CN108349875B - 具有blt抑制活性的化合物和包含其作为活性成分的用于预防或治疗炎症性疾病的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及显示白三烯B4受体2(BLT2)抑制活性的新颖化合物和包含其作为活性成分的用于预防或治疗炎症性疾病的药物组合物。在本发明中，研究了显示BTL2抑制活性的新颖化合物，并且通过实验证实了在该化合物中显示的增强癌细胞死亡、转移抑制和趋化运动抑制、抗哮喘活性效果。因此，本发明实现了用于治疗或预防炎症性疾病的更基本的基本方法和靶向治疗。

Description

具有BLT抑制活性的化合物和包含其作为活性成分的用于预 防或治疗炎症性疾病的组合物
技术领域
本发明涉及一种新颖化合物及其用途，更具体地说，涉及一种显示白三烯B4受体2(BLT2)抑制活性的新颖化合物和一种用于预防或治疗炎症性疾病的药物组合物，该药物组合物包括所述新颖化合物作为有效成分。
背景技术
炎症反应是由各种作用机制激活的人体免疫系统之一，用于抵抗应用于活体或组织的物理作用，化学物质，细菌感染或免疫刺激。但是，如果这种炎症反应持续存在，反而会促进对粘膜的损伤，因此已经注意到包括类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、胃炎、哮喘等在内的炎症性疾病是由红斑、发热、肿胀、疼痛或功能障碍引起的。随着时间的推移，这种炎症反应分为急性炎症和慢性炎症。急性炎症是持续数日至数周的炎症反应，并引起诸如红斑、发热、疼痛或肿胀的症状，而慢性炎症是数年至数十年的长期炎症状态，并涉及由单核细胞浸润引起的诸如纤维化的组织学变化或组织破坏，成纤维细胞或毛细血管增殖，或结缔组织增多。
具体而言，当对生物体施加炎症刺激时，组胺、缓激肽、前列腺素、一氧化氮(NO)、所有类型的促炎细胞因子等被局部地合成并分泌，并引起红斑、发烧、疼痛、或肿胀以及血管舒张。特别是在体内的炎症中，除了例如干扰素-γ(INF-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)和白细胞介素-6(IL-6)等细胞因子之类常见的免疫因子以外，一氧化氮(NO)和前列腺素E2(PGE2)也是众所周知的主要促炎物质。
传统上，炎症反应的终止被认为是由于启动炎症的物质水平降低而自然且被动地发生的现象，但发现炎症的终止被脂氧素(lipoxin)，消退素(resolvin)或保护素积极地促进，其是Serhan等人发现的，像前列腺素一样，参与炎症的发生。例如，据报道，消退素E1对疼痛有效，并且RvE1诱导炎症终止，并且在治疗变应性炎症性疾病方面是有效的。此外，据报道，在哮喘患者和动脉粥样硬化患者中显示出积极促进慢性炎症性疾病的炎症终止的低水平因子，例如由阿司匹林诱导的脂氧素A4和脂氧素(lipixin)。
因此，尽管已经进行了各种尝试寻找用于诱导炎症终止并因此治疗与异常炎症终止相关的疾病的新物质(韩国未审查专利申请No.10-2015- 0011875)，但是已知包含在脂氧素、消退素等中的化合物由于其结构中存在多个双键而代谢不稳定并因此在体内迅速降解，并且有些难以作为通过物质的大规模生产而开发的药物，因此在成药性方面存在很大问题。
同时，白三烯B4(LTB4)是通过介导急性和慢性炎症的5-脂氧合酶途径从花生四烯酸(AA)合成的一组炎性脂质介质。已知LTB4通过结合两种类型的受体BLT1和BLT2来发挥其生物学活性。作为G蛋白偶联受体 (GPCR)家族成员之一的白三烯B4受体2(BLT2)是对LTB4具有低亲和力的受体，并且是通过5-脂氧合酶依赖性途径诱导的花生四烯酸(AA)的脂质介质。
因此，为了解决上述的传统问题，本发明人鉴定了显示出BLT2 抑制活性的新颖化合物。另一方面，本发明人进行了开发诱导有效终止炎症的化合物的研究，并主要确定了包含上述化合物的炎症性疾病治疗剂。
发明内容
【技术问题】
本发明旨在解决上述问题，并且本发明人证实了显示BLT2抑制活性的新颖化合物对炎症性疾病的治疗效果，并且基于此完成了本发明。
因此，本发明的一个目的是提供一种显示BLT2抑制活性的新颖化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供用于预防或治疗炎症性疾病的药物组合物，其包含所述新颖化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
然而，本发明中要解决的技术问题不限于上述问题，并且本领域普通技术人员将从下面的描述中充分理解在本文未描述的其他问题。
【技术解决方案】
为实现上述这些目的，本发明提供了一种显示出BLT2抑制活性的新颖化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的一个示例性实施方案，所述化合物可以选自：
N-((3'-(4-甲基苯基磺酰氨基)联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺；
N-(4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-N-((3'-(4-甲基苯基磺酰氨基)联苯-4-基)甲基)戊酰胺；
N-(4'-((N-3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
1-(3-氟苯基)-1-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲；
N-(3-氟苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)甲酰胺；
1-(3-氟苯基)-1-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲；
2-(4'-((1-(3-氟苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸；
4-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)丁酸；
2-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)-2-甲基丙酸；
(E)-3-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)丙烯酸；
3-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)丙酸；
N-(3-氟苯基)-N-((4'-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)联苯-4-基)甲基)戊酰胺；
2-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸丙-2-炔基酯；
N-(3-氟苯基)-N-((4'-(丙-2-炔基氧基)联苯-4-基)甲基)戊酰胺；
4'-((N-(2-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸；
4'-((N-(4-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸；
4'-((N-(2-甲氧基苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸；
4'-((N-(3-甲氧基苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸；
4'-((N-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸；
N-((2'-(4-甲氧基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺；
N-((3'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺；
4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-2-甲酸；
4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸；
N-(3-氟苯基)-N-((4'-(吗啉-4-羰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺；
N-(3-氟苯基)-N-((4'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)甲基)戊酰胺；
N-((2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺；
N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺；
N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺；
2-(4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸；
N-(3-氟苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)戊酰胺；
N-(3-氟苯基)-N-((4'-羟基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)乙酰胺；
2-((4'-((N-(3-氟苯基)乙酰氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)乙酸；
N-(3-氯苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)戊酰胺；
N-(3-氯苯基)-N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)戊酰胺；
2-(4'-((N-(3-氯苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸；
N-(3-溴苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)戊酰胺；
N-((4'-(羟基联苯-4-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)戊酰胺；
2-(4'-((N-(3-溴苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸；
N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)戊酰胺；
N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)-N-(3-硝基苯基)戊酰胺；
2-(4'-((N-(3-(三氟甲基)苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸；
N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-N-间甲苯基戊酰胺；
N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)-N-间甲苯基戊酰胺；
2-(4'-((N-间甲苯基戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸；
N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)-N-(3-硝基苯基)戊酰胺；
2-(4'-((N-(3-硝基苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸；
N-(3-碘苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)戊酰胺；
N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)-N-(3-碘苯基)戊酰胺；
2-(4'-((N-(3-碘苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸；
N-(3-氟苯基)-N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)乙酰胺；
N-(3-氟苯基)-N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)戊酰胺；
2-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸；
N-((4'-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-((4'-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺；
N-((3'-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺；和
N-(4-氟苯基)-N-((3'-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)甲基)戊酰胺。
本发明提供用于预防或治疗炎症性疾病的药物组合物，并且本发明包括作为活性成分的新颖化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的示例性实施方案，炎症性疾病可以选自哮喘，动脉粥样硬化，癌症，瘙痒症，类风湿性关节炎和炎症性肠病。
根据本发明的另一个示例性实施方案，组合物可以抑制BLT2活性。
本发明提供了治疗炎症性疾病的方法，其包括将所述药物组合物施用于受试者。
本发明提供包含该新颖化合物或其药学上可接受的盐的组合物用于治疗炎症性疾病的用途。
【有益效果】
本发明涉及显示BLT2抑制活性的新颖化合物和用于预防或治疗炎症性疾病的药物组合物，其包含所述化合物。本发明人鉴定了表现出 BTL2抑制活性的新颖化合物，以解决用于治疗炎症性疾病的传统化合物的问题，例如在生物体中的不稳定性和难以大量生产，并且通过实验证实该化合物具有优异的改善癌细胞死亡的效果，抑制癌细胞转移，趋化运动抑制效果和抗哮喘效果，因此期待该化合物有效使用作为用于治疗炎症性疾病的药物组合物。
附图说明
图1A至1D显示证实本发明新颖化合物在BLT2表达细胞(CHO- BLT2细胞)中的生长抑制效果的结果。
图2A至2C显示证实了通过本发明的新颖化合物和抗癌剂顺氯氨铂的联合治疗，对已知对各种抗癌剂有抗性的卵巢癌细胞(SKOV-3细胞)死亡的增强作用的结果。
图3A至3D显示证实了BLT2表达细胞(CHO-BLT2细胞)中本发明新颖化合物对细胞趋化运动性的抑制作用和50％抑制浓度(IC50)的结果。
图4A和4C显示证实了BLT2表达细胞(CHO-BLT2细胞)或BLT1 表达细胞(CHO-BLT1细胞)中本发明新颖化合物对趋化运动性的抑制作用的结果。
图5显示证实了BLT2表达细胞(CHO-BLT2细胞)中本发明新颖化合物对LTB4与BLT2的结合亲和力的抑制效果的结果。
图6显示证实了本发明新颖化合物对哮喘诱导的小鼠中气道高反应性(AHR)的降低作用的结果。
图7显示证实了本发明新颖化合物对严重哮喘诱导的小鼠气道高反应性(AHR)的降低作用的结果。
图8显示本发明新颖化合物对严重哮喘诱导的小鼠中白细胞介素- 4(IL-4)产生的降低作用。
具体实施方式
本发明人特别鉴定了增强癌细胞死亡，抑制癌细胞转移和抑制 BLT2依赖性趋化运动性的效果，以及基于以下事实的抗哮喘效果：当在实施例中制备的新颖化合物处理时，可以显著抑制BLT2表达细胞的生长，从而完成了本发明。
在下文中，将详细描述本发明。
本发明提供由下式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
[式1]
Figure GDA0003101987270000061
在式1中，
R1是C1-C10烷基，
Figure GDA0003101987270000062
或者
Figure GDA0003101987270000063
R2是氢，
Figure GDA0003101987270000071
R3是氢，
Figure GDA0003101987270000072
R4是氢，
Figure GDA0003101987270000073
其中Ra是氢，C1-C10烷基，C1-C5羧基，
Figure GDA0003101987270000074
Figure GDA0003101987270000075
和
R5，R6和R7各自独立地为氢，卤素，硝基，甲基，三氟甲基或甲氧基。
然而，排除以下情形：R1为丁基，R2为
Figure GDA0003101987270000076
并且R3，R4，R5，R6和R7中的每一个为氢，
R1是丁基，R3是
Figure GDA0003101987270000077
并且R2，R4，R5，R6和R7中的每一个是氢；
R1是丁基，R4是
Figure GDA0003101987270000078
并且R2，R3，R5，R6和R7中的每一个是氢；
R1是丁基，R4是
Figure GDA0003101987270000079
并且R2，R3，R5，R6和R7中的每一个是氢；
R1是丁基，R4是
Figure GDA00031019872700000710
R6是氟，并且R2，R3，R5和R7中的每一个是氢；
R1是戊基，R4是
Figure GDA00031019872700000711
R6是氟，并且R2，R3，R5和R7中的每一个是氢；和
R1是戊基，R4是
Figure GDA0003101987270000081
R6是氟，并且R2，R3，R5和R7中的每一个是氢。
由根据本发明的式1表示的化合物的示例性实例如下：
N-((3'-(4-甲基苯基磺酰氨基)联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺；
N-(4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-N-((3'-(4-甲基苯基磺酰氨基)联苯-4-基)甲基)戊酰胺；
N-(4'-((N-3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
1-(3-氟苯基)-1-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲；
N-(3-氟苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)甲酰胺；
1-(3-氟苯基)-1-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲；
2-(4'-((1-(3-氟苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸；
4-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)丁酸；
2-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)-2-甲基丙酸；
(E)-3-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)丙烯酸；
3-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)丙酸；
N-(3-氟苯基)-N-((4'-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)联苯-4-基)甲基)戊酰胺；
2-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸丙-2-炔基酯；
N-(3-氟苯基)-N-((4'-(丙-2-炔基氧基)联苯-4-基)甲基)戊酰胺；
4'-((N-(2-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸；
4'-((N-(4-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸；
4'-((N-(2-甲氧基苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸；
4'-((N-(3-甲氧基苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸；
4'-((N-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸；
N-((2'-(4-甲氧基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺；
N-((3'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺；
4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-2-甲酸；
4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸；
N-(3-氟苯基)-N-((4'-(吗啉-4-羰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺；
N-(3-氟苯基)-N-((4'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)甲基)戊酰胺；
N-((2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺；
N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺；
N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺；
2-(4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸；
N-(3-氟苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)戊酰胺；
N-(3-氟苯基)-N-((4'-羟基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)乙酰胺；
2-((4'-((N-(3-氟苯基)乙酰氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)乙酸；
N-(3-氯苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)戊酰胺；
N-(3-氯苯基)-N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)戊酰胺；
2-(4'-((N-(3-氯苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸；
N-(3-溴苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)戊酰胺；
N-((4'-(羟基联苯-4-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)戊酰胺；
2-(4'-((N-(3-溴苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸；
N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)戊酰胺；
N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)-N-(3-硝基苯基)戊酰胺；
2-(4'-((N-(3-(三氟甲基)苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸；
N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-N-间甲苯基戊酰胺；
N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)-N-间甲苯基戊酰胺；
2-(4'-((N-间甲苯基戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸；
N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)-N-(3-硝基苯基)戊酰胺；
2-(4'-((N-(3-硝基苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸；
N-(3-碘苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)戊酰胺；
N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)-N-(3-碘苯基)戊酰胺；
2-(4'-((N-(3-碘苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸；
N-(3-氟苯基)-N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)乙酰胺；
N-(3-氟苯基)-N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)戊酰胺；
2-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸；
N-((4'-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-((4'-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺；
N-((3'-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺；和
N-(4-氟苯基)-N-((3'-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)甲基)戊酰胺。
本文使用的术语“药学上可接受的”是指由于合理的益处/风险比而不会产生过度的毒性，刺激，过敏反应或其他问题或并发症并包括在合理的医学判断范围内的适合用于与受试者(例如，人类)组织接触的化合物或组合物。
这里使用的术语“盐”是由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。酸加成盐从无机酸和无毒有机酸制得，无机酸为例如盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，溴化氢，碘化氢，氮化物，亚磷酸等，无毒有机酸为例如脂族单羧酸和二羧酸盐，苯基取代的链烷酸盐，羟基链烷酸盐和链烷二酸盐 (alkandioate)，芳族酸，脂族磺酸和芳族磺酸。这种药学无毒盐包括硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，硝酸盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，氟化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，癸酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，丁炔-1,4-二酸盐，己烷-1,6-二酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，对苯二甲酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，氯苯磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯乙酸盐，苯丙酸盐，苯丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，β-羟基丁酸盐，乙醇酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，丙磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
根据本发明的酸加成盐可以通过常规方法制备，例如，将由式1 表示的化合物溶解于过量的酸水溶液中，并且使用诸如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈之类的水混溶性有机溶剂使所述得到的盐沉淀。此外，根据本发明的酸加成盐可以通过从该混合物中蒸发溶剂或过量的酸，然后将所得混合物脱水或抽滤出沉淀的盐来制备。
另外，药学上可接受的金属盐可以使用碱来制备。碱金属盐或碱土金属盐可通过例如将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤不溶化合物盐并通过蒸发使剩余溶液脱水来获得。此处，钠盐，钾盐或钙盐是药学上适宜的金属盐。此外，通过碱金属盐或碱土金属盐与合适的银盐(例如硝酸银)之间的反应获得对应于金属盐的银盐。
在本发明的一个示例性实施方案中，制备显示出BLT2抑制活性的新颖化合物(参见实施例1至57)，并且证实通过新颖化合物的处理抑制 BLT2表达细胞的生长(参见实验实施例2)。另外证实，本发明化合物可以通过与抗癌剂顺氯氨铂联合治疗而增强癌细胞死亡，并且这些化合物抑制 BLT2表达细胞的趋化运动性(参见实验实施例3和4)。还证实本发明化合物对LTB4和BLT2之间的结合亲和力具有抑制性质。(参见实验实施例5)。发明人进行的实验具体表明，本发明化合物在哮喘诱导的小鼠中具有降低气道高反应性(AHR)的特性和抑制IL-4的产生的特性(参见实验实施例6)。上述所有结果强烈表明本发明化合物可有效用作炎症相关疾病的药物组合物。
因此，本发明提供用于预防或治疗炎症性疾病的药物组合物，其包含所述化合物或其药学上可接受的盐。
本文使用的术语“预防”是指通过施用根据本发明的药物组合物来抑制炎症性疾病或延迟其发作的所有行为。
本文使用的术语“治疗”是指通过施用根据本发明的药物组合物来减轻或有益地改变炎症性疾病的症状的所有行为。
在本发明中，炎症性疾病是由BLT2的过度表达引起的疾病，可以是选自哮喘、动脉粥样硬化、癌症、瘙痒症、类风湿性关节炎和炎症性肠病中的一种或多种，但是本发明不限于此。除了本说明书中提出的疾病以外，本领域已知的所有BLT2相关炎症性疾病都包括在炎症性疾病中，其可以用具有本发明式1结构的化合物预防或治疗。在特定的例子中，癌症可以是由作为肿瘤基因的BLT2或Ras的过表达引起的任何癌症。癌症可以是但不限于选自肾癌，前列腺癌，胰腺癌，乳腺癌，脑肿瘤，皮肤癌和肝癌。
在本发明中，G蛋白偶联受体(GPCR)家族的成员BLT2是对 LTB4具有低亲和力的受体，因此本发明的组合物抑制由BLT2引起的细胞生长以预防或治疗炎症性疾病。更具体地说，LTB4诱导的趋化运动性可以通过抑制由BLT2活性诱导的ROS的产生来抑制。
本文使用的术语“抑制”是指抑制基因转录、mRNA加工、翻译、易位和成熟中的某一步骤，或抑制蛋白质之间的结合，激活蛋白质或通过其传递信号。
除了活性成分之外，本发明的药物组合物还可以包含药学上可接受的载体。在本文中，药学上可接受的载体通常用于制剂中，并且包括但不限于乳糖，右旋糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯胶，磷酸钙，藻酸盐，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，水，糖浆，甲基纤维素，羟基苯甲酸甲酯，羟基苯甲酸丙酯，滑石，硬脂酸镁和矿物油。另外，除了所述组分之外，可以进一步包括润滑剂，润湿剂，甜味剂，调味剂，乳化剂，悬浮剂或防腐剂。
取决于期望的方法，本发明的药物组合物可以经口或肠胃外(例如静脉内，皮下，腹膜内或局部)施用，并且药物组合物的剂量可以根据患者的状况和体重，疾病的严重程度，药物类型，给药途径和时间而变化，并且可以由本领域普通技术人员适当地选择。
本发明的药物组合物以药物有效量施用。本文使用的“药学有效量”是指足以以适用于医学治疗的合理利益/风险比治疗疾病的量，并且有效剂量可以通过包括患者疾病类型，严重程度，药物活性，对药物的敏感性，给药时间，给药途径和排泄率，治疗的持续时间和同时使用的药物以及医学领域中众所周知的其它参数的参数来确定。本发明的药物组合物可以单独给药或与其他治疗剂组合给药，并可以与常规治疗剂顺序或同时给药，或者以单剂量或多剂量给药。考虑到所有上述参数，重要的是以最小剂量达到最大效果而没有副作用，并且这种剂量可以由本领域普通技术人员容易地确定。
具体而言，本发明的药物组合物的有效量可以取决于患者的年龄，性别，状况和体重，体内活性成分的吸收率，失活率，排泄率，疾病的种类或组合使用的药物，并且通常可以每天或每隔一天以每千克体重0.001 至150mg，优选0.01至100mg给药，或分成每日一次或三次给药。然而，有效量可以根据给药途径，肥胖症的严重程度，性别，体重或年龄而变化，因此，本发明的范围不受剂量的任何限制。
另外，本发明提供了治疗炎症性疾病的方法，其包括将药物组合物施用于受试者。术语“受试者”是指待治疗的目标疾病，并且更具体地，是指哺乳动物，例如人，或非人灵长类动物，小鼠，大鼠，狗，猫，马和牛。
在下文中，为了帮助理解本发明，将公开示例性实施例。然而，下面的实施例仅仅是为了更容易理解本发明而提供的，并且本发明的范围不限于这些实施例。
[实施例]
实施例1.N-((3'-(4-甲基苯基磺酰氨基)联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺(AC-1079)
步骤1：制备3'-硝基联苯基-4-甲醛
将3-溴硝基苯(1.0当量)和4-甲酰基苯基硼酸(1.1当量)与RBF充分混合，并溶于1,4-二氧六环:H2O(10:1)混合溶液中。向混合溶液中加入 Pd(dppf)Cl2.DCM(0.01当量)进行脱气20分钟，并通过加入Na2CO3再次进行脱气20分钟。再次脱气15分钟后，将所得溶液回流3小时。反应后，混合物用乙酸乙酯(EA)过滤，萃取，用无水MgSO4脱水，蒸发浓缩，用中压液相色谱(MPLC)纯化，由此得到3'-硝基联苯基-4-甲醛(收率91％)。
步骤2：制备N-((3'-硝基联苯-4-基)甲基)苯胺
将步骤1中得到的3'-硝基联苯基-4-甲醛(1.0当量)和苯胺(3.0当量) 溶于甲醇中，然后在室温下搅拌4小时。进行反应直至形成亚胺，然后通过薄层色谱法(TLC)观察，并且在亚胺形成后，将其中混合有1M NaCNBH3(1.0 当量)和0.5M ZnCl2(1.0当量)的甲醇溶液加入该溶液中，然后在室温下搅拌过夜。反应后，真空除去甲醇，剩余溶液用乙酸乙酯(EA)稀释，有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，从而获得N-((3'-硝基联苯-4-基)甲基)苯胺(收率79％)。
步骤3：N-((3'-硝基联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺的制备
将步骤2中获得的N-((3'-硝基联苯-4-基)甲基)苯胺溶于二氯甲烷 (DCM)中，与三乙醇胺(TEA)混合，并在冰上冷却。将正戊酰氯(valeroyl chloride)(3.0当量)加入到混合溶液中，并在室温下搅拌4小时。反应后，加入RBF，并将有机溶剂层用盐水洗涤并分离。之后，收集有机溶剂层并用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，从而获得N-((3'-硝基联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺(收率88％)。
步骤4：N-((3'-氨基联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺的制备
将步骤3中得到的N-((3'-硝基联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺(1.0 当量)与RBF充分混合，加入甲醇。RBF冷却后，加入10％Pd/C(20重量％)，在室温下，在供氢气条件下搅拌混合溶液过夜。反应后，所得溶液使用二氧化硅垫(silica pad)过滤，蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此获得N-((3'-氨基联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺(收率92％)。
步骤5：N-((3'-(4-甲基苯基磺酰氨基)联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺
将在步骤4中获得的N-((3'-氨基联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺 (1.0当量)和三乙胺(2.0当量)溶于二氯甲烷(DCM)溶液中，并在冰上冷却。之后，加入4-甲氧基苯磺酰氯(1.5当量)，然后在室温下搅拌过夜。反应后，通过蒸发DCM浓缩所得溶液。通过柱层析纯化浓缩物，由此得到最终产物N- ((3'-(4-甲基苯基磺酰氨基)联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺(收率25％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.67(2H,d,J＝8.0Hz)；7.39-7.31(7H, m)；7.23(3H,d,J＝8.4Hz)；7.01(3H,d,J＝8.4Hz)；6.54(1H,s)；4.90(2H,s)； 2.38(3H,s)；2.09(2H,t)；1.61-1.56(2H,m)；1.26-1.20(2H,m)；0.82(3H,t).
实施例2.制备N-(4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(AC-1310)
将在实施例1步骤4中获得的N-((3'-氨基联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺，对三氟甲基苯甲酸(1.2当量)，EDC(1.2当量)，HOBt(1.2当量)和 N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(1.2当量)溶于二氯甲烷(DCM)溶液中，并在室温下搅拌过夜。在反应结束时，加入水。用乙酸乙酯(EA)萃取水溶性层，过滤有机溶剂层并蒸发浓缩。通过柱层析纯化浓缩物，由此获得最终产物N-(4'-((N- 苯基戊酰氨基)甲基)联苯-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(收率25％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.45(1H,s)；8.03(2H,d,J＝8.0Hz)； 7.89(1H,s)；7.73(2H,d,J＝8.4Hz)；7.67(1H,d,J＝7.6Hz)；7.49(2H,d,J＝8.0 Hz)；7.44-7.38(2H,m)；7.36-7.31(3H,m)；7.238(2H,d,J＝8.4Hz)；7.00-6.98 (2H,m)；4.89(2H,s)；2.06(2H,t)；1.58-1.54(2H,m)；1.23-1.169(2H,m)；0.78 (3H,t).
实施例3.制备N-(3-氟苯基)-N-((3'-(4-甲基苯基磺酰氨基)联苯-4- 基)甲基)戊酰胺(AC-1080)
步骤1：制备3-氟-N-((3'-硝基联苯-4-基)甲基)苯胺
将在实施例1的步骤1中获得的3'-硝基联苯基-4-甲醛(1.0当量)和 3-氟苯胺(3-氟苯胺)(3.0当量)溶于甲醇中，在室温下搅拌4小时。通过薄层色谱法(TLC)观察反应直到形成亚胺为止，形成亚胺后，将其中混合有1M NaCNBH3(1.0当量)和0.5M ZnCl2(1.0当量)的甲醇溶液添加到该溶液，然后在室温下搅拌过夜。反应后，真空除去甲醇，剩余溶液用乙酸乙酯(EA)稀释，有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过 MPLC纯化浓缩物，由此得到3-氟-N-((3'-硝基联苯-4-基)甲基)苯胺(收率 81％)。
步骤2：制备N-(3-氟苯基)-N-((3'-硝基联苯-4-基)甲基)戊酰胺
将步骤1中得到的3-氟-((3'-硝基联苯-4-基)甲基)苯胺溶于二氯甲烷(DCM)中，与三乙醇胺(TEA)混合，并在冰上冷却。将正戊酰氯(3.0当量) 加入到混合溶液中，并在室温下搅拌4小时。反应后，加入RBF，有机溶剂层用盐水洗涤并分离。之后，收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此得到N-(3-氟苯基)-N- ((3'-硝基联苯-4-基)甲基)戊酰胺(收率87％)。
步骤3：制备N-((3'-氨基联苯-4-基)甲基)-N-(3-氟苯基)戊酰胺
将步骤2中得到的N-(3-氟苯基)-N-((3'-硝基联苯-4-基)甲基)戊酰胺(1.0当量)与RBF充分混合，并与甲醇混合。RBF冷却后，加入10％ Pd/C(20重量％)，并将混合溶液在室温和H2供应条件下搅拌过夜。反应后，所得溶液使用二氧化硅垫(silica pad)过滤，蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，从而获得N-((3'-氨基联苯-4-基)甲基)-N-(3-氟苯基)戊酰胺(收率89％)。
步骤4：制备N-(3-氟苯基)-N-((3'-(4-甲基苯基磺酰氨基)联苯-4-基) 甲基)戊酰胺
将在步骤3中获得的N-((3'-氨基联苯-4-基)甲基)-N-(3-氟苯基)戊酰胺(1.0当量)和三乙胺(2.0当量)溶于二氯甲烷(DCM)，并在冰上冷却。之后，加入4-甲氧基苯磺酰氯(1.5当量)，然后在室温下搅拌过夜。反应后，通过蒸发DCM浓缩所得溶液。通过柱层析纯化浓缩物，由此得到最终产物N- (3-氟苯基)-N-((3'-(4-甲基苯基磺酰氨基)联苯-4-基)甲基)戊酰胺(收率25％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.67(2H,d,J＝8.0Hz)；7.39-7.31(7H, m)；7.23(3H,d,J＝8.4Hz)；7.01(3H,d,J＝8.4Hz)；6.54(1H,s)；4.90(2H,s)； 2.38(3H,s)；2.09(2H,t)；1.61-1.56(2H,m)；1.26-1.20(2H,m)；0.82(3H,t).
实施例4.制备N-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-3-基)-4- (三氟甲基)苯甲酰胺(AC-1311)
将实施例3步骤3中得到的N-((3'-氨基联苯-4-基)甲基)-N-(3-氟苯基)戊酰胺，对三氟甲基苯甲酸(1.2当量)，EDC(1.2当量)，HOBt(1.2当量)和 N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(1.2当量)溶解于二氯甲烷(DCM)溶液中，并在室温下搅拌过夜。在反应结束时，加入水。用乙酸乙酯(EA)萃取水溶性层，过滤有机溶剂层并蒸发浓缩。通过柱层析纯化浓缩物，由此得到最终产物N-(4'- ((N-3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(收率25％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.20(1H,br,s)；8.03(2H,d,J＝8.4 Hz)；7.89(1H,m)；7.76(2H.d.J＝8.0Hz)；7.65(1H,d,J＝8.0Hz)；7.51(2H,d,J ＝8.0Hz)；7.46-738(2H,m)；7.34-7.28(1H,m)；7.25(2H,d,J＝8.4Hz)；7.06-7.02 (1H,m)；6.81-6.74(2H,m)；4.90(2H,s)；2.08(2H.t)；1.64-1.55(2H,m)；1.33-1.19 (2H,m)；0.84(3H,t).
实施例5制备1-(3-氟苯基)-1-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(AC-1317)
步骤1：制备4'-甲氧基联苯基-4-甲醛
将4-溴茴香醚(1.0当量)和4-甲酰基苯基硼酸(1.1当量)与RBF充分混合，并溶解于1,4-二氧六环：H2O(10:1)混合溶液中。向混合溶液中加入 Pd(dppf)Cl2.DCM(0.01当量)进行脱气20分钟，并通过加入Na2CO3再次进行脱气20分钟。再次脱气15分钟后，将所得溶液回流3小时。反应后，混合物用乙酸乙酯(EA)过滤，萃取，用无水MgSO4脱水，蒸发浓缩，用MPLC纯化，由此得到4'-甲氧基联苯基-4-甲醛(收率63％)。
步骤2：制备3-氟-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)苯胺
将步骤1中获得的4-甲氧基联苯基-4-甲醛(1.0当量)和3-氟苯胺 (3.0当量)溶于甲醇中，并在室温下搅拌4小时。进行反应直到通过TLC观察到形成亚胺为止，形成亚胺后，向该溶液添加其中混合有1M NaCNBH3(1.0 当量)和0.5M ZnCl2(1.0当量)的甲醇溶液，在室温下搅拌过夜。反应后，真空除去甲醇，剩余溶液用乙酸乙酯(EA)稀释，有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此得到3-氟- N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)苯胺(收率63％)。
步骤3：制备1-(3-氟苯基)-1-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
将在步骤2中获得的3-氟-N-((4-甲氧基联苯-4-基)甲基)苯胺溶解于四氢呋喃(THF)溶液中并与异氰酸三氟甲基苯酯(1.0当量)混合，将混合溶液搅拌过夜。反应后，加入二氧化硅(silica)以吸附RBF和粗产物，并且所得混合物通过MPLC纯化，从而获得最终产物1-(3-氟苯基)-1-((4'-甲氧基联苯 -4-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(收率23.4％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.61(1H,s)；7.53-7.48(5H,m)；7.45- 7.35(2H,m)；7.32-7.29(3H,m)；7.14-7.09(1H,m)；7.02(1H,d,J＝8.4Hz)；6.96 (3H,d,J＝8.8Hz)；6.32(1H,s,br)；4.96(2H,s)；3.85(3H,s).
实施例6.制备N-(3-氟苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)甲酰胺(AC-1312)
将实施例5的步骤2中得到的3-氟-N-((4-甲氧基联苯-4-基)甲基) 苯胺和三乙醇胺(TEA)(2.0当量)溶于RBF中，并与DCM混合。将混合溶液在0℃下搅拌并冷却。之后，加入4-甲氧基苯-1-磺酰氯(1.5当量)，并在室温下搅拌过夜。通过在真空下蒸发DCM来浓缩混合溶液。通过MPLC纯化浓缩物，由此得到最终产物N-(3-氟苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)甲酰胺(61％收率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.62-7.59(2H,m)；7.48-7.45(2H,m)； 7.43(2H,d,J＝8.0Hz)；7.26(2H,d,J＝0.8Hz)；7.21-7.15(1H,m)；6.99-6.89(5H, m)；6.85-6.83(1H,m)；6.79-6.76(1H,m)；4.72(2H,s)；3.91(3H,s)；3.83(3H,s).
实施例7.制备1-(3-氟苯基)-1-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(AC-1318)
将实施例5中获得的1-(3-氟苯基)-1-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-3- (3-(三氟甲基)苯基)脲(1.0当量)溶于二氯甲烷DCM)溶液，并在冰上冷却。在 0℃下，缓慢加入BBr3，并将混合溶液在室温下搅拌3小时。通过TLC观察反应。反应后，将冰加入RBF中，并用DCM进行萃取。分离有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此得到最终产物1-(3-氟苯基)-1-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(收率55％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.60(1H,s)；7.53(1H,d,J＝7.4Hz)； 7.48-7.45(4H,m)；7.43-7.35(2H,m)；7.31(3H,d,J＝8.0Hz)；7.14-7.09(1H,m)； 7.02(1H,d,J＝8.0Hz)；6.98-6.95(1H,m)；6.91-6.88(2H,m)；6.33(1H,s)；4.96 (2H,s)；4.85(1H,s).
实施例8.制备2-(4'-((1-(3-氟苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸(AC-1320)
步骤1：制备2-(4'-((1-(3-氟苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基) 联苯-4-基氧基)乙酸乙酯
将实施例7中获得的1-(3-氟苯基)-1-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)-3- (3-(三氟甲基)苯基)脲(1.0当量)和K2CO3(3.0当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)溶液中，并在冰上冷却。在加入氯乙酸乙酯(3.0当量)后，将混合溶液在室温下在N2供应条件下搅拌过夜。反应后，加入水，并用乙酸乙酯(EA)萃取水溶性层。有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此得到2-(4'-((1-(3-氟苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸乙酯(收率96％)。
步骤2：制备2-(4'-((1-(3-氟苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基) 联苯-4-基氧基)乙酸
步骤1中得到的2-(4'-((1-(3-氟苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸乙酯(1.0当量)与四氢呋喃(THF)混合，与LiOH溶液混合，搅拌4小时。反应后，将混合溶液浓缩，与2N HCl混合直至变为酸性状态，并用乙酸乙酯(EA)萃取。在真空下，除去有机溶剂层，由此得到最终产物2-(4'-((1-(3-氟苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸(收率96％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.61(1H,s)；7.52-7.47(5H,m)；7.45- 7.35(2H,m)；7.32-7.26(3H,m)；7.09-7.15(1H,m)；7.02-7.00(1H,d,J＝8.4Hz)； 6.98-6.96(3H,d,J＝8.4Hz)；6.32(1H,s)；4.96(2H,s)；4.66(2H,s)；4.31-4.26 (2H,q)；1.26(3H,t).
实施例9.制备4-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基) 丁酸(AC-1322)
步骤1：制备N-(3-氟苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)戊酰胺
将实施例5的步骤2中得到的3-氟-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基) 苯胺溶解在二氯甲烷(DCM)中，与三乙醇胺(TEA)混合，并在冰上冷却。将正戊酰氯(3.0当量)加入到混合溶液中，并在室温下搅拌4小时。反应后，加入 RBF，并将有机溶剂层用盐水洗涤并分离。之后，收集有机溶剂层并用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此得到 N-(3-氟苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)戊酰胺(收率100％)。
步骤2：制备N-(3-氟苯基)-N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)戊酰胺
将在步骤1中获得的N-(3-氟苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基) 甲基)戊酰胺(1.0当量)溶解于二氯甲烷(DCM)溶液中，并在冰上冷却。在0℃下，缓慢加入BBr3，并将混合溶液在室温下搅拌3小时。通过TLC观察反应。反应后，将冰加入RBF中，并用DCM进行萃取。分离有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此得到N-(3-氟苯基)-N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)戊酰胺(收率85％)。
步骤3：制备4-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)丁酸乙酯
将在步骤2中获得的N-(3-氟苯基)-N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)戊酰胺(1.0当量)和K2CO3(3.0当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液，并在冰上冷却。在加入氯乙酸乙酯(3.0当量)后，将混合溶液在室温下在N2供应条件下搅拌过夜。反应后，加入水，并用乙酸乙酯(EA)萃取水溶性层。有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过MPLC 纯化浓缩物，由此得到4-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)丁酸乙酯(收率92％)。
步骤4：制备4-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)丁酸
将步骤3中得到的4-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯- 4-基氧基)丁酸乙酯在四氢呋喃(THF)溶液中充分混合，与LiOH溶液混合，搅拌4小时。反应后，将混合溶液浓缩，与2N HCl混合直至变为酸性状态，并用乙酸乙酯(EA)萃取。真空除去有机溶剂层，得到最终产物4-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)丁酸(收率100％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.2(1H,br,s)；7.58-7.53 (4H,m)；7.43-7.41(1H,m)；7.23(2H,d,J＝8.0Hz)；7.20-7.17(2H,m)；7.05(1H, d,J＝8.4Hz)；7.00(2H,d,J＝8.8Hz)；4.91(2H,s)；4.02(2H,t)；2.51(2H,t)；2.40 (2H,t)；1.98-1.94(2H,m)；1.52-1.48(2H,m)；1.24-1.18(2H,m)；0.79(3H,t).
实施例10.制备2-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4- 基氧基)-2-甲基丙酸(AC-1321)
在实施例9的步骤3中使用2-氯-2-甲基丙酸乙酯(3.0当量) 代替4-氯丁酸乙酯制备得到4-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基) 丁酸乙酯(收率92％)，并且采用与实施例9的步骤4中使用的相同的方法获得最终产物2-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)-2-甲基丙酸(收率100％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.54-7.51(4H,m)；7.40-7.39 (1H,m)；7.21(2H,d,J＝8.0Hz)；7.16(2H,d,J＝10.0Hz)；7.02(1H,d,J＝7.6 Hz)；6.87(2H,d,J＝9.2Hz)；4.88(2H,s)；2.49(2H,t)；1.52(6H,s)；1.49-1.45(2H, m)；1.22-1.15(2H,m)；0.77(3H,t).
实施例11.制备(E)-3-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯 -4-基氧基)丙烯酸(AC-1323)
实施例9步骤3中使用(2E)-3-氯丙烯酸甲酯(3.0当量)替代4-氯丁酸乙酯制备得到(E)-3-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基) 丙烯酸甲酯(收率100％)，并且通过与实施例9的步骤4中使用的相同方法获得最终产物(E)-3-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)丙烯酸(收率29％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.1(1H,s,br)；7.80(1H,d, J＝12.0Hz)；7.68(2H,d,J＝8.4Hz)；7.58(2H,d,J＝8.0Hz)；7.41-7.26(1H,m)； 7.24-7.19(4H,m)；7.18-7.16(2H,m)；7.04(1H,d,J＝8.0Hz)；5.52(1H,d,J＝ 11.2Hz)；4.90(2H,s)；2.49(2H,t)；1.50-1.44(2H,m)；1.21-1.14(2H,m)；0.77 (3H,t).
实施例12.制备3-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4- 基氧基)丙酸(AC-1324)
实施例9步骤3中使用3-氯乙酸甲酯(3.0当量)代替4-氯丁酸乙酯制备得到3-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)丙酸甲酯 (收率26.2％)，并且通过与实施例9的步骤4中所使用的相同方法获得最终产物3-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)丙酸(收率45％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.57-7.51(4H,m)；7.43-7.38 (1H,m)；7.21(2H,d,J＝8.0Hz)；7.16(2H,d,J＝10.0Hz)；7.03(2H,d,J＝8.0 Hz)；6.98(2H,d,J＝8.4Hz)；4.88(2H,s)；4.18(2H,t)；2.68(2H,t)；2.12(2H,t)； 1.51-1.44(2H,m)；1.24-1.15(2H,m)；0.77(3H,t).
实施例13.制备N-(3-氟苯基)-N-((4'-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2- 氧代乙氧基)联苯-4-基)甲基)戊酰胺(AC-1309)
步骤1：制备2-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸甲酯
将实施例9步骤2中得到的N-(3-氟苯基)-N-((4'-羟基联苯-4- 基)甲基)戊酰胺和K2CO3(3.0当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液，并在冰上冷却。在加入溴乙酸甲酯(3.0当量)后，将混合溶液在室温下在N2供应条件下搅拌过夜。反应后，加入水，并用乙酸乙酯(EA)萃取水溶性层。有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，从而获得2-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸甲酯。
步骤2：制备2-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸
将在步骤1中获得的2-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸甲酯在四氢呋喃(THF)溶液中充分混合，与LiOH溶液混合，搅拌4小时。反应后，将混合溶液浓缩，与2N HCl混合直至变为酸性状态，并用乙酸乙酯(EA)萃取。在真空下，除去有机溶剂层，由此得到2-(4'- ((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸(收率80％)。
步骤3：制备N-(3-氟苯基)-N-((4'-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)联苯-4-基)甲基)戊酰胺
将步骤2中获得的2-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯- 4-基氧基)乙酸(1.0当量)和K2CO3(3.0当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液，并在冰上冷却。在加入炔丙基溴(3.0当量)后，将混合溶液在室温下在N2供应条件下搅拌过夜。反应后，加入水，并用乙酸乙酯(EA)萃取水溶性层。有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过 MPLC纯化浓缩物，由此得到最终产物N-(3-氟苯基)-N-((4'-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)联苯-4-基)甲基)戊酰胺(收率65％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.52-7.51(2H,m)；7.458(2H,d, J＝8.0Hz)；7.33-7.27(1H,m)；7.24(2H,d,J＝8.4Hz)；7.05-6.99(3H,m)；6.88- 6.75(2H,m)；4.89(2H,s)；4.68(2H,s)；3.67-3.60(4H,m)；2.43-2.38(4H,m)；2.30 (3H,s)；2.10(2H,t)；1.64-1.57(2H,m)；1.30-1.22(2H,m)；0.83(3H,t).
实施例14.制备2-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4- 基氧基)乙酸丙-2-炔基酯(AC-1390)
将实施例10中得到的2-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)-2-甲基丙酸和K2CO3(3.0当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液，并在冰上冷却。在加入丙炔酸甲酯(3.0当量)后，将混合溶液在室温下在 N2供应条件下搅拌过夜。反应后，加入水，并用乙酸乙酯(EA)萃取水溶性层。有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过 MPLC纯化浓缩物，由此得到最终产物2-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸丙-2-炔基酯(收率61.3％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.51(2H,d,J＝8.4Hz)；7.45 (2H,d,J＝8.0Hz)；7.33-7.28(1H,m)；7.21(2H,d,J＝8.0Hz)；7.05-7.01(1H,m)； 6.97(2H,d,J＝8.4Hz)；6.82-6.75(2H,m)；4.89(2H,s)；4.83(2H,d,J＝1.6Hz)； 4.72(2H,s)；2.53(1H,s)；2.09(2H,t)；1.64-1.58(2H,m)；1.27-1.20(2H,m)；0.831 (3H,t).
实施例15制备N-(3-氟苯基)-N-((4'-(丙-2-炔基氧基)联苯-4- 基)甲基)戊酰胺(AC-1389)
将实施例9步骤2中得到的N-(3-氟苯基)-N-((4'-羟基联苯-4- 基)甲基)戊酰胺和K2CO3(3.0当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液，并在冰上冷却。在加入丙炔酸甲酯(3.0当量)后，将混合溶液在室温下在N2供应条件下搅拌过夜。反应后，加入水，并用乙酸乙酯(EA)萃取水溶性层。有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此得到最终产物N-(3-氟苯基)-N-((4'-(丙-2-炔基氧基)联苯-4-基)甲基)戊酰胺(收率58.2％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.54-7.50(2H,m)；7.46(2H,d,J ＝8.4Hz)；7.33-7.28(1H,m)；7.23(2H,d,J＝8.4Hz)；7.06-7.03(3H,m)；6.82- 6.75(2H,m)；4.89(2H,s)；4.73(2H,d,J＝2.0Hz)；2.54(1H.t)；2.09(2H,t)；1.64- 1.57(2H,m)；1.29-1.20(2H,m)；0.83(3H,m).
实施例16.制备4'-((N-(2-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸(AC-1071)
步骤1：制备4'-((2-氟苯基氨基)甲基)联苯基-2-甲酸甲酯
将4'-甲酰基联苯基-4-甲酸甲酯(1.0当量)和2-氟苯胺(3.0当量)溶于甲醇中，并在室温下搅拌4小时。进行反应直到通过TLC观察到形成亚胺为止，形成亚胺后，向该溶液中添加混合有1M NaCNBH3(1.0当量)和 0.5M ZnCl2(1.0当量)的甲醇溶液，在室温下搅拌过夜。反应后，在真空下除去甲醇，剩余溶液用乙酸乙酯(EA)稀释，有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此获得4'-((2-氟苯基氨基)甲基)联苯基-4-甲酸甲酯(收率95％)。
步骤2：制备4'-((N-(2-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸甲酯
将在步骤1中获得的4'-((2-氟苯基氨基)甲基)联苯基-4-甲酸甲酯溶于二氯甲烷(DCM)中，与三乙醇胺(TEA)混合，并在冰上冷却。将正戊酰氯(3.0当量)加入到混合溶液中，并在室温下搅拌4小时。反应后，加入 RBF，并将有机溶剂层用盐水洗涤并分离。之后，收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，从而获得4'-((N-(2-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸甲酯(收率95％)。
步骤3：制备4'-((N-(2-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸
将步骤2中得到的4'-((N-(2-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基- 4-甲酸酯(1.0当量)与四氢呋喃(THF)充分混合，与LiOH溶液混合，搅拌4小时。反应后，将混合溶液浓缩，与2N HCl混合至混合溶液变为酸性状态，并用乙酸乙酯(EA)萃取。在真空下，除去有机溶剂层，由此得到最终产物4'- ((N-(2-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸(收率94％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.16(2H,d,J＝8.4Hz)；7.67 (2H,d,J＝8.4Hz)；7.54(2H,d,J＝7.6Hz)；7.31(2H,d,J＝8.4Hz)；7.18-7.08 (3H,m)；7.00-6.96(1H,t)；5.28(1H,d,J＝14.4Hz)；4.56(1H,d,J＝14.4Hz)； 2.09(2H,t)；1.63-1.59(2H,m)；1.27-1.22(2H,m)；0.83(3H,t).
实施例17.制备4'-((N-(4-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4- 甲酸(AC-1072)
使用4-氟苯胺代替2-氟苯胺，通过与实施例16的步骤1中所使用的相同方法制备4'-((4-氟苯基氨基)甲基)联苯基-4-甲酸酯，并且制备得到4'-((N-(1-(4-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸甲酯，从而得到最终产物 4'-((N-(4-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸(收率90％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.17(2H,d,J＝8.4Hz)；7.68 (2H,d,J＝8Hz)；7.56(2H,d,J＝8.0Hz)；7.30(2H,d,J＝7.6Hz)；7.04-6.98(4H, m)；4.91(2H,s)；2.07(2H,t)；1.62-1.58(2H,m)；1.25-1.23(2H,m)；0.83(3H,t).
实施例18.制备4'-((N-(2-甲氧基苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸(AC-1076)
通过与实施例16的步骤1中所使用的相同方法，使用4'-甲酰基联苯基-3-甲酸甲酯代替4'-甲酰基联苯基-4-甲酸甲酯以及2-甲氧基苯胺代替2-氟苯胺，制备得到4'-((2-甲氧基苯基氨基)甲基)联苯基-3-甲酸酯，并且通过与实施例16步骤2和3相同的方法制备4'-((N-(2-甲氧基苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸甲酯，从而得到最终产物4'-((N-(2-甲氧基苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸(收率90％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(1H,s)；7.90-7.86(2H,m)； 7.62-7.54(3H,m)；7.26(2H,d,J＝7.6Hz)；7.06(2H,d,J＝8.8Hz)；6.89(2H,d,J ＝8.8Hz)；4.83(2H,s)；3.70(3H,s)；2.05-2.01(2H,m)；1.46-1.41(2H,m)；0.75 (3H,t).
实施例19.制备4'-((N-(3-甲氧基苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸(AC-1077)
通过与实施例16的步骤1中所使用的相同的方法，使用4'- 甲酰基联苯基-3-甲酸甲酯代替4'-甲酰基联苯基-4-甲酸甲酯以及用3-甲氧基苯胺代替2-氟苯胺，制备得到4'-((3-甲氧基苯基氨基)甲基)联苯基-3-甲酸酯，并且通过与实施例16步骤2和3相同的方法制备4'-((N-(3-甲氧基苯基) 戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸甲酯，从而获得最终产物4'-((N-(3-甲氧基苯基) 戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸(收率92％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(1H,s)；7.89(1H,d,J＝7.2 Hz)；7.84(1H,d,J＝7.2Hz)；7.59-7.52(3H,m)；7.29(2H,d,J＝7.6Hz)；7.00- 6.60(4H,m)；4.89(2H,s)；3.78(3H.s)；2.13(2H,t)；1.62-1.52(2H,m)；1.19-1.16 (2H,m)；0.83(3H,t).
实施例20.制备4'-((N-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸(AC-1078)
通过与实施例16的步骤1中所使用的相同方法，使用4'-甲酰基联苯基-3-甲酸甲酯代替4'-甲酰基联苯基-4-甲酸甲酯以及用4-甲氧基苯胺代替2-氟苯胺，制备得到4'-((4-甲氧基苯基氨基)甲基)联苯基-3-甲酸酯，并且通过与实施例16的步骤2和3相同的方法制备4'-((N-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸甲酯，从而获得最终产物4'-((N-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸(收率92％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(1H,s)；8.07(1H,d,J＝7.6 Hz)；7.82(1H,d,J＝8.0Hz)；7.55-7.53(3H,m)；7.30(2H,d,J＝7.6Hz)6.92-6.83 (4H,m)；4.90(2H,s)；3.81(3H,s)；2.09(2H,t)；1.59-1.56(2H,m)；1.25-1.20(2H, m)；0.83(3H,t).
实施例21.制备(N-((2'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)甲基)- N-苯基戊酰胺)(AC-888)
将4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯基-2-甲酸(1.0当量)，1-甲基哌嗪(0.9当量)，HATU(1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(2.5当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并将混合溶液在室温下搅拌过夜。反应后，加入水，并用乙酸乙酯(EA)萃取水溶性层。过滤有机溶剂层，然后蒸发浓缩。通过柱层析纯化浓缩物，从而得到最终产物(N-((2'-(4-甲基哌嗪-1-羰基) 联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺)(收率93％)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.71(m,1H),7.61(m,3H), 7.51(m,1H),7.39(m,2H),7.34(m,2H),7.27(m,2H),7.19(m,2H),4.90(s,2H), 3.6(d,4H),2.36(d,4H),2.19(s,3H),2.07(m,2H),1.48(m,2H),1.18(m,2H), 0.76(t,3H).
实施例22.制备N-((3'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)甲基)- N-苯基戊酰胺(AC-889)
步骤1：制备4'-甲酰基联苯基-3-甲酸甲酯
将3-溴苯甲酸甲酯(1.0当量)和4-甲酰基苯基硼酸(1.1当量) 与RBF充分混合，并溶解在1,4-二氧六环:H2O(5:1)混合溶液中。通过向混合溶液中加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.05当量)进行脱气20分钟，并通过加入 Na2CO3再次进行脱气20分钟。进一步脱气15分钟后，将混合溶液加热回流 4小时。用乙酸乙酯(EA)过滤反应得到的混合物，萃取，用无水MgSO4脱水，蒸发浓缩，用柱色谱纯化，由此得到4'-甲酰基联苯基-3-甲酸甲酯(收率 90％)。
步骤2：制备4'-((苯基氨基)甲基)联苯基-3-甲酸甲酯
将在步骤1中获得的4'-甲酰基联苯基-3-甲酸甲酯(1.0当量) 和苯胺(3.0当量)溶于甲醇中，并在室温下搅拌4小时。进行反应直到通过 TLC观察到形成亚胺为止，形成亚胺后，向该溶液中添加混合有1M NaCNBH3(1.0当量)和0.5M ZnCl2(1.0当量)的甲醇溶液，在室温下搅拌过夜。反应后，真空除去甲醇，剩余溶液用乙酸乙酯(EA)稀释，有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过柱层析纯化浓缩物，由此得到4'-((苯基氨基)甲基)联苯基-3-甲酸甲酯(收率86％)。
步骤3：4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸甲酯的制备
将步骤2中得到的4'-((苯基氨基)甲基)联苯基-3-甲酸酯溶于二氯甲烷(DCM)中，与三乙醇胺(TEA)混合，并在冰上冷却。将正戊酰氯(2.0 当量)加入到混合溶液中，然后在室温下搅拌4小时。反应后，加入RBF，并将有机溶剂层用盐水洗涤并分离。之后，收集有机溶剂层，用无水硫酸镁 (MgSO4)脱水，过滤并蒸发浓缩。通过柱色谱纯化浓缩物，从而获得4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸甲酯(收率92％)。
步骤4：4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸的制备
将步骤3中得到的4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸甲酯(1.0当量)与四氢呋喃(THF)充分混合，与LiOH溶液混合，搅拌4小时。反应后，将混合溶液浓缩，与2N HCl混合直至变为酸性状态，并用乙酸乙酯 (EA)萃取。在真空下，除去有机溶剂层，通过柱层析纯化，由此得到4'-((N- 苯基戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸(收率94％)。
步骤5：制备N-((3'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)甲基)-N- 苯基戊酰胺
将在步骤4中获得的4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸(1.0当量)，1-甲基哌嗪(0.9当量)，HATU(1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA)(2.5当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并将混合溶液在室温下搅拌过夜。反应后，加入水，并用乙酸乙酯(EA)萃取水溶性层。过滤有机溶剂层，然后蒸发浓缩。通过柱层析纯化浓缩物，由此得到最终产物N-((3'-(4- 甲基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺(收率93％)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.71(m,1H),7.61(m,3H), 7.51(m,1H),7.42(m,2H),7.30(m,2H),7.25(m,2H),7.19(m,2H),4.90(s,2H), 3.16(d,4H),2.38(d,4H),2.18(s,3H),2.07(m,2H)1.48(m,2H),1.18(m,2H), 0.76(t,3H).
实施例23.制备4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-2- 甲酸(AC-891)
步骤1：制备4'-甲酰基联苯基-2-甲酸甲酯
将3-溴苯甲酸甲酯(1.0当量)和4-甲酰基苯基硼酸(1.1当量) 与RBF充分混合，并溶于1,4-二氧六环：H2O(10:1)混合溶液中。通过向混合溶液中加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.05当量)进行脱气20分钟，并通过加入 Na2CO3再次进行脱气20分钟。再次脱气15分钟后，将所得溶液加热并回流 4小时。反应后，将混合物用乙酸乙酯(EA)过滤，萃取，用无水MgSO4脱水，蒸发浓缩，并通过柱色谱法纯化，从而获得4'-甲酰基联苯基-2-甲酸甲酯 (收率90％)。
步骤2：4'-((3-氟苯基氨基)甲基)联苯基-2-甲酸酯的制备
将在步骤1中获得的4'-甲酰基联苯基-2-甲酸甲酯(1.0当量) 和3-氟苯胺(3-氟苯胺)(3.0当量)溶于甲醇中，在室温下搅拌4小时。进行反应直到通过TLC观察到形成亚胺为止，形成亚胺后，向该溶液添加混合有 1M NaCNBH3(1.0当量)和0.5M ZnCl2(1.0当量)的甲醇溶液，在室温下搅拌过夜。反应后，真空除去甲醇，剩余溶液用乙酸乙酯(EA)稀释，有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过柱层析纯化浓缩物，由此得到4'-((3-氟苯基氨基)甲基)联苯基-2-甲酸酯(收率86％)。
步骤3：制备4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-2-甲酸甲酯
将步骤2中得到的4'-((3-氟苯基氨基)甲基)联苯基-2-甲酸酯溶于二氯甲烷(DCM)中，与三乙醇胺(TEA)混合，并在冰上冷却。将正戊酰氯 (2.0当量)加入到混合溶液中，并在室温下搅拌4小时。反应后，加入RBF，并将有机溶剂层用盐水洗涤并分离。之后，收集有机溶剂层，用无水硫酸镁 (MgSO4)脱水，过滤并蒸发浓缩。通过柱层析纯化浓缩物，从而获得4'-((N- (3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-2-甲酸甲酯(收率92％)。
步骤4：制备4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-2-甲酸
将步骤3中得到的4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基- 2-甲酸甲酯(1.0当量)与四氢呋喃(THF)充分混合，与LiOH溶液混合，搅拌4 小时。反应后，将混合溶液浓缩，与2N HCl混合直至变为酸性状态，并用乙酸乙酯(EA)萃取。在真空下，将有机溶剂层移除并通过柱色谱纯化，由此得到4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-2-甲酸(收率94％)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ12.8(s,br,1H),7.7(m,1H), 7.55(m,1H),7.45(m,2H),7.35(m,2H),7.25(m,2H),7.20(m,3H),7.05(m,1H), 4.93(s,2H),2.14(m,2H),1.49(m,2H),1.20(m,2H),0.78(t,3H).
实施例24.制备4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4- 甲酸(AC-893)
步骤1：制备4'-甲酰基联苯基-4-甲酸甲酯
将4-溴苯甲酸甲酯(1.0当量)和4-甲酰基苯基硼酸(1.1当量) 与RBF充分混合，并溶解在1,4-二氧六环：H2O(10:1)混合溶液中。通过向混合溶液中加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.05当量)进行脱气20分钟，并通过加入 Na2CO3再次进行脱气20分钟。再次脱气15分钟后，将所得溶液加热并回流 4小时。反应后，将混合物用乙酸乙酯(EA)过滤，萃取，用无水MgSO4脱水，蒸发浓缩，并通过柱色谱纯化，从而获得4'-甲酰基联苯基-4-甲酸甲酯 (收率90％)。
步骤2：制备4'-((3-氟氨基)甲基)联苯基-4-甲酸甲酯
将在步骤1中获得的4'-甲酰基联苯基-4-甲酸甲酯(1.0当量) 和3-氟苯胺(3.0当量)溶于甲醇中，并在室温下搅拌4小时。进行反应直到通过TLC观察到形成亚胺为止，形成亚胺后，向该溶液添加混合有1M NaCNBH3(1.0当量)和0.5M ZnCl2(1.0当量)的甲醇溶液，在室温下搅拌过夜。反应后，真空除去甲醇，剩余溶液用乙酸乙酯(EA)稀释，有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过柱层析纯化浓缩物，从而获得4'-((3-氟氨基)甲基)联苯基-4-甲酸甲酯(收率86％)。
步骤3：制备4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸甲酯
将在步骤2中获得的4'-((3-氟氨基)甲基)联苯基-4-甲酸甲酯溶于二氯甲烷(DCM)中，与三乙醇胺(TEA)混合，并在冰上冷却。将正戊酰氯 (2.0当量)加入到混合溶液中，在室温下搅拌4小时。反应后，加入RBF，并将有机溶剂层用盐水洗涤并分离。之后，收集有机溶剂层，用无水硫酸镁 (MgSO4)脱水，过滤并蒸发浓缩。通过柱层析纯化浓缩物，由此获得4'-((N- (3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸甲酯(收率92％)。
步骤4：制备4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸
将步骤3中得到的4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基- 4-甲酸甲酯(1.0当量)在四氢呋喃(THF)溶液中充分混合，与LiOH溶液混合，搅拌持续4个小时。反应后，将混合溶液浓缩，与2N HCl混合直至变为酸性状态，并用乙酸乙酯(EA)萃取。在真空下，除去有机溶剂层，通过柱色谱纯化，由此得到4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸(收率94％)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ13.1(s,br,1H),8.12(d,1H), 7.85(d,2H),7.66(d,2H),7.56(m,2H),7.20(m,2H),7.20(m,2H,)7.05(m,1H), 4.91(s,2H),2.08(m,2H),1.48(m,2H),1.18(m,2H),0.76(t,3H).
实施例25制备N-(3-氟苯基)-N-((4'-(吗啉-4-羰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺(AC-950)
将实施例24中获得的4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸(1.0当量)，吗啉(0.9当量)，HATU(1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺 DIPEA)(2.5当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并将混合溶液在室温下搅拌过夜。反应后，加入水，并用乙酸乙酯(EA)萃取水溶性层。过滤有机溶剂层，然后蒸发浓缩。通过柱层析纯化浓缩物，由此得到最终产物N-(3-氟苯基)-N-((4'-(吗啉-4-羰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺(收率93％)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.95(m,1H),7.70(d,2H), 7.62(d,2H),7.44(d,2H),7.36m,2H),7.27(m,2H),7.19(d,2H),4.90(s,2H), 3.01(d,4H),2.5(s,3H),2.36(d,4H),2.07(m,2H),1.48(m,2H),1.18(m,2H), 0.76(t,3H).
实施例26.制备N-(3-氟苯基)-N-((4'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)甲基)戊酰胺(AC-951)
步骤1：制备4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸
通过与实施例16的步骤1中所使用的相同的方法，使用3- 甲氧基苯胺代替2-氟苯胺来制备得到4'-((3-甲氧基苯基氨基)甲基)联苯基-4- 甲酸甲酯，并且通过与实施例16的步骤2和3相同的方法制备得到4'-((N-(3- 甲氧基苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸甲酯，从而得到4'-((N-(3-甲氧基苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸(收率94％)。
步骤2：制备N-(3-氟苯基)-N-((4'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)联苯- 4-基)甲基)戊酰胺
将在步骤1中获得的4'-((N-(3-甲氧基苯基)戊酰氨基)甲基) 联苯基-4-甲酸(1.0当量)，1-甲基哌嗪(0.9当量)，EDC(1.2当量)，HoBt(1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(2.5当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并将混合溶液在室温下搅拌过夜。反应后，加入水，并用乙酸乙酯(EA)萃取水溶性层。过滤有机溶剂层，然后蒸发浓缩。通过柱层析纯化浓缩物，由此得到最终产物N-(3-氟苯基)-N-((4'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)甲基)戊酰胺 (收率93％)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.95(1H,m),7.70(2H,d), 7.62(2H,d),7.44(2H,d),7.36(2H,m),7.27(2H,m),7.19(2H,d),4.90(2H,s), 3.01(4H,d),2.5(3H,s),2.36(4H,d),2.07(2H,m),1.48(2H,m),1.18(2H,m), 0.76(3H,t).
实施例27.制备N-((2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺(AC-952)
步骤1：4'-((苯基氨基)甲基)联苯基-2-甲腈的制备
将苯胺(1.0当量)和K2CO3(3.0当量)溶于二氯甲烷(DCM)溶液中，并在冰上冷却。之后，加入4'-(溴甲基)-2-联苯基甲腈(3.0当量)，并将混合溶液在室温下在N2供应条件下搅拌过夜。反应后，将混合物通过乙酸乙酯(EA)过滤并萃取，将有机溶剂层过滤并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此得到4'-((苯基氨基)甲基)联苯基-2-甲腈(收率86％)。
步骤2：制备N-((2'-氰基联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺
将步骤1中得到的4'-((苯基氨基)甲基)联苯基-2-甲腈溶于二氯甲烷(DCM)中，与三乙醇胺(TEA)混合，并在冰上冷却。将正戊酰氯(3.0当量)加入到混合溶液中，并在室温下搅拌4小时。反应后，加入RBF，并将有机溶剂层用盐水洗涤并分离。之后，收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4) 脱水，过滤并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此得到N-((2'-氰基联苯- 4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺(收率92％)。
步骤3：制备N-((2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺
将步骤2中得到的N-((2'-氰基苯基-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺(1.0当量)，氯化三丁基锡(2.0当量)和叠氮化钠(2.0当量)与RBF充分混合，并溶于邻二甲苯(10V)中。混合溶液回流12小时，通过蒸发溶剂浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此得到最终产物N-((2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基) 甲基)-N-苯基戊酰胺(收率92％)。
1H-NMR(MeOD,500MHz)δ8.16(1H,d,J＝6.0Hz)；7.60- 7.52(2H,m)；7.43-7.39(3H,m)；7.34(1H,t)；7.25(2H,t)；7.15(2H,d,J＝6.4Hz)； 7.03(2H,d,J＝6.0Hz)；4.90(2H,s)；2.09(2H,t)；1.57-1.50(2H,m)；1.22-1.18 (2H,m)；0.79(3H,t).
实施例28.制备N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺(AC-1067)
步骤1：制备4'-甲氧基联苯基-4-甲醛
将4-溴茴香醚(1.0当量)和4-甲酰基苯基硼酸(1.1当量)在 RBF中充分混合，并溶于1,4-二氧六环:H2O(10:1)混合溶液中。向混合溶液中加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.01当量)进行脱气20分钟，并通过加入Na2CO3再次进行脱气20分钟。再次脱气15分钟后，将所得溶液回流3小时。反应后，将混合物用乙酸乙酯(EA)过滤，萃取，用无水MgSO4脱水，蒸发浓缩，并通过MPLC纯化，由此得到4'-甲氧基联苯基-4-甲醛(收率73％)。
步骤2：制备N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)苯胺
将在步骤1中获得的4'-甲氧基联苯基-4-甲醛(1.0当量)和苯胺(3.0当量)溶于甲醇中，并在室温下搅拌4小时。进行反应直到通过TLC观察到形成亚胺为止，形成亚胺后，向该溶液添加混合有1M NaCNBH3(1.0当量)和0.5M ZnCl2(1.0当量)的甲醇溶液，在室温下搅拌过夜。反应后，真空除去甲醇，剩余溶液用乙酸乙酯(EA)稀释，有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，从而获得N-((4'- 甲氧基联苯-4-基)甲基)苯胺。
步骤3：N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺的制备
将步骤2中获得的N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)苯胺溶于二氯甲烷(DCM)中，与三乙醇胺(TEA)混合，并在冰上冷却。将正戊酰氯(3.0当量)加入到混合溶液中，并在室温下搅拌4小时。反应后，加入RBF，并将有机溶剂层用盐水洗涤并分离。之后，收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4) 脱水，过滤并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此得到最终产物N-((4'- 甲氧基联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺(收率100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(2H,d,J＝8.4Hz)；7.45 (2H,d,J＝8.0Hz)；7.34-7.30(3H,m)；7.24(2H,d,J＝8.0Hz)；7.01(2H,d,J＝7.2 Hz)；6.96(2H,d,J＝8.8Hz)；4.90(2H,s)；3.85(3H,s)；2.08(2H,t)；1.63-1.57(2H, m)；1.26-1.20(2H,m)；0.83(3H,t).
实施例29.制备N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺 (AC-1069)
将实施例28中获得的N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺(1.0当量)溶于二氯甲烷(DCM)溶液中，并在冰上冷却。在0℃下，缓慢加入BBr3，并将混合溶液在室温下搅拌3小时。通过薄层色谱法(TLC)观察反应。反应后，将冰加入RBF中，并用DCM进行萃取。分离有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此得到最终产物N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺(收率 80％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.44-7.37(4H,m)；7.35-7.31 (3H,m)；7.26(2H,d,J＝8.4Hz)；7.03(2H,d,J＝6.8Hz)；6.88(2H,d,J＝8.4Hz)； 5.37(1H,br,s)；4.91(2H,s)；2.10(2H,t)；1.63-1.57(2H,m)；1.25-1.20(2H,m)； 0.83(3H,t).
实施例30.制备2-(4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸(AC-1073)
步骤1：制备(2-(4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基) 乙酸乙酯
将实施例29中获得的N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺(1.0当量)和K2CO3(3.0当量)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液，并在冰上冷却。加入溴乙酸乙酯(3.0当量)后，将混合溶液在室温下在N2供应条件下搅拌过夜。反应后，加入水，并用乙酸乙酯(EA)萃取水溶性层。有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此获得(2-(4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸乙酯。
步骤2：制备2-(4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基) 乙酸
将在步骤1中获得的(2-(4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯-4- 基氧基)乙酸乙酯(1.0当量)在四氢呋喃(THF)溶液中充分混合，与LiOH溶液混合，搅拌4小时。反应后，浓缩混合溶液，与2N HCl混合至酸性，用乙酸乙酯(EA)萃取。真空除去有机溶剂层，得到最终产物2-(4'-((N-苯基戊酰氨基) 甲基)联苯-4-基氧基)乙酸(收率85％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.49(2H,d,J＝8.0Hz)；7.41 (2H,d,J＝8.0Hz)；7.34-7.32(3H,m)；7.22(2H,d,J＝8.0Hz)；7.01-6.95(4H,m)； 4.91(2H,s)；4.97(2H,s)；2.10(2H,t)；1.65-1.55(2H,m)；1.26-1.17(2H,m)；0.80 (3H,t).
实施例31.制备N-(3-氟苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基) 戊酰胺(AC-1068)
使用3-氟苯胺代替苯胺制备3-氟-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)苯胺，并得到最终产物N-(3-氟苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)戊酰胺 (收率100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.45(4H,m)；7.31-7.30(1H, m)；7.23(2H,d,J＝8.4Hz)；7.03-7.03(1H,m)；6.97(2H,d,J＝8.8Hz)；6.82-6.80 (2H,m)；4.89(2H,s)；3.85(3H,s)；2.10(2H,t)；1.62-1.57(2H,m)；1.27-1.22(2H, m)；0.83(3H,t).
实施例32.制备N-(3-氟苯基)-N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)戊酰胺(AC-1070)
将实施例31中获得的N-(3-氟苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基) 甲基)戊酰胺(1.0当量)溶解于二氯甲烷(DCM)溶液中，并在冰上冷却。在0℃下，缓慢加入BBr3，并将混合溶液在室温下搅拌3小时。通过TLC观察反应。反应后，将冰加入RBF中，并用DCM进行萃取。分离有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此得到最终产物N-(3-氟苯基)-N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)戊酰胺(收率 85％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.42(4H,m)；7.35-7.29 (1H,m)；7.22(2H,d,J＝8.0Hz)；7.06-7.02(1H,m)；6.88(2H,d,J＝8.0Hz)； 6.85-6.78(2H,m)；5.60(1H,br,s)；4.90(2H,s)；2.12(2H,t)；1.65-1.57(2H,m)； 1.30-1.20(2H,m)；0.83(3H,t).
实施例33.制备2-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4- 基氧基)乙酸(AC-1074)
通过与实施例30中所述相同的方法，使用实施例32得到的 N-(3-氟苯基)-N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)戊酰胺乙酸乙酯制备(2-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸乙酯，从而得到最终产物2-(4'-((N- (3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸(收率80％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.49-7.46(4H,t)；7.39-7.37(1H, m)；7.18-7.14(4H,m)；7.01(1H,d,J＝8.0Hz)；6.88(2H,d,J＝8.4Hz)；4.86(2H, s)；4.38(2H,s)；2.09(2H,m)；1.47-1.44(2H,m)；1.19-1.13(2H,m)；0.75(3H,t).
实施例34.制备N-(3-氯苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基) 戊酰胺(AC-1628)
步骤1：制备4'-甲氧基联苯基-4-甲醛
将1-溴-4-甲氧基苯(1.0当量)和4-甲酰基苯基硼酸(1.1当量) 在RBF中充分混合，并溶解于1,4-二氧六环：H2O(10:1)混合溶液中。通过向混合溶液中加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.05当量)进行脱气20分钟，并通过加入Na2CO3再次进行脱气20分钟。进一步脱气15分钟后，将混合溶液加热回流4小时。反应后，将混合物用乙酸乙酯(EA)过滤，萃取，用无水MgSO4脱水，蒸发浓缩，并通过MPLC纯化，由此得到4'-甲氧基联苯基-4-甲醛(收率73％)。
步骤2：制备3-氯-N-((4'-甲氧基苯基-4-基)甲基)苯胺
将在步骤1中获得的4'-甲氧基联苯基-4-甲醛(1.0当量)和3- 氯苯胺(3-氯苯胺)(2.0当量)溶于甲醇中，并在室温下搅拌4小时。通过TLC 观察进行的反应直到形成亚胺为止，形成亚胺后，向该溶液添加混合有1M NaCNBH3(1.0当量)和0.5M ZnCl2(1.0当量)的甲醇溶液，在室温下搅拌过夜。反应后，真空除去甲醇，剩余溶液用乙酸乙酯(EA)稀释，有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，从而获得3-氯-N-((4'-甲氧基苯基-4-基)甲基)苯胺(收率97％)。
步骤3：制备N-(3-氯苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)戊酰胺
将步骤2中得到的3-氯-N-((4'-甲氧基苯基-4-基)甲基)苯胺溶于二氯甲烷(DCM)中，与三乙醇胺(TEA)混合，并在冰上冷却。将正戊酰氯 (2.0当量)加入到混合溶液中，然后在室温下搅拌4小时。反应后，加入 RBF，并将有机溶剂层用盐水洗涤并分离。之后，收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此获得最终化合物N-(3-氯苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)戊酰胺(收率85％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.52-7.49(m,2H)；7.46(d,J＝ 8.0Hz,2H)；7.30(d,J＝8.0Hz,2H)7.22(d,J＝8.4Hz,2H)；7.06(s,1H)；6.98- 6.94(m,2H)；6.88(d,J＝7.6Hz,1H)；4.88(s,2H)；3.84(s,3H)；2.08(t,J＝7.0Hz, 2H)；1.65-1.56(m,2H)；1.29-1.20(m,2H)；0.83(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例35.制备N-(3-氯苯基)-N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)戊酰胺(AC-1629)
将实施例34中获得的N-(3-氯苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基) 甲基)戊酰胺(1.0当量)溶解于二氯甲烷(DCM)溶液中，并在冰上冷却。在0℃下，缓慢加入BBr3，并将混合溶液在室温下搅拌3小时。通过TLC观察反应。反应后，将冰加入RBF中，并用DCM进行萃取。分离有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此得到最终产物N-(3-氯苯基)-N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)戊酰胺(收率 88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.4Hz,4H)；7.32- 7.25(m,2H)；7.21(d,J＝8.0Hz,2H)；7.08(s,1H)；6.91-6.85(m,3H)；5.49(s,1H)； 4.88(s,2H)；2.10(t,J＝7.2Hz,2H)；1.64-1.57(m,2H)；1.27-1.22(m,2H)；0.83(t, J＝7.2Hz,3H).
实施例36.制备2-(4'-((N-(3-氯苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4- 基氧基)乙酸(AC-1630)
步骤1：制备2-(4'-((N-(3-氯苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸乙酯
将实施例35中获得的N-(3-氯苯基)-N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)戊酰胺(1.0当量)和K2CO3(3.0当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液，并在冰上冷却。加入氯乙酸乙酯(3.0当量)后，将混合溶液在室温下在N2供应条件下搅拌过夜。反应后，加入水，并用乙酸乙酯(EA)萃取水溶性层。有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，从而获得2-(4'-((N-(3-氯苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸乙酯(收率75％)。
步骤2：制备2-(4'-((N-(3-氯苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸
将步骤1中得到的2-(4'-((N-(3-氯苯基)戊酰氨基)甲基)联苯- 4-基氧基)乙酸乙酯(1.0当量)在四氢呋喃(THF)溶液中充分混合，与LiOH溶液混合，并搅拌4小时。反应后，将混合溶液浓缩，与2N HCl混合直至变为酸性状态，并用乙酸乙酯(EA)萃取。在真空下，除去有机溶剂层，从而得到最终产物2-(4'-((N-(3-氯苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸(收率98％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.40-7.37(m,3H)；7.23(d,J＝ 8.4Hz,2H)；7.16(s,1H)；6.97(d,J＝8.0Hz,2H)；4.89(s,2H)；4.70(s,2H)；2.11 (t,2H)；1.52-1.45(m,2H)；1.23-1.16(m,2H)；0.78(d,J＝7.6Hz,3H).
实施例37.制备N-(3-溴苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基) 戊酰胺(AC-1631)
步骤1：制备4'-甲氧基联苯基-4-甲醛
将1-溴-4-甲氧基苯(1.0当量)和4-甲酰基苯基硼酸(1.1当量) 在RBF中充分混合，并溶解于1,4-二氧六环：H2O(10:1)混合溶液中。通过向混合溶液中加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.05当量)进行脱气20分钟，并通过加入Na2CO3再次进行脱气20分钟。再次脱气15分钟后，将所得溶液加热并回流4小时。反应后，将混合物用乙酸乙酯(EA)过滤，萃取，用无水MgSO4脱水，蒸发浓缩，并通过MPLC纯化，由此得到4'-甲氧基联苯基-4-甲醛(收率73％)。
步骤2：制备3-溴-N-((4'-甲氧基苯基-4-基)甲基)苯胺
将步骤1中获得的4'-甲氧基联苯基-4-甲醛(1.0当量)和3-溴苯胺(2.0当量)溶于甲醇中，并在室温下搅拌4小时。通过TLC观察进行的反应直到形成亚胺为止，形成亚胺后，向该溶液添加混合有1M NaCNBH3(1.0 当量)和0.5M ZnCl2(1.0当量)的甲醇溶液，在室温下搅拌过夜。反应后，真空除去甲醇，剩余溶液用乙酸乙酯(EA)稀释，有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此得到3-溴- N-((4'-甲氧基苯基-4-基)甲基)苯胺(收率97％)。
步骤3：制备N-(3-溴苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)戊酰胺
将在步骤2中获得的3-溴-N-((4'-甲氧基苯基-4-基)甲基)苯胺溶于二氯甲烷(DCM)中，与三乙醇胺(TEA)混合，并在冰上冷却。将正戊酰氯 (2.0当量)加入到混合溶液中，然后在室温下搅拌4小时。反应后，加入 RBF，并将有机溶剂层用盐水洗涤并分离。之后，收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此获得最终化合物N-(3-溴苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)戊酰胺(收率73％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.51(d,J＝8.8Hz,2H)；7.46(d, J＝8.4Hz,3H)；7.23-7.18(m,4H)；6.96(d,J＝8.8Hz,2H)；6.91(d,J＝7.6Hz, 1H)；4.88(s,2H)；3.84(s,3H)；2.08(t,J＝7.2Hz,2H)；1.61-1.55(m,2H)；1.27- 1.21(m,2H)；0.83(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例38.制备N-(3-溴苯基)-N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)戊酰胺(AC-1632)
将实施例37中获得的N-(3-溴苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基) 甲基)戊酰胺(1.0当量)溶解于二氯甲烷(DCM)溶液中，并在冰上冷却。在0℃下，缓慢加入BBr3，并将混合溶液在室温下搅拌3小时。通过TLC观察反应。反应完成后，将冰加入RBF中，并用DCM进行萃取。分离有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此得到最终产物N-(3-溴苯基)-N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)戊酰胺(收率89％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.42(m,5H)；7.24-7.19(m, 4H)；6.94(d,J＝7.6Hz,1H)；6.87(d,J＝8.0Hz,2H)；5.49(s,1H)；4.88(s,2H)； 2.10(t,J＝7.2Hz,2H)；1.64-1.58(m,2H)；1.29-1.20(m,2H)；0.83(t,J＝7.2Hz, 3H).
实施例39.制备2-(4'-((N-(3-溴苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4- 基氧基)乙酸(AC-1633)
步骤1：制备2-(4'-((N-(3-溴苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸乙酯
将实施例38中获得的N-(3-溴苯基)-N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)戊酰胺(1.0当量)和K2CO3(3.0当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液，并在冰上冷却。加入氯乙酸乙酯(3.0当量)后，将混合溶液在室温下在N2供应条件下搅拌过夜。反应后，加入水，并用乙酸乙酯(EA)萃取水溶性层。有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，从而获得2-(4'-((N-(3-溴苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸乙酯(收率85％)。
步骤2：制备2-(4'-((N-(3-溴苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸
将在步骤1中获得的2-(4'-((N-(3-溴苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸乙酯(1.0当量)在四氢呋喃(THF)溶液中充分混合，与LiOH 溶液混合，并搅拌4小时。反应后，将混合溶液浓缩，与2N HCl混合直至变为酸性状态，并用乙酸乙酯(EA)萃取。在真空下，除去有机溶剂层，从而得到最终产物2-(4'-((N-(3-溴苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸(收率 87％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.51(d,J＝8.8Hz,2H)；7.44(d, J＝8.8Hz,3H)；7.23-7.18(m,4H)；6.98(d,J＝8.0Hz,2H)；6.92(d,J＝8.0Hz, 1H)；4.88(s,2H)；4.71(s,2H)；2.09(t,2H)；1.63-1.57(m,2H)；1.25-1.21(m,2H)； 0.83(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例40.制备N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)戊酰胺(AC-1634)
步骤1：制备4'-甲氧基联苯基-4-甲醛
将1-溴-4-甲氧基苯(1.0当量)和4-甲酰基苯基硼酸(1.1当量) 在RBF中充分混合，并溶解于1,4-二氧六环：H2O(10:1)混合溶液中。通过向混合溶液中加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.05当量)进行脱气20分钟，并通过加入Na2CO3再次进行脱气20分钟。进一步脱气15分钟后，将混合溶液加热回流4小时。反应后，将混合物用乙酸乙酯(EA)过滤，萃取，用无水MgSO4脱水，蒸发浓缩，并通过MPLC纯化，由此得到4'-甲氧基联苯基-4-甲醛(收率73％)。
步骤2：制备N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺
将步骤1中获得的4'-甲氧基联苯基-4-甲醛(1.0当量)和3- (三氟甲基)苯胺(3-(三氟甲基)苯胺)(2.0当量)溶于甲醇中，并在室温下搅拌4 小时。通过TLC观察进行的反应直到形成亚胺为止，形成亚胺后，向该溶液添加混合有1M NaCNBH3(1.0当量)和0.5M ZnCl2(1.0当量)的甲醇溶液，在室温下搅拌过夜。反应后，真空除去甲醇，剩余溶液用乙酸乙酯(EA)稀释，然后用盐水洗涤有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此获得N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺 (收率93％)。
步骤3：制备N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基) 苯基)戊酰胺
将在步骤2中获得的N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺溶于二氯甲烷(DCM)中，与三乙醇胺(TEA)混合，并在冰上冷却。将正戊酰氯(2.0当量)加入到混合溶液中，然后在室温下搅拌4小时。反应后，加入RBF，并将有机溶剂层用盐水洗涤并分离。之后，收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此获得最终化合物N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基) 戊酰胺(收率75％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.58(d,J＝7.6Hz,1H)；7.5(dd, J＝3.0,11.8Hz,2H)；7.46(d,J＝7.6Hz,3H)；7.28(s,1H)；7.21(d,J＝8.0Hz, 2H)；7.17(d,J＝7.2Hz,1H)；6.97(dd,J＝3.0,11.8Hz,2H)；4.91(s,2H)；3.84(s, 3H)；2.05(s,2H)；1.64-1.56(m,2H)；1.28-1.19(m,2H)；0.82(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例41.制备N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基) 苯基)戊酰胺(AC-1635)
将实施例40中获得的N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-N-(3- (三氟甲基)苯基)戊酰胺(1.0当量)溶于二氯甲烷(DCM)溶液中。在0℃下，缓慢加入BBr3，并将混合溶液在室温下搅拌3小时。通过TLC观察反应。反应后，将冰加入RBF中，并用DCM进行萃取。分离有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此得到最终产物N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)戊酰胺(收率 96％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝7.6Hz,1H)；7.48(d, J＝7.6Hz,1H)；7.44(d,J＝8.4Hz,4H)；7.29(s,1H)；7.21(q,3H)；6.89(d,J＝ 11.6Hz,2H)；5.14(s,1H)；4.91(s,2H)；2.06(t,2H)；1.64-1.58(m,2H)；1.28-1.2 (m,2H)；0.82(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例42.制备2-(4'-((N-(3-(三氟甲基)苯基)戊酰氨基)甲基) 联苯-4-基氧基)乙酸(AC-1636)
步骤1：制备2-(4'-((N-(3-(三氟甲基)苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸乙酯
将在实施例41得到的N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)戊酰胺(1.0当量)和K2CO3溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液，并在冰上冷却。加入溴乙酸乙酯(3.0当量)后，将混合溶液在室温下在N2供应条件下搅拌过夜。反应后，加入水，并用乙酸乙酯(EA)萃取水溶性层。有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，从而获得2-(4'-((N-(3-(三氟甲基)苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸乙酯(收率100％)。
步骤2：制备2-(4'-((N-(3-(三氟甲基)苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸
将在步骤1中获得的2-(4'-((N-(3-(三氟)苯基)戊酰氨基)甲基) 联苯-4-基氧基)乙酸酯(1.0当量)在四氢呋喃(THF)中充分混合，与LiOH溶液混合，并搅拌4小时。反应后，将混合溶液浓缩，与2N HCl混合直至变为酸性状态，并用乙酸乙酯(EA)萃取。真空除去有机溶剂层，从而得到最终产物 2-(4'-((N-(3-(三氟甲基)苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸(收率69％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.59(d,J＝7.2Hz,1H)；7.52-7.43(m,5H)； 7.28(s,1H)；7.21(d,J＝7.6Hz,3H)；6.99(d,J＝8.8Hz,2H)；4.93(s,2H)；4.77(s,2H)；2.08(t, 2H)；1.62-1.54(m,2H)；1.23-1.19(m,2H)；0.82(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例43.制备N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-N-间甲苯基戊酰胺(AC-1637)
步骤1：制备4'-甲氧基联苯基-4-甲醛
1-溴-4-甲氧基苯)(1.0当量)和4-甲酰基苯基硼酸(1.1当量)在 RBF中充分混合，并溶解在1,4-二氧六环:H2O(10:1)混合溶液中。通过向混合溶液中加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.05当量)进行脱气20分钟，并通过加入 Na2CO3再次进行脱气20分钟。进一步脱气15分钟后，将混合溶液加热回流 4小时。反应后，将混合物用乙酸乙酯(EA)过滤，萃取，用无水MgSO4脱水，蒸发浓缩，并通过MPLC纯化，由此得到4'-甲氧基联苯基-4-甲醛(收率73％)。
步骤2：制备N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺
将在步骤1中获得的4'-甲氧基联苯基-4-甲醛(1.0当量)和间甲苯胺(2.0当量)溶于甲醇中，并在室温下搅拌4小时。通过TLC观察进行的反应直到形成亚胺为止，形成亚胺后，向该溶液添加混合有1M NaCNBH3 (1.0当量)和0.5M ZnCl2(1.0当量)的甲醇溶液，在室温下搅拌过夜。反应后，真空除去甲醇，剩余溶液用乙酸乙酯(EA)稀释，有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此获得N- ((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(收率98％)。
步骤3：制备N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-N-间甲苯基戊酰胺
将在步骤2中获得的N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺溶于二氯甲烷(DCM)中，与三乙醇胺(TEA)混合，并在冰上冷却。将正戊酰氯(2.0当量)加入到混合溶液中，然后在室温下搅拌4小时。反应后，加入RBF，并将有机溶剂层用盐水洗涤并分离。之后，收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此获得最终化合物N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-N-间甲苯基戊酰胺(收率90％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.51(d,J＝7.6Hz,2H)；7.45(d, J＝7.6Hz,2H)；7.21(t,J＝10.0Hz,3H)；7.11(d,J＝7.2Hz,1H)；6.97(d,J＝7.6 Hz,2H)；6.84(s,1H)；6.78(d,J＝8.0Hz,1H)；4.88(s,2H)；3.848(s,3H)；2.31(s, 3H)；2.08(t,J＝7.4Hz,2H)；1.63-1.55(m,2H)；1.26-1.20(m,2H)；0.82(t,J＝7.4 Hz,3H).
实施例44.制备N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)-N-间甲苯基戊酰胺(AC-1638)
将实施例43中获得的N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-N-间甲苯基戊酰胺(1.0当量)溶于二氯甲烷(DCM)溶液中，并在冰上冷却。在0℃下，缓慢加入BBr3，将混合溶液在室温下搅拌3小时。通过TLC观察反应。反应后，将冰加入RBF中，并用DCM进行萃取。分离有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此得到最终产物N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)-N-间甲苯基戊酰胺(收率83％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.36(m,4H)；7.25-7.21(m, 3H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H)；6.97(s,br,1H)；6.89(s,1H)；6.85(d,J＝6.8Hz,3H)； 4.89(s,2H)；2.33(s,3H)；2.14(t,J＝7.6Hz,2H)；1.64-1.56(m,2H)；1.28-1.18(m, 2H)；0.81(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例45.制备2-(4'-((N-间甲苯基戊酰氨基)甲基)联苯-4- 基氧基)乙酸(AC-1639)
步骤1：制备2-(4'-((N-间甲苯基戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸乙酯
将实施例44中获得的N-((4'-羟基苯基-4-基)甲基)-N-间甲苯基戊酰胺(1.0当量)和K2CO3(3.0当量)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，并在冰上冷却。加入氯乙酸乙酯(3.0当量)后，将混合溶液在室温下在N2供应条件下搅拌过夜。反应后，加入水，并用乙酸乙酯(EA)萃取水溶性层。有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过 MPLC纯化浓缩物，从而获得2-(4'-((N-间甲苯基戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸乙酯(收率100％)。
步骤2：制备2-(4'-((N-间甲苯基戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸
将在步骤1中获得的2-(4'-((N'-甲苯基戊酰氨基)甲基)联苯- 4-基氧基)乙酸乙酯(1.0当量)在四氢呋喃(THF)溶液中充分混合，与LiOH溶液混合，搅拌持续4个小时。反应后，将混合溶液浓缩，与2N HCl混合直至变为酸性状态，并用乙酸乙酯(EA)萃取。在真空下，除去有机溶剂层，由此得到最终产物2-(4'-((N-间甲苯基戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸(收率 62％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.50(d,J＝8.8Hz,2H)；7.42(s, 2H)；7.23(t,J＝7.4Hz,3H)；7.11(d,J＝7.2Hz,1H)；6.98(d,J＝8.4Hz,2H)； 6.83(s,1H)；6.78(d,J＝7.6Hz,1H)；5.00(s,2H)；4.767(s,2H)；2.35(s,3H)；2.10 (t,J＝7.6Hz,2H)；1.64-1.53(m,2H)；1.26-1.25(m,2H)；0.81(t,J＝6.0Hz,3H).
实施例46.制备N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)-N-(3-硝基苯基) 戊酰胺(AC-1641)
步骤1：制备4'-甲氧基联苯基-4-甲醛
1-溴-4-甲氧基苯)(1.0当量)和4-甲酰基苯基硼酸(1.1当量)在 RBF中充分混合，并溶解在1,4-二氧六环：H2O(10:1)混合溶液中。通过向混合溶液中加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.05当量)进行脱气20分钟，并通过加入 Na2CO3再次进行脱气20分钟。进一步脱气15分钟后，将混合溶液加热回流 4小时。反应后，将混合物用乙酸乙酯(EA)过滤，萃取，用无水MgSO4脱水，蒸发浓缩，并通过MPLC纯化，由此得到4'-甲氧基联苯基-4-甲醛(收率 73％)。
步骤2：制备N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-3-硝基苯胺
将在步骤1中获得的4'-甲氧基联苯基-4-甲醛(1.0当量)和3- 硝基苯胺(2.0当量)溶于甲醇中，并在室温下搅拌4小时。通过TLC观察进行的反应直到形成亚胺为止，形成亚胺后，向该溶液添加混合有1M NaCNBH3 (1.0当量)和0.5M ZnCl2(1.0当量)的甲醇溶液，在室温下搅拌过夜。反应后，真空除去甲醇，剩余溶液用乙酸乙酯(EA)稀释，有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此得到黄色固体N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-3-硝基苯胺(收率97％)。
步骤3：制备N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-N-(3-硝基苯基) 戊酰胺
将在步骤2中获得的N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-3-硝基苯胺溶于二氯甲烷(DCM)中，与三乙醇胺(TEA)混合，并在冰上冷却。将正戊酰氯(2.0当量)加入到混合溶液中，然后在室温下搅拌4小时。反应后，加入RBF，并将有机溶剂层用盐水洗涤并分离。之后，收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，从而获得N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-N-(3-硝基苯基)戊酰胺(收率91％)。
步骤4：制备N-((4'-羟基苯基-4-基)甲基)-N-(3-硝基苯基)戊酰胺
将在步骤3中获得的N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-N-(3-硝基苯基)戊酰胺(1.0当量)溶于二氯甲烷(DCM)溶液中，并在冰上冷却。在0℃下，缓慢加入BBr3，并将混合溶液在室温下搅拌3小时。通过TLC观察反应。反应后，将冰加入RBF中，并用DCM进行萃取。分离有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此得到最终产物N-((4'-羟基苯基-4-基)甲基)-N-(3-硝基苯基)戊酰胺(收率 30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.8Hz,1H)；7.95(s, 1H)；7.52(t,J＝8.2Hz,1H)；7.44(d,J＝8.0Hz,4H)；7.33(s,1H)；7.21(d,J＝8.0 Hz,2H)；6.97(d,J＝8.0Hz,2H)；4.95(s,2H)；4.89(s,1H)；2.09(t,2H)；1.66-1.54 (m,2H)；1.27-1.22(m,2H)；0.86(t,J＝9.2Hz,3H).
实施例47.制备2-(4'-((N-(3-硝基苯基)戊酰氨基)甲基)联苯- 4-基氧基)乙酸(AC-1642)
步骤1：制备2-(4'-((N-(3-硝基苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4- 基氧基)乙酸乙酯
将实施例46中获得的N-((4'-羟基苯基-4-基)甲基)-N-(3-硝基苯基)戊酰胺(1.0当量)和K2CO3(3.0当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液，并在冰上冷却。加入氯乙酸乙酯(3.0当量)后，将混合溶液在室温下在N2供应条件下搅拌过夜。反应后，加入水，并用乙酸乙酯(EA)萃取水溶性层。有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过 MPLC纯化浓缩物，从而获得2-(4'-((N-(3-硝基苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸乙酯(收率91％)。
步骤2：制备2-(4'-((N-(3-硝基苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4- 基氧基)乙酸
将在步骤1中获得的2-(4'-((N-(3-硝基苯基)戊酰氨基)甲基) 联苯-4-基氧基)乙酸乙酯(1.0当量)在四氢呋喃(THF)溶液中充分混合，与 LiOH溶液混合，并搅拌4小时。反应后，将混合溶液浓缩，与2N HCl混合直至变为酸性状态，并用乙酸乙酯(EA)萃取。在真空下，除去有机溶剂层，由此得到最终产物2-(4'-((N-(3-硝基苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸(收率49％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.15(d,J＝7.2Hz,1H)；8.10(s, 1H)；7.69-7.63(m,2H)；7.55(t,J＝8.2Hz,4H)；7.25(d,J＝8.0Hz,2H)；6.97(d,J ＝8.4Hz,2H)；4.97(s,2H)；4.70(s,2H)；2.15(t,2H)；1.53-1.46(m,2H)；1.24-1.17 (m,2H)；0.78(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例48.制备N-(3-碘苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基) 戊酰胺(AC-1643)
步骤1：制备4'-甲氧基联苯基-4-甲醛
1-溴-4-甲氧基苯)(1.0当量)和4-甲酰基苯基硼酸(1.1当量)在 RBF中充分混合，并溶解在1,4-二氧六环:H2O(10:1)混合溶液中。通过向混合溶液中加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.05当量)进行脱气20分钟，并通过加入 Na2CO3再次进行脱气20分钟。进一步脱气15分钟后，将混合溶液加热回流 4小时。反应完成后，将混合物用乙酸乙酯(EA)过滤，萃取，用无水MgSO4脱水，蒸发浓缩，并通过MPLC纯化，由此得到4'-甲氧基联苯基-4-甲醛(收率73％)。
步骤2：制备3-碘-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)苯胺
将在步骤1中获得的4'-甲氧基联苯基-4-甲醛(1.0当量)和3- 碘苯胺(3-碘苯胺)(2.0当量)溶于甲醇中，并在室温下搅拌4小时。通过TLC 观察进行的反应直到形成亚胺为止，形成亚胺后，向该溶液添加其中混合有 1M NaCNBH3(1.0当量)和0.5M ZnCl2(1.0当量)的甲醇溶液，并在室温下搅拌过夜。反应后，真空除去甲醇，剩余溶液用乙酸乙酯(EA)稀释，有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此得到3-碘-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)苯胺(收率95％)。
步骤3：制备N-(3-碘苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)戊酰胺
将步骤2中得到的3-碘-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)苯胺溶于二氯甲烷(DCM)中，与三乙醇胺(TEA)混合，并在冰上冷却。将正戊酰氯 (2.0当量)加入到混合溶液中，然后在室温下搅拌4小时。反应后，加入 RBF，并将有机溶剂层用盐水洗涤并分离。之后，收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此获得最终化合物N-(3-碘苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)戊酰胺(收率80％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.64(d,J＝8.0Hz,1H)；7.51(d, J＝8.8Hz,2H)；7.46(d,J＝8.4Hz,2H)；7.41(s,1H)；7.21(d,J＝8.0Hz,2H)； 7.06(t,J＝8.0Hz,1H)；6.96(d,J＝8.8Hz,3H)；4.87(s,2H)；3.84(s,3H)；2.07(t, J＝7.0Hz,2H)；1.63-4.57(m,2H)；1.29-1.2(m,2H)；0.83(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例49.制备N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)-N-(3-碘苯基)戊酰胺(AC-1644)
将实施例48中获得的N-(3-碘苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基) 甲基)戊酰胺(1.0当量)溶解于二氯甲烷(DCM)溶液中，并在冰上冷却。在0℃下，缓慢加入BBr3，并将混合溶液在室温下搅拌3小时。通过TLC观察反应。反应后，将冰加入RBF中，并用DCM进行萃取。分离有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此得到最终产物N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)-N-(3-碘苯基)戊酰胺(收率 90％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.65(d,J＝8.0Hz,1H)；7.46- 7.43(m,5H)；7.21(d,J＝7.6Hz,2H)；7.06(t,J＝8.0Hz,1H)；6.95(d,J＝8.8Hz, 1H)；6.86(d,J＝8.4Hz,2H)；5.08(s,1H)；4.871(s,2H)；2.07(t,2H)；1.63-1.59(m, 2H)；1.29-1.21(m,2H)；0.86(t,3H).
实施例50.制备2-(4'-((N-(3-碘苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4- 基氧基)乙酸(AC-1645)
步骤1：制备2-(4'-((N-(3-碘苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸乙酯
将N-(3-碘苯基)-N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)戊酰胺(1.0当量) 和K2CO3(3.0当量)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，并在冰上冷却。加入氯乙酸乙酯(3.0当量)后，将混合溶液在室温下在N2供应条件下搅拌过夜。反应后，加入水，并用乙酸乙酯(EA)萃取水溶性层。有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，从而获得2-(4'-((N-(3-碘苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸乙酯(收率89％)。
步骤2：制备2-(4'-((N-(3-碘苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸
将在步骤1中获得的2-(4'-((N-(3-碘苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸乙酯(1.0当量)在四氢呋喃(THF)溶液中充分混合，与LiOH 溶液混合，并搅拌4小时。反应后，将混合溶液浓缩，与2N HCl混合直至变为酸性状态，并用乙酸乙酯(EA)萃取。在真空下，除去有机溶剂层，由此得到最终产物2-(4'-((N-(3-碘苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸(收率 94％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.65(d,J＝7.6Hz,1H)；7.51(d, J＝8.8Hz,2H)；7.43(t,J＝8.8Hz,3H)；7.21(d,J＝8.0Hz,2H)；7.06(t,J＝7.8 Hz,1H)；6.98(d,J＝8.4Hz,2H)；6.94(d,J＝8.0Hz,1H)；4.87(s,2H)；4.71(s, 2H)；2.1(t,2H)；1.63-1.55(m,2H)；1.26-1.19(m,2H)；0.83(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例51.制备N-(3-氟苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基) 乙酰胺(AC-1646)
步骤1：制备4'-甲氧基联苯基-4-甲醛
将1-溴-4-甲氧基苯)(1.0当量)和4-甲酰基苯基硼酸(4-甲酰基苯基硼酸)(1.1当量)在RBF中充分混合，并溶解于1,4-二氧六环:H2O(10:1) 混合溶液。通过向混合溶液中加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.05当量)进行脱气20 分钟，并通过加入Na2CO3再次进行脱气20分钟。进一步脱气15分钟后，将混合溶液加热回流4小时。反应后，将混合物用乙酸乙酯(EA)过滤，萃取，用无水MgSO4脱水，蒸发浓缩，并通过MPLC纯化，由此得到4'-甲氧基联苯基-4-甲醛(收率73％)。
步骤2：制备3-氟-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)苯胺
将在步骤1中获得的4'-甲氧基联苯基-4-甲醛(1.0当量)和3- 氟苯胺(2.0当量)溶于甲醇中，并在室温下搅拌4小时。通过TLC观察进行的反应直到形成亚胺为止，形成亚胺后，向该溶液添加混合有1M NaCNBH3 (1.0当量)和0.5M ZnCl2(1.0当量)的甲醇溶液，在室温搅拌过夜。反应后，真空除去甲醇，剩余溶液用乙酸乙酯(EA)稀释，有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此得到3-氟- N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)苯胺(收率63％)。
步骤3：制备N-(3-氟苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)乙酰胺
将步骤2中得到的3-氟-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)苯胺溶于二氯甲烷(DCM)中，与三乙醇胺(TEA)混合，并在冰上冷却。将正乙酰氯 (2.0当量)加入到混合溶液中，然后在室温下搅拌4小时。反应后，加入 RBF，并将有机溶剂层用盐水洗涤并分离。之后，收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此得到最终化合物N-(3-氟苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)乙酰胺(收率81％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.51(d,J＝8.8Hz,2H)；7.46(d, J＝8.0Hz,2H)；7.31(q,J＝7.6Hz,1H)；7.25(d,J＝8.4Hz,2H)；7.03(t,J＝7.6 Hz,1H)；6.97(d,J＝8.8Hz,2H)；6.81(dd,J＝8.4,20.0Hz,2H)；4.90(s,2H)； 3.85(s,3H)；1.93(s,3H).
实施例52.制备N-(3-氟苯基)-N-((4'-羟基-[1,1'-联苯]-4-基) 甲基)乙酰胺(AC-1647)
将实施例51中获得的N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(1.0当量)溶于二氯甲烷(DCM)溶液中，并在冰上冷却。在0℃下，缓慢加入BBr3，并将混合溶液在室温下搅拌3小时。通过TLC观察反应。反应后，将冰加入RBF中，并用DCM进行萃取。分离有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤，然后蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此得到最终产物N-(3-氟苯基)-N-((4'-羟基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)乙酰胺(收率 69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.8Hz,4H)；7.32(q, J＝7.3Hz,1H)；7.24(d,J＝8.0Hz,2H)；7.04(t,J＝8.2Hz,1H)；6.89(d,J＝7.2 Hz,2H)；6.84(d,J＝7.2Hz,1H)；6.79(d,J＝8.8Hz,1H)；5.013(s,1H)；4.90(s, 2H)；1.93(s,3H)
实施例53.制备2-((4'-((N-(3-氟苯基)乙酰氨基)甲基)-[1,1'- 联苯]-4-基)氧基)乙酸(AC-1648)
步骤1：制备2-(4'-((N-(3-氟苯基)乙酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸乙酯
将实施例52中获得的N-(3-氟苯基)-N-((4'-羟基-[1,1'-联苯]- 4-基)甲基)乙酰胺(1.0当量)和K2CO3(3.0当量)溶解于N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)溶液中，并在冰上冷却。加入氯乙酸乙酯(3.0当量)后，将混合溶液在室温和N2供应条件下搅拌过夜。反应后，加入水，并用乙酸乙酯(EA)萃取水溶性层。有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，从而获得2-(4'-((N-(3-氟苯基)乙酰氨基)甲基)联苯-4- 基氧基)乙酸乙酯(收率91％)。
步骤2：制备2-((4'-((N-(3-氟苯基)乙酰氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)乙酸
将步骤1中得到的2-(4'-((N-(3-氟苯基)乙酰氨基)甲基)联苯- 4-基氧基)乙酸乙酯(1.0当量)在四氢呋喃(THF)溶液中充分混合，与LiOH溶液混合，并搅拌4小时。反应后，将混合溶液浓缩，与2N HCl混合直至变为酸性状态，并用乙酸乙酯(EA)萃取。真空除去有机溶剂层，从而得到最终产物 2-((4'-((N-(3-氟苯基)乙酰氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)乙酸(收率67％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.54(d,J＝8.0Hz,2H)；7.50(d, J＝8.4Hz,2H)；7.39(q,J＝7.3Hz,1H)；7.24(d,J＝8.0Hz,2H)；7.11(t,J＝9.2 Hz,1H)；7.00(d,J＝8.4Hz,2H)；6.96(d,J＝7.6Hz,2H)；4.93(s,2H)；4.69(s, 2H)；1.93(s,3H)
实施例54.制备N-((4'-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺(AC-1649)
步骤1：制备4'-甲酰基联苯基-4-甲酸甲酯
将1-溴-4-甲氧基苯(1.0当量)和4-溴苯甲酸甲酯(1.1当量)在 RBF中充分混合，并溶解在1,4-二氧六环：H2O(10:1)混合溶液中。通过向混合溶液中加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.05当量)进行脱气20分钟，并通过加入 Na2CO3再次进行脱气20分钟。进一步脱气15分钟后，将混合溶液加热回流 4小时。反应后，混合物用乙酸乙酯(EA)过滤，萃取，用无水MgSO4脱水，蒸发浓缩，用MPLC纯化，由此得到4'-甲酰基联苯基-4-甲酸甲酯(收率73％)。
步骤2：制备4'-((苯基氨基)甲基)联苯基-4-甲酸甲酯(4'-((苯基氨基)甲基)联苯基-4-甲酸甲酯
将步骤1中获得的4'-甲酰基联苯基-4-甲酸甲酯(1.0当量)和苯胺(3.0当量)溶于甲醇中，并在室温下搅拌4小时。通过TLC观察进行的反应直到形成亚胺为止，形成亚胺后，向该溶液添加混合有1M NaCNBH3(1.0 当量)和0.5M ZnCl2(1.0当量)的甲醇溶液，在室温下搅拌过夜。反应后，真空除去甲醇，剩余溶液用乙酸乙酯(EA)稀释，有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此获得4'- ((苯基氨基)甲基)联苯基-4-甲酸甲酯(收率51％)。
步骤3：制备4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸甲酯
将在步骤2中获得的4'-((苯基氨基)甲基)联苯基-4-甲酸甲酯溶于二氯甲烷(DCM)中，与三乙醇胺(TEA)混合，并在冰上冷却。将正戊酰氯 (2.0当量)加入到混合溶液中，然后在室温下搅拌4小时。反应后，加入 RBF，并将有机溶剂层用盐水洗涤并分离。之后，收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，从而获得 4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸甲酯(收率57％)。
步骤4：4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸的制备
将在步骤3中获得的4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸甲酯(1.0当量)在四氢呋喃(THF)溶液中充分混合，与LiOH溶液混合，搅拌 4小时。反应后，将混合溶液浓缩，与2N HCl混合直至变为酸性状态，并用乙酸乙酯(EA)萃取。在真空下，除去有机溶剂层并重结晶，由此得到4'-((N- 苯基戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸(收率97％)。
步骤5：4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸的制备
将在步骤4中获得的4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸(1.0当量)，1-异丙基哌嗪(0.9当量)，HATU(1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA)(2.5当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并将混合溶液在室温下搅拌过夜。反应后，加入水，并用乙酸乙酯(EA)萃取水溶性层。过滤有机溶剂层，然后蒸发浓缩。通过柱色谱纯化浓缩物，由此得到最终产物4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸(收率50％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(m, J＝4.8Hz,4H),7.36(d,J＝6.4Hz,3H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝6.8 Hz,2H),4.92(s,2H),3.65(d,4H),2.74(m,1H),2.55(d,4H),2.09(t,J＝7.6Hz, 2H),1.60(m,2H),1.22(m,2H),1.06(d,J＝6.8Hz,6H),0.82(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例55.制备N-(4-氟苯基)-N-((4'-(4-异丙基哌嗪-1-羰基) 联苯-4-基)甲基)戊酰胺(AC-1650)
步骤1：制备4'-甲酰基联苯基-4-甲酸甲酯
将1-溴-4-甲氧基苯(1.0当量)和4-溴苯甲酸甲酯(1.1当量)与 RBF充分混合，并溶解在1,4-二氧六环：H2O(10:1)混合溶液中。通过向混合溶液中加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.05当量)进行脱气20分钟，并通过加入 Na2CO3再次进行脱气20分钟。再次脱气15分钟后，将所得溶液加热并回流 4小时。反应后，混合物用乙酸乙酯(EA)过滤，萃取，用无水MgSO4脱水，蒸发浓缩，用MPLC纯化，由此得到4'-甲酰基联苯基-4-甲酸甲酯(收率 73％)。
步骤2：制备4'-((4-氟苯基氨基)甲基)联苯基-4-甲酸甲酯
将在步骤1中获得的4'-甲酰基联苯基-4-甲酸酯(1.0当量)和 3-溴苯胺(3.0当量)溶于甲醇中，并在室温下搅拌4小时。通过TLC观察进行的反应直到形成亚胺为止，在产生亚胺后，向溶液中加入混合有1M NaCNBH3(1.0当量)与0.5M ZnCl2(1.0当量)的甲醇溶液，然后将溶液在室温下搅拌过夜。反应后，真空除去甲醇，剩余溶液用乙酸乙酯(EA)稀释，有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，从而获得4'-((4-氟苯基氨基)甲基)联苯基-4-甲酸甲酯(收率51％)。
步骤3：制备4'-((N-(4-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸甲酯
将在步骤2中获得的4'-((4-氟苯基氨基)甲基)联苯基-4-甲酸酯溶于二氯甲烷(DCM)中，与三乙醇胺(TEA)混合，并在冰上冷却。将正戊酰氯(2.0当量)加入到混合溶液中，并在室温下搅拌12小时。反应后，加入 RBF，并将有机溶剂层用盐水洗涤并分离。之后，收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，从而获得4'-((N-(4-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸甲酯(85％收率)。
步骤4：制备4'-((N-(4-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸
将在步骤3中获得的4'-((N-(4-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸甲酯(1.0当量)在四氢呋喃(THF)溶液中充分混合，与LiOH溶液混合，搅拌持续4个小时。反应后，将混合溶液浓缩，与2N HCl混合直至变为酸性状态，并用乙酸乙酯(EA)萃取。在真空下，除去有机溶剂层，由此得到 4'-((N-(4-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸(收率90％)。
步骤5：制备N-(4-氟苯基)-N-((4'-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)甲基)戊酰胺
将步骤4中获得的4'-((N-(4-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基- 4-甲酸(1.0当量)和1-异丙基哌嗪(0.9当量)，EDC(1.2当量)，HoBt(1.2当量)和 N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(2.5当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并将混合溶液在室温下搅拌过夜。反应后，加入水，并用乙酸乙酯(EA)萃取水溶性层。过滤有机溶剂层，然后蒸发浓缩。通过柱层析纯化浓缩物，由此得到最终产物N-(4-氟苯基)-N-((4'-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)甲基)戊酰胺(收率41％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(m, J＝6.0Hz,4H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(m,J＝6.7Hz,4H),4.89(s,2H), 3.67(d,4H),2.77(m,1H),2.57(d,4H),2.07(t,J＝7.2Hz,2H),1.59(m,2H), 1.23(m,2H),1.07(d,J＝6.0Hz,6H)；0.83(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例56.制备N-((3'-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺(AC-1651)
步骤1：制备4'-甲酰基联苯基-3-甲酸甲酯
将3-溴苯甲酸甲酯(1.0当量)和4-甲酰基苯基硼酸(1.1当量) 在RBF中充分混合，并溶解在1,4-二氧六环：H2O(10:1)混合溶液中。通过向混合溶液中加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.05当量)进行脱气20分钟，并通过加入Na2CO3再次进行脱气20分钟。进一步脱气15分钟后，将混合溶液加热回流4小时。反应后，将混合物用乙酸乙酯(EA)过滤，萃取，用无水MgSO4脱水，蒸发浓缩，并通过MPLC纯化，从而获得4'-甲酰基联苯基-3-甲酸甲酯 (收率91％)。
步骤2：制备4'-((苯基氨基)甲基)联苯基-3-甲酸甲酯
将在步骤1中获得的4'-甲酰基联苯基-3-甲酸甲酯(1.0当量) 和苯胺(3.0当量)溶于甲醇中，并在室温下搅拌4小时。通过TLC观察进行的反应直到形成亚胺为止，形成亚胺后，向该溶液中添加混合有1M NaCNBH3 (1.0当量)和0.5M ZnCl2(1.0当量)的甲醇溶液，在室温下搅拌过夜。反应后，真空除去甲醇，剩余溶液用乙酸乙酯(EA)稀释，有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，从而获得4'- ((苯基氨基)甲基)联苯基-3-甲酸甲酯(收率95％)。
步骤3：4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸甲酯的制备
将步骤2中得到的4'-((苯基氨基)甲基)联苯基-3-甲酸甲酯溶于二氯甲烷(DCM)中，与三乙醇胺(TEA)混合，并在冰上冷却。将正戊酰氯 (2.0当量)加入到混合溶液中，然后在室温下搅拌4小时。反应后，加入 RBF，并将有机溶剂层用盐水洗涤并分离。之后，收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，从而获得4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸甲酯(收率96％)。
步骤4：4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸的制备
将步骤3中得到的4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸甲酯(1.0当量)在四氢呋喃(THF)溶液中充分混合，与LiOH溶液混合，搅拌4 小时。反应后，将混合溶液浓缩，与2N HCl混合直至变为酸性状态，并用乙酸乙酯(EA)萃取。在真空下，除去有机溶剂层并重结晶，从而得到4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸(收率95％)。
步骤5：制备N-((3'-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)甲基)- N-苯基戊酰胺
将步骤4中获得的4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸 (1.0当量)和1-异丙基哌嗪(0.9当量)，EDC(1.2当量)，HoBt(1.2当量)和N,N- 二异丙基乙胺(DIPEA)(2.5当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并将混合溶液在室温下搅拌过夜。反应后，加入水，并用乙酸乙酯(EA)萃取水溶性层。过滤有机溶剂层，然后蒸发浓缩。通过柱层析纯化浓缩物，由此得到最终产物N-((3'-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺(收率70％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.61(d,J＝6.8Hz,2H),7.49(d, J＝7.6Hz,2H),7.45(d,1H),7.354(m,4H),7.28(s,2H),7.01(d,J＝7.2Hz,2H,), 4.92(s,2H),3.64(d,4H),2.72(m,1H),2.53(d,4H),2.09(t,J＝7.4Hz,2H),1.59 (m,2H),1.23(m,2H),1.05(d,J＝6.8Hz,6H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例57.制备N-(4-氟苯基)-N-((3'-(4-异丙基哌嗪-1-羰基) 联苯-4-基)甲基)戊酰胺(AC-1652)
步骤1：制备4'-甲酰基联苯基-3-甲酸甲酯
将3-溴苯甲酸甲酯(1.0当量)和4-甲酰基苯基硼酸(1.1当量) 与RBF充分混合，并溶于1,4-二氧六环：H2O(10:1)混合溶液中。通过向混合溶液中加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.05当量)进行脱气20分钟，并通过加入 Na2CO3再次进行脱气20分钟。再次脱气15分钟后，将所得溶液回流4小时。反应后，将混合物用乙酸乙酯(EA)过滤，萃取，用无水MgSO4脱水，蒸发浓缩，并通过MPLC纯化，从而获得4'-甲酰基联苯基-3-甲酸甲酯(收率 91％)。
步骤2：4'-((4-氟苯基氨基)甲基)联苯基-3-甲酸甲酯的制备
将在步骤1中获得的4'-甲酰基联苯基-3-甲酸甲酯(1.0当量) 和4-氟苯胺(3.0当量)溶于甲醇中，然后在室温下搅拌4小时。通过TLC观察进行的反应直到形成亚胺为止，形成亚胺后，向该溶液中添加其中混合有 1M NaCNBH3(1.0当量)和0.5M ZnCl2(1.0当量)的甲醇溶液，然后在室温下搅拌过夜。反应后，真空除去甲醇，剩余溶液用乙酸乙酯(EA)稀释，有机溶剂层用盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，从而获得4'-((4-氟苯基氨基)甲基)联苯基-3-甲酸甲酯(收率97％)。
步骤3：制备4'-((N-(4-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸甲酯
将步骤2中得到的4'-((4-氟苯基氨基)甲基)联苯基-3-甲酸甲酯溶于二氯甲烷(DCM)，加入三乙醇胺(TEA)，并在冰上冷却。将正戊酰氯 (2.0当量)加入到混合溶液中，然后在室温下搅拌4小时。反应后，加入 RBF，并将有机溶剂层用盐水洗涤并分离。之后，收集有机溶剂层，用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，过滤并蒸发浓缩。通过MPLC纯化浓缩物，由此获得4'-((N-(4-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸甲酯(收率96％)。
步骤4：4'-((N-(4-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸
将步骤3中得到的4'-((N-(4-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基- 3-甲酸甲酯(1.0当量)与四氢呋喃(THF)充分混合，与LiOH溶液混合，搅拌4 小时。反应后，将混合溶液浓缩，与2N HCl混合至混合溶液变为酸性状态，并用乙酸乙酯(EA)萃取。在真空下，除去有机溶剂层并进行重结晶，由此得到4'-((N-(4-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸(95％收率)。
步骤5：制备N-(4-氟苯基)-N-((3'-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)甲基)戊酰胺
将在步骤4中获得的4'-((N-(4-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸(1.0当量)和1-异丙基哌嗪(0.9当量)，HATU(1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(2.5当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并将混合溶液在室温下搅拌过夜。反应后，加入水，并用乙酸乙酯(EA)萃取水溶性层。过滤有机溶剂层，然后蒸发浓缩。通过柱层析纯化浓缩物，从而得到最终产物(N- (4-氟苯基)-N-((3'-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)甲基)戊酰胺(收率70％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.61(q,2H),7.47(m,J＝6.0Hz, 3H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,2H),7.03(m,2H),6.96(m,2H), 4.88(s,2H),3.65(d,4H),2.74(m,1H),2.54(d,4H),2.06(t,J＝7.6Hz,2H),1.58 (m,2H),1.25(m,2H),1.06(d,J＝6.8Hz,6H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)
[实验实施例]
实验实施例1.制备BLT2表达细胞或不BLT2表达细胞
对于该实验，通过以下方法制备不BLT2表达细胞和BLT2 表达细胞(CHO-BLT2细胞)。
从韩国细胞系库(KCLB，10061)获得CHO细胞，并将其在含有10％胎牛血清(FBS；Life Technologies,Inc.)，青霉素(50单位/mL)和抗生素抗真菌溶液(LifeTechnologies,Inc.)的RPMI 1640培养基(Invitrogen)中在 37℃、5％CO2条件下进行培养。使用胰蛋白酶-EDTA将细胞分裂3天，维持在生长期，用磷酸盐缓冲盐水(PBS；137mMNaCl,2.7mM KCl,10mM Na2HPO4,2mM KH2PO4)洗涤，然后加入到新的培养基，由此制备不BLT2表达细胞。
另外，为了制备稳定的CHO/BLT2克隆，用编码HA标记的人BLT2的pcDNA3长形式BLT2转化CHO-K1细胞，并用0.4mg/ml G418(Invitrogen，Carlsbad，CA，USA)进行选择。为了筛选BLT2表达，使用人特异性BLT2引物通过RT-PCR分析所选克隆，并且用于实验的代表性克隆是BLT2表达细胞(CHO-BLT2细胞)。
实验实施例2.确认对BLT2表达细胞的生长的抑制效果
通过3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT) 法测量根据实施例中制备的化合物的处理的细胞活力。
更具体地，将在实验实施例1中制备的各自1×104个的不 BLT2表达细胞(CHO-pcDNA3.1细胞)和BLT2表达细胞(CHO-BLT2细胞)分配到96mm培养皿并培养24小时。之后，除去培养基，加入无血清RPMI培养基，2小时后，用所述实施例之一中制备的每一种化合物(10μM)预处理细胞1小时，10μMDMSO(化合物溶剂)作为对照，并且10μM的1-[5-乙基-2- 羟基-4-[[6-甲基-6-(1H-四唑-5-基)庚基]氧基]苯基]-乙酮(LY255283；Cayman)作为阳性对照。随后，在LTB4(300nM)的处理后，将细胞培养24小时。每孔加入20μL MTT溶液(5mg/ml，Sigma-Aldrich)，将细胞置于潮湿的CO2培养箱中在37℃培养4小时，然后除去上清液，将200μL DMSO加入到每个孔中以溶解不溶性紫色甲臜(formazan)晶体。使用酶标仪(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)在550nm处测量吸光度，并重复测量三次。
结果，如图1A至1D 所示，当BLT2表达细胞(CHO-BLT2 细胞)用作为BLT2配体的LTB4(300nM)(DMSO+)处理时，与用乙醇(DMSO-) 处理的那些细胞相比，细胞生长增加20％至35％，并且当BLT2表达细胞 (CHO-BLT2细胞)用阳性对照LY255283预处理时，与用对照DMSO处理的那些细胞相比，表现出约90％的细胞生长，因此，证实了通过所述实施例化合物的处理，表现出对细胞生长的抑制作用。具体而言，确认了本发明化合物AC-1632(78.7％)，AC-1635(71.6％)，AC-1646(72.1％)和AC-1650(82.2％) 表现出生长抑制效果。
实验结果表明，本发明的化合物(AC-1632，AC-1635，AC- 1646和AC-1650)可以非常优异的功效抑制BLT2诱导的细胞生长，并且这些化合物可以用作药物组分(BLT2阻断药理学分子)，其可用作治疗剂以抑制癌症，哮喘或不同类型的BLT2相关炎症性疾病。
实验实施例3.确认通过BLT2抑制诱导癌细胞死亡的效果
本发明人已通过实验证实，根据抗癌剂抗性程度，BLT2表达成比例地增加，并且通过BLT2抑制，抗癌剂抗性显著降低。因此，在本发明化合物与抗癌剂顺氯氨铂联合治疗时，尽管所述抗癌剂的耐受性，意图确认在表现出抗癌剂耐受性的卵巢癌细胞(SKOV-3细胞)中是否诱导癌细胞的死亡。
使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT) 方法检测癌细胞的死亡。更具体地说，将1×105个对所述抗癌剂有抗性的卵巢癌细胞(SKOV-3细胞)分配到12孔培养皿中，培养24小时。将0.5％血清 RPMI培养基用所述实施例之一中制备的每一种化合物(10μM)各预处理30 分钟，10μM DMSO(化合物溶剂)作为对照，10μM LY255283作为阳性对照。之后，用50μM的抗癌剂顺氯氨铂处理，然后将细胞培养24小时。每孔加入20μLMTT溶液(5mg/ml，Sigma-Aldrich)，并将细胞在潮湿的CO2培养箱中于37℃培养4小时。之后，除去上清液，向各孔中加入500μL的 DMSO以溶解不溶性的紫色甲臜晶体。使用酶标仪(Molecular Devices， Sunnyvale，CA)在550nm处测量吸光度，并重复测量三次。
如图所示，如图2A-2C所示，在所述阳性对照LY255283 和顺氯氨铂共同处理时，与单独使用抗癌剂顺氯氨铂处理的情况相比，抗各种抗癌剂的卵巢癌细胞(SKOV-3细胞)的死亡增加。此外，当在顺氯氨铂存在下用AC-1070、AC-1072、AC-1073或AC-1074化合物处理细胞时，与用阳性对照LY255283共同处理时相比较，细胞死亡率高度增加。结果表明，本发明的化合物(AAC-1070，AC-1072，AC-1073和AC-1074)可降低抗癌剂抗性，从而通过抗癌剂顺氯氨铂以优异的效率诱导癌细胞死亡，因此可以用作提高抗癌效果的药物组分。
实验实施例4.确认LTB4诱导的抑制BLT2依赖性趋化运动的作用
使用包括具有6.5mm直径的聚碳酸酯过滤器(8μm孔径， Corning Costar)的Transwell小室(Transwell chamber)分析趋化运动性。具体而言，在37℃下用在无血清的RPMI 1640培养基中的10μg/mL纤连蛋白涂布所述过滤器下表面1小时。通过以下操作进行实验：将所述过滤器干燥并用含有不同量的LTB4的RPMI 1640培养基包被在Transwell小室的下部孔中，并将稳定表达BLT1和BLT2的CHO细胞加载到含有无血清的RPMI 1640培养基的上部孔中，最终浓度为2×104个细胞/100μL。为了评估抑制剂的效果，在分配之前用每种抑制剂预处理细胞30分钟。将细胞在37℃，5％ CO2下培养3小时后，将所述过滤器用甲醇固定3分钟，用苏木精和曙红染色10分钟。在该实验中，细胞是BLT2表达细胞(CHO-BLT2细胞)和BLT1 表达细胞(CHO-BLT1细胞)，LY255283和U75302用作阳性对照，BLT2配体 LTB4(300nM)、BLT1配体LTB4(10nM)和溶血磷脂酸(LPA；100nM)用作比较对照。在光学显微镜下(放大倍数200倍)通过计数过滤器下侧的细胞来定量分析趋化运动性。对于每个分析，对6个区域进行计数，每个样品分析两次，并且该分析重复三次。
结果，在图3A至3D和下面的表1中所示，在BLT2表达细胞(CHO-BLT2细胞)中，随着本发明化合物(AC-1074)的浓度增加(10-4,10-3, 10-2,10-1,1,10和102)，在无血清条件下CHO-BLT2细胞的趋化运动性受到抑制，并且AC-1074化合物的50％抑制浓度(IC50)为6.024μM。
[表1]
Figure GDA0003101987270000601
另外，如图4A所示，证实当用BLT2配体LTB4 (300nM)(DMSO+)处理BLT2表达细胞(CHO-BLT2细胞)时，与用乙醇 (DMSO-)处理的细胞相比，细胞趋化运动性增加2.9倍，以及当用10μM的作为阳性对照的LY255283预处理BLT2表达细胞(CHO-BLT2细胞)时，与用配体LTB4处理的那些细胞相比，趋化运动性为90％，并且当用10μM本发明化合物(AC-1074)预处理BLT2表达细胞时，与用配体LTB4(DMSO+)处理的那些细胞相比，趋化运动性被抑制53％。
另外，如图4B所示，证实当用BLT1配体LTB4 (10nM)(DMSO+)处理BLT1表达细胞(CHO-BLT1细胞)时，与用乙醇(DMSO-) 处理的那些细胞相比，趋化运动性增加2.8倍，以及当用10μM本发明化合物(AC-1074)预处理BLT2表达细胞时，与用配体LTB4(DMSO+)处理的那些细胞相比，趋化运动性没有变化。
另外，如图4C所示，证实了当用LPA(100nM)(DMSO+)处理BLT2表达细胞(CHO-BLT2细胞)时，与用乙醇(DMSO-)处理时相比，趋化运动性提高了3.4倍，以及当用10μM本发明化合物(AC-1074)预处理BLT2 表达细胞时，与用配体LPA(DMSO+)处理的那些细胞相比，趋化运动性没有变化。
结果显示，在BLT2稳定表达的细胞(CHO-BLT2细胞)中，趋化运动性通过LTB4刺激增加，本发明化合物(AC-1074)可能显著抑制趋化运动，并且因此可以用作抑制LTB4诱导的BLT2依赖性趋化运动的药物组分。
实验实施例5.确认抑制LTB4和BLT2结合的效果
使用放射性氚(H3)标记的LTB4([3H]LTB4，ARC；比活性 160.0Ci/mmol)分析LTB4和BLT2结合的抑制(配体结合亲和力)。将2×106个CHO-BLT2细胞接种到100-mm培养皿中并培养48小时后，实验方法如下进行：将收集的细胞用均化器共处理5次，每次1分钟，以分离细胞膜的蛋白质。之后，将细胞在4℃和45,000rpm下离心40分钟以仅收集细胞膜的蛋白质，由此定量蛋白质浓度为40μg/45μL。当用相同量的[3H]LTB4(5nM) 处理用以相同方式定量的含BLT2的细胞膜蛋白，接着用不同浓度(10-9,10-8, 10-7,10-6或10-5M)的化合物处理时，使用Hidex 300sL液体闪烁计数器测量抑制氚标记的LTB4和BLT2结合的抑制程度。
结果，如图5所示，证实了在BLT2表达细胞(CHO-BLT2 细胞)中，随着本发明化合物(AC-1074)的浓度增加(10-9,10-8,10-7,10-6和10-5)，LTB4和BLT2的结合被抑制，AC-1074化合物的IC50为140.35nM。
实验实施例6.通过LBT2抑制确认抗哮喘作用
肥大细胞在对哮喘的初始反应中起关键作用，当过敏原通过气道从外部进入体内时，肥大细胞被激活，从而分泌各种细胞因子(白细胞介素-4和白细胞介素-13)。由于细胞因子，发生炎性细胞的流入，以及粘液的产生和气道收缩。本发明人使用由Orient(Seoungnam，Korea)提供的7周龄 (18-20g)雌性BALB/c小鼠进行实验以证实抗哮喘作用，并且在小鼠中诱导了哮喘。在第1天和第14天，腹膜内注射2.5mg的含有20mg卵清蛋白(OVA)的佐剂氢氧化铝凝胶(alum；Pierce，Rockford，IL)以使雌性C57BL/6小鼠敏化。在两次初始致敏之后，在第21天，第22天和第23天，使用超声波雾化器将1％OVA喷雾到小鼠体内。在喷雾1％OVA之前1小时腹腔内注射本发明化合物如AC-1074(5mg/kg)，LY255283(5mg/kg，Cayman)或DMSO。最初致敏后，在第24天检测到AHR，并在第25天解剖小鼠以观察哮喘表型，例如炎性细胞因子IL-4的表达和炎性细胞(嗜中性粒细胞)的流入。此外，AHR 检测是在气道收缩剂乙酰甲胆碱(根据条件6.25至50mg/ml)施用于小鼠后进行的。气道收缩剂的施用通过使用超声波雾化器通过所述腔室的入口喷射3 分钟来进行。使用增加的间歇作为哮喘现象的指标来分析AHR。
结果，如图6所示，在哮喘诱导小鼠(OVA/DMSO)中，与未诱导哮喘的小鼠(正常)相比，AHR增加了约12倍，以及在小鼠预先用本发明化合物(AC-1074)10μM处理时，与施用50mg/ml所述气道收缩剂的小鼠相比，AHR降低了42％。
另外，如图7和8所示，证实当用10μM阳性对照 LY255283预处理时，在施用50mg/ml气道收缩剂的严重哮喘诱导的小鼠中，AHR降低69.2％，并且从小鼠腹腔分离的细胞中IL-4的产生减少了 67.2％。此外，证实了当用10μM本发明化合物(AC-1074)预处理时，在以50mg/ml施用所述气道收缩剂的严重哮喘诱导的小鼠中，AHR降低59％，以及从小鼠腹腔分离的细胞中IL-4的产生减少了35.5％。
结果表明，本发明化合物(AC-1074)可抑制哮喘动物模型中的AHR，并抑制炎性细胞因子IL-4的产生以减轻哮喘症状，因此可用作具有抗哮喘作用的药物成分。
【工业可用性】
本发明涉及具有BLT2抑制活性的新颖化合物和包含所述化合物的用于预防或治疗炎症性疾病的药物组合物。本发明人鉴定了一种含有BTL2抑制活性的新颖化合物，以解决已设计用于治疗炎症性疾病的传统化合物的问题；例如在生物体内的不稳定性和大规模生产的困难。此外，实验证实，本发明的新颖化合物对于增强癌细胞死亡，抑制转移和趋化运动以及对抗哮喘活性具有优异的效果。因此，本发明的新颖化合物可以用作治疗炎症相关疾病的非常有效的药物组分。

Claims (3)

1.化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下化合物：
N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺;
N-(3-氟苯基)-N-((4'-甲氧基联苯-4-基)甲基)戊酰胺;
N-(3-氟苯基)-N-((4'-羟基联苯-4-基)甲基)戊酰胺;
4'-((N-(2-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸;
4'-((N-(4-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-4-甲酸;
2-(4'-((N-苯基戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸;
2-(4'-((N-(3-氟苯基)戊酰氨基)甲基)联苯-4-基氧基)乙酸;
4'-((N-(2-甲氧基苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸;
4'-((N-(3-甲氧基苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸;
4'-((N-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)甲基)联苯基-3-甲酸;
N-((3'-(4-甲基苯基磺酰氨基)联苯-4-基)甲基)-N-苯基戊酰胺; 和
N-(3-氟苯基)-N-((3'-(4-甲基苯基磺酰氨基)联苯-4-基)甲基)戊酰胺。
2.用于预防或治疗炎症性疾病的药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，其中所述炎症性疾病是哮喘或癌症。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于预防或治疗哮喘或卵巢癌的药物的用途。
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