HCl (501,59/538,06)
Massenspektrum: (M+H) + = 502
(M+H+Na)++ = 262,8 104
(18) 4- { [6- (1- (2 , 3 -Dihydroindol-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl) - l-methyl-2-oxo-l , 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl } -benzamidin- hydrochlorid
Ausbeute: 77,6 % der Theorie, C29H27N5O2 x HCl (477,57/514,04)
Massenspektrum: (M+H) + = 478
(19) 4-{ [6- (1- (2 -Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl) -1-methyl -2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl} - benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 62,7 % der Theorie, C26H29N5°3 x HCl (459,55/496,02)
Massenspektrum: (M+H) + = 460
(M+H+Na)++ = 241,6
(20) 4- { [6- (1- (N- (2-Dimethylaminoethyl) -N-methyl -aminocarbonyl) -cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] - methyl } -benzamidin-dihydrochlorid
Ausbeute: 66,9 % der Theorie, C26H32N6°2 x HC1 (460,59/497,05) Massenspektrum: (M+H) + = 461
(21) 4- { [6- (1- (N- (3-Dimethylaminopropyl) -N-methyl-aminocarbo- nyl) -cyclopropyl) -1-methyl -2 -oxo- 1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] - methyl } -benzamidin-dihydrochlorid
Ausbeute: 59,7 % der Theorie, C27H34N602 x HCl (474,61/511,08)
Massenspektrum: (M+H) + = 475
(M+2H)++ = 238
(22 ) 4 - { [6 - ( 1- (2 -Ethoxycarbonylmethyl -piperidin- l-yl -carbonyl ) - cyclopropyl ) - l-methyl-2 -oxo- l , 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl } -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute : 86 , 8 % der Theorie , C30H35N5O4 x HCl ( 529 , 64 /566 , 11) 105
Massenspektrum: (M+H) + = 530
(M+H+Na)++ = 276,7
(23) 4- { [6- (1- (2- (N- (2-Ethoxycarbonylethyl) aminocarbonyl) - pyrrolidin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl) - 1-methyl -2 -oxo- 1, 2- dihydrochinoxa-lin-3-yl] -methyl} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 87,3 % der Theorie,
C31H36N6°5 x HCl (572,67/609,13)
Massenspektrum: (M+H) + = 573
(M+H+Na)++ = 298
(24) 4-{ [6- (1- (2-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-pyrrolidin- 1-yl- carbonyl) cyclopropyl) - 1-methyl -2 -oxo- 1 , 2-dihydrochinoxa- lin-3 -yl] -methyl } -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 59,2 % der Theorie, C30H34N6°5 x HCl (558,64/595,11) Massenspektrum: (M+H) + = 559
(M+H+Na)++ = 291
(25) 4- { [6- (1- (4- (2-Methoxycarbonyl) ethyl) -piperidin-1-yl-car- bonyl) cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] - methyl } -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 47,4 % der Theorie, C30H35N5O4 X HCl (529,64/566,11)
Massenspektrum: (M+H) + = 530
(26) 4- { [6- (1-Methyl- 1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-me- thyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -difluormethyl} -benzamidin-hydrochlorid
(27) 2- { [6- (1-Methyl-l- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-methyl -2 -oxo- 1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -thiophen-5-yl- amidin-hydrochlorid 106
(28) 2-{ [6- (1-Methyl-1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-methyl-2 -oxo-1 , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -thiazol-5-yl- amidin-hydrochlorid
(29) 2-{ [6- (1-Methyl-l- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl ) -ethyl) -1-methyl-2-oxo- 1 , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -pyridin-5-yl - amidin-hydrochlorid
(30) 5-{ [6- (1-Methyl-l- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-methyl-2 -oxo-1 , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -pyridin-2 -yl - amidin-hydrochlorid
(31) 4-{ [6- (1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl) -1-methyl- 2-oxo-l , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -difluormethyl} -benzamidin- hydrochlorid
(32) 2-{ [6- (1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl) -1-methyl- 2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -thiophen-5-yl-amidin- hydrochlorid
(33) 2-{ [6- (1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl) -1-methyl- 2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -thiazol-5-yl-amidin- hydrochlorid
(34) 2- { [6- (1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl) -1-methyl- 2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -pyridin-5-yl-amidin- hydrochlorid
(35) 5-{ [6- (1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -cyclopropyl) -1-methyl- 2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -pyridin-2-yl-amidin- hydrochlorid
(36) 5-{[6-(l- (1-Methyl-pyrazol-5-yl-carbonyl) -cyclopropyl) -
1-methyl-2-oxo- 1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin- hydrochlorid
Ausbeute: 7% der Theorie, C25H24N6°2 x HC1 (440.51/476.96) - 107
Massenspektrum: (M+H) * = 441
Beispiel 22
4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2-thiono- 1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benz- mi di n-hydrochl orid .
a. 4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-2-thiono-1, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -ben- zonitri]
830 mg (1,5 mMol) 4- { [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl- sulfonylamino) -l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] - methyl} -benzonitril und 310 mg (0,75 mMol) 2 , 4-Bis- (4-methoxy- phenyl) -1, 3 -dithia-2 , 4-diphosphetan-2 , 4-disulfid werden in
20 ml Toluol 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (99:1) eluiert. Ausbeute: 34,1 % der Theorie, C3oH25N504S2 (583,68)
Massenspektrum: M+ = 583
b. 4-{ [6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - l-methyl-2-thiono-l, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benz- mi i n-hydrochl r d
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [6- (N-Ethoxycarbonyl- methyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl- 2 -thiono-1 , 2 -dihy- drochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzonitril und Salzsäure/Ammonium- carbonat in Ethanol .
Ausbeute: 19,4 % der Theorie, C30H28N6°4S2 x HCl (600,72/637,17)
Massenspektrum: (M+H) + = 601 - 108
Beispiel 93
4- { [6- (1-Carboxy-cyclopropyl) -1-methyl-2 -oxo-1 , 2-dihydrochin- xal -3-yl 1 -methyl } -benzami din-hydrochl ori
a. 4-{ [6- (1-Carboxy-cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l , 2-dihydro- πhinoxal in-3-yl 1 -methyl } -N-hydroxy-benzamidin
1,0 g (2,78 mMol) 4 - { [6- (1-Carboxy-cyclopropyl) -1-methyl -2 -oxo- 1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzonitril, 0,47 g
(6,76 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 0,35 g (3,3 mMol) Kaliumcarbonat werden in 100 ml Methanol und 10 ml Wasser 25 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + 5-10% Ethanol eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 0,34 g (31 % der Theorie), Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
b. 4-{ [6- (1-Carboxy-cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydro- chinoxal in-3-yl 1 -methyl } -benzamidi
300 mg (0,76 mMol) 4- { [6- (1-Carboxy-cyclopropyl) -1-methyl- 2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -N-hydroxy-benzamidin werden in 30 ml 90%iger Essigsäure gelöst und nach Zugabe von
400 mg Palladium auf Aktivkohle bei 60°C mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methanol eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 70 mg (24 % der Theorie), C21H20N4°3 (376,42) Massenspektrum: (M+H) + = 377 109
Beispie] __.
4-{ [6- (1- (Pyrrolidin-l-yl-carbonyl) -2-ethoxycarbonylmethyl- ethyl) - 1-methyl-2 -oxo- 1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benz- mid -hydrochl orid
a . 2- (4-Chlor-phenyl ) -1 - (pyrrol i di n-1 -yl ) -ethanon Hergestellt analog Beispiel 2a aus p-Chlorphenylessigsäure, Pyrrolidin, 0- (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N'N' -tetramethyluronium- tetrafluoroborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 75 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
b. 3- (4-Chlor-phenyl) -4-oxo-4- (pyrrolidin-1-yl) -buttersäure- thyl ster
16,8 g (0,075 Mol) 2- (4-Chloro-phenyl) -1- (pyrrolidin-1-yl) - ethanon werden in 175 ml Dimethylsulfoxid gelöst und nach Zugabe von 8,9 g (0,08 Mol) Kalium-tert .butylat 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 18,1 ml (0,085 Mol) Iodessigsäureethylester wird das Reaktionsgemisch 45 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei anfangs mit Petrolether und später mit Petrolether/Essigester (8:2 und 1:1) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 11,0 g (48 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 7:3)
c. 3- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4- (pyrrolidin-1-yl) -buttersäureethylester und 3- (4-Chlor-2-nitro-phenyl) -4-oxo-4- (pyrro-
1 i in-1 -yl ) -butre säuree hyl ester
Zu 40 ml rauchender Salpetersäure werden bei -30°C portionsweise 7,8 g (0,025 Mol) 3 - (4-Chlor-phenyl) -4-oxo-4 - (pyrrolidin- 1-yl) -buttersäureethylester gegeben. Die Lösung wird 15 Minuten bei -30°C gerührt und anschließend auf Eiswasser gegossen. Das 110
überstehende Wasser wird abdekantiert, der Rückstand in Essigester und Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und extrahiert . Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 7,9 g (89 % der Theorie) 3 - (4-Chlor-3-nitro-phenyl) - 4-OXO-4- (pyrrolidin-1-yl) -buttersäureethylester und 3-(4-Chlor- 2 -nitro-phenyl) -4-oxo-4- (pyrrolidin-1-yl) -buttersäureethylester als Isomerengemisch im Verhältnis 1:9, Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
d. 3- (4-Methylamino-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4- (pyrrolidin-1-yl) - butt rsäπreethyl ester
7,9 g (23 mMol) 3 - (4-Chlor-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4- (pyrrolidin- 1-yl) -buttersäureethylester und 3 - (4-Chlor-2-nitro-phenyl) -4- oxo-4- (pyrrolidin-1-yl) -buttersäureethylester (Isomerengemisch) werden in 65 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 5 ml
Methylamin in einem Druckgefäß 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur und Zugabe von 5 g Kieselgel wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert:, wobei anfangs mit Petrolether und später mit Petrolether/Essigester (9:1) eluiert wird. Ausbeute: 330 mg (3,6 % der Theorie), Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) c 17H23N3θ5 (349,4)
Massenspektrum: M+ = 349
e. 3- (4-Methylamino-3-amino-phenyl) -4-oxo-4- (pyrrolidin-1-yl) - butt rsäureethyl ster
300 mg (8,6 mMol) 3 - (4 -Methylamino-3-nitro-phenyl) -4-oxo-
4- (pyrrolidin-1-yl) -buttersäureethylester werden in 60 ml Essigester und 10 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 600 mg Raney-Nickel 2,5 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt .
Ausbeute: 260 mg (94 % der Theorie), Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) 111
f. 4-{ [6- (1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -2-ethoxycarbonylmethyl- ethyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} - benzonitril und 4- { [5- (1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -2-ethoxy- carbonylmethyl -ethyl) -1-methyl-2 -oxo-1 , 2-dihydrochinoxalin- -yl -methyl 1 -benzoni tri 1
260 mg (0,81 mMol) 3- (3-Amino-4-methylamino-phenyl) -4- (pyrroli- dinocarbonyl) -buttersäureethylester und 189 mg (1,0 mMol)
3- (4 -Cyano-phenyl) -2 -oxo-propionsäure werden in 10 ml Ethanol 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt . Die Reaktionslösung wird mit 5 g Kieselgel versetzt und zur Trockene eingedampft . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei anfangs mit Petrolether und später mit Petrolether/Essigester (9:1 und 8:2) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .
Ausbeute: 100 mg (28 % der Theorie) 4- { [5- (1- (Pyrrolidin-1-yl- carbonyl) -2-ethoxycarbonylmethyl-ethyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2- dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl } -benzonitril , Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
C26H28N4θ3 (444,5)
Massenspektrum: M+ = 444 und 200 mg (52 % der Theorie) 4- { [6- (1- (Pyrrolidin-1-yl-carbo- nyl) -2-ethoxycarbonylmethyl-ethyl) -l-methyl-2-oxo-l , 2-dihydro- chinoxalin-3 -yl] -methyl } -benzonitril , 27H28N4°4 (472,5)
Massenspektrum: M+ = 472
g. 4-{ [6- (1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -2-ethoxycarbonylmethyl- ethyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} - benzami d n-hydrochl ori d
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [6- (1- (Pyrrolidin-1-yl- carbonyl) -2-ethoxycarbonylmethyl-ethyl) -1-methyl-2 -oxo-1 , 2-di- hydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzonitril und Salzsäure/Ammo- niumcarbonat in Ethanol .
Ausbeute: 29,6 % der Theorie, c27H3lN504 x HCl (489,57/526,03) 112
Massenspektrum: (M+H) + = 490
Bei spi el __.
4-{ [6- (1- (N-Cyclopentyl-ethoxycarbonylmethylcarbonylamino) - cyclopropyl) -1-methyl-2 -oxo-1 , 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -me- thyl } -benza i di n-hydrochl orid
a. 4-{ [6- (1-tert .Butyloxycarbonylamino-cyclopropyl) -1-methyl-
2-oxo-l , 2-di hydrochinoxalin-3-yll -methyl } -benzoni tri 1
Eine Suspension von 10,6 g (0,03 Mol) 4- { [6- (l-Carboxy-cyclo- propyl) -1-methyl-2 -oxo-1 , 2-dihydrochinoxalin-3 -yl) -methyl] - benzonitril in 110 ml tert.Butanol wird unter Stickstoffatmosphäre mit 4,2 ml (0,03 Mol) Triethylamin und 7 ml (0,03 Mol) Phosphorsäurediphenylesterazid versetzt und 3 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Die Suspension wird auf 20°C abgekühlt und innerhalb 30 Minuten mit 2,7 g (0,024 Mol) Kalium-tert .butylat versetzt. Nach 2 Stunden wird mit Eiswasser verrührt und mit
Essigester extrahiert . Die organische Phase wird mit Natrium- hydogencarbonatlösung und Citronensäure gewaschen, getrocknet und eingedampft .
Ausbeute: 12,5 g (97 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
b. 4- { [6- (1-Amino-cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydro- πh oxal n-3-yl 1 -methyl } -ben oni tri.1
12,5 g (0,03 Mol) 4- { [6- (1-tert .Butyloxycarbonylamino-cyclo- propyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} - benzonitril werden in 160 ml Dioxan suspendiert und nach Zugabe von 400 ml 6N Salzsäure 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird auf Eiswasser gegossen und mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt. Anschließend wird mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol/Ammoniak (100:2:0,05, 20:1:0,025 und 10:1:0) 113
eluiert . Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .
Ausbeute: 6,6 g (69 % der Theorie), Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
c. 4-{ [6- (1-Cyclopentylamino-cyclopropyl) -1-methyl-2 -oxo-
1 , 2-dihydrochinoxalin-3-yll -methyl } -benzoni tri 1
3,0 g (9 mMol) 4- { [6- (1-Amino-cyclopropyl) -1-methyl-2-oxo- 1, 2- dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzonitril und 1,0 ml (11,2 mMol) Cyclopentanon werden in 150 ml Tetrahydrofuran und 0,54 ml (9 mMol) Eisessig gelöst, unter Stickstoffatmosphäre bei 22°C portionsweise mit 2,5 g (12 mMol) Natriumtriacetoxy- borhydrid versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 3,3 g (92 % der Theorie), Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1)
d. 4-{ [6- (1- (N-Cyclopentyl-ethoxycarbonylmethylcarbonylamino) - cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -me- thyl } -benzoni tri 1
Zu einer Lösung von 2,0 g (5 mMol) 4- { [6- (1-Cyclopentylamino- cyclopropyl) -1-methyl-2 -oxo-1, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzonitril in 40 ml Tetrahydrofuran werden 0,77 ml (5,5 mMol) Triethylamin gegeben und anschließend 0 , 7 ml
(5,5 mMol) Malonsäuremonoethylesterchlorid zugetropft. Die
Reaktion wird auf 20°C abgekühlt, 30 Minuten nachgerührt und mit Eiswasser versetzt. Danach wird mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt, mit Essigester extrahiert, die organischen Phasen mit Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Cyclohexan/Essigester/Eisessig (1:1:0,001) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 2,1 g (82 % der Theorie), - 114
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
e. 4-{ [6- (1- (N-Cyclopentyl-ethoxycarbonylmethylcarbonylamino) - cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -rae- thyl } -benzami di n-hydrochl ori d
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [6- (1- (N-Cyclopentyl- ethoxycarbonylmethylcarbonylamino) -cyclopropyl) -1-methyl-2 -oxo- 1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl=-benzonitril und Salzsäure/- Ammoniumcarbonat in Ethanol . C30H35N5θ4 x HCl (529,64/566,11)
Massenspektrum: (M+H) + = 530
(M+H+Na) ++ = 276,7
Analog wird folgende Verbindung hergestellt :
(1) 4-{[6-(l- (N-cyclopentyl-N- (3 -ethoxycarbonylpropionyl) - amino) -cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] - methyl } -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 98 % der Theorie, C31H37N5°4 HCl (543,67/580,13)
Massenspektrum: (M+H) + = 544
Bei pi.el 26
4-{ [6- (1-Ethoxycarbonylmethylcarbonylamino-l- (pyrrolidin-1-yl- carbonyl) -ethyl) -1-methyl-2 -oxo-1 , 2-dihydrochinoxalin-3 -yl) - methyl 1 -benzami di n-hydrochl orid
a. 5- (4 -Chlor-3 -nitro-phenyl -5 -methyl -i ida ol i i -2.4-dion Zu 50 ml rauchender Salpetersäure werden bei -25°C bis -35°C portionsweise 10.0 g (4.45 mMol) 5- (4-Chlor-phenyl) -5-methyl- imidazolidin-2, 4-dion gegeben. Nach 45 Minuten bei -25°C bis -20°C wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Das kristalline Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet . Ausbeute: 10.5 g (100 % der Theorie), 115
Schmelzpunkt: 173-178°C
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
2-Amino-2- (4 -chl or-3 -ni t o-phenyl ) -propionsäure
10,5 g (0,044 Mol) 5- (4-Chlor-3 -nitro-phenyl) - 5 -methyl-imida- zolidin-2 , 4 -dion werden in 200 ml Dioxan und 700 ml 6N Salzsäure 5 Tage unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und eingedampft, in Wasser aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird eingedampft, mit Toluol versetzt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 6,8 g (63 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.24 (Reversed Phase RP8 ; 5%ige Kochsalzlösung/Methanol = 1:1)
c. 2-tert .Butoxycarbonylamino-2- (4-chlor-3-nitro-phenyl) -pro- pionsäure
6,8 g (0,028 Mol) 2-Amino-2- (4-chlor-3 -nitro-phenyl) -propionsäure werden in 100 ml Dioxan, 20 ml Wasser und 0 , 5 ml (0,061 Mol) Triethylamin gelöst und nach Zugabe von 7,3 g (0,033 Mol) Pyrokohlensäure-di-tert .butyldicarbonat 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Essigester verdünnt und mit Kaliumhydrogensulfatlösung und Wasser gewaschen. Die organischen Extrakte werden vereinigt, getrocknet und eingedampft .
Ausbeute: 9,6 g (100 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.31 (Reversed Phase RP8; 5%ige Kochsalzlösung/Methanol = 1:2)
d. [1- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) -l-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-
1 -yl -e hyl 1 -rarba i säure-ter .butyl ester
Hergestellt analog Beispiel 2a aus 2-tert .Butoxycarbonylamino-
2- (4-chlor-3 -nitro-phenyl) -propionsäure, O- (Benzotriazol-1-yl) -
N,N,N'N' -tetramethyluroniumtetrafluoroborat , Pyrrolidin und
N-Methylmorpholin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 94 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1) - 116 -
e. [1- (4-Methylamino-3-nitro-phenyl) -1-methyl -2 -oxo-2 -pyrro-
1 idin-1 -yl -ethyl 1 -carbami nsäure-ter . πtyl ster
Hergestellt analog Beispiel 7a aus [1- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) - 1-methyl-2-oxo-2 -pyrrolidin-1-yl-ethyl] -carbaminsäure- tert .butylester und Methylaminlösung in Dimethylformamid bei
160°C.
Rf-Wert: 0.79 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1)
f . [1- (3-Amino-4-methylamino-phenyl) -l-methyl-2-oxo-2-pyrroli- in-1 -yl -ethyl ] -carbami n äure-tert .butyl ester
Hergestellt analog Beispiel ld aus [1- (4-Methylamino-3 -nitro- phenyl ) -1-methyl-2 -oxo-2 -pyrrolidin-1-y1-ethyl] -carbaminsäure- tert .butylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol .
Ausbeute: 100 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1)
g. 4-{ [6- (1-tert .Butoxycarbonylamino-1- (pyrroli-din-1-yl-car- bonyl) -ethyl) -l-methyl-2-oxo-l , 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -me- .hyl } - enzonitri]
Hergestellt analog Beispiel 7f aus [1- (3 -Amino-4-methylamino- phenyl) - 1-methyl-2 -oxo-2 -pyrrolidin-1-yl-ethyl] -carbaminsäure- tert .butylester und 4- (2-Oxo-propionsäure) -benzonitril in Ethanol .
Ausbeute: 54 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
h. 4- { [6- (1-Amino-l- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-me- thyl -2-oxo-l .2 -di hydrochinoxalin-3 -yll -methyl } -benzonitril
Hergestellt analog Beispiel 25b aus 4- { [6- (1-tert .Butoxycar- bonylamino-1- (pyrrolidin-1-yl -carbonyl) -ethyl) - 1-methyl-2 -oxo- 1, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzonitril und 6N Salzsäure in Dioxan. Ausbeute: 89 % der Theorie, Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak =
9:1:0,01) 117
i. 4-{ [6- (1-Ethoxycarbonylmethylcarbonylamino-l- (pyrrolidin- 1-yl-carbonyl) -ethyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-
3-yl 1 -methyl } -benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 4- { [6- (1-Amino-l- (pyrrolidin- 1-yl-carbonyl) -ethyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl } -benzonitril , Malonsäuremonoethylesterchlorid und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 78 % der Theorie, Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1)
k. 4-{ [6- (1-Ethoxycarbonylmethylcarbonylamino-l- (pyrrolidin- 1-yl-carbonyl) -ethyl) -l-methyl-2-oxo-l , 2-dihydrochinoxalin-
3-yl -methyl 1 -benzam din-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [6- (1-Ethoxycarbonylme- thylcarbonylamino-1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -1-methyl- 2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 73 % der Theorie, C29H34N6°5 x HCl (546,63/583,11)
Massenspektrum: (M+H) + = 547
(M+H+Na) ++ = 285
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 5-{ [6- (1- (2-Ethoxycarbonyl-ethylcarbonylamino) -1-ethoxycar- bonyl-ethyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl } -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 93% der Theorie, C28H33N5°6 x HCl (535.61/572.08) Massenspektrum: (M+H)+ = 536
(M+H+Na) +* = 279.5
(2) 5-{ [6- (1-Ethoxycarbonylmethylamino-l- (pyrrolidin-1-yl-car- bonyl) -ethyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl } -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 85% der Theorie, - 118 -
C27H3SN703 X HCl (518.62/555.08) Massenspektrum: (M+H) + = 519
(M+Na) + = 541
Beispiel 27
4- { [7- (4 -Methyl-phenyl) -4 -methyl-chinolin-2 -yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid
. N- (3-Rrom-pheny! ) -3 -oxo-bπtyramid
10,9 g (0,1 Mol) 3-Bromanilin werden bei 160°C zu 52 ml
(0,4 Mol) Acetessigester getropft. Nach 15 Minuten bei 160°C wird der überschüssige Acetessigester am Hochvakuum abdestilliert. Nach Abkühlung wird der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Ethanol 9:1 eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 17,7 g (69 % der Theorie), Rf-Wert: 0.83 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1)
b. 7-Rrom-4-methyl -1 H-chi nol i n-2-nn
3,5 g (0,013 Mol) N- (3 -Brom-phenyl) -3-oxo-butyramid werden portionsweise bei 85°C in 4,7 ml konz. Schwefelsäure eingetragen und danach 15 Minuten bei 105°C gerührt. Anschließend wird auf 60°C abgekühlt, in Eiswasser eingerührt und mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,2 g (68 % der Theorie), Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1)
c . 7-Brom-2-chl or-4-methyl -chino! in
2,1 g (9,2 mMol) 7-Brom-4-methyl-lH-chinolin-2-on werden in
30 ml Phosphoroxidchlorid 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und anschließend bei 30 bis 50°C mit Wasser zersetzt. Nach Zugabe von konz. Ammoniak wird das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,0 g (85 % der Theorie), 119
Rf-Wert: 0.71 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)
d. 4- r (7 -Brom-4 -methyl -chinolin- 2 -yl ) oxyl -benzoni ri 1
1,9 g (7,4 mMol) 7-Brom-2-chlor-4-methyl-chinolin werden mit 1,8 g (14,8 mMol) 4-Hydroxybenzonitril 1 Stunde bei 175°C geschmolzen. Nach Abkühlung wird das Reaktionsprodukt mit Essigester ausgekocht. Nach Filtration wird die Mutterlauge mit Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Rückstände werden über Kieselgel chromatographiert und mit Cyclohexan/Essigester (9:1 und 5:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 1,6 g ( 66 % der Theorie), Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)
e . 4- { [7- (4 -Methyl -phenyl) -4 -methy1 -chinolin-2 -yl] -oxo} -benzo- ni tri 1
Zu einer Suspension von 1,5 g (4,4 mMol) 4- [ (7-Brom-4-methyl- chinolin-2-yl) oxy] -benzonitril in 20 ml Toluol und 0,94 g (8,8 mMol) Natriumcarbonat in 6 ml Wasser werden 0 , 14 g
(0,12 mMol) Tetrakis- (triphenylphosphin) -palladium (0) und 0,6 g (4,4, mMol) 4-Methylphenylboronsäure gegeben. Die Suspension wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit Essigester extrahiert und mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, die organische Phase getrocknet und eingedampft . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Cyclohexan/Essigester (1:0 und 9:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .
Ausbeute: 1,1 g (71 % der Theorie), Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)
f. 4-{ [7- (4 -Methyl -phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo}-benz- ami di n-hydrochl ori d
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [7- (4 -Methyl -phenyl) - 4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzonitril und Salzsäure/Ammo- niumcarbonat in Ethanol . - 120 -
Ausbeute: 11 % der Theorie, C24H31N40 x HCl (367,46/403,92)
Massenspektrum: (M+H) + = 368
(2M+H) + = 735
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 4- [ (7-Brom-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 75 % der Theorie, C17H14BrN30 x HCl (356,24/392,70)
Massenspektrum: (M+H) + = 356/8 (Br)
(2) 4- { [7- (2 -Methyl -phenyl) -4-methyl~chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 71 % der Theorie, C24H21N3° x HCl (367,46/403,92)
Massenspektrum: (M+H) + = 368
(3) 4- { [7- (2 -Ethoxycarbonyl -phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] - oxo} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 16 % der Theorie, C26H23N3°3 x HCl (425,49/461,95)
Massenspektrum: (M+H) + = 426
(4) 4- { [7- (4 -Ethoxycarbonyl -phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] - oxo} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 61 % der Theorie, C26H23 3O3 X HCl (425,49/461,95)
Massenspektrum: (M+H) + = 426
(5) 4- { [7- (3 -Ethoxycarbonyl -phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] - 0x0} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 57 % der Theorie, C26H23N3°3 x HCl (425,49/461,95) - 121 -
Massenspektrum: (M+H) + = 426
(6) 4-{ [7- (3-Amino-phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 93 % der Theorie, C23H20N4O X HCl (368,45/404,91)
Massenspektrum: (M+H) + = 369
(7) 4-{ [7- (3-Ethoxycarbonylmethylamino-phenyl) -4-methyl-chino- lin-2 -yl] -0x0} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 98 % der Theorie, C27H26N4°3 x HCl (454,54/491,00)
Massenspektrum: (M+H) + = 455
(8) 4- { [7- (3 -Nitro-phenyl) -4 -methyl-chinolin-2 -yl] -0x0} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 79 % der Theorie, C23H18N4°3 x HCl (398,43/434,89)
Massenspektrum: (M+H) + = 399
(9) 4-{ [7- (4-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-phenyl) -4-me- thyl-chinolin-2-yl] -0x0} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 86 % der Theorie,
C28H26N4°4 x HC1 (482,54/519,0) Massenspektrum: (M+H) + = 483
(10) 4- [ (4-Methyl-chinolin-2-yl) -oxo] -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 35 % der Theorie,
C17H15N30 x HCl (277,33/313,79)
Massenspektrum: M+ = 277
(11) 4- [ (7-Brom-4-methyl-chinolin-2-yl) -thio] -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 100 % der Theorie, C17H14BrN3S x HCl (372,31/408,77) 122
Massenspektrum: (M+H) + = 372/4 (Br)
(12) 4-{ [7- (N- (2 -Ethoxycarbonyl-ethylcarbonyl) -N-ethyl-amino) - 4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 43 % der Theorie,
C25H28N 4°4 x HC1 (448,5/484,97) Massenspektrum: (M+H) + = 449
(13) 4-{ [7- (N-Ethyl-ethoxycarbonylmethylcarbonylamino) -4-me- thyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 60 % der Theorie,
C 24H26N4°4 x HC1 (434,49/470,96) Massenspektrum: (M+H) + = 435
(14) 4-{ [7- (N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-N-ethyl-amino) 4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 73 % der Theorie,
C24H27N5O4 x HCl (449,51/485,97)
Massenspektrum: (M+H) + = 450
(15) 4-{ [7- (N- (lH-Tetrazol-5-yl-methylcarbonyl) -N-ethyl-amino) 4-methyl-chinolin-2-yl] -amino} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 42,8 % der Theorie,
C22H23N9° x HC1 (429,49/465,96)
Massenspektrum: (M+H) + = 430
(16) 4-{ [7- (1-Ethoxycarbonylmethylcarbonylamino-ethyl) -4-me- thyl-chinolin-2-yl] -oxy} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 10,6 % der Theorie, 24H26N4°4 x HCl (434,49/470,97)
Massenspektrum: (M+H) + = 435
(17) 4-{ [7- (1- (2-Ethoxycarbonylethylcarbonylamino) -ethyl) - 4-methyl-chinolin-2-yl] -oxy} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 12,4 % der Theorie, - 123 -
C25H 28N 4°4 x HCl (448,53/485,00) Massenspektrum: (M+H) + = 449
(18) 4-{ [7- (1-Acetylamino-ethyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -oxy}- benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 55 % der Theorie, C21H22N4°2 x HCl (362,44/398,9)
Massenspektrum: (M+H) + = 363
Beispiel 28
4-{ [7- (2- (2- (E) -Ethoxycarbonylethenyl) -phenyl) -4-methyl-chino- 1 in-2-yl 1 -oxo} -benzami di -hydrochl orid
a. 4-{ [7- (2 -Formyl -phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -oxy}-benzo- i tri 1
Hergestellt analog Beispiel 27e aus 4- [ (7-Brom-4-methyl-chino- lin-2-yl) oxy] -benzonitril, 2-Formylbenzolboronsäure, Natrium- carbonat und Tetrakis- (triphenylphosphin) -palladium (0) in To- luol/Wasser .
Ausbeute: 73 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)
b. 4- { [7- (2- (2- (E) -Carboxyethenyl) -phenyl) -4-methyl-chinolin- -yl 1 -oxo} -benzonitril
Eine Suspension von 1,8 g (5 mMol) 4- { [7- (2-Formyl-phenyl) - 4-methyl-chinolin-2-yl] -oxy} -benzonitril in 8 ml Pyridin wird mit 0,9 g (8,6 mMol) Malonsäure und 0,05 ml Piperidin 2,5 Stunden auf 125°C erhitzt. Nach Abkühlung wird die gebildete Lösung auf Eiswasser gegossen und mit Citronensäure auf pH 3-4 gestellt. Anschließend wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase wird mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 1,6 g (79 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1) - 124 -
c. 4- { [7- (2- (2- (E) -Ethoxycarbonylethenyl) -phenyl) -4-methyl- chinol i n-2-yl 1 -oxo} -ben a idi n-hydrochl ori
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [7- (2- (2- (E) -Carboxyethe- nyl) -phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 87 % der Theorie, C28H27N3°3 x HCl (453,55/490,01) Massenspektrum: (M+H) + = 454
Beispiel 29
4-{ [7- (2- (2-Ethoxycarbonylethyl) -phenyl) -4-methyl-chinolin- 2-yl ) -oxo] -benzami in-hydrochlorid
a. 4- { [7- (2- (2-Carboxyethyl) -phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] - oxo} - enzonitri 1
0,8 g (2 mMol) 4 - [ (7- (2- (2- (E) -Carboxyethenyl) -phenyl) -4-me- thyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzonitril werden in 20 ml Dimethyl- formamid gelöst und nach Zugabe von 0,2 g Palladium auf Aktivkohle bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die Mutterlauge eingedampft, mit Eiswasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 0,8 g (98 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Essigester)
b. 4- { [7- (2- (2-Ethoxycarbonylethyl) -phenyl) -4-methyl-chinolin- -yll -oxo} -benzamidi n-hydrochl ori d
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [ (7- (2- (2 -Ethoxycarbonyl- ethyl) -phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 87 % der Theorie), C28H27 3O3 x HCl (453,55/490,01)
Massenspektrum: (M+H) + = 454
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt : - 125 -
(1) 4-{ [7- (2-Ethoxycarbonyl-2-methyl-ethyl) -4-methyl-chinolin- 2-yl] -oxo} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 71,8 % der Theorie C23H25N3O3 x HCl (391,48/427,94)
Massenspektrum: (M+H) + = 392
(2) 4-{ [7- (2 -Ethoxycarbonyl -1-methyl -ethyl) -4-methyl-chinolin- 2-yl] -0x0} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 93 , 7 % der Theorie, C23H25N3O3 x HCl (391,48/427,94)
Massenspektrum: (M+H) + = 392
(3) 4-{ [7- (2-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-l-methyl-ethyl) - 4-methyl-chinolin-2-yl] -0x0} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 14,8 % der Theorie,
C25H28N4°4 x HCl (448,52/484,98) Massenspektrum: (M+H) + = 449
(4) 4- [ ( 7 -Methoxycarbonyl-4 -methyl -chinolin-2 -yl) -oxo] -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 86 % der Theorie, C19H17N3°3 x HC1 (335,37/371,83) Massenspektrum: (M+H) + = 336
(5) 4- { (7- (N- (2 -Ethoxycarbonyl -ethyl) -N- (pyridin- 2 -yl) -amino¬ carbonyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -0x0} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 61 % der Theorie,
C28H27N5O4 x HCl (497,56/534,03)
Massenspektrum: (M+H) + = 498
(M+2H) ++ = 249,6 - 126 -
Beispiel 30
4-{ [7- (2 -Methyl-phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -amino} -benzamidin-hydrochlori
. 4- r ( 1-Brom-4 -methyl -chi nol in -2 -yl ) -a nol -benzoni tri 1 17,7 g (0,069 Mol) 7-Brom-2-chlor-4-methyl-chinolin und 9,0 g (0,076 Mol) 4 -Aminobenzonitril werden in 150 ml Eisessig
5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verrührt und mit Ammoniak alkalisch gestellt. Das Rohprodukt wird abgesaugt und danach an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Ethanol (99:1 und 98:2) eluiert wird. Ausbeute: 17,5 g (75 % der Theorie), Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 98:2)
b. 4-{ [7- (2-Methyl-phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -amino} - benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel 27e aus 4- [ (7-Brom-4-methyl-chino- lin-2-yl) -amino] -benzonitril, 2-Methylphenylboronsäure, Tetrakis- (triphenylphosphin) -palladium (0) und Natriumcarbonat in To- luol/Wasser .
Ausbeute: 68 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)
c . 4- { [7- (2 -Methyl-phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -amino} -benz- ami di n-hydrochl ori d
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [7- (2 -Methyl-phenyl) - 4-methyl-chinolin-2-yl] -amino} -benzonitril und Salzsäure/-
Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 68,4 % der Theorie, C24H22N4 x HCl (366,47/402,93)
Massenspektrum: M+ = 366
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt : - 127 -
(1) 4-{ [ (7- (N-Ethoxycarbonylmethylcarbonyl-N-ethyl-amino) - 4-methyl-chinolin-2-yl] -amino} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 2,3 % der Theorie,
C24H28 6O3 x HCl (448,52/484,99)
Massenspektrum: (M+H) + = 449
(2) 4- [ (7-Acetyl-4-methyl-chinolin-2-yl) -amino] -benzamidin- hydrochlorid
Ausbeute: 100 % der Theorie, C 19H18N4° x HC1 (318,39/354,85) Massenspektrum: (M+H) + = 319
(3) 4- [ (7-Brom-4-methyl-chinolin-2-yl) -amino] -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 77,9 % der Theorie, C17H15BrN4 x HCl (355,26/391,72)
Massenspektrum: (M+H) + = 355/7 (Br)
Bei spie] 3L
4- { [7- (4-Carboxy-phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -0x0} -benzami- di n-hydrochl ori.d
250 mg (0,5 mMol) 4- { [7- (4-Ethoxycarbonyl-phenyl) -4-methyl- chinolin-2-yl] -0x0} -benzamidin-hydrochlorid werden in 6 ml 1-molare Lithiumhydroxidlösung und 6 ml Tetrahydrofuran 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 10 ml IN Salzsäure versetzt. Das organische Lösemittel wird abdestilliert, 10 ml Ammoniumchloridlösung zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet .
Ausbeute: 140 mg (60 % der Theorie), C24H19N303 x HCl (397,44/433,9)
Massenspektrum: (M+H) + = 398 - 128 -
Beispiel 32
4- { [7- ( (E/Z) -2 -Ethoxycarbonyl-2-methyl-ethylenyl) -4-methyl- chinol in-2-yl 1 -oxo} -benzami din-hydrochl orid
a. 4-{ [7- ( (E/Z) -2-Ethoxycarbonyl-2-methyl-ethylenyl) -4-methyl- chinol in-2-yl ) -oxol -benzonitril
1,7 g (5 mMol) 4- [ (7-Brom-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] -benzonitril, 0,71 g (6,25 mMol) Methacrylsäureethylester, 1,3 g (12,5 mMol) Triethylamin, 0,26 g (0,1 mMol) Triphenylphosphin und 0,11 g (0,05 mMol) Palladium (II) -acetat werden unter Stickstoffatmosphäre in 10 ml Xylol 7 Stunden bei 120°C erhitzt. Anschließend wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (4:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 0,48 g (25,8 % der Theorie), Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)
b. 4-{ [7- ( (E/Z) -2-Ethoxycarbonyl-2 -methyl) ethylenyl -4 -methyl- chi nol i n-2-yl 1 -oxo} -benzami din-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [7- ( (E/Z) -2-Ethoxycar- bonyl-2-methyl-ethylenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 78,8 % der Theorie,
C23H23N3O3 x HCl (389,46/425,92)
Massenspektrum: (M+H) + = 390
Analog wird folgende Verbindung hergestellt :
(1) 4-{ [7- ( (E) -2-Ethoxycarbonyl-l-methyl-ethylenyl) -4-methyl- chinolin-2-yl] -0x0} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 24 % der Theorie, C23H23N3O3 X HCl (389,46/425,92)
Massenspektrum: (M+H) + = 390 - 129 -
Beispi el 11
4- [ (7-Ethoxycarbonylmethyl-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] -benz- i di n-hydrochl ori d
a . 4- f (7-Al.lyl -4-methyl -chinol in-2-yl -oxyl -benzoni tri 1 6,8 g (0,02 Mol) 4- [ (7-Brom-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxy] -benzonitril, 6,8 g (5,9 mMol) Tetrakis- (triphenylphosphin) -palladium (0) und 6,8 ml (0,022 Mol) Allyltributylzinn werden unter Stickstoffatmosphäre in 50 ml Toluol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Toluol wird abdestilliert, der Rückstand mit Ether verrieben und abgesaugt. Die Mutterlauge wird mit Kieselgel versetzt und eingedampft. Anschließend wird an Kieselgel chromatographiert und mit Cyclohexan/Essigester (95:5 und 9:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .
Ausbeute: 6,0 g (88 % der Theorie), Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)
b. 4- [ (7-Ethoxycarbonylmethyl-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] - benzoni tri 1
3 g (0,01 Mol) 4- [ (7-Allyl-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxy] -benzonitril werden in 50 ml Methylenchlorid und 40 ml Acetonitril gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 15,7 g (0,073 Mol) Natriumperiodat und 50 mg Rutheniumtrichlorid in 90 ml Wasser versetzt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (1:0 und 50:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft . Ausbeute: 1,25 g (40 % der Theorie), Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 30:1) - 130 -
c. 4- [ (7-Ethoxycarbonylmethyl-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] - benzamidi n-hydrochlori
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- [ (7-Ethoxycarbonylmethyl- 4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 43 % der Theorie, C21H21N3°3 x HC]- (363,42/399,89) Massenspektrum: (M+H) + = 364
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt :
(1) 4- [ (7-Allyl-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 88 % der Theorie, C20H19N3O X HCl (317,4/353,86)
Massenspektrum: (M+H) + = 318
(2) 4-{ [7- (1-Ethoxycarbonyl-cyclopentyl) -4-methyl-chinolin- 2-yl] -0x0} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 88 % der Theorie, C25H27N3O3 x HCl (417,52/453,98)
Massenspektrum: (M+H) + = 418
(3) 4- { [7- (l-Hydroxy-but-3-yn-4-yl) -4-methyl-chinolin-2-yl] - 0x0} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 47,2 % der Theorie, c2lHi9 302 x HCl (345,4/381,86)
Massenspektrum: (M+H) + = 346
(4) 4-{ [7- (1-Methoxycarbonyl-l-methyl-ethyl) -4-methyl-chinolin- 2-yl] -0x0} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 72 % der Theorie, C22H23N3O3 x HCl (377,45/413,92)
Massenspektrum: (M+H) + = 378 - 131 -
(5) 4- { [7- (1-Ethoxycarbonyl -propyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] - oxo} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 81 % der Theorie, C23H25N3O3 x HCl (391,48/427,94)
Massenspektrum: (M+H) + = 392
(6) 4-{ [7- (Bis -ethoxycarbonyl -methyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] - 0x0} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 91 % der Theorie, C24H25N3O5 x HCl (435,49/471,95)
Massenspektrum: (M+H) + = 436
(7) 4-{ [7- (1-Aminocarbonyl -1-methyl -methyl) -4-methyl-chinolin- 2-yl] -0x0} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 87 % der Theorie, C21H22N4°2 x HCl (362,44/398,9)
Massenspektrum: (M+H) + = 363
(8) 4-{ [7- (1- (N- (2-Hydroxyethyl) -aminocarbonyl) -1-methyl - ethyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -0x0} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 82 % der Theorie, 23H26N4°3 x HC1 (406,49/442,96) Massenspektrum: (M+H) + = 407
(9) 4-{ [7- (l-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl- 1-methyl -ethyl) - 4-methyl-chinolin-2-yl] -0x0} -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 44 % der Theorie,
C25H28N4°4 x Hcl (448,53/485,0) Massenspektrum: M+ = 448
(10) 4- { [7- (Cyclopenten-1-yl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -0x0} - benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 92 % der Theorie, C22H21N3° x HCl (343,3/379,9) - 132 -
Massenspektrum: (M+H) + = 344
(11) 4-{ [7- (N- (1- (2-Ethoxycarbonyl-ethylcarbonyl) -amino) -1-methyl-ethyl) -4-methyl-chinolin-2-yl-oxo-benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 91 % der Theorie, C26H30N4°4 x HC1 (462,56/499,02) Massenspektrum: (M+H) + = 463
Beispiel __.
4-{ [7- (2 -Methyl-5 -ethoxycarbonyl-phenyl) -4-methyl-chinolin- -y l -oxo} -benzamidin-hydrochlorid
a . 4 -Carboxy- 2 -methyl -phenylboronsäure
Zu einer Lösung von 0,9 g (4 mMol) 3 -Brom-4-methyl-benzoesäure in 15 ml n-Hexan werden unter Stickstoffatmosphäre bei -78°C 11,3 ml (18 mMol) n-Butyllithium (1,6 molar in Hexan) getropft. Nach 1 Stunde bei -78°C werden 0,6 ml (5 mMol) Trimethylborat zugetropft, Nach weiteren 2 Stunden bei -78°C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und mit Essigester und Eiswasser versetzt. Danach wird mit Salzsäure angesäuert, die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 0,43 g (60 % der Theorie), Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
b. 4- { [7- (2-Methyl-5-carboxy-phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] - oxo} -benzonitril
Eine Lösung von 0,75 g (2,2 mMol) 4- [ (7-Brom-4-methyl-chinolin- 2-yl) oxy] -benzonitril und 75 mg (0,064 mMol) Tetrakis-
(triphenylphosphin) -palladium (0) in 9 ml Toluol werden unter Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 0,47 g (4,4 mMol) Natriumcarbonat in 3 ml Wasser und 0,4 g (2,2 mMol) 4-Carboxy- 2 -methyl-phenylboronsäure in 5 ml Methanol versetzt und 4 Stunden bei 95°C gerührt. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt, mit Eisessig auf pH 5 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die organische - 133 -
Phase wird mit Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (1:0, 100:1 und 30:1) eluiert . Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .
Ausbeute: 0,13 g (15 % der Theorie), Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
c. 4-{ [7- (2 -Methyl-5 -ethoxycarbonyl-phenyl) -4-methyl-chinolin- -yl 1 -oxo} -benzamidin-hydrochlori
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [7- (2 -Methyl -5-carboxy- phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzonitril und Salz- säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 75 % der Theorie, C27H25N3°3 HC1 (439,52/475,99) Massenspektrum: (M+H) + = 440
Analog wird folgende Verbindung hergestellt :
(1) 4-{ [7- (2 -Methyl-5-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl -phenyl) -4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] -benzamidin-hydrochlorid Ausbeute: 90 % der Theorie, C29H28 O4 X HCl (496,58/533,04)
Massenspektrum: (M+H) + = 497
Beispiel 35
4- [ (7-Acetylamino-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] -benzamidin-hy- rochl ori d
225 mg (6,9 mMol) 4- [ (7-Amino-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] - benzamidin-hydrochlorid werden mit 2 ml Methanol und 10 ml
Acetanhydrid 40 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, mit Ether verdünnt, der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet .
Ausbeute: 90 mg (29,7 % der Theorie),
C19H18N 4°2 x HCl (334,38/370,84) 134
Massenspektrum: (M+H) + = 335
Beispiel 3__
4- { [7- (3 -Ethoxycarbonylmethyl-4 , 5-dihydroimidazol-2-on-l-yl) - & -methyl -chi ol in-2-yl 1 -oxo} -benzami di n-hydrochl ori d
a. 4- { [7- (N- (2 -Chlorethylaminocarbonyl) -amino) -4-methyl-chino-
1 in-2-yl ) -oxol -benzonitril
2,25 g (8,5 mMol) 4 - [ (7-Amino-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] - benzonitril werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 2,25 g (21 mMol) Chlorethylisocyanat 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingerührt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, mit Kieselgel versetzt und eingedampft. Anschließend wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/- Petrolether (1:9 und 3:7) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 1,8 g (56 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
b. 4- { [7- (4 , 5-Dihydroimidazol-2-on-l-yl) -4-methyl-chinolin- -yl 1 -oxo} -benzoni tri 1
1,8 g (6 mMol) 4- { [7- (N- (2-Chlorethylaminocarbonyl) -amino) - 4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzonitril werden in 75 ml tert.Butanol gelöst und portionsweise mit 1,1 g (0,01 Mol) Kalium-tert . butylat versetzt. Anschließend wird noch 1 Stunde nachgerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Essigsäure 2N und Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,55 g (75 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.57 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
c. 4-{ [7- (3-Ethoxycarbonylmethyl-4 , 5-dihydroimidazol-2-on-
1 -yl ) -A -methyl -chinol in-2-yl 1 -oxo} -benzonitril
1,5 g (6,1 mMol) 4- { [7- (4 , 5-Dihydroimidazol-2-on-l-yl) -4-me- thyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzonitril und 3,6 g (0,026 Mol) Ka- 135
liumcarbonat werden in 250 ml Aceton aufgenommen und unter Rückfluß erhitzt. Nach 30 Minuten werden 3,2 g (0,02 Mol) Bromessigsäureethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt, nach Abkühlung wird filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (1:0 und 50:1) eluiert . Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft . Ausbeute: 675 mg (56,8 % der Theorie).
d. 4-{ [7- (3-Ethoxycarbonylmethyl-4 , 5-dihydroimidazol-2-on- 1 -yl ) -4-methyl-chinolin-2-yll -oxo} -benzami din-hydroohl ori d Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [7- (3 -Ethoxycarbonyl- methyl- , 5-dihydroimidazol-2-on-l-y) -4-methyl-chinolin-2-yl] - oxo} -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 41,5 % der Theorie, C24H25N5O4 x HCl (447,49/483,97)
Massenspektrum: (M+H) + = 448
Bei spi el 12
4-{ [7- (1-Ethoxycarbonylmethyloxyimino-ethylen) -4-methyl-chino- 1 in-2-yl 1 -amino} -benzami di n-hydrochl ori d
a. 4- { [7- (1-Ethoxy-vinyl) -4-methyl-chinolin-2-yl] amino} -benzo- nitril
6,8 g (0,02 Mol) 4- (7-Brom-4-methyl-chinolin-2 -yl) -amino-benzo- nitril werden bei 100°C in 40 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 7,2 g (0,02 Mol) (1-Ethoxyvinyl) -tributylzinn und 0,7 g Bis (triphenylphosphin) -palladium ( II) -chlorid 5 Stunden bei 100°C gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand mit 400 ml gesättigter methanolischer Kaliumfluoridlosung versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (9:1) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 4,6 g (69,8 % der Theorie), 13 6 -
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1)
b. 4- f (7- cetyl. -4 -methyl -ch nol i -2-yl a inol -benzo i 1 3,2 g (0,01 Mol) 4- { [7- (1-Ethoxy-vinyl) -4-methyl-chinolin- 2-yl] amino} -benzonitril werden in 85 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 21 ml IN Salzsäure über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der kristalline Niederschlag wird mit Wasser verdünnt, abgesaugt und getrocknet .
Ausbeute: 2,3 g (78,5 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95:5)
c. 4-{ [7- (1-Carboxymethyloxyimino-ethylen) -4-methyl-chinolin- -yl 1 -amino} -benzonitril
300 mg (1,0 mMol) 4- [ (7-Acetyl-4-methyl-chinolin-2-yl) amino] - benzonitril, 330 mg (1,5 mMol) Carboxymethoxylamin und 0,21 ml
(1,5 mMol) Triethylamin werden in 20 ml Methanol und 10 ml Toluol nach Zugabe von je 3 g Molekularsieb 3A und 4A 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert wobei mit Methylenchlorid/Ethanol (4:1) eluiert wird. Ausbeute: 370 mg (100 % der Theorie), Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1)
d. 4-{ [7- (1-Ethoxycarbonylmethyloxyimino-ethylen) -4-methyl- ch ol in- -yl 1 -ami no} -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- { [7- (1-Ethoxycarbonylme- thyloxyimino-ethylen) -4-methyl-chinolin-2-yl) -amino] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 41 % der Theorie,
C23H25N5O3 x HCl (419,49/455,88)
Massenspektrum: (M+H) + = 420 137
Beispi el 3__
4- [ (6-Ethoxycarbonylmethyloxy-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] - benzami din-hydrochl orid
a . 2-Chl or-6-hydroxy-4-methyl -chi nnl i n
22,1 g (0,106 Mol) 2-Chlor-6-methoxy-4-methyl-chinolin werden in 210 ml Bromwasserstoffsäure (48%ig) 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 20,5 g (100 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
b. 2-Chl or- 6 -ethoxycarbonylmethy] oxy-a -methyl -chinol in
2,0 g (10,3 mMol) 2-Chlor-6-hydroxy-4-methyl-chinolin werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 1,7 g (12 mMol) Kaliumcarbonat und 1,3 ml (12 mMol) Bromessigsäure- ethylester unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 2,6 g (80 % der Theorie), Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95:5)
c. 4- [ (6-Ethoxycarbonylmethyloxy-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] - benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel 27d aus 2-Chlor-6-ethoxycarbonyl- methyloxy-4-methyl-chinolin, 4-Hydroxybenzonitril und Kaliumcarbonat in Dimethylformamid bei 170°C.
Ausbeute: 29 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig =
95:5:0,01)
d. 4- [ ( 6-Ethoxycarbonylmethyloxy-4 -methyl-chinolin-2-yl) -oxo] - benzami di n -hydrochl orid
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- [ (6-Ethoxycarbonylmethyl- oxy-4-methyl-chinolin-2-yl) -oxo] -benzonitril und Salzsäure/- Ammoniumcarbonat in Ethanol . 138
Ausbeute: 14,2 % der Theorie, C21H21N3°4 x HC1 (379,42/415,89) Massenspektrum: M + = 379
Beispiel !_.
4- r f4-Methylamino-chinazolin-2-yl ) -methyl 1 -benzami di n-acetaf-
. 2- 2 - (4 -Cyano-phenyl -acetyl minol -ben ami
11,8 g (0,06 Mol) 4-Cyanophenylessigsäurechlorid werden in 250 ml Chlorbenzol gelöst und nach Zugabe von 8,2 g (0,06 Mol) Anthranilsäureamid 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird mit Wasser verdünnt und der kristalline Niederschlag abgesaugt.
Ausbeute: 10,5 g (63 % der Theorie), Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
b. 4- r (4 -Oxo- 3 , 4-dihydro-chin ol i - -yl ) methyl 1 -benzoni tri 1. 9,9 g (0,034 Mol) 2- [2- (4 -Cyano-phenyl) -acetylamino] -benzamid werden in einer Lösung von 3,9 g Natrium in 400 ml Ethanol gelöst und 1 Stunde unter Rücklfluß erhitzt. Das Solvens wird bis auf 100 ml abdestilliert, der Rückstand mit Eiswasser verdünnt und mit Salzsäure neutralisiert. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 6,9 g (74,8 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
c . -- f f4-Chlor-ohin ol in-2-yl ) methyl.1 -benzoni tri 1. Hergestellt analog Beispiel 27c aus 4- [ (4-0xo-3 , 4-dihydro- chinazolin-2-yl) methyl] -benzonitril und Phosphoroxychlorid. Ausbeute: 51,2 % der Theorie, Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) 13 9
d. 4- r (4 -Methyl mino-chi na ol i - -yl -methyl 1 -benznni fr 1 Hergestellt analog Beispiel 12c aus 4- [ (4-Chlor-chinazolin-
2 -yl) methyl] -benzonitril, Methylaminlösung und Isopropanol bei
100°C.
Ausbeute: 86,5 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 8:2)
e . 4- F (4 -Methyl mi o-c i n zol in -2-yl ) -methyl 1 -benzami din -acetat Hergestellt analog den Beispielen 23a und 23b aus 4-[(4-Me- thylamino-chinazolin-2-yl) -methyl] -benzonitril , Hydroxylamin in Methanol und Palladium auf Aktivkohle in Essigsäure. Ausbeute: 21,8 % der Theorie,
C17H17N5 x CH3COOH (291,35/351,4)
Massenspektrum: (M+H) + = 292
Bei spi el 40
4- f ( -Methyl -chi nazol i -2-yl ) -a inol -benzamidin-hydrochlorid
a . 4 -Methyl - I H- ch i na zol i n - 2 -on
17,4 g (0,128 Mol) 2-Amino-acetophenon werden in 250 ml Eisessig gelöst und innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von 12,5 g (0,155 Mol) Kaliumcyanat in 50 ml Wasser versetzt und 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet, in 170 ml konz. Salzsäure gelöst, mit 950 ml Wasser versetzt und 12 Stunden bei 5°C gerührt. Anschließend wird bei 5 bis 10°C mit Natronlauge auf pH 7 gestellt, der kristalline Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 3,85 g (18,8 % der Theorie), CgH8N2θ (160,2)
Massenspektrum: M + = 160
b . 2 -Chl or-4 -met hyl - ch i na znl n
Hergestellt analog Beispiel 27c aus 4-Methyl-lH-chinazolin-2-on und Phosphoroxychlorid in Salzsäure. Ausbeute: 67 % der Theorie, - 140 -
Rf-Wert: 0.81 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7:3)
c . 4- r (4 -Methyl-chinaznl in -2-yl ) -ami ol -benzoni tri 1 Hergestellt analog Beispiel 30a aus 2-Chlor-4-methyl-chinazolin und 4-Aminobenzonitril in Eisessig.
Ausbeute: 15,9 % der Theorie,
d. 4- [ (4-Methyl-chinazolin-2-yl) -amino] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- [ (4-Methyl-chinazolin-
2-yl) -amino] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in
Ethanol .
Ausbeute: 24,8 % der Theorie,
C16H15N5 x HCl (277,33/313,79)
Massenspektrum: M + = 277
Rei spi el 4L
4- [ (7-Brom-4-methyl-chinoxalin-2-on-3-yl) -amino] -benzamidin- hydrnchl ori
. 5-Brom-2-methyl ino-ni trobenzol
Hergestellt analog Beispiel 7a aus 2 , 5-Dibrom-nitrobenzol und
Methylaminlösung in Ethanol .
Ausbeute: 92,8 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1:9)
b_ 5 -Brom-2 -methylamino-an.ilin
Hergestellt analog Beispiel 3d aus 5-Brom-2-methylamino-nitro- benzol unf Raney-Nickel/Wasserstoff in Essigester/Ethanol. Ausbeute: 76,7 % der Theorie, Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
c . 6 -Brom-1 -methyl -1 , 4 -dihydro-chi ox l in -2 , -dion
360 mg (4,12 mMol) Oxalsäuredichlorid werden in 30 ml o-Di- chlorbenzol vorgelegt und bei 60°C portionsweise mit 760 mg - 141 -
(3,8 mMol) 5-Brom-2-methylamino-anilin versetzt. Anschließend wird 30 Minuten bei 60°C und 60 Minuten bei 130°C gerührt. Nach Abkühlung wird das kristalline Produkt abgesaugt und mit Ether gewaschen.
Ausbeute: 650 mg (67,7 % der Theorie), Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
d . 6 -Brom- 3 - ch1 or- 1 -methyl - I H- chi oxal i n - 2 -on
Hergestellt analog Beispiel 27c aus 6-Brom-l-methyl-l, 4-dihy- dro-chinoxalin-2 , 3-dion und Phosphoroxidchlorid.
Ausbeute: 64,5 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.8 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
e. 4- [ (7-Brom-4-methyl-chinoxalin-2-on-3 -yl) -amino] -benzonitril
270 mg (1 mMol) 6-Brom-3-chlor-l-methyl-lH-chinoxalin-2-on und 240 mg (2 mMol) 4-Aminobenzonitril werden in 3 ml Methanol auf
100°C erhitzt. Der Niederschlag wird auf 40°C abgekühlt, mit
Methanol verdünnt und abgesaugt .
Ausbeute: 350 mg (98,6 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Essigester/Petrolether 2:8)
f. 4- [ (7-Brom-4-methyl-chinoxalin-2-on-3-yl) -amino] -benzami- in-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- [ (7-Brom-4-methyl-chin- oxalin-2-on-3-yl) -amino] -benzonitril und Salzsäure/Ammonium- carbonat in Ethanol .
Ausbeute: 48,5 % der Theorie, C16H14BrN50 x HCl (372,23/408,69)
Massenspektrum: (M+H) + = 372/4 (Br) 142
Reispiel 42
4- [ (7-Amino-4-methyl-l, 8-naphthyridin-2-yl) -oxy] -benzamidin- hydrochl ori d
. 7-Ami o-4 -methyl -IH- M , 81 naphthyri di n-2 -on
20 g (0,184 Mol) 2 , 6-Diaminopyridin werden in 28 g (0,215 Mol] Acetessigester 2 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird der kristalline Niederschlag abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 18,5 g (46,2 % der Theorie), C9H9N3O x HCl (175,2/211,66)
Massenspektrum: M + = 175
b. 2-Chlor-A-methyl-7-amino- \1 .81 naphthyri din
Hergestellt analog Beispiel 27c aus 7-Amino-4 -methyl -IH- [1, 8] • naphthyridin-2-on und Phosphoroxychlorid.
Ausbeute: 95,5 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
c . 4- [ (7-Amino-4-methyl-l, 8-naphthyridin-2-yl) -oxy] -benzo- ni tri 1
Hergestellt analog Beispiel 27d aus 2-Chlor-4-methyl-7-amino-
[1, 8] naphthyridin und 4-Hydroxybenzonitril . Ausbeute: 37,9 % der Theorie, Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig =
4:1: 0,01)
d. 4- [ (7-Amino-4-methyl-1 , 8-naphthyridin-2-yl) -oxy] -benzamidin-hydrochlori
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- [ (7-Amino-4-methyl-l, 8- naphthyridin-2-yl) -oxy] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .
Ausbeute: 52,8 % der Theorie, C16H15N50 x HCl (293,3/329,76)
Massenspektrum: (M+H) + = 294 - 143 -
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt :
(1) 4-{ [7- (4-Ethoxycarbonyl-n-butylamino) -4 -methyl -1, 8-naph- thyridin-2-yl] -oxy} -benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 24,2 % der Theorie, C23H27N5°3 x HCl (421,5/457,96) Massenspektrum: (M+H) + = 422
(2) 4- [ (7-Acetylamino-4-methyl-l, 8-naphthyridin-2-yl) -oxy] - benzamidin-hydrochlorid
Ausbeute: 44,4 % der Theorie, C18H17N502 x HCl (335,36/371,87)
Massenspektrum: (M+H) + = 336
Bei spi el _
4- [ (7-Brom-4 -methyl-3 -oxo-3 , 4-dihydro-pyrido [2 , 3-b] pyrazin- -yl ) ethyl 1 -benzamidin-hydrochlori
a . 5-Brom-3-ni tro-pyridin-2-ol-hydrobromid
Zu einer Suspension von 10,0 g (0,071 Mol) 2-Hydroxy-3-nitro- pyridin in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff werden unter Eiskühlung 3 , 6 ml Brom zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird im Vakuum abdestilliert, das kristalline Produkt abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert . Ausbeute: 7,5 g (35,1 % der Theorie).
b_ 5-Brom-2-chlor-3-nitro-pyri din
Hergestellt analog Beispiel 27c aus 5-Brom-3-nitro-pyridin-
2-ol-hydrobromid und Phosphoroxidchlorid/Phosphorpentachlorid unter Rückfluß.
Ausbeute: 53,5 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.77 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) 144
__ — 5 -Rrom - 3 -ni t o- 2 -met hyl ami no -pyri d i n
Hergestellt analog Beispiel 12c aus 5-Brom-2-chlor-3-nitro- pyridin, Methylaminlösung und Isopropanol bei 100°C.
Ausbeute: 83 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
_L 3 -Amino- -brom-2-methyl am no-pyri in
Hergestellt analog Beispiel 3d aus 5-Brom-3-nitro-2-methylami- no-pyridin und Raney-Nickel/Wasserstoff in Essigester. Ausbeute: 92,5 % der Theorie, Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
e . 4- [ (7-Brom-4-methyl-3-oxo-3 , 4 -dihydro-pyrido [2 , 3-b] pyrazin- -yl ) ethyl 1 -benzoni t i 1
Hergestellt analog Beispiel 7f aus 3-Amino-5-brom-2-methyl- amino-pyridin und 3- (4 -Cyano-phenyl) -2-oxo-propionsäure in Ethanol .
Ausbeute: 26,2 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig
= 4:1:0,01)
f. 4- [ (7-Brom-4-methyl-3-oxo-3 , 4 -dihydro-pyrido [2, 3-b] pyrazin-
2-yl ) ethyl 1 -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- [ (7-Brom-4-methyl-3-oxo- 3, 4-dihydro-pyrido [2, 3-b] pyrazin-2-yl) methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 20,5 % der Theorie, C16H14BrN50 x HCl (372,22/408,72)
Massenspektrum: (M+H) + = 372/4 (Br) 145 -
Beispiel 4__
4- [ (6-Chlor-l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydro-pyrido [2 , 3-b] pyrazin- -yl ) methyl 1 -benzami di n-hydrochl ori d
a . 2-Amino-3 -benzyl oxycarbonyl ami no-6-chl or-pyri di n
1,2 g (8,8 mMol) 2 , 3 -Diamino-6-chlor-pyridin werden in 20 ml
Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 2 ml Pyridin bei 0°C mit 2 ml Chlorameisensäurebenzylester versetzt . Nach Erwärmung auf Raumtemperatur wird mit Eiswasser versetzt, mit Eisessig auf pH 4 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (9:1 und 1:1) eluiert. Ausbeute: 0,55 g (22,5 % der Theorie), Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1:1)
b. 2-Amino-3-methylamino-6-chl.or-pyri.din
7,0 g (25,4 mMol) (2-Amino-4-chlor-phenyl) -carbaminsäureben- zylester werden in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst, portionsweise mit 3,8 g (0,1 Mol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt und anschließend 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird mit Eiswasser zersetzt, mit Eisessig auf pH 4 gestellt, über Kieselgur filtriert und mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (9:1, 8:2 und 1:1) eluiert. Ausbeute: 1,95 g (48,6 % der Theorie), Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
c. 4- [ ( 6-Chlor-1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydro-pyrido [2, 3-b] pyra- z n-3-yl ) ethyl 1 -benzonitri 1
Hergestellt analog Beispiel 7f aus 2-Amino-3-methylamino- 6-chlor-pyridin und 3 - (4 -Cyano-phenyl) -2-oxo-propionsäure in Ethanol .
Ausbeute: 26,2 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig 146
= 8 : 2 : 0 , 01 )
d. 4- [ (6-Chlor-l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydro-pyrido [2, 3-b] pyrain- -yl ) methyl1 -benzami di n-hydrochl ori d
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- [ (6 -Chlor-1-methyl-2-oxo- 1, 2-dihydro-pyrido [2 , 3 -b] pyrazin-3-yl) methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 2,5 % der Theorie, C16H14C1N50 x HCl (327,78/364,25)
Massenspektrum: (M+H) + = 328/30 (Cl)
Beispiel __.
5-{ [6- (1- (N-Ethoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino) -1- (pyr- rolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin- -yl] -methyl } -benzamidi -hydrochlorid
a. 2- (4-Chlor-phenyl) -3-hydroxy-2-methyl-propionsäuremethyl- ester ,
Zu einer Lösung von 8.1 ml (85 mMol) Diisopropylamin in 20 ml Tetrahydrofuran werden bei -78°C 35 ml einer 1.6 molaren Lösung von n-Butyllithium (61 mMol) in Hexan zugetropft. Anschließend wird eine Lösung von 10.0 g (50 mMol) 2- (4-Chlor-phenyl) -propionsäuremethylester in 30 ml Tetrahydrofuran bei -78°C zugetropft. In das Reaktionsgemisch wird anschließend bei -20°C für 30 Minuten gasförmiges Formaldehyd eingeleitet. Nach Zugabe von 5%iger Citronensäure und Eisessig wird mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit IN Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei mit Cyclohexan/Essigester (19:1; 9:1; 4:1; 1:1; und 0:1) eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft . Ausbeute: 9.7 g (84% der Theorie) gelbes Öl, Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1) 147 -
b_ (4-Chl or-phenyl ) -3 -hydroxy-2 -methyl -propi onsänre
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2- (4-Chlor-phenyl) -3-hy- droxy-2 -methyl-propionsäuremethylester und Natronlauge in
Ethanol .
Ausbeute: 83% der Theorie,
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 2:1 +
Eisessig)
c. 2-(4-Chlor-3-ni tro-phenyl - -methyl -3 -nit.rooxy- ropi onsänre Hergestellt analog Beispiel lb aus 2- (4-Chlor-phenyl) -3-hy- droxy-2 -methyl-propionsäure und Salpetersäure.
Ausbeute: 90% der Theorie, Schmelzpunkt: 129°C-132°C C10H9ClN2θ7 (304.64)
d . 2- (4-Chl or-3-ni tro-phenyl ) -2-methyl - -hydroxy-propi onsäure Hergestellt analog Beispiel 14b aus 2- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) - 3-nitrooxy-2-methyl-propionsäure und 6N Salzsäure in Dioxan. Ausbeute: 98% der Theorie,
C10H10ClNO5 (259.65)
Massenspektrum: (M-H) " = 258/60 (Cl)
(2 -H)" = 517/9 (C12)
e. 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3 -nitro-phenyl] -2-methyl-3-hy- roxy-propi onsäure
Hergestellt analog Beispiel 7a aus 2- (4-Chlor-3 -nitro-phenyl) - 3 -hydroxy-2 -methyl-propionsäure und N-Methyl-benzylamin. Ausbeute: 81 % der Theorie,
C18H20C1N2°5 (344.37) Massenspektrum: Mτ = 344
f. 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3 -nitro-phenyl] -2 -methyl-3 -hy- droxy-1 -pyrrol i di n-1-yl -propan- 1 -on
Hergestellt analog Beispiel 2a aus 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) - 3 -nitro-phenyl] -3 -hydroxy-2 -methyl-propionsäure und Pyrrolidin. Ausbeute: 96% der Theorie,
C22H27 3O4 (397.48) - 148 -
Massenspektrum : M+ = 398
(M+Na ) + = 420
g. 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3 -nitro-phenyl] -2-methyl-3 -me- hans l πyl oxy-1-pyrrolidin-l-yl-propan-L-on
Eine Lösung von 1.2 g (3.0 mMol) 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) - 3 -nitro-phenyl] -2-methyl-3 -hydroxy-1-pyrrolidin- 1-yl-propan- 1-on in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur mit 1.3 ml (9.3 mMol) Triethylamin versetzt. Anschließend werden bei 2-5°C 0.27 ml (3.5 mMol) Methansulfonylchlorid zugetropft. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingedampft . Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 1.4 g (98% der Theorie) .
h. 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3 -nitro-phenyl] -2-methyl-3 -me- thyl mino-1 -pyrrolidin-1-yl. -propan-1-on
Eine Lösung von 1.4 g (2.9 mMol) 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) - 3 -nitro-phenyl] -2 -methyl-3 -methansulfonyloxy-1-pyrrolidin-1-yl- propan-1-on in 10 ml Dimethylformamid wird mit 20 ml einer 40%igen wäßrigen Methylaminlösung versetzt und 70 Minuten auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei als Elutionsmit- tel Essigester/Ethanol (10:1, 9:1, 4:1 + 1% konz. Ammoniak) verwendet wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .
Ausbeute: 740 mg (61% der Theorie), Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1
+ 0.1 % Ammoniak) 149
i. 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3 -nitro-phenyl] - 2 -methyl -
3- (N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino) -1-pyrrolidin-
1 -yl -propan-i -on
Hergestellt analog Beispiel 7d aus 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -
3 -nitro-phenyl] - 2 -methyl - 3 -methylamino- 1 -pyrrolidin- 1 -yl-pro- pan-l-on und Malonsäure-methylester-chlorid.
Ausbeute: 84 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1
+ 0.1 % Ammoniak) C27H34N4°6 (510.60) Massenspektrum: (M-H) " = 509
(M+Na)+ = 533
j . 2- (4-Methylamino-3 -amino-phenyl) -2 -methyl-3- (N-methoxycar- bonyl methyl carbonyl -methyl mino) -1 -pyrroli din- 1 -yl-propan-1 -on Hergestellt analog Beispiel ld aus 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) - 3 -nitro-phenyl] -2 -methyl -3 - (N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-me- thylamino) -1-pyrrolidin-l-yl-propan-l-on und Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle. Ausbeute: 100% der Theorie, Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1
+ 0.1 % Ammoniak) C2oH30 4θ4 (390.49) Massenspektrum: M+ = 390
k. 5-{ [6- (1- (N-Ethoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino) -
1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -2-oxo-l, 2-dihydrochinoxa-
1 in-3-yl ) -methyl 1 -benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel 7f aus 2- (4 -Methylamino-3 -amino- phenyl) -2-methyl-3- (N-methoxycarbonylmethylcarbonyl -methyl- amino) -1-pyrrolidin-l-yl-propan-l-on und 3- (4 -Cyano-phenyl) - 2-oxo-propionsäure in Ethanol. Ausbeute: 23 % der Theorie, Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Essigester/Ethanol 9:1)
C31H39N5θ5 (557.65)
Massenspektrum: (M-H) + = 556 - 150 -
(M+Na ) + = 580
1. 5-{ [6- (1- (N-Ethoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino) - 1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -2-oxo-l , 2-dihydrochin- oxalin-3-yl.1 -methyl } -benzamidi n-hydrochl orid
Hergestellt analog Beispiel lf aus 5- { [6- (1- (N-Ethoxycarbo- nylmethylcarbonyl-methylamino) -1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) - ethyl) -2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} -benzonitril und Salzsäure/Ammonioumcarbonat . Ausbeute: 35 % der Theorie, C31H38N6°5 x HCl (574.69/611.14) Massenspektrum: (M+H) + = 575
(M-H)+ = 573
(M+Na)+ = 609/611
Bei spi el __
Trockenampull mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung :
Wirkstoff 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 47
Trockenampull mit 35 mg Wi ksto f pro ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35,0 mg - 151
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst . Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet .
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Bei spi el __.
Tablette mit. 50 mg Wi kstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat , 0 mg
215, 0 mg
Herstellung:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreBt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 49
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 350,0 mg - 152 -
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4. mg
600,0 mg
Herstellung:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Bei spiel __.
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat , 0 mg
160,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt. 153
Beispiel 51
Kapseln mit 350 mg W rkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4.0 mg
430,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Be pi el _2
Suppositorien mit. 1.00 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält :
Wirkstoff 100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg
2 000,0 mg
Herstellung:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40 °C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims

- 154Patentansprüche
1. Bicyclen der allgemeinen Formel
Ra - Het - A - Ar - Rb , (I)
in der
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Difluormethylen- , Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-C^-alkylgruppe mono- oder disubstituierte Methylengruppe,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , C^-Alkyl- oder C^-j-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1.3-Alkyl- gruppe substituierte Thienylen- , Thiazolylen- , Pyridinylen- , Pyrimidinylen- , Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
Het eine 1- (C^-Alkyl) -2-oxo-l, 2-dihydro-thieno [2 , 3 -b] pyra- zinylgruppe,
einen Chinolinylen-, Isochinolinylen-, Chinazolinylen-, Phtha- lazinylen-, Cinnolinylen- oder Chinoxalinylenring, die jeweils im aromatischen heterocyclischen Teil durch eine C1.3-Alkyl-, Amino-, C^-j-Alkylamino- oder Di- (C^-Alkyl) aminogruppe substituiert sein können,
einen Chinolinylen-, Isochinolinylen-, Chinazolinylen- oder Chinoxalinylenring, die im hetereocyclischen Teil di- oder tetrahydriert sind, wobei in einem der vorstehend erwähnten dihydrierten Ringe, die zusätzlich durch eine C^-Alkylgruppe - 155 -
substituiert sein können, eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Thiocar- bonylgruppe ersetzt ist, oder in einem der vorstehend erwähnten tetrahydrierten Ringe, die zusätzlich durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituiert sein können, zwei zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sind, und der Phenylteil der vorstehend erwähnten bicyclischen Ringe, in denen zusätzlich eine Methingruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, mit dem Rest Ra verknüpft ist,
Ra ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-3-Alkyl-, C1_3-Alkoxy- , C2.3-Alkenyl- oder C2_3-Alkinyl- gruppe , welche durch eine Hydroxymethyl- oder Carboxygruppe substituiert sein können,
eine Cx.3-Alkylgruppe, die durch eine C1-3-Alkanoylamino- oder Carboxy-C1.3-alkylcarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine R1-CO-CH2-Gruppe, die im Methylenteil durch eine oder zwei zwei C^j-Alkylgruppen substituiert sein kann, oder
eine C3.6-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine Rx-CO-Gruppe substituiert ist, in denen
R eine Hydroxy-, C1„3-Alkoxy- , Amino-, C^-Alkylamino- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N- (C1.3-Alkyl) -piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Amino-, C^-Alkylamino- , Pyrrolidino- und Piperidinogruppen zusätzlich durch eine C^-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl- , Carboxy-C^-alkylaminocarbonyl- oder Di- (Ci.3-Alkyl) -amino-n-C2_4-alkylgruppe substituiert sein können und an die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidino- teile zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine Phenylgruppe ankondensiert sein kann, 156
eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthält und der vorstehend erwähnte Alkylsubstituent durch eine Carboxy- , Carboxy- C-^-alkoxy- , Carboxy-C^.,-alkylamino- oder N- (C1-3-Alkyl ) - carboxy-C^-alkylaminogruppe substituiert sein kann, darstellt,
eine Cx.4-Alkylgruppe, die durch eine oder zwei Carboxygruppen substituiert ist,
eine C1-4-Alkylgruppe, die
durch eine C^-Alkyl-Y.-C^-alkyl- , HOOC-C^-alkyl-Y^C^-al- kyl-, Tetrazolyl-C1.3-alkyl-Y2-, R2NR3- oder R2NR3-C1_3-alkyl- Gruppe und
durch eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, C^-Alkylaminocarbonyl- , Di- (C1-3-Alkyl) -aminocarbonyl- oder C5.7-Cycloalkyleniminocar- bonylgruppe substituiert ist, wobei bei den vorstehend erwähnten Gruppen der C5.7-Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei C1.3-Alkylgruppen substituiert und gleichzeitig jeweils ein Alkylteil oder Alkylsubstituent der vorstehend erwähnten C^-Alkylaminocarbonyl- , Di- (C1-3-Alkyl) -aminocarbonyl- oder C5.7-Cycloalkyleniminocarbonylgruppen durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann, und die verbleibenden Wasserstoff- atome der C^-Alkylgruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, in denen
R2 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C^-Alkylgruppe und 157
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1_3-Alkyl-Y1-C1.3-alkyl-Y2- , Carboxy-Cx.3-alkyl-Y1-C1.3-alkyl-Y2-, C1-3-Alkyl-Y2- oder Carboxy- C1_2-alkyl-Y2-Gruppe oder
R2 und R3 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff- atom eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-, C^-Alkyl- oder Carboxy-C1_3-alkylgruppe substituierte C3_7-Cycloalky- leniminogruppe darstellen, in denen
Y1 eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- , -NH-CO- oder -NH-CO-NH-Gruppe und
Y2 eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung oder eine Carbonyl-, Sulfonyl- oder -NH-CO-Gruppe darstellen, wobei die Carbonylgruppe der -NH-CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom der R2NR3- Gruppe verknüpft ist, und die bei der Definition der Reste Yx und Y2 vorkommenden Iminogruppen jeweils zusätzlich durch eine C1.3-Alkyl- oder Carboxy-C1.3-alkylgruppe substituiert sein können,
eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C.,_3-Alka- noyl- oder Carboxy-C^-alkylgruppe substituierte Aminogruppe,
eine Hydroxyimino-C^-j-alkylengruppe, die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-C-^-alkylgruppe substituiert sein kann,
eine C3.7-Cycloalkyl- oder C5.s-Cycloalkenylgruppe,
eine Phenylgruppe, die durch eine C^-Alkyl- , C2.3-Alkenyl- , Carboxy-, Nitro- oder Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine C1.3-Alkanoyl- , Carboxy- Cx.3-alkyl-, Carboxy-C^-alkylcarbonyl- oder Carboxy-C1-3-alkyl- aminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine C^-j-Alkylgruppe und durch 158
eine Carboxy- oder Carboxy-C^j-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine Carbonylgruppe, die durch eine C1-6-Alkyl-, C5.7-Cycloal- kyl-, C1-6-Alkylamino- , Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine C1_3-Alkylgruppe substituiert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-C1.3-alkyl- oder Tetrazolyl-C1-3- alkylgruppe ersetzt ist,
eine Carboxy-C^-alkylsulfonamido- , Phenylsulfonylamido- , Naph- thylsulfonylamido- , Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsul- fonamidogruppe, in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy-C1.3-alkyl- , Amino-Cx_3-alkyl - , C1.3-Alkylami- no-C1-3-alkyl- oder Di- (C1-3-alkyl) -amino-C1.3-alkylgruppe substituiert sein kann,
eine C1-6-Alkylamino- oder C3_7-Cycloalkylaminogruppe , in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carboxy-C^-al- kylcarbonyl- , Carboxy-C1-3-alkylsulfonyl- , Tetrazolyl-C1-3-alkyl- carbonyl- oder Carboxy-C1_3-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ist,
eine Piperidinogruppe, in der in 2 -Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe ,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-Cx.3-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine C^-Alkyl- gruppe substituiert sein kann,
eine Phenylsulfonylgruppe oder eine C^-Alkylsulfonylgruppe, in der der Alkylteil durch eine Amino-, C^-Alkylamino- oder Di- (C1-3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, - 159 -
eine Imidazolidin-2-on-l-yl-Gruppe, die in 3-Stellung durch eine Carboxy-C^-alkylgruppe substituiert sein kann, oder
eine C3.7-Cycloalkylgruppe, die in 1-Stellung durch eine C4.7-Cycloalkylamino- oder C1_4-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-C^-alkylcarbonylgruppe ersetzt sein kann, und
Rb eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe bedeuten,
wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähnten Carboxygruppen können außerdem durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein oder
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähnten Amino- und Iminogruppen können außerdem durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein,
deren Tautomere, Stereoisomere, Gemische und Salze.
2. Bicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Difluormethylen- , Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder Cx.3-Alkoxycar- bonyl-C1.3-alkylgruppe mono- oder disubstituierte Methylengruppe,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , C1_3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe ,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkyl- 160
gruppe substituierte Thienylen- , Thiazolylen- , Pyridinylen- , Pyrimidinylen- , Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
Het eine 1- (Cx.3-Alkyl) -2-oxo-l , 2-dihydro-thieno [2 , 3-b] pyra- zinylgruppe,
einen Chinolinylen-, Isochinolinylen-, Chinazolinylen-, Phtha- lazinylen-, Cinnolinylen- oder Chinoxalinylenring, die jeweils im aromatischen hetereocyclischen Teil durch eine C^-Alkyl-, Amino-, C^-Alkylamino- oder Di- (C^-Alkyl) aminogruppe substituiert sein können,
einen Chinolinylen-, Isochinolinylen-, Chinazolinylen- oder Chinoxalinylenring, die im hetereocyclischen Teil di- oder tetrahydriert sind, wobei in einem der vorstehend erwähnten dihydrierten Ringe, die zusätzlich durch eine C^-Alkylgruppe substituiert sein können, eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Thiocar- bonylgruppe ersetzt ist, oder in einem der vorstehend erwähnten tetrahydrierten Ringe, die zusätzlich durch eine oder zwei Cj^-Alkylgruppen substituiert sein können, zwei zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sind, und der Phenylteil der vorstehend erwähnten bicyclischen Ringe, in denen zusätzlich eine Methingruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, mit dem Rest Ra verknüpft ist,
Ra ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1.3-Alkyl-, C^-Alkoxy- , C2.3-Alkenyl- oder C2.3-Alkinyl- gruppe, welche durch eine Hydroxymethyl- , Carboxy- oder C^-j-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein können,
eine C^-Alkylgruppe, die durch eine C^-Alkanoylamino- , Carboxy-C1-3-alkylcarbonylamino- oder C1.3-Alkoxycarbonyl- .j-alkyl - carbonylaminogruppe substituiert ist, - 161 -
eine C^-Alkylgruppe, die durch eine oder zwei Carboxy- oder Cx_3 -Alkoxycarbonylgruppen
oder durch eine Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonyl- gruppe und durch eine Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl- , Carboxy- Cx_2-alkylamino- , Cx_3-Alkoxycarbonyl-C^.,-alkylamino- , N- (C^-Alkyl) -carboxy-C1-3-alkylamino- oder N- (C1_3-Alkyl) - C1_3-alkoxycarbonyl-C^-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich durch eine oder zwei C-^-Alkylgruppen substituiert sein können,
eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C1_3-Alka- noyl-, Carboxy-C^-alkyl- oder C^-Alkoxycarbonyl -C1.i -alkyl- gruppe substituierte Aminogruppe,
eine Hydroxyimino-C-^-alkylengruppe, die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-Cx_3-alkyl- oder C1.3-Alkoxycarbonyl-C1.3-al- kylgruppe substituiert sein kann,
eine C3.7-Cycloalkyl- oder C5.e-Cycloalkenylgruppe,
eine Phenylgruppe, die durch eine C^j-Alkyl-, C2.3-Alkenyl- , Carboxy-, Cx_3-Alkoxycarbonyl- , Nitro- oder Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine C^-Alkanoyl- , Carboxy-Cx.3-alkyl- , Cx-3-Alkoxycarbonyl- Cj_.3-alkyl-, Carboxy-C^-alkylcarbonyl - , C^-Alkoxycarbonyl- Cx.3-alkylcarbonyl- , Carboxy-C1.3-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine C^-Alkylgruppe und durch eine Carboxy-, Cx.3-Alkoxycarbonyl- , Carboxy-C1.3-alkylaminocar- bonyl- oder Cx.3-Alkoxycarbonyl - x,2-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine Carbonylgruppe, die durch eine C^-Alkyl- , C5.7-Cycloal- - 162 -
kyl-, c^g-Alkylamino- , Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine C^-Alkylgruppe substituiert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-C^-alkyl- , Cx_3-Alkoxycarbonyl - C1-3-alkyl- oder Tetrazolyl-C1-3-alkylgruppe ersetzt ist,
eine Carboxy-C1.3-alkylsulfonamido- , C1.3-Alkoxycarbonyl-Cx_3-al- kylsulfonamido- , Phenylsulfonylamido- , Naphthylsulfonylamido- , Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsulfonamidogruppe, in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy- C1-3-alkyl- , C1.3-Alkoxycarbonyl-C1.3-alkyl- , Amino-C^.,-alkyl- , C1_3-Alkylamino-C1.3-alkyl- oder Di- (C^-alkyl) -amino-C-,_3-alkyl- gruppe substituiert sein kann,
eine C1.6-Alkylamino- oder C3_7-Cycloalkylaminogruppe, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carboxy-C^-alkylcarbonyl- , ^-Alkoxycarbonyl-^..-alkylcarbonyl- , Carboxy- C1-3-alkylsulfonyl- , C1-3-Alkoxycarbonyl-C1.3-alkylsulfonyl- , Te- trazolyl-C1-3-alkylcarbonyl- , Carboxy-C1_3-alkylaminocarbonyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-Cx_3-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ist,
eine Piperidinogruppe, in der in 2-Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine Cx_5-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe ,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-C^-alkyl- oder Cx_3-Alk- oxycarbonyl-C1_3-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine C1-S-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylsulfonylgruppe oder eine C^-Alkylsulfonylgruppe, in der der Alkylteil durch eine Amino-, C^.-Alkylamino- oder Di- (Cx_3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein^ kann, - 163 -
eine Imidazolidin-2-on-l-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1.3-Alkoxycarbonyl-C1.3-alkylgruppe substituiert sein kann,
eine C3.7-Cycloalkylgruppe, die in 1-Stellung durch eine C4.7-Cycloalkylamino- oder C^-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-Cx..3-alkylcarbonyl- oder C^-j-Alkoxycarbonyl-C^-alkyl- carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine R^CO-CH.,-Gruppe, die im Methylenteil durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituiert sein kann, oder
eine C3.6-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine R^-CO-Gruppe substituiert ist, wobei
Rx eine Hydroxy-, C^-Alkoxy- , Amino-, C^-j-Alkylamino- , Pyrrolidino-, Piperidino- , Morpholino-, Piperazino- oder N- (C^-Alkyl) -piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Amino-, C^-j-Alkylamino- , Pyrrolidino- und Piperidinogruppen zusätzlich durch eine C^-j-Alkyl-, Carboxy-Cx_3-alkyl- , C^-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkyl- , Carboxy- Cx.3-alkylaminocarbony- , Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkyl- aminocarbonyl- oder Di- (C1.3-Alkyl) -amino-n-C2.4-alkylgruppe substituiert sein können und an die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine Phenylgruppe ankondensiert sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Pyrazolylgruppe darstellt,
und Rb eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine oder zwei Cx.3-Alkylgruppen oder durch eine Cx.16-Alkoxycarbonylgruppen substituiert sein kann, bedeuten, - 164 -
deren Tautomere, Stereoisomere, Gemische und Salze.
3. Bicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, in denen
Het eine 1, 3-Dioxo-3 , 4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl- , l-Oxo- 1, 2-dihydro-lH-isochinolin-2-yl- , Chinolin-2-yl- , 1,4-Dihydro- 2H-chinazolin-2 , 4-dion-3-yl- , 4H-Chinazolin-4-on-3-yl- , 4-0xo- 3 , 4 -dihydro-chinazolin-2-yl- , 2-0xo-l, 2 -dihydro-chinoxalin- 3-yl-, 2-Thio-l, 2-dihydro-chinoxalin-3-yl- , 1, 8 -Naphthyridin- 2-yl-, 3-OXO-3 , 4 -dihydro-pyrido [2 , 3-b] pyrazin-2-yl- oder 2-Oxo- 1, 2-dihydro-pyrido [2 , 3-b] pyrazin-3 -yl-Gruppe bedeutet ,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
4. Bicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
A ein Sauerstoffatom, eine Methylen- oder Iminogruppe,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , C1.3-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C^-,-Alkyl- gruppe substituierte Thienylen- , Thiazolylen- , Pyridinylen- , Pyrimidinylen- , Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
Het eine 4 , 4-Di- (C^-Alkyl) -1, 3 -dioxo-3 , 4 -dihydro-lH-isochino- lin-2-yl- , 4- (C^-Alkyl) -1-oxo-l, 2-dihydro-lH-isochinolin- 2-yl-, 4- (Cx.3-Alkyl) -chinolin-2-yl- , 4-Amino-chinazolin-2-yl- , 4- (C^j-Alkylamino) -chinazolin-2-yl- , 4-Di- (C^-alkyl) -amino- chinazolin-2-yl-, 4- (C^-Alkyl) -chinazolin-2-yl- , 3-(Cx_3-Al- kyl) -4H-chinazolin-4-on-2-yl- , 3- (C^-j-Alkyl) -4-oxo-3 , 4-dihydro- chinazolin-2-yl- , 1- (C^-Alkyl) -2-oxo-l, 2-dihydro-chinoxalin- 3-yl- , 1- (C^-j-Alkyl) -2-thio-l, 2-dihydro-chinoxalin-3-yl- , 1- (C^j-Alkyl) -1, 8-naphthyridin-2-yl- , 3-Oxo-3 , 4-dihydro- - 165 -
pyrido [2 , 3-b] pyrazin-2-yl- oder 2 -Oxo- 1, 2 -dihydro-pyrido [2 , 3-b] pyrazin-3 -yl-Gruppe, die jeweils mit dem Phenylteil mit dem Rest Ra verknüpft sind,
Ra ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom,
eine C^.-Alkyl-, C2_3-Alkenyl- oder C2.3-Alkinylgruppe, welche durch eine Hydroxy ethyl- , Carboxy- oder C^-Alkoxycarbonyl- gruppe substituiert sein können,
eine C^-Alkylgruppe, die durch eine Cx_3-Alkanoylamino- , Carboxy-C1-3-alkylcarbonylamino- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-C1.3-alkyl- carbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Cx_4-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C^-Alkoxycarbonylgruppe
oder durch eine Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonyl- gruppe und durch eine Carboxy-, C^-,-Alkoxycarbonyl- , Carboxy- C1.3-alkylamino- , C1_3-Alkoxycarbonyl-C1„3-alkylamino- , N- (C^-Alkyl) -carboxy-Cx.3-alkylamino- oder N- (C1_3-Alkyl) - C1-3-alkoxycarbonyl-C1.3-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich durch eine oder zwei Cx.3-Alkylgruppen substituiert sein können,
eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C^.-Al- kanoyl-, Carboxy-C^-alkyl- oder C _2-Alkoxycarbonyl-C1-4-alkyl- gruppe substituierte Aminogruppe,
eine Hydroxyimino-Cx.3-alkylengruppe, die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C^-al- kylgruppe substituiert sein kann,
eine C5.6-Cycloalkyl- oder C5.s-Cycloalkenylengruppe,
eine Phenylgruppe, die durch eine C1.3-Alkyl-, C2.3-Alkenyl- , - 166 -
Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl- , Nitro- oder Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine C^-Alkanoyl- , Carboxy-C1-3-alkyl- , C^-Alkoxycarbonyl- Cx.3-alkyl- , Carboxy-C^-alkylcarbonyl- , Cτ_3-Alkoxycarbonyl-C,_- - alkylcarbonyl-, Carboxy-C^-j-alkylaminocarbonyl- oder Cx.3-Alk- oxycarbonyl- .-j-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine C^-j-Alkylgruppe und durch eine Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl- , Carboxy-C^-alkylamino- carbonyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl -C1_2-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine Carbonylgruppe, die durch eine C1.6-Alkyl-, Cs.7-Cycioal- kyl-, Cj^.g-Alkylamino- , Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine C^-Alkylgruppe substituiert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- , C,_3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl- oder Tetrazolyl-Cx.3-alkylgruppe ersetzt ist,
eine Carboxy-C1-3-alkylsulfonamido- , C1.3-Alkoxycarbonyl-C1.3-al- kylsulfonamido- , Phenylsulfonylamido- , Naphthylsulfonylamido- , Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsulfonamidgruppe, in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy- ,_3-alkyl-, C1„3-Alkoxycarbonyl-C1_3-alkyl- oder Di- (Cx.3-alkyl) -amino- Cx.3-alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Cx.6-Alkylamino- oder C3.7-Cycloalkylaminogruppe , in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carboxy- ._3-alkylcarbonyl- , Cx.3-Alkoxycarbonyl-C1.3-alkylcarbonyl- , Carboxy- C^-alkylsulfonyl- , C1_3-Alkoxycarbonyl-C1_3-alkylsulfonyl- , Te- trazolyl-C1.3-alkylcarbonyl- , Carboxy-Cx.3-alkylaminocarbonyl- oder c1-3-Alkoxycarbonyl-Ci.3-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ist , - 167 -
eine Piperidinogruppe, in der in 2 -Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine C^.-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe ,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy- x_ -alkyl- oder Cx.3-Alk- oxycarbonyl-C^-j-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine C1_5-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylsulfonyl- oder C^-Alkylsulfonylgruppe, in der der Alkylteil durch eine Di-C1_3-Alkylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Imidazolidin-2-on-l-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Carboxy-Cx_3-alkyl- oder C1_3-Alkoxycarbonyl-C1_3-alkylgruppe substituiert ist,
eine C3.7-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine C5.7-Cycloalkylamino- oder C^-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl- oder Cx_3-Alkoxycarbonyl- ^-alkyl- carbonylgruppe ersetzt ist,
eine R^CO-CH.,-Gruppe, die im Methylenteil durch eine oder zwei C1.3-Alkylgruppen substituiert ist, oder
eine C3.6-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine Rj^-CO-Gruppe substituiert ist, wobei
Rx eine Hydroxy-, C^j-Alkoxy- , Amino-, C1-3-Alkylamino- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N- (C1-3-Alkyl) -piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Amino-, C^.,-Alkylamino- , Pyrrolidino- und Piperidinogruppen zusätzlich durch eine C^-Alkyl- , Carboxy- Cx.3-alkyl- , C1-3-Alkoxycarbonyl-C^.,-alkyl- , Carboxy- - 168 -
C1.3-alkylaminocarbonyl- oder C^-Alkoxycarbonyl-C^.,-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein können und an die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine Phenylgruppe ankondensiert sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkylgruppe substituierte Pyrazolylgruppe darstellt,
und Rb eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine C^g-Alkoxycarbonylgruppe oder durch eine 17- (1, 5 -Dimethyl-hexyl) -10, 13 -dimethyl-2 , 3, 4, 7, 8,9, 10,- 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , -16 , 17-tetradecahydro-lH-cyclopent [a] phenan- thren-3-yl] -oxycarbonylgruppe substituiert sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, Stereoisomere, Gemische und Salze.
5. Bicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
A ein Sauerstoffatom, eine Methylen- oder Iminogruppe,
Ar eine Phenylengruppe,
Het eine 4- (C^-Alkyl) -chinolin-2-yl- oder 1- (C1.3-Alkyl) -2-oxo- 1, 2-dihydro-chinoxalin-3-yl-Gruppe, die jeweils mit dem Phenylteil mit dem Rest Ra verknüpft sind,
Ra ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom,
eine C^-Alkylgruppe, die durch eine C^j-Alkanoylamino- , Carboxy-C^-alkylcarbonylamino- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl - carbonylaminogruppe substituiert ist,
eine ^.„-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder .j-Alkoxy- carbonylgruppe
oder durch eine Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonyl- - 169 -
gruppe und durch eine Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl - , Carboxy- ' Cx_3 ~alkylamino- , C1.3-Alkoxycarbonyl-C1.3-alkylamino- , N- (C1-3-Alkyl) -carboxy-C^-alkylamino- oder N- (C^-Alkyl) - Cτ_3 -alkoxycarbonyl-C^j-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich durch eine oder zwei C1.3-Alkylgruppen substituiert sein können,
eine R^CO-CH^,-Gruppe, die im Methylenteil durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituiert ist, oder
eine C3.s-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine R^CO-Gruppe substituiert ist, in denen
Rx eine Hydroxy-, C1_3-Alkoxy- , Amino-, C^-Alkylamino- , Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino- oder N- (C^-Alkyl) - piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Amino-, C^-j-Alkylamino- , Pyrrolidino- und Pipe- ridinogruppen zusätzlich durch eine C1.3-Alkyl-, Carboxy-C1.3- alkyl-, C^-Alkoxycarbonyl-C^-alkyl- , Carboxy- C _3 -alkyl- aminocarbonyl- oder C1.3-Alkoxycarbonyl-C1.3-alkylaminocar- bonylgruppe substituiert sein können und an die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine Phenylgruppe ankondensiert sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Pyrazolylgruppe darstellt,
eine Hydroxyimino-C1.3-alkylengruppe, die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-C^-alkyl- oder C1.3-Alkoxycarbonyl-C1.3-al- kylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine CΎ.3-Alkyl- , C2.3-Alkenyl- , Carboxy-, C^.,-Alkoxycarbonyl- , Nitro- oder Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine C^-Alkanoyl- , Carboxy-C1-3-alkyl- , C _3-Alkoxycarbonyl- - 170 -
C1.3-alkyl-, Carboxy-C^-alkylaminocarbonyl- oder C1_3-Alkoxy- carbonyl-Cx.3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine C^-Alkylgruppe und durch eine Carboxy-, Cx.3-Alkoxycarbonyl- , Carboxy-C.,.3-alkylaminocar- bonyl- oder C^-Alkoxycarbonyl-C.^-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine Carbonylgruppe, die durch eine C^-Alkyl-, C5_7-Cycloal- kyl-, Cj^.g-Alkylamino- , Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine C1_3-Alkylgruppe substituiert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-C^-alkyl- , C1-3-Alkoxycarbonyl- C-L.-j-alkyl- oder Tetrazolyl-C^j-alkylgruppe ersetzt ist,
eine Carboxy-C^-alkylsulfonamido- , C^-Alkoxycarbonyl-C^-al- kylsulfonamido- , Phenylsulfonylamido- , Naphthylsulfonylamido- , Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsulfonamidogruppe, in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy- C^-j-alkyl-, Cλ_3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl- oder Di- (C^-alkyl) - amino-C^j-alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Cx_6-Alkylamino- oder C3_7-Cycloalkylaminogruppe, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl- , C1-3-Alkoxycarbonyl-C^-j-alkylcarbonyl-, Carboxy- C^-alkylsulfonyl- , C1.3-Alkoxycarbonyl-C1.3-alkylsulfonyl- , Te- trazolyl-C^-alkyl- , Carboxy-C^-alkylaminocarbonyl- oder C1-3- Alkoxycarbonyl-C^-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe ,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder Cx_3-Alk- oxycarbonyl-Cj^.j-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine C^-Alkylgruppe substituiert sein kann, oder - 171 -
eine C3.7-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine Cs_7-Cycloalkylamino- oder C^-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl - oder Cx_3-Alkoxycarbonyl-C^-alkyl- carbonylgruppe ersetzt ist, und
Rb eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine C-L.-Lg-Alkoxycarbonylgruppe oder durch eine 17- (1, 5 -Dimethyl -he- xyl) -10, 13 -dimethyl-2, 3 , 4 , 7, 8 , 9 , 10 , 11, 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17-tetra- decahydro-lH-cyclopenta [a] phenanthren-3-yl] -oxycarbonylgruppe substituiert sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, Stereoisomere, Gemische und Salze.
6. Bicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
A ein Sauerstoffatom, eine Methylen- oder Iminogruppe,
Ar eine 1, 4 -Phenylengruppe,
Het eine 4-Methyl-chinolin-2-yl- oder l-Methyl-2-oxo-l, 2-dihy- dro-chinoxalin-3 -yl-Gruppe, die jeweils mit dem Phenylteil mit dem Rest Ra verknüpft sind,
Ra ein Wasserstoffatom,
eine C1.3-Alkylgruppe, die durch eine C1.3-Alkanoylamino- , Carboxy-C^-j-alkylcarbonylamino- oder C1-3-Alkoxycarbonyl -C^-alkyl- carbonylaminogruppe substituiert ist,
eine C1-4-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C1.3-Alkoxy- carbonylgruppe
oder durch eine Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonyl- gruppe und durch eine Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl - , Carboxy- Cλ_3-alkylamino- , Cx_3-Alkoxycarbonyl-C^-alkylamino- , - 172 -
N- (C^--Alkyl) -carboxy-C1-3-alkylamino- oder N- (Cx.3-Alkyl) - C^j-alkoxycarbonyl-C1_3-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidino- und Piperidinoteile zusätzlich durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein können,
eine Rx-CO-CH2-Gruppe, die im Methylenteil durch eine zwei oder zwei C^-j-Alkylgruppen substituiert ist, oder
eine C3.6-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine Rj-CO-Gruppe substituiert ist, in denen
Rx eine Hydroxy-, C^-Alkoxy- , Amino-, C1-3-Alkylamino- , Pyrrolidino-, Piperidino- oder N- (C^-Alkyl) -piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Amino-, ^- Alkylamino-, Pyrrolidino- und Piperidinogruppen zusätzlich durch eine C1.3-Alkyl-, Carboxy-C^-alkyl- , C1-3- Alkoxycarbony1 -Cx_3-alkyl- , Carboxy-C1-3-alkylaminocarbony1- oder C1-3-Alkoxycarbonyl -C1_3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein können und an die vorstehend erwähnten Pyrroli- dinoteile zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine Phenylgruppe ankondensiert sein kann, oder eine 1- (C1-3- Alkyl) -pyrazolyl-5-yl-Gruppe darstellt,
eine Hydroxyimino-C1_3-alkylengruppe, die am Sauerstoffatom durch eine Carboxy-C1.3-alkyl- oder C^-Alkoxycarbonyl-C1.3-al- kylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine C1.3-Alkyl-, C2.3-Alkenyl- , Carboxy-, Cx_3-Alkoxycarbonyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Aminogruppe zusätzlich durch eine Carboxy- C^-alkyl-, C^-,-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl- , Carboxy-C^- alkylaminocarbonyl- oder C _3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine Methylgruppe und durch eine Carboxy-, Cx.3-Alkoxycarbonyl- , Carboxy-C^-alkylaminocarbonyl- - 173 -
oder Cx.3-Alkoxycarbonyl-C^j-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine Carbonylgruppe, die durch eine C^-Alkyl-, C5.7-Cycloal- kyl-, C1.6-Alkylamino- , Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine C^-Alkylgruppe substituiert sein kann und das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- , Cx.3-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl- oder Tetrazolyl-C1.3-alkylgruppe ersetzt ist,
eine Carboxy-C^-alkylsulfonamido- , C^.,-Alkoxycarbonyl-C,_3-al- kylsulfonamido- , Phenylsulfonylamido- , Naphthylsulfonylamido- , Chinolinsulfonamido- oder Isochinolinsulfonamidogruppe, in denen das Wasserstoffatom des Amidoteils durch eine Carboxy- Cx.3-alkyl-, C1.3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl- oder Di- (C^-alkyl) - amino-C1.3-alkylgruppe substituiert sein kann,
eine C^-Alkylamino- oder C3_7-Cycloalkylaminogruppe, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Carboxy-C^-alkylcarbonyl- , Cx_3-Alkoxycarbonyl-C^-alkylcarbonyl- , Carboxy- C^-alkylsulfonyl- , C1.3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylsulfonyl- , Te- trazolyl-C^-alkyl- , Carboxy-C1.3-alkylaminocarbonyl- oder C^-j-Alkoxycarbonyl-C^-j-alkylaminocarbonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine C1-S-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe ,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1.3-Alk- oxycarbonyl-Cx.3-alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine C^-Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
eine C3.7-Cycloalkylengruppe, die in 1-Stellung durch eine C5.7-Cycloalkylamino- oder C1_4-Alkylaminogruppe substituiert ist, in denen das Wasserstoffatom des Aminoteils durch eine Carboxy-Cx_3-alkylcarbonyl- oder Cx.3-Alkoxycarbonyl-C^-alkyl- 174
carbonylgruppe ersetzt ist, und
Rb eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Cx.16-Alkoxycarbonylgruppe oder durch eine 17- (1, 5 -Dimethyl- hexyl) -10, 13 -dimethyl -2 , 3 , 4 , 7, 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17-te- tradecahydro-lH-cyclopenta [a] phenanthren-3 -yl] -oxycarbonylgruppe substituiert sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
7. Folgende Bicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(a) 4- { [6- (N-Carboxymethyl-chinolin- 8 -yl- sulfonylamino) - 1-methyl-2 -oxo- 1, 2 -dihydrochinoxalin- 3 -yl] -methyl} -benzamidin,
(b) 4-{ [6- (1- (N-Cyclopentyl-carboxymethylcarbonylamino) -cyclopropyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2 -dihydrochinoxalin-3 -yl] -methyl} - benzamidin,
(c) 4-{ [7- (N-Carboxymethylaminocarbonyl-ethylamino) -4-methyl - chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin,
(d) 4- { [7- (N- (Pyridin-2-yl) -N- (2-carboxy-ethyl) -aminocarbonyl) - 4-methyl-chinolin-2-yl] -oxo} -benzamidin,
(e) 4- { [6- (1-Methyl-l- (pyrrolidin- 1-yl -carbonyl) -ethyl) -1-me- thyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin,
(f) 4-{[6-(l- (Pyrrolidin- 1-yl-carbonyl) -cyclopropyl) -1-methyl- 2-oxo-l, 2-dihydrochinoxalin-3-yl] -methyl} -benzamidin,
(g) 5-{ [6- (1- (N-Methyl-carboxymethylcarbonylaminomethyl) - 1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl) -2-oxo-l, 2-dihydrochino- xalin-3-yl] -methyl} -benzamidin
und deren Salze. - 175 -
8. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, in denen Rb eine der in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Amidinogruppen darstellt.
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, in denen Rb eine der in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 8 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, in denen Rb eine der in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer die Thrombinzeit verlängernder Wirkung, einer thrombinhemmender Wirkung und einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, in denen Rb eine der in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 8 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß
a. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Methylengruppe, Het eine 1, 4-Dihydro-2H-chinazo- lin-2 , 4-dion-3-yl) -Gruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
(II)
Figure imgf000177_0001
CO-NH-CH2 -Ar-CN 176 -
in der
Ar und Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, in Gegenwart von einem Kohlensäurediesterderivat cyclisiert wird oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Methylengruppe, Het eine 4-Oxo-3 , 4 -dihydro-chi - nazolin-2 -yl-Gruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
COZ!
R.
311!
Figure imgf000178_0001
CO-NH-CT -Ar-CN
in der
Ar und Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und Z eine Austrittsgruppe darstellt, in Gegenwart von einem Ammoniumsalz cyclisiert wird oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Methylengruppe, Het eine 2-0xo-l , 2-dihydrochin- oxalin-3 -yl-Gruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen, ein Di- amin der allgemeinen Formel
NHRC
R» !IV)
Figure imgf000178_0002
NH,
in der
Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist und
Rs ein Wasserstoffatom oder eine C1_3-Alkylgruppe darstellt, mit dem Keton der Formel
H0CO-CO-CH2-Ar-CN , (V) 177
in der
Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist, oder dessen reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Methylengruppe, Het eine 4 -Oxo-3 , 4 -dihydro-chin- azolin-2-yl-Gruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
C0NH7
R, (VI)
Figure imgf000179_0001
NH-C0-CH-Ar-CN
in der
Ar und Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels cyclisiert wird oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Het über ein Stickstoffatom mit dem A verknüpft ist sowie A eine Methylengruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ra Het H , (vn:
in der
Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist und
Het ein an ein Ringstickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom enthält, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z,-A-Ar-CN (VIII)
in der
A und Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und
Z2 eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder - 178 -
f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Het über eine C^-Alkyliminogruppe, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom mit dem A verknüpft ist sowie A eine Methylengruppe und Rb eine Cyanogruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
R. Het 3X)
in der
Ra und Het mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, daß Z3 mit einem Kohlenstoffatom des Restes Het verknüpft ist und eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-A' -Ar-CN , (X)
in der
Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist und
A1 eine Imino- oder C1.3-Alkyliminogruppe, ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom darstellt, umgesetzt wird oder
g) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine der für Ra eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten -CONH- und -S02NH-Gruppen darstellt, die entweder über das Stickstoffatom oder über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe mit dem Rest Het verknüpft ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
U-Het-A-Ar-CN , (XI)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
V - Ra' , (XII)
in denen
A, Ar und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, - 179 -
einer der Reste U oder V eine HOCO- oder H0S02-Gruppe oder deren reaktionsfähige Derivate und der andere der Reste U oder V einen der für Ra eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Aminoreste darstellt, der entweder über das Stickstoffatom oder über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe mit dem Rest Het verknüpft ist, umgesetzt wird oder
h) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra einen der für Ra eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Phenyl- und Alkenylreste und Rb eine Cyanogruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Z4-Het-A-Ar-CN (xm:
in der
A, Ar und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und Z4 eine Trifluormethansulfonyloxygruppe, ein Brom- oder Jodatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R6 - Z5 , (XIV)
in der
Rs einen der für Ra eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Phenyl- und Alkenylreste darstellt und Z5 einen Boronsäurerest oder eine Tri- (Cx.4-Alkyl) -Zinngruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
i) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Amidinogruppe darstellt, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine oder zwei C,.3-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel - 180 -
Ra-Het- A-Ar ■ ™ (XV)
in der
A, Ar, Het und Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und
Zs eine Hydroxy-, Alkoxy- , Aralkoxy- , Alkylthio- oder Aral- kylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
R6NH - R7 , (XVI)
in der
Rs ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe und
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Cx.3-Alkylgruppe darstellen, umgesetzt wird oder
j) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Amidinogruppe darstellt, die durch einen Pro- drug-rest substituiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
,NH Ra-Het-A-Ar c ,(XVII)
NH2
in der
A, Ar, Het und Ra wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z7 - Rs , (XVIII)
in der
R8 einen der eingangs erwähnten Prodrugreste und
Z7 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine p-Nitro- - 181 -
phenylgruppe darstellen, umgesetzt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine veresterte Carboxygruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die im Het-Teil eine Iminogruppe enthält, mittels Alkylierung in eine entsprechend alkylierte Verbindung übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkyl- oder Dialkylverbindung übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die im Het-Teil eine Carbonylgruppe enthält, mittels eines Schwefel einführenden Mittels in eine entsprechende Thiocarbonylver- bindung übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die im Het-Teil eine Carbonylgruppe enthält, mittels eines Halogen einführenden Mittels und anschließender Umsetzung mit einem Amin in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkenyl- oder Alkinylfunktion enthält, mittels katalytischer - 182 -
Hydrierung in eine entsprechende gesättigte Verbindung übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkenylfunktion enthält, mittels Oxidation in eine entsprechende Carbonsäure übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Enolethergruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonylverbindung übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine aliphatische Carbonylgruppe enthält, mittels Umsetzung mit einem Hydroxylamin in ein entsprechendes Oxim übergeführt wird und
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/- oder
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
PCT/EP1999/002464 1998-04-17 1999-04-13 Bicyclen mit einer antithrombotischen wirkung WO1999054313A1 (de)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000544652A JP2002512234A (ja) 1998-04-17 1999-04-13 ２環式化合物、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
AU40303/99A AU4030399A (en) 1998-04-17 1999-04-13 Bicyclic compounds having an anti-thrombitic effect
CA002323606A CA2323606A1 (en) 1998-04-17 1999-04-13 Bicyclic compounds having an anti-thrombitic effect
EP99923410A EP1071669A1 (de) 1998-04-17 1999-04-13 Bicyclen mit einer antithrombotischen wirkung

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19816983A DE19816983A1 (de) 1998-04-17 1998-04-17 Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE19816983.3 1998-04-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1999054313A1 true WO1999054313A1 (de) 1999-10-28

Family

ID=7864790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1999/002464 WO1999054313A1 (de) 1998-04-17 1999-04-13 Bicyclen mit einer antithrombotischen wirkung

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP1071669A1 (de)
JP (1) JP2002512234A (de)
AU (1) AU4030399A (de)
CA (1) CA2323606A1 (de)
DE (1) DE19816983A1 (de)
WO (1) WO1999054313A1 (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001322986A (ja) * 1999-11-15 2001-11-20 Sumitomo Chem Co Ltd ３−フェニルウラシル化合物の製造方法
WO2002026718A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Millennium Pharmaceutical, Inc. Bicyclic pyrimidin-4-one based inhibitors of factor xa
US6962905B1 (en) 1999-04-21 2005-11-08 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and its prodrug
US7569577B2 (en) 2003-09-16 2009-08-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2009109341A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Merck Patent Gmbh Pyridopyrazinones derivatives insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA200100966A1 (ru) * 1999-03-11 2002-02-28 Дюпон Фармасьютикалз Компани ЛЕЧЕНИЕ ТРОМБОЗА КОМБИНИРОВАННЫМ ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРА ФАКТОРА Xa И АСПИРИНА, АКТИВАТОРА ТКАНЕВОГО ПЛАЗМИНОГЕНА (TPA), АНТАГОНИСТА GPIIB/IIIA, НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНОГО ГЕПАРИНА ИЛИ ГЕПАРИНА
US6794412B1 (en) 1999-03-11 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin
WO2001072712A1 (en) * 2000-03-24 2001-10-04 Cor Therapeutics, Inc. ISOQUINOLONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
AU2001249398A1 (en) * 2000-03-24 2001-10-08 Cor Therapeutics, Inc. Bicyclic sulfonyl amino inhibitors of factor xa
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
GB0525068D0 (en) * 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
US8222403B2 (en) 2009-11-12 2012-07-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy Heteroaromatic phthalonitriles

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997021437A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-19 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anticoagulants
WO1999000371A1 (de) * 1997-06-26 1999-01-07 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Phenylalkylderivate mit thrombinhemmender wirkung

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997021437A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-19 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anticoagulants
WO1999000371A1 (de) * 1997-06-26 1999-01-07 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Phenylalkylderivate mit thrombinhemmender wirkung

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6962905B1 (en) 1999-04-21 2005-11-08 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and its prodrug
JP2001322986A (ja) * 1999-11-15 2001-11-20 Sumitomo Chem Co Ltd ３−フェニルウラシル化合物の製造方法
WO2002026718A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Millennium Pharmaceutical, Inc. Bicyclic pyrimidin-4-one based inhibitors of factor xa
WO2002026718A3 (en) * 2000-09-29 2002-08-29 Millennium Pharm Inc Bicyclic pyrimidin-4-one based inhibitors of factor xa
US7569577B2 (en) 2003-09-16 2009-08-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2009109341A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Merck Patent Gmbh Pyridopyrazinones derivatives insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes
US8178556B2 (en) 2008-03-05 2012-05-15 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pyridopyrazinones derivatives insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes
US8609689B2 (en) 2008-03-05 2013-12-17 Merck Patent Gmbh Pyridopyrazinones derivatives insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes
US8642617B2 (en) 2008-03-05 2014-02-04 Merck Patent Gmbh Pyridopyrazinones derivatives insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes
AU2009221213B2 (en) * 2008-03-05 2014-02-27 Merck Patent Gmbh Pyridopyrazinones derivatives insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes
EA020372B1 (ru) * 2008-03-05 2014-10-30 Мерк Патент Гмбх Стимуляторы секреции инсулина - производные пиридопиразинонов, способы их получения и их применение для лечения диабета

Also Published As

Publication number Publication date
CA2323606A1 (en) 1999-10-28
EP1071669A1 (de) 2001-01-31
JP2002512234A (ja) 2002-04-23
AU4030399A (en) 1999-11-08
DE19816983A1 (de) 1999-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1100795B1 (de) Disubstituierte bicyclische heterocyclen mit insbesondere eine thrombinhemmende wirkung
EP1095025B1 (de) Benzimidazole, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP0966454B1 (de) Disubstituierte bicyclische heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0624583B1 (de) Substituierte Pyridylmethylpyridone als Angiotensin II Antagonisten
WO1999000371A1 (de) Phenylalkylderivate mit thrombinhemmender wirkung
EP1060166A1 (de) 5-gliedrige benzokondensierte heterocyclen als antithrombotika
EP1133477A1 (de) Substituierte benzimidazole und ihre verwendung als parp inhibitoren
WO1999054313A1 (de) Bicyclen mit einer antithrombotischen wirkung
WO2000027826A1 (de) Neue pyrimidine, deren herstellung und verwendung
EP1529041B1 (de) Neue prodrugs von 1-methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(n -2-pyridil-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2003000653A1 (de) Substituierte n-acyl-anilinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2001047896A1 (de) Benzimidazole, deren herstellung und deren verwendung als antithrombotika
EP0610698A2 (de) Substituierte Imidazo(4,5-b)pyridine und Benzimidazole als Angiotensin II Antagoniste
WO2002072558A1 (de) Antithrombotische carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE19916460B4 (de) Substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
US6200976B1 (en) Antithrombotic quinoxazolines
EP0543263A2 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0630896A1 (de) Substituierte Mono- und Bipyridylmethylderivate als Angiotensin II Antagonist
DE19804085A1 (de) 5-Gliedrige heterocyclische kondensierte Benzoderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2000050419A1 (de) Substituierte bicyclische heterocyclen und deren verwendung als thrombininhibitoren
WO1999029670A2 (de) Aminocarbonyltetralin- und -dihydronapthalinderivate als thrombinhemmer
DE19912690A1 (de) Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE19829964A1 (de) Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE19857202A1 (de) Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
MXPA00009247A (en) Bicyclic compounds having an anti-thrombitic effect

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1999923410

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2323606

Country of ref document: CA

Ref country code: CA

Ref document number: 2323606

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2000/009247

Country of ref document: MX

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1999923410

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1999923410

Country of ref document: EP