CN108349874B - 具有blt抑制活性的化合物和包含其作为活性成分的用于预防或治疗炎症性疾病的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及显示白三烯B4受体2(BLT2)抑制活性的新颖化合物和包含其作为活性成分的用于预防或治疗炎症性疾病的药物组合物。在本发明中，研究了显示BTL2抑制活性的新颖化合物，并且通过实验证实了在该化合物中显示的增强癌细胞死亡、转移抑制和趋化运动抑制、抗哮喘活性效果。因此，本发明实现了用于治疗或预防炎症性疾病的更基本的基本方法和靶向治疗。

Description

具有BLT抑制活性的化合物和包含其作为活性成分的用于预 防或治疗炎症性疾病的组合物
技术领域
本发明涉及一种新颖化合物及其用途，更具体地涉及一种显示白三烯B4受体2(BLT2)抑制活性的新颖化合物和一种用于预防或治疗炎症性疾病的药物组合物，该药物组合物包括所述新颖化合物作为活性成分。
背景技术
炎症反应是人体免疫系统之一，受到各种作用机制激活以抵抗施加于活体或组织的物理作用、化学物质、细菌感染或免疫刺激。但是，如果这种炎症反应持续存在，反而会促进对粘膜的损伤，因此已经注意到包括类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、胃炎、哮喘等在内的炎症性疾病是由红斑、发热、肿胀、疼痛或功能障碍引起的。随着时间的推移，这种炎症反应分为急性炎症和慢性炎症。急性炎症是持续数日至数周的炎症反应，并引起诸如红斑、发热、疼痛或肿胀的症状，而慢性炎症是数年至数十年的长期炎症状态，并涉及由单核细胞浸润、成纤维细胞或毛细血管增殖或结缔组织增多引起的诸如纤维化的组织学变化或组织破坏。
具体而言，当对生物体施加炎症刺激时，组胺、缓激肽、前列腺素、一氧化氮(NO)、所有类型的促炎细胞因子等被局部地合成并分泌，并引起红斑、发烧、疼痛、或肿胀以及血管扩张。特别是在体内的炎症中，除了常见的免疫因子以外，还有诸如干扰素-γ(INF-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)和白细胞介素-6(IL-6)等细胞因子，一氧化氮(NO)和前列腺素E2(PGE2)是众所周知的主要促炎性物质。
传统上，炎症反应的终止被认为是由于启动炎症的物质水平降低而自然且被动地发生的现象，但发现炎症的终止被脂氧素(lipoxin)、消退素(resolvins)或保护素积极地促进，其是Serhan等人发现的，像前列腺素一样，参与炎症的发生。例如，已经报道消退素E1对疼痛有效，并且RvE1诱导炎症的终止，并且在治疗变应性炎症性疾病方面是有效的。此外，据报道，在哮喘患者和动脉粥样硬化患者中显示出积极促进慢性炎症性疾病中的这种炎症终止的低水平因子，即由阿司匹林诱导的脂氧素A4和脂氧素(lipixin)。
因此，尽管寻找用于诱导终止炎症并因此治疗与异常炎症终止有关的疾病的新物质的各种尝试已经被做出(韩国未审查专利申请No.10-2015-0011875)，但是已知包含在脂氧素、消退素等中的化合物由于其结构中存在多个双键而代谢不稳定并因此在体内迅速降解，并且有些难以作为通过物质的大规模生产而开发的药物，因此在成药性方面存在很大问题。
同时，白三烯B4(LTB4)是通过介导急性和慢性炎症的5-脂氧合酶途径从花生四烯酸(AA)合成的一组炎性脂质介质。已知LTB4通过结合两种类型的受体如BLT1和BLT2而产生生物学效应。作为G蛋白偶联受体(GPCR)家族之一的白三烯B4受体2(BLT2)是对LTB4具有低亲和力的受体，并且是经由5-脂氧合酶依赖性途径诱导的花生四烯酸(AA)的脂质介质。
因此，为了解决上述传统问题，本发明人在开发用于诱导炎症的有效终止的物质的研究的同时，制备了显示出BLT2抑制活性的新颖化合物，并且首次发明了用于炎症性疾病的治疗剂，其包括上述化合物。
发明内容
【技术问题】
本发明是为了解决上述问题而提出的，本发明人确认了显示BLT2抑制活性的新颖化合物对炎症性疾病的治疗效果，基于此完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供一种显示BLT2抑制活性的新颖化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供用于预防或治疗炎症性疾病的药物组合物，其包含所述新颖化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
然而，本发明中要解决的技术问题不限于上述问题，并且本领域普通技术人员将从下面的描述中充分理解在本文未描述的其他问题。
【技术解决方案】
为了实现本发明的这些目的，本发明提供了显示BLT2抑制活性的新颖化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的一个示例性实施方案，所述化合物可以选自：
4-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
N-苯基-N-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺；
N-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
N-(3-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
N-(3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
N-(3-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
N-(3-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
N-(3-(4-(4-环己基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
N-(3-(4-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
N-(3-(4-(4-异丁基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
N-苯基-N-(3-(4-(4-(丙-2-炔基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺；
N-(3-(4-(4-氰基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
4-(4-(3-(N-(3-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
N-(3-氟苯基)-N-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺；
N-(3-氟苯基)-N-(3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺；
4-(4-(3-(N-(4-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
N-(4-氟苯基)-N-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-(3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺；
N-(3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
N-苯基-N-(3-(4-(哌啶-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺；
N,N-二乙基-4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰胺；
N-苯基-N-(3-(3-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺；
N-(3-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
N-(3-(3-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
4-(3-(3-(N-(4-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
N-(4-氟苯基)-N-(3-(3-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-(3-(3-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺；
N-(3-(4-羟基苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔基)苯氧基)乙酸；
4-(5-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)吡啶甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
N-苯基-N-(3-(6-(哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)戊酰胺；
N-(3-(6-异丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)戊酰胺；
N,N-二乙基-4-(3-(N-(3-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺；
N,N-二乙基-4-(3-(N-(4-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(4-(N,N-二乙基氨磺酰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
N-(3-(4-(N-异丙基氨磺酰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸叔丁酯；
4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸；
N-乙基-4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺；
2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)乙酸乙酯；
2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)乙酸；
2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯；
2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸；
2-(4-(3-(N-(3-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯氧基)乙酸；和
2-(4-(3-(N-(4-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯氧基)乙酸。
本发明提供用于预防或治疗炎症性疾病的药物组合物，其包含所述新颖化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
根据本发明的示例性实施方案，炎症性疾病可以选自哮喘，动脉粥样硬化，癌症，瘙痒症，类风湿性关节炎和炎症性肠病。
根据本发明的另一个示例性实施方案，所述组合物可以抑制BLT2活性。
本发明提供了治疗炎症性疾病的方法，其包括将所述药物组合物施用于受试者。
本发明提供包含该新颖化合物或其药学上可接受的盐的组合物用于治疗炎症性疾病的用途。
【有益效果】
本发明涉及显示BLT2抑制活性的新颖化合物和包含所述化合物的用于预防或治疗炎症性疾病的药物组合物。本发明人鉴定了一种显示BTL2抑制活性的新颖化合物，以解决用于治疗炎症性疾病的常规物质的问题，例如在生物体中的不稳定性和难以大量生产，并且通过实验证实该化合物具有以下优异效果：对促进癌细胞死亡，抑制癌细胞转移，趋化运动抑制效果和抗哮喘效果，因此期待该化合物有效使用作为用于治疗炎症性疾病的药物组合物。
附图说明
图1A至1E显示证实由处理本发明化合物引起的BLT2表达细胞(CHO-BLT2细胞)中生长抑制效果的结果。
图2A和2B显示了证实通过本发明化合物的处理在BLT2表达细胞(CHO-BLT2细胞)中抑制细胞趋化运动性的效果和50％抑制浓度(IC50)的结果。
图3A和3B显示了证实通过本发明化合物的处理在BLT2表达细胞(CHO-BLT2细胞)或BLT1表达细胞(CHO-BLT1细胞)中抑制细胞趋化运动性的效果的结果。
图4A和4B显示了证实通过本发明化合物的处理在BLT2表达细胞(CHO-BLT2细胞)中LTB4和BLT2结合抑制效果的结果。
图5A和5B显示证实通过本发明化合物的处理在MDA-MB-231细胞或MDA-MB-435细胞中抑制活性氧物质生成的效果的结果。
图6A和6B显示了证实通过本发明化合物的处理在MDA-MB-231细胞或MDA-MB-435细胞中抑制白细胞介素-8(IL-8)表达水平的效果的结果。
图7A和7B显示证实通过本发明化合物的处理在MDA-MB-231细胞或MDA-MB-435细胞中抑制癌细胞侵入的效果的结果。
图8、9A和9B显示了证实通过本发明化合物的处理抑制癌细胞转移的效果的结果。
图10显示了证实通过本发明化合物的处理在严重哮喘诱导的小鼠中减轻气道高反应性(AHR)的效果的结果。
图11显示了证实通过本发明化合物的处理在严重哮喘诱导的小鼠中减少白细胞介素-4(IL-4)产生的效果的结果。
图12显示了证实通过本发明化合物的处理在严重哮喘诱导的小鼠中减轻气道高反应性(AHR)的效果的结果。
图13A至13C显示了证实通过本发明化合物的处理在哮喘诱导的小鼠中总细胞和嗜中性粒细胞向小鼠腹腔中的流入减少的结果。
图14A和14B显示了证实通过本发明化合物的处理减少哮喘诱导的小鼠中总细胞和嗜中性粒细胞向小鼠腹腔内流入的结果。
具体实施方式
本发明人基于当用实施例中制备的新颖化合物处理时能显著抑制表达BLT2的细胞的生长的事实，特别鉴定了促进癌细胞死亡、抑制癌细胞转移和抑制BLT2依赖性趋化运动性的效果以及抗哮喘作用，因此完成了本发明。
在下文中，将详细描述本发明。
本发明提供由下式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
[通式1]
Figure GDA0002727578090000061
在通式1中，
R1可以是C1-C10烷基，
R2可以是
Figure GDA0002727578090000071
Ra可以是
Figure GDA0002727578090000072
Figure GDA0002727578090000073
Figure GDA0002727578090000074
或羟基,
Rb可以是
Figure GDA0002727578090000075
Rc可以是
Figure GDA0002727578090000076
Rd可以是氢或
Figure GDA0002727578090000077
Re可以是
Figure GDA0002727578090000078
和
R3可以是氢或氟。
由本发明式1表示的化合物的示例性实例如下：
4-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
N-苯基-N-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺；
N-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
N-(3-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
N-(3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
N-(3-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
N-(3-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
N-(3-(4-(4-环己基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
N-(3-(4-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
N-(3-(4-(4-异丁基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
N-苯基-N-(3-(4-(4-(丙-2-炔基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺；
N-(3-(4-(4-氰基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
4-(4-(3-(N-(3-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
N-(3-氟苯基)-N-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺；
N-(3-氟苯基)-N-(3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺；
4-(4-(3-(N-(4-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
N-(4-氟苯基)-N-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-(3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺；
N-(3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
N-苯基-N-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺；
N,N-二乙基-4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰胺；
N-苯基-N-(3-(3-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺；
N-(3-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
N-(3-(3-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
4-(3-(3-(N-(4-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
N-(4-氟苯基)-N-(3-(3-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-(3-(3-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺；
N-(3-(4-羟基苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔基)苯氧基)乙酸；
4-(5-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)吡啶甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
N-苯基-N-(3-(6-(哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)戊酰胺；
N-(3-(6-异丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)戊酰胺；
N,N-二乙基-4-(3-(N-(3-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺；
N,N-二乙基-4-(3-(N-(4-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(4-(N,N-二乙基氨磺酰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
N-(3-(4-(N-异丙基氨磺酰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸叔丁酯；
4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸；
N-乙基-4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺；
2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)乙酸乙酯；
2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)乙酸；
2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯；
2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸；
2-(4-(3-(N-(3-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯氧基)乙酸；和
2-(4-(3-(N-(4-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯氧基)乙酸。
本文使用的术语“药学上可接受的”是指由于合理的益处/风险比率而不会产生过度的毒性，刺激，过敏反应或其他问题或并发症并包括在合理的医学判断范围内的适合用于与受试者(例如人类)组织接触的化合物或组合物。
本文使用的术语“盐”是由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。酸加成盐从无机酸和无毒有机酸制得，无机酸为例如盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，溴化氢，碘化氢，氮化物，亚磷酸等，无毒有机酸为例如脂族单羧酸和二羧酸盐，苯基取代的链烷酸盐，羟基链烷酸盐和链烷二酸盐(alkandioate)，芳族酸，脂族磺酸和芳族磺酸。这种药学无毒盐包括硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，硝酸盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，氟化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，癸酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，丁炔-1,4-二酸盐，己烷-1,6-二酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，对苯二甲酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，氯苯磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯乙酸盐，苯丙酸盐，苯丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，β-羟基丁酸盐，乙醇酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，丙磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
根据本发明的酸加成盐可以通过常规方法制备，例如，将由式1至4表示的化合物溶解于过量的酸水溶液中，并且使用诸如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈之类的水混溶性有机溶剂使所述得到的盐沉淀。此外，根据本发明的酸加成盐可以通过从该混合物中蒸发溶剂或过量的酸，然后将所得混合物脱水或抽滤出沉淀的盐来制备。
另外，药学上可接受的金属盐可以使用碱来制备。碱金属盐或碱土金属盐可通过例如将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤不溶化合物盐并通过蒸发使剩余溶液脱水来获得。此处，钠盐，钾盐或钙盐是药学上适宜的金属盐。此外，通过碱金属盐或碱土金属盐与合适的银盐(例如硝酸银)之间的反应获得对应于金属盐的银盐。
在本发明的示例性实施方式中，制备了显示BLT2抑制活性的新颖化合物(参见实施例1至46)，并且证实了通过所述新颖化合物的处理抑制了BLT2表达细胞的生长(参见实验实施例2)。另外，证实了可以抑制表达BLT2的细胞的趋化运动性(参见实验实施例3)。另外，使用所述化合物证实了LTB4和BLT2的结合抑制效果(参见实验实施例4)，证实了抑制细胞内的活性氧种类、抑制IL-8的表达、抑制癌细胞的侵入、以及抑制癌细胞的转移(参见实验实施例5)，并且还具体证实了这些化合物具有降低气道高反应性(AHR)、抑制IL-4产生和在哮喘诱导的小鼠中抑制免疫细胞流入小鼠腹腔中的作用(参见实验实施例6)，因此证实这些化合物可以非常有效地用作用于炎症性疾病的药物组合物。
因此，本发明提供用于预防或治疗炎症性疾病的药物组合物，其包含所述化合物或其药学上可接受的盐。
同时，在此使用的术语“预防”是指通过施用根据本发明的药物组合物来抑制炎症性疾病或延迟其发作的所有行为。
本文使用的术语“治疗”是指通过施用根据本发明的药物组合物来减轻或有益地改变炎症性疾病的症状的所有行为。
在本发明中，炎症性疾病是由BLT2的过度表达引起的疾病，可以是选自哮喘、动脉粥样硬化、癌症、瘙痒症、类风湿性关节炎和炎症性肠病中的一种或多种，但是本发明不限于此。除了本说明书中提出的疾病以外，本领域已知的所有BLT2相关炎症性疾病都包括在炎症性疾病中，可以用具有本发明式1结构的化合物预防或治疗。在特定的例子中，癌症可以是由作为肿瘤基因的BLT2或Ras的过表达引起的任何癌症。癌症可以是但不限于选自：肾癌，前列腺癌，胰腺癌，乳腺癌，脑肿瘤，皮肤癌和肝癌。
在本发明中，作为G蛋白偶联受体(GPCR)家族之一的BLT2是对LTB4具有低亲和力的受体，因此本发明的组合物抑制由BLT2引起的细胞生长以预防或治疗炎症性疾病。更具体地说，LTB4诱导的趋化运动性可以通过抑制由BLT2活性诱导的ROS的产生来抑制。
本文所用的术语“抑制”是指抑制基因转录、mRNA加工、翻译、易位和成熟中的某一步骤，或抑制蛋白质之间的结合，蛋白质的激活或通过其进行的信号传递。
除了活性成分之外，本发明的药物组合物还可以包含药学上可接受的载体。在本文中，药学上可接受的载体通常用于制剂中，并且包括但不限于乳糖，右旋糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯胶，磷酸钙，藻朊酸盐(alginate)，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，水，糖浆，甲基纤维素，羟基苯甲酸甲酯，羟基苯甲酸丙酯，滑石，硬脂酸镁和矿物油。另外，除了所述组分之外，可以进一步包括润滑剂，润湿剂，甜味剂，调味剂，乳化剂，悬浮剂或防腐剂。
取决于期望的方法，本发明的药物组合物可以经口或肠胃外(例如静脉内，皮下，腹膜内或局部)施用，并且药物组合物的剂量可以根据患者的状况和体重，疾病的严重程度，药物类型，给药途径和时间而变化，并且可以由本领域普通技术人员适当地选择。
本发明的药物组合物以药物有效量施用。本文使用的“药学有效量”是指足以以适用于医学治疗的合理利益/风险比治疗疾病的量，并且有效剂量可以通过包括患者疾病类型，严重程度，药物活性，对药物的敏感性，给药时间，给药途径和排泄率，治疗的持续时间和同时使用的药物以及医学领域中众所周知的其它参数的参数来确定。本发明的药物组合物可以单独给药或与其他治疗剂组合给药，并可以与常规治疗剂顺序或同时给药，或者以单剂量或多剂量给药。考虑到所有上述参数，重要的是以最小剂量达到最大效果而没有副作用，并且这种剂量可以由本领域普通技术人员容易地确定。
具体而言，本发明的药物组合物的有效量可以取决于患者的年龄，性别，状况和体重，体内活性成分的吸收率，失活率，排泄率，疾病的种类或组合使用的药物，并且通常可以每天或每隔一天以每千克体重0.001至150mg，优选0.01至100mg给药，或分成每日一次或三次给药。然而，有效量可以根据给药途径，肥胖症的严重程度，性别，体重或年龄而变化，因此，本发明的范围不受剂量的任何限制。
另外，本发明提供了治疗炎症性疾病的方法，其包括将药物组合物施用于受试者。术语“受试者”是指待治疗的目标疾病，并且更具体地，是指哺乳动物，例如人，或非人灵长类动物，小鼠，大鼠，狗，猫，马和牛。
在下文中，为了帮助理解本发明，将公开示例性实施例。然而，下面的例子仅仅是为了更容易理解本发明而提供的，并且本发明的范围不限于这些例子。
[实施例]
实施例1.制备4-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(LMT-693)
步骤1：制备N-苯基戊酰胺
将苯胺(0.98ml，10.74mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，然后在冰上冷却。将三乙胺(3.00ml，21.48mmol)加入到混合物中，然后搅拌5分钟。在相同温度下加入正戊酰氯(2.60ml，21.48mmol)，除去冰，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液减压浓缩，将由此得到的残余物用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(Hex：EA＝10：1)纯化该浓缩物，由此得到N-苯基戊酰胺(1.88g，收率99％)。
步骤2：4-(4-溴苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在N,N-二甲基甲酰胺(DMF；15ml)中稀释4-溴苯甲酸(901mg，4.48mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，5.37mmol)，搅拌5分钟。1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(HATU；2.04g，5.37mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA；2.34ml，13.44mmol)加入到混合物中，并在室温下搅拌15小时。将反应溶液减压浓缩，将由此得到的残余物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(Hex：EA＝2：1)纯化该浓缩物，从而获得4-(4-溴苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.56g，收率94％)。
步骤3：制备4-(4-(3-羟基丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将步骤2中得到的4-(4-溴苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.71mmol)和炔丙醇(0.32ml，5.42mmol)溶于三乙胺(12ml)中，搅拌5分钟。向该混合物中加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(190mg，0.271mmol)和碘化亚铜(I)(52mg，0.271mmol)，在60℃下加热并回流搅拌17小时。将反应混合物在室温下冷却，减压浓缩，将由此得到的残余物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(Hex：EA＝2：1)纯化该浓缩物，从而获得4-(4-(3-羟基丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(850mg，收率91％)。
步骤4：制备4-(4-(3-(甲基磺酰氧基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在步骤3中获得的4-(4-(3-羟基丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.74mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中，并在冰上冷却。将三乙胺(0.36ml，2.61mmol)加入到混合物中，并搅拌5分钟。在相同温度下加入甲磺酰氯(0.15ml，1.92mmol)，除去冰，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应溶液减压浓缩，将由此得到的残余物用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(Hex：EA＝2：1)纯化该浓缩物，从而获得4-(4-(3-(甲基磺酰氧基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(662mg，收率90％)。
步骤5：制备4-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将步骤1中得到的N-苯基戊酰胺(185mg，1.04mmol)和氢化钠(NaH；75mg，3.12mmol)在冰上冷却后，加入四氢呋喃(THF；8ml)，然后搅拌30分钟。将在步骤4中获得的4-(4-(3-(甲基磺酰氧基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(662mg，1.57mmol)加入到混合物中，除去冰，并将该混合物在室温下搅拌17小时。将反应溶液减压浓缩，将由此得到的残余物用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱(Hex：EA＝4：1)纯化该浓缩物，由此得到最终产物4-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(382mg，收率73％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.40-7.20(9H,m),4.65(2H,s),3.62-3.32(8H,br),2.02-1.97(2H,t),1.52-1.48(2H,m),1.40(9H,s),1.19-1.12(2H,m),0.76-0.72(3H,t).
实施例2.制备N-苯基-N-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(LMT-694)
将实施例1中得到的4-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(754mg，1.50mmol)溶于乙腈(15ml)并在室温下搅拌5分钟。将二氧六环混合的盐酸(4N；3.73ml)加入到混合物中，并在相同温度下搅拌1.5小时。将反应溶液减压浓缩，将得到的残余物用硅胶柱色谱法(CH2Cl2:MeOH＝50:1)纯化，得到最终产物N-苯基-N-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(363mg，收率60％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.48-7.30(9H,m),4.73(2H,s),3.73-3.39(4H,br),2.97-2.86(4H,br),2.09-2.06(2H,t),1.60-1.54(2H,m),1.25-1.19(2H,m),0.83-0.80(3H,t)。
实施例3.制备N-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(LMT-692)
将实施例2中得到的N-苯基-N-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(33.3mg，0.072mmol)和氢氧化钾(KOH；9.09mg，0.108mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF；1ml)中，并在室温下搅拌5分钟。将碘甲烷(9μl，0.144mmol)加入到混合物中，并在相同温度下搅拌17小时。将反应溶液减压浓缩，并将由此得到的残余物用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱(CH2Cl2:MeOH＝20:1)纯化该浓缩物，由此获得最终产物N-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(6mg，收率20％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.40-7.21(9H,m),4.65(2H,s),3.71-3.34(4H,br),2.41-2.25(4H,br),2.25(3H,s),2.02-1.99(2H,t),1.54-1.46(2H,m),1.18-1.12(2H,m),0.76-0.71(3H,t).
实施例4.N-(3-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(LMT-695)
将实施例3中得到的N-苯基-N-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(24.8mg，0.061mmol)和氢氧化钾(8.62mg，0.154mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF；1ml)中，并在室温下搅拌5分钟。将碘乙烷(20μl，0.246mmol)加入到混合物中，并在相同温度下搅拌17小时。将反应溶液减压浓缩，并将由此得到的残余物用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2:MeOH＝20:1)纯化该浓缩物，由此获得最终产物N-(3-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(17.9mg，收率68％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.40-7.20(9H,m),4.65(2H,s),3.73-3.35(4H,br),2.44-2.31(6H,m),2.03-1.99(2H,t),1.54-1.46(2H,m),1.20-1.13(2H,m),1.05-1.01(3H,t),0.78-0.73(3H,t).
实施例5.制备N-(3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(LMT-696)
将实施例2中得到的N-苯基-N-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(106mg，0.263mmol)和碳酸氢钠(27mg，0.316mmol)在冰上冷却后，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF；2ml)，搅拌1小时。向该混合物中加入2-碘丙烷(30μl，0.316mmol)，除去冰，然后将该混合物在60℃加热，回流并搅拌24小时。将反应溶液在室温下冷却并减压浓缩，将由此得到的残余物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(Hex：EA：MeOH：TEA＝12:12:1:0.1)纯化该浓缩物，由此获得最终产物N-(3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(66.8mg，收率57％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.47-7.30(9H,m),4.73(2H,s),3.78-3.40(4H,br),2.75-2.72(1H,m),2.59-2.44(4H,br),2.09-2.06(2H,t),1.59-1.56(2H,m),1.25-1.20(2H,m),1.06-1.04(6H,d),0.83-0.80(3H,t).
实施例6.制备N-(3-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(LMT-827)
将实施例2中得到的N-苯基-N-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(56mg，0.139mmol)和碳酸钾(77mg，0.556mmol)溶于乙腈(3ml)中，并在室温下搅拌5分钟。向混合物中加入2-溴乙醇(99μl，1.39mmol)，除去冰，然后将混合物在60℃加热，回流并搅拌17小时。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2:MeOH＝50:1)纯化该浓缩物，由此获得最终产物N-(3-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(52mg，收率84％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.48-7.30(9H,m),4.73(2H,s),3.79(2H,br),3.66-3.64(2H,t),3.43(2H,br),2.60-2.46(7H,br),2.10-2.07(2H,t),1.59-1.56(2H,m),1.25-1.22(2H,m),0.83-0.80(3H,t).
实施例7.制备N-(3-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(LMT-828)
将实施例2中得到的N-苯基-N-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(50mg，0.124mmol)和碳酸钾(51mg，0.372mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF；2ml)中，并在室温下搅拌5分钟。向该混合物中加入溴甲基环丙烷(15μl，0.145mmol)，在80℃加热，回流并搅拌4小时。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2:MeOH＝50:1)纯化该浓缩物，由此获得最终产物N-(3-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(16mg，收率28％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.48-7.28(9H,m),4.73(2H,s),3.82-3.45(4H,br),2.63-2.49(4H,br),2.32-2.31(2H,d),2.09-2.06(2H,t),1.60-1.56(2H,m),1.25-1.20(3H,m),0.83-0.80(3H,t),0.55-0.53(2H,m),0.12-0.11(2H,m).
实施例8.制备N-(3-(4-(4-环己基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(LMT-830)
使用实施例2中获得的N-苯基-N-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(50mg，0.124mmol)和碘环己烷(19μl，0.145mmol)，通过与实施例7中所述的相同方法获得最终产物N-(3-(4-(4-环己基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(20mg，收率33％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.48-7.31(9H,m),4.73(2H,s),3.77-3.39(4H,br),2.63-2.49(4H,br),2.31-2.28(1H,m),2.09-2.06(2H,m),1.91-1.79(4H,m),1.65-1.54(3H,m),1.28-1.16(6H,m),1.13-1.08(1H,m),0.83-0.80(3H,t).
实施例9.制备N-(3-(4-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(LMT-831)
使用实施例2中获得的N-苯基-N-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(50mg，0.124mmol)和溴甲基环己烷(20μl，0.145mmol)，通过与实施例7中所述的相同方法获得最终产物N-(3-(4-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(35mg，收率56％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.48-7.28(9H,m),4.73(2H,s),3.76-3.38(4H,br),2.45-2.31(4H,br),2.15-2.13(2H,m),2.09-2.06(2H,m),1.77-1.66(5H,m),1.59-1.56(2H,m),1.47-1.45(1H,m),1.25-1.17(5H,m),0.90-0.80(5H,t).
实施例10.制备N-(3-(4-(4-异丁基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(LMT-832)
使用实施例2中得到的N-苯基-N-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(50mg，0.124mmol)和1-碘-2-甲基丙烷(17μl，0.145mmol)，通过如实施例7所述的方法获得最终产物N-(3-(4-(4-异丁基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(34mg，收率60％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.47-7.28(9H,m),4.73(2H,s),3.76-3.39(4H,br),2.46-2.32(4H,br),2.11-2.07(4H,m),1.79-1.76(1H,m),1.59-1.56(2H,m),1.25-1.20(2H,m),0.91-0.89(6H,d),0.83-0.80(3H,t).
实施例11.制备N-苯基-N-(3-(4-(4-(丙-2-炔基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(LMT-833)
将实施例2中得到的N-苯基-N-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(50mg，0.124mmol)和碳酸钾(51mg，0.372mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF；2ml)中，并在室温下搅拌5分钟。将炔丙基溴(12μl，0.145mmol)加入到混合物中，并在室温下搅拌17小时。过滤反应液，除去固体，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱色谱法(CH2Cl2:MeOH＝100:1)纯化，得到最终产物N-苯基-N-(3-(4-(4-(丙-2-炔基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(28mg，收率51％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.48-7.28(9H,m),4.73(2H,s),3.82-3.44(4H,br),3.36(2H,s),2.65-2.51(4H,br),2.30(1H,s),2.10-2.07(2H,m),1.60-1.54(2H,m),1.26-1.19(2H,m),0.83-0.80(3H,t).
实施例12.制备N-(3-(4-(4-氰基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(LMT-829)
将实施例2中得到的N-苯基-N-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(50mg，0.124mmol)和三甲基氰硅烷(49μl，0.372mmol)溶于乙腈(2ml)中，并在室温下搅拌5分钟。向该混合物中加入次氯酸钠(43μl，0.620mmol)，在80℃加热，回流并搅拌12小时。将反应溶液在室温下冷却，过滤除去固体，减压浓缩。所得残余物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱(CH2Cl2:MeOH＝200:1)纯化该浓缩物，由此获得最终产物N-(3-(4-(4-氰基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(11mg，收率21％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.48-7.30(9H,m),4.73(2H,s),3.81-3.26(8H,br),2.09-2.06(2H,t),1.60-1.54(2H,m),1.25-1.19(2H,m),0.83-0.80(3H,t).
实施例13.制备4-(4-(3-(N-(3-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(LMT-884)
步骤1：制备N-(3-氟苯基)戊酰胺
使用3-氟苯胺(0.87ml，9.00mmol)和正戊酰氯(valeroyl chloride)(2.18ml，18.00mmol)得到N-(3-氟苯基)戊酰胺(1.74g，收率99％)。
步骤2：制备4-(4-(3-(N-(3-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用步骤1中得到的N-(3-氟苯基)戊酰胺(101mg，0.519mmol)和实施例1的步骤4中得到的4-(4-(3-(甲基磺酰氧基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(329mg，0.779mmol)，通过与实施例1的步骤5中所述的相同方法获得最终产物4-(4-(3-(N-(3-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(197mg，收率73％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.44-7.32(5H,m),7.12-7.06(3H,m),4.72(2H,s),3.73-3.38(8H,br),2.10-2.07(2H,t),1.59-1.57(2H,m),1.47(9H,s),1.23-1.20(2H,m),0.83-0.80(3H,t).
实施例14制备N-(3-氟苯基)-N-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(LMT-885)
使用实施例13中获得的4-(4-(3-(N-(3-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.383mmol)，通过如实施例12所述的相同方法得到最终产物N-(3-氟苯基)-N-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(94mg，收率58％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.45-7.32(5H,m),7.15-7.07(3H,m),4.72(2H,s),3.75-3.37(4H,br),2.94-2.80(4H,br),2.10-2.07(2H,t),1.89(1H,br),1.60-1.57(2H,m),1.25-1.24(2H,m),0.84-0.82(3H,t).
实施例15制备N-(3-氟苯基)-N-(3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(LMT-886)
使用实施例14中得到的N-(3-氟苯基)-N-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(46mg，0.109mmol)和2-碘丙烷(0.375ml,3.77mmol)，获得最终产物N-(3-氟苯基)-N-(3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(20mg，收率40％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.44-7.32(5H,m),7.15-7.06(3H,m),4.72(2H,s),3.78-3.41(4H,br),2.75-2.72(1H,m),2.59-2.45(4H,br),2.11-2.09(2H,t),1.60-1.57(2H,m),1.25-1.22(2H,m),1.06-1.05(6H,d),0.85-0.82(3H,t).
实施例16.制备4-(4-(3-(N-(4-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(LMT-839)
步骤1：制备N-(4-氟苯基)戊酰胺
使用4-氟苯胺(85μl，0.90mmol)和正戊酰氯(0.22ml，1.80mmol)，通过与实施例1的步骤1中所述的相同方法获得N-(4-氟苯基)戊酰胺(174mg，收率99％)。
步骤2：制备4-(4-(3-(N-(4-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用步骤1中得到的N-(4-氟苯基)戊酰胺(1.17g，6.00mmol)和实施例1的步骤4中得到的4-(4-(3-(甲磺酰氧基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.80g,8.99mmol)，通过与实施例1的步骤5所述的相同方法，获得最终产物4-(4-(3-(N-(4-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.28g，收率73％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.39-7.29(6H,m),7.17-7.14(2H,m),4.71(2H,s),3.73-3.38(8H,br),2.07-2.04(2H,t),1.60-1.54(2H,m),1.47(9H,s),1.25-1.19(2H,m),0.84-0.81(3H,t).
实施例17.制备N-(4-氟苯基)-N-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(LMT-840)
使用在实施例16中得到的4-(4-(3-(N-(4-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.28g，4.37mmol)通过与实施例12中所述的相同方法获得最终产物N-(4-氟苯基)-N-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(1.06g，收率58％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.38-7.30(6H,m),7.17-7.15(2H,m),4.71(2H,s),3.77-3.40(4H,br),2.96-2.79(5H,br),2.06-2.03(2H,t),1.57-1.54(2H,m),1.25-1.22(2H,m),0.84-0.82(3H,t).
实施例18.制备N-(4-氟苯基)-N-(3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(LMT-841)
使用实施例17中获得的N-(4-氟苯基)-N-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(1.06g，2.51mmol)和2-碘丙烷(0.375ml，3.77mmol)，通过与实施例15中所述的相同方法，获得最终产物N-(4-氟苯基)-N-(3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(465mg，收率40％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.37-7.28(6H,m),7.17-7.13(2H,m),4.71(2H,s),3.78-3.40(4H,br),2.75-2.72(1H,m),2.59-2.45(4H,br),2.07-2.04(2H,t),1.58-1.55(2H,m),1.25-1.21(2H,m),1.06-1.04(6H,d),0.84-0.81(3H,t).
实施例19.制备N-(3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(LMT-682)
步骤1：(4-溴苯基)(吗啉代)甲酮
使用4-溴苯甲酸(340mg，1.70mmol)和吗啉(0.18ml，2.04mmol)，通过与实施例1的步骤2中所述的相同方法，获得了(4-溴苯基)(吗啉代)甲酮(455mg，收率99％)。
步骤2：(4-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)(吗啉代)甲酮的制备
使用在步骤1中获得的(4-溴苯基)(吗啉代)甲酮(455mg，1.68mmol)和炔丙醇(0.196ml，3.36mmol)，通过与实施例1的步骤3中所述的相同方法，获得(4-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)(吗啉代)甲酮(371mg，收率90％)。
步骤3：制备3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)丙-2-炔基甲磺酸酯
使用步骤2中获得的(4-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)(吗啉代)甲酮(371mg,1.51mmol)和甲磺酰氯(0.128ml，1.66mmol)，通过与实施例1的步骤4中所述的相同方法，得到3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)丙-2-炔基甲磺酸酯(391mg，收率80％)。
步骤4：制备N-(3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺
使用在实施例1的步骤1中得到的N-苯基戊酰胺(143mg，0.81mmol)和在步骤3中得到的3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)丙-2-炔基甲磺酸酯(391mg，1.21mmol)，通过与实施例1的步骤5中所述的相同方法获得最终产物N-(3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(371mg，收率90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.28(m,9H),4.73(s,2H),3.74-3.66(br,6H),3.43(br,2H),2.08(m,2H),1.57(m,2H),1.22(m,2H),0.81(t,3H).
实施例20.制备N-苯基-N-(3-(4-(哌啶-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(LMT-683)
步骤1：(4-溴苯基)(哌啶-1-基)甲酮的制备
使用4-溴苯甲酸(318mg，1.58mmol)和哌啶(0.21ml,1.90mmol),通过与实施例1步骤2中所述的相同方法，得到(4-溴苯基)(哌啶-1-基)甲酮(458.2mg，收率100％)。
步骤2：(4-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮的制备
使用步骤1中得到的(4-溴苯基)(哌啶-1-基)甲酮(458.2mg,1.71mmol)和炔丙醇(0.199ml，3.42mmol)，通过与实施例1的步骤3中所述的相同方法得到(4-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮(374mg，收率90％)。
步骤3：制备3-(4-(哌啶-1-羰基)苯基)丙-2-炔基甲磺酸酯
使用步骤2中得到的(4-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮(374mg，1.54mmol)和甲磺酰氯(0.131ml，1.69mmol)，通过与实施例1的步骤4中所述的相同方法得到3-(4-(哌啶-1-羰基)苯基)丙-2-炔基甲磺酸酯(396mg，收率80％)。
步骤4：制备N-苯基-N-(3-(4-(哌啶-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺
使用实施例1的步骤1中得到的N-苯基戊酰胺(146mg，0.82mmol)和步骤3中得到的3-(4-(哌啶-1-羰基)苯基)丙-2-炔基甲磺酸酯(396mg，1.23mmol)，通过与实施例1的步骤5中所述的相同方法获得最终产物N-苯基-N-(3-(4-(哌啶-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(50mg，收率15％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.40-7.13(9H,m),4.65(2H,s,CH2),3.62-3.24(4H,br),2.02-1.99(2H,t),1.60(4H,br),1.52-1.46(2H,m),1.44(2H,br),1.20-1.08(2H,m),0.78-0.73(3H,t).
实施例21.制备N,N-二乙基-4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰胺(LMT-883)
步骤1：制备4-溴-N,N-二乙基苯甲酰胺
使用4-溴苯甲酸(800mg，3.98mmol)和二乙胺(0.49ml，4.78mmol)，通过与实施例1的步骤2中所述的相同方法获得4-溴-N,N-二乙基苯甲酰胺(700mg，收率69％)。
步骤2：N,N-二乙基-4-(3-羟基丙-1-炔基)苯甲酰胺的制备
使用步骤1中得到的4-溴-N,N-二乙基苯甲酰胺(700mg,2.73mmol)和炔丙醇(0.32ml，5.47mmol)，通过与实施例1的步骤3中所述的相同方法，获得N,N-二乙基-4-(3-羟基丙-1-炔基)苯甲酰胺(425mg，收率67％)。
步骤3：制备3-(4-(二乙基氨基甲酰基)苯基)丙-2-炔基甲磺酸酯
使用步骤2中得到的N,N-二乙基-4-(3-羟基丙-1-炔基)苯甲酰胺(425mg,1.84mmol)和甲磺酰氯(0.16ml，2.02mmol)，通过与实施例1的步骤4所述的相同方法得到3-(4-(二乙基氨基甲酰基)苯基)丙-2-炔基甲磺酸酯(483mg，收率85％)。
步骤4：制备N,N-二乙基-4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰胺
使用实施例1的步骤1中得到的N-苯基戊酰胺(94mg，0.530mmol)和步骤3中得到的3-(4-(二乙基氨基甲酰基)苯基)丙-2-炔基甲磺酸酯(246mg，0.795mmol)，通过与实施例1的步骤5中所述的相同方法获得最终产物N,N-二乙基-4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰胺(81mg，收率39％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.48-7.30(9H,m),4.73(2H,s),3.53-3.23(4H,br),2.10-2.07(2H,t),1.59-1.57(2H,m),1.23-1.10(8H,m),0.83-0.80(3H,t).
实施例22.制备N-苯基-N-(3-(3-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(LMT-837)
步骤1：4-(3-溴苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
使用3-溴苯甲酸(1.50g，7.46mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.67g，8.95mmol)，通过与实施例1的步骤2中所述的相同方法，获得4-(3-溴苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.75g，收率99％)。
步骤2：制备4-(3-(3-羟基丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用步骤1中得到的4-(3-溴苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.75g，7.45mmol)和炔丙醇(0.87ml，14.89mmol)，通过与实施例1的步骤3中所述的相同方法，获得4-(3-(3-羟基丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.32g，收率90％)。
步骤3：制备4-(3-(3-(甲基磺酰氧基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用在步骤2中获得的4-(3-(3-羟基丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.32g，6.75mmol)和甲磺酰氯(0.58ml，7.42mmol)，通过与实施例1的步骤4中所述的相同方法，得到4-(3-(3-(甲基磺酰氧基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.78g，收率63％)。
步骤4：制备4-(3-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用实施例1的步骤1中得到的N-苯基戊酰胺(275mg，1.55mmol)和在步骤3中获得的4-(3-(3-(甲基磺酰氧基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(982mg，2.33mmol)，通过与实施例1的步骤5中所述的相同方法获得最终产物4-(3-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(323mg，收率70％)。
步骤5：制备N-苯基-N-(3-(3-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(LMT-837)
使用步骤4中获得的4-(3-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(323mg，0.62mmol)，通过与实施例2中所述的相同方法获得最终产物N-苯基-N-(3-(3-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(152mg，收率58％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.45-7.26(9H,m),4.69(2H,s),3.75-3.36(4H,br),2.94-2.80(4H,br),2.59(1H,br),2.07-2.04(2H,t),1.56-1.53(2H,m),1.22-1.18(2H,m),0.80-0.77(3H,t).
实施例23.制备N-(3-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(LMT-838)
将实施例22中获得的N-苯基-N-(3-(3-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(50mg，0.124mmol)和甲醛(37％，在H2O中；1.5ml)溶于甲酸(2.0ml)中，加热至100℃，回流并搅拌4小时。将反应溶液减压浓缩，加入氢氧化钠水溶液(2.0M)进行滴定。之后，反应产物用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱(CH2Cl2:MeOH＝20:1)纯化该浓缩物，由此获得N-(3-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(24mg，收率46％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.46-7.29(9H,m),4.70(2H,s),3.79-3.39(4H,br),2.48-2.32(7H,br),2.08-2.05(2H,t),1.57-1.54(2H,m),1.23-1.19(2H,m),0.81-0.78(3H,t).
实施例24.制备N-(3-(3-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(LMT-842)
使用实施例22中得到的N-苯基-N-(3-(3-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(152mg，0.36mmol)和2-碘丙烷(90μl，0.90mmol)，通过与实施例5中所述的相同方法得到最终产物N-(3-(3-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(67mg，收率40％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.47-7.29(9H,m),4.71(2H,s),3.79-3.40(4H,br),2.78-2.75(1H,m),2.60-2.46(4H,br),2.09-2.06(2H,t),1.58-1.55(2H,m),1.24-1.20(2H,m),1.07-1.05(6H,d),0.82-0.79(3H,t).
实施例25.制备4-(3-(3-(N-(4-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(LMT-887)
使用实施例16的步骤1中得到的N-(4-氟苯基)戊酰胺(275mg，1.41mmol)和在实施例22的步骤3得到的4-(3-(3-(甲基磺酰氧基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(894mg，2.12mmol)，通过与实施例1的步骤5中所述的相同方法得到最终产物4-(3-(3-(N-(4-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(625mg，收率8 5％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.33-7.20(6H,m),7.09-7.06(2H,m),4.62(2H,s),3.66-3.31(8H,br),2.00-1.97(2H,t),1.52-1.49(2H,m),1.47(9H,s),1.18-1.13(2H,m),0.76-0.73(3H,t).
实施例26.制备N-(4-氟苯基)-N-(3-(3-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(LMT-888)
使用在实施例25中得到的4-(3-(3-(N-(4-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(762mg，1.46mmol)，通过实施例2中所述的相同方法得到最终产物N-(4-氟苯基)-N-(3-(3-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(356mg，收率58％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.39-7.29(6H,m),7.17-7.14(2H,m),4.70(2H,s),3.77-3.39(4H,br),2.98-2.85(4H,br),2.08-2.05(2H,t),1.60-1.54(2H,m),1.25-1.19(2H,m),0.84-0.81(3H,t).
实施例27.制备N-(4-氟苯基)-N-(3-(3-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(LMT-889)
使用实施例26中得到的N-(4-氟苯基)-N-(3-(3-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(150mg，0.356mmol)和2-碘丙烷(53μl，0.534mmol)，通过与实施例5中所述的相同方法获得最终产物N-(4-氟苯基)-N-(3-(3-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(66mg，收率40％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.37-7.29(6H,m),7.16-7.13(2H,m),4.70(2H,s),3.79-3.39(4H,br),2.75-2.73(1H,m),2.59-2.45(4H,br),2.07-2.04(2H,t),1.58-1.55(2H,m),1.25-1.21(2H,m),1.06-1.05(6H,d),0.84-0.81(3H,t).
实施例28.制备N-(3-(4-羟基苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(LMT-890)
步骤1：制备N-(丙-2-炔基)苯胺
将苯胺(2.94ml，32.21mmol)和碳酸钾(4.90g，35.43mmol)溶于乙腈(40ml)中，搅拌5分钟。将炔丙基溴(3.05ml，35.43mmol)加入到混合物中，并在室温下搅拌17小时。过滤反应溶液以除去固体，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱(Hex)纯化该浓缩物，由此得到N-(丙-2-炔基)苯胺(2.23g，收率53％)。
步骤2：制备N-苯基-N-(丙-2-炔基)戊酰胺
使用步骤1中得到的N-(丙-2-炔基)苯胺(828mg,6.31mmol)和正戊酰氯(1.53ml，12.62mmol)，通过与实施例1的步骤1中所述的相同方法获得N-苯基-N-(丙-2-炔基)戊酰胺(1.29g，收率95％)。
步骤3：制备N-(3-(4-羟基苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺
将步骤2中得到的N-苯基-N-(丙-2-炔基)戊酰胺(550mg，2.55mmol)和4-碘苯酚(422mg，1.92mmol)溶于三乙胺(15ml)中，搅拌5分钟。向该混合物中加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(89mg，0128mmol)和碘化亚铜(I)(49mg，0.255mmol)，在50℃加热回流并搅拌5小时。反应溶液在室温下冷却并减压浓缩，所得残余物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱法(Hex：EA＝10：1)纯化该浓缩物，得到最终产物N-(3-(4-羟苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(590mg，收率75％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.15(1H,br),7.47-6.83(9H,m),4.66(2H,s),2.13-2.10(2H,t),1.60-1.54(2H,m),1.22-1.17(2H,m),0.80-0.77(3H,t).
实施例29.制备2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔基)苯氧基)乙酸(LMT-891)
步骤1：制备(2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔基)苯氧基)乙酸乙酯
将实施例28中得到的N-(3-(4-羟基苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(590mg，1.92mmol)和碳酸钾(796mg，5.76mmol)溶解于乙腈(15ml)，并搅拌30分钟。将溴乙酸乙酯(0.23ml，2.11mmol)加入到混合物中，并在室温下搅拌17小时。过滤反应溶液以除去固体并减压浓缩，所得残余物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(Hex：EA＝10：1)纯化该浓缩物，由此得到2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔基)苯氧基)乙酸乙酯(530mg，收率70％)。
步骤2：制备2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔基)苯氧基)乙酸
将步骤1中获得的2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔基)苯氧基)乙酸乙酯(530mg，1.35mmol)溶于乙醇(15ml)中，并在室温下搅拌5分钟。向该混合物中加入2N氢氧化钠(NaOH；0.50ml)，在80℃加热，回流并搅拌3小时。反应溶液在室温下冷却并减压浓缩，所得残余物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱(CH2Cl2:MeOH＝100:1)纯化该浓缩物，由此得到最终产物2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔基)苯氧基)乙酸(246mg，收率50％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.47-6.78(9H,m),4.68(2H,s),4.58(2H,s),2.11-2.08(2H,t),1.58-1.53(2H,m),1.23-1.18(2H,m),0.81-0.78(3H,t).
实施例30.制备4-(5-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)吡啶甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(LMT-834)
使用实施例28的步骤2中得到的N-苯基-N-(丙-2-炔基)戊酰胺和4-(5-溴吡啶甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(86mg，0.4mmol)，使用实施例28的步骤3所述的相同方法得到最终产物4-(5-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)吡啶甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(36mg，收率35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),7.64(dd,1H),7.54(dd,1H),7.36(dd,3H),7.18(m,2H),4.68(s,2H),3.69(br,2H),3.53-3.38(br,6H),2.01(m,2H),1.52(m,2H),1.39(s,9H),1.18(m,2H),0.73(t,3H).
实施例31.制备N-苯基-N-(3-(6-(哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)戊酰胺(LMT-835)
将实施例30中获得的4-(5-(3-((N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)吡啶甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(35mg，0.69mmol)溶于乙腈(15ml)中，在室温下搅拌5分钟。向该混合物中加入二氧六环混合的盐酸(4N；3.73ml)，在相同温度下搅拌1.5小时。减压浓缩反应溶液后，通过硅胶柱色谱(CH2Cl2:MeOH＝50:1)纯化所述获得的残余物，由此获得最终产物N-苯基-N-(3-(6-(哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)戊酰胺(18mg，收率64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),7.66(dd,1H),7.49(dd,1H),7.36(dd,3H),7.21(m,2H),4.67(s,2H),3.70(br,2H),3.48(br,2H),2.90(br,2H),2.81(br,2H),2.01(m,2H),1.49(m,2H),1.17(m,2H),0.73(t,3H).
实施例32.制备N-(3-(6-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)-N-苯基戊酰胺(LMT-836)
将实施例31中得到的N-苯基-N-(3-(6-(哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)戊酰胺(57.7mg，0.14mmol)和碳酸氢钠(27mg，0.316mmol)在冰上冷却，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF；2ml)，搅拌1小时。向该混合物中加入2-碘丙烷(30μl，0.316mmol)，除去冰，并将所得产物在60℃加热，回流并搅拌24小时。反应溶液在室温下冷却并减压浓缩，所得残余物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(Hex：EA：MeOH：TEA＝12:12:1:0.1)纯化该浓缩物，由此得到最终产物N-(3-(6-异丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)-N-苯基戊酰胺(32.3mg，收率51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),7.65(dd,1H),7.51(dd,1H),7.39(dd,3H),7.22(m,2H),4.68(s,2H),3.74(br,2H),3.52(br,2H),2.67(m,1H),2.55(br,2H),2.41(br,2H),2.02(m,2H),1.50(m,2H),1.15(m,2H),0.98(d,6H),0.74(t,3H).
实施例33.制备N,N-二乙基-4-(3-(N-(3-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺(LMT-926)
步骤1：制备4-溴-N,N-二乙基苯甲酰胺
将4-溴苯甲酸(5.00g，24.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100.00ml)中，并与二异丙胺(13ml，74.6mmol)混合。向该混合物中加入1-羟基苯并三唑水合物(7.15mg，37.30mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(5.04mg，37.30mmol)，搅拌5分钟。将二乙胺(3.1ml，37.3mmol)加入到混合物中，并在室温下搅拌12小时。将反应溶液减压浓缩，所得残余物用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(Hex：EA＝3：1)纯化该浓缩物，由此得到4-溴-N,N-二乙基苯甲酰胺(5.70g，收率89％)。
步骤2：N,N-二乙基-4-(3-羟基丙-1-炔基)苯甲酰胺的制备
将步骤1中得到的4-溴-N,N-二乙基苯甲酰胺(5.70mg，22.3mmol)和炔丙醇(2.60ml，44.5mmol)溶于三乙胺(100.00ml)中，搅拌5分钟。向该混合物中加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(1.60mg，2.23mmol)和碘化亚铜(I)(1.60mg，2.23mmol)，在60℃下加热回流并搅拌17小时。反应溶液在室温下冷却，减压浓缩，得到的残余物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(Hex：EA＝1：1)纯化该浓缩物，由此得到N,N-二乙基-4-(3-羟基丙-1-炔基)苯甲酰胺(5.16mg，收率99.9％)。
步骤3：制备3-(4-(二乙基氨基甲酰基)苯基)丙-2-炔-1-基甲磺酸酯
将N,N-二乙基-4-(3-羟基丙-1-炔基)苯甲酰胺(5.16mg，22.3mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中，并在冰上冷却。将三乙胺(4.80ml，34.4mmol)加入到混合物中，并搅拌5分钟。在相同温度下加入甲磺酰氯(1.95ml，25.2mmol)，除去冰，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应溶液减压浓缩，将得到的残余物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(Hex：EA＝2：1)纯化该浓缩物，由此得到3-(4-(二乙基氨基甲酰基)苯基)丙-2-炔-1-基甲磺酸酯(4.2mg，收率59％)。
步骤4：制备N,N-二乙基-4-(3-(N-(3-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺
将N-(3-氟苯基)戊酰胺(200mg，1.02mmol)溶于四氢呋喃(10.00ml)中，并在冰上冷却。将氢氧化钠(73mg，3.06mmol)加入到混合物中，并搅拌1小时。在相同温度下加入在步骤3中得到的3-(4-(N,N-二乙基氨基甲酰基)苯基)丙-2-炔基甲磺酸酯(475mg，1.54mmol)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。将反应溶液减压浓缩，所得残余物用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱(Hex：EA＝2：1)纯化该浓缩物，由此得到N,N-二乙基-4-(3-(N-(3-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺(291.7mg，收率70％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.43(1H,t,J＝7.5Hz和15.0Hz,芳族),7.33(4H,m,芳族),7.09(3H,m,芳族),4.71(2H,s,CH2),3.53(2H,s,CH2),3.23(2H,s,CH2),2.10(2H,m,CH2),1.59(2H,m,CH2),1.24(2H,m,CH2),1.10(6H,m,(CH3)2),0.83(3H,t,J＝7.5Hz和15.0Hz,CH3).
实施例34.制备N,N-二乙基-4-(3-(N-(4-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺(LMT-927)
使用N-(4-氟苯基)戊酰胺(200mg，1.02mmol)和3-(4-N,N-(二乙基氨基甲酰基)苯基)丙-2-炔-1-基甲磺酸酯通过与实施例33的步骤4中所述的相同方法获得N,N-二乙基-4-(3-(N-(4-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺(291.7mg，收率70％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.31(2H,d,J＝3.5Hz,芳族),7.29(4H,d,J＝3.0Hz,芳族),7.15(2H,t,J＝8.5Hz和17.0Hz,芳族),4.71(2H,s,CH2),3.53(2H,s,CH2),3.23(2H,s,CH2),2.06(2H,t,J＝7.5Hz和15.0Hz,CH2),1.57(2H,m,CH2),1.22(2H,m,CH2),1.10(6H,s,(CH3)2),0.82(3H,t,J＝7.5Hz和15.0Hz,CH3).
实施例35.N-(3-(4-(N,N-二乙基氨磺酰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(LMT-946)
步骤1：制备4-溴-N,N-二乙基苯磺酰胺
将4-溴苯磺酰氯(1.00g，3.91mmol)溶于二氯甲烷(30.00ml)中，并在冰上冷却。向该混合物中加入二乙胺(1.19ml，11.54mmol)并搅拌5分钟，除去冰，然后将该混合物在室温下搅拌12小时。将反应溶液减压浓缩，所得残余物用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱(Hex：EA＝3：1)纯化该浓缩物，由此得到4-溴-N,N-二乙基苯磺酰胺(1.10g，收率96％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.67(4H,m),3.23(4H,q,J＝7.0Hz),1.13(6H,t).
步骤2：制备N,N-二乙基-4-(3-羟基丙-1-炔基)苯磺酰胺
将步骤1中得到的4-溴-N,N-二乙基苯磺酰胺(500.00mg，1.71mmol)和炔丙醇(0.20ml，3.42mmol)溶于三乙胺(10.00ml)中，搅拌5分钟。向混合物中加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(119.32mg，0.17mmol)和碘化亚铜(I)(32.37mg，0.17mmol)，在60℃下加热回流并搅拌17小时。反应溶液在室温下冷却并减压浓缩，所得残余物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(Hex：EA＝1：1)纯化该浓缩物，由此得到N,N-二乙基-4-(3-羟基丙-1-炔基)苯磺酰胺(286.00mg，收率63％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.66(2H,d,J＝8.0Hz),7.42(2H,d,J＝8.0Hz),4.44(2H,s),3.16(4H,q,J＝7.0Hz),1.05(6H,t).
步骤3：制备3-(4-(N,N-二乙基氨磺酰基)苯基)丙-2-炔基甲磺酸酯
将在步骤2中获得的N,N-二乙基-4-(3-羟基丙-1-炔基)苯磺酰胺(273.00mg，1.02mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，并在冰上冷却。将三乙胺(0.21ml，1.53mmol)加入到混合物中，并搅拌5分钟。在相同温度下加入甲磺酰氯(0.09ml，1.12mmol)，除去冰，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应溶液减压浓缩，将得到的残余物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱法(Hex：EA＝2：1)纯化该浓缩物，得到3-(4-(N,N-二乙基氨磺酰基)苯基)丙-2-炔基甲磺酸酯(285.00mg，收率80％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.73(2H,d,J＝8.5Hz),7.53(2H,d,J＝8.5Hz),5.05(2H,s),3.19(4H,q,J＝7.0Hz),3.12(3H,s),1.07(6H,t).
步骤4：制备4-(3-溴丙-1-炔基)-N,N-二乙基苯磺酰胺
将步骤3中得到的3-(4-(N,N-二乙基氨磺酰基)苯基)丙-2-炔基甲磺酸酯(260.00mg，0.75mmol)溶于四氢呋喃(20.00ml)中，并在冰上冷却。在相同温度下将溴化锂(196.28mg，2.26mmol)加入到混合物中，并搅拌4小时。将反应溶液减压浓缩，将得到的残余物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。浓缩物用过滤器纯化，由此得到4-(3-溴丙-1-炔基)-N,N-二乙基苯磺酰胺(240.00mg，97％)。
步骤5：N,N-二乙基-4-(3-(苯基氨基)丙-1-炔基)苯磺酰胺
将步骤4中得到的4-(3-溴丙-1-炔基)-N,N-二乙基苯磺酰胺(248.00mg，0.75mmol)和碳酸钾(93.98mg，0.68mmol)溶于乙腈(15.00ml)中，搅拌持续30分钟。将苯胺(0.06ml，0.68mmol)加入到混合物中，并在室温下搅拌9小时。将反应溶液减压浓缩，将得到的残余物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱(Hex：EA＝2：1)纯化该浓缩物，由此得到N,N-二乙基-4-(3-(苯基氨基)丙-1-炔基)苯磺酰胺(190.00mg，收率81％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.71(2H,d,J＝8.5Hz),7.46(2H,d,J＝8.5Hz),7.23(2H,t),6.80(1H,t),6.73(2H,d,J＝7.5Hz),4.15(2H,s),3.21(4H,m),1.10(6H,t).
步骤6：制备N-(3-(4-(N,N-二乙基氨磺酰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺
将在步骤5中获得的N,N-二乙基-4-(3-(苯基氨基)丙-1-炔基)苯磺酰胺(174.00mg，0.51mmol)溶于二氯甲烷(15.00ml)中，并在冰上冷却。将三乙胺(0.14ml，1.02mmol)加入到混合物中，并搅拌5分钟。在相同温度下加入正戊酰氯(0.06ml，0.53mmol)，除去冰，并将混合物在室温下搅拌4小时。将反应溶液减压浓缩，将得到的残余物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(Hex：EA＝2：1)纯化该浓缩物，由此得到N-(3-(4-(N,N-二乙基氨磺酰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(153.00mg，收率70％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.74(2H,d,J＝8.0Hz),7.51(4H,m),7.43(3H,m),4.73(2H,s),3.21(4H,s),2.11(2H,t),1.52(2H,m),1.21(2H,m),0.10(6H,t),0.80(3H,t).
实施例36.制备N-(3-(4-(N-异丙基氨磺酰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(LMT-947)
步骤1：制备4-溴-N-异丙基苯磺酰胺
将4-溴苯磺酰氯(1.00g，3.91mmol)溶于二氯甲烷(10.00ml)中，向该混合物中加入异丙胺(0.40ml，4.69mmol)和吡啶(0.41ml，5.09mmol)并在室温下搅拌2小时。将反应溶液减压浓缩，将得到的残余物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱法(Hex：EA＝3：1)纯化该浓缩物，得到4-溴-N-异丙基苯磺酰胺(730.00mg，收率67％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.76-7.64(4H,m),3.47(1H,m),1.09(6H,d,J＝7.0Hz).
步骤2：制备4-(3-羟基丙-1-炔基)-N-异丙基苯磺酰胺
使用步骤1中得到的4-溴-N-异丙基苯磺酰胺(500.00mg,1.80mmol)和炔丙醇(0.21ml，3.59mmol)，通过与实施例35的步骤2中所述的相同方法，得到4-(3-羟基丙-1-炔基)-N-异丙基苯磺酰胺(420.00mg，收率92％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.81(2H,d,J＝8.0Hz),7.49(2H,d,J＝8.5Hz),4.51(2H,s),3.44(1H,m),1.06(6H,d,J＝6.5Hz).
步骤3：制备3-(4-(N-异丙基氨磺酰基)苯基)丙-2-炔基甲磺酸酯
使用步骤2中得到的4-(3-羟基丙-1-基)-N-异丙基苯磺酰胺(410.00mg，1.62mmol)和甲磺酰氯(0.14ml，1.78mmol)，通过与实施例35的步骤3中所述的相同方法，得到3-(4-(N-异丙基氨磺酰基)苯基)丙-2-炔基甲磺酸酯(330.00mg，收率61％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.86(2H,d,J＝8.5Hz),7.59(2H,d,J＝8.5Hz),5.10(2H,s),3.47(1H,m)3.17(3H,s),1.08(6H,d,J＝6.5Hz).
步骤4：制备4-(3-溴丙-1-炔基)-N-异丙基苯磺酰胺
使用步骤3中得到的3-(4-(N-异丙基氨磺酰基)苯基)丙-2-炔基甲磺酸酯(210.00mg，0.63mmol)和溴化锂(165.00mg，1.90mmol)，通过与实施例35的步骤4中所述的相同方法得到4-(3-溴丙-1-炔基)-N-异丙基苯磺酰胺(190.00mg，收率95％)。
步骤5：制备N-异丙基-4-(3-(苯基氨基)丙-1-炔基)苯磺酰胺
使用步骤4中得到的4-(3-溴丙-1-炔基)-N-异丙基苯磺酰胺(199.00mg，0.63mmol)和苯胺(0.05ml，0.57mmol)，得到N-异丙基-4-(3-(苯基氨基)丙-1-炔基)苯磺酰胺(157mg，收率83％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.80(2H,d,J＝9.0Hz),7.50(2H,d,J＝8.5Hz),7.25(2H,m),6.82(1H,t),6.76(2H,d,J＝8.0Hz),4.64(1H,d,J＝8.0Hz),4.19(2H,s),3.45(1H,m),1.06(6H,d,J＝6.0Hz).
步骤6：制备N-(3-(4-(N-异丙基氨磺酰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺
使用步骤2中得到的N-异丙基-4-(3-(苯基氨基)丙-1-炔基)苯磺酰胺(150.00mg，0.46mmol)和正戊酰氯(0.06ml，0.48mmol)通过与实施例35的步骤6中所述的相同方法，获得N-(3-(4-(N-异丙基氨磺酰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺(94.00mg，收率49.5％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.78(2H,d,J＝8.5Hz),7.51-7.37(7H,m),4.72(2H,s),3.33(1H,m),2.10(2H,t),1.51(2H,m),1.19(2H,m),0.99(6H,d,J＝6.5Hz),0.78(3H,t)
实施例37.制备4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸叔丁酯(LMT-1012)
步骤1：制备N-苯基戊酰胺
将苯胺(10.00ml，107.40mmol)溶于二氯甲烷(150ml)中，并在冰上冷却。将三乙胺(30.00ml，214.80mmol)加入到混合物中，并搅拌5分钟。在相同温度下加入正戊酰氯(16.00ml，128.90mmol)，除去冰，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液减压浓缩，将得到的残余物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(Hex：EA＝10：1)纯化该浓缩物，由此得到N-苯基戊酰胺(19.1g，收率99.9％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.55(2H,d,J＝8.0Hz,芳族),7.29(2H,t,J＝7.5Hz和15.0Hz,芳族),7.09(1H,t,J＝7.0Hz和14.5Hz,芳族),2.35(2H,t,J＝8.0Hz和15.5Hz,CH2),1.70(2H,m,CH2),1.37(2H,m,CH2),0.92(3H,t,J＝7.0Hz和14.5Hz,CH3).
步骤2：制备N-苯基-N-(丙-2-炔-1-基)戊酰胺
将步骤1中得到的N-苯基戊酰胺(19.10g，107.40mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF；100ml)中，用氮气置换反应体系，在零度以下的温度下加入氢化钠(5.20g，214.80mmol)并搅拌2小时。将炔丙基溴(18.10ml，214.80mmol)加入到混合物中，并在零度以下的温度下搅拌2小时。在零度以下的温度下将水加入到反应溶液中，然后用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(Hex：EA＝9：1)纯化该浓缩物，由此得到N-苯基-N-(丙-2-炔-1-基)戊酰胺(19.20g，收率83％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.42(2H,m,芳族),7.37(1H,d,J＝7.0Hz,芳族),7.26(2H,m,芳族),4.47(2H,d,J＝2.0Hz,CH2),2.03(2H,t,J＝7.0Hz和15.5Hz,CH2),1.53(2H,m,CH2),1.20(2H,m,CH2),0.77(3H,t,J＝7.5Hz和15Hz,CH3).
步骤3：制备4-碘苯甲酸叔丁酯
将氯化亚砜(2.30ml，32.30mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.02ml，0.20mmol)加入到4-碘苯甲酸(1.00g，4.00mmol)中，然后用氮气置换反应体系，加热至75℃，回流，然后搅拌1小时。将反应溶液减压浓缩，将得到的残余物溶解于四氢呋喃(5ml)中，然后在零度以下缓慢加入叔丁醇钾的1M THF溶液(4.5ml)，搅拌30分钟。将反应溶液减压浓缩，将得到的残余物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(Hex：EA＝9：1)纯化该浓缩物，由此得到4-碘苯甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(14.00g，收率99.9％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.77(2H,d,J＝7.5Hz,芳族),7.69(2H,d,J＝8.0Hz,芳族),1.59(9H,s,(CH3)3).
步骤4：制备4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸叔丁酯
将在步骤2中获得的N-苯基-N-(丙-2-炔-1-基)戊酰胺(2.30g，10.70mmol)加入其中步骤3得到的4-碘苯甲酸叔丁酯(4.90g，16.00mmol)溶解于四氢呋喃(30ml)中的溶液中，用氮气置换反应体系，在室温下搅拌5分钟。向该混合物中加入三乙胺(24ml)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(75.00mg，0.10mmol)和碘化亚铜(I)(41.00mg，0.21mmol)，并在室温下搅拌16小时。将所得产物减压浓缩，将所得残余物用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱(Hex：EA＝4：1)纯化该浓缩物，从而获得4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸叔丁酯(3.30g，收率78.3％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ7.88(2H,d,J＝8.0Hz,芳族),7.45(2H,m,芳族),7.39(1H,d,J＝7.0Hz,芳族),7.35(2H,d,J＝8.0Hz,芳族),7.30(2H,d,J＝5.0Hz,芳族),4.72(2H,s,CH2),2.07(2H,t,J＝7.5Hz和15Hz,CH2),1.56(2H,m,CH2),1.51(9H,s,(CH3)3),1.22(2H,m,CH2),0.80(3H,t,7.5Hz和15Hz7.5Hz和15Hz,CH3).
实施例38.制备4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸(LMT-1013)
将实施例37中得到的4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸叔丁酯(2.00g，5.10mmol)溶解于乙腈(48ml)中，在零度以下的温度搅拌5分钟。将三氟乙酸(12ml)缓慢加入到该溶液中，并在室温下搅拌48小时。将反应溶液减压浓缩，将得到的残余物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(HEX：EA＝2：1)纯化该浓缩物，从而获得4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸(1.6g，收率95％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):δ7.95(2H,d,J＝8.5Hz,芳族),7.51(2H,m,芳族),7.45(1H,m,芳族),7.44(2H,d,J＝8.5Hz,芳族),7.39(2H,d,J＝8.0Hz,芳族),4.73(2H,s,CH2),2.11(2H,t,CH3),1.21(2H,m,CH2),0.83(3H,t,CH3).
实施例39.制备N-乙基-4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺(LMT-1017)
将实施例38中得到的4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸(80.00mg，0.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF；0.70ml)中，向该溶液中加入在三乙胺(0.70ml)中搅拌了1小时的乙胺盐酸盐(29.20mg,0.36mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(48.4mg,0.36mmol)，以及加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(55.5mg,0.36mmol)，然后在室温下搅拌16小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱(Hex：EA＝1：1)纯化该浓缩物，由此得到N-乙基-4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺(56.8mg，收率66％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.69(2H,d,J＝8.5Hz,芳族),7.39(7H,m,芳族),4.72(2H,s,CH2),3.49(2H,t,J＝6.0Hz和13.0Hz,CH2),2.08(2H,t,J＝7.5Hz和15.0Hz,CH2),1.57(2H,m,CH2),1.23(2H,m,CH2),0.81(3H,t,J＝7.5Hz和14.5Hz,CH3).
实施例40.制备N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺(LMT-1016)
使用实施例38中获得的4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸(80.00mg，0.24mmol)和N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.04ml,0.36mmol)，通过与实施例39中所述的相同方法获得N-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺(71.72mg，收率74％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.71(2H,d,J＝8.0Hz,芳族),7.38(7H,m,芳族),4.70(2H,s,CH2),3.48(2H,m,CH2),2.50(2H,t,J＝6.0Hz和11.5Hz,CH2),2.24(6H,s,(CH3)2),2.05(2H,t,J＝7.5Hz和15.0Hz,CH2),1.54(2H,m,CH2),1.20(2H,m,CH2),0.78(3H,t,J＝7.0Hz和14.0Hz,CH3).
实施例41.制备2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)乙酸乙酯(LMT-1014)
使用实施例38中得到的4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸(150.00mg,0.45mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(93.70mg，0.67mmol)，通过与实施例39中所述的相同方法获得2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)乙酸乙酯(102.18mg,收率54％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.74(2H,d,J＝8.0Hz,芳族),7.37(7H,m,芳族),4.22(4H,m,(CH2)2),2.07(2H,t,J＝7.5Hz和15.0Hz,CH2),1.56(2H,m,CH2),1.30(5H,m,CH3,CH2),1.22(2H,m,CH2),0.80(3H,t,J＝7.5Hz和14.5Hz,CH3).
实施例42.制备2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)乙酸(LMT-1015)
将实施例41中得到的2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)乙酸乙酯(46.20mg，0.10mmol)和2M氢氧化钠水溶液(0.07ml，0.14mmol)溶于甲醇(0.1ml)中，并在室温下搅拌30分钟。使用盐酸将反应溶液的酸度提高，然后用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。浓缩物用己烯和乙酸乙酯重结晶，由此得到2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)乙酸(20.80mg，收率53％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.71(2H,d,J＝8.5Hz,芳族),7.40(7H,m,芳族),4.71(2H,s,CH2),4.23(2H,d,J＝5.0Hz,CH2),2.10(2H,t,J＝7.5Hz和15.5Hz,CH2),1.56(2H,m,CH2),1.22(2H,m,CH2),0.80(3H,t,J＝7.0Hz和14.5Hz,CH3).
实施例43.制备2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(LMT-1018)
使用实施例38中获得的4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸(100.00mg,0.30mmol)和L-丙氨酸甲酯盐酸盐(83.70mg，0.60mmol)，获得2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(110.00mg，收率42％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.72(2H,d,J＝8.5Hz,芳族),7.37(7H,m,芳族),4.76(1H,t,J＝7.5Hz和14.5Hz CH),4.71(2H,s,CH2),3.76(3H,s,CH3),2.06(2H,t,J＝7.5Hz和15.5Hz,CH2),1.53(2H,m,CH2),1.50(3H,d,J＝7.5Hz,CH3),1.20(2H,m,CH2),0.79(3H,t,J＝7.5Hz和15.0Hz,CH3).
实施例44.制备2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸(LMT-1019)
使用实施例43中得到的2-(4-(3-(N(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(86.50mg，0.20mmol)获得2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸(45.00mg，收率55％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.71(2H,d,J＝8.0Hz,芳族),7.40(7H,m,芳族),4.76(1H,t,J＝7.5Hz和14.5Hz,CH),4.72(2H,s,CH2),2.10(2H,t,J＝7.5Hz和15.5Hz,CH2),1.57(5H,m,CH3,CH2),1.22(2H,m,CH2),0.80(3H,t,J＝7.5Hz和15.0Hz,CH3).
实施例45.制备2-(4-(3-(N-(3-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯氧基)乙酸(LMT-1009)
步骤1：N-(3-氟苯基)戊酰胺的制备
使用3-氟苯胺(200.00mg，1.79mmol)，通过与实施例37的步骤1中所述的相同方法，获得N-(3-氟苯基)戊酰胺(349.00mg，收率99％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.10(1H,s),7.51(1H,d,J＝11.0Hz),7.20(2H,m),6.79(1H,m),2.36(2H,t),1.68(2H,m),1.36(2H,m),0.91(3H,t)
步骤2：制备N-(3-氟苯基)-N-(丙-2-炔基)戊酰胺
将步骤1中得到的N-(3-氟苯基)戊酰胺(400.00mg，2.05mmol)、氢氧化钾(230.61mg，4.11mmol)和四丁基碘化铵(37.87mg，0.20mmol)溶于四氢呋喃(20.00ml)，并搅拌20分钟。将炔丙基溴(0.19ml，2.30mmol)在相同温度下加入到该混合物中，并搅拌20小时。将反应溶液减压浓缩，将得到的残余物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱法(Hex：EA＝10：1)纯化该浓缩物，得到N-(3-氟苯基)-N-(丙-2-炔基)戊酰胺(450.00mg，收率94％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.42(1H,m),7.11(2H,m),7.20(1H,d,J＝9.0Hz),4.46(2H,s),2.07(2H,t),1.56(2H,m),1.22(2H,m),0.82(3H,t)
步骤3：制备N-(3-氟苯基)-N-(3-(4-羟基苯基)丙-2-炔基)戊酰胺
使用步骤2获得的N-(3-氟苯基)-N-(丙-2-炔基)戊酰胺(270.00mg，1.16mmol)和4-碘苯酚(127.60mg，0.58mmol)获得N-(3-氟苯基)-N-(3-(4-羟基苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(128.00mg，收率67.8％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.51(1H,m),7.21(5H,m),6.71(2H,d,J＝9.0Hz),7.65(2H,s),2.13(2H,t),1.54(2H,m),1.26(2H,m),0.82(3H,t)
步骤4：制备2-(4-(3-(N-(3-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯氧基)乙酸乙酯
使用步骤3获得的N-(3-氟苯基)-N-(3-(4-羟基苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(120.00mg，0.37mmol)和碳酸钾(153.41mg，1.11mmol)，获得2-(4-(3-(N-(3-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯氧基)乙酸乙酯(113.00mg，收率74％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.42(1H,m),7.28(2H,d,J＝9.0Hz),7.09(3H,m),6.81(2H,d,J＝9.0Hz),4.68(2H,s),4.61(2H,s),4.27(2H,m),2.05(2H,t),1.58(2H,m),1.26(5H,m),0.82(3H,t)
步骤5：制备2-(4-(3-(N-(3-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯氧基)乙酸
将步骤4中得到的2-(4-(3-(N-(3-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯氧基)乙酸乙酯(100.00mg，0.24mmol)溶于乙醇(9.00ml)中，搅拌5分钟。向该混合物中加入2M氢氧化钠(0.30ml)，在80℃下加热回流，搅拌3小时。反应溶液在室温下冷却并减压浓缩，所得残余物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后减压浓缩。通过ODS柱色谱(MeOD：H2O＝2:1)纯化该浓缩物，从而得到2-(4-(3-(N-(3-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯氧基)乙酸(15.00mg,收率16％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.52(1H,d,J＝7.0Hz),7.24(5H,m),6.88(2H,d,J＝8.5Hz),4.68(2H,s),4.66(2H,s),2.14(2H,t),1.55(2H,m),1.24(2H,m),0.83(3H,t)
实施例46.制备2-(4-(3-(N-(4-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯氧基)乙酸(LMT-1010)
步骤1：制备N-(4-氟苯基)戊酰胺
使用4-氟苯胺(500.00mg，4.49mmol)和正戊酰氯(1.10ml，8.99mmol)，通过与实施例37的步骤1中所述的相同方法获得N-(4-氟苯基)戊酰胺(870.00mg，收率99％))。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.16(1H,br),7.48-7.45(2H,m),6.97-6.94(2H,m),2.34-2.31(2H,t),1.68-1.65(2H,m),1.38-1.33(2H,m),0.92-0.89(3H,t).
步骤2：制备N-(4-氟苯基)-N-(丙-2-炔基)戊酰胺
使用步骤1中得到的N-(4-氟苯基)戊酰胺(500.00mg，2.56mmol)和炔丙基溴(0.24ml，2.81mmol)，通过与实施例45的步骤2中所述的相同方法，获得N-(4-氟苯基)-N-(丙-2-炔基)戊酰胺(347.60mg，收率57％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.27(2H,m),7.14(2H,m),4.46(2H,s),2.04(2H,t),1.55(2H,m),1.21(2H,m),0.81(3H,t)
步骤3：制备N-(4-氟苯基)-N-(3-(4-羟基苯基)丙-2-炔基)戊酰胺
使用步骤3中得到的N-(4-氟苯基)-N-(丙-2-炔基)戊酰胺(300.00mg，1.29mmol)和4-碘苯酚(140.80mg，0.64mmol)获得N-(4-氟苯基)-N-(3-(4-羟基苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(117.00mg，收率56％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.22(6H,m),6.84(2H,d,J＝8.0Hz),4.65(2H,s),2.06(2H,t),1.55(2H,m),1.21(2H,m),0.79(3H,t)
步骤4：制备2-(4-(3-(N-(4-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯氧基)乙酸乙酯
使用步骤3中得到的N-(4-氟苯基)-N-(3-(4-羟基苯基)丙-2-炔基)戊酰胺(110.00mg，0.34mmol)和溴乙酸乙酯(0.04ml，0.37mmol)，通过与实施例27的步骤1中所述的相同方法获得2-(4-(3-(N-(4-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯氧基)乙酸乙酯(113.00mg，收率81％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.21(6H,m),6.79(2H,d,J＝9.0Hz),4.65(2H,s),4.59(2H,s),4.24(2H,m),2.01(2H,t),1.52(2H,m),1.21(5H,m),0.79(3H,t)
步骤5：制备2-(4-(3-(N-(4-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯氧基)乙酸
使用步骤4中得到的2-(4-(3-(N-(4-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯氧基)乙酸乙酯(100.00mg，0.24mmol)，通过与实施例28的步骤5中所述的相同方法获得2-(4-(3-(N-(4-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯氧基)乙酸(25.00mg，收率27％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.41(2H,m),7.26(4H,m),6.88(2H,d,J＝7.0Hz),4.66(2H,s),4.60(2H,s),2.10(2H,t),1.52(2H,m),1.23(2H,m),0.82(3H,t)
[实验实施例]
实验实施例1.制备BLT2表达细胞或不表达BLT2的细胞
对于该实验，通过以下方法制备不表达BLT2的细胞和BLT2表达细胞(CHO-BLT2细胞)。
从韩国细胞系库(KCLB，10061)获得CHO细胞，并在含有10％胎牛血清(FBS；LifeTechnologies,Inc.)、青霉素(50单位/mL)和抗生素抗真菌溶液(Life Technologies,Inc.)的RPMI 1640培养基中在37℃、5％CO2条件下培养。使用胰蛋白酶-EDTA使细胞分裂3天，维持在生长期，用磷酸盐缓冲盐水(PBS；137mM NaCl,2.7mM KCl,10mM Na2HPO4,2mMKH2PO4)洗涤，然后加入到新的培养基，由此制备不表达BLT2的细胞。
另外，为了制备稳定的CHO/BLT2克隆，用编码HA标记的人BLT2的pcDNA3长形式BLT2转化CHO-K1细胞，并用0.4mg/ml的G418(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)进行选择。为了筛选BLT2表达，使用人特异性BLT2引物通过RT-PCR分析所选克隆，并且用于该实验的代表性克隆是BLT2表达细胞(CHO-BLT2细胞)。
实验实施例2.证实对BLT2表达细胞的生长的抑制效果
通过3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)法测定根据所述实施例中制备的化合物的处理的细胞活力。
更具体地，将在实验实施例1中制备的各自1×104个的不表达BLT2的细胞(CHO-pcDNA3.1细胞)和表达BLT2的细胞(CHO-BLT2细胞)分配到96mm培养皿并培养24小时。之后，除去培养基，加入无血清RPMI培养基，2小时后，用所述实施例之一中制备的化合物的每一个(10μM)预处理所述细胞1小时，10μM DMSO(化合物溶剂)作为对照，以及10μM 1-[5-乙基-2-羟基-4-[[6-甲基-6-(1H-四唑-5-基)庚基]氧基]苯基]乙酮(LY255283；Cayman)作为阳性对照。随后，在处理LTB4(300nM)后，将细胞培养24小时。向每个孔中加入20μL MTT溶液(5mg/mL，Sigma-Aldrich)，将细胞在潮湿的CO2培养箱中于37℃培养4小时，除去上清液，并向各孔中加入200μL的DMSO以溶解不溶性紫色甲臜(formazan)晶体。使用酶标仪(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)在550nm处测量吸光度，并重复测量三次。
结果，如图1A至1E所示，当将BLT2表达细胞(CHO-BLT2细胞)用作为BLT2配体的LTB4(300nM)(DMSO+)处理时，与用乙醇(DMSO-)处理的表达BLT2的细胞(CHO-BLT2细胞)相比较，细胞生长增加20％至35％，以及当用阳性对照LY255283预处理的BLT2表达细胞(CHO-BLT2细胞)与用对照DMSO处理的细胞相比较时，表现出约90％细胞生长，因此证实了通过所述实施例化合物的处理，显示出对细胞生长的抑制作用。具体而言，当以10μM预处理本发明化合物(LMT-692，LMT-694，LMT-696或LMT-1013)时，与对照DMSO相比，分别显示88.0％、16.7％、56.6％或96.3％细胞生长，因此证实了生长抑制效果。同样，LMT-837(65％),LMT-841(60％),LMT-842(70％),LMT-883(99％),LMT-886(99％),LMT-1016(99％),LMT-1018(71.6％),和LMT-1019(99％)化合物也显示出生长抑制作用。
实验结果显示，本发明化合物(LMT-692,LMT-696,LMT-837,LMT-841,LMT-842,LMT-883,LMT-886,LMT-1013,LMT-1016,LMT-1018,和LMT-1019)能够以非常优异的效率抑制BLT2诱导的细胞生长，并且所述化合物可以用作药物组分(BLT2阻断药理学分子)，其可用作用于抑制癌症、哮喘或不同类型的BLT2相关炎症性疾病的治疗剂。
实验实施例3.证实LTB4诱导的BLT2依赖性趋化运动抑制效果
使用包括具有6.5mm直径的聚碳酸酯过滤器(8μm孔径，Corning Costar)的Transwell小室(Transwell chamber)分析趋化运动性。具体而言，在37℃下用10μg/mL的在无血清的RPMI 1640培养基中的纤连蛋白涂布过滤器下表面1小时。通过以下操作进行实验：将过滤器干燥并用含有各种量的LTB4的RPMI 1640培养基包被在Transwell小室的下部孔中，并且将稳定表达BLT1和BLT2的CHO细胞加载到含有无血清RPMI 1640培养基的上部孔中，最终浓度为2×104个细胞/100μL。为了评估抑制剂的效果，在分配之前用每种抑制剂预处理细胞30分钟。将细胞在37℃，5％CO2下培养3小时后，将过滤器用甲醇固定3分钟，用苏木精和曙红染色10分钟。在实验中，细胞是表达BLT2的细胞(CHO-BLT2细胞)和表达BLT1的细胞(CHO-BLT1细胞)，LY255283和U75302用作每种细胞的阳性对照，以及BLT2配体LTB4(300nM)、BLT1配体LTB4(10nM)和溶血磷脂酸(LPA；100nM)用作比较对照。通过在光学显微镜下(放大倍数200倍)计数在过滤器下侧的细胞来定量分析趋化运动性。对于每个分析，对6个区域进行计数，每个样品分析两次，并且该分析重复三次。
结果，如图2A和2B以及下表1所示，在BLT2表达细胞(CHO-BLT2细胞)中，随着本发明化合物(LMT-692或LMT-696)的浓度增加(10-4,10-3,10-2,10-1,1,10和102)，在无血清条件下CHO-BLT2细胞的趋化运动受到抑制，并且LMT-692和LMT-696化合物的50％抑制浓度(IC50)分别为7.566μM和2.003μM。
[表1]
Figure GDA0002727578090000451
另外，如下表2所示，证实在BLT2表达细胞(CHO-BLT2细胞)中，随着本发明化合物LMT-1013的浓度增加，CHO-BLT2细胞的趋化运动性在无血清条件下受到抑制，并且LMT-1013化合物的IC50为62.35nM。
同样证实了，在BLT1表达细胞(CHO-BLT1细胞)中，随着本发明化合物LMT-1013的浓度增加，在无血清条件下CHO-BLT2细胞的趋化运动受到抑制，并且LMT-1013化合物的IC50为10μM或更高。
[表2]
Figure GDA0002727578090000452
另外，如图3A和3B所示，当用BLT2配体LTB4(300nM)(DMSO+)处理表达BLT2的细胞(CHO-BLT2细胞)时，与用乙醇(DMSO-)处理的细胞相比，细胞趋化运动性增加2.4倍，以及用LY255283预处理的细胞用作阳性对照(10μM)，与用配体LTB4处理的细胞相比，表现出90％的趋化运动性。同样证实了，当用配体LTB4(10nM)(DMSO+)处理表达BLT1的细胞(CHO-BLT1细胞)时，与用乙醇(DMSO-)处理的细胞相比，细胞趋化运动性增加2.2倍，以及用U75302预处理的细胞用作阳性对照(10μM)，与用配体LTB4处理的那些细胞相比，表现出90％的趋化运动性。然而，证实了当用10μM本发明化合物(LMT-692，LMT-694或LMT-696)预处理表达BLT2的细胞时，与用配体LTB4处理的那些细胞(DMSO+)相比，趋化运动性分别受到66％、90％或70.3％的抑制，但与配体LTB4(DMSO+)相比，表达BLT1的细胞(CHO-BLT1细胞)不表现出对趋化运动的抑制作用。
结果显示，在BLT2稳定表达的细胞(CHO-BLT2细胞)中，由于LTB4的刺激趋化运动性增加，本发明的化合物(LMT-692，LMT-696或LMT-1013)可显著抑制趋化运动性，因此可用作抑制LTB4诱导的BLT2依赖性趋化运动的药物组分。
实验实施例4.证实LTB4和BLT2结合抑制作用
使用放射性氚(3H)标记的LTB4([3H]LTB4，ARC；比活度160.0Ci/mmol)分析LTB4和BLT2结合的抑制(配体结合亲和力)。将2×106个CHO-BLT2细胞接种到100-mm培养皿中并培养48小时后，实验方法如下进行：将收集的细胞用均化器共处理5次，每次1分钟至分离细胞膜的蛋白质。之后，将细胞在4℃和45,000rpm下离心40分钟以仅收集细胞膜的蛋白质，从而定量蛋白质浓度为40μg/45μL。当用相同量的[3H]LTB4(5nM)处理以相同方式定量的含BLT2的细胞膜蛋白，然后用不同浓度(10-9,10-8,10-7,10-6或10-5M)的化合物处理，使用Hidex300sL液体闪烁计数器测量抑制氚标记的LTB4和BLT2结合的程度。
结果，如图4A和4B所示，证实在表达BLT2的细胞(CHO-BLT2细胞)中，随着本发明化合物(LMT-696或LMT-1013)的浓度增加(10-9,10-8,10-7,10-6和10-5M)，LTB4和BLT2结合受到抑制，并且LMT-696和LMT-1013化合物的IC50分别为5.6nM和30.74nM。
实验实施例5.证实由BLT2抑制引起的抗癌效果
本发明人已在以前的研究中报道了BLT2在乳腺癌细胞如MDA-MB-231和MDA-MB-453细胞中调节细胞内活性氧(ROS)和细胞因子白细胞介素-8(IL-8)的产生，导致控制癌细胞的侵袭和转移。因此，证实了根据本发明化合物的处理，在MDA-MB-231和MDA-MB-453乳腺癌细胞中抑制了ROS和IL-8表达的产生。
5-1.乳腺癌细胞的制备
乳腺癌细胞例如MDA-MB-231细胞获自韩国细胞系库(韩国首尔)，MDA-MB-435细胞由J.H.Lee(Asan Medical Center,Seoul,Korea)提供。将这些细胞在含有10％FBS(LifeTechnologies,Inc.)、1％青霉素(50单位/mL)和抗生素抗真菌溶液(Life Technologies,Inc.)的RPMI 1640培养基(Invitrogen)中在37℃、5％CO2条件下培养。
5-2.证实对细胞内ROS产生的抑制作用
测量根据本发明化合物(LMT-696)的处理产生的细胞内ROS(H2O2)作为DCF荧光的函数。具体而言，在ROS测量之前，使2×105个细胞在60-mm孔中生长，并在补充FBS的RPMI1640培养基中培养24小时。为了评价本发明化合物的效果，将细胞用化合物(LMT-696)处理30分钟。为了测量细胞内ROS，将细胞与20μM H2O2敏感的荧光物质例如H2DCFDA[分子探针(Eugene，OR)]在37℃下在黑暗和潮湿的CO2培养箱中培养20分钟。H2DCFDA在细胞中水解成DCF，并在H2O2存在下氧化成DCF，显示高荧光，因此使用这种性质测定ROS量。此外，为了使用检测器确认ROS产生，使用胰蛋白酶-EDTA收获细胞，并将细胞重悬浮在不含酚红的无血清RPMI 1640中。使用FACS Calibur流式细胞仪(BectoN Dickinson,NJ)分别在488和530nm处激发和发射波长测量DCF荧光度。
结果，如图5A和5B所示，证实了当用本发明的化合物(LMT-696)处理时，诸如MDA-MB-231和MDA-MB-435细胞的乳腺癌细胞显示出对ROS生成的显著抑制。
5-3.证实对IL-8表达的抑制作用
为了根据本发明化合物的处理来确认IL-8的表达，使用Easy Blue(Intron，Sungnam，韩国)从细胞中分离总RNA，并通过260nm处的吸光度进行定量。使用聚合酶链式反应(PCR)技术通过逆转录用RNA(1.25μg)合成互补的DNA(cDNA)。使用特异性结合IL-8和甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)的引物测定表达水平。
结果，如图6A和6B所示，证实了当用本发明化合物(LMT-696)处理时，乳腺癌细胞如MDA-MB-231和MDA-MB-435细胞显示出显著抑制的IL-8表达水平。
5-4.证实对乳腺癌细胞侵袭的抑制作用
为了检测根据本发明化合物的处理的乳腺癌细胞的侵袭，使用BioCoat Matrigel侵袭小室(BD Biosciences，Bedford，MA)。用胰蛋白酶-EDTA收获5×104个乳腺癌细胞，重悬于含0.5％血清的RPMI 1640中，并转移至Matrigel插入物(insert)。将含5％血清的RPMI1640加入下部室，并将细胞在37℃下培养36小时。每个过滤器用甲醇固定3分钟，并用苏木精和曙红染色10分钟。在光学显微镜(放大倍数200倍)下，通过对过滤器下侧的细胞计数，对癌细胞的侵袭性进行定量。在每个分析中，6个区域被量化。每个样品分析两次，该分析重复三次。
结果，如图7A和7B所示，当用本发明化合物(LMT-696)处理时，证实MDA-MB-231细胞的癌细胞侵袭被抑制70％，并且MDA-MB-435细胞的癌细胞侵袭被抑制56％。
5-5.证实对乳腺癌细胞转移的抑制作用
韩国大学伦理委员会批准针对根据本发明化合物的处理对乳腺癌细胞转移的实验，并且根据韩国大学动物护理和使用委员会认可的指导方针处理在本实验中使用的所有实验动物。给6周龄雌性裸鼠(Charles River，Wilmington，MA)注射癌细胞以确认癌细胞转移。用本发明化合物(LMT-696,10μM)、LY255283、U75302和DMSO预处理乳腺癌细胞，24小时后，用胰蛋白酶-EDTA收获，重悬于PBS中，然后2×106的乳腺癌细胞腹膜内注射到用舒泰(zoletil)(50mg/kg)麻醉的小鼠中。5天后，每5天腹膜内注射三次本发明化合物(LMT-696；2.5mg/kg)、LY255283(2.5mg/kg)、U75302(0.25mg/kg)和DMSO。注射乳腺癌细胞15周后，解剖小鼠观察癌细胞转移。
结果，如图8、9A和9B所示，证实与对照相比，通过本发明化合物(LMT-696)的处理，癌细胞(MDA-MB-231)的转移被抑制40％，通过阳性对照LY255283的处理抑制了36％，而通过U75302处理的未受到抑制。
结果表明，本发明化合物(LMT-696)可以抑制癌细胞的细胞内ROS和IL-8的产生，从而抑制癌细胞的侵袭和转移，因此可以使用该化合物作为具有优异的抗癌功效的药物成分。
实验实施例6.通过LBT2抑制证实抗哮喘作用
肥大细胞在对哮喘的初始反应中起关键作用，当过敏原通过气道从外部进入体内时，肥大细胞被激活，从而分泌各种细胞因子(白细胞介素-4和白细胞介素-13)。由于细胞因子，发生炎性细胞的流入，粘液的产生和气道收缩。本发明人使用由Orient(Seoungnm，Korea)提供的7周龄(18-20g)雌性Balb/c小鼠进行实验以确认抗哮喘作用，然后在小鼠中诱导哮喘。在第1天和第14天，将2.5mg佐剂氢氧化铝凝胶(alum；Pierce,Rockford,IL)包含在20mg卵清蛋白(OVA)中以腹膜内施用致敏雌性C57BL/6小鼠。在两次初始致敏的第21、22和23天，使用超声波雾化器将1％OVA喷雾到小鼠体内。在1％OVA喷雾前1小时腹腔内注射本发明化合物(LMT-696；5mg/kg)、LY255283(5mg/kg，Cayman)或DMSO。在初始敏化的第24天检测到气道高反应性(AHR)，并在第25天将小鼠解剖以观察哮喘表型，例如炎性细胞因子IL-4表达和炎性细胞(嗜中性粒细胞)的流入。在脂多糖(LPS)诱导的严重哮喘动物模型的情况下，在第0天、第1天、第2天和第7天，将75μg的OVA和1mg的LPS鼻内注射到Balb/c小鼠中进行致敏。在第14、15、21和22天，将50μg的OVA注射到鼻子中进行攻击。在通过将50μg OVA注入鼻中攻击前1小时，用本发明化合物(LMT-1013)(1、3、10或30mg/kg)、孟鲁司特(10mg/kg，DRS)或对照缓冲液(10％DMA，5％吐温80，85％盐水)处理。在最初致敏的第23天，检测到AHR，并在第24天解剖小鼠以观察严重哮喘的表型，例如炎性细胞(嗜中性粒细胞)的流入。另外，AHR检测是在给予小鼠气道收缩剂乙酰甲胆碱(6.25-50mg/ml，取决于条件)后进行的。所述气道收缩剂的施用通过使用超声波雾化器通过所述腔室的入口喷射3分钟来进行。使用增强的间歇作为哮喘现象的指标来分析AHR。通过在光学显微镜(放大倍数200倍)下计数细胞来量化支气管肺泡灌洗液细胞计数。在每个分析中，对4个区域进行计数，每个样品分析两次，并且该分析重复三次。
另外，如图10和11所示，证实了当用10μM阳性对照LY255283预处理时，通过施用50mg/ml所述气道收缩剂诱导严重哮喘的小鼠的AHR减少了69.2％，并且从小鼠腹腔分离的细胞中IL-4的产生减少了67.2％。此外，当用10μM本发明化合物(LMT-696)预处理时，通过施用50mg/ml所述气道收缩剂诱导严重哮喘的小鼠的AHR减少了70％，并且从小鼠腹腔分离的细胞的IL-4的产生减少了70％。
另外，如图12所示，在诱导哮喘的小鼠(OVA+LPS)中，与未诱导哮喘的小鼠(正常)相比，AHR增加13倍，并且证实了当用1、3、10和30mg/kg本发明的化合物(LMT-1013)预处理时，与给予50mg/ml所述气道收缩剂的小鼠相比，诱导哮喘的小鼠(OVA+LPS)的AHR分别降低了48.6％、52.9％、83.2％和87.3％。相反，证实了与用50mg/ml所述气道收缩剂给药的小鼠相比，当用10mg/kg的比较物质孟鲁司特预处理时，诱导哮喘的小鼠(OVA+LPS)的AHR减少64％。
此外，如图13A，13B和13C所示，证实了当以1和10mg/kg本发明化合物(LMT-1013)进行预处理时，在诱导哮喘的小鼠(OVA+LPS)中，进入小鼠腹腔的总细胞和嗜中性粒细胞减少，特别是免疫细胞，即嗜中性粒细胞分别减少51.6％和90.3％。
而且，如图14A和14B所示，证实了当用1、3、10和30mg/kg本发明化合物(LMT-1013)进行预处理时，在诱导哮喘的小鼠(OVA+LPS)中，进入小鼠腹腔的总细胞和嗜中性粒细胞减少，特别是嗜中性粒细胞分别减少了42.2％、48.8％、71.8％和88.3％。相反，证实当以10mg/kg的比较物质孟鲁司特预处理时，进入小鼠腹腔的免疫细胞，即嗜中性粒细胞没有减少。
结果表明，本发明化合物(LMT-696和LMT-1013)在哮喘动物模型中抑制AHR，化合物LMT-696抑制炎性细胞因子IL-4的产生，化合物LMT-1013抑制免疫细胞流入腹腔内，导致哮喘症状减轻，因此这些化合物可以用作具有抗哮喘作用的药物组分。
本领域普通技术人员应该理解，本发明的以上描述是示例性的，并且在不脱离本发明的技术精神或基本特征的情况下，可以容易地将本文公开的示例性实施方式修改为其他特定形式。因此，上述示例性实施方式应该被解释为说明性的，并且在任何方面都不受限制。
【工业可用性】
本发明涉及具有BLT2抑制活性的新颖化合物和包含所述化合物的用于预防或治疗炎症性疾病的药物组合物。本发明人鉴定了一种含有BTL2抑制活性的新颖化合物，以解决已设计用于治疗炎症性疾病的常规化合物的问题；例如活体内不稳定性和大规模生产的困难。此外，实验证实，本发明的新颖化合物对于增强癌细胞死亡，抑制转移和趋化运动以及对抗哮喘活性具有优异的效果。因此，本发明的新颖化合物可以用作治疗炎症相关疾病的非常有效的药物组分。

Claims (5)

1.由下式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[通式1]
Figure FDA0003054263180000011
在通式1中，
R1是C1-C10烷基，
R2是
Figure FDA0003054263180000012
Ra是
Figure FDA0003054263180000013
Figure FDA0003054263180000014
或羟基，
Rb是
Figure FDA0003054263180000015
Rd是
Figure FDA0003054263180000016
Re是
Figure FDA0003054263180000017
以及
R3是氢或氟。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中由通式1表示的化合物选自由以下化合物组成的组：
N-苯基-N-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺；
N-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
N-(3-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
N-(3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
N-(3-氟苯基)-N-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺；
N-(3-氟苯基)-N-(3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-(3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-(3-(4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺；
N,N-二乙基-4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔基)苯甲酰胺；
N-苯基-N-(3-(3-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺；
N-(3-(3-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-(3-(3-(哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-(3-(3-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙-2-炔基)戊酰胺；
N,N-二乙基-4-(3-(N-(3-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺；
N,N-二乙基-4-(3-(N-(4-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺；
N-(3-(4-(N,N-二乙基氨磺酰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
N-(3-(4-(N-异丙基氨磺酰基)苯基)丙-2-炔基)-N-苯基戊酰胺；
4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸叔丁酯；
4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺；
2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)乙酸乙酯；
2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)乙酸；
2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯；
2-(4-(3-(N-苯基戊酰氨基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸；
2-(4-(3-(N-(3-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯氧基)乙酸；和
2-(4-(3-(N-(4-氟苯基)戊酰氨基)丙-1-炔基)苯氧基)乙酸。
3.用于预防或治疗BLT2-相关的炎症性疾病的药物组合物，其包含：
根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述BLT2-相关的炎症性疾病选自由哮喘、动脉粥样硬化、癌症、瘙痒症、类风湿性关节炎和炎症性肠病组成的组。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗乳腺癌或哮喘的药物的用途。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101796390B1 (ko) * 2015-07-24 2017-11-09 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물
KR102010947B1 (ko) * 2017-01-23 2019-08-14 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 아토피 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2018135918A1 (ko) * 2017-01-23 2018-07-26 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN113249476B (zh) * 2021-05-12 2022-10-14 复旦大学 一种影响肿瘤细胞干性的关键蛋白blt2及其应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003101942A1 (de) * 2001-05-22 2003-12-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amidin-substituierte aryl- und heteroarylderivate mit antithrombotischer und faktor xa-inhibierender wirkung
CN1483030A (zh) * 2000-10-27 2004-03-17 ����-������ҩƷ��˾ 用于治疗神经系统疾病的酰胺烷基哌啶和酰胺烷基哌嗪衍生物
WO2006102760A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2008073929A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Wyeth Ion channel modulators
CN104045552A (zh) * 2013-03-13 2014-09-17 上海先声药物研究有限公司 作为神经保护剂的药用化合物
KR20150080428A (ko) * 2013-12-30 2015-07-09 이화여자대학교 산학협력단 신규한 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20150291509A1 (en) * 2011-08-05 2015-10-15 Dongguk University Industry-Academic Cooperation Foundation Novel biphenyl derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and pharmaceutical composition for preventing or treating inflammatory diseases or autoimmune diseases comprising the same as active ingredient

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6479524B1 (en) * 1998-12-16 2002-11-12 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted aryl and heteroaryl derivatives, their production and their use as medicines
US7005437B2 (en) * 2001-05-22 2006-02-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted aryl and heteroaryl derivatives, the preparation thereof and the use therof as pharmaceutical compositions
JP4793692B2 (ja) * 2004-04-26 2011-10-12 小野薬品工業株式会社 新規なｂｌｔ２介在性疾患、ｂｌｔ２結合剤および化合物
KR20070107022A (ko) 2005-01-07 2007-11-06 신타 파마슈티칼스 코프. 염증 및 면역 관련 용도를 위한 화합물
CN101137624B (zh) * 2005-01-07 2012-12-12 幸讬制药公司 用于炎症与免疫相关用途的化合物
ES2264904B1 (es) * 2005-07-13 2007-12-01 Isdin, S.A. Nuevos derivados de heptaazafenaleno, procedimientos para su obtencion, asi como utilizacion de estos como agentes protectores contra la radiacion uv.
US20100034835A1 (en) * 2007-03-23 2010-02-11 Korea University Industrial & Academic Collaboration Foundation Use of inhibitors of leukotriene b4 receptor blt2 for treating asthma
JP5288365B2 (ja) * 2007-07-17 2013-09-11 学校法人東海大学 統合失調症の検査および治療
US7989454B2 (en) * 2007-12-17 2011-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Leukotriene B4 inhibitors
BRPI0907364A2 (pt) * 2008-02-01 2015-07-14 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonistas aminoalquilbifenil n,n-disubstituídos de receptores d2 de prostaglandina
KR101796390B1 (ko) * 2015-07-24 2017-11-09 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1483030A (zh) * 2000-10-27 2004-03-17 ����-������ҩƷ��˾ 用于治疗神经系统疾病的酰胺烷基哌啶和酰胺烷基哌嗪衍生物
WO2003101942A1 (de) * 2001-05-22 2003-12-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amidin-substituierte aryl- und heteroarylderivate mit antithrombotischer und faktor xa-inhibierender wirkung
WO2006102760A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2008073929A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Wyeth Ion channel modulators
US20150291509A1 (en) * 2011-08-05 2015-10-15 Dongguk University Industry-Academic Cooperation Foundation Novel biphenyl derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and pharmaceutical composition for preventing or treating inflammatory diseases or autoimmune diseases comprising the same as active ingredient
CN104045552A (zh) * 2013-03-13 2014-09-17 上海先声药物研究有限公司 作为神经保护剂的药用化合物
KR20150080428A (ko) * 2013-12-30 2015-07-09 이화여자대학교 산학협력단 신규한 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Efficient synthesis of functionalized dihydroquinolines, quinolines and dihydrobenzo[b]azepine via an iron(III) chloride-catalyzed intramolecular alkyne–carbonyl metathesis of alkyne tethered 2-amino benzaldehyde/acetophenone derivatives;Swapnadeep Jalal，等;《Organic & Biomolecular Chemistry》;20140321;第12卷(第11期);第1759-1770页 *
白三烯抑制剂治疗COPD 研究进展;顾洁;《老年医学与保健》;20061231;第12卷(第1期);第61-64页 *

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