ES2834549T3 - Compuesto novedoso que tiene actividad inhibidora de BLT y composición, para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, que comprende el mismo como principio activo - Google Patents

Compuesto novedoso que tiene actividad inhibidora de BLT y composición, para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, que comprende el mismo como principio activo Download PDF

Info

Publication number
ES2834549T3
ES2834549T3 ES16830783T ES16830783T ES2834549T3 ES 2834549 T3 ES2834549 T3 ES 2834549T3 ES 16830783 T ES16830783 T ES 16830783T ES 16830783 T ES16830783 T ES 16830783T ES 2834549 T3 ES2834549 T3 ES 2834549T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
prop
ynyl
phenyl
carbonyl
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16830783T
Other languages
English (en)
Inventor
Yongseok Choi
Jae-Hong Kim
Kyeong Lee
Hyo-Kyung Han
Jun Dong Wei
Jinsun Kwon
Ja-Il Goo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Korea University Research and Business Foundation
Industry Academic Cooperation Foundation of Dongguk University
Original Assignee
Korea University Research and Business Foundation
Industry Academic Cooperation Foundation of Dongguk University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Korea University Research and Business Foundation, Industry Academic Cooperation Foundation of Dongguk University filed Critical Korea University Research and Business Foundation
Priority claimed from PCT/KR2016/008069 external-priority patent/WO2017018750A1/ko
Application granted granted Critical
Publication of ES2834549T3 publication Critical patent/ES2834549T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/88—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom and to a carbon atom of a six-membered aromatic ring wherein at least one ortho-hydrogen atom has been replaced
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid

Abstract

Un compuesto representado por la Fórmula 1, a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** En la Fórmula 1, R1 es alquilo C1 a C10, R2 es **(Ver fórmula)** Ra es **(Ver fórmula)** o hidroxi. Rb es **(Ver fórmula)** Rc es **(Ver fórmula)** Rd es hidrógeno o **(Ver fórmula)** Re es **(Ver fórmula)** y R3 es hidrógeno o flúor.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto novedoso que tiene actividad inhibidora de BLT y composición, para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, que comprende el mismo como principio activo
[Campo técnico]
La presente invención se refiere a un compuesto novedoso y a un uso del mismo y, más particularmente, a un compuesto novedoso que presenta una actividad inhibidora del receptor 2 del leucotrieno B4 (BLT2) y a una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad inflamatoria, que incluye el compuesto novedoso como principio activo.
[Antecedentes de la técnica]
Una respuesta inflamatoria es uno de los sistemas inmunitarios humanos activados por diversos mecanismos de acción para defenderse de acciones físicas, sustancias químicas, infecciones bacterianas o estímulos inmunitarios, que se aplican a organismos o tejidos vivos. Sin embargo, cuando dicha respuesta inflamatoria persiste, más bien, se promueve el daño a una membrana mucosa y, por tanto, se ha observado que las enfermedades inflamatorias, incluyendo artritis reumatoide, ateroesclerosis, gastritis, asma, etc. son provocadas por el eritema, la fiebre, la hinchazón, el dolor o la disfunción. Una respuesta inflamatoria de este tipo se clasifica en inflamación aguda e inflamación crónica a medida que pasa el tiempo. La inflamación aguda es una respuesta inflamatoria que dura de varios días a varias semanas y provoca un síntoma tal como el eritema, la fiebre, el dolor o la hinchazón, mientras que la inflamación crónica es un estado inflamatorio a largo plazo durante varios años a décadas e implica un cambio histológico, tal como la fibrosis o la destrucción de tejido provocadas por la infiltración de monocitos, la proliferación de fibroblastos o capilares, o un aumento del tejido conectivo.
Específicamente, cuando se aplican estímulos inflamatorios al organismo vivo, localmente, se sintetizan y se segregan histamina, bradicinina, prostaglandinas, óxido nítrico (NO), todo tipo de citocinas proinflamatorias, etc., y provocan eritema, fiebre, dolor o hinchazón, así como vasodilatación. Particularmente, en la inflamación del cuerpo, además de los factores inmunitarios comunes, por ejemplo, citocinas, tales como interferón-Y (INF-y), factor de necrosis tumoral-a (TNF-a), interleucina-1 (IL-1) e interleucina-6 (IL-6), el óxido nítrico (NO) y la prostaglandina E2 (PGE2) son bien conocidos como los principales materiales proinflamatorios.
Convencionalmente, la terminación de una respuesta inflamatoria se conoce como un fenómeno que ocurre natural y pasivamente debido a una disminución de los niveles de materiales que inician la inflamación, pero se descubrió que la terminación de la inflamación es promovida activamente por lipoxinas, resolvinas o protectinas, que fueron descubiertas por Serhan et al., como las prostaglandinas, que están implicadas en el inicio de la inflamación. Por ejemplo, se ha publicado que la Resolvina E1 es eficaz para el dolor y la RvE1 induce la terminación de la inflamación y es eficaz en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria alérgica. Además, se ha publicado que los niveles bajos de factores que promueven activamente la terminación de dicha inflamación en una enfermedad inflamatoria crónica, es decir, la lipoxina A4 y la lipixina inducidas por la aspirina, se observan en pacientes asmáticos y ateroescleróticos.
En consecuencia, aunque se han hecho varios intentos de encontrar materiales novedosos para inducir la terminación de la inflamación y, por tanto, para tratar enfermedades asociadas a la terminación anormal de la inflamación (Solicitud de Patente Coreana No Examinada N.° 10-2015-0011875), un compuesto que se sabe que está incluido en las lipoxinas, resolvinas, etc., es metabólicamente inestable y, por tanto, se degrada rápidamente en el cuerpo debido a varios dobles enlaces en su estructura y es algo difícil de desarrollar como fármaco mediante la producción masiva de un material, por lo que tiene un gran problema de capacidad de utilización como fármaco. Por otra parte, el leucotrieno B4 (LTB4) es un grupo de mediadores lipídicos inflamatorios sintetizados a partir de ácido araquidónico (AA) a través de una vía de 5-lipooxigenasa que media la inflamación aguda y crónica. Se sabe que LTB4 proporciona un efecto biológico mediante la unión a dos tipos de receptores, tales como BLT1 y BLT2. El receptor 2 de leucotrieno B4 (BLT2), como uno entre la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR), es un receptor que tiene una afinidad baja por LTB4 y un mediador lipídico de ácido araquidónico (AA) inducido a través de una vía dependiente de 5-lipooxigenasa.
En consecuencia, para resolver los problemas convencionales mencionados anteriormente, los inventores prepararon un compuesto novedoso que presentaba actividad inhibidora de BLT2, mientras realizaban una investigación para desarrollar un material para inducir la terminación eficaz de la inflamación, e inventaron en primer lugar un agente terapéutico para una enfermedad inflamatoria, que incluye el compuesto mencionado anteriormente. El documento WO 2008/073929 desvela el compuesto con actividad inhibidora de BLT2.
[Divulgación]
[Problema técnico]
La presente invención se proporciona para resolver los problemas mencionados anteriormente y los inventores confirmaron un efecto terapéutico de un compuesto novedoso que presenta una actividad inhibidora de BLT2 sobre una enfermedad inflamatoria y, basándose en esto, se completó la presente invención.
Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto novedoso que presente una actividad inhibidora de BLT2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad inflamatoria, que incluya el compuesto novedoso o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
Sin embargo, los problemas técnicos que han de resolverse en la presente invención no se limitan a los problemas descritos anteriormente y los expertos habituales en la materia comprenderán con todo detalle, a partir de la siguiente descripción, otros problemas que no se describen en el presente documento.
[Solución técnica]
Para conseguir estos objetos de la presente invención, la presente invención proporciona un compuesto novedoso que presenta una actividad inhibidora de BLT2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con una realización de ejemplo de la presente invención, el compuesto puede seleccionarse del grupo que consiste en 4-(4-(3-(A/-fen¡lpentanoamido)prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo; N-fenil-N-(3-(4-(piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; N-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-(3-(4-(4-etilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-(3-(4-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-(3-(4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-(3-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-(3-(4-(4-ciclohexilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-(3-(4-(4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-(3-(4-(4-isobutilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-fenil-N-(3-(4-(4-(prop-2-inil)piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; N-(3-(4-(4-cianopiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; 4-(4-(3-(N-(3-fluorofenil)pentanoamido)prop-1-inil)benzoil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo; N-(3-fluorofenil)-N-(3-(4-(piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; N-(3-fluorofenil)-N-(3-(4-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; 4-(4-(3-(N-(4-fluorofenil)pentanoamido)prop-1-inil)benzoil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo; N-(4-fluorofenil)-N-(3-(4-(piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; N-(4-fluorofenil)-N-(3-(4-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; N-(3-(4-(morfolin-4-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-fenil-N-(3-(4-(piperidin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; N,N-dietil-4-(3-(N-fenilpentanoamido)prop-1-inil)benzamida; N-fenil-N-(3-(3-(piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; N-(3-(3-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-(3-(3-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; 4-(3-(3-(N-(4-fluorofenil)pentanoamido)prop-1-inil)benzoil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo; N-(4-fluorofenil)-N-(3-(3-(piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; N-(4-fluorofenil)-N-(3-(3-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; N-(3-(4-hidroxifenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; ácido 2-(4-(3-(N-fenilpentanoamido)prop-1-inil)fenoxi)acético; 4-(5-(3-((N-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)picolinoil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo; N-fenil-N-(3-(6-(piperazin-1-carbonil)piridin-3-il)prop-2-in-1-il)pentanoamida; N-(3-(6-isopropilpiperazin-1-carbonil)piridin-3-il)prop-2-in-1-il)pentanoamida; N,N-dietil-4-(3-(N-(3-fluorofenil)pentamido)prop-1-in-1-il)benzamida; N,N-dietil-4-(3-(N-(4-fluorofenil)pentamido)prop-1-in-1-il)benzamida; N-(3-(4-(N,N-dietilsulfamoil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentamida; N-(3-(4-(N-isopropilsulfamoil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentamida; 4-(3-(N-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzoato de fercbutilo; ácido 4-(3-(N-fenilpentanoamido)pro-1-in-1-il)benzoico; N-etil-4-(3-(N-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzamida; N-(2-(dietilamino)etil)-4-(3-(N-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzamida; 2-(4-(3-(N-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzamido)acetato de etilo; ácido 2-(4-(3-(N-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzamido)acético; 2-(4-(3-(N-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzamido)propanoato de metilo; ácido 2-(4-(3-(N-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzamido)propiónico; ácido 2-(4-(3-(N-(3-fluorofenil)pentanoamido)prop-1-inil)fenoxi)acético; y ácido 2-(4-(3-(N-(4-fluorofenil)pentanoamido)prop-1-inil)fenoxi)acético.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad inflamatoria, que incluye el compuesto novedoso o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
De acuerdo con una realización de ejemplo de la presente invención, la enfermedad inflamatoria puede seleccionarse del grupo que consiste en asma, ateroesclerosis, cáncer, prurito, artritis reumatoide y enteropatía inflamatoria.
De acuerdo con otra realización de ejemplo de la presente invención, la composición puede inhibir la actividad de La presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad inflamatoria, que incluye administrar la composición farmacéutica a un sujeto.
La presente invención proporciona un uso de la composición que incluye el compuesto novedoso o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar una enfermedad inflamatoria.
[Efectos ventajosos]
La presente invención se refiere a un compuesto novedoso que presenta actividad inhibidora de BLT2 y una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad inflamatoria, que incluye el compuesto. Los inventores identificaron un compuesto novedoso que presentaba una actividad inhibidora de BTL2 para resolver los problemas de un material convencional para tratar una enfermedad inflamatoria, por ejemplo, inestabilidad en el organismo vivo y dificultad de producción en masa, y se confirmó experimentalmente que el compuesto tiene efectos excelentes de mejora de la muerte de células cancerosas e inhibición de la metástasis de células cancerosas, un efecto inhibidor de la motilidad quimiotáctica y un efecto antiasmático y, por tanto, se espera que el compuesto se utilice eficazmente como composición farmacéutica para tratar una enfermedad inflamatoria.
[Descripción de los dibujos]
Las FIG. 1A a 1E muestran los resultados de confirmar un efecto inhibidor del crecimiento en células que expresan BLT2 (células CHO-BLT2) provocado mediante el tratamiento con un compuesto de la presente invención.
Las FIG. 2A y 2B muestran los resultados de confirmar un efecto de inhibición de la motilidad quimiotáctica celular y la concentración de inhibición del 50 % (CI50) en células que expresan BLT2 (células CHO-BLT2) mediante el tratamiento con un compuesto de la presente invención.
Las FIG. 3A y 3B muestran los resultados de confirmar un efecto de inhibición de la motilidad quimiotáctica celular en células que expresan BLT2 (células CHO-BLT2) o en células que expresan BLT1 (células CHO-BLT1) mediante el tratamiento con un compuesto de la presente invención.
Las FIG. 4A y 4B muestran los resultados de confirmar los efectos inhibidores de la unión a LTB4 y BLT2 en células que expresan BLT2 (células CHO-BLT2) mediante el tratamiento con un compuesto de la presente invención.
Las FIG. 5A y 5B muestran los resultados de confirmar un efecto de inhibición de la generación de especies reactivas de oxígeno en células MDA-MB-231 o MDA-MB-435 mediante el tratamiento con un compuesto de la presente invención.
Las FIG. 6A y 6B muestran los resultados de confirmar un efecto de inhibición de los niveles de expresión de interleucina-8 (IL-8) en células MDA-MB-231 o MDA-MB-435 mediante el tratamiento con un compuesto de la presente invención.
Las FIG. 7A y 7B muestran los resultados de confirmar un efecto de inhibición de la invasión de células cancerosas en células MDA-MB-231 o células MDA-MB-435 mediante el tratamiento con un compuesto de la presente invención.
Las FIG. 8, 9A y 9B muestran los resultados de confirmar un efecto de inhibición de la metástasis de células cancerosas mediante el tratamiento con un compuesto de la presente invención.
La FIG. 10 muestra los resultados de confirmar un efecto de reducción de la hipersensibilidad de las vías respiratorias (HSVR) en ratones con asma grave inducida mediante el tratamiento con un compuesto de la presente invención.
La FIG. 11 muestra los resultados de confirmar un efecto de reducción de la generación de interleucina-4 (IL-4) en ratones con asma grave inducida mediante el tratamiento con un compuesto de la presente invención.
La FIG. 12 muestra los resultados de confirmar un efecto de reducción de la hipersensibilidad de las vías respiratorias (HSVR) en ratones con asma grave inducida mediante el tratamiento con un compuesto de la presente invención.
Las FIG. 13A a 13C muestran los resultados de confirmar que el influjo de células y neutrófilos totales en la cavidad abdominal de un ratón se reduce en ratones con asma grave inducida mediante el tratamiento con un compuesto de la presente invención.
Las FIG. 14A y 14B muestran los resultados de confirmar que el influjo de células y neutrófilos totales en la cavidad abdominal de un ratón en ratones con asma inducida se reduce mediante el tratamiento con un compuesto de la presente invención.
[Modos de la invención]
Los inventores identificaron específicamente los efectos de mejora de la muerte de células cancerosas, la inhibición de la metástasis de células cancerosas y la inhibición de la motilidad quimiotáctica dependiente de BLT2, y un efecto antiasmático basado en el hecho de que el crecimiento de células que expresan BLT2 puede inhibirse considerablemente cuando se trata con un compuesto novedoso preparado en un ejemplo y, por tanto, se completó la presente invención.
En lo sucesivo en el presente documento, se describirá en detalle la presente invención.
La presente invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula 1, a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000005_0001
En la Fórmula 1,
R1 puede ser un alquilo C1 a C10,
R2 puede ser
Figure imgf000005_0002
o hidroxi,
Rb puede ser
Figure imgf000006_0001
Rc puede ser
Figure imgf000006_0002
Rd puede ser hidrogeno o
Figure imgf000006_0003
Re puede ser
Figure imgf000006_0004
y
R3 puede ser hidrógeno o flúor.
Los siguientes son ejemplos de ejemplo del compuesto representado por la Fórmula 1 de acuerdo con la presente invención: 4-(4-(3-(N-fenilpentanoamido)prop-1-inil)benzoil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo; N-fenil-N-(3-(4-(piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; N-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-(3-(4-(4-etilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-(3-(4-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-(3-(4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2 -inil)-N-fenilpentanoamida; N-(3-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-(3-(4-(4-ciclohexilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-(3-(4-(4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-(3-(4-(4-isobutilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-fenil-N-(3-(4-(4-(prop-2-inil)piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; N-(3-(4-(4-cianopiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; 4-(4-(3-(N-(3-fluorofenil)pentanoamido)prop-1-inil)benzoil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo; N-(3-fluorofenil)-N-(3-(4-(piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; N-(3-fluorofenil)-N-(3-(4-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; 4-(4-(3-(N-(4-fluorofenil)pentanoamido)prop-1-inil)benzoil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo; N-(4-fluorofenil)-N-(3-(4-(piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; N-(4-fluorofenil)-N-(3-(4-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; N-(3-(4-(morfolin-4-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-fenil-N-(3-(4-(piperidin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; N,N-dietil-4-(3-(N-fenilpentanoamido)prop-1-inil)benzamida; N-fenil-N-(3-(3-(piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; N-(3-(3-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-(3-(3-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; 4-(3-(3-(N-(4-fluorofenil)pentanoamido)prop-1-inil)benzoil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo; N-(4-fluorofenil)-N-(3-(3-(piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; N-(4-fluorofenil)-N-(3-(3-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; N-(3-(4-hidroxifenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; ácido 2-(4-(3-(N-fenilpentanoamido)prop-1-inil)fenoxi)acético; 4-(5-(3-(N-fenilpentanoamido)prop-1 -in-1 -il)picolinoil)piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo; N-fenil-N-(3-(6-(piperazin-1-carbonil)piridin-3-il)prop-2-in-1-il)pentanoamida; N-(3-(6-isopropilpiperazin-1-carbonil)piridin-3-il)prop-2-in-1-il)pentanoamida; N,N-dietil-4-(3-(N-(3-fluorofenil)pentamido)prop-1 -in-1 -il)benzamida; N,N-dietil-4-(3-(N-(4-fluorofenil)pentamido)prop-1-in-1-il)benzamida; N-(3-(4-(N,N-dietilsulfamoil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentamida; N-(3-(4-(N-isopropilsulfamoil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentamida; 4-(3-(N-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzoato de ferc-butilo; ácido 4-(3-(N fenilpentanoamido)pro-1-in-1-il)benzoico; N-et¡l-4-(3-(N-fen¡lpentanoam¡do)prop-1-¡n-1-¡l)benzam¡da; N-(2-(dietilamino)etil)-4-(3-(N-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzamida; 2-(4-(3-(N-fen¡lpentanoam¡do)prop-1-¡n-1-¡l)benzam¡do)acetato de et¡lo; ác¡do 2-(4-(3-(N-fen¡lpentanoam¡do)prop-1-¡n-1-¡l)benzam¡do)acét¡co; 2-(4-(3-(N-fen¡lpentanoam¡do)prop-1-¡n-1-¡l)benzam¡do)propanoato de met¡lo; ác¡do 2-(4-(3-(N-fen¡lpentanoam¡do)prop-1-¡n-1-¡l)benzam¡do)prop¡ón¡co; ác¡do 2-(4-(3-(N-(3-fluorofen¡l)pentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)fenox¡)acét¡co; y ác¡do 2-(4-(3-(N-(4-fluorofen¡l)pentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)fenox¡)acét¡co.
La expres¡ón "farmacéut¡camente aceptable" ut¡l¡zada en el presente documento se ref¡ere a un compuesto o compos¡c¡ón que es adecuado para usarse en contacto con el tej¡do de un sujeto (por ejemplo, un ser humano) deb¡do a una relac¡ón benef¡c¡o/r¡esgo razonable s¡n tox¡c¡dad exces¡va, ¡rr¡tac¡ón, reacc¡ones alérg¡cas, u otros problemas o compl¡cac¡ones, y se ¡ncluye dentro del ámb¡to del buen cr¡ter¡o méd¡co.
El térm¡no "sal" ut¡l¡zado en el presente documento es una sal de ad¡c¡ón de ác¡do formada por un ác¡do l¡bre farmacéut¡camente aceptable. La sal de ad¡c¡ón de ác¡do se obt¡ene a part¡r de ác¡dos ¡norgán¡cos, tales como ác¡do clorhídr¡co, ác¡do nítr¡co, ác¡do fosfór¡co, ác¡do sulfúr¡co, bromuro de h¡drógeno, yoduro de h¡drógeno, n¡truro y ác¡do fosfór¡co, y ác¡dos orgán¡cos no tóx¡cos, tales como mono y d¡carbox¡latos al¡fát¡cos, alcanoatos sust¡tu¡dos con fen¡lo, alcanoatos y alcand¡oatos de h¡drox¡lo, ác¡dos aromát¡cos, ác¡dos sulfón¡cos al¡fát¡cos y aromát¡cos. D¡chas sales farmacéut¡camente no tóx¡cas ¡ncluyen sulfatos, p¡rosulfatos, b¡sulfatos, sulf¡tos, b¡sulf¡tos, n¡tratos, fosfatos, monoh¡drogenofosfatos, d¡h¡drogenofosfatos, metafosfatos, p¡rofosfatocloruros, bromuros, yoduros, fluoruros, acetatos, prop¡onatos, decanoatos, capr¡latos, acr¡latos, form¡atos, ¡sobut¡ratos, capratos, heptanoatos, prop¡olatos, oxalatos, malonatos, succ¡natos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, but¡no-1,4-d¡oatos, hexano-1,6-d¡oatos, benzoatos, clorobenzoatos, met¡lbenzoatos, d¡n¡trobenzoatos, benzoatos de h¡drox¡lo, metox¡benzoatos, ftalatos, tereftalatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, clorobencenosulfonatos, x¡lenosulfonatos, fen¡lacetatos, fen¡lprop¡onatos, fen¡lbut¡ratos, c¡tratos, lactatos, p-h¡drox¡lbut¡ratos, gl¡colatos, malatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos y mandelatos.
La sal de ad¡c¡ón de ác¡do de acuerdo con la presente ¡nvenc¡ón puede prepararse med¡ante un método convenc¡onal, por ejemplo, d¡solv¡endo compuestos representados por las Fórmulas 1 a 4 en una soluc¡ón acuosa de ác¡do en exceso y prec¡p¡tando la sal resultante usando un d¡solvente orgán¡co m¡sc¡ble con agua, por ejemplo, metanol, etanol, acetona o aceton¡tr¡lo. Además, la sal de ad¡c¡ón de ác¡do de acuerdo con la presente ¡nvenc¡ón puede prepararse evaporando un d¡solvente o un ác¡do en exceso de esta mezcla y, después, deshidratando la mezcla resultante o f¡ltrando por succ¡ón una sal prec¡p¡tada.
Además, la sal de metal farmacéut¡camente aceptable puede prepararse usando una base. Puede obtenerse una sal de metal alcal¡no o de metal alcal¡notérreo, por ejemplo, d¡solv¡endo un compuesto en una cant¡dad en exceso de una soluc¡ón de h¡dróx¡do de metal alcal¡no o de h¡dróx¡do de metal alcal¡notérreo, f¡ltrando una sal de compuesto ¡nsoluble y deshidratando la soluc¡ón restante a través de evaporac¡ón. En este caso, una sal de sod¡o, potas¡o o calc¡o es farmacéut¡camente aprop¡ada para la sal de metal. Además, se obt¡ene una sal de plata correspondente a la sal de metal med¡ante reacc¡ón entre una sal de metal alcal¡no o metal alcal¡notérreo y una sal de plata adecuada (por ejemplo, n¡trato de plata).
En una real¡zac¡ón de ejemplo de la presente ¡nvenc¡ón, se prepararon compuestos novedosos que presentaban una act¡v¡dad ¡nh¡b¡dora de BLT2 (véanse los Ejemplos 1 a 46), y se conf¡rmó que el crec¡m¡ento de células que expresan BLT2 se ¡nh¡bía med¡ante el tratamiento con el compuesto novedoso (véase el Ejemplo Exper¡mental 2). Además, se conf¡rmó que la mot¡l¡dad qu¡m¡otáct¡ca de las células que expresan BLT2 puede ¡nh¡b¡rse (véase el Ejemplo Exper¡mental 3). Además, se conf¡rmó un efecto ¡nh¡b¡dor de la un¡ón de LTB4 y BLT2 usando el compuesto (véase el Ejemplo Exper¡mental 4), se conf¡rmaron la ¡nh¡b¡c¡ón de espec¡es react¡vas de oxígeno en células, la ¡nh¡b¡c¡ón de la expres¡ón de IL-8, la ¡nh¡b¡c¡ón de la ¡nvas¡ón de células cancerosas y la ¡nh¡b¡c¡ón de la metástas¡s de células cancerosas (véase el Ejemplo Exper¡mental 5) y tamb¡én se conf¡rmó específ¡camente que los compuestos t¡enen efectos de reducc¡ón de la h¡persens¡b¡l¡dad de las vías resp¡rator¡as (HSVA), ¡nh¡b¡c¡ón de la generac¡ón de IL-4 e ¡nh¡b¡c¡ón del ¡nflujo de células ¡nmun¡tar¡as en la cav¡dad abdom¡nal de un ratón en ratones con asma ¡nduc¡da (véase el Ejemplo Exper¡mental 6 ) y, por tanto, se conf¡rmó que los compuestos pueden usarse muy ef¡cazmente como una compos¡c¡ón farmacéut¡ca para una enfermedad ¡nflamator¡a.
Por tanto, la presente ¡nvenc¡ón proporc¡ona una compos¡c¡ón farmacéut¡ca para preven¡r o tratar una enfermedad ¡nflamator¡a, que ¡ncluye el compuesto o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
Por otra parte, el térm¡no "prevenc¡ón" ut¡l¡zado en el presente documento se ref¡ere a todas las acc¡ones de ¡nh¡b¡c¡ón de una enfermedad ¡nflamator¡a o retraso del ¡n¡c¡o de la m¡sma med¡ante la adm¡n¡strac¡ón de la compos¡c¡ón farmacéut¡ca de acuerdo con la presente ¡nvenc¡ón.
El térm¡no "tratam¡ento" ut¡l¡zado en el presente documento se ref¡ere a todas las acc¡ones ¡mpl¡cadas en al¡v¡ar o mod¡f¡car benef¡c¡osamente los síntomas de una enfermedad ¡nflamator¡a med¡ante la adm¡n¡strac¡ón de la compos¡c¡ón farmacéut¡ca de acuerdo con la presente ¡nvenc¡ón.
En la presente ¡nvenc¡ón, la enfermedad ¡nflamator¡a es una enfermedad provocada por la sobreexpres¡ón de BLT2 y puede ser una o más seleccionadas de asma, ateroesclerosis, cáncer, prurito, artritis reumatoide y enteropatía inflamatoria, pero la presente invención no se limita a las mismas. Aparte de las enfermedades presentadas en la memoria descriptiva, se incluyen todas las enfermedades inflamatorias asociadas a BLT2 conocidas en la técnica como enfermedades inflamatorias que pueden prevenirse o tratarse con un compuesto que tenga la estructura de Fórmula 1 de la presente invención. En un ejemplo particular, el cáncer puede ser cualquier cáncer provocado por la sobreexpresión de BLT2 o Ras, que es un gen tumoral. El cáncer puede seleccionarse, pero sin limitación, del grupo que consiste en cáncer de riñón, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de mama, tumores cerebrales, cáncer de piel y cáncer de hígado.
En la presente invención, BLT2, como uno entre la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR), es un receptor que tiene una afinidad baja por LTB4 y, por tanto, la composición de la presente invención inhibe el crecimiento celular provocado por b LT2 para prevenir o tratar una enfermedad inflamatoria. Más específicamente, la motilidad quimiotáctica inducida por LTB4 puede inhibirse mediante la inhibición de la generación de ROS inducida por la actividad de BLT2.
El término "inhibición" utilizado en el presente documento se refiere a la inhibición de una determinada etapa entre la transcripción génica, el procesamiento de ARNm, la traducción, la translocación y la maduración, o la inhibición de la unión entre proteínas, la activación de una proteína o la transmisión de una señal a través de ella.
La composición farmacéutica de la presente invención puede incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable además de un principio activo. En este caso, el vehículo farmacéuticamente aceptable se usa convencionalmente en la formulación, e incluye, pero sin limitación, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, goma arábiga, fosfato de calcio, alginato, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, metilcelulosa, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Además, aparte de los componentes, puede incluirse adicionalmente un lubricante, un agente humectante, un agente edulcorante, un agente aromatizante, un emulsionante, un agente de suspensión o un conservante.
La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse por vía oral o por vía parenteral (por ejemplo, por vía intravenosa, por vía subcutánea, por vía intraperitoneal o localmente), dependiendo del método deseado, y la dosis de la composición farmacéutica puede variar, dependiendo del estado y el peso corporal del paciente, la gravedad de la enfermedad, el tipo de fármaco, la vía y momento de administración, y un experto habitual en la materia puede seleccionarla adecuadamente.
La composición farmacéutica de la presente invención se administra en una cantidad farmacéuticamente eficaz. La "cantidad farmacéuticamente eficaz" utilizada en el presente documento se refiere a una cantidad suficiente para tratar una enfermedad con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable para el tratamiento médico y la dosis eficaz puede determinarse mediante parámetros que incluyen el tipo de enfermedad del paciente, la gravedad, la actividad del fármaco, la sensibilidad a un fármaco, el momento de administración, la vía de administración y la tasa de excreción, la duración del tratamiento y los fármacos utilizados simultáneamente y otros parámetros bien conocidos en el campo de la medicina. La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse por separado o en combinación con otros agentes terapéuticos y puede administrarse secuencial o simultáneamente con un agente terapéutico convencional o puede administrarse en una dosis única o en dosis múltiples. Teniendo en cuenta todos los parámetros mencionados anteriormente, es importante conseguir el efecto máximo con la dosis mínima sin efectos secundarios y un experto habitual en la materia puede determinar fácilmente una dosis de este tipo.
Específicamente, la cantidad eficaz de la composición farmacéutica de la presente invención puede depender de la edad del paciente, el sexo, el estado y el peso corporal, la tasa de absorción del principio activo en el cuerpo, la tasa de inactivación, la tasa de excreción, el tipo de enfermedad o el fármaco utilizado en combinación y puede administrarse generalmente a 0,001 a 150 mg, y preferentemente de 0,01 a 100 mg por kg de peso corporal a diario o en días alternos, o puede dividirse en una o tres administraciones diarias. Sin embargo, la cantidad eficaz puede variar dependiendo de la vía de administración, la gravedad de la obesidad, el sexo, el peso corporal o la edad y, por tanto, el alcance de la presente invención no se ve limitado por la dosis de ninguna manera.
Además, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad inflamatoria, que incluye administrar la composición farmacéutica a un sujeto. El término "sujeto" se refiere a una enfermedad objetivo que ha de tratarse y, más específicamente, un mamífero, tal como un humano, o un primate no humano, un ratón, una rata, un perro, un gato, un caballo y una vaca.
En lo sucesivo en el presente documento, para ayudar a comprender la presente invención, se desvelarán realizaciones de ejemplo. Sin embargo, los siguientes ejemplos se proporcionan meramente para comprender más fácilmente la presente invención y el alcance de la presente invención no se limita a los ejemplos.
[Ejemplos]
Ejemplo 1. Preparación de 4-(4-(3-(A/-fen¡lpentanamido)prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo (LMT-693)
Etapa 1: Preparación de N-fenilpentanoamida
Se disolvió anilina (0,98 ml, 10,74 mmol) en diclorometano (20 ml) y, después, la mezcla se enfrió en hielo. Se añadió trietilamina (3,00 ml, 21,48 mmol) a la mezcla y, después, la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió cloruro de valeroílo (2,60 ml, 21,48 mmol) a la misma temperatura, el hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido de este modo se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. Se recogió una capa de disolvente orgánico, se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y, después, se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hex:EA=10:1), obteniendo de este modo N-fenilpentanoamida (1,88 g, rendimiento del 99 %).
Etapa 2: Preparación de 4-(4-bromobenzo¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de tere-butilo
Se diluyeron ácido 4-bromobenzoico (901 mg, 4,48 mmol) y piperazin-1-carboxilato de fere-butilo (1,00 g, 5,37 mmol) en NW-dimetilformamida (DMF; 15 ml) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadieron hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[b¡s(d¡met¡lam¡no)met¡leno]-1H-1,2,3-tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n¡o (HATU; 2,04 g, 5,37 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (DIPEA; 2,34 ml, 13,44 mmol) a la mezcla y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido de este modo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se recogió una capa de disolvente orgánico, se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y, después, se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hex:EA=2:1), obteniendo de este modo 4-(4-bromobenzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de fere-butilo (1,56 g, rendimiento del 94 %).
Etapa 3: Preparación de 4-(4-(3-h¡drox¡prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de fere-butilo
El 4-(4-bromobenzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de fere-butilo (1,00 g, 2,71 mmol) obtenido en la Etapa 2 y alcohol propargílico (0,32 ml, 5,42 mmol) se disolvieron en trietilamina (12 ml), y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadieron dicloruro de bis^rifenilfosfina^aladio (II) (190 mg, 0,271 mmol) y yoduro de cobre (I) (52 mg, 0,271 mmol) a la mezcla, la mezcla se calentó a 60 °C y se sometió a reflujo para su agitación durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido de este modo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se recogió una capa de disolvente orgánico, se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y, después, se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hex:EA=2:1), obteniendo de este modo 4-(4-(3-h¡drox¡prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de fere-butilo (850 mg, rendimiento del 91 %).
Etapa 4: Preparación de 4-(4-(3-(met¡lsulfon¡lox¡)prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de fere-butilo
El 4-(4-(3-h¡drox¡prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de fere-butilo (600 mg, 1,74 mmol) obtenido en la Etapa 3 se disolvió en diclorometano (8 ml) y la mezcla se enfrió en hielo. Se añadió trietilamina (0,36 ml, 2,61 mmol) a la mezcla y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,15 ml, 1,92 mmol) a la misma temperatura, el hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido de este modo se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. Se recogió una capa de disolvente orgánico, se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y, después, se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hex:EA=2:1), obteniendo de este modo 4-(4-(3-(metilsulfoniloxi)prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de fere-butilo (662 mg, rendimiento del 90 %).
Etapa 5: Preparación de 4-(4-(3-(N-fen¡lpentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de fere-butilo La N-fenilpentanoamida (185 mg, 1,04 mmol) obtenida en la Etapa 1 e hidruro de sodio (NaH; 75 mg, 3,12 mmol) se enfriaron en hielo y, después, se añadió tetrahidrofurano (THF; 8 ml), seguido de agitación durante 30 minutos. El 4-(4-(3-(met¡lsulfon¡lox¡)prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de fere-butilo (662 mg, 1,57 mmol) obtenido en la Etapa 4 se añadió a la mezcla, el hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido de este modo se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. Se recogió una capa de disolvente orgánico, se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y, después, se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hex:EA=4:1), obteniendo de este modo un producto final, 4-(4-(3-(W-fen¡lpentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de fere-butilo (382 mg, rendimiento del 73 %). RMN de 1H (CDCla, 500 MHz) 87,40-7,20 (9H, m), 4,65 (2H, s), 3,62-3,32 (8H, a), 2,02-1,97 (2H, t), 1,52-1,48 (2H, m), 1,40 (9H, s), 1,19-1,12 (2H, m), 0,76-0,72 (3H, t).
Ejemplo 2. Preparación de N-fenil-N-(3-(4-(piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanamida (LMT-694)
El 4-(4-(3-(W-fen¡lpentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de fere-butilo (754 mg, 1,50 mmol) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en acetonitrilo (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió clorhidrato mixto de dioxano (4 N; 3,73 ml) a la mezcla, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1,5 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y un residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Ch:MeOH=50:1), obteniendo de este modo un producto final, W-fenil-W-(3-(4-(piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida (363 mg, rendimiento del 60 %).
RMN de 1H (CDCla, 500 MHz) 87,48-7,30 (9H, m), 4,73 (2H, s), 3,73-3,39 (4H, a), 2,97-2,86 (4H, a), 2,09-2,06 (2H, t), 1,60-1,54 (2H, m), 1,25-1,19 (2H, m), 0,83-0,80 (3H, t).
Ejemplo 3. Preparación de W-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-W-fenilpentanamida (LMT-692) La W-fenil-A/-(3-(4-(piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida (33,3 mg, 0,072 mmol) obtenida en el Ejemplo 2 e hidróxido de potasio (KOH; 9,09 mg, 0,108 mmol) se disolvieron en A/,W-dimetilformamida (DMF; 1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió yodometano (9 pl, 0,144 mmol) a la mezcla y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 17 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y un residuo obtenido de este modo se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. Se recogió una capa de disolvente orgánico, se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y, después, se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Ch:MeOH=20:1), obteniendo de este modo un producto final, W-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida (6 mg, rendimiento del 20 %). RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 87,40-7,21 (9H, m), 4,65 (2H, s), 3,71-3,34 (4H, a), 2,41-2,25 (4H, a), 2,25 (3H, s), 2,02-1,99 (2H, t), 1,54-1,46 (2H, m), 1,18-1,12 (2H, m), 0,76­ 0,71 (3H, t).
Ejemplo 4. Preparación de W-(3-(4-(4-etilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-W-fenilpentanoamida (LMT-695) La W-fenil-A/-(3-(4-(piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida (24,8 mg, 0,061 mmol) obtenida en el Ejemplo 3 e hidróxido de potasio (8,62 mg, 0,154 mmol) se disolvieron en A/,W-dimetilformamida (DMF; 1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió yodoetano (20 pl, 0,246 mmol) a la mezcla y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 17 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y un residuo obtenido de este modo se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. Se recogió una capa de disolvente orgánico, se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y, después, se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Ch:MeOH = 20:1), obteniendo de este modo un producto final, A/-(3-(4-(4-etilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-W-fenilpentanoamida (17,9 mg, rendimiento del 68 %). RMN de 1H (CDCh, 400 MHz) 87,40-7,20 (9H, m), 4,65 (2H, s), 3,73-3,35 (4H, a), 2,44-2,31 (6H, m), 2,03-1,99 (2H, t), 1,54-1,46 (2H, m), 1,20-1,13 (2H, m), 1,05-1,01 (3H, t), 0,78­ 0,73 (3H, t).
Ejemplo 5. Preparación de W-(3-(4-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-A/-fenilpentanoamida (LMT-696) La W-fenil-W-(3-(4-(piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida (106 mg, 0,263 mmol) obtenida en el Ejemplo 2 y bicarbonato de sodio (27 mg, 0,316 mmol) se enfriaron en hielo y, después, se añadió W,W-dimetilformamida (DMF; 2 ml), seguido de agitación durante 1 hora. Se añadió 2-yodopropano (30 pl, 0,316 mmol) a la mezcla, el hielo se retiró y, después, la mezcla se calentó a 60 °C, se sometió a reflujo y se agitó durante 24 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida y un residuo obtenido de este modo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se recogió una capa de disolvente orgánico, se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y, después, se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hex:EA:MeOH:TEA=12:12:1:0,1), obteniendo de este modo un producto final, A/-(3-(4-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-A/-fenilpentanoamida (66,8 mg, rendimiento del 57 %).
RMN de 1H (CDCh, 500 MHz) 87,47-7,30 (9H, m), 4,73 (2H, s), 3,78-3,40 (4H, a), 2,75-2,72 (1H, m), 2,59-2,44 (4H, a), 2,09-2,06 (2H, t), 1,59-1,56 (2H, m), 1,25-1,20 (2H, m), 1,06-1,04 (6H, d), 0,83-0,80 (3H, t).
Ejemplo 6. Preparación de A/-(3-(4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-W-fenilpentanoamida (LMT-827)
La A/-fenil-W-(3-(4-(piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida (56 mg, 0,139 mmol) obtenida en el Ejemplo 2 y carbonato de potasio (77 mg, 0,556 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió 2-bromoetanol (99 pl, 1,39 mmol) a la mezcla, el hielo se retiró y, después, la mezcla se calentó a 60 °C, se sometió a reflujo y se agitó durante 17 horas. Se recogió una capa de disolvente orgánico, se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y, después, se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Ch:MeOH=50:1), obteniendo de este modo un producto final, W-(3-(4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-A/-fenilpentanoamida (52 mg, rendimiento del 84 %).
RMN de 1H (CDCh, 500 MHz) 87,48-7,30 (9H, m), 4,73 (2H, s), 3,79 (2H, a), 3,66-3,64 (2H, t), 3,43 (2H, a), 2,60­ 2,46 (7H, a), 2,10-2,07 (2H, t), 1,59-1,56 (2H, m), 1,25-1,22 (2H, m), 0,83-0,80 (3H, t).
Ejemplo 7. Preparación de N-(3-(4-(4-(c¡cloprop¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)-N-fen¡lpentanoam¡da (LMT-828)
La N-fen¡l-N-(3-(4-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da (50 mg, 0,124 mmol) obtenida en el Ejemplo 2 y carbonato de potas¡o (51 mg, 0,372 mmol) se d¡solv¡eron en N,N-d¡met¡lformam¡da (DMF; 2 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 m¡nutos. Se añad¡ó bromuro de c¡cloprop¡lmet¡lo (15 pl, 0,145 mmol) a la mezcla, la mezcla se calentó a 80 °C, se somet¡ó a reflujo y se ag¡tó durante 4 horas. Se recog¡ó una capa de d¡solvente orgán¡co, se desh¡drató con sulfato de magnes¡o anh¡dro (MgSO4), se f¡ltró y, después, se concentró a pres¡ón reduc¡da. El concentrado se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (CH2Cl2:MeOH=50:1), obten¡endo de este modo un producto f¡nal, N-(3-(4-(4-(c¡cloprop¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)-N-fen¡lpentanam¡da (16 mg, rend¡m¡ento del 28 %).
RMN de 1H (CDCh,500 MHz) 87,48-7,28 (9H, m), 4,73 (2H, s), 3,82-3,45 (4H, a), 2,63-2,49 (4H, a), 2,32-2,31 (2H, d), 2,09-2,06 (2H, t), 1,60-1,56 (2H, m), 1,25-1,20 (3H, m), 0,83-0,80 (3H, t), 0,55-0,53 (2H, m), 0,12-0,11 (2H, m). Ejemplo 8. Preparac¡ón de N-(3-(4-(4-c¡clohex¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)-N-fen¡lpentanoam¡da (LMT-830) Un producto f¡nal, N-(3-(4-(4-c¡clohex¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)-N-fen¡lpentanoam¡da, se obtuvo (20 mg, rend¡m¡ento del 33 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en el Ejemplo 7 usando la N-fen¡l-N-(3-(4-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da (50 mg, 0,124 mmol) obten¡da en el Ejemplo 2 y yodoc¡clohexano (19 pl, 0,145 mmol).
RMN de 1H (CDCla, 500 MHz) 87,48-7,31 (9H, m), 4,73 (2H, s), 3,77-3,39 (4H, a), 2,63-2,49 (4H, a), 2,31-2,28 (1H, m), 2,09-2,06 (2H, m), 1,91-1,79 (4H, m), 1,65-1,54 (3H, m), 1,28-1,16 (6H, m), 1,13-1,08 (1H, m), 0,83-0,80 (3H, t). Ejemplo 9. Preparac¡ón de A/-(3-(4-(4-(c¡clohex¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)-A/-fen¡lpentanam¡da (LMT-831)
Un producto f¡nal, N-(3-(4-(4-(c¡clohex¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)-N-fen¡lpentanoam¡da, se obtuvo (35 mg, rend¡m¡ento del 56 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en el Ejemplo 7 usando la N-fen¡l-N-(3-(4-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da (50 mg, 0,124 mmol) obten¡da en el Ejemplo 2 y bromomet¡lc¡clohexano (20 pl, 0,145 mmol).
RMN de 1H (CDCla, 500 MHz) 87,48-7,28 (9H, m), 4,73 (2H, s), 3,76-3,38 (4H, a), 2,45-2,31 (4H, a), 2,15-2,13 (2H, m), 2,09-2,06 (2H, m), 1,77-1,66 (5H, m), 1,59-1,56 (2H, m), 1,47-1,45 (1H, m), 1,25-1,17 (5H, m), 0,90-0,80 (5H, t). Ejemplo 10. Preparac¡ón de N-(3-(4-(4-¡sobut¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)-N-fen¡lpentanam¡da (LMT-832) Un producto f¡nal, N-(3-(4-(4-¡sobut¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)-N-fen¡lpentanoam¡da, se obtuvo (34 mg, rend¡m¡ento del 60 %) med¡ante el método descr¡to en el Ejemplo 7 usando la N-fen¡l-N-(3-(4-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da (50 mg, 0,124 mmol) obten¡da en el Ejemplo 2 y 1-yodo-2-met¡lpropano (17 pl, 0,145 mmol).
RMN de 1H (CDCh, 500 MHz)8 7,47-7,28 (9H, m), 4,73 (2H, s), 3,76-3,39 (4H, a), 2,46-2,32 (4H, a), 2,11-2,07 (4H, m), 1,79-1,76 (1H, m), 1,59-1,56 (2H, m), 1,25-1,20 (2H, m), 0,91-0,89 (6H, d), 0,83-0,80 (3H, t).
Ejemplo 11. Preparac¡ón de N-fen¡l-N-(3-(4-(4-(prop-2-¡n¡l)p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanam¡da (LMT-833)
La N-fen¡l-N-(3-(4-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da (50 mg, 0,124 mmol) obten¡da en el Ejemplo 2 y carbonato de potas¡o (51 mg, 0,372 mmol) se d¡solv¡eron en N,N-d¡met¡lformam¡da (DMF; 2 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 m¡nutos. Se añad¡ó bromuro de proparg¡lo (12 pl, 0,145 mmol) a la mezcla y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 17 horas. La soluc¡ón de reacc¡ón se f¡ltró para ret¡rar un sól¡do y se concentró a pres¡ón reduc¡da y el concentrado se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (CH2Ch:MeOH=100:1), obten¡endo de este modo un producto final, N-fen¡l-N-(3-(4-(4-(prop-2-¡n¡l)p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da (28 mg, rend¡m¡ento del 51 %).
RMN de 1H (CDCls, 500 MHz) 87,48-7,28 (9H, m), 4,73 (2H, s), 3,82-3,44 (4H, a), 3,36 (2H, s), 2,65-2,51 (4H, a), 2,30 (1H, s), 2,10-2,07 (2H, m), 1,60-1,54 (2H, m), 1,26-1,19 (2H, m), 0,83-0,80 (3H, t).
Ejemplo 12. Preparac¡ón de N-(3-(4-(4-c¡anop¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)-N-fen¡lpentanam¡da (LMT-829) La N-fen¡l-N-(3-(4-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da (50 mg, 0,124 mmol) obten¡da en el Ejemplo 2 y c¡anuro de tr¡met¡ls¡l¡lo (49 pl, 0,372 mmol) se d¡solv¡eron en aceton¡tr¡lo (2 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 m¡nutos. Se añad¡ó h¡pocloruro de sod¡o (43 pl, 0,620 mmol) a la mezcla, la mezcla se calentó a 80 °C, se somet¡ó a reflujo y se ag¡tó durante 12 horas. La soluc¡ón de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se f¡ltró para ret¡rar un sól¡do y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo obten¡do se d¡luyó con acetato de et¡lo y se lavó con agua y salmuera. Se recog¡ó una capa de d¡solvente orgán¡co, se desh¡drató con sulfato de magnes¡o anh¡dro (MgSO4), se f¡ltró y, después, se concentró a pres¡ón reduc¡da. El concentrado se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (CH2Ch:MeOH=200:1), obten¡endo de este modo un producto f¡nal, N-(3-(4-(4-c¡anop¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)-N-fen¡lpentanam¡da (11 mg, rend¡m¡ento del 21 %).
RMN de 1H (CDCh,500 MHz) 57,48-7,30 (9H, m), 4,73 (2H, s), 3,81-3,26 (8H, a), 2,09-2,06 (2H, t), 1,60-1,54 (2H, m), 1,25-1,19 (2H, m), 0,83-0,80 (3H, t).
Ejemplo 13. Preparación de 4-(4-(3-(N-(3-fluorofen¡l)pentanam¡do)prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (LMT-884)
Etapa 1: Preparac¡ón de A/-(3-fluorofen¡l)pentanam¡da
Se obtuvo N-(3-fluorofen¡l)pentanoam¡da (1,74 g, rend¡m¡ento del 99 %) usando 3-fluoroan¡l¡na (0,87 ml, 9,00 mmol) y cloruro de valeroílo (2,18 ml, 18,00 mmol).
Etapa 2: Preparac¡ón de 4-(4-(3-(A/-(3-fluorofen¡l)pentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-butílo
Un producto f¡nal, 4-(4-(3-(N-(3-fluorofen¡l)pentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo, se obtuvo (197 mg, rend¡m¡ento del 73 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en la Etapa 5 del Ejemplo 1 usando la N-(3-fluorofen¡l)pentanoam¡da (101 mg, 0,519 mmol) obten¡da en la Etapa 1 y el 4-(4-(3-(met¡lsulfon¡lox¡)prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (329 mg, 0,779 mmol) obten¡do en la Etapa 4 del Ejemplo 1.
RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 57,44-7,32 (5H, m), 7,12-7,06 (3H, m), 4,72 (2H, s), 3,73-3,38 (8H, a), 2,10-2,07 (2H, t), 1,59-1,57 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,23-1,20 (2H, m), 0,83-0,80 (3H, t).
Ejemplo 14. Preparac¡ón de N-(3-fluorofen¡l)-N-(3-(4-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da (LMT-885) Un producto f¡nal, N-(3-fluorofen¡l)-N-(3-(4-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da, se obtuvo (94 mg, rend¡m¡ento del 58 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en el Ejemplo 12 usando el 4-(4-(3-(N-(3-fluorofen¡l)pentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (200 mg, 0,383 mmol) obten¡do en el Ejemplo 13.
RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 57,45-7,32 (5H, m), 7,15-7,07 (3H, m), 4,72 (2H, s), 3,75-3,37 (4H, a), 2,94-2,80 (4H, a), 2,10-2,07 (2H, t), 1,89 (1H, a), 1,60-1,57 (2H, m), 1,25-1,24 (2H, m), 0,84-0,82 (3H, t).
Ejemplo 15. Preparac¡ón de N-(3-fluorofen¡l)-N-(3-(4-(4-¡soprop¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da (LMT-886)
Un producto f¡nal, N-(3-fluorofen¡l)-N-(3-(4-(4-¡soprop¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da, se obtuvo (20 mg, rend¡m¡ento del 40 %) usando la N-(3-fluorofen¡l)-N-(3-(4-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da (46 mg, 0,109 mmol) obten¡da en el Ejemplo 14 y 2-yodopropano (0,375 ml, 3,77 mmol).
RMN de 1H (CDCh, 400 MHz) 57,44-7,32 (5H, m), 7,15-7,06 (3H, m), 4,72 (2H, s), 3,78-3,41 (4H, a), 2,75-2,72 (1H, m), 2,59-2,45 (4H, a), 2,11-2,09 (2H, t), 1,60-1,57 (2H, m), 1,25-1,22 (2H, m), 1,06-1,05 (6H, d), 0,85-0,82 (3H, t). Ejemplo 16. Preparac¡ón de 4-(4-(3-(N-(4-fluorofen¡l)pentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (LMT-839)
Etapa 1: Preparac¡ón de N-(4-fluorofen¡l)pentanoam¡da
Se obtuvo N-(4-fluorofen¡l)pentanoam¡da (174 mg, rend¡m¡ento del 99 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en la Etapa 1 del Ejemplo 1 usando 4-fluoroan¡l¡na (85 pl, 0,90 mmol) y cloruro de valeroílo (0,22 ml, 1,80 mmol).
Etapa 2: Preparac¡ón de 4-(4-(3-(N-(4-fluorofen¡l)pentanam¡do)prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Un producto f¡nal, 4-(4-(3-(N-(4-fluorofen¡l)pentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo, se obtuvo (2,28 g, rend¡m¡ento del 73 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en la Etapa 5 del Ejemplo 1 usando la N-(4-fluorofen¡l)pentanoam¡da (1,17 g, 6,00 mmol) obten¡da en la Etapa 1 y el 4-(4-(3-(met¡lsulfon¡lox¡)prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (3,80 g, 8,99 mmol) obten¡do en la Etapa 4 del Ejemplo 1.
RMN de 1H (CDCh, 400 MHz) 57,39-7,29 (6H, m), 7,17-7,14 (2H, m), 4,71 (2H, s), 3,73-3,38 (8H, a), 2,07-2,04 (2H, t), 1,60-1,54 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,25-1,19 (2H, m), 0,84-0,81 (3H, t).
Ejemplo 17. Preparac¡ón de N-(4-fluorofen¡l)-N-(3-(4-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da (LMT-840) Un producto f¡nal, N-(4-fluorofen¡l)-N-(3-(4-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da, se obtuvo (1,06 g, rend¡m¡ento del 58 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en el Ejemplo 12 usando el 4-(4-(3-(N-(4-fluorofen¡l)pentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (2,28 g, 4,37 mmol) obten¡do en el Ejemplo 16.
RMN de 1H (CDCh, 400 MHz) 57,38-7,30 (6H, m), 7,17-7,15 (2H, m), 4,71 (2H, s), 3,77-3,40 (4H, a), 2,96-2,79 (5H, a), 2,06-2,03 (2H, t), 1,57-1,54 (2H, m), 1,25-1,22 (2H, m), 0,84-0,82 (3H, t).
Ejemplo 18. Preparación de A/-(4-fluorofen¡l)-A/-(3-(4-(4-¡soprop¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da (LMT-841)
Un producto f¡nal, W-(4-fluorofen¡l)-W-(3-(4-(4-¡soprop¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da, se obtuvo (465 mg, rend¡m¡ento del 40 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en el Ejemplo 15 usando la W-(4-fluorofen¡l)-W-(3-(4-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da (1,06 g, 2,51 mmol) obten¡da en el Ejemplo 17 y 2-yodopropano (0,375 ml, 3,77 mmol).
RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 87,37-7,28 (6H, m), 7,17-7,13 (2H, m), 4,71 (2H, s), 3,78-3,40 (4H, a), 2,75-2,72 (1H, m), 2,59-2,45 (4H, a), 2,07-2,04 (2H, t), 1,58-1,55 (2H, m), 1,25-1,21 (2H, m), 1,06-1,04 (6H, d), 0,84-0,81 (3H, t). Ejemplo 19. Preparac¡ón de W-(3-(4-(morfol¡n-4-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)-A/-fen¡lpentanoam¡da (LMT-682) Etapa 1: (4-bromofen¡l)(morfol¡no)metanona
Se obtuvo (4-bromofen¡l)(morfol¡no)metanona (455 mg, rend¡m¡ento del 99 %) med¡ante el mismo método descr¡to en la Etapa 2 del Ejemplo 1 usando ác¡do 4-bromobenzo¡co (340 mg, 1,70 mmol) y morfol¡na (0,18 ml, 2,04 mmol). Etapa 2: Preparac¡ón de (4-(3-h¡drox¡prop-1-¡n¡l)fen¡l)(morfol¡no)metanona
Se obtuvo (4-(3-h¡drox¡prop-1-¡n¡l)fen¡l)(morfol¡no)metanona (371 mg, rend¡m¡ento del 90 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando la (4-bromofen¡l)(morfol¡no)metanona (455 mg, 1,68 mmol) obten¡da en la Etapa 1 y alcohol propargíl¡co (0,196 ml, 3,36 mmol).
Etapa 3: Preparac¡ón de metanosulfonato de 3-(4-(morfol¡n-4-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡lo
Se obtuvo metanosulfonato de 3-(4-(morfol¡n-4-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡lo (391 mg, rend¡m¡ento del 80 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en la Etapa 4 del Ejemplo 1 usando la (4-(3-h¡drox¡prop-1-¡n¡l)fen¡l)(morfol¡no)metanona (371 mg, 1,51 mmol) obten¡da en la Etapa 2 y cloruro de metanosulfon¡lo (0,128 ml, 1,66 mmol).
Etapa 4: Preparac¡ón de A/-(3-(4-(morfol¡n-4-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)-N-fen¡lpentanoam¡da
Un producto final, W-(3-(4-(morfol¡n-4-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)-W-fen¡lpentanoam¡da, se obtuvo (371 mg, rend¡m¡ento del 90 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en la Etapa 5 del Ejemplo 1 usando la A/-fen¡lpentanoam¡da (143 mg, 0,81 mmol) obten¡da en la Etapa 1 del Ejemplo 1 y el metanosulfonato de 3-(4-(morfol¡n-4-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡lo (391 mg, 1,21 mmol) obten¡do en la Etapa 3.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,48-7,28 (m, 9H), 4,73 (s, 2H), 3,74-3,66 (a, 6 H), 3,43 (a, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,22 (m, 2H), 0,81 (t, 3H).
Ejemplo 20. Preparac¡ón de W-fen¡l-W-(3-(4-(p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da (LMT-683) Etapa 1: Preparac¡ón de (4-bromofen¡l)(p¡per¡d¡n-1-¡l)metanona
Se obtuvo (4-bromofen¡l)(p¡per¡d¡n-1-¡l)metanona (458,2 mg, rend¡m¡ento del 100 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en la Etapa 2 del Ejemplo 1 usando ác¡do 4-bromobenzo¡co (318 mg, 1,58 mmol) y p¡per¡d¡na (0,21 ml, 1,90 mmol).
Etapa 2: Preparac¡ón de (4-(3-h¡drox¡prop-1-¡n¡l)fen¡l)(p¡per¡d¡n-1-¡l)metanona
Se obtuvo (4-(3-h¡drox¡prop-1-¡n¡l)fen¡l)(p¡per¡d¡n-1-¡l)metanona (374 mg, rend¡m¡ento del 90 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando la (4-bromofen¡l)(p¡per¡d¡na-1-¡l)metanona (458,2 mg, 1,71 mmol) obten¡da en la Etapa 1 y alcohol propargíl¡co (0,199 ml, 3,42 mmol).
Etapa 3: Preparac¡ón de metanosulfonato de 3-(4-(p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡lo
Se obtuvo metanosulfonato de 3-(4-(p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡lo (396 mg, rend¡m¡ento del 80 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en la Etapa 4 del Ejemplo 1 usando la (4-(3-h¡drox¡prop-1-¡n¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-1-¡l)metanona (374 mg, 1,54 mmol) obten¡da en la Etapa 2 y cloruro de metanosulfon¡lo (0,131 ml, 1,69 mmol).
Etapa 4: Preparac¡ón de A/-fen¡l-N-(3-(4-(p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da
Un producto final, W-fen¡l-W-(3-(4-(p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da, se obtuvo (50 mg, rend¡m¡ento del 15 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en la Etapa 5 del Ejemplo 1 usando la A/-fen¡lpentanoam¡da (146 mg, 0,82 mmol) obten¡da en la Etapa 1 del Ejemplo 1 y el metanosulfonato de 3-(4-(p¡r¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡lo (396 mg, 1,23 mmol) obten¡do en la Etapa 3.
RMN de 1H (CDCh, 400 MHz) 87,40-7,13 (9H, m), 4,65 (2H, s, CH2), 3,62-3,24 (4H, a), 2,02-1,99 (2H, t), 1,60 (4H, a), 1,52-1,46 (2H, m), 1,44 (2H, a), 1,20-1,08 (2H, m), 0,78-0,73 (3H, t).
Ejemplo 21. Preparación de N,N-d¡et¡l-4-(3-(N-fen¡lpentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)benzam¡da (LMT-883) Etapa 1: Preparación de 4-bromo-N.N-d¡et¡lbenzam¡da
Se obtuvo 4-bromo-N,N-d¡et¡lbenzam¡da (700 mg, rend¡m¡ento del 69 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en la Etapa 2 del Ejemplo 1 usando ác¡do 4-bromobenzo¡co (800 mg, 3,98 mmol) y d¡et¡lam¡na (0,49 ml, 4,78 mmol). Etapa 2: Preparac¡ón de N.N-d¡et¡l-4-(3-h¡drox¡prop-1-¡n¡l)benzam¡da
Se obtuvo N,N-d¡et¡l-4-(3-h¡drox¡prop-1-¡n¡l)benzam¡da (425 mg, rend¡m¡ento del 67 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando la 4-bromo-N,N-d¡et¡lbenzam¡da (700 mg, 2,73 mmol) obten¡da en la Etapa 1 y alcohol propargíl¡co (0,32 ml, 5,47 mmol).
Etapa 3: Preparac¡ón de metanosulfonato de 3-(4-(d¡et¡lcarbamo¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡lo
Se obtuvo metanosulfonato de 3-(4-(d¡et¡lcarbamo¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡lo (483 mg, rend¡m¡ento del 85 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en la Etapa 4 del Ejemplo 1 usando la N,N-d¡et¡l-4-(3-h¡drox¡prop-1-¡n¡l)benzam¡da (425 mg, 1,84 mmol) obten¡da en la Etapa 2 y cloruro de metanosulfon¡lo (0,16 ml, 2,02 mmol).
Etapa 4: Preparac¡ón de N.N-d¡et¡l-4-(3-(N-fen¡lpentanam¡do)prop-1-¡n¡l)benzam¡da
Un producto final, N,N-d¡et¡l-4-(3-(N-fen¡lpentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)benzam¡da, se obtuvo (81 mg, rend¡m¡ento del 39 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en la Etapa 5 del Ejemplo 1 usando la A/-fen¡lpentanoam¡da (94 mg, 0,530 mmol) obten¡da en la Etapa 1 del Ejemplo 1 y el metanosulfonato de 3-(4-(d¡et¡lcarbamo¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡lo (246 mg, 0,795 mmol) obten¡do en la Etapa 3.
RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 87,48-7,30 (9H, m), 4,73 (2H, s), 3,53-3,23 (4H, a), 2,10-2,07 (2H, t), 1,59-1,57 (2H, m), 1,23-1,10 (8H, m), 0,83-0,80 (3H, t).
Ejemplo 22. Preparac¡ón de N-fen¡l-N-(3-(3-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da (LMT-837) Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(3-bromobenzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Se obtuvo 4-(3-bromobenzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (2,75 g, rend¡m¡ento del 99 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en la Etapa 2 del Ejemplo 1 usando ác¡do 3-bromobenzo¡co (1,50 g, 7,46 mmol) y p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (1,67 g, 8,95 mmol).
Etapa 2: Preparac¡ón de 4-(3-(3-h¡drox¡prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Se obtuvo 4-(3-(3-h¡drox¡prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (2,32 g, rend¡m¡ento del 90 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el 4-(3-bromobenzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (2,75 g, 7,45 mmol) obten¡do en la Etapa 1 y alcohol propargíl¡co (0,87 ml, 14,89 mmol).
Etapa 3: Preparac¡ón de 4-(3-(3-(met¡lsulfon¡lox¡)prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Se obtuvo 4-(3-(3-(met¡lsulfon¡lox¡)prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (1,78 g, rend¡m¡ento del 63 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en la Etapa 4 del Ejemplo 1 usando el 4-(3-(3-h¡drox¡prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (2,32 g, 6,75 mmol) obten¡do en la Etapa 2 y cloruro de metanosulfon¡lo (0,58 ml, 7,42 mmol).
Etapa 4: Preparac¡ón de 4-(3-(3-(N-fen¡lpentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo Un producto f¡nal, 4-(3-(3-(N-fen¡lpentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo, se obtuvo (323 mg, rend¡m¡ento del 70 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en la Etapa 5 del Ejemplo 1 usando la N-fen¡lpentanoam¡da (275 mg, 1,55 mmol) obten¡da en la Etapa 1 del Ejemplo 1 y el 4-(3-(3-(met¡lsulfon¡lox¡)prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (982 mg, 2,33 mmol) obten¡do en la Etapa 3.
Etapa 5: Preparac¡ón de N-fen¡l-N-(3-(3-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da (LMT-837)
Un producto f¡nal, N-fen¡l-N-(3-(3-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da, se obtuvo (152 mg, rend¡m¡ento del 58 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en el Ejemplo 2 usando el 4-(3-(3-(N-fen¡lpentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (323 mg, 0,62 mmol) obten¡do en la Etapa 4.
RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 87,45-7,26 (9H, m), 4,69 (2H, s), 3,75-3,36 (4H, a), 2,94-2,80 (4H, a), 2,59 (1H, a), 2,07-2,04 (2H, t), 1,56-1,53 (2H, m), 1,22-1,18 (2H, m), 0,80-0,77 (3H, t).
Ejemplo 23. Preparación de N-(3-(3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)-N-fen¡lpentanoam¡da (LMT-838) La N-fen¡l-N-(3-(3-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da (50 mg, 0,124 mmol) obtenida en el Ejemplo 22 y formaldehído (37 % en H2O; 1,5 ml) se d¡solv¡eron en ác¡do fórm¡co (2,0 ml), se calentaron a 100 °C, se somet¡eron a reflujo y se ag¡taron durante 4 horas. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da y se valoró med¡ante la ad¡c¡ón de una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o (2,0 M). Después, el producto de reacc¡ón se d¡luyó con d¡clorometano y se lavó con agua y salmuera. Se recog¡ó una capa de d¡solvente orgán¡co, se desh¡drató con sulfato de magnes¡o anh¡dro (MgSO4), se f¡ltró y, después, se concentró a pres¡ón reduc¡da. El concentrado se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (CH2Cl2:MeOH=20 :1 ), obten¡endo de este modo N-(3-(3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)-N-fen¡lpentanoam¡da (24 mg, rend¡m¡ento del 46 %). RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 87,46-7,29 (9H, m), 4,70 (2H, s), 3,79-3,39 (4H, a), 2,48-2,32 (7H, a), 2,08-2,05 (2H, t), 1,57-1,54 (2H, m), 1,23-1,19 (2H, m), 0,81-0,78 (3H, t).
Ejemplo 24. Preparac¡ón de N-(3-(3-(4-¡soprop¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)-N-fen¡lpentanoam¡da (LMT-842) Un producto f¡nal, A/-(3-(3-(4-¡soprop¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)-A/-fen¡lpentanoam¡da, se obtuvo (67 mg, rend¡m¡ento del 40 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en el Ejemplo 5 usando la N-fen¡l-N-(3-(3-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da (152 mg, 0,36 mmol) obten¡da en el Ejemplo 22 y 2-yodopropano (90 pl, 0,90 mmol).
RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 87,47-7,29 (9H, m), 4,71 (2H, s), 3,79-3,40 (4H, a), 2,78-2,75 (1H, m), 2,60-2,46 (4H, a), 2,09-2,06 (2H, t), 1,58-1,55 (2H, m), 1,24-1,20 (2H, m), 1,07-1,05 (6H, d), 0,82-0,79 (3H, t).
Ejemplo 25. Preparac¡ón de 4-(3-(3-(N-(4-fluorofen¡l)pentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (LMT-887)
Un producto f¡nal, 4-(3-(3-(N-(4-fluorofen¡l)pentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo, se obtuvo (625 mg, rend¡m¡ento del 85 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en la Etapa 5 del Ejemplo 1 usando la N-(4-fluorofen¡l)pentanoam¡da (275 mg, 1,41 mmol) obten¡da en la Etapa 1 del Ejemplo 16 y el 4-(3-(3-(met¡lsulfon¡lox¡)prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (894 mg, 2,12 mmol) obten¡do en la Etapa 3 del Ejemplo 22.
RMN de 1H (CDCh, 400 MHz) 87,33-7,20 (6H, m), 7,09-7,06 (2H, m), 4,62 (2H, s), 3,66-3,31 (8H, a), 2,00-1,97 (2H, t), 1,52-1,49 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,18-1,13 (2H, m), 0,76-0,73 (3H, t).
Ejemplo 26. Preparac¡ón de N-(4-fluorofen¡l)-N-(3-(3-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da (LMT-888) Un producto f¡nal, N-(4-fluorofen¡l)-N-(3-(3-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da, se obtuvo (356 mg, rend¡m¡ento del 58 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en el Ejemplo 2 usando el 4-(3-(3-(N-(4-fluorofen¡l)pentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (762 mg, 1,46 mmol) obten¡do en el Ejemplo 25.
RMN de 1H (CDCls, 400 MHz) 87,39-7,29 (6H, m), 7,17-7,14 (2H, m), 4,70 (2H, s), 3,77-3,39 (4H, a), 2,98-2,85 (4H, a), 2,08-2,05 (2H, t), 1,60-1,54 (2H, m), 1,25-1,19 (2H, m), 0,84-0,81 (3H, t).
Ejemplo 27. Preparac¡ón de N-(4-fluorofen¡l)-N-(3-(3-(4-¡soprop¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da (LMT-889)
Un producto f¡nal, N-(4-fluorofen¡l)-N-(3-(3-(4-¡soprop¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da, se obtuvo (66 mg, rend¡m¡ento del 40 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en el Ejemplo 5 usando la N-(4-fluorofen¡l)-N-(3-(3-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da (150 mg, 0,356 mmol) obten¡da en el Ejemplo 26 y 2-yodopropano (53 pl, 0,534 mmol).
RMN de 1H (CDCls, 400 MHz) 87,37-7,29 (6H, m), 7,16-7,13 (2H, m), 4,70 (2H, s), 3,79-3,39 (4H, a), 2,75-2,73 (1H, m), 2,59-2,45 (4H, a), 2,07-2,04 (2H, t), 1,58-1,55 (2H, m), 1,25-1,21 (2H, m), 1,06-1,05 (6H, d), 0,84-0,81 (3H, t). Ejemplo 28. Preparac¡ón de N-(3-(4-h¡drox¡fen¡l)prop-2-¡n¡l)-N-fen¡lpentanoam¡da (LMT-890)
Etapa 1: Preparac¡ón de N-(prop-2-¡n¡l)an¡l¡na
Se d¡solv¡eron an¡l¡na (2,94 ml, 32,21 mmol) y carbonato de potas¡o (4,90 g, 35,43 mmol) en aceton¡tr¡lo (40 ml) y la mezcla se ag¡tó durante 5 m¡nutos. Se añad¡ó bromuro de proparg¡lo (3,05 ml, 35,43 mmol) a la mezcla y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 17 horas. La soluc¡ón de reacc¡ón se f¡ltró para ret¡rar un sól¡do y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El concentrado se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (Hex), obten¡endo de este modo N-(prop-2-¡n¡l)an¡l¡na (2,23 g, rend¡m¡ento del 53 %).
Etapa 2: Preparac¡ón de N-fen¡l-N-(prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da
Se obtuvo N-fen¡l-N-(prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da (1,29 g, rend¡m¡ento del 95 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en la Etapa 1 del Ejemplo 1 usando la N-(prop-2-¡n¡l)an¡l¡na (828 mg, 6,31 mmol) obten¡da en la Etapa 1 y cloruro de valeroílo (1,53 ml, 12,62 mmol).
Etapa 3: Preparación de A/-(3-(4-h¡drox¡fen¡l)prop-2-¡n¡l)-N-fen¡lpentanoam¡da
La A/-fen¡l-W-(prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da (550 mg, 2,55 mmol) obten¡da en la Etapa 2 y 4-yodofenol (422 mg, 1,92 mmol) se d¡solv¡eron en tr¡et¡lam¡na (15 ml) y la mezcla se ag¡tó durante 5 m¡nutos. Se añad¡eron d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (II) (89 mg, 0128 mmol) y yoduro de cobre (I) (49 mg, 0,255 mmol) a la mezcla, la mezcla se calentó a 50 °C, se somet¡ó a reflujo y se ag¡tó durante 5 horas. La soluc¡ón de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo obten¡do se d¡luyó con acetato de et¡lo y se lavó con agua y salmuera. Se recog¡ó una capa de d¡solvente orgán¡co, se desh¡drató con sulfato de magnes¡o anh¡dro (MgSO4), se f¡ltró y, después, se concentró a pres¡ón reduc¡da. El concentrado se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (Hex:EA=10:1), obten¡endo de este modo un producto f¡nal, A/-(3-(4-h¡drox¡fen¡l)prop-2-¡n¡l)-W-fen¡lpentanoam¡da (590 mg, rend¡m¡ento del 75 %).
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 88,15 (1H, a), 7,47-6,83 (9H, m), 4,66 (2H, s), 2,13-2,10 (2H, t), 1,60-1,54 (2H, m), 1.22- 1,17 (2H, m), 0,80-0,77 (3H, t).
Ejemplo 29. Preparac¡ón de ác¡do 2-(4-(3-(A/-fen¡lpentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)fenox¡)acét¡co (LMT-891)
Etapa 1: Preparac¡ón de (2-(4-(3-(A/-fen¡lpentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)fenox¡)acetato de etilo
La W-(3-(4-h¡drox¡fen¡l)prop-2-¡n¡l)-A/-fen¡lpentanoam¡da (590 mg, 1,92 mmol) obten¡da en el Ejemplo 28 y carbonato de potas¡o (796 mg, 5,76 mmol) se d¡solv¡eron en aceton¡tr¡lo (15 ml) y la mezcla se ag¡tó durante 30 m¡nutos. Se añad¡ó bromoacetato de et¡lo (0,23 ml, 2,11 mmol) a la mezcla y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 17 horas. La soluc¡ón de reacc¡ón se f¡ltró para ret¡rar un sól¡do y se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo obten¡do se d¡luyó con acetato de et¡lo y se lavó con agua y salmuera. Se recog¡ó una capa de d¡solvente orgán¡co, se desh¡drató con sulfato de magnes¡o anh¡dro (MgSO4), se f¡ltró y, después, se concentró a pres¡ón reduc¡da. El concentrado se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (Hex:EA=10:1), obten¡endo de este modo 2-(4-(3-(A/-fen¡lpentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)fenox¡)acetato de et¡lo (530 mg, rend¡m¡ento del 70 %).
Etapa 2: Preparac¡ón de ác¡do 2-(4-(3-(N-fen¡lpentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)fenox¡)acét¡co
El 2-(4-(3-(A/-fen¡lpentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)fenox¡)acetato de et¡lo (530 mg, 1,35 mmol) obten¡do en la Etapa 1 se d¡solv¡ó en etanol (15 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 m¡nutos. Se añad¡ó h¡dróx¡do de sod¡o 2 N (NaOH; 0,50 ml) a la mezcla, la mezcla se calentó a 80 °C, se somet¡ó a reflujo y se ag¡tó durante 3 horas. La soluc¡ón de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo obten¡do se d¡luyó con acetato de et¡lo y se lavó con agua y salmuera. Se recog¡ó una capa de d¡solvente orgán¡co, se desh¡drató con sulfato de magnes¡o anh¡dro (MgSO4), se f¡ltró y, después, se concentró a pres¡ón reduc¡da. El concentrado se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (CH2Cl2:MeOH=100 :1 ), obten¡endo de este modo un producto f¡nal, ác¡do 2-(4-(3-(W-fen¡lpentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)fenox¡)acét¡co (246 mg, rend¡m¡ento del 50 %).
RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 87,47-6,78 (9H, m), 4,68 (2H, s), 4,58 (2H, s), 2,11-2,08 (2H, t), 1,58-1,53 (2H, m), 1.23- 1,18 (2H, m), 0,81-0,78 (3H, t).
Ejemplo 30. Preparac¡ón de 4-(5-(3-(W-fen¡lpentanam¡do)prop-1-¡n-1-¡l)p¡col¡no¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (LMT-834)
Un producto f¡nal, 4-(5-(3-(W-fen¡lpentanoam¡do)prop-1-¡n-1-¡l)p¡col¡no¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo, (36 mg, rend¡m¡ento del 35 %) se obtuvo usando el m¡smo método descr¡to en la Etapa 3 del Ejemplo 28 usando la W-fen¡l-W-(prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da obten¡da en la Etapa 2 del Ejemplo 28 y 4-(5-bromop¡col¡no¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (86 mg, 0,4 mmol).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,43 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,36 (dd, 3H), 7,18 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 3.69 (a, 2H), 3,53-3,38 (a, 6H), 2,01 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,18 (m, 2H), 0,73 (t, 3H).
Ejemplo 31. Preparac¡ón de W-fen¡l-W-(3-(6-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)prop-2-¡n-1-¡l)pentanoam¡da (LMT-835) El 4-(5-(3-((W-fen¡lpentanoam¡do)prop-1-¡n-1-¡l)p¡col¡no¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (35 mg, 0,69 mmol) obten¡do en el Ejemplo 30 se d¡solv¡ó en aceton¡tr¡lo (15 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 m¡nutos. Se añad¡ó clorh¡drato m¡xto de d¡oxano (4 N; 3,73 ml) a la mezcla, y la mezcla se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 1,5 horas. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, y el res¡duo obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (CH2Ch:MeOH=50:1), obten¡endo de este modo un producto f¡nal, A/-fen¡l-A/-(3-(6-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)prop-2-¡n-1-¡l)pentanoam¡da (18 mg, rend¡m¡ento del 64 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 88,43 (s, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,36 (dd, 3H), 7,21 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 3.70 (a, 2H), 3,48 (a, 2H), 2,90 (a, 2H), 2,81 (a, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 0,73 (t, 3H).
Ejemplo 32. Preparac¡ón de W-(3-(6-(4-¡soprop¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)prop-2-¡n-1-¡l)-A/-fen¡lpentanoam¡da (LMT-836)
La A/-fen¡l-A/-(3-(6-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)p¡rid¡n-3-¡l)prop-2-¡n-1-¡l)pentanoam¡da (57,7 mg, 0,14 mmol) obtenida en el Ejemplo 31 y bicarbonato de sodio (27 mg, 0,316 mmol) se enfriaron en hielo y se añadió A/,W-dimet¡lformamida (DMF; 2 ml), seguido de agitación durante 1 hora. Se añadió 2-yodopropano (30 pl, 0,316 mmol) a la mezcla, el hielo se retiró y el producto resultante se calentó a 60 °C, se sometió a reflujo y se agitó durante 24 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se recogió una capa de disolvente orgánico, se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y, después, se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hex:EA:MeOH:TEA=12:12:1:0,1), obteniendo de este modo un producto final, W-(3-(6-¡soprop¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)p¡r¡din-3-¡l)prop-2-¡n-1-¡l)-A/-fen¡lpentanoam¡da (32,3 mg, rendimiento del 51 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,44 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,39 (dd, 3H), 7,22 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,74 (a, 2H), 3,52 (a, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,55 (a, 2H), 2,41 (a, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,15 (m, 2H), 0,98 (d, 6H), 0,74 (t, 3H).
Ejemplo 33. Preparación de W,A/-d¡et¡l-4-(3-(W-(3-fluorofenil)pentanoam¡do)prop-1-¡n-1-¡l)benzam¡da (LMT-926)
Etapa 1: Preparación de 4-bromo-A/.N-diet¡lbenzam¡da
Se disolvió ácido 4-bromobenzoico (5,00 g, 24,9 mmol) en A/,W-dimet¡lformamida (100,00 ml) y se mezcló con diisopropilamina (13 ml, 74,6 mmol). Se añadieron hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (7,15 mg, 37,30 mmol) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)carbod¡¡mida (5,04 mg, 37,30 mmol) a la mezcla y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió dietilamina (3,1 ml, 37,3 mmol) a la mezcla y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. Se recogió una capa de disolvente orgánico, se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y, después, se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hex:EA=3:1), obteniendo de este modo 4-bromo-W,W-dietilbenzamida (5,70 g, rendimiento del 89 %).
Etapa 2: Preparación de A/.N-d¡et¡l-4-(3-h¡drox¡prop-1-in¡l)benzam¡da
La 4-bromo-W,A/-dietilbenzam¡da (5,70 mg, 22,3 mmol) obtenida en la Etapa 1 y alcohol propargílico (2,60 ml, 44,5 mmol) se disolvieron en trietilamina (100,00 ml) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadieron dicloruro de bis(trifen¡lfosf¡na)palad¡o (II) (1,60 mg, 2,23 mmol) y yoduro de cobre (I) (1,60 mg, 2,23 mmol) a la mezcla, la mezcla se calentó a 60 °C, se sometió a reflujo y se agitó durante 17 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se recogió una capa de disolvente orgánico, se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y, después, se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hex:EA=1:1), obteniendo de este modo W,A/-diet¡l-4-(3-h¡drox¡prop-1-¡n¡l)benzam¡da (5,16 mg, rendimiento del 99,9 %).
Etapa 3: Preparación de metanosulfonato de 3-(4-(diet¡lcarbamo¡l)fen¡l)prop-2-¡n-1-¡lo
Se disolvió W,A/-d¡etil-4-(3-h¡drox¡prop-1-¡n¡l)benzam¡da (5,16 mg, 22,3 mmol) en diclorometano (100 ml) y la mezcla se enfrió en hielo. Se añadió trietilamina (4,80 ml, 34,4 mmol) a la mezcla y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,95 ml, 25,2 mmol) a la misma temperatura, el hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se recogió una capa de disolvente orgánico, se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y, después, se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hex:EA=2:1), obteniendo de este modo metanosulfonato de 3-(4-(dietilcarbamoil)fenil)prop-2-in-1-ilo (4,2 mg, rendimiento del 59 %).
Etapa 4: Preparación de A/.N-d¡et¡l-4-(3-(N-(3-fluorofen¡l)pentanoam¡do)prop-1-in-1-¡l)benzam¡da
Se disolvió W-(3-fluorofenil)pentanoamida (200 mg, 1,02 mmol) en tetrahidrofurano (10,00 ml) y la mezcla se enfrió en hielo. Se añadió hidróxido de sodio (73 mg, 3,06 mmol) a la mezcla y la mezcla se agitó durante 1 hora. El 3-(4-(W,W-diet¡lcarbamo¡l)fenil)prop-2-¡n¡l metanosulfonato (475 mg, 1,54 mmol) obtenido en la Etapa 3 se añadió a la misma temperatura y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. Se recogió una capa de disolvente orgánico, se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y, después, se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hex: EA=2:1), obteniendo de este modo W,W-diet¡l-4-(3-(A/-(3-fluorofen¡l)pentanoamido)prop-1-¡n-1-il)benzamida (291,7 mg, rendimiento del 70 %).
RMN de 1H (CDCla, 500 MHz) 87,43 (1H, t, J = 7,5 Hz y 15,0 Hz, aromático), 7,33 (4H, m, aromático), 7,09 (3H, m, aromático), 4,71 (2H, s, CH2), 3,53 (2H, s, CH2), 3,23 (2H, s, CH2), 2,10 (2H, m, CH2), 1,59 (2H, m, CH2), 1,24 (2H, m, CH2), 1,10 (6 H, m, (CH sB 0,83 (3H, t, J = 7,5 Hz y 15,0 Hz, CH3).
Ejemplo 34. Preparación de W,A/-d¡et¡l-4-(3-(W-(4-fluorofenil)pentanoam¡do)prop-1-¡n-1-¡l)benzam¡da (LMT-927) Se obtuvo W,W-d¡etil-4-(3-(A/-(4-fluorofen¡l)pentanoam¡do)prop-1-¡n-1-¡l)benzam¡da (291,7 mg, rend¡m¡ento del 70 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en la Etapa 4 del Ejemplo 33 usando A/-(4-fluorofenil)pentanoamida (200 mg, 1,02 mmol) y metanosulfonato de 3-(4-W,A/-(diet¡lcarbamo¡l)fen¡l)prop-2-¡n-1-ilo.
RMN de 1H (CDCla, 500 MHz) 87,31 (2H, d, J = 3,5 Hz, aromát¡co), 7,29 (4H, d, J = 3,0 Hz, aromát¡co), 7,15 (2H, t, J = 8,5 Hz y 17,0 Hz, aromát¡co), 4,71 (2H, s, CH2), 3,53 (2H, s, CH2), 3,23 (2H, s, CH2), 2,06 (2H, t, J = 7,5 Hz y 15.0 Hz, CH2), 1,57 (2H, m, CH2), 1,22 (2H, m, CH2), 1,10 (6H, s, (CHsk), 0,82 (3H, t, J = 7,5 Hz y 15,0 Hz, CH3). Ejemplo 35. Preparac¡ón de W-(3-(4-(A/,W-d¡et¡lsulfamo¡l)fenil)prop-2-¡n¡l)-A/-fen¡lpentanoam¡da (LMT-946) Etapa 1: Preparac¡ón de 4-bromo-A/.N-diet¡lbencenosulfonam¡da
Se d¡solv¡ó cloruro de 4-bromobencenosulfon¡lo (1,00 g, 3,91 mmol) en d¡clorometano (30,00 ml) y la mezcla se enfr¡ó en hielo. Se añad¡ó d¡et¡lam¡na (1,19 ml, 11,54 mmol) a la mezcla y la mezcla se agitó durante 5 m¡nutos, el h¡elo se ret¡ró y, después, la mezcla se agitó a temperatura amb¡ente durante 12 horas. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo obten¡do se d¡luyó con d¡clorometano y se lavó con agua y salmuera. Se recog¡ó una capa de d¡solvente orgán¡co, se desh¡drató con sulfato de magnes¡o anh¡dro (MgSÜ4), se f¡ltró y, después, se concentró a pres¡ón reduc¡da. El concentrado se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (Hex:EA=3:1), obten¡endo de este modo 4-bromo-W,W-dietilbencenosulfonam¡da (1,10 g, rend¡m¡ento del 96 %).
RMN de 1H (CDCla, 500 MHz) 87,67 (4H, m), 3,23 (4H, c, J = 7,0 Hz), 1,13 (6H, t).
Etapa 2: Preparac¡ón de A/.N-d¡et¡l-4-(3-h¡drox¡prop-1-¡n¡l)bencenosulfonam¡da
La 4-bromo-W,A/-diet¡lbencenosulfonam¡da (500,00 mg, 1,71 mmol) obten¡da en la Etapa 1 y alcohol propargíl¡co (0,20 ml, 3,42 mmol) se d¡solv¡eron en tr¡et¡lam¡na (10,00 ml) y la mezcla se agitó durante 5 m¡nutos. Se añad¡eron d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (II) (119,32 mg, 0,17 mmol) y yoduro de cobre (I) (32,37 mg, 0,17 mmol) a la mezcla, la mezcla se calentó a 60 °C, se somet¡ó a reflujo y se agitó durante 17 horas. La soluc¡ón de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo obten¡do se d¡luyó con acetato de et¡lo y se lavó con agua y salmuera. Se recog¡ó una capa de d¡solvente orgán¡co, se desh¡drató con sulfato de magnes¡o anh¡dro (MgSÜ4), se filtró y, después, se concentró a pres¡ón reduc¡da. El concentrado se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hex: EA=1: 1), obteniendo de este modo A/,W-dietil-4-(3-h¡drox¡prop-1-¡nil)bencenosulfonamida (286,00 mg, rendimiento del 63 %).
RMN de 1H (CDCh, 500 MHz) 8 7,66 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,0 Hz), 4,44 (2H, s), 3,16 (4H, c, J = 7.0 Hz), 1,05 (6H, t).
Etapa 3: Preparación de metanosulfonato de 3-(4-(N.A/-d¡et¡lsulfamoil)fen¡l)prop-2-¡n¡lo
La A/,W-diet¡l-4-(3-h¡drox¡prop-1-¡n¡l)bencenosulfonam¡da (273,00 mg, 1,02 mmol) obtenida en la Etapa 2 se disolvió en diclorometano (10 ml) y la mezcla se enfrió en hielo. Se añadió trietilamina (0,21 ml, 1,53 mmol) a la mezcla y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,09 ml, 1,12 mmol) a la misma temperatura, el hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se recogió una capa de disolvente orgánico, se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro (MgSÜ4), se filtró y, después, se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hex: EA=2:1), obteniendo de este modo metanosulfonato de 3-(4-(A/,W-diet¡lsulfamoil)fen¡l)prop-2-inilo (285,00 mg, rendimiento del 80 %).
RMN de 1H (CDCh, 500 MHz) 8 7,73 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,05 (2H, s), 3,19 (4H, c, J = 7.0 Hz), 3,12 (3H, s), 1,07 (6H, t).
Etapa 4: Preparación de 4-(3-bromoprop-1-¡n¡l)-A/.N-d¡etilbencenosulfonam¡da
El metanosulfonato de 3-(4-(A/,W-diet¡lsulfamo¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡lo (260,00 mg, 0,75 mmol) obtenido en la Etapa 3 se disolvió en tetrahidrofurano (20,00 ml) y la mezcla se enfrió en hielo. Se añadió bromuro de litio (196,28 mg, 2,26 mmol) a la mezcla a la m¡sma temperatura y la mezcla se ag¡tó durante 4 horas. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se recogió una capa de disolvente orgánico, se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro (MgSÜ4), se filtró y, después, se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó usando un filtro, obteniendo de este modo 4-(3-bromoprop-1-in¡l)-A/,W-d¡et¡lbencenosulfonam¡da (240,00 mg, 97 %).
Etapa 5: Preparación de A/.N-d¡et¡l-4-(3-(fen¡lam¡no)prop-1-¡nil)bencenosulfonam¡da
La 4-(3-bromoprop-1-in¡l)-W,A/-d¡et¡lbencenosulfonam¡da (248,00 mg, 0,75 mmol) obtenida en la Etapa 4 y carbonato de potasio (93,98 mg, 0,68 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (15,00 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos.
Se añadió anilina (0,06 ml, 0,68 mmol) a la mezcla y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 9 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se recogió una capa de disolvente orgánico, se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y, después, se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hex:EA=2:1), obteniendo de este modo N,N-dietil-4-(3-(fenilamino)prop-1-inil)bencenosulfonamida (190,00 mg, rendimiento del 81 %).
RMN de 1H (CDCla, 500 MHz) 87,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, t), 6,80 (1H, t), 6,73 (2H, d, J = 7,5 Hz), 4,15 (2H, s), 3,21 (4H, m), 1,10 (6H, t).
Etapa 6: Preparación de N-(3-(4-(N.N-dietilsulfamoil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentenamida
La N,N-dietil-4-(3-(fenilamino)prop-1-inil)bencenosulfonamida (174,00 mg, 0,51 mmol) obtenida en la Etapa 5 se disolvió en diclorometano (15,00 ml) y la mezcla se enfrió en hielo. Se añadió trietilamina (0,14 ml, 1,02 mmol) a la mezcla y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió cloruro de valeroílo (0,06 ml, 0,53 mmol) a la misma temperatura, el hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se recogió una capa de disolvente orgánico, se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y, después, se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hex: EA=2:1), obteniendo de este modo N-(3-(4-(N,N-dietilsulfamoil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida (153,00 mg, rendimiento del 70 %).
RMN de 1H (CDCla, 500 MHz) 87,74 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,51 (4H, m), 7,43 (3H, m), 4,73 (2H, s), 3,21 (4H, s), 2,11 (2H, t), 1,52 (2H, m), 1,21 (2H, m), 0,10 (6H, t), 0,80 (3H, t).
Ejemplo 36. Preparación de N-(3-(4-(N-isopropilsulfamoil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida (LMT-947) Etapa 1: Preparación de 4-bromo-N-isopropilbencenosulfonamida
Se disolvió cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (1,00 g, 3,91 mmol) en diclorometano (10,00 ml) y se añadieron isopropilamina (0,40 ml, 4,69 mmol) y piridina (0,41 ml, 5,09 mmol) a la mezcla y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se recogió una capa de disolvente orgánico, se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y, después, se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hex: EA=3:1), obteniendo de este modo 4-bromo-A/-isopropilbencenosulfonamida (730,00 mg, rendimiento del 67 %).
RMN de 1H (CDCh, 500 MHz) 87,76-7,64 (4H, m), 3,47 (1H, m), 1,09 (6H, d, J = 7,0 Hz).
Etapa 2: Preparación de 4-(3-hidroxiprop-1-inil)-N-isopropilbencenosulfonamida
Se obtuvo 4-(3-hidroxiprop-1-inil)-N-isopropilbencenosulfonamida (420,00 mg, rendimiento del 92 %) mediante el mismo método descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 35 usando la 4-bromo-N-isopropilbencenosulfonamida (500,00 mg, 1,80 mmol) obtenida en la Etapa 1 y alcohol propargílico (0,21 ml, 3,59 mmol).
RMN de 1H (CDCh, 500 MHz) 87,81 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,51 (2H, s), 3,44 (1H, m), 1,06 (6H, d, J = 6,5 Hz).
Etapa 3: Preparación de metanosulfonato de 3-(4-(N-isopropilsulfamoil)fenil)prop-2-inilo
Se obtuvo metanosulfonato de 3-(4-(N-isopropilsulfamoil)fenil)prop-2-inilo (330,00 mg, rendimiento del 61 %) mediante el mismo método descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando la 4-(3-hidroxiprop-1-inil)-N-isopropilbencenosulfonamida (410,00 mg, 1,62 mmol) obtenida en la Etapa 2 y cloruro de metanosulfonilo (0,14 ml, 1,78 mmol).
RMN de 1H (CDCh, 500 MHz) 87,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,10 (2H, s), 3,47 (1H, m) 3,17 (3H, s), 1,08 (6H, d, J = 6,5 Hz).
Etapa 4: Preparación de 4-(3-bromoprop-1-¡n¡l)-A/-¡soprop¡lbencenosulfonam¡da
Se obtuvo 4-(3-bromoprop-1-inil)-N-isopropilbencenosulfonamida (190,00 mg, rendimiento del 95 %) mediante el mismo método descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 35 usando el metanosulfonato de 3-(4-(N-isopropilsulfamoil)fenil)prop-2-inilo (210,00 mg, 0,63 mmol) obtenido en la Etapa 3 y bromuro de litio (165,00 mg, 1,90 mmol).
Etapa 5: Preparación de N-¡soprop¡l-4-(3-(fen¡lam¡no)prop-1-¡n¡l)bencenosulfonam¡da
Se obtuvo N-isopropil-4-(3-(fenilamino)prop-1-inil)bencenosulfonamida (157 mg, rendimiento del 83 %) usando la 4-(3-bromoprop-1-inil)-N-isopropilbencenosulfonamida (199,00 mg, 0,63 mmol) obtenida en la Etapa 4 y anilina (0,05 ml, 0,57 mmol).
RMN de 1H (CDCh, 500 MHz) 8 7,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,25 (2H, m), 6,82 (1H, t), 6,76 (2H, d, J = 8,0 Hz), 4,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,19 (2H, s), 3,45 (1H, m), 1,06 (6 H, d, J = 6,0 Hz).
Etapa 6 : Preparación de N-(3-(4-(N-¡soprop¡lsulfamo¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)-N-fen¡lpentanoam¡da
Se obtuvo N-(3-(4-(N-¡soprop¡lsulfamo¡l)fen¡l)prop-2-¡n¡l)-N-fen¡lpentanoam¡da (94,00 mg, rend¡m¡ento del 49,5 %) med¡ante el m¡smo método descr¡to en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando la N-¡soprop¡l-4-(3-(fen¡lam¡no)prop-1-¡n¡l)bencenosulfonam¡da (150,00 mg, 0,46 mmol) obten¡da en la Etapa 2 y cloruro de valeroílo (0,06 ml, 0,48 mmol). RMN de 1H (CDCh, 500 MHz) 87,78 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,51-7,37 (7H, m), 4,72 (2H, s), 3,33 (1H, m), 2,10 (2H, t), 1,51 (2H, m), 1,19 (2H, m), 0,99 (6 H, d, J = 6,5 Hz), 0,78 (3H, t)
Ejemplo 37. Preparac¡ón de 4-(3-(A/-fen¡lpentanoam¡do)prop-1-¡n-1-¡l)benzoato de ferc-but¡lo (LMT-1012) Etapa 1: Preparac¡ón de A/-fen¡lpentanoam¡da
Se d¡solv¡ó an¡l¡na (10,00 ml, 107,40 mmol) en d¡clorometano (150 ml) y la mezcla se enfr¡ó en h¡elo. Se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (30,00 ml, 214,80 mmol) a la mezcla y la mezcla se ag¡tó durante 5 m¡nutos. Se añad¡ó cloruro de valeroílo (16,00 ml, 128,90 mmol) a la m¡sma temperatura, el h¡elo se ret¡ró y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo obten¡do se d¡luyó con acetato de et¡lo y se lavó con agua y salmuera. Se recog¡ó una capa de d¡solvente orgán¡co, se desh¡drató con sulfato de magnes¡o anh¡dro (MgSO4), se f¡ltró y, después, se concentró a pres¡ón reduc¡da. El concentrado se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (Hex:EA=10:1), obten¡endo de este modo N-fen¡lpentanoam¡da (19,1 g, rend¡m¡ento del 99,9 %).
RMN de 1H (CDCla, 500 MHz) 8 7,55 (2H, d, J = 8,0 Hz, aromát¡co), 7,29 (2H, t, J = 7,5 Hz y 15,0 Hz, aromát¡co), 7,09 (1H, t, J = 7,0 Hz y 14,5 Hz, aromát¡co), 2,35 (2H, t, J = 8,0 Hz y 15,5 Hz, CH2), 1,70 (2H, m, CH2), 1,37 (2H, m, CH2), 0,92 (3H, t, J = 7,0 Hz y 14,5 Hz, CH3).
Etapa 2: Preparac¡ón de N-fen¡l-N-(prop-2-¡n-1-¡l)pentanoam¡da
La N-fen¡lpentanoam¡da (19,10 g, 107,40 mmol) obten¡da en la Etapa 1 se d¡solv¡ó en N,N-d¡met¡lformam¡da (DMF; 100 ml) y un s¡stema de reacc¡ón se sust¡tuyó con n¡trógeno, se añad¡ó h¡druro de sod¡o (5,20 g, 214,80 mmol) a una temperatura ¡nfer¡or a cero y, después, la mezcla se ag¡tó durante 2 horas. Se añad¡ó bromuro de proparg¡lo (18,10 ml, 214,80 mmol) a la mezcla y la mezcla se ag¡tó a una temperatura ¡nfer¡or a cero durante 2 horas. Se añad¡ó agua a la soluc¡ón de reacc¡ón a una temperatura ¡nfer¡or a cero, que después se d¡luyó con acetato de et¡lo y se lavó con agua y salmuera. Se recog¡ó una capa de d¡solvente orgán¡co, se desh¡drató con sulfato de magnes¡o anh¡dro (MgSO4), se f¡ltró y, después, se concentró a pres¡ón reduc¡da. El concentrado se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (Hex:EA=9:1), obten¡endo de este modo N-fen¡l-N-(prop-2-¡n-1-¡l)pentanam¡da (19,20 g, rend¡m¡ento del 83 %).
RMN de 1H (CDCla, 500 MHz) 8 7,42 (2H, m, aromát¡co), 7,37 (1H, d, J = 7,0 Hz, aromát¡co), 7,26 (2H, m, aromát¡co), 4,47 (2H, d, J = 2,0 Hz, CH2), 2,03 (2H, t, J = 7,0 Hz y 15,5 Hz, CH2), 1,53 (2H, m, CH2), 1,20 (2H, m, CH2), 0,77 (3H, t, J = 7,5 Hz y 15 Hz, CH3).
Etapa 3: Preparac¡ón de 4-yodobenzoato de terc-but¡lo
Se añad¡eron cloruro de t¡on¡lo (2,30 ml, 32,30 mmol) y N,N-d¡met¡lformam¡da (DMF) (0,02 ml, 0,20 mmol) a ác¡do 4-yodobenzo¡co (1,00 g, 4,00 mmol) y, después, el s¡stema de reacc¡ón se sust¡tuyó con n¡trógeno, se calentó a 75 °C, se somet¡ó a reflujo y, después, se ag¡tó durante 1 hora. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, el res¡duo obten¡do se d¡solv¡ó en tetrah¡drofurano (5 ml) y, después, se añad¡ó una soluc¡ón 1 M de ferc-butóx¡do de potas¡o en THF (4,5 ml) lentamente a una temperatura ¡nfer¡or a cero y la mezcla se ag¡tó durante 30 m¡nutos. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo obten¡do se d¡luyó con acetato de et¡lo y se lavó con agua y salmuera. Se recog¡ó una capa de d¡solvente orgán¡co, se desh¡drató con sulfato de magnes¡o anh¡dro (MgSO4), se f¡ltró y, después, se concentró a pres¡ón reduc¡da. El concentrado se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (Hex:EA=9:1), obten¡endo de este modo 4-yodobenzoato de 2-(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡lo (14,00 g, rend¡m¡ento del 99,9 %).
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 87,77 (2H, d, J = 7,5 Hz, aromát¡co), 7,69 (2H, d, J = 8,0 Hz, aromát¡co), 1,59 (9H, s, (CH3)3).
Etapa 4: Preparac¡ón de 4-(3-(N-fen¡lpentanoam¡do)prop-1-¡n-1-¡l)benzoato de terc-but¡lo
La N-fen¡l-N-(pro-2-¡n-1-¡l)pentanoam¡da (2,30 g, 10,70 mmol) obten¡da en la Etapa 2 se añad¡ó a una soluc¡ón en la que el 4-yodobenzoato de ferc-but¡lo (4,90 g, 16,00 mmol) obten¡do en la Etapa 3 se d¡solv¡ó en tetrah¡drofurano (30 ml) y un s¡stema de reacc¡ón se sust¡tuyó con n¡trógeno, segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 5 m¡nutos. Se añad¡eron tr¡et¡lam¡na (24 ml), d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (II) (75,00 mg, 0,10 mmol) y yoduro de cobre (I) (41,00 mg, 0,21 mmol) a la mezcla y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. El producto resultante se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo obten¡do se d¡luyó con d¡clorometano y se lavó con agua y salmuera. Se recog¡ó una capa de d¡solvente orgán¡co, se desh¡drató con sulfato de magnes¡o anh¡dro (MgSO4), se f¡ltró y, después, se concentró a pres¡ón reduc¡da. El concentrado se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hex:EA=4:1), obteniendo de este modo 4-(3-(A/-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzoato de ferc-butilo (3,30 g, rendimiento del 78,3 %).
RMN de 1H (500 MHz, CDCla): 87,88 (2H, d, J = 8,0 Hz, aromático), 7,45 (2H, m, aromático), 7,39 (1H, d, J = 7,0 Hz, aromático), 7,35 (2H, d, J = 8,0 Hz, aromático), 7,30 (2H, d, J = 5,0 Hz, aromático), 4,72 (2H, s, CH2), 2,07 (2H, t, J = 7,5 Hz y 15 Hz, CH2), 1,56 (2H, m, CH2), 1,51 (9H, s, (CHa)a), 1,22 (2H, m, CH2), 0,80 (3H, t, 7,5 Hz y 15 Hz, 7,5 Hz y 15 Hz, CH3).
Ejemplo 38. Preparación de ácido 4-(3-(A/-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzoico (LMT-1013)
El 4-(3-(W-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzoato de ferc-butilo (2,00 g, 5,10 mmol) obtenido en el Ejemplo 37 se disolvió en acetonitrilo (48 ml) y la mezcla se agitó a una temperatura inferior a cero durante 5 minutos. Se añadió ácido trifluoroacético (12 ml) lentamente a la solución y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se recogió una capa de disolvente orgánico, se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y, después, se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (HEX:EA=2:1), obteniendo de este modo ácido 4-(3-(A/-fenilpentanoamido)pro-1-in-1-il)benzoico (1,6 g, rendimiento del 95 %).
RMN de 1H (500 MHz, MeOD): 8 7,95 (2H, d, J = 8,5 Hz, aromático), 7,51 (2H, m, aromático), 7,45 (1H, m, aromático), 7,44 (2H, d, J = 8,5 Hz, aromático), 7,39 (2H, d, J = 8,0 Hz, aromático), 4,73 (2H, s, CH2), 2,11 (2H, t, CH3), 1,21 (2H, m, CH2), 0,83 (3H, t, CH3).
Ejemplo 39. Preparación de W-etil-4-(3-(A/-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzamida (LMT-1017)
El ácido 4-(3-(W-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzoico (80,00 mg, 0,24 mmol) obtenido en el Ejemplo 38 se disolvió en W,W-dimetilformamida (DMF; 0,70 ml), clorhidrato de etilamina (29,20 mg, 0,36 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (48,4 mg, 0,36 mmol), que se agitaron en trietilamina (0,70 ml) durante 1 hora, y se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (55,5 mg, 0,36 mmol) a la solución y, después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se recogió una capa de disolvente orgánico, se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y, después, se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hex:EA=1:1), obteniendo de este modo W-etil-4-(3-(A/-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzamida (56,8 mg, rendimiento del 66 %).
RMN de 1H (CDCla, 500 MHz) 87,69 (2H, d, J = 8,5 Hz, aromático), 7,39 (7H, m, aromático), 4,72 (2H, s, CH2), 3,49 (2H, t, J = 6,0 Hz y 13,0 Hz, CH2), 2,08 (2H, t, J = 7,5 Hz y 15,0 Hz, CH2), 1,57 (2H, m, CH2), 1,23 (2H, m, CH2), 0,81 (3H, t, J = 7,5 Hz y 14,5 Hz, CH3).
Ejemplo 40. Preparación de W-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(W-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzamida (LMT-1016)
Se obtuvo W-(2-(dietilamino)etil)-4-(3-(W-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzamida (71,72 mg, rendimiento del 74 %) mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 39 usando el ácido 4-(3-(A/-fenilpentanoamido)pro-1-in-1-il)benzoico (80,00 mg, 0,24 mmol) obtenido en el Ejemplo 38 y N,N-dimetiletano-1,2-diamina (0,04 ml, 0,36 mmol). RMN de 1H (CDCh, 500 MHz) 87,71 (2H, d, J = 8,0 Hz, aromático), 7,38 (7H, m, aromático), 4,70 (2H, s, CH2), 3,48 (2H, m, CH2), 2,50 (2H, t, J = 6,0 Hz y 11,5 Hz, CH2), 2,24 (6H, s, ( C ^ B 2,05 (2H, t, J = 7,5 Hz y 15,0 Hz, CH2), 1,54 (2H, m, CH2), 1,20 (2H, m, CH2), 0,78 (3H, t, J = 7,0 Hz y 14,0 Hz, CH3).
Ejemplo 41. Preparación de 2-(4-(3-(A/-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzamido)acetato de etilo (LMT-1014)
Se obtuvo 2-(4-(3-(W-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzamido)acetato de etilo (102,18 mg, rendimiento del 54 %) mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 39 usando el ácido 4-(3-(W-fenilpentanoamido)pro-1-in-1-il)benzoico (150,00 mg, 0,45 mmol) obtenido en el Ejemplo 38 y clorhidrato de éster etílico de glicina (93,70 mg, 0,67 mmol).
RMN de 1H (CDCh, 500 MHz) 87,74 (2H, d, J = 8,0 Hz, aromático), 7,37 (7H, m, aromático), 4,22 (4H, m, (CH2B 2,07 (2H, t, J = 7,5 Hz y 15,0 Hz, CH2), 1,56 (2H, m, CH2), 1,30 (5H, m, CH3, CH2), 1,22 (2H, m, CH2), 0,80 (3H, t, J = 7,5 Hz y 14,5 Hz, CH3).
Ejemplo 42. Preparación de ácido 2-(4-(3-(A/-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzamido)acético (LMT-1015)
El 2-(4-(3-(A/-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzamido)acetato de etilo (46,20 mg, 0,10 mmol) obtenido en el Ejemplo 41 y una solución acuosa 2M de hidróxido de sodio (0,07 ml, 0,14 mmol) se disolvieron en metanol (0,1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La acidez de la solución de reacción se aumentó usando ácido clorhídrico, que después se diluyó con etilacetato y se lavó con agua y salmuera. Se recogió una capa de disolvente orgánico, se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y, después, se concentró a presión reducida. El concentrado se recristalizó usando hexeno y etilacetato, obteniendo de este modo ácido 2-(4-(3-(W-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzamido)acético (20,80 mg, rendimiento del 53 %).
RMN de 1H (CDCh, 500 MHz) 87,71 (2H, d, J = 8,5 Hz, aromático), 7,40 (7H, m, aromático), 4,71 (2H, s, CH2), 4,23 (2H, d, J = 5,0 Hz, CH2), 2,10 (2H, t, J = 7,5 Hz y 15,5 Hz, CH2), 1,56 (2H, m, CH2), 1,22 (2H, m, CH2), 0,80 (3H, t, J = 7,0 Hz y 14,5 Hz, CH3).
Ejemplo 43. Preparación de 2-(4-(3-(A/-fenilpentanoam¡do)prop-1-¡n-1-¡l)benzam¡do)propanoato de metilo (LMT-1018)
Se obtuvo 2-(4-(3-(W-fenilpentanoam¡do)prop-1-¡n-1-¡l)benzam¡do)propanoato de metilo (110,00 mg, rendimiento del
42 %) usando el ácido 4-(3-(W-fenilpentanoam¡do)pro-1-¡n-1-¡l)benzo¡co (100,00 mg, 0,30 mmol) obtenido en el Ejemplo 38 y clorhidrato de éster metílico de L-alanina (83,70 mg, 0,60 mmol).
RMN de 1H (CDCla, 500 MHz) 87,72 (2H, d, J = 8,5 Hz, aromático), 7,37 (7H, m, aromático), 4,76 (1H, t, J 14.5 Hz CH), 4,71 (2H, s, CH2), 3,76 (3H, s, CH3), 2,06 (2H, t, J = 7,5 Hz y 15,5 Hz, CH2), 1,53 (2H, m, CH2), 1,50
(3H, d, J = 7,5 Hz, CH3), 1,20 (2H, m, CH2), 0,79 (3H, t, J = 7,5 Hz y 15,0 Hz, CH3).
Ejemplo 44. Preparación de ácido 2-(4-(3-(A/-fenilpentanoam¡do)prop-1-¡n-1-¡l)benzam¡do)propano¡co (LMT-1019)
Se obtuvo ácido 2-(4-(3-(A/-fen¡lpentanoam¡do)prop-1-¡n-1-¡l)benzam¡do)propanoico (45,00 mg, rendimiento del 55 %) usando el 2-(4-(3-(W-fenilpentanoam¡do)prop-1-¡n-1-¡l)benzam¡do)propanoato de metilo (86,50 mg, 0,20 mmol) obtenido en el Ejemplo 43.
RMN de 1H (CDCla, 500 MHz) 87,71 (2H, d, J = 8,0 Hz, aromático), 7,40 (7H, m, aromático), 4,76 (1H, t, J 14.5 Hz, CH), 4,72 (2H, s, CH2), 2,10 (2H, t, J = 7,5
Figure imgf000022_0001
15,5 Hz, CH2), 1,57 (5H, m, CH3, CH2), 1,22 (2H, m, CH2), 0,80 (3H, t, J = 7,5 Hz y 15,0 Hz, CH3).
Ejemplo 45. Preparación de ácido 2-(4-(3-(A/-(3-fluorofenil)pentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)fenox¡)acét¡co (LMT-1009)
Etapa 1: Preparación de A/-(3-fluorofenil)pentanoam¡da
Se obtuvo A/-(3-fluorofenil)pentanoamida (349,00 mg, rendimiento del 99 %) mediante el mismo método descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 37 usando 3-fluoroanilina (200,00 mg, 1,79 mmol).
RMN de 1H (CDCh, 500 MHz) 88,10 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,20 (2H, m), 6,79 (1H, m), 2,36 (2H, t), 1,68
(2H, m), 1,36 (2H, m), 0,91 (3H, t)
Etapa 2: Preparación de A/-(3-fluorofen¡l)-A/-(prop-2-¡nil)pentanoam¡da
La W-(3-fluorofenil)pentanoamida (400,00 mg, 2,05 mmol) obtenida en la Etapa 1, hidróxido de potasio (230,61 mg,
4,11 mmol) y yoduro de tetrabutil amonio (37,87 mg, 0,20 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (20,00 ml) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se añadió bromuro de propargilo (0,19 ml, 2,30 mmol) a la mezcla a la misma temperatura y la mezcla se agitó durante 20 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se recogió una capa de disolvente orgánico, se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y, después, se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hex:EA=10:1), obteniendo de este modo A/-(3-fluorofenil)-A/-(prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da (450,00 mg, rendimiento del 94 %).
RMN de 1H (CDCh, 500 MHz) 87,42 (1H, m), 7,11 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,46 (2H, s), 2,07 (2H, t), 1,56
(2H, m), 1,22 (2H, m), 0,82 (3H, t)
Etapa 3: Preparación de A/-(3-fluorofen¡l)-A/-(3-(4-h¡drox¡fen¡l)prop-2-¡nil)pentanoam¡da
Se obtuvo W-(3-fluorofenil)-W-(3-(4-h¡drox¡fen¡l)prop-2-¡nil)pentanoam¡da (128,00 mg, rendimiento del 67,8 %) usando la W-(3-fluorofenil)-W-(prop-2-in¡l)pentanoam¡da (270,00 mg, 1,16 mmol) obtenida en la Etapa 2 y 4-yodofenol (127,60 mg, 0,58 mmol).
RMN de 1H (CDCh, 500 MHz) 87,51 (1H, m), 7,21 (5H, m), 6,71 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,65 (2H, s), 2,13 (2H, t), 1,54
(2H, m), 1,26 (2H, m), 0,82 (3H, t)
Etapa 4: Preparación de 2-(4-(3-(N-(3-fluorofen¡l)pentanoam¡do)prop-1-¡nilfenox¡)acetato de etilo
Se obtuvo 2-(4-(3-(A/-(3-fluorofenil)pentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)fenox¡)acetato de etilo (113,00 mg, rendimiento del
74 %) usando la A/-(3-fluorofen¡l)-A/-(3-(4-hidrox¡fen¡l)prop-2-¡n¡l)pentanoam¡da (120,00 mg, 0,37 mmol) obtenida en la Etapa 3 y carbonato de potasio (153,41 mg, 1,11 mmol).
RMN de 1H (CDCh, 500 MHz) 87,42 (1H, m), 7,28 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,09 (3H, m), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,68
(2H, s), 4,61 (2H, s), 4,27 (2H, m), 2,05 (2H, t), 1,58 (2H, m), 1,26 (5H, m), 0,82 (3H, t)
Etapa 5: Preparación de ácido 2-(4-(3-(N-(3-fluorofen¡l)pentanoam¡do)prop-1-in¡l)fenox¡)acét¡co
El 2-(4-(3-(W-(3-fluorofenil)pentanoamido)prop-1-¡n¡l)fenox¡)acetato de etilo (100,00 mg, 0,24 mmol) obtenido en la Etapa 4 se disolvió en etanol (9,00 ml) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió hidróxido de sodio 2 M
(0,30 ml) a la mezcla, la mezcla se calentó a 80 °C, se sometió a reflujo y se agitó durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se recogió una capa de disolvente orgánico, se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y, después, se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna ODS (MeOD:H2O=2 :1 ), obteniendo de este modo ácido 2-(4-(3-(N-(3-fluorofenil)pentanoamido)prop-1-inil)fenoxi)acético (15,00 mg, rendimiento del 16 %)
RMN de 1H (CDCI3, 500 MHz) 8 7,52 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,24 (5H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,68 (2H, s), 4,66 (2H, s), 2,14 (2H, t), 1,55 (2H, m), 1,24 (2H, m), 0,83 (3H, t)
Ejemplo 46. Preparación de ácido 2-(4-(3-(N-(4-fluorofenil)pentanoamido)prop-1-inil)fenoxi)acético (LMT-1010) Etapa 1: Preparación de N-(4-fluorofenil)pentanoam¡da
Se obtuvo N-(4-fluorofenil)pentanoamida (870,00 mg, rendimiento del 99 %) mediante el mismo método descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 37 usando 4-fluoroanilina (500,00 mg, 4,49 mmol) y cloruro de valeroílo (1,10 ml, 8,99 mmol). RMN de 1H (CDCh, 400 MHz) 88,16 (1H, a), 7,48-7,45 (2H, m), 6,97-6,94 (2H, m), 2,34-2,31 (2H, t), 1,68-1,65 (2H, m), 1,38-1,33 (2H, m), 0,92-0,89 (3H, t).
Etapa 2: Preparación de N-(4-fluorofenil)-N-(prop-2-inil)pentanoamida
Se obtuvo N-(4-fluorofenil)-N-(prop-2-inil)pentanoamida (347,60 mg, rendimiento del 57 %) mediante el mismo método descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 45 usando la N-(4-fluorofenil)pentanoamida (500,00 mg, 2,56 mmol) obtenida en la Etapa 1 y bromuro de propargilo (0,24 ml, 2,81 mmol).
RMN de 1H (CDCh, 500 MHz) 8 7,27 (2H, m), 7,14 (2H, m), 4,46 (2H, s), 2,04 (2H, t), 1,55 (2H, m), 1,21 (2H, m), 0,81 (3H, t)
Etapa 3: Preparación de N-(4-fluorofenil)-N-(3-(4-hidroxifenil)prop-2-inil)pentanoamida
Se obtuvo N-(4-fluorofenil)-N-(3-(4-hidroxifenil)prop-2-inil)pentanoamida (117,00 mg, rendimiento del 56 %) usando la N-(4-fluorofenil)-N-(prop-2-inil)pentanoamida (300,00 mg, 1,29 mmol) obtenida en la Etapa 3 y 4-yodofenol (140,80 mg, 0,64 mmol).
RMN de 1H (CDCla, 500 MHz) 87,22 (6 H, m), 6,84 (2H, d, J = 8,0 Hz), 4,65 (2H, s), 2,06 (2H, t), 1,55 (2H, m), 1,21 (2H, m), 0,79 (3H, t)
Etapa 4: Preparación de 2-(4-(3-(N-(4-fluorofen¡l)pentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)fenox¡)acetato de etilo
Se obtuvo 2-(4-(3-(N-(4-fluorofenil)pentanoamido)prop-1-inil)fenoxi)acetato de etilo (113,00 mg, rendimiento del 81 %) mediante el mismo método descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 27 usando la N-(4-fluorofenil)-N-(3-(4-hidroxifenil)prop-2-inil)pentanoamida (110,00 mg, 0,34 mmol) obtenida en la Etapa 3 y bromoacetato de etilo (0,04 ml, 0,37 mmol).
RMN de 1H (CDCh, 500 MHz) 87,21 (6 H, m), 6,79 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,65 (2H, s), 4,59 (2H, s), 4,24 (2H, m), 2,01 (2H, t), 1,52 (2H, m), 1,21 (5H, m), 0,79 (3H, t)
Etapa 5: Preparación de ácido 2-(4-(3-(N-(4-fluorofen¡l)pentanoam¡do)prop-1-¡n¡l)fenox¡)acét¡co
Se obtuvo ácido 2-(4-(3-(N-(4-fluorofenil)pentanoamido)prop-1-inil)fenoxi)acético (25,00 mg, rendimiento del 27 %) mediante el mismo método descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 28 usando el 2-(4-(3-(N-(4-fluorofenil)pentanoamido)prop-1-inil)fenoxi)acetato de etilo (100,00 mg, 0,24 mmol) obtenido en la Etapa 4.
RMN de 1H (CDCh, 500 MHz) 87,41 (2H, m), 7,26 (4H, m), 6,88 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,66 (2H, s), 4,60 (2H, s), 2,10 (2H, t), 1,52 (2H, m), 1,23 (2H, m), 0,82 (3H, t)
[Ejemplos experimentales]
Ejemplo experimental 1. Preparación de células que expresan BLT2 o células que no expresan BLT2
Para este experimento, se prepararon células que no expresan BLT2 y células que expresan BLT2 (células CHO-BLT2) mediante el siguiente método.
Se obtuvieron células CHO del Banco de Estirpes Celulares de Corea (KCLB, 10061) y se cultivaron en un medio RPMI 1640 (Invitrogen) que contenía suero bovino fetal al 10 % (FBS; Life Technologies, Inc.), penicilina (50 unidades/ml) y una solución antibiótica y antimicótica (Life Technologies, Inc.) a 37 °C en condiciones de CO2 al 5 %. Las células se dividieron durante 3 días usando Tripsina-EDTA, se mantuvieron en una fase de crecimiento y se lavaron con solución salina tamponada con fosfato (PBS); NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM, Na2HPO410 mM, KH2PO4) 2 mM y, después, se añadieron a un medio nuevo, preparando de este modo células que no expresaban BLT2. Además, para preparar clones estables de CHO/BLT2, se transformaron células CHO-K1 con pcDNA3-BLT2 de forma larga que codificaba BLT2 humano marcado con HA y se seleccionaron con 0,4 mg/ml de G418 (Invitrogen, Carlsbad, CA, EE. UU.). Para controlar la expresión de BLT2, los clones seleccionados se analizaron mediante RT-PCR usando un cebador de BLT2 específico de seres humanos y los clones representativos utilizados para el experimento fueron células que expresaban BLT2 (células CHO-BLT2).
Ejemplo experimental 2. Confirmación del efecto inhibidor sobre el crecimiento de células que expresan BLT2 La viabilidad celular de acuerdo con el tratamiento de los compuestos preparados en los ejemplos se midió mediante un método de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT).
Más específicamente, se dispensaron 1 x 104 de cada una de las células que no expresan BLT2 (células CHO-pcDNA3,1) y las células que expresan BLT2 (células CHO-BLT2), que se prepararon en el Ejemplo Experimental 1, en una placa de cultivo de 96 mm y se cultivaron durante 24 horas. Después, el medio de cultivo se retiró, se añadió un medio RPMI sin suero y, después, de dos horas, las células se pretrataron con cada uno de los compuestos preparados en uno de los ejemplos (10 j M), DMSO 10 j M (disolvente compuesto) como control y 1-[5-etil-2-hidroxi-4-[[6-metil-6-(1H-tetrazol-5-il)heptil]oxi]fenil]-etanona 10 j M (LY255283; Cayman) como control positivo durante 1 hora. Posteriormente, después del tratamiento de LTB4 (300 nM), las células se cultivaron durante 24 horas. se añadieron 20 j l de una solución de MTT (5 mg/ml, Sigma-Aldrich) a cada pocillo, las células se cultivaron en una incubadora de CO2 en húmedo a 37 °C durante 4 horas, se retiró el sobrenadante y se añadieron 200 j l de DMSO a cada pocillo para disolver los cristales de formazán insolubles de color violeta. Se midió la absorbancia usando un lector de microplacas (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) a 550 nm y la medición se repitió tres veces.
Como resultado, como se muestra en las FIG. 1A a IE, cuando las células que expresaban BLT2 (células CHO-BLT2) se trataron con LTB4 (300 nM), que es un ligando de BLT2 (DMSO+), se compararon con las células que expresaban BLT2 (células CHO-BLT2) tratadas con etanol (DMSO-), el crecimiento celular aumentó del 20 % al 35 % y, cuando las células que expresaban BLT2 (células CHO-BLT2) se pretrataron con el control positivo LY255283, se compararon con las tratadas con el DMSO de control, se mostró un crecimiento celular de aproximadamente el 90 % y, por tanto, se confirmó que el efecto inhibidor sobre el crecimiento celular se mostraba mediante el tratamiento de los compuestos de los ejemplos. Específicamente, cuando un compuesto de la presente invención (LMT-692, LMT-694, LMT-696 o LMT-1013) se pretrató a 10 j M, en comparación con el DMSO de control, se mostró un crecimiento celular del 88,0 %, 16,7 %, 56,6 % o 96,3 %, respectivamente y, de este modo, se confirmó el efecto inhibidor del crecimiento. Análogamente, los compuestos LMT-837 (65 %), LMT-841 (60 %), LMT-842 (70 %), LMT-883 (99 %), LMT-886 (99 %), LMT-1016 (99 %), LMT-1018 (71,6 %) y LMT-1019 (99 %) también mostraron el efecto inhibidor del crecimiento.
Los resultados experimentales muestran que los compuestos de la presente invención (LMT-692, LMT-696, LMT-837, LMT-841, LMT-842, LMT-883, LMT-886, LMT-1013, LMT-1016, LMT-1018 y LMT-1019) pueden inhibir el crecimiento celular inducido por BLT2 con una eficiencia excelente y los compuestos pueden usarse como componentes farmacéuticos (moléculas farmacológicas que bloquean BlT2) que pueden usarse como agentes terapéuticos para inhibir el cáncer, el asma o diferentes tipos de enfermedades inflamatorias asociadas a BLT2. Ejemplo experimental 3. Confirmación del efecto inhibidor de la motilidad quimiotáctica dependiente de BLT2 inducida por LTB4
La motilidad quimiotáctica se analizó usando una cámara Transwell que incluía un filtro de policarbonato (tamaño de poro de 8 jm ), Corning Costar) con un diámetro de 6,5 mm. Específicamente, la superficie inferior del filtro se recubrió con fibronectina 10 jg/m l en un medio RPMI 1640 sin suero a 37 °C durante 1 hora. El experimento se realizó colocando el filtro secado y recubierto con medio RPMI 1640 que contenía diversas cantidades de LTB4 en los pocillos inferiores de la cámara Transwell y cargando células c Ho que expresaban BLT1 y BLT2 de forma estable en los pocillos superiores que contenían medio RPMI 1640 sin suero finalmente a 2 x 104 células/100 jl. Para evaluar el efecto de los inhibidores, las células se pretrataron con cada inhibidor durante 30 minutos antes de ser dispensadas. Después de que las células se cultivaran a 37 °C en CO2 al 5 % durante 3 horas, los filtros se fijaron con metanol durante 3 minutos y se tiñeron con hematoxilina y eosina durante 10 minutos. En el experimento, las células eran células que expresaban BLT2 (células CHO-BLT2) y células que expresaban BLT1 (células CHO-BLT1), y se usaron LY255283 y U75302 como controles positivos para cada tipo de células y se usaron ligando de BLT2 LTB4, (300 nM), ligando de BLT1 LTB4 (10 nM) y ácido lisofosfatídico (LPA; 100 nM) como controles comparativos. La motilidad quimiotáctica se analizó cuantitativamente contando las células de la parte inferior del filtro con un microscopio óptico (aumento, 200x). Para cada análisis, se sometieron 6 campos a recuento, cada muestra se analizó dos veces y el análisis se repitió tres veces.
Como resultado, como se muestra en las Figuras 2A y 2B y en la Tabla 1, a continuación, en las células que expresaban BLT2 (células CHO-BLT2), a medida que las concentraciones del compuesto de la presente invención (l Mt -692 o LMT-696) aumentaban (10‘4, 10-3, 10'2, 10-1, 1, 10 y 102), la motilidad quimiotáctica de las células CHO-BLT2 se inhibió en condiciones sin suero y las concentraciones inhibidoras del 50 % (CI50) de los compuestos LMT-692 y LMT-696 fueron de 7,566 j M y 2,003 j M, respectivamente.
[Tabla 1]
CI50, j M
receptor LTB4, nM LMT-692 LMT-696
BLT2 300 7,566 2,003
Además, como se muestra en la Tabla 2, a continuación, se confirmó que, en las células que expresaban BLT2 (células CHO-BLT2), a medida que la concentración del compuesto de la presente invención LMT-1013 aumentaba, la motilidad quimiotáctica de las células CHO-BLT2 se inhibió en condiciones sin suero y la CI50 del compuesto LMT-1013 fue de 62,35 nM.
Análogamente, se confirmó que, en las células que expresaban BLT1 (células CHO-BLT1), a medida aumentaba que la concentración del compuesto de la presente invención LMT-1013, la motilidad quimiotáctica de las células CHO-BLT2 se inhibió en condiciones sin suero y la CI50 del compuesto LMT-1013 fue de 10 pM o más.
[Tabla 21
CI50, nM
Receptor LTB4, nM LMT-1013
BLT1 10 > 10 pm
BLT2 300 62,38
Además, como se muestra en las FIG. 3A y 3B, cuando las células que expresaban BLT2 (células CHO-BLT2) se trataron con el ligando de BLT2 LTB4 (300 nM) (DMSO+), en comparación con las tratadas con etanol (DMSO-), la motilidad quimiotáctica de las células aumentó 2,4 veces y las células pretratadas con LY255283 utilizadas como control positivo (10 pM) presentaron una motilidad quimiotáctica del 90 % en comparación con las células tratadas con el ligando LTB4. Análogamente, se confirmó que, cuando las células que expresaban BLT1 (células CHO-BLT1) se trataron con el ligando LTB4 (10 nM) (DMSO+), en comparación con las tratadas con etanol (DMSO-), la motilidad quimiotáctica de las células aumentó 2,2 veces y las células pretratadas con U75302 utilizadas como control positivo (10 pM) presentaron una motilidad quimiotáctica del 90 % en comparación con las tratadas con el ligando LTB4. Sin embargo, se confirmó que, cuando las células que expresaban BLT2 se pretrataron con el compuesto de la presente invención (LMT-692, l Mt -694 o LMT-696) a 10 pM, en comparación con las tratadas con el ligando LTB4 (DMSO+), la motilidad quimiotáctica se inhibió un 66 %, un 90 % o un 70,3 %, respectivamente, pero las células que expresaban BLT1 (células CHO-BLT1), en comparación con el ligando LTB4 (DMSO+), no mostraron el efecto inhibidor sobre la motilidad quimiotáctica.
Los resultados muestran que, en las células en las que se expresaba BLT2 de forma estable (células CHO-BLT2), la motilidad quimiotáctica aumentó debido al estímulo de LTB4, el compuesto de la presente invención (LMT-692, LMT-696, o LMT-1013) puede inhibir considerablemente la motilidad quimiotáctica y, por tanto, puede utilizarse como componente farmacéutico para inhibir la motilidad quimiotáctica dependiente de BlT2 inducida por LTB4.
Ejemplo experimental 4. Confirmación del efecto inhibidor de la unión de LTB4 y BLT2
La inhibición de la unión de LTB4 y BLT2 (afinidad de unión a ligando) se analizó usando tritio radioactivo LTB4 marcado con (3H) ([3H]LTB4, ARC; actividad específica 160,0 Ci/mmol). Después de que se colocaran 2 x 106 células CHO-BLT2 en una placa de cultivo de 100 mm y se cultivaran durante 48 horas, se realizó un método experimental de la siguiente manera: Las células recogidas se trataron usando un homogeneizador un total de cinco veces durante 1 minuto cada una para separar las proteínas de la membrana celular. Después, las células se sometieron a centrifugación a 4 °C y 45.000 rpm durante 40 minutos para recoger solamente las proteínas de la membrana celular y, de este modo, se cuantificó la concentración de proteínas de 40 pg/45 pl. Cuando se trataron proteínas de membrana celular que contenían BLT2, que se cuantificaron de la misma manera, con la misma cantidad de [3H]LTB4 (5 nM) y después una concentración diferente (10‘9, 10'8, 10'7, 10'6 o 10'5 M) de un compuesto, se midió el grado de inhibición de la unión de LTB4 marcado con tritio y BLT2 usando un contador de centelleo de líquido Hidex 300sL.
Como resultado, como se muestra en las FIG. 4A y 4B, se confirmó que, en las células que expresaban BLT2 (células CHO-BLT2), a medida que la concentración del compuesto de la presente invención (LMT-696 o LMT-1013) aumentaba (10‘9, 10'8, 10'7, 10'6 y 10'5M), se inhibió la unión de LTB4 y BLT2 y la CI50 de los compuestos LMT-696 y LMT-1013 fue de 5,6 nM y 30,74 nM, respectivamente.
Ejemplo experimental 5. Confirmación del efecto antineoplásico debido a la inhibición de BLT2
Los inventores han informado a partir de investigaciones anteriores que BLT2 regula la generación de especies de oxígeno reactivas (ROS) intracelulares y una citocina interleucina-8 (lL-8) en células de cáncer de mama, tales como las células MDA-MB-231 y MDA-MB-453, dando como resultado el control de la invasión y la metástasis de las células cancerosas. En consecuencia, se confirmó que la generación de ROS y la expresión de IL-8 se inhibieron de acuerdo con el tratamiento con el compuesto de la presente invención en células de cáncer de mama MDA-MB-231 y MDA-MB-453.
5-1. Preparación de células de cáncer de mama
Las células de cáncer de mama tales como las células MDA-MB-231 se obtuvieron del Banco de Estirpes Celulares de Corea (Seúl, Corea) y las células MDA-MB-435 fueron proporcionadas por J. H. Lee (Centro Médico Asan, Seúl, Corea). Estas células se cultivaron en un medio RPMI 1640 (Invitrogen) que contenía FBS al 10 % (Life Technologies, Inc.), penicilina al 1 % (50 unidades/ml) y una solución antibiótica y antimicótica (Life Technologies, Inc.) a 37 °C en condiciones de CO2 al 5 %.
5-2. Confirmación del efecto inhibidor sobre la generación de ROS intracelulares
La ROS intracelular (H2O2) generada de acuerdo con el tratamiento con el compuesto de la presente invención (LMT-696) se midió en función de la fluorescencia de DCF. Específicamente, antes de la medición de ROS, se cultivaron 2 x 105 células en pocillos de 60 mm y se cultivaron en un medio RPMI 1640 complementado con FBS durante 24 horas. Para evaluar el efecto del compuesto de la presente invención, las células se trataron con el compuesto (LMT-696) durante 30 minutos. Para medir la ROS intracelular, las células se cultivaron con 20 pM de un material fluorescente sensible al H2O2, tal como H2DCFDA [Molecular Probes (Eugene, OR)], a 37 °C en una incubadora de CO2 oscura y humidificada durante 20 minutos. El H2DCFDA se hidrolizó a DCF en las células y se oxidó a DCF presentando una fluorescencia alta en presencia de H2O2 y, por tanto, la cantidad de ROS se midió usando dicha propiedad. Además, para confirmar la generación de ROS usando un detector, las células se recogieron usando tripsina-EDTA y se resuspendieron en RPMI 1640 sin suero, sin rojo de fenol. Se midió el grado de fluorescencia de DCF con longitudes de onda de excitación y emisión a 488 y 530 nm, respectivamente, usando un citómetro de flujo FACS Calibur (Becton Dickinson, NJ).
Como resultado, como se muestra en las FIG. 5A y 5B, se confirmó que, cuando se trataron con el compuesto de la presente invención (LMT-696), las células de cáncer de mama tales como las células MDA-MB-231 y MDA-MB-435 presentaron una inhibición significativa de la generación de ROS.
5-3. Confirmación del efecto inhibidor sobre la expresión de IL-8
Para confirmar la expresión de IL-8 de acuerdo con el tratamiento con el compuesto de la presente invención, se aisló ARN total de las células usando Easy Blue (Intron, Sungnam, Corea) y se cuantificó mediante absorbencia a 260 nm. Se sintetizó ADN complementario (ADNc) con el ARN (1,25 pg) a través de transcripción inversa usando una técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Se determinó el nivel de expresión usando cebadores que se unen específicamente a IL-8 y gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH).
Como resultado, como se muestra en las FIG. 6A y 6B, se confirmó que, cuando se trataron con el compuesto de la presente invención (LMT-696), las células de cáncer de mama, tales como las células MDA-MB-231 y MDA-MB-435, presentaron un nivel de expresión de IL-8 significativamente inhibido.
5-4. Confirmación del efecto inhibidor sobre la invasión de células de cáncer de mama
Para detectar la invasión de células de cáncer de mama de acuerdo con el tratamiento con el compuesto de la presente invención, se usaron cámaras de invasión BioCoat Matrigel Invasion Chambers (BD Biosciences, Bedford, MA). Se recogieron 5 x 104 células de cáncer de mama con tripsina-EDTA, se resuspendieron en RPMI 1640 que contenía suero al 0,5 % y se transfirieron a insertos de Matrigel. Se añadió RPMI 1640 que contenía suero al cinco por ciento a la cámara inferior y las células se cultivaron a 37 °C durante 36 horas. Cada filtro se fijó con metanol durante 3 minutos y se tiñó con hematoxilina y eosina durante 10 minutos. La invasividad de las células cancerosas se cuantificó mediante recuentos de células en la parte inferior del filtro con un microscopio óptico (aumento, 200x). En cada análisis, se cuantificaron 6 campos. Cada muestra se analizó dos veces y el análisis se repitió tres veces.
Como resultado, como se muestra en las FIG. 7A y 7B, cuando se trataron con el compuesto de la presente invención (LMT-696), se confirmó que la invasión de células cancerosas se inhibió un 70 % para las células MDA-MB-231 y se inhibió un 56 % para las células MDA-MB-435.
5-5. Confirmación del efecto inhibidor sobre la metástasis de células de cáncer de mama
El Comité de Ética de la Universidad de Corea aprobó un experimento para la metástasis de células de cáncer de mama de acuerdo con el tratamiento con el compuesto de la presente invención y todos los animales de experimentación utilizados en este experimento se trataron de acuerdo con las directrices aprobadas del Comité de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Corea. Se inyectaron ratones desnudos hembra de seis semanas (Charles River, Wilmington, MA) con células cancerosas para confirmar la metástasis de las células cancerosas. Las células de cáncer de mama se pretrataron con el compuesto de la presente invención (LMT-696, 10 pM), LY255283, U75302 y DMSO y, 24 horas después, se recogieron con tripsina-EDTA, se resuspendieron en PBS y, después, se inyectaron por vía intraperitoneal 2 x 106 de las células de cáncer de mama en ratones anestesiados con zoletil (50 mg/kg). Después de cinco días, el compuesto de la presente invención (LMT-696; 2,5 mg/kg), LY255283 (2,5 mg/kg), U75302 (0,25 mg/kg) y DMSO se inyectaron por vía intraperitoneal tres veces cada cinco días. 15 semanas después de la inyección de las células de cáncer de mama, los ratones se disecaron para observar la metástasis de las células cancerosas.
Como resultado, como se muestra en las FIG. 8, 9A y 9B, se confirmó que la metástasis de las células cancerosas (MDA-MB-231) se inhibió un 40 % mediante el tratamiento con el compuesto de la presente invención (LMT-696), se inhibió un 36 % mediante el tratamiento con un control positivo LY255283, en comparación con el control, y no se inhibió mediante el tratamiento con U75302.
Los resultados muestran que el compuesto de la presente invención (LMT-696) puede inhibir la generación de ROS intracelulares e IL-8 de las células cancerosas y, por tanto, puede inhibir la invasividad y la metástasis de las células cancerosas y, por tanto, el compuesto puede usarse como componente farmacéutico que tiene una eficiencia antineoplásica excelente.
Ejemplo experimental 6. Confirmación del efecto antiasmático por la inhibición de LBT2
Los mastocitos desempeñan una función fundamental en la reacción inicial al asma y, cuando un alérgeno entra en el cuerpo desde el exterior a través de una vía respiratoria, los mastocitos se activan, secretando de este modo diversas citocinas (interleucina-4 e interleucina-13). Debido a las citocinas, se produce el influjo de células inflamatorias, la generación de moco y la contracción de las vías respiratorias. Los inventores usaron ratones BALB/c hembra de 7 semanas de edad (18 a 20 g) proporcionados por Orient (Seoungnam, Corea) para el experimento para confirmar el efecto antiasmático y, después, se indujo el asma en los ratones. El primer día y el día 14o, se incluyeron 2,5 mg de un adyuvante, gel de hidróxido de aluminio (alumbre; Pierce, Rockford, IL), en 20 mg de ovoalbúmina (OVA) para sensibilizar por vía intraperitoneal ratones hembra C57BL/6. Los días 21o, 22o y 23o de dos sensibilizaciones iniciales, se pulverizó OVA al 1 % en los ratones usando un nebulizador ultrasónico. El compuesto de la presente invención (LMT-696; 5 mg/kg), LY255283 (5 mg/kg, Caimán) o DMSO se inyectaron por vía intraperitoneal en la 1 hora anterior a la pulverización de OVA al 1 %. El día 24o de la sensibilización inicial, se detectó hipersensibilidad de las vías respiratorias (HSVR) y, el día 25o, los ratones se disecaron para observar los fenotipos de asma, por ejemplo, la expresión de la citocina inflamatoria IL-4 y el influjo de células inflamatorias (neutrófilos). En el caso de modelos en animales de asma grave inducida por lipopolisacáridos (LPS), los días 0, 1o, 2o y 7o, se inyectaron por vía intranasal 75 |jg de OVA y 1 mg de LPS en ratones Balb/c para la sensibilización. Los días 14o, 15o, 21o y 22o, se inyectaron 50 jg de OVA en la nariz para una exposición. El compuesto de la presente invención (LMT-1013) (1, 3, 10 o 30 mg/kg), montelukast (10 mg/kg, DRS) o un tampón de control (DMA al 10 %, Tween 80 al 5 %, salmuera al 85 %) se administraron una hora antes de la exposición mediante la inyección de 50 jg de OVA en la nariz. El día 23o de la sensibilización inicial, se detectó HSVR y, el día 24o, los ratones se disecaron para observar un fenotipo de asma grave, por ejemplo, el influjo de las células inflamatorias (neutrófilos). Además, la detección de HSVR se realizó después de que se administrara a los ratones un constrictor de las vías respiratorias, metacolina (de 6,25 a 50 mg/ml dependiendo de las condiciones). La administración del constrictor de las vías respiratorias se realizó mediante la pulverización a través de una entrada de la cámara usando un nebulizador ultrasónico durante 3 minutos. La HSVR se analizó usando una pausa potenciada como indicador del fenómeno del asma. Se cuantificaron recuentos de células de líquido de lavado broncoalveolar mediante el recuento de células con un microscopio óptico (aumento, 200x). En cada análisis, se sometieron 4 campos a recuento, cada muestra se analizó dos veces y el análisis se repitió tres veces.
Además, como se muestra en las FIG. 10 y 11, se confirmó que, cuando se pretrató con un control positivo, LY255283, a 10 jM , la HSVR de los ratones en los que se indujo asma grave mediante la administración de 50 mg/ml de un constrictor de las vías respiratorias se redujo un 69,2 % y la generación de IL-4 en las células aisladas de la cavidad abdominal de los ratones se redujo un 67,2 %. Además, cuando se pretrató con el compuesto de la presente invención (LMT-696) a 10 jM , la HSVR de los ratones en los que se indujo asma grave mediante la administración de 50 mg/ml de un constrictor de las vías respiratorias se redujo un 70 % y la generación de IL-4 de células aisladas de la cavidad abdominal de los ratones se redujo un 70 %.
Además, como se muestra en la FIG. 12, en los ratones con asma inducida (OVA+LPS), en comparación con los ratones en los que no se indujo asma (Normales), la HSVR aumentó 13 veces y se confirmó que, cuando se pretrataron con el compuesto de la presente invención (LMT-1013) a 1, 3, 10 y 30 mg/kg, los ratones con asma inducida (OVA+LPS), en comparación con ratones a los que se les administraron 50 mg/ml del constrictor de las vías respiratorias, la HSVR se redujo un 48,6 %, un 52,9 %, un 83,2 % y un 87,3 %, respectivamente. Por el contrario, se confirmó que, en comparación con los ratones a los que se les administraron 50 mg/ml del constrictor de las vías respiratorias, cuando se pretrataron con un material comparativo, montelukast, a 10 mg/kg, la HSVR de los ratones con asma inducida (OVA+LPS) se redujo un 64 %.
Además, como se muestra en las FIG. 13A, 13B y 13C, se confirmó que, cuando se pretrató con el compuesto de la presente invención (LMT-1013) a 1 y 10 mg/kg, en los ratones con asma inducida (OVA+LPS), se redujeron las células y los neutrófilos totales que entraban en la cavidad abdominal de los ratones y, en particular, las células inmunitarias, es decir, los neutrófilos, se redujeron un 51,6 % y un 90,3 %, respectivamente.
Adicionalmente, como se muestra en las FIG. 14A y 14B, se confirmó que, cuando se pretrató con el compuesto de la presente invención (LMT-1013) a 1, 3, 10 y 30 mg/kg, en los ratones con asma inducida (OVA+LPS), se redujeron las células y los neutrófilos totales que entraban en la cavidad abdominal de los ratones y, en particular, los neutrófilos se redujeron un 42,2 %, un 48,8 %, un 71,8 % y un 88,3 %, respectivamente. Por el contrario, se confirmó que, cuando se pretrató con el material comparativo montelukast a 10 mg/kg, las células inmunitarias, es decir, los neutrófilos, que entraban en la cavidad abdominal de los ratones no se redujeron.
Los resultados mostraron que los compuestos de la presente invención (LMT-696 y LMT-1013) inhibieron la HSVR en modelos en animales de asma, el compuesto LMT-696 inhibió la generación de una citocina inflamatoria IL-4 y el compuesto LMT-1013 inhibió el influjo de células inmunitarias en la cavidad abdominal, dando como resultado el alivio de los síntomas del asma y, por tanto, estos compuestos pueden usarse como componente farmacéutico que tiene un efecto antiasmático.
[Disponibilidad industrial]
La presente invención se refiere a un compuesto novedoso que tiene una actividad inhibidora de BLT2 y una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad inflamatoria, que incluye el compuesto. Los inventores identificaron un compuesto novedoso que contenía actividad inhibidora de BTL2 para resolver los problemas de los compuestos convencionales que se habían diseñado para tratar una enfermedad inflamatoria; por ejemplo, la inestabilidad en organismos vivos y la dificultad de la producción en masa. Además, se confirmó experimentalmente que el presente compuesto novedoso tenía un efecto excelente sobre la potenciación de la muerte de células cancerosas, sobre la inhibición de la metástasis y la movilidad quimiotáctica y sobre la actividad antiasmática. Por tanto, el presente compuesto novedoso puede usarse como un componente farmacéutico muy eficaz para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la inflamación.

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la Fórmula 1, a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000029_0001
En la Fórmula 1,
R1 es alquilo C1 a C10,
R2 es
Figure imgf000029_0002
Rc es
Figure imgf000030_0001
Rd es hidrógeno o
Figure imgf000030_0002
Re es
Figure imgf000030_0003
y
R3 es hidrógeno o flúor.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la Fórmula 1 se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
4-(4-(3-(N-fenilpentanoamido)prop-1-inil)benzoil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo; N-fenil-N-(3-(4-(piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; N-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-(3-(4-(4-etilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-(3-(4-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2 -inil)-N-fenilpentanoamida; N-(3-(4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-(3-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-(3-(4-(4-ciclohexilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-(3-(4-(4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-(3-(4-isobutilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-fenil-N-(3-(4-(4-(prop-2-inil)piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; N-(3-(4-(4-cianopiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; 4-(4-(3-(N-(3-fluorofenil)pentanoamido)prop-1-inil)benzoil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo; N-(3-fluorofenil)-N-(3-(4-(piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; N-(3-fluorofenil)-N-(3-(4-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; 4-(4-(3-(N-(4-fluorofenil)pentanoamido)prop-1-inil)benzoil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo; N-(4-fluorofenil)-N-(3-(4-(piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; N-(4-fluorofenil)-N-(3-(4-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; N-(3-(4-(morfolin-4-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-fenil-N-(3-(4-(piperidin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; N,N-dietil-4-(3-(N-fenilpentanoamido)prop-1-inil)benzamida; N-fenil-N-(3-(3-(piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; N-(3-(3-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-(3-(3-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; 4-(3-(3-(N-(4-fluorofenil)pentanoamido)prop-1-inil)benzoil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo; N-(4-fluorofenil)-N-(3-(3-(piperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; N-(4-fluorofenil)-N-(3-(3-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)fenil)prop-2-inil)pentanoamida; N-(3-(4-hidroxifenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; ácido 2-(4-(3-(N-fenilpentanoamido)prop-1-inil)fenoxi)acético; 4-(5-(3-((N-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)picolinoil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo; N-fenil-N-(3-(6-(piperazin-1-carbonil)piridin-3-il)prop-2-in-1-il)pentanoamida; N-(3-(6-isopropilpiperazin-1-carbonil)piridin-3-il)prop-2-in-1-il)pentanoamida; N,N-dietil-4-(3-(N-(3-fluorofenil)pentanoamido)prop-1-in-1-il)benzamida; N,N-dietil-4-(3-(N-(4-fluorofenil)pentanoamido)prop-1-in-1-il)benzamida; N-(3-(4-(N,N-dietilsulfamoil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; N-(3-(4-(N-isopropilsulfamoil)fenil)prop-2-inil)-N-fenilpentanoamida; 4-(3-(N-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzoato de fercbutilo; ácido 4-(3-(N-fenilpentanoamido)pro-1-in-1-il)benzoico; N-etil-4-(3-(N-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzamida; N-(2-(dietilamino)etil)-4-(3-(N-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzamida; 2-(4-(3-(N-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzamido)acetato de etilo; ácido 2-(4-(3-(N-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzamido)acético; 2-(4-(3-(N-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzamido)propanoato de metilo; ácido 2-(4-(3-(N-fenilpentanoamido)prop-1-in-1-il)benzamido)propiónico; ácido 2-(4-(3-(N-(3-fluorofenil)pentanoamido)prop-1-inil)fenoxi)acético; y ácido 2-(4-(3-(N-(4-fluorofenil)pentanoamido)prop-1-inil)fenoxi)acético.
3. Una composición farmacéutica adecuada para prevenir o tratar una enfermedad inflamatoria, que comprende: el compuesto de la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, en donde la enfermedad inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en asma, ateroesclerosis, cáncer, prurito, artritis reumatoide y enteropatía inflamatoria.
ES16830783T 2015-07-24 2016-07-23 Compuesto novedoso que tiene actividad inhibidora de BLT y composición, para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, que comprende el mismo como principio activo Active ES2834549T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20150105097 2015-07-24
KR1020160093762A KR101796391B1 (ko) 2015-07-24 2016-07-22 Blt 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물
PCT/KR2016/008069 WO2017018750A1 (ko) 2015-07-24 2016-07-23 Blt 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2834549T3 true ES2834549T3 (es) 2021-06-17

Family

ID=58154148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16830783T Active ES2834549T3 (es) 2015-07-24 2016-07-23 Compuesto novedoso que tiene actividad inhibidora de BLT y composición, para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, que comprende el mismo como principio activo

Country Status (6)

Country Link
US (3) US10179764B2 (es)
EP (2) EP3327001B1 (es)
JP (2) JP6814794B2 (es)
KR (2) KR101796390B1 (es)
CN (2) CN108349875B (es)
ES (1) ES2834549T3 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101796390B1 (ko) * 2015-07-24 2017-11-09 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물
KR102010947B1 (ko) * 2017-01-23 2019-08-14 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 아토피 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2018135918A1 (ko) * 2017-01-23 2018-07-26 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN113249476B (zh) * 2021-05-12 2022-10-14 复旦大学 一种影响肿瘤细胞干性的关键蛋白blt2及其应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6479524B1 (en) * 1998-12-16 2002-11-12 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted aryl and heteroaryl derivatives, their production and their use as medicines
US20020183316A1 (en) * 2000-10-27 2002-12-05 Kevin Pan Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives useful for the treatment of nervous system disorders
DE10124867A1 (de) * 2001-05-22 2002-11-28 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Aryl- und Heteroarylderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7005437B2 (en) * 2001-05-22 2006-02-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted aryl and heteroaryl derivatives, the preparation thereof and the use therof as pharmaceutical compositions
JP4793692B2 (ja) * 2004-04-26 2011-10-12 小野薬品工業株式会社 新規なｂｌｔ２介在性疾患、ｂｌｔ２結合剤および化合物
KR20070107022A (ko) 2005-01-07 2007-11-06 신타 파마슈티칼스 코프. 염증 및 면역 관련 용도를 위한 화합물
CN101137624B (zh) * 2005-01-07 2012-12-12 幸讬制药公司 用于炎症与免疫相关用途的化合物
AU2006228957A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
ES2264904B1 (es) * 2005-07-13 2007-12-01 Isdin, S.A. Nuevos derivados de heptaazafenaleno, procedimientos para su obtencion, asi como utilizacion de estos como agentes protectores contra la radiacion uv.
US20100267697A1 (en) * 2006-12-11 2010-10-21 Wyeth Ion channel modulators
US20100034835A1 (en) * 2007-03-23 2010-02-11 Korea University Industrial & Academic Collaboration Foundation Use of inhibitors of leukotriene b4 receptor blt2 for treating asthma
JP5288365B2 (ja) * 2007-07-17 2013-09-11 学校法人東海大学 統合失調症の検査および治療
US7989454B2 (en) * 2007-12-17 2011-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Leukotriene B4 inhibitors
BRPI0907364A2 (pt) * 2008-02-01 2015-07-14 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonistas aminoalquilbifenil n,n-disubstituídos de receptores d2 de prostaglandina
WO2013022243A2 (ko) * 2011-08-05 2013-02-14 동국대학교 산학협력단 신규한 바이페닐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN104045552B (zh) * 2013-03-13 2019-06-11 江苏先声药业有限公司 作为神经保护剂的药用化合物
WO2015102390A1 (ko) * 2013-12-30 2015-07-09 이화여자대학교 산학협력단 신규한 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101796390B1 (ko) * 2015-07-24 2017-11-09 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
US20180201573A1 (en) 2018-07-19
US20180215706A1 (en) 2018-08-02
EP3327001A4 (en) 2019-02-06
JP2018528173A (ja) 2018-09-27
EP3327000B1 (en) 2020-09-02
EP3327001B1 (en) 2022-04-13
US10766857B2 (en) 2020-09-08
EP3327000A4 (en) 2019-01-23
KR101796391B1 (ko) 2017-11-09
KR20170012152A (ko) 2017-02-02
EP3327001A1 (en) 2018-05-30
CN108349874A (zh) 2018-07-31
JP6574517B2 (ja) 2019-09-11
US10179764B2 (en) 2019-01-15
CN108349874B (zh) 2021-07-27
US10494333B2 (en) 2019-12-03
JP2018523647A (ja) 2018-08-23
KR101796390B1 (ko) 2017-11-09
CN108349875A (zh) 2018-07-31
JP6814794B2 (ja) 2021-01-20
KR20170012151A (ko) 2017-02-02
CN108349875B (zh) 2021-08-27
US20190071395A1 (en) 2019-03-07
EP3327000A1 (en) 2018-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2834549T3 (es) Compuesto novedoso que tiene actividad inhibidora de BLT y composición, para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, que comprende el mismo como principio activo
ES2732156T3 (es) Derivados de pirazolopiridina como moduladores de la actividad de TNF
ES2449379T3 (es) Derivados de bencilpirrolidinona como moduladores de la actividad de receptores de quimiocinas
ES2810774T3 (es) Derivados de imidazopiridina como moduladores de la actividad de TNF
ES2809533T3 (es) Derivados de imidazopiridina como moduladores de la actividad de TNF
ES2751491T3 (es) Derivados de purina como moduladores de la actividad de TNF
ES2634492T3 (es) Compuestos de quinazolinona
WO2007126841A2 (en) Inhibition of alpha-synuclein toxicity
ES2668841T3 (es) Derivado novedoso de benzamida y uso del mismo
BR112013026466B1 (pt) Derivados de ácido 3-fenilpropiônico ramificados e o seu uso
ES2809536T3 (es) Derivados de imidazopiridina como moduladores de la actividad de TNF
JP5522031B2 (ja) シクロヘキサン誘導体及びその医薬用途
BR112020014584A2 (pt) inibição do canal iônico do receptor de potencial transitório a1
ES2632919T3 (es) Forma cristalina de sal de (R, R)-Tramadol-(S)-naproxeno para el tratamiento del dolor
PT699180E (pt) Derivados amida biciclicos e sua utilizacao como relaxantes musculares
CA2997364A1 (en) Novel pyridinium compounds
US11332446B2 (en) Charged ion channel blockers and methods for use
ES2238923B1 (es) Nuevos derivados pirazolinicos sustituidos.
ES2691270T3 (es) Derivados del tetrazol y su uso como moduladores de los canales de potasio
RU2611623C2 (ru) Производное 4-фенилпирролидинона-2, содержащая его композиция с ноотропной активностью, способ их получения и способ лечения или профилактики нарушений нервной системы
US20210309623A1 (en) Charged ion channel blockers and methods for use
ES2359242T3 (es) Indazoles que presentan una actividad analgésica.
BR102012024778A2 (pt) Compostos heteroaromáticos; processo para preparar os compostos, composições farmacêuticas, usos e método de tratamento para as dores aguda e crônica
PT92507B (pt) Processo para a preparacao de alfa-ciano-beta-oxopropionamidas
US20180235912A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating autoimmune diseases comprising thiourea derivative