WO2004013115A2 - Carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

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WO2004013115A2
WO2004013115A2 PCT/EP2003/007928 EP0307928W WO2004013115A2 WO 2004013115 A2 WO2004013115 A2 WO 2004013115A2 EP 0307928 W EP0307928 W EP 0307928W WO 2004013115 A2 WO2004013115 A2 WO 2004013115A2
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alkyl
phenyl
general formula
carbonyl
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Henning Priepke
Uwe Ries
Herbert Nar
Sandra Handschuh
Wolfgang Wienen
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Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the present invention relates to new carboxylic acid amides of the general formula
  • the compounds of the above general formula I and their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, and their stereoisomers have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect and a factor Xa- inhibitory effect.
  • the present application thus relates to the new compounds of the general formula I above, their preparation, the pharmaceutical compositions containing the pharmacologically active compounds, their preparation and use.
  • R 1 is a C 3 - 7 cycloalkyl carbonyl group, wherein the methylene group in the 3- or 4 abutment condition may be replaced in a C 5- 7 cycloalkyl-carbonyl group by a -NH-group, in which
  • the hydrogen atom of the -NH group can be replaced by a C -3 alkyl or C -3 alkyl carbonyl group,
  • alkyl part optionally substituted by an amino, C ⁇ - 3 alkylamino or di (C ⁇ -3 alkyl) amino group C ⁇ - 6 alkylcarbonyl group,
  • R f , R g and R n each independently represent a hydrogen atom or one
  • phenyl, naphthyl or heteroaryl part by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C ⁇ - 3 alkyl, amino-C- ⁇ -3 -alkyl-, C- ⁇ -3 -alkyl- amino-C ⁇ -3 -alkyI-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-C ⁇ -3 -alkyl- or C ⁇ -3 -alkoxy group can be substituted,
  • phenyl or heteroaryl substituent by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl C ⁇ -3 alkyl, amino-C ⁇ -3 -alkyI-, C ⁇ -3 -AlkyI- amino-C- ⁇ - 3rd -alkyl-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-C ⁇ -3 -alkyl- or d- 3 -alkoxy group can be substituted,
  • R 2 is a fluorine, chlorine or bromine atom, a C 2 - 3 alkenyl group or
  • R 3 is a hydroxyl or amino group
  • R 4 is a phenyl or heteroaryl group which may be substituted by a hydroxy, C 4 alkyloxy, benzyloxy, hydroxycarbonyl C 3 alkoxy, C 1 . 3- alkyloxy-carbonyl-C 1 . 3 - alkyloxy-, aminocarbonyl-C ⁇ -3 -alkyloxy-, C ⁇ -3 -alkylaminocarbonyl-C ⁇ - 3 -alkyloxy-, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -aminocarbonyl-C ⁇ -3 -alkyloxy-, carboxy-, C ⁇ -3- alkyloxy-carbonyl group is substituted,
  • a 4- to 7-membered cycloalkyl group in which one or two methyl groups are replaced by a -NH- or -N (-C ⁇ -3- alkyl) - group and in which one or two of the -NH- or -N (C 1 -3- alkyl) - Group adjacent methyl groups can each be replaced by a carbonyl group with the proviso that one as above
  • cycloalkyl group in which two -NH- or -N (-C 3 alkyl) groups are separated from one another by exactly one -CH 2 - group, are excluded, and
  • R 5 is a group of the formula -CH 2 -NHR 6 , in which
  • R 6 represents a hydrogen atom, a C 10 alkoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, phenyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group,
  • heteroaryi means a monocyclic group 5 which is optionally substituted in the carbon skeleton by a C 3 -C 3 -alkyl, carboxy, C 3 -3 -alkoxy-carbonyI or C 3 -3 -alkoxy-carbonylamino group - Or 6-membered heterqaryl group is to be understood, wherein
  • the 6-membered heteroaryl group has one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group is an imino group optionally substituted by a C 3 alkyl or phenyl C 3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or
  • a phenyl ring may also be fused to the abovementioned monocyclic heterocyclic groups via two adjacent carbon atoms and the bond is carried out via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • alkyl and alkoxy groups include linear and branched alkyl and alkoxy groups in which one to three hydrogen atoms may additionally be replaced by fluorine atoms.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are defined as mentioned above and
  • R 1 is a 2,5-dihydro-1 H-pyrrol-1-ylcarbonyl group
  • amino -C 3 alkyl C 3 alkyiamino C 1. 3 -alkyI-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-C ⁇ -3 -alkyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ - 3 -alkylamino-carbonyl or di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -aminocarbonyl group substituted 4- to 7-membered cycloalkyleniminocarbonyl group or a group of the formula
  • Aminomethyl or aminocarbonyl group can be replaced means
  • alkyl and alkoxy groups include linear and branched alkyl and alkoxy groups in which one to three hydrogen atoms can additionally be replaced by fluorine atoms,
  • R 2 , R 3 and R 5 are as defined above and
  • R 4 is phenyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl,
  • Pyridazinyl, pyrimidinyl, thiazolyl or isoxazolyl group optionally by a hydroxy, C ⁇ -4 -alkoxy-, benzyloxy-, hydroxycarbonyl-C ⁇ -3 -alkoxy-, C ⁇ -3- alkyl-oxy-carbonyl-C ⁇ -3 -alkyloxy-, aminocarbonyl-C ⁇ - 3 -alkyloxy-, C ⁇ -3 -alkylaminocarbonyl- C ⁇ - 3 -alkyloxy-, di- (C ⁇ -3-alkyl) -aminocarbonyl-C ⁇ -3 -alkyloxy-, carboxy-, C ⁇ - 3 alkyloxy carbonyl group is substituted means
  • alkyl and alkoxy groups include linear and branched alkyl and alkoxy groups in which one to three hydrogen atoms can additionally be replaced by fluorine atoms, their tautomers, enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts.
  • amidino group can additionally be substituted by a hydroxy, C 5 alkyloxy, Ci-i-alkoxycarbonyl or phenylcarbonyl group, and their salts.
  • the compounds of the general formula I are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
  • R 1 and R 2 are defined as mentioned at the outset, with a carboxylic acid or with a reactive carboxylic acid derivative of the general formula
  • R 3 and R 4 are defined as mentioned at the outset, the radicals R 3 and R 4 being optionally protected from the reaction by a suitable protective group, which are split off again after the reaction,
  • R 5 ' represents a cyano group, a protected aminomethyl group or a protected by a carbamate group amidino group and Z 1 is a hydroxy group or a nucleofugic leaving group such as, for example, a C ⁇ -6 alkoxy-carbonyloxy, C ⁇ ⁇ -6 alkyl carbonyloxy, or 2,6 -Dichlorophenyl carbonyloxy group or a chlorine or bromine atom, and subsequent conversion of the cyano compound thus obtained into an amidino or aminomethyl compound optionally substituted with the groups mentioned at the outset.
  • the acylation is advantageously carried out with a corresponding halide or anhydride in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylformamide or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylformamide or sulfolane
  • the acylation can also be carried out with the free acid or an ester, if appropriate in the presence of an acid-activating agent or a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrogen chloride, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide , Triethylamine, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N.N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxy-benzotriazole, 0- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetra fluoroborate / N-methylmorpholine, propanephosphonic acid-cyclo-anhydride / N-methylmorpholine, propane
  • R 1 to R 4 are defined as mentioned at the beginning and
  • Z 2 represents an alkoxy, aralkoxy, alkylthio or aralkylthio group, with an amine of the general formula
  • R 7 is a hydrogen atom and R 8 represents a hydrogen atom or a hydroxy, C ⁇ -5 -alkyloxy, benzyloxy or phenyl oxy distr, or with its salts.
  • the reaction is suitably 150 ° C, preferably corresponding to a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and j, at temperatures between 0 and 80 ° C, with an amine of general formula V or with a Acid addition salt such as ammonium carbonate or ammonium acetate performed.
  • a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran or dioxane
  • a compound of general formula IV is obtained, for example, by reacting an appropriate cyano compound with an appropriate alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid or by reacting an appropriate amide with a trialkyloxonium salt such as triethyloxonium tetrafluoroborate in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at 20 ° C, or a corresponding nitrile with hydrogen sulfide, advantageously in a solvent such as pyridine or dimethylformamide and in the presence of a base such as triethylamine and subsequent Al kylation of the thioamide formed with an appropriate alkyl or aralkyl halide.
  • an appropriate cyano compound with an appropriate alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol,
  • R 1 to R 4 are defined as mentioned at the outset, and optionally subsequent reaction of the aminomethyl compound thus obtained with a compound of the formula
  • R 9 represents a C 1 -0 alkoxy-carbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, phenyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group and Z 3 represents a leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group, for example a chlorine, bromine or iodine atom or a trifluoromethylsulfonyloxy group.
  • the catalytic hydrogenation is carried out with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon, platinum in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C. , but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar, or for example with Raney nickel, preferably in methanolic ammonia solution.
  • a catalyst such as palladium / carbon, platinum in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • the optionally subsequent acylation can be carried out as described in process a).
  • a compound of the general formula I which contains an amino or imino group, this can then be converted with a corresponding acyl derivative into a corresponding acyl compound of the general formula I and / or
  • the subsequent acylation is advantageously carried out with a corresponding halide or anhydride in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane, if appropriate in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane, if appropriate in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • an acid activating agent or a dehydrating agent e.
  • 1-Hydroxy-benzotriazole, N, N'-carbonyldiimidazole or N, N'-thionyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride at temperatures between -20 and 200 ° C., but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • the acylation can be used, for example, to introduce the C 10 alkoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, phenyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or phenylcarbonyl group.
  • the subsequent hydrolysis is advantageously carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / Ethanol, water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane and the subsequent decarboxylation in the presence of an acid as described above at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • the subsequent esterification is expediently carried out with an appropriate alcohol in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, but preferably in an excess of the alcohol used, if appropriate in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrochloric acid , Sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N'-carbon
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
  • the protective radical for a hydroxyl group is the methoxy, benzyloxy, trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group,
  • protective residues for a carboxyl group the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group and as a protective residue for an amino, alkylamino or imino group, the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group in addition the phthalyl group into consideration.
  • Any subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by means of ether cleavage, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base such as lithium hydroxide,
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl residue is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably of 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • a methoxy group is advantageously eliminated in the presence of boron tribromide in a solvent such as methylene chloride at temperatures between -35 and -25 ° C.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • An allyloxycarbonyl radical is split off by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (l) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo [ 2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
  • a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a
  • a compound of general formula III can be prepared by using a compound of general formula
  • R 3 is defined as mentioned at the beginning, R 3 optionally being protected from the reaction by a suitable protective group which is split off again after the reaction, R 5 'is a cyano group and
  • R 10 OCO represents an optionally protected carboxy group, wherein R10 is hydrogen or a suitable protecting radical such as a C 1 - 6 - alkyl group, deprotonated in benzylic position, followed by reaction with a compound of general formula
  • R 4 is defined as mentioned at the outset and Z 4 denotes a nucleofugic leaving group such as, for example, a chlorine, bromine or iodine atom or a p-tolylsulfonyl, methylsulfonyl or trifluoromethylsulfonyl group.
  • Deprotonation is carried out using suitable bases such as sodium hydride, potassium tert-butoxide or lithium diisopropylamine in solvents such as DMF, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, ether or their mixtures at temperatures between -10 and 20 ° C, preferably at 5 to 15 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)
  • Separate compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms on the basis of their physicochemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, subsequently as mentioned above can be separated into the enantiomers.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, e.g. due to different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) - menthol, and optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl radicals.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of the formula I obtained in this way if they contain a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts convert with inorganic or organic bases, in particular for pharmaceutical use, into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the compounds of the general formula I and their tautomers, their enantiomers, their diastereomers and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic activity, which is preferably based on an activity influencing factor Xa, for example on a factor Xa-inhibitory effect and on an inhibitory effect on related serine proteases such.
  • an antithrombotic activity which is preferably based on an activity influencing factor Xa, for example on a factor Xa-inhibitory effect and on an inhibitory effect on related serine proteases such.
  • Methodology Enzyme kinetic measurement with a chromogenic substrate.
  • the amount of p-nitroaniline (pNA) released from the colorless chromogenic substrate by human factor Xa is determined photometrically at 405 nm. It is proportional to the activity of the enzyme used.
  • the inhibition of the enzyme activity by the test substance is determined at different test substance concentrations and from this the IC50 is calculated as the concentration which inhibits the factor Xa used by 50%.
  • Test substance final concentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 ⁇ mol / l
  • the compounds prepared according to the invention are generally well tolerated.
  • the new compounds and their physiologically tolerable salts are suitable for prevention and Treatment of venous and arterial thrombotic diseases, such as the prevention and treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT (C) A), as well as occlusion in peripheral arterial diseases, as well as prevention and treatment pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis and treatment of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts.
  • PT (C) A angioplasty
  • pulmonary embolism disseminated intravascular coagulation
  • prophylaxis and treatment of coronary thrombosis prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts.
  • the compounds according to the invention are for antithrombotic support in thrombolytic treatment, such as, for example, with Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase or Streptokinase, for the prevention of long-term restenosis after PT (C) A, for the prophylaxis and treatment of ischemic incidents in patients with all forms of coronary heart disease, to prevent metastasis and growth of tumors and inflammatory processes, e.g.
  • the new compounds and their physiologically tolerable salts can be used therapeutically in combination with acetylsalicylic acid, with platelet aggregation inhibitors such as fibrinogen receptor antagonists (eg abciximab, eptifibatide, tirofiban, roxifiban), with physiological activators and inhibitors of the coagulation system and their recombinant analogues eg protein C, TFPI, antith rombin), with inhibitors of ADP-induced aggregation (eg clopido-grel, ticlopidine), with P 2 T receptor antagonists (eg cangrelor) or with combined thromboxane receptor antagonists / synthetase inhibitors (eg terbogrel) become.
  • fibrinogen receptor antagonists eg abciximab, eptifibatide, tirofiban, roxifiban
  • physiological activators and inhibitors of the coagulation system and their recombinant analogues eg
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.01 to 3 mg / kg, preferably 0.03 to 1.0 mg / kg for intravenous administration, and 0.03 to 30 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg, each 1 to 1 for oral administration 4 times a day.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, What- Water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fat-containing substances such as hard fat or their suitable mixtures, in conventional galenical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions or suppositories ,
  • Example 1 k Prepared analogously to Example 1 k from 2- (5-amidino-2-benzyloxy-phenyl) -N- [3-trifluoromethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) phenyl] -3- (pyridin-3 -yl) -propionamide dihydrochloride and palladium on activated carbon in methanol.
  • Example 1 k Prepared analogously to Example 1 k from 2- (5-aminomethyl-2-benzyloxy-phenyl) -N- [3-trifluoromethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -phenyl] -3-phenyl-propionamide and palladium Activated carbon in methanol.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
  • This powder mixture is filled into size 3 hard gelatine capsules on a capsule filling machine.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled in a size 0 hard gelatin capsule on a capsule filling machine.
  • 1 suppository contains:
  • the polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate.
  • the milled active substance is homogeneously dispersed in the melt at 40 ° C. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäureamide der allgemeinen Formel (I), in der R1 bis R5 wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, sowie deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.

Description

Neue Carbonsäurearnide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Carbonsäurearnide der allge- meinen Formel
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deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa- inhibierende Wirkung.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.
In der obigen allgemeinen Formel bedeuten
R1 eine C3-7-Cycloalkyl-carbonylgruppe, wobei die Methylengruppe in 3- oder 4-SteIlung in einer C5-7-Cycloalkyl-carbonylgruppe durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, in der
das Wasserstoffatom der -NH-Gruppe durch eine Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkyl- carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine im Alkylteil terminal gegebenenfalls durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituierte Cι-6-Alkylcarbonylgruppe,
eine Gruppe der Formel RfRgN-(CH2)m-(Rh)N-CO-, in der
Rf, Rg und Rn unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine
Cι-3-Alkylgruppe und m eine der Zahlen 2, 3 oder 4 bedeuten,
eine Phenylcarbonyl-, Naphthylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe,
wobei der Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl-, Amino-C-ι-3-alkyI-, C-ι-3-Alkyl- amino-Cι-3-alkyI-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe,
wobei der Phenyl- oder Heteroarylsubstituent durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyI-, Cι-3-AlkyI- amino-C-ι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol-1 -ylcarbonylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di- (Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-AlkyIamino-carbonyl- oder Di- (Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- carbonyl- oder Cycloalkylenimino-sulfonylgruppe oder eine Gruppe der Formel
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in denen im heterocyclischen Teil jeweils ein Wasserstoffatom durch eine Aminomethyl- oder Aminocarbonylgruppe ersetzt sein kann,
R2 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C2-3-Alkenylgruppe oder
eine Cι-3-Alkoxy- oder Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R3 eine Hydroxy- oder Aminogruppe,
R4 eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cι-4-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-Cι-3-alkoxy-, C1.3-Alkyloxy-carbonyl-C1.3- alkyloxy-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Di- (Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Carboxy-, Cι-3-Alkyloxy-carbonylgruppe substituiert ist,
eine 1-H-Pyridonyl- oder 1-(Cι-3-Alkyl)-pyridonylgruppe,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycolalkyleniminogruppe oder
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe, in der eine oder zwei Methyiengruppen durch eine -NH- oder-N(Cι-3-Alkyl)- Gruppe ersetzt sind und in der eine oder zwei der -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)- Gruppe benachbarte Methyiengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können mit der Maßgabe, daß eine wie oben definierte Cycloalkylgruppe, in der zwei -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)- Gruppen durch genau eine -CH2- Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen sind, und
R5 eine Gruppe der Formel -CH2-NHR6, in der
R6 ein Wasserstoffatom, eine Cι-10-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxy- carbonyl-, Phenyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellt,
oder eine Gruppe der Formel -C(=NH)-NH2, in der ein Wasserstoffatom durch eine Ci-io-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl-, Benzyl- oxycarbonyl-, Phenylcarbonyl-, Hydroxy-, Cι.5-Alkyloxy-, Benzyloxy- oder Phenyloxy- gruppe ersetzt sein kann,
wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroaryi- gruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyI- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylaminogruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heterqarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-glied rige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefel atom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-
Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-aIkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich zwei Stickstoff atome enthält, eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
und wobei die oben erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen lineare und verzweigte Alkyl- und Alkoxygruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 bis R4 wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine am Stickstoffatom durch eine Ci.io-
Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-TrichlorethoxycarbonyI-, Phenyloxycarbonyl- oder Benzyloxy- carbonylgruppe substituierte Aminomethylgruppe oder eine durch eine Ci-io-Alkoxy- carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenylcarbonyl-, Hydroxy, Ci.s-Alkyloxy-, Benzyloxy- oder Phenyloxygruppe substituierte Amidinogruppe darstellt, stellen Prodrugs für diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dar, in denen R5 eine Aminomethyl- oder Amidinogruppe darstellt.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
R2, R3, R4 und R5 wie oben erwähnt definiert sind und
R1 eine 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol-1-ylcarbonylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyiamino-Cι.3-alkyI-, Di- (Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di- (Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel
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in denen im heterocyclischen Teil jeweils ein Wasserstoffatom durch eine
Aminomethyl- oder Aminocarbonylgruppe ersetzt sein kann, bedeutet,
wobei die oben erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen lineare und verzweigte Alkyl- und Alkoxygruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
R2, R3 und R5 wie oben erwähnt definiert sind und
R4 eine Phenyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl-, Pyrazinyl-,
Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Thiazolyl- oder Isoxazolylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cι-4-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-Cι-3-alkoxy-, Cι-3-Alkyl- oxy-carbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl- Cι-3-alkyloxy-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Carboxy-, Cι-3-Alkyloxy- carbonylgruppe substituiert ist, bedeutet,
wobei die oben erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen lineare und verzweigte Alkyl- und Alkoxygruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Beipielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:
(1 ) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- phe nyl]-3-phenyl-propionamid,
(2) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid und
(3) 2-(5-Aminomethyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl]-3-phenyl-propionamid,
in denen die Amidinogruppe zusätzlich durch eine Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Ci-i o-Alkoxy-carbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe substituiert sein kann, und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a) Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Carbonsäure oder mit einem reaktionsfähigen Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
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in der R3 und R4 wie eingangs erwähnt definiert sind, wobei die Reste R3 und R4 gegebenenfalls vor der Umsetzung durch geeignete Schutzgruppe geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden,
R5' eine Cyanogruppe, eine geschützte Aminomethylgruppe oder eine durch eine Carbamatgruppe geschützte Amindinogruppe darstellt und Z1 eine Hydroxygruppe oder eine nukleofuge Abgangsgruppe wie beispielsweise eine Cι-6-Alkoxy-carbonyloxy-, Cι-6-Alkyl^carbonyloxy- oder 2,6-Dichlorphenyl- carbonyloxygruppe oder ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, und anschließende Überführung der so erhaltenen Cyanoverbindung in eine gegebenenfalls mit den eingangs erwähnten Gruppen substituierte Amidino- oder Aminomethylverbindung.
Die Acyiierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt.
Die Acyiierung kann jedoch auch mit der freien Säure oder einem Ester gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlo- rid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Triethylamin, N,N'-Di- cyclohexylcarbodiimid, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, 0-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetra- fluorborat/ N-Methylmorpholin, Propanphosphonsäure-cyclo-anhydrid/N-Methylmor- pholin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphos- phin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.
Weitere Verfahren zur Amidkupplung sind beispielsweise in P.D.Bailey, I.D.Collier, K.M. Morgan in comprehensive Functional Group Intervconversions Vol.5, 257ff. Pergamon, 1995 beschrieben.
Die sich anschließende Überführung der Cyanogruppe in eine Amidinogruppe erfolgt wie im Verfahren b) beschrieben.
b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine gegebenenfalls durch eine Cι-10-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenylcarbonyl-, Hydroxy, Cι-5-Alkyloxy-, Benzyloxy- oder Phenyloxygruppe substituierte Amidinogruppe darstellt:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
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in der
R1 bis R4 wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z2 eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
Figure imgf000010_0002
in der
R7 ein Wasserstoffatom und R8 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy, Cι-5-Alkyloxy-, Benzyloxy- oder Phenyl oxygruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und j 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, mit einem Amin der allgemeinen Formel V oder mit einem entsprechenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat durchgeführt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbindung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungs- mittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender AI kylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid.
c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Ci-io-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2- Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe . substituierte Aminomethylgruppe darstellt:
Katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der
R1 bis R4 wie eingangs erwähnt definiert sind, und gegebenenfalls anschließende Umsetzung der so erhaltenen Aminomethylver- bindung mit einer Verbindung der Formel
R9 - Z3 (VII) ,
in der R9 eine Cι-ι0-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichloreth oxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und Z3 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt, z.B. ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe.
Die katalytische Hydrierung wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle, Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig- säureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, oder beispielsweise mit Raney- Nickel vorzugsweise in methanolischer Ammoniaklösung durchgeführt.
Die sich gegebenenfalls anschließende Acyiierung kann wie in Verfahren a) beschrieben durchgeführt werden.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese anschließend mit einem entsprechenden Acylderivat in eine entsprechende Acylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine veresterte Carboxygruppe ent- hält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonsäure der allgemeinen Formel I übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese anschließend mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester übergeführt werden.
Die anschließende Acyiierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt. Diese kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder
1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden. Durch die Acyiierung können beispielsweise die Cι-10-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Phenyl- carbonylgruppe eingeführt werden.
Die nachträgliche Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressig- säure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan und die anschließende Decarboxylierung in Gegenwart einer Säure wie vorstehend beschrie- ben bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Die nachträgliche Veresterung wird mit einem entsprechenden Alkohol zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylen- chlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Alkohols, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexyl- carbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyl- diimidazol- oder N,N'-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino- pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C,oder mit einem. entsprechenden Halogenid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbe- schleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können^ oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Imino- gruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trirnethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trirnethylsilyl-, Methyl-, Ethyl- tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluor- acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Weitere Schutzgruppen und deren Abspatung sind in T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Synthesis, Wiley, 1991 beschrieben.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes er- folgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/ Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Tempera- turen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonyl restes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzyl gruppe kann auch in Gegenwart eines Oxida- tionsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckrmäßigerweise in Gegenwart Bor- tribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -35 und -25°C. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugs- weise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1 ,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rho- dium(l)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VI, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, desweiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
Beispielsweise läßt sich eine Verbindung der allgemeinen Formel III herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der
R3 wie eingangs erwähnt definiert ist, wobei R3 gegebenenfalls vor der Umsetzung durch geeignete Schutzgruppe geschützt wird, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten wird, R5' eine Cyanogruppe darstellt und
R10OCO eine gegebenenfalls geschützte Carboxygruppe darstellt, wobei R10 Wasserstoff oder einen geeigneten Schutzrest bedeutet wie beispielsweise eine C1-6- Alkylgruppe, in Benzylstellung deprotoniert und anschließend durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R4-CH2-Z4 (IX),
in der R4 wie eingangs erwähnt definiert ist und Z4 eine nucleofuge Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine p-Tolylsulfonyl-, Methyl- sulfonyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe bedeutet, alkyliert. Die Deprotonierung erfolgt mittels geeigneter Basen wie beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumtert.butylat oder Lithiumdiisopropylamin in Lösungsmitteln wie etwa DMF, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Ether oder deren Gemische bei Temperaturen zwischen -10 und 20 °C, bevorzugt bei 5 bis 15 °C.
Die Herstellung von Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel III sind in Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), Band E5, Carbonsäuren und Carbonsäurederivate, 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1985, beschrieben.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enan- tiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolyl Weinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer Faktor Xa-hemmenden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Thrombin, Trypsin, Urokinase, Faktor Vlla, Faktor IXa, Faktor Xla und Faktor Xlla.
Beispielsweise wurden die Verbindung
(A) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid-dihydrochlorid
auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht:
Methodik: Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge anp- Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Test- Substanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz-Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC50 berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.
Material: Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0
Faktor Xa (Röche), Spez. Aktivität: 10 U/0.5 ml, Endkonzentration: 0.175 U/ml pro Reaktionsansatz Substrat Chromozym X (Röche), Endkonzentration: 200//Mol/I pro Reaktionsansatz
Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1 , 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01 , 0.003, 0.001 μMol/l
Durchführung: 10 μl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 μl Tris(hydroxymethyl)-aminomethan- Puffer und 25 μl Faktor Xa-Gebrauchslösung von 1.65 U/ml werden 10 Minuten bei , 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 25 μl Chromozym X-Gebrauchslösung
(1.88 μMol/l) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 150 Sekunden bei 37°C gemessen.
Auswertung: 1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 3 Messpunkte.
2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.
3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration).
4. Ermittlung der IC50 durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 % Hemmung.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Figure imgf000020_0001
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Vorbeugung und Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen, sowie Vorbeugung und Behandlung von Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe und Behandlung der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thromboly- tischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit allen Formen der koronaren Herzerkrankung, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von Tumoren und von Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibröse, zur Prophylaxe und Behandlung der rheuma- toiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebs- adhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheil ungsprozessen geeignet. Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Acetylsalicylsäure, mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z.B. Abcixi- mab, Eptifibatide, Tirofiban, Roxifiban), mit physiologischen Aktivatoren und Inhibitoren des Gerinnungssystems und deren rekombinanter Analoga (z.B. Protein C, TFPI, Antith rombin), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z.B. Clopido- grel, Ticlopidin), mit P2T-Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan Rezeptorantagonisten/Synthetaseinhibitoren (z.B. Terbogrel) einge- setzt werden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3 mg/kg, vorzugsweise 0.03 bis 1.0 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.03 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Was- ser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne diese jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Beispiel 1
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenvπ-3-phenyl-propionamid-hvdrochlorid
a. 4-Nitro-2-trifluormethyl-benzonitril 30.9 g (0.15 Mol) 2-Amino-5-nitro-benzotrifluorid werden in 335 ml Wasser und 66.5 ml konz. Schwefelsäure suspendiert. Bei 0°C wird eine Lösung aus 10.7 g (0.156 Mol) Natriumnitrit in 40 ml Wasser zugetropft und nach beendeter Zugabe noch 20 Minuten nachgerührt. Das ungelöste Material wird abgesaugt, man erhält die Diazoniumsalzlösung. 45 g (0.18 Mol) Kupfersulfat x 5 H20 werden in 500 ml Wasser gelöst, anschließend werden 52.5 g (0.8 Mol) Kaliumcyanid unter leichter Eiskühlung zugegeben und 20 Minuten gerührt. Danach wird eine Lösung aus 225 g (2.1 Mol) Natriumcarbonat in 450 ml Wasser zugegeben, und bei 0°C wird die Diazoniumsalzlösung zugetropft. Nachdem sich die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt hat, wird noch 2 Stunden bei 45°C gerührt und danach mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (9/1 bis 8/2) eluiert wird. Ausbeute: 6,9 g (18 % der Theorie) Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 8:2)
t 4-Nitro-2-trifluormethyl-benzoesäure
2.1 g (10 mMol) 4-Nitro-2-trifluormethyl-benzonitril werden in 20 ml 55%iger Schwefelsäure gelöst und 2 Stunden bei 165°C gerührt. Anschließend wird abge- kühlt, mit Natronlauge auf pH 8 - 9 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Methanol 50:1 eluiert wird. Ausbeute: 1.0 g (45 % der Theorie) Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
c. 3-Trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-nitrobenzol
3.9 g (16.5 mMol) 4-Nitro-2-trifluormethyl-benzoesäure werden in 75 ml Dimethyl- formamid gelöst und nach Zugabe von 5.9 g (18 mMol) 0-(Benzotriazol-1 -yl)-
N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat, 2.0 ml (18.5 mMol) N-Methylrnorpholin und 1.5 ml (18 mMol) Pyrrolidin 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird in Eiswasser/ 1 M Salzsäure eingerührt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Ether/Petrolether kristallisiert. Ausbeute: 4.1 g (80 % der Theorie) RrWert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
d. 3-Trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonvD-anilin 2.6 g (7.4 mMol) 3-Trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-nitrobenzol werden in 50 ml Essigester und 50 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 1 g Palladium auf Aktivkohle (10 %ig) bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute: 1.6 g (87 % der Theorie)
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
e. 2-(2-Benzyloxy-5-cvano-phenyl)-3-phenyl-propionsäuremethylester
1.0 g (3.5 mMol) (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-essigsäuremethylester werden in 25 ml Tetrahydrofuran suspendiert und bei 10°C portionsweise mit 120 mg (4.7 mMol) Natriumhydrid versetzt. Nach 45 Minuten werden 0.5 ml (4.6 mMol) Benzyl bromid zugetropft und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wird abdestilliert, der Rückstand in Essigester /Wasser verteilt, die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 1.5 g (97 % der Theorie)
RrWert: 0.52 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7:3)
f. 2-(2-Benzyloxy-5-cvano-phenvπ-3-phenyl-propionsäure 1.5 g (4 mMol) 2-(2-BenzyIoxy-5-cyano-phenyl)-3-phenyl-propionsäuremethylester werden in 25 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 10 ml 1 M Natronlauge 3 h bei 60°C gerührt. Der Methanol wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Eisessig auf pH 6 gestellt und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Ausbeute: 1.0 g (69 % der Theorie) Schmelzpunkt: 170 - 171 °C
α. 2-(2-Benzyloxy-5-cvano-phenvπ-3-phenyl-propionsäurechlorid 1.00 g (2.8 mMol) 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-3-phenyl-propionsäure werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 0.6 ml (8.4 mMol) Thionylchlorid und 0.1 ml Dimethylformamid 1.5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft und ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 1.05 g ( 100 % der Theorie)
h. 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyll-3-phenyl-propionamid
Eine Lösung von 413 mg (1.1 mMol) 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-3-phenyl- propionsäurechlorid in 30 ml Tetrahydrofuran wird mit 258 mg (1 mMol) 3-Trifluor- methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin versetzt. Anschließend werden 0.3 ml (3 mMol) Triethylamin zugetropft. Nach 14 Stunden bei Raumtemperatur wird auf 100 ml Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird noch mit Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester 1 :1 eluiert wird. Ausbeute: 0.50 g (84 % der Theorie)
RrWert: 0.35 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1)
i. 2-(2-Benzvloxv-5-amidino-phenvπ-N-f3-trifluormethvl-4-(pvrrolidin-1-vl-carbonvπ- phenvπ-3-phenyl-propionamid-hvdrochlorid 500 mg (0.8 mMol) 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-pyrrolidin-1- yl-carbonyl)-phenyl]-3-phenyl-propionamid werden in 30 ml gesättigter ethanolischer Salzsäure gelöst und 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in 20 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 1.2 g (12.5 mMol) Ammoniumcarbonat versetzt. Nach 22 Stunden wird zur Trockene einge- dampft. Der Rückstand wird mit Ethanol versetzt, die unlöslichen anorganischen Salze werden abgesaugt, das Filtrat wird mit Ether versetzt und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Ausbeute: 0.45 g ( 83 % der Theorie) Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1) C35H33F3N4θ3 x HCI (614.67/651.134) Massenspektrum: (M+H)+ = 615
(M+Cl)" = 649/51 (Chlorisotope)
k. 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- phenvπ-3-phenyl-propionamid-hvdrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(2-Benzyloxy-5-carbamimidoyl-phenyl)-N-[3- trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenyl]-3-phenyl-propionamid und Palladium auf Aktivkohle in Methanol. Ausbeute: 80 % der Theorie
RrWert: 0.66 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :3) C28H27F3N4θ3 x HCI (524.54/561.009) Massenspektrum: (M+H)+ = 525
(M-H)- = 523 (M+Cl)" = 559/61 (Chlorisotope)
Beispiel 2
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenvπ-3-(pyridin-3-v0-propionamid-dihvdrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 k aus 2-(5-Amidino-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-trifluor- methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid-dihydrochlorid und Palladium auf Aktivkohle in Methanol.
Ausbeute: 66 % der Theorie, Rf-Wert: 0.42 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)
C27H29N5θ3 x 2 HCI (471.55/544.48)
Massenspektrum: (M+H)+ = 472 Beispiel 3
2-(5-Aminomethyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenvπ-3-phenyl-propionamid
a. 2-(5-Aminomethyl-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4- carbonvh-phenvn-3-phenyl-propionamid
580 mg (0.97 mMol) 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-phenyl]-3-phenyl-propionamid (Bsp 1 h) werden in 40 ml methano- lisohem Ammoniak gelöst und nach Zugabe von 400 mg Raney-Nickel 5 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. Ausbeute: 580 mg (100 % der Theorie) Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4:1)
b. 2-(5-Aminomethyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-phenyl1-3-phenyl-propionamid
Hergestellt analog Beispiel 1 k aus 2-(5-Aminomethyl-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3- trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-3-phenyl-propionamid und Palladium auf Aktivkohle in Methanol.
Ausbeute: 75 % der Theorie,
RrWert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 4:1 :0.1)
C28H28F3N3O3 (511.549)
Massenspektrum: (M+H)+ = 512 (M-H) " = 510
Beispiel 4
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 5
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke. Beispiel 6
Tablette mit 50 mo Wirkstof f
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mo
215,0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 7
Tablette mit 350 mα Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg (3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4,0 mα
600,0 mg Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 8
Kapseln mit 50 mα Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mα
160,0 mg
Herstellung: (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 9
Kapseln mit 350 mα Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg (4) Magnesiumstearat 4,0 mα
430,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel 10
Suppositorien mit 100 mα Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 100,0 mg Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mα
2000,0 mg
Herstellung:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorien- formen ausgegossen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000032_0001
in der
R1 eine C3-7-Cycloalkyl-carbonylgruppe, wobei
die Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung in einer C5-7-Cycloalkyl-carbonylgruppe durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, in der
das Wasserstoffatom der -NH-Gruppe durch eine Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkyl- carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine im Alkylteil terminal gegebenenfalls durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituierte Cι.6-Alkylcarbonylgruppe,
eine Gruppe der Formel RfRgN-(CH2)m-(Rh)N-CO-, in der
Rf, Rg und Rh unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine
Cι-3-Alkylgruppe und m eine der Zahlen 2, 3 oder 4 bedeuten,
eine Phenylcarbonyl-, Naphthylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe, wobei der Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyl- amino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe,
wobei der Phenyl- oder Heteroarylsubstituent durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl-, Amino-C .3-alkyl-, Cι-3-Alkyl- amino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl- oder Cι.3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol-1 -ylcarbonylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di- (Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di- (Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- carbonyl- oder Cycloalkylenimino-sulfonylgruppe oder
eine Gruppe der Formel
Figure imgf000033_0001
in denen im heterocyclischen Teil jeweils ein Wasserstoffatom durch eine Aminomethyl- oder Aminocarbonylgruppe ersetzt sein kann,
R2 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C2-3-Alkenylgruppe oder
eine Cι-3-Alkoxy- oder Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, R3 eine Hydroxy- oder Aminogruppe,
R4 eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cι-4-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-Cι-3-alkoxy-, Cι.3-Alkyloxy-carbonyl-Cι-3- alkyloxy-, Aminocarbonyl-Cι.3-alkylσxy-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Di- (Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Carboxy-, Cι-3-Alkyloxy-carbonylgruppe substituiert ist,
eine 1 -H-Pyridonyl- oder 1-(Cι.3-Alkyl)-pyridonylgruppe,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycolalkyleniminogruppe oder
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe, in der eine oder zwei Methyiengruppen durch eine -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)- Gruppe ersetzt sind und in der eine oder zwei der -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)- Gruppe benachbarte Methyiengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können mit der Maßgabe, daß eine wie oben definierte Cycloalkylgruppe, in der zwei -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)- Gruppen durch genau eine -CH2- Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen sind, und
R5 eine Gruppe der Formel -CH2-NHR6, in der
R6 ein Wasserstoffatom, eine Cι-ι0-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxy- carbonyl-, Phenyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellt,
oder eine Gruppe der Formel ~C(=NH)-NH2, in der ein Wasserstoffatom durch eine Ci-io-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenylcarbonyl-, Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Benzyloxy- oder Phenyioxy- gruppe ersetzt sein kann, bedeuten,
wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylaminogruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι- -Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino- Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich zwei Stickstoffatome enthält,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen
Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
und wobei die oben erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen lineare und verzweigte Alkyl- und Alkoxygruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen R2, R3, R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind und
R1 eine 2,5-Dihydro-1 fY-pyrrol-1-ylcarbonylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di- (Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di- (Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- carbonylgruppe oder
eine Gruppe der Formel
Figure imgf000036_0001
in denen im heterocyclischen Teil jeweils ein Wasserstoffatom durch eine
Aminomethyl- oder Aminocarbonylgruppe ersetzt sein kann, bedeutet,
wobei die oben erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen lineare und verzweigte Alkyl- und Alkoxygruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1, R2, R3 und R5 wie in Anspruch 2 definiert sind und R4 eine Phenyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Thiazolyl- oder Isoxazolylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cι-4-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-Cι-3-alkoxy-, Cι-3-Alkyl- oxy-carbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Cι.3-Alkylaminocarbonyl- Cι-3-alkyloxy-, Di-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Carboxy-, Cι-3-Alkyloxy- carbonylgruppe substituiert ist, bedeutet,
wobei die oben erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen lineare und verzweigte Alkyl- und Alkoxygruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(1) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-3-phenyl-propionamid,
(2) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid„
(3) 2-(5-Aminomethyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl]-3-phenyl-propionamid,
in denen die Amidinogruppe zusätzlich durch eine Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Cι-10-Alkoxy-ca.rbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe substituiert sein kann, und deren Salze.
5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis
4.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines Salzes gemäß Anspruch 5 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer antithrombotischen Wirkung.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch ge- kennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz gemäß Anspruch 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000038_0001
in der R1 und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, mit einer Carbonsäure oder mit einem reaktionsfähigen Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000039_0001
in der R3 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, wobei die Reste R3 und
R4 gegebenenfalls vor der Umsetzung durch geeignete Schutzgruppe geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden,
R5' eine Cyanogruppe, eine geschützte Aminomethylgruppe oder eine durch eine
Carbamatgruppe geschützte Amindinogruppe darstellt und
Z1 eine Hydroxygruppe oder eine nukleofuge Abgangsgruppe wie beispielsweise eine Cι-6-Alkoxy-carbonyloxy-, Cι„6-Alkyl-carbonyloxy- oder 2,6-Dichlorphenyl- carbonyloxygruppe oder ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, acyliert und die so erhaltene Cyanoverbindung anschließend in eine gegebenenfalls mit den in den
Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Gruppen substituierte Amidino- oder Aminomethyl- verbindung übergeführt wird oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine gegebenenfalls durch eine Cι-10-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenylcarbonyl-, Hydroxy, Cι-5-Alkyloxy-, Benzyloxy- oder Phenyloxygruppe substituierte Amidinogruppe darstellt,
eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000039_0002
in der
R1 bis R4wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind und
Z2 eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H - R7NR8 , (V)
in der
R7 ein Wasserstoff atom und
R8 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy, Cι-5-Alkyloxy-, Benzyloxy- oder
Phenyl oxygruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen umgesetzt wird oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Cι-ι0-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2- Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe substituierte Aminomethylgruppe darstellt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000040_0001
in der
R1 bis R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, katalytisch hydriert und die so erhaltene Aminomethylverbindung gegebenenfalls anschließend mit einer Verbindung der Formel
R9 -Z3 (VII), in der R9 eine Cι-10-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und Z3 eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe enthält, mittels einem entsprechenden Acylderivat in eine entsprechende Acylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine veresterte Carboxy- gruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonsäure der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester übergeführt wird und/oder
ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0184822A2 (de) * 1984-12-11 1986-06-18 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Anilidderivate von substituierter Arylessigsäure
EP1033366A2 (de) * 1999-02-18 2000-09-06 Pfizer Products Inc. Amid-Derivate mit Neuropeptid Y (NPY) -antagonistischer Wirkung

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