JP2018528173A - Blt阻害活性を有する新規化合物およびこれを有効成分として含む炎症性疾患の予防または治療用組成物 - Google Patents
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- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
Description
本発明は、下記化学式1で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
R1は、C1〜C10のアルキル、
R2は、水素、
R3は、水素、
R4は、水素、
ここで、Raは、水素、C1〜C10のアルキル、C1〜C5のカルボキシル、
R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである。
(但し、R1はブチル、R2はカルボキシル、R3、R4、R5、R6およびR7は水素である場合;
R1はブチル、R3はカルボキシル、R2、R4、R5、R6およびR7は水素である場合;
R1はブチル、R4はカルボキシル、R2、R3、R5、R6およびR7は水素である場合;
R1はブチル、R4は
R1はブチル、R4はカルボキシル、R6はフルオロ、R2、R3、R5およびR7は水素である場合;
R1はペンチル、R4はカルボキシル、R6はフルオロ、R2、R3、R5およびR7は水素である場合;および
R1はペンチル、R4は
N−((3’−(4−メチルフェニルスルホンアミド)ビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミド;
N−(4’−((N−フェニルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−N−((3’−(4−メチルフェニルスルホンアミド)ビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド;
N−(4’−((N−3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
1−(3−フルオロフェニル)−1−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア;
N−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)メタンアミド;
1−(3−フルオロフェニル)−1−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア;
2−(4’−((1−(3−フルオロフェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸;
4−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)ブタン酸;
2−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチルプロパン酸;
(E)−3−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アクリル酸;
3−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)プロパン酸;
N−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエトキシ)ビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド;
プロパ−2−イニル2−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテート;
N−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−(プロパ−2−イニルオキシ)ビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド;
4’−((N−(2−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボン酸;
4’−((N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボン酸;
4’−((N−(2−メトキシフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−カルボン酸;
4’−((N−(3−メトキシフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−カルボン酸;
4’−((N−(4−メトキシフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−カルボン酸;
N−((2’−(4−メトキシピペラジン−1−カルボニル)ビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミド;
N−((3’−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミド;
4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−2−カルボン酸;
4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボン酸;
N−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−(モルホリン−4−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド;
N−((2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミド;
N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミド;
N−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミド;
2−(4’−((N−フェニルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸;
N−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド;
2−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸;
N−(3−クロロフェニル)−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド;
N−(3−クロロフェニル)−N−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド;
2−(4’−((N−(3−クロロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸;
N−(3−ブロモフェニル)−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド;
N−((4’−(ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタンアミド;
2−(4’−((N−(3−ブロモフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸;
N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタンアミド;
N−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)−N−(3−ニトロフェニル)ペンタンアミド;
2−(4’−((N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸;
N−((4’メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−N−m−トリルペンタンアミド;
N−((4’−ヒドロキシフェニル−4−イル)メチル)−N−m−トリルペンタンアミド;
2−(4’−((N−m−トリルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸;
N−((4’−ヒドロキシフェニル−4−イル)メチル)−N−(3−ニトロフェニル)ペンタンアミド;
2−(4’−((N−(3−ニトロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸;
N−(3−ヨードフェニル)−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド;
N−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)−N−(3−ヨードフェニル)ペンタンアミド;
2−(4’−((N−(3−ヨードフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸;
N−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)アセトアミド;
2−((4’−((N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)酢酸;
N−((4’−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)ビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−N−((4’−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ペンタンアミド;
N−((3’−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)ビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミド;および
N−(4−フルオロフェニル)−N−((3’−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)ビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド。
段階1:3’−ニトロビフェニル−4−カルバルデヒド(3’−nitrobiphenyl−4−carbaldehyde)の製造
3−ブロモニトロベンゼン(1.0equiv)と4−ホルミルフェニルボロン酸(1.1equiv)をRBFによく混ぜた後、1、4−ジオキサン:H2O(10:1)の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にPd(dppf)Cl2・DCM(0.01equiv)を加えて20分間脱気(degassing)し、Na2CO3を加えて再度20分間脱気した。もう一度さらに15分間脱気した後、加熱して3時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート(EA)で濾過、抽出した後、無水のMgSO4で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、3’−ニトロビフェニル−4−カルバルデヒドを収得した(91%収率)。
前記段階1で収得した3’−ニトロビフェニル−4−カルバルデヒド(1.0equiv)とアニリン(3.0equiv)をメタノールに溶解させた後、常温で4時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に1MのNaCNBH3(1.0equiv)と0.5MのZnCl2(1.0equiv)が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート(EA)で希釈し、有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、N−((3’−ニトロビフェニル−4−イル)メチル)アニリンを収得した(79%収率)。
前記段階2で収得したN−((3’−ニトロビフェニル−4−イル)メチル)アニリンをジクロロメタン(DCM)に溶かし、トリエタノールアミン(TEA)を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド(3.0equiv)を加えた後、室温で4時間撹拌した。前記反応を終えた後、RBFを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、N−((3’−ニトロビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミドを収得した(88%収率)。
前記段階3で収得したN−((3’−ニトロビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミド(1.0equiv)をRBFによく混ぜた後、メタノールを加えた。RBFを冷却させた後、10%Pd/C(20wt%)を加え、混合溶液を室温、H2供給条件で一晩撹拌した。前記反応を終えた後、シリカパッドを介して濾過させた後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、N−((3’−アミノビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミドを収得した(92%収率)。
前記段階4で収得したN−((3’−アミノビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミド(1.0equiv)とトリエチルアミン(2.0equiv)をジクロロメタン(DCM)溶液に溶かした後、氷で冷却させた。その後、4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(1.5equiv)を加えた後、室温で一晩撹拌した。前記反応を終えた後、DCMを蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、最終生成物である N−((3’−(4−メチルフェニルスルホンアミド)ビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミドを収得した(25%収率)。
前記実施例1の段階4で収得したN−((3’−アミノビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミド、トリフルオロメチル−p−トルエン酸(1.2equiv)、EDC(1.2equiv)、HOBt(1.2equiv)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(1.2equiv)をジクロロメタン(DCM)溶液に溶かした後、室温で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加えた。エチルアセテート(EA)で水溶性層を抽出し、有機溶媒層を濾過し、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、最終生成物である N−(4’−((N−フェニルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収得した(25%収率)。
段階1:(3−フルオロ−N−((3’−ニトロビフェニル−4−イル)メチル)アニリン(3−fluoro−N−((3’−nitrobiphenyl−4−yl)methyl)aniline)の製造
前記実施例1の段階1で収得した3’−ニトロビフェニル−4−カルバルデヒド(1.0equiv)と3−フルオロアニリン(3.0equiv)をメタノールに溶解させた後、常温で4時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に1MのNaCNBH3(1.0equiv)と0.5MのZnCl2(1.0equiv)が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート(EA)で希釈し、有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、(3−フルオロ−((3’−ニトロビフェニル−4−イル)メチル)アニリンを収得した(81%収率)。
前記段階1で収得した(3−フルオロ−((3’−ニトロビフェニル−4−イル)メチル)アニリンをジクロロメタン(DCM)に溶かし、トリエタノールアミン(TEA)を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド(3.0equiv)を加えた後、室温で4時間撹拌した。前記反応を終えた後、RBFを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、(N−(3−フルオロフェニル)−N−((3’−ニトロビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミドを収得した(87%収率)。
前記段階2で収得した(N−(3−フルオロフェニル)−N−((3’−ニトロビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド(1.0equiv)をRBFによく混ぜた後、メタノールを加えた。RBFを冷却させた後、10%Pd/C(20wt%)を加え、混合溶液を室温、H2供給条件で一晩撹拌した。前記反応を終えた後、シリカパッドを介して濾過させた後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、N−((3’−アミノビフェニル−4−イル)メチル)−N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミドを収得した(89%収率)。
前記段階3で収得したN−((3’−アミノビフェニル−4−イル)メチル)−N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド(1.0equiv)とトリエチルアミン(2.0equiv)をジクロロメタン(DCM)溶液に溶かした後、氷で冷却させた。その後、4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(1.5equiv)を加えた後、室温で一晩撹拌した。前記反応を終えた後、DCMを蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、最終生成物である N−(3−フルオロフェニル)−N−((3’−(4−メチルフェニルスルホンアミド)ビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミドを収得した(25%収率)。
前記実施例3の段階3で収得したN−((3’−アミノビフェニル−4−イル)メチル)−N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド、トリフルオロメチル−p−トルエン酸(1.2equiv)、EDC(1.2equiv)、HOBt(1.2equiv)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(1.2equiv)をジクロロメタン(DCM)溶液に溶かした後、室温で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加えた。エチルアセテート(EA)で水溶性層を抽出し、有機溶媒層を濾過し、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、最終生成物であるN−(4’−((N−3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収得した(25%収率)。
段階1:4’−メトキシビフェニル−4−カルバルデヒドの製造
4−ブロモアニソール(1.0equiv)と4−ホルミルフェニルボロン酸(1.1equiv)をRBFによく混ぜた後、1、4−ジオキサン:H2O(10:1)の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にPd(dppf)Cl2・DCM(0.01equiv)を加えて20分間脱気し、Na2CO3を加えて再度20分間脱気した。もう一度さらに15分間脱気した後、加熱して3時間還流させた。前記反応を終えた混合物をEAを介して濾過、抽出した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、4’−メトキシビフェニル−4−カルバルデヒドを収得した(63%収率)。
前記段階1で収得した4−メトキシビフェニル−4−カルバルデヒド(1.0equiv)と3−フルオロアニリン(3.0equiv)をメタノールに溶解させた後、常温で4時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に1MのNaCNBH3(1.0equiv)と0.5MのZnCl2(1.0equiv)が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート(EA)で希釈し、有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、3−フルオロ−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)アニリンを収得した(63%収率)。
前記段階2で収得した3−フルオロ−N−((4−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)アニリンをテトラヒドロフラン(THF)溶液に溶かした後、トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(1.0equiv)を加え、混合溶液を一晩撹拌し、反応を終えた後、シリカを加え、RBFと組生成物(crude product)を吸着させ、中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、最終生成物である1−(3−フルオロフェニル)−1−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレアを収得した(23.4%収率)。
前記実施例5の段階2で収得した3−フルオロ−N−((4−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)アニリンとTEA(2.0equiv)をRBFに溶かした後、DCMを加えた。前記混合溶液を0℃で撹拌して冷却させた。その後、4−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(1.5equiv)を加え、室温で一晩撹拌した。前記混合溶液においてDCMを真空状態で蒸発させて濃縮させた。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、最終生成物であるN−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)メタンアミドを収得した(61%収率)。
前記実施例5で収得した1−(3−フルオロフェニル)−1−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(1.0equiv)をジクロロメタン(DCM)溶液に溶かした後、氷で冷却させた。0℃でBBr3をゆっくり加え、室温で3時間混合溶液を撹拌した。前記反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察した。反応を終えた後、RBFに氷を加え、DCMで抽出した。有機溶媒層を分離し、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、最終生成物である1−(3−フルオロフェニル)−1−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレアを収得した(55%収率)。
段階1:エチル−2−(4’−((1−(3−フルオロフェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテート(Ethyl−2−(4’−((1−(3−fluorophenyl)−3−(3−(trifluoromethyl)phenyl)ureido)methyl)biphenyl−4−yloxy)acetate)の製造
前記実施例7で収得した1−(3−フルオロフェニル)−1−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(1.0equiv)とK2CO3(3.0equiv)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)溶液に溶かした後、氷で冷却させた。エチルクロロアセテート(3.0equiv)を加えた後、混合溶液を室温、N2供給条件で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート(EA)で水溶性層を抽出した。有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、エチル−2−(4’−((1−(3−フルオロフェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテートを収得した(96%収率)。
前記段階1で収得したエチル−2−(4’−((1−(3−フルオロフェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテート(1.0equiv)をテトラヒドロフラン(THF)によく混ぜた後、LiOH溶液を加え、4時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで2NのHClを加えた後、エチルアセテート(EA)で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去し、最終生成物である2−(4’−((1−(3−フルオロフェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸を収得した(96%収率)。
段階1:N−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド(N−(3−fluorophenyl)−N−((4’−methoxybiphenyl−4−yl)methyl)pentanamide)の製造
前記実施例5の段階2で収得した3−フルオロ−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)アニリンをジクロロメタン(DCM)に溶かし、トリエタノールアミン(TEA)を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド(3.0equiv)を加えた後、室温で4時間撹拌した。前記反応を終えた後、RBFを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、濾過した後、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、N−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミドを収得した(100%収率)。
前記段階1で収得したN−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド(1.0equiv)をジクロロメタン(DCM)溶液に溶かした後、氷で冷却させた。0℃でBBr3をゆっくり加え、室温で3時間混合溶液を撹拌した。前記反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察した。反応を終えた後、RBFに氷を加え、DCMで抽出した。有機溶媒層を分離し、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、N−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド(N−(3−fluorophenyl)−N−を収得した(85%収率)。
前記段階2で収得したN−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド(1.0equiv)とK2CO3(3.0equiv)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)溶液に溶かした後、氷で冷却させた。エチル4−クロロブタノエート(3.0equiv)を加えた後、混合溶液を室温、N2供給条件で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート(EA)で水溶性層を抽出した。有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、エチル4−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)ブタノエートを収得した(92%収率)。
前記段階3で収得したエチル4−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)ブタノエートをテトラヒドロフラン(THF)溶液によく混ぜた後、LiOH溶液を加え、4時間撹拌した。前記反応を終えた後、前記混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで2NのHClを加えた後、エチルアセテート(EA)で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去し、最終生成物である4−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)ブタン酸を収得した(100%収率)
前記実施例9の段階3でエチル4−クロロブタノエートの代わりにエチル2−クロロ−2−メチルプロパノエート(3.0equiv)を利用して、エチル4−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)ブタノエートを製造し(収率92%)、実施例9の段階4と同じ方法で最終生成物である2−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチルプロパン酸を収得した(100%収率)。
前記実施例9の段階3でエチル4−クロロブタノエートの代わりにメチル(2E)−3−クロロアクリレート(3.0equiv)を利用して、(E)−メチル3−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アクリレートを製造し(収率100%)、実施例9の段階4と同じ方法で最終生成物である(E)−3−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アクリル酸を収得した(29%収率)
前記実施例9の段階3でエチル4−クロロブタノエートの代わりにメチル3−クロロアセテート(3.0equiv)を利用して、メチル3−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)プロパノエートを製造し(収率26.2%)、実施例9の段階4と同じ方法で最終生成物である3−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)プロパン酸を収得した(45%収率)。
段階1:メチル2−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテート(Methyl 2−(4’−((N−(3−fluorophenyl)pentanamido)methyl)biphenyl−4−yloxy)acetate)の製造
前記実施例9の段階2で収得したN−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミドとK2CO3(3.0equiv)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)溶液に溶かした後、氷で冷却させた。メチルブロモアセテート(3.0equiv)を加えた後、混合溶液を室温、N2供給条件で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート(EA)で水溶性層を抽出した。有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、メチル2−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテートを収得した。
前記段階1で収得したメチル2−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテートをテトラヒドロフラン(THF)溶液によく混ぜた後、LiOH溶液を加え、4時間撹拌した。前記反応を終えた後、前記混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで2NのHClを加えた後、エチルアセテート(EA)で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去して2−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸を収得した(80%収率)。
前記段階2で収得した2−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸(1.0equiv)とK2CO3(3.0equiv)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)溶液に溶かした後、氷で冷却させた。プロパルギルブロミド(3.0equiv)を加えた後、混合溶液を室温、N2供給条件で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート(EA)で抽出した。有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、最終生成物であるN−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエトキシ)ビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミドを収得した(65%収率)。
前記実施例10で収得した2−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチルプロパン酸とK2CO3(3.0equiv)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)溶液に溶かした後、氷で冷却させた。メチルプロピオレート(3.0equiv)を加えた後、混合溶液を室温、N2供給条件で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート(EA)で水溶性層を抽出した。有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、最終生成物であるプロパ−2−イニル2−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテートを収得した(61.3%収率)。
前記実施例9の段階2で収得したN−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミドとK2CO3(3.0equiv)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)溶液に溶かした後、氷で冷却させた。メチルプロピオレート(3.0equiv)を加えた後、混合溶液を室温、N2供給条件で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート(EA)で水溶性層を抽出した。有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を 中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、最終生成物であるN−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−(プロパ−2−イニルオキシ)ビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミドを収得した(58.2%収率)。
段階1:メチル4’−((2−フルオロフェニルアミノ)メチル)ビフェニル−2−カルボキシレート(Methyl 4’−((2−fluorophenylamino)methyl)biphenyl−2−carboxylate)の製造
メチル4’−ホルミルビフェニル−4−カルボキシレート(1.0equiv)と2−フルオロアニリン(3.0equiv)をメタノールに溶解させた後、常温で4時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に1MのNaCNBH3(1.0equiv)と0.5MのZnCl2(1.0equiv)が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート(EA)で希釈し、有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、メチル4’−((2−フルオロフェニルアミノ)メチル)ビフェニル−4−カルボキシレートを収得した(95%収率)。
前記段階1で収得したメチル4’−((2−フルオロフェニルアミノ)メチル)ビフェニル−4−カルボキシレートをジクロロメタン(DCM)に溶かし、トリエタノールアミン(TEA)を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド(3.0equiv)を加えた後、室温で4時間撹拌した。前記反応を終えた後、RBFを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、メチル4’−((N−(2−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボキシレートを収得した(95%収率)。
前記段階2で収得した4’−((N−(2−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボキシレート(1.0equiv)をテトラヒドロフラン(THF)によく混ぜた後、LiOH溶液を加え、4時間撹拌した。前記反応を終えた後、前記混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで2NのHClを加えた後、エチルアセテート(EA)で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去し、最終生成物である4’−((N−(2−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボン酸を収得した(94%収率)。
2−フルオロアニリン(2−fluoroaniline)の代わりに4−フルオロアニリンを利用して前記実施例16の段階1と同じ方法でメチル4’−((2−フルオロフェニルアミノ)メチル)ビフェニル−4−カルボキシレートを製造し、メチル4’−((N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボキシレートを製造し、最終生成物である4’−((N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボン酸を収得した(90%収率)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.17 (2H, d, J = 8.4 Hz); 7.68 (2H, d, J = 8 Hz); 7.56 (2H, d, J = 8.0 Hz); 7.30 (2H, d, J = 7.6 Hz); 7.04-6.98 (4H, m); 4.91 (2H, s); 2.07 (2H, t); 1.62-1.58 (2H, m); 1.25-1.23 (2H, m); 0.83 (3H, t)。
メチル4’−ホルミルビフェニル−4−カルボキシレートの代わりにメチル4’−ホルミルビフェニル−3−カルボキシレートを利用し、2−フルオロアニリンの代わりに2−メトキシアニリンを利用して、前記実施例16の段階1と同じ方法でメチル4’−((2−メトキシフェニルアミノ)メチル)ビフェニル−3−カルボキシレートを製造し、実施例16の段階2および段階3と同じ方法でメチル4’−((N−(2−メトキシフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−カルボキシレートを製造し、最終生成物である4’−((N−(2−メトキシフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−カルボン酸を収得した(90%収率)。
メチル4’−ホルミルビフェニル−4−カルボキシレートの代わりにメチル4’−ホルミルビフェニル−3−カルボキシレートを利用し、2−フルオロアニリンの代わりに3−メトキシアニリンを利用して、前記実施例16の段階1と同じ方法でメチル4’−((3−メトキシフェニルアミノ)メチル)ビフェニル−3−カルボキシレートを製造し、実施例16の段階2および段階3と同じ方法でメチル4’−((N−(3−メトキシフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−カルボキシレートを製造し、最終生成物である4’−((N−(3−メトキシフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−カルボン酸を収得した(92%収率)。
メチル4’−ホルミルビフェニル−4−カルボキシレートの代わりにメチル4’−ホルミルビフェニル−3−カルボキシレートを利用し、2−フルオロアニリンの代わりに4−メトキシアニリンを利用して、前記実施例16の段階1と同じ方法でメチル4’−((4−メトキシフェニルアミノ)メチル)ビフェニル−3−カルボキシレートを製造し、実施例16の段階2および段階3と同じ方法でメチル4’−((N−(4−メトキシフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−カルボキシレートを製造し、最終生成物である4’−((N−(4−メトキシフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−カルボン酸を収得した(92%収率)。
4’−((N−フェニルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−2−カルボン酸(1.0equiv)と1−メチルピペラジン(0.9equiv)、HATU(1.2equiv)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(2.5equiv)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解させ、前記混合溶液を常温で一晩撹拌した。前記反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート(EA)で水溶性層を抽出した。有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、最終生成物であるN−((2’−(4−メトキシピペラジン−1−カルボニル)ビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミドを収得した(93%収率)。
段階1:メチル4’−ホルミルビフェニル−3−カルボキシレート(methyl 4’−formylbiphenyl−3−carboxylate)の製造
メチル3−ブロモベンゾアート(1.0equiv)と4−ホルミルフェニルボロン酸(1.1equiv)をRBFによく混ぜた後、1、4−ジオキサン:H2O(5:1)の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にPd(dppf)Cl2・DCM(0.05equiv)を加えて20分間脱気し、Na2CO3を加えて再度20分間脱気した。もう一度さらに15分間脱気した後、加熱して4時間還流させた。
前記反応を終えた混合物をエチルアセテート(EA)で濾過、抽出した後、無水のMgSO4で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーで精製して、メチル4’−ホルミルビフェニル−2−カルボキシレートを収得した(90%収率)。
前記段階1で収得したメチル4’−ホルミルビフェニル−3−カルボキシレート(1.0equiv)とアニリン(3.0equiv)をメタノールに溶解させた後、常温で4時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に1MのNaCNBH3(1.0equiv)と0.5MのZnCl2(1.0equiv)が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート(EA)で希釈し、有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル4’−((フェニルアミノ)メチル)ビフェニル−2−カルボキシレートを収得した(86%収率)。
前記段階2で収得した4’−((フェニルアミノ)メチル)ビフェニル−3−カルボキシレートをジクロロメタン(DCM)に溶かし、トリエタノールアミン(TEA)を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド(2.0equiv)を加えた後、室温で4時間撹拌した。前記反応を終えた後、RBFを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル4’−((N−フェニルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−カルボキシレートを収得した(92%収率)。
前記段階3で収得したメチル4’−((N−フェニルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−カルボキシレート(1.0equiv)をテトラヒドロフラン(THF)によく混ぜた後、LiOH溶液を加え、4時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで2NのHClを加えた後、エチルアセテート(EA)で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去してカラムクロマトグラフィーで精製して、4’−((N−フェニルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−カルボン酸を収得した(94%収率)。
前記段階4で収得した4’−((N−フェニルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−カルボン酸(1.0equiv)と1−メチルピペラジン(0.9equiv)、HATU(1.2equiv)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(2.5equiv)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解させ、前記混合溶液を常温で一晩撹拌した。前記反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート(EA)で水溶性層を抽出した。有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、最終生成物であるN−((3’−(4−メトキシピペラジン−1−カルボニル)ビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミドを収得した(93%収率)。
段階1:メチル4’−ホルミルビフェニル−2−カルボキシレート(methyl 4’−formylbiphenyl−2−carboxylate)の製造
メチル3−ブロモベンゾアート(1.0equiv)と4−ホルミルフェニルボロン酸(1.1equiv)をRBFによく混ぜた後、1、4−ジオキサン:H2O(5:1)の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にPd(dppf)Cl2・DCM(0.05equiv)を加えて20分間脱気し、Na2CO3を加えて再度20分間脱気した。もう一度さらに15分間脱気した後、加熱して4時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート(EA)で濾過、抽出した後、無水のMgSO4で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーで精製して、メチル4’−ホルミルビフェニル−2−カルボキシレートを収得した(90%収率)。
前記段階1で収得したメチル4’−ホルミルビフェニル−2−カルボキシレート(1.0equiv)と3−フルオロアニリン(3.0equiv)をメタノールに溶解させた後、常温で4時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に1MのNaCNBH3(1.0equiv)と0.5MのZnCl2(1.0equiv)が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート(EA)で希釈し、有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、4’−((3−フルオロフェニルアミノ)メチル)ビフェニル−2−カルボキシレートを収得した(86%収率)。
前記段階2で収得した4’−((3−フルオロフェニルアミノ)メチル)ビフェニル−2−カルボキシレートをジクロロメタン(DCM)に溶かし、トリエタノールアミン(TEA)を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド(2.0equiv)を加えた後、室温で4時間撹拌した。前記反応を終えた後、RBFを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−2−カルボキシレートを収得した(92%収率)。
前記段階3で収得したメチル4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−2−カルボキシレート(1.0equiv)をテトラヒドロフラン(THF)によく混ぜた後、LiOH溶液を加え、4時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで2NのHClを加えた後、エチルアセテート(EA)で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去してカラムクロマトグラフィーで精製して、4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−2−カルボン酸を収得した(94%収率)。
段階1:メチル4’−ホルミルビフェニル−4−カルボキシレート(methyl 4’−formylbiphenyl−4−carboxylate)の製造
メチル4−ブロモベンゾアート(1.0equiv)と4−ホルミルフェニルボロン酸(1.1equiv)をRBFによく混ぜた後、1、4−ジオキサン:H2O(5:1)の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にPd(dppf)Cl2・DCM(0.05equiv)を加えて20分間脱気し、Na2CO3を加えて再度20分間脱気した。もう一度さらに15分間脱気した後、加熱して4時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート(EA)で濾過、抽出した後、無水のMgSO4で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーで精製して、メチル4’−ホルミルビフェニル−4−カルボキシレートを収得した(90%収率)。
前記段階1で収得したメチル4’−ホルミルビフェニル−4−カルボキシレート(1.0equiv)と3−フルオロアニリン(3.0equiv)をメタノールに溶解させた後、常温で4時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に1MのNaCNBH3(1.0equiv)と0.5MのZnCl2(1.0equiv)が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート(EA)で希釈し、有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル4’−((3−フルオロアミノ)メチル)ビフェニル−4−カルボキシレートを収得した(86%収率)。
前記段階2で収得したメチル4’−((3−フルオロアミノ)メチル)ビフェニル−4−カルボキシレートをジクロロメタン(DCM)に溶かし、トリエタノールアミン(TEA)を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド(2.0equiv)を加えた後、室温で4時間撹拌した。前記反応を終えた後、RBFを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボキシレートを収得した(92%収率)。
前記段階3で収得したメチル4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボキシレート(1.0equiv)をテトラヒドロフラン(THF)によく混ぜた後、LiOH溶液を加え、4時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで2NのHClを加えた後、エチルアセテート(EA)で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去してカラムクロマトグラフィーで精製して、4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボン酸を収得した(94%収率)。
前記実施例24で収得した4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボン酸(1.0equiv)とモルホリン(0.9equiv)、HATU(1.2equiv)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(2.5equiv)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解させ、前記混合溶液を常温で一晩撹拌した。前記反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート(EA)で水溶性層を抽出した。有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、最終生成物であるN−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−(モルホリン−4−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミドを収得した(93%収率)。
段階1:4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボン酸(4’−((N−(3−fluorophenyl)pentanamido)methyl)biphenyl−4−carboxylic acid)の製造
2−フルオロアニリン代わりに3−メトキシアニリンを利用して前記実施例16の段階1と同じ方法でメチル4’−((3−メトキシフェニルアミノ)メチル)ビフェニル−4−カルボキシレートを製造し、実施例16の段階2および段階3と同じ方法でメチル4’−((N−(3−メトキシフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボキシレートを製造して、4’−((N−(3−メトキシフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボン酸を収得した(94%収率)。
前記段階1で収得した4’−((N−(3−メトキシフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボン酸(1.0equiv)と1−メチルピペラジン(0.9equiv)、EDC(1.2equiv)、HoBt(1.2equiv)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(2.5equiv)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解させ、前記混合溶液を常温で一晩撹拌した。前記反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート(EA)で水溶性層を抽出した。有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、最終生成物であるN−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミドを収得した(93%収率)。
段階1:4’−((フェニルアミノ)メチル)ビフェニル−2−カルボニトリル(4’−((phenylamino)methyl)biphenyl−2−carbonitrile)の製造
アニリン(1.0equiv)とK2CO3(3.0equiv)をジクロロメタン(DCM)溶液に溶かした後、氷で冷却させた。その後、4’−(ブロモメチル)−2−ビフェニルカルボニトリル(3.0equiv)を加えた後、混合溶液を室温、N2供給条件で一晩撹拌した。前記反応を終えた混合物をEAを介して濾過、抽出した後、有機溶媒層を濾過し、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、4’−((フェニルアミノ)メチル)ビフェニル−2−カルボニトリルを収得した(86%収率)。
前記段階1で収得した4’−((フェニルアミノ)メチル)ビフェニル−2−カルボニトリルをジクロロメタン(DCM)に溶かし、トリエタノールアミン(TEA)を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド(3.0equiv)を加えた後、室温で4時間撹拌した。前記反応を終えた後、RBFを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、N−((2’−シアノフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミドを収得した(92%)。
前記段階2で収得したN−((2’−シアノフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミド(1.0equiv)とトリブチルスズ クロリド(2.0equiv)、およびアジ化ナトリウム(2.0equiv)をRBFによく混ぜた後、O−キシレン(10V)に溶かした。前記混合溶液を12時間還流させた後、溶媒を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、最終生成物であるN−((2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミドを収得した(92%収率)。
段階1:4’−メトキシビフェニル−4−カルバルデヒドの製造
4−ブロモアニソール(1.0equiv)と4−ホルミルフェニルボロン酸(1.1equiv)をRBFによく混ぜた後、1、4−ジオキサン:H2O(10:1)の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にPd(dppf)Cl2・DCM(0.01equiv)を加えて20分間脱気し、Na2CO3を加えて再度20分間脱気した。もう一度さらに15分間脱気した後、加熱して3時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート(EA)で濾過、抽出した後、無水のMgSO4で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、4’−メトキシビフェニル−4−カルバルデヒドを収得した(73%収率)。
前記段階1で収得した4’−メトキシビフェニル−4−カルバルデヒド(1.0equiv)とアニリン(3.0equiv)をメタノールに溶解させた後、常温で4時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に1MのNaCNBH3(1.0equiv)と0.5MのZnCl2(1.0equiv)が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート(EA)で希釈し、有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)アニリン(N−((4’−methoxybiphenyl−4−yl)methyl)aniline)を収得した。
前記段階2で収得したN−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)アニリンをジクロロメタン(DCM)に溶かし、トリエタノールアミン(TEA)を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド(3.0equiv)を加えた後、室温で4時間撹拌した。前記反応を終えた後、RBFを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、最終生成物であるN−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミドを収得した(100%収率)。
前記実施例28で収得したN−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミド(1.0equiv)をジクロロメタン(DCM)溶液に溶かした後、氷で冷却させた。0℃でBBr3をゆっくり加え、室温で3時間混合溶液を撹拌した。前記反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察した。反応を終えた後、RBFに氷を加え、DCMで抽出した。有機溶媒層を分離し、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、最終生成物であるN−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミドを収得した(80%収率)。
段階1:エチル(2−(4’−((N−フェニルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテート(Ethyl(2−(4’−((N−phenylpentanamido)methyl)biphenyl−4−yloxy)acetate)の製造
前記実施例29で収得したN−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミド(1.0equiv)とK2CO3(3.0equiv)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)溶液に溶かした後、氷で冷却させた。エチルブロモアセテート(3.0equiv)を加えた後、混合溶液を室温、N2供給条件で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート(EA)で水溶性層を抽出した。有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、エチル(2−(4’−((N−フェニルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテートを収得した。
前記段階1で収得したエチル(2−(4’−((N−フェニルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテート(1.0equiv)をテトラヒドロフラン(THF)によく混ぜた後、LiOH溶液を加え、4時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで2NのHClを加えた後、エチルアセテート(EA)で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去し、最終生成物である2−(4’−((N−フェニルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸を収得した(85%収率)。
アニリンの代わりに3−フルオロアニリンを利用して3−フルオロ−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)アニリンを製造し、最終生成物であるN−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミドを収得した(100%収率)。
前記実施例31で収得したN−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド(1.0equiv)をジクロロメタン(DCM)溶液に溶かした後、氷で冷却させた。0℃でBBr3をゆっくり加え、室温で3時間混合溶液を撹拌した。前記反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察した。反応を終えた後、RBFに氷を加え、DCMで抽出した。有機溶媒層を分離し、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、最終生成物であるN−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミドを収得した(85%収率)。
前記実施例32で収得したN−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミドを利用して実施例30と同じ方法でエチル(2−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテートを製造して、最終生成物である2−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸を収得した(80%収率)。
段階1:4’−メトキシビフェニル−4−カルバルデヒドの製造
1−ブロモ−4−メトキシベンゼン(1.0equiv)と4−ホルミルフェニルボロン酸(1.1equiv)をRBFによく混ぜた後、1、4−ジオキサン:H2O(10:1)の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にPd(dppf)Cl2・DCM(0.05equiv)を加えて20分間脱気し、Na2CO3を加えて再度20分間脱気した。もう一度さらに15分間脱気した後、加熱して4時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート(EA)で濾過、抽出した後、無水のMgSO4で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、4’−メトキシビフェニル−4−カルバルデヒドを収得した(73%収率)。
前記段階1で収得した4’−メトキシビフェニル−4−カルバルデヒド(1.0equiv)と3−クロロアニリン(2.0equiv)をメタノールに溶解させた後、常温で4時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に1MのNaCNBH3(1.0equiv)と0.5MのZnCl2(1.0equiv)が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート(EA)で希釈し、有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、3−クロロ−N−((4’−メトキシフェニル−4−イル)メチル)アニリンを収得した(97%収率)。
前記段階2で収得した3−クロロ−N−((4’−メトキシフェニル−4−イル)メチル)アニリンをジクロロメタン(DCM)に溶かし、トリエタノールアミン(TEA)を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド(2.0equiv)を加えた後、室温で4時間撹拌した。前記反応を終えた後、RBFを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、最終化合物であるN−(3−クロロフェニル)−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミドを収得した(85%収率)。
前記実施例34で収得したN−(3−クロロフェニル)−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド(1.0equiv)をジクロロメタン(DCM)溶液に溶かした後、氷で冷却させた。0℃でBBr3をゆっくり加え、室温で3時間混合溶液を撹拌した。前記反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察した。反応を終えた後、RBFに氷を加え、DCMで抽出した。有機溶媒層を分離し、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、最終生成物であるN−(3−クロロフェニル)−N−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミドを収得した(88%収率)。
段階1:エチル2−(4’−((N−(3−クロロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテート(ethyl 2−(4’−((N−(3−chlorophenyl)pentanamido)methyl)biphenyl−4−yloxy)acetate)の製造
前記実施例35で収得したN−(3−クロロフェニル)−N−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド(1.0equiv)とK2CO3(3.0equiv)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)溶液に溶かした後、氷で冷却させた。エチルクロロアセテート(3.0equiv)を加えた後、混合溶液を室温、N2供給条件で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート(EA)で水溶性層を抽出した。有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、エチル2−(4’−((N−(3−クロロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテートを収得した(75%収率)。
前記段階1で収得したエチル2−(4’−((N−(3−クロロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテート(1.0equiv)をテトラヒドロフラン(THF)によく混ぜた後、LiOH溶液を加え、4時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで2NのHClを加えた後、エチルアセテート(EA)で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去し、最終生成物である2−(4’−((N−(3−クロロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸を収得した(98%収率)。
段階1:4’−メトキシビフェニル−4−カルバルデヒドの製造(4’−methoxybiphenyl−4−carbaldehyde)
1−ブロモ−4−メトキシベンゼン(1.0equiv)と4−ホルミルフェニルボロン酸(1.1equiv)をRBFによく混ぜた後、1、4−ジオキサン:H2O(10:1)の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にPd(dppf)Cl2・DCM(0.05equiv)を加えて20分間脱気し、Na2CO3を加えて再度20分間脱気した。もう一度さらに15分間脱気した後、加熱して4時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート(EA)で濾過、抽出した後、無水のMgSO4で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、4’−メトキシビフェニル−4−カルバルデヒドを収得した(73%収率)。
前記段階1で収得した4’−メトキシビフェニル−4−カルバルデヒド(1.0equiv)と3−ブロモアニリン(3−bromoaniline)(2.0equiv)をメタノールに溶解させた後、常温で4時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に1MのNaCNBH3(1.0equiv)と0.5MのZnCl2(1.0equiv)が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート(EA)で希釈し、有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、3−ブロモ−N−((4’−メトキシフェニル−4−イル)メチル)アニリンを収得した(97%収率)。
前記段階2で収得した3−ブロモ−N−((4’−メトキシフェニル−4−イル)メチル)アニリンをジクロロメタン(DCM)に溶かし、トリエタノールアミン(TEA)を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド(2.0equiv)を加えた後、室温で4時間撹拌した。前記反応を終えた後、RBFを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、最終化合物であるN−(3−ブロモフェニル)−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミドを収得した(73%収率)。
前記実施例37で収得したN−(3−ブロモフェニル)−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド(1.0equiv)をジクロロメタン(DCM)溶液に溶かした後、氷で冷却させた。0℃でBBr3をゆっくり加え、室温で3時間混合溶液を撹拌した。前記反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察した。反応を終えた後、RBFに氷を加え、DCMで抽出した。有機溶媒層を分離し、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、最終生成物であるN−(3−ブロモフェニル)−N−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミドを収得した(89%収率)。
段階1:エチル2−(4’−((N−(3−ブロモフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテート(ethyl 2−(4’−((N−(3−bromophenyl)pentanamido)methyl)biphenyl−4−yloxy)acetate)の製造
前記実施例38で収得したN−(3−ブロモフェニル)−N−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド(1.0equiv)とK2CO3(3.0equiv)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)溶液に溶かした後、氷で冷却させた。エチルクロロアセテート(3.0equiv)を加えた後、混合溶液を室温、N2供給条件で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート(EA)で水溶性層を抽出した。有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、エチル2−(4’−((N−(3−ブロモフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテートを収得した(85%収率)。
前記段階1で収得したエチル2−(4’−((N−(3−ブロモフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテート(1.0equiv)をテトラヒドロフラン(THF)によく混ぜた後、LiOH溶液を加え、4時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで2NのHClを加えた後、エチルアセテート(EA)で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去し、最終生成物である2−(4’−((N−(3−ブロモフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸を収得した(87%収率)。
段階1:4’−メトキシビフェニル−4−カルバルデヒドの製造
1−ブロモ−4−メトキシベンゼン(1.0equiv)と4−ホルミルフェニルボロン酸(1.1equiv)をRBFによく混ぜた後、1、4−ジオキサン:H2O(10:1)の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にPd(dppf)Cl2・DCM(0.05equiv)を加えて20分間脱気し、Na2CO3を加えて再度20分間脱気した。もう一度さらに15分間脱気した後、加熱して4時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート(EA)で濾過、抽出した後、無水のMgSO4で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、4’−メトキシビフェニル−4−カルバルデヒドを収得した(73%収率)。
前記段階1で収得した4’−メトキシビフェニル−4−カルバルデヒド(1.0equiv)と3−(トリフルオロメチル)アニリン(2.0equiv)をメタノールに溶解させた後、常温で4時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に1MのNaCNBH3(1.0equiv)と0.5MのZnCl2(1.0equiv)が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート(EA)で希釈し、有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリンを収得した(93%収率)。
前記段階2で収得したN−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリンをジクロロメタン(DCM)に溶かし、トリエタノールアミン(TEA)を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド(2.0equiv)を加えた後、室温で4時間撹拌した。前記反応を終えた後、RBFを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、最終化合物であるN−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタンアミドを収得した(75%収率)。
前記実施例40で収得したN−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタンアミド(1.0equiv)をジクロロメタン(DCM)溶液に溶かした後、氷で冷却させた。0℃でBBr3をゆっくり加え、室温で3時間混合溶液を撹拌した。前記反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察した。反応を終えた後、RBFに氷を加え、DCMで抽出した。有機溶媒層を分離し、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、最終生成物であるN−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタンアミド を収得した(96%収率)。
段階1:エチル2−(4’−((N−(3−(トリフルオロ)フェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテート(ethyl 2−(4’−((N−(3−(trifluoromethyl)phenyl)pentanamido)methyl)biphenyl−4−yloxy)acetate)の製造
前記実施例41で収得したN−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタンアミド(1.0equiv)とK2CO3(3.0equiv)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)溶液に溶かした後、氷で冷却させた。エチルブロモアセテート(3.0equiv)を加えた後、混合溶液を室温、N2供給条件で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート(EA)で水溶性層を抽出した。有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、エチル2−(4’−((N−(3−(トリフルオロ)フェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテートを収得した(100%収率)。
前記段階1で収得した2−(4’−((N−(3−(トリフルオロ)フェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテート(1.0equiv)をテトラヒドロフラン(THF)によく混ぜた後、LiOH溶液を加え、4時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで2NのHClを加えた後、エチルアセテート(EA)で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去し、最終生成物である2−(4’−((N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸を収得した(69%収率)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.52-7.43 (m, 5H); 7.28 (s, 1H); 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 3H); 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 4.93 (s, 2H); 4.77 (s, 2H); 2.08 (t, 2H); 1.62-1.54 (m, 2H); 1.23-1.19 (m, 2H); 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
段階1:4’−メトキシビフェニル−4−カルバルデヒドの製造
1−ブロモ−4−メトキシベンゼン(1.0equiv)と4−ホルミルフェニルボロン酸(1.1equiv)をRBFによく混ぜた後、1、4−ジオキサン:H2O(10:1)の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にPd(dppf)Cl2・DCM(0.05equiv)を加えて20分間脱気し、Na2CO3を加えて再度20分間脱気した。もう一度さらに15分間脱気した後、加熱して4時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート(EA)で濾過、抽出した後、無水のMgSO4で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、4’−メトキシビフェニル−4−カルバルデヒドを収得した(73%収率)。
前記段階1で収得した4’−メトキシビフェニル−4−カルバルデヒド(1.0equiv)とm−トルイジン(2.0equiv)をメタノールに溶解させた後、常温で4時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に1MのNaCNBH3(1.0equiv)と0.5MのZnCl2(1.0equiv)が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート(EA)で希釈し、有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリンを収得した(98%収率)。
前記段階2で収得したN−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリンをジクロロメタン(DCM)に溶かし、トリエタノールアミン(TEA)を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド(2.0equiv)を加えた後、室温で4時間撹拌した。前記反応を終えた後、RBFを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、最終化合物であるN−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−N−m−トリルペンタンアミドを収得した(90%収率)。
前記実施例43で収得したN−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−N−m−トリルペンタンアミド(1.0equiv)をジクロロメタン(DCM)溶液に溶かした後、氷で冷却させた。0℃でBBr3をゆっくり加え、室温で3時間混合溶液を撹拌した。前記反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察した。反応を終えた後、RBFに氷を加え、DCMで抽出した。有機溶媒層を分離し、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、最終生成物であるN−((4’−ヒドロキシフェニル−4−イル)メチル)−N−m−トリルペンタンアミドを収得した(83%収率)。
段階1:エチル2−(4’−((N−m−トリルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテート(ethyl 2−(4’−((N−m−tolylpentanamido)methyl)biphenyl−4−yloxy)acetate)の製造
前記実施例44で収得したN−((4’−ヒドロキシフェニル−4−イル)メチル)−N−m−トリルペンタンアミド(1.0equiv)とK2CO3(3.0equiv)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)溶液に溶かした後、氷で冷却させた。エチルクロロアセテート(3.0equiv)を加えた後、混合溶液を室温、N2供給条件で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート(EA)で水溶性層を抽出した。有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、エチル2−(4’−((N−m−トリルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテートを収得した(100%収率)。
前記段階1で収得したエチル2−(4’−((N−m−トリルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテート(1.0equiv)をテトラヒドロフラン(THF)によく混ぜた後、LiOH溶液を加え、4時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで2NのHClを加えた後、エチルアセテート(EA)で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去し、最終生成物である2−(4’−((N−m−トリルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸を収得した(62%収率)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.42 (s, 2H); 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 6.83 (s, 1H); 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 5.00 (s, 2H); 4.767 (s, 2H); 2.35 (s, 3H); 2.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 1.64-1.53 (m, 2H); 1.26-1.25 (m, 2H); 0.81 (t, J = 6.0 Hz, 3H)。
段階1:4’−メトキシビフェニル−4−カルバルデヒドの製造
1−ブロモ−4−メトキシベンゼン(1−bromo−4−methoxybenzene)(1.0equiv)と4−ホルミルフェニルボロン酸(1.1equiv)をRBFによく混ぜた後、1、4−ジオキサン:H2O(10:1)の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にPd(dppf)Cl2・DCM(0.05equiv)を加えて20分間脱気し、Na2CO3を加えて再度20分間脱気した。もう一度さらに15分間脱気した後、加熱して4時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート(EA)で濾過、抽出した後、無水のMgSO4で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、4’−メトキシビフェニル−4−カルバルデヒドを収得した(73%収率)。
前記段階1で収得した4’−メトキシビフェニル−4−カルバルデヒド(1.0equiv)と3−ニトロアニリン(2.0equiv)をメタノールに溶解させた後、常温で4時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に1MのNaCNBH3(1.0equiv)と0.5MのZnCl2(1.0equiv)が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート(EA)で希釈し、有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、黄色固体のN−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−3−ニトロアニリンを収得した(97%収率)。
前記段階2で収得したN−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−3−ニトロアニリンをジクロロメタン(DCM)に溶かし、トリエタノールアミン(TEA)を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド(2.0equiv)を加えた後、室温で4時間撹拌した。前記反応を終えた後、RBFを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−N−(3−ニトロフェニル)ペンタンアミドを収得した(91%収率)。
前記段階3で収得したN−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−N−(3−ニトロフェニル)ペンタンアミド(1.0equiv)をジクロロメタン(DCM)溶液に溶かした後、氷で冷却させた。0℃でBBr3をゆっくり加え、室温で3時間混合溶液を撹拌した。前記反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察した。反応を終えた後、RBFに氷を加え、DCMで抽出した。有機溶媒層を分離し、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、最終生成物であるN−((4’−ヒドロキシフェニル−4−イル)メチル)−N−(3−ニトロフェニル)ペンタンアミドを収得した(30%収率)。
段階1:エチル2−(4’−((N−(3−ニトロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテート(ethyl 2−(4’−((N−(3−nitrophenyl)pentanamido)methyl)biphenyl−4−yloxy)acetate)の製造
前記実施例46で収得したN−((4’−ヒドロキシフェニル−4−イル)メチル)−N−(3−ニトロフェニル)ペンタンアミド(1.0equiv)とK2CO3(3.0equiv)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)溶液に溶かした後、氷で冷却させた。エチルクロロアセテート(3.0equiv)を加えた後、混合溶液を室温、N2供給条件で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート(EA)で水溶性層を抽出した。有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、エチル2−(4’−((N−(3−ニトロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテートを収得した(91%収率)。
前記段階1で収得したエチル2−(4’−((N−(3−ニトロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテート(1.0equiv)をテトラヒドロフラン(THF)によく混ぜた後、LiOH溶液を加え、4時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで2NのHClを加えた後、エチルアセテート(EA)で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去し、最終生成物である2−(4’−((N−(3−ニトロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸を収得した(49%収率)。
段階1:4’−メトキシビフェニル−4−カルバルデヒドの製造
1−ブロモ−4−メトキシベンゼン(1.0equiv)と4−ホルミルフェニルボロン酸(1.1equiv)をRBFによく混ぜた後、1、4−ジオキサン:H2O(10:1)の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にPd(dppf)Cl2・DCM(0.05equiv)を加えて20分間脱気し、Na2CO3を加えて再度20分間脱気した。もう一度さらに15分間脱気した後、加熱して4時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート(EA)で濾過、抽出した後、無水のMgSO4で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、4’−メトキシビフェニル−4−カルバルデヒドを収得した(73%収率)。
前記段階1で収得した4’−メトキシビフェニル−4−カルバルデヒド(1.0equiv)と3−ヨードアニリン(2.0equiv)をメタノールに溶解させた後、常温で4時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に1MのNaCNBH3(1.0equiv)と0.5MのZnCl2(1.0equiv)が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート(EA)で希釈し、有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、3−ヨード−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)アニリンを収得した(95%収率)。
前記段階2で収得した3−ヨード−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)アニリンをジクロロメタン(DCM)に溶かし、トリエタノールアミン(TEA)を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド(2.0equiv)を加えた後、室温で4時間撹拌した。前記反応を終えた後、RBFを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、最終化合物であるN−(3−ヨードフェニル)−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミドを収得した(80%収率)。
前記実施例48で収得したN−(3−ヨードフェニル)−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド(1.0equiv)をジクロロメタン(DCM)溶液に溶かした後、氷で冷却させた。0℃でBBr3をゆっくり加え、室温で3時間混合溶液を撹拌した。前記反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察した。反応を終えた後、RBFに氷を加え、DCMで抽出した。有機溶媒層を分離し、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、最終生成物であるN−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)−N−(3−ヨードフェニル)ペンタンアミドを収得した(90%収率)。
段階1:エチル2−(4’−((N−(3−ヨードフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテート(ethyl 2−(4’−((N−(3−iodophenyl)pentanamido)methyl)biphenyl−4−yloxy)acetate)の製造
N−(3−ヨードフェニル)−N−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド(1.0equiv)とK2CO3(3.0equiv)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)溶液に溶かした後、氷で冷却させた。エチルクロロアセテート(3.0equiv)を加えた後、混合溶液を室温、N2供給条件で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート(EA)で水溶性層を抽出した。有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、エチル2−(4’−((N−(3−ヨードフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテートを収得した(89%収率)。
前記段階1で収得したエチル2−(4’−((N−(3−ヨードフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテート(1.0equiv)をテトラヒドロフラン(THF)によく混ぜた後、LiOH溶液を加え、4時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで2NのHClを加えた後、エチルアセテート(EA)で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去し、最終生成物である2−(4’−((N−(3−ヨードフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸を収得した(94%収率)。
段階1:4’−メトキシビフェニル−4−カルバルデヒドの製造
1−ブロモ−4−メトキシベンゼン(1.0equiv)と4−ホルミルフェニルボロン酸(1.1equiv)をRBFによく混ぜた後、1、4−ジオキサン:H2O(10:1)の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にPd(dppf)Cl2・DCM(0.05equiv)を加えて20分間脱気し、Na2CO3を加えて再度20分間脱気した。もう一度さらに15分間脱気した後、加熱して4時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート(EA)で濾過、抽出した後、無水のMgSO4で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、4’−メトキシビフェニル−4−カルバルデヒドを収得した(73%収率)。
前記段階1で収得した4’−メトキシビフェニル−4−カルバルデヒド(1.0equiv)と3−フルオロアニリン(2.0equiv)をメタノールに溶解させた後、常温で4時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に1MのNaCNBH3(1.0equiv)と0.5MのZnCl2(1.0equiv)が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート(EA)で希釈し、有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、3−フルオロ−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)アニリンを収得した(63%収率)。
前記段階2で収得した3−フルオロ−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)アニリンをジクロロメタン(DCM)に溶かし、トリエタノールアミン(TEA)を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド(2.0equiv)を加えた後、室温で4時間撹拌した。前記反応を終えた後、RBFを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、最終化合物であるN−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミドを収得した(81%収率)。
前記実施例51で収得したN−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)−N−(3−ヨードフェニル)ペンタンアミド(1.0equiv)をジクロロメタン(DCM)溶液に溶かした後、氷で冷却させた。0℃でBBr3をゆっくり加え、室温で3時間混合溶液を撹拌した。前記反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察した。反応を終えた後、RBFに氷を加え、DCMで抽出した。有機溶媒層を分離し、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、最終生成物であるN−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)アセトアミドを収得した(69%収率)。
段階1:エチル2−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテート(ethyl 2−(4’−((N−(3−fluorophenyl)acetamido)methyl)biphenyl−4−yloxy)acetate)の製造
前記実施例52で収得したN−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)アセトアミド(1.0equiv)とK2CO3(3.0equiv)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)溶液に溶かした後、氷で冷却させた。エチルクロロアセテート(3.0equiv)を加えた後、混合溶液を室温、N2供給条件で一晩撹拌した。反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート(EA)で水溶性層を抽出した。有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、エチル2−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテートを収得した(91%収率)。
前記段階1で収得したエチル2−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテート(1.0equiv)をテトラヒドロフラン(THF)によく混ぜた後、LiOH溶液を加え、4時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで2NのHClを加えた後、エチルアセテート(EA)で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去し、最終生成物である2−((4’−((N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)酢酸を収得した(67%収率)。
段階1:メチル4’−ホルミルビフェニル−4−カルボキシレート(methyl 4’−formylbiphenyl−4−carboxylate)の製造
1−ブロモ−4−メトキシベンゼン(1.0equiv)とメチル4−ブロモベンゾアート(1.1equiv)をRBFによく混ぜた後、1、4−ジオキサン:H2O(10:1)の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にPd(dppf)Cl2・DCM(0.05equiv)を加えて20分間脱気し、Na2CO3を加えて再度20分間脱気した。もう一度さらに15分間脱気した後、加熱して4時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート(EA)で濾過、抽出した後、無水のMgSO4で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、メチル4’−ホルミルビフェニル−4−カルボキシレートを収得した(73%収率)。
前記段階1で収得したメチル4’−ホルミルビフェニル−4−カルボキシレート(1.0equiv)とアニリン(3.0equiv)をメタノールに溶解させた後、常温で4時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に1MのNaCNBH3(1.0equiv)と0.5MのZnCl2(1.0equiv)が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート(EA)で希釈し、有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、メチル4’−((フェニルアミノ)メチル)ビフェニル−4−カルボキシレートを収得した(51%収率)。
前記段階2で収得したメチル4’−((フェニルアミノ)メチル)ビフェニル−4−カルボキシレートをジクロロメタン(DCM)に溶かし、トリエタノールアミン(TEA)を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド(2.0equiv)を加えた後、室温で4時間撹拌した。前記反応を終えた後、RBFを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、メチル4’−((N−フェニルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボキシレートを収得した(57%収率)。
前記段階3で収得したメチル4’−((N−フェニルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボキシレート(1.0equiv)をテトラヒドロフラン(THF)によく混ぜた後、LiOH溶液を加え、4時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで2NのHClを加えた後、エチルアセテート(EA)で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去して再結晶化して、4’−((N−フェニルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボン酸(4’−((N−phenylpentanamido)methyl)biphenyl−4−carboxylic acid)を収得した(97%収率)。
前記段階4で収得した4’−((N−フェニルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボン酸(1.0equiv)と1−イソプロピルピペラジン(0.9equiv)、HATU(1.2equiv)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(2.5equiv)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解させ、前記混合溶液を常温で一晩撹拌した。前記反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート(EA)で水溶性層を抽出した。有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、最終生成物である4’−((N−フェニルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボン酸を収得した(50%収率)。
段階1:メチル4’−ホルミルビフェニル−4−カルボキシレート(methyl 4’−formylbiphenyl−4−carboxylate)の製造
1−ブロモ4−メトキシベンゼン(1.0equiv)とメチル4−ブロモベンゾアート(1.1equiv)をRBFによく混ぜた後、1、4−ジオキサン:H2O(10:1)の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にPd(dppf)Cl2・DCM(0.05equiv)を加えて20分間脱気し、Na2CO3を加えて再度20分間脱気した。もう一度さらに15分間脱気した後、加熱して4時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート(EA)で濾過、抽出した後、無水のMgSO4で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、メチル4’−ホルミルビフェニル−4−カルボキシレートを収得した(73%収率)。
前記段階1で収得した4’−ホルミルビフェニル−4−カルボキシレート(1.0equiv)と3−ブロモアニリン(3.0equiv)をメタノールに溶解させた後、常温で4時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に1MのNaCNBH3(1.0equiv)と0.5MのZnCl2(1.0equiv)が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート(EA)で希釈し、有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、メチル4’−((4−フルオロフェニルアミノ)メチル)ビフェニル−4−カルボキシレートを収得した(51%収率)。
前記段階2で収得した4’−((4−フルオロフェニルアミノ)メチル)ビフェニル−4−カルボキシレートをジクロロメタン(DCM)に溶かし、トリエタノールアミン(TEA)を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド(2.0equiv)を加えた後、室温で12時間撹拌した。前記反応を終えた後、RBFを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、メチル4’−((N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボキシレートを収得した(85%収率)。
前記段階3で収得したメチル4’−((N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボキシレート(1.0equiv)をテトラヒドロフラン(THF)によく混ぜた後、LiOH溶液を加え、4時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで2NのHClを加えた後、エチルアセテート(EA)で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去して4’−((N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボン酸を収得した(90%収率)。
前記段階4で収得した4’−((N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボン酸(1.0equiv)とイソプロピルピペラジン(0.9equiv)、EDC(1.2equiv)、HoBt(1.2equiv)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(2.5equiv)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解させ、前記混合溶液を常温で一晩撹拌した。前記反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート(EA)で水溶性層を抽出した。有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、最終生成物であるN−(4−フルオロフェニル)−N−((4’−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)ビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミドを収得した(41%収率)。
段階1:メチル4’−ホルミルビフェニル−3−カルボキシレート(methyl 4’−formylbiphenyl−3−carboxylate)の製造
メチル3−ブロモベンゾアート(1.0equiv)と4−ホルミルフェニルボロン酸(1.1equiv)をRBFによく混ぜた後、1、4−ジオキサン:H2O(10:1)の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にPd(dppf)Cl2・DCM(0.05equiv)を加えて20分間脱気し、Na2CO3を加えて再度20分間脱気した。もう一度さらに15分間脱気した後、加熱して4時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート(EA)で濾過、抽出した後、無水のMgSO4で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、メチル4’−ホルミルビフェニル−3−カルボキシレートを収得した(91%収率)。
前記段階1で収得したメチル4’−ホルミルビフェニル−3−カルボキシレート(1.0equiv)とアニリン(3.0equiv)をメタノールに溶解させた後、常温で4時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に1MのNaCNBH3(1.0equiv)と0.5MのZnCl2(1.0equiv)が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート(EA)で希釈し、有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、メチル4’−((フェニルアミノ)メチル)ビフェニル−3−カルボキシレートを収得した(95%収率)。
前記段階2で収得したメチル4’−((フェニルアミノ)メチル)ビフェニル−3−カルボキシレートをジクロロメタン(DCM)に溶かし、トリエタノールアミン(TEA)を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド(2.0equiv)を加えた後、室温で4時間撹拌した。前記反応を終えた後、RBFを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、メチル4’−((N−フェニルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−カルボキシレートを収得した(96%収率)。
前記段階3で収得したメチル4’−((N−フェニルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−カルボキシレート(1.0equiv)をテトラヒドロフラン(THF)によく混ぜた後、LiOH溶液を加え、4時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで2NのHClを加えた後、エチルアセテート(EA)で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去して再結晶化して、4’−((N−フェニルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−カルボン酸を収得した(95%収率)。
前記段階4で収得した4’−((N−フェニルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−カルボン酸(1.0equiv)とイソプロピルピペラジン(0.9equiv)、EDC(1.2equiv)、HoBt(1.2equiv)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(2.5equiv)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解させ、前記混合溶液を常温で一晩撹拌した。前記反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート(EA)で水溶性層を抽出した。有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、最終生成物であるN−((3’−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)ビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミドを収得した(70%収率)。
段階1:メチル4’−ホルミルビフェニル−3−カルボキシレート(methyl 4’−formylbiphenyl−4−carboxylate)の製造
メチル3−ブロモベンゾアート(1.0equiv)と4−ホルミルフェニルボロン酸(1.1equiv)をRBFによく混ぜた後、1、4−ジオキサン:H2O(10:1)の混合溶液に溶かした。前記混合溶液にPd(dppf)Cl2・DCM(0.05equiv)を加えて20分間脱気し、Na2CO3を加えて再度20分間脱気した。もう一度さらに15分間脱気した後、加熱して4時間還流させた。前記反応を終えた混合物をエチルアセテート(EA)で濾過、抽出した後、無水のMgSO4で水分を除去し、蒸発させて濃縮させた後、中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、メチル4’−ホルミルビフェニル−3−カルボキシレートを収得した(91%収率)。
前記段階1で収得したメチル4’−ホルミルビフェニル−3−カルボキシレート(1.0equiv)と4−フルオロアニリン(3.0equiv)をメタノールに溶解させた後、常温で4時間撹拌した。イミンが形成されるまでの反応をTLC(thin Layer Chromatography)で観察し、イミンが形成された後、前記溶液に1MのNaCNBH3(1.0equiv)と0.5MのZnCl2(1.0equiv)が混合されたメタノール溶液を加え、常温で一晩撹拌した。反応を終えた後、真空状態でメタノールを除去し、残った溶液をエチルアセテート(EA)で希釈し、有機溶媒層を塩水(Brine)で洗浄した後、無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、有機溶媒層を蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、メチル4’−((4−フルオロフェニルアミノ)メチル)ビフェニル−3−カルボキシレートを収得した(97%収率)。
前記段階2で収得したメチル4’−((4−フルオロフェニルアミノ)メチル)ビフェニル−3−カルボキシレートをジクロロメタン(DCM)に溶かし、トリエタノールアミン(TEA)を加えた後、氷で冷却させた。前記混合溶液にバレロイルクロリド(2.0equiv)を加えた後、室温で4時間撹拌した。前記反応を終えた後、RBFを加え、有機溶媒層を塩水で洗浄して分離した。その後、有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、濾過した後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製して、メチル4’−((N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−カルボキシレートを収得した(96%収率)。
前記段階3で収得したメチル4’−((N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−カルボキシレート(1.0equiv)をテトラヒドロフラン(THF)によく混ぜた後、LiOH溶液を加え、4時間撹拌した。前記反応を終えた後、混合溶液を濃縮させ、酸性状態になるまで2NのHClを加えた後、エチルアセテート(EA)で抽出した。真空状態で有機溶媒層を除去して再結晶化して、4’−((N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−カルボン酸を収得した(95%収率)。
前記段階4で収得した4’−((N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−カルボン酸(1.0equiv)とイソプロピルピペラジン(0.9equiv)、HATU(1.2equiv)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(2.5equiv)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解させ、前記混合溶液を常温で一晩撹拌した。前記反応を終えた後、水を加え、エチルアセテート(EA)で水溶性層を抽出した。有機溶媒層が濾過された後、蒸発させて濃縮した。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィーで精製して、最終生成物であるN−(4−フルオロフェニル)−N−((3’−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボルニル)ビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミドを収得した(70%収率)。
[実験例1]BLT2が発現した細胞またはBLT2が発現しない細胞の準備
本実験のために、BLT2が発現しない細胞およびBLT2が発現した細胞(CHO−BLT2 cells)を下記のような方法で準備した。
CHO細胞は、韓国細胞株バンク(KCLB、10061)から得、これを10%のFBS(ウシ胎児血清;Life technologies、Inc.)、ペニシリン(50 units/mL)および抗生物質−抗真菌剤溶液(Life technologies、Inc.)が含まれたRPMI1640培地(Invitrogen)で37℃で5%CO2条件で培養した。前記細胞を3日間それぞれトリプシン−EDTAを使用して剥離して、成長段階に維持させ、PBS(リン酸緩衝生理食塩水;137mMのNaCl、2.7mMのKCl、10mMのNa2HPO4、2mMのKH2PO4)で洗浄し、その後、新しい培地に添加して、BLT2が発現しない細胞を準備した。
前記実施例で製造した化合物の処理による細胞生存率を3−(4、5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2、5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)方法で測定した。
本発明者らは、BLT2の発現は、抗癌剤の耐性程度によって比例的に増加し、BLT2抑制により抗癌剤の耐性が顕著に減少することを実験的に確認したことがある。したがって、抗癌剤の耐性を示す卵巣癌細胞(SKOV−3 cells)において、本発明の化合物を抗癌剤であるシスプラチンと複合処理するとき、抗癌剤の耐性にもかかわらず、癌細胞死滅が誘導されるか否かを確認しようとした。
走化性(Chemotactic motility)は、直径6.5mmのポリカーボネートフィルタ(8μmの孔隙のサイズ、Corning Costar)を具備したTranswellチャンバーを利用して分析した。具体的に、フィルタの下方の表面を37℃で1時間無血清RPMI1640培地中の10μg/mLフィブロネクチンでコートした。多様な量のLTB4を含むRPMI1640培地とともに乾燥、コートされたフィルタをTranswellチャンバーの下方のウェルに置いて、無血清RPMI1640培地にBLT1およびBLT2を安定的に発現するCHO細胞を最終的に2×104cells/100μLで上方のウェルにロードして実験した。阻害剤の効果を評価する時、細胞は、分株前に30分間それぞれの阻害剤で前処理した。37℃で5%CO2で3時間培養した後、フィルタをメタノールで3分間固定させ、ヘマトキシリンおよびエオシンで10分間染色した。本実験において、細胞は、BLT2が発現した細胞(CHO−BLT2 cells)およびBLT1が発現した細胞(CHO−BLT1 cells)を利用し、陽性対照群としてそれぞれLY255283およびU75302を、比較対照群としてBLT2のリガンドであるLTB4(300nM)、BLT1のリガンドであるLTB4(10nM)、LPA(lysophosphatidicacid;100nM)を利用した。走化性は、光学顕微鏡下で(倍率、×200)、フィルタの下方の側面上の細胞を計数することにより定量した。各分析で6個のフィールドを計数し、それぞれのサンプルは、2回ずつ分析し、前記分析は、3回ずつ繰り返して行った。
LTB4とBLT2結合(ligand binding affinity)の阻害は、同位元素トリチウム(3H)で標識されたLTB4([3H]LTB4、ARC)(specific activity 160.0 Ci/mmol)を使用して分析した。実験方法は、CHO−BLT2細胞2×106個を100mmの培養ディッシュに敷設し、48時間培養した後、次の過程を進める。収穫した細胞を均質器(homogenizer)で1分ずつ合計5回使用して細胞膜のタンパク質を分離する。その後、4℃で45,000RPMで40分間遠心分離を進めて、細胞膜のタンパク質のみを収穫し、これを40μg/45μLの濃度で定量した。同一に定量されたBLT2が含まれた細胞膜タンパク質にそれぞれ同じ量の[3H]LTB4(5nM)を処理し、濃度別(10−9、10−8、10−7、10−6および10−5M)に化合物質を処理した時、トリチウムで標識されたLTB4とBLT2の結合抑制程度をHidex300sL液体閃光計数器を使用して測定した。
喘息の初期反応では、マスト細胞が重要な役割をし、外部からアレルゲンが気道を介して体内に入ると、マスト細胞が活性化して、様々なサイトカイン(interleukin−4、interleukin−13)を分泌するようになる。このようなサイトカインにより炎症細胞の流入、粘液の生成、気道の収縮等の現象が現れるようになる。本発明者らは、抗喘息効果を確認するために、7週齢(18−20g)の雌性BALB/cマウスをオリエント社(Seoungnam、Korea)から供給を受けて実験に使用し、喘息を誘導した。1日および14日に雌性C57BL/6マウスに補助剤である水酸化アルミニウムゲル(alum)(Pierce、Rockford、IL)2.5mgを20mgの卵白アルブミン(OVA)に含ませて腹腔内減作させた。二回の初期減作後、21日、22日および23日に超音波噴霧器を使用して1%OVAをマウスに噴射した。本発明の化合物(AC−1074)(5mg/kg)、LY255283(5mg/kg、Cayman)またはDMSOは、1%OVAを噴射する1時間前に腹腔注射した。初期減作後24日に気道過敏性(AHR)を測定し、25日に喘息表現型である炎症性サイトカインIL−4発現および炎症細胞(好中球)の流入を観察するためにマウスを解剖した。また、気道過敏性の測定は、マウスに気道収縮剤であるメタコリン(条件によって6.25mg/ml〜50mg/mlまで)を投与した後に行った。気道収縮剤の投与は、超音波噴霧器を使用して3分間チャンバーの入口を介して噴射した。気道の過敏性は、エンハンスドポーズを喘息現象の指標として使用して分析した。
Claims (7)
- 下記化学式1で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
[化学式1]
R1は、C1〜C10のアルキル、
R2は、水素、
R3は、水素、
R4は、水素、
ここで、Raは、水素、C1〜C10のアルキル、C1〜C5のカルボキシル、
R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである。
(但し、R1はブチル、R2はカルボキシル、R3、R4、R5、R6およびR7は水素である場合;
R1はブチル、R3はカルボキシル、R2、R4、R5、R6およびR7は水素である場合;
R1はブチル、R4はカルボキシル、R2、R3、R5、R6およびR7は水素である場合;
R1はブチル、R4は
R1はブチル、R4はカルボキシル、R6はフルオロ、R2、R3、R5およびR7は水素である場合;
R1はペンチル、R4はカルボキシル、R6はフルオロ、R2、R3、R5およびR7は水素である場合;および
R1はペンチル、R4は
- 前記化学式1で表される化合物は、下記化合物よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化学式1で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
N−((3’−(4−メチルフェニルスルホンアミド)ビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミド;
N−(4’−((N−フェニルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−N−((3’−(4−メチルフェニルスルホンアミド)ビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド;
N−(4’−((N−3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
1−(3−フルオロフェニル)−1−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア;
N−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−1−(4−メトキシフェニルスルホニル)メタンアミド;
1−(3−フルオロフェニル)−1−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア;
2−(4’−((1−(3−フルオロフェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸;
4−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)ブタン酸;
2−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチルプロパン酸;
(E)−3−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アクリル酸;
3−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)プロパン酸;
N−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエトキシ)ビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド;
プロパ−2−イニル2−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)アセテート;
N−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−(プロパ−2−イニルオキシ)ビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド;
4’−((N−(2−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボン酸;
4’−((N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボン酸;
4’−((N−(2−メトキシフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−カルボン酸;
4’−((N−(3−メトキシフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−カルボン酸;
4’−((N−(4−メトキシフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−3−カルボン酸;
N−((2’−(4−メトキシピペラジン−1−カルボニル)ビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミド;
N−((3’−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミド;
4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−2−カルボン酸;
4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボン酸;
N−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−(モルホリン−4−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ペンタンアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド;
N−((2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミド;
N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミド;
N−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミド;
2−(4’−((N−フェニルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸;
N−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド;
2−(4’−((N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸;
N−(3−クロロフェニル)−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド;
N−(3−クロロフェニル)−N−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド;
2−(4’−((N−(3−クロロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸;
N−(3−ブロモフェニル)−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド;
N−((4’−(ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタンアミド;
2−(4’−((N−(3−ブロモフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸;
N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタンアミド;
N−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)−N−(3−ニトロフェニル)ペンタンアミド;
2−(4’−((N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸;
N−((4’メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−N−m−トリルペンタンアミド;
N−((4’−ヒドロキシフェニル−4−イル)メチル)−N−m−トリルペンタンアミド;
2−(4’−((N−m−トリルペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸;
N−((4’−ヒドロキシフェニル−4−イル)メチル)−N−(3−ニトロフェニル)ペンタンアミド;
2−(4’−((N−(3−ニトロフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸;
N−(3−ヨードフェニル)−N−((4’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド;
N−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)−N−(3−ヨードフェニル)ペンタンアミド;
2−(4’−((N−(3−ヨードフェニル)ペンタンアミド)メチル)ビフェニル−4−イルオキシ)酢酸;
N−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−N−((4’−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)アセトアミド;
2−((4’−((N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)酢酸;
N−((4’−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)ビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−N−((4’−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ペンタンアミド;
N−((3’−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)ビフェニル−4−イル)メチル)−N−フェニルペンタンアミド;および
N−(4−フルオロフェニル)−N−((3’−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)ビフェニル−4−イル)メチル)ペンタンアミド。 - 請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、炎症性疾患の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記炎症性疾患は、喘息、粥状硬化症、癌、皮膚かゆみ症、関節リウマチおよび炎症性腸疾患よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項3に記載の組成物。
- 前記組成物は、BLT2(Leukotriene B4 receptor 2)の活性を阻害させることを特徴とする、請求項3に記載の組成物。
- 請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を個体に投与する段階を含む、炎症性疾患の予防または治療方法。
- 請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の炎症性疾患の予防または治療用途。
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