JP2018523647A - Blt阻害活性を有する新規化合物およびこれを有効成分として含む炎症性疾患の予防または治療用組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1a
Description
R1は、C1〜C10のアルキルであり、
R2は、
Raは、
Rbは、
RCは、
Rdは、水素または
Reは、
R3は、水素またはフルオロであってもよい。
tert−ブチル4−(4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート;N−フェニル−N−(3−(4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド;N−(3−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;N−(3−(4−(4−エチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;N−(3−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;N−(3−(4−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;N−(3−(4−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;N−(3−(4−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;N−(3−(4−(4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;N−(3−(4−(4−イソブチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;N−フェニル−N−(3−(4−(4−(プロパ−2−イニル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド;N−(3−(4−(4−シアノピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;tert−ブチル4−(4−(3−(N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)プロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート;N−(3−フルオロフェニル)−N−(3−(4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド;N−(3−フルオロフェニル)−N−(3−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド;tert−ブチル4−(4−(3−(N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)プロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート;N−(4−フルオロフェニル)−N−(3−(4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド;N−(4−フルオロフェニル)−N−(3−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド;N−(3−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;N−フェニル−N−(3−(4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド;N,N−ジエチル−4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イニル)ベンズアミド;N−フェニル−N−(3−(3−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド;N−(3−(3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;N−(3−(3−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;tert−ブチル−4−(3−(3−(N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)プロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート;N−(4−フルオロフェニル)−N−(3−(3−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド;N−(4−フルオロフェニル)−N−(3−(3−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド;N−(3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;2−(4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イニル)フェノキシ)酢酸;tert−ブチル4−(5−(3−((N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ピコリノイル)ピペラジン−1−カルボキシレート;N−フェニル−N−(3−(6−(ピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−3−イル)プロパ−2−イン−1−イル)ペンタンアミド;N−(3−(6−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−3−イル)プロパ−2−イン−1−イル)ペンタンアミド;N,N−ジエチル−4−(3−(N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンズアミド;N,N−ジエチル−4−(3−(N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンズアミド;N−(3−(4−(N,N−ジエチルスルファモイル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;N−(3−(4−(N−イソプロピルスルファモイル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;tert−ブチル4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンゾアート;4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)安息香酸;N−エチル−4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンズアミド;N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンズアミド;エチル2−(4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンズアミド)アセテート;2−(4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンズアミド)酢酸;メチル2−(4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンズアミド)プロパノエート;2−(4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンズアミド)プロピオン酸;2−(4−(3−(N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)プロパ−1−イニル)フェノキシ)酢酸;および2−(4−(3−(N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)プロパ−1−イニル)フェノキシ)酢酸。
段階1:N−フェニルペンタンアミド(N−phenylpentanamide)の製造
アニリン(0.98ml、10.74mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶かした後、氷で冷却させた。前記混合物にトリエチルアミン(3.00ml、21.48mmol)を加えた後、5分間撹拌した。同じ温度でバレロイルクロリド(2.60ml、21.48mmol)を加え、氷を除去した後、前記混合物を常温で2時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し、濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=10:1)で精製してN−フェニルペンタンアミドを収得した(1.88g、99%収率)。
4−ブロモベンゾアート(901mg、4.48mmol)とtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(1.00g、5.37mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(15ml)に溶かした後、5分間撹拌した。前記混合物にHATU(1−[Bis(dimethylamino)methylene]−1H−1、2、3−triazolo[4、5−b]pyridinium 3−oxid hexafluorophosphate)(2.04g、5.37mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(2.34ml、13.44mmol)を加え、常温で15時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=2:1)で精製してtert−ブチル4−(4−ブロモベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレートを収得した(1.56g、94%収率)。
前記段階2で収得したtert−ブチル4−(4−ブロモベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.00g、2.71mmol)とプロパルギルアルコール(0.32ml、5.42mmol)をトリエチルアミン(12ml)に溶かした後、5分間撹拌した。前記混合物にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(190mg、0.271mmol)とヨウ化銅(I)(52mg、0.271mmol)を加え、60℃で加熱、還流して17時間撹拌した。反応液を常温で冷却した後、減圧下で濃縮した後、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=2:1)で精製してtert−ブチル4−(4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレートを収得した(850mg、91%収率)。
前記段階3で収得したtert−ブチル4−(4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(600mg、1.74mmol)をジクロロメタン(8ml)に溶かした後、氷で冷却させた。前記混合物にトリエチルアミン(0.36ml、2.61mmol)を加えた後、5分間撹拌した。同じ温度でメタンスルホニルクロリド(0.15ml、1.92mmol)を加え、氷を除去した後、前記混合物を常温で30分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=2:1)で精製してtert−ブチル4−(4−(3−(メチルスルホニルオキシ)プロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレートを収得した(662mg、90%収率)。
前記段階1で収得したN−フェニルペンタンアミド(185mg、1.04mmol)とナトリウムヒドリド(NaH)(75mg、3.12mmol)を氷で冷却させた後、テトラヒドロフラン(THF)(8ml)を入れ、30分間撹拌した。前記混合物に前記段階4で収得したtert−ブチル4−(4−(3−(メチルスルホニルオキシ)プロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(662mg、1.57mmol)を加え、氷を除去した後、前記混合物を常温で17時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=4:1)で精製して、最終生成物であるtert−ブチル4−(4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレートを収得した(382mg、73%収率)。
前記実施例1で収得したtert−ブチル4−(4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(754mg、1.50mmol)をアセトニトリル(15ml)に溶かした後、常温で5分間撹拌した。前記混合物にジオキサンと混合した塩化水素(4N)(3.73ml)を加え、同じ温度で1時間30分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=50:1)で精製して、最終生成物であるN−フェニル−N−(3−(4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミドを収得した(363mg、60%収率)。
前記実施例2で収得したN−フェニル−N−(3−(4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド(33.3mg、0.072mmol)と水酸化カリウム(KOH)(9.09mg、0.108mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(1ml)に溶かした後、常温で5分間撹拌した。前記混合物にヨードメタン(9μL、0.144mmol)を加えた後、同じ温度で17時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=20:1)で精製して、最終生成物であるN−(3−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド(N−(3−(4−(4−methylpiperazine−1−carbonyl)phenyl)prop−2−ynyl)−N−phenylpentanamide)を収得した(6mg、20%収率)。
前記実施例3で収得したN−フェニル−N−(3−(4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド(24.8mg、0.061mmol)と水酸化カリウム(8.62mg、0.154mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(1ml)に溶かした後、常温で5分間撹拌した。前記混合物にヨードエタン(20μL、0.246mmol)を加え、同じ温度で17時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=20:1)で精製して、最終生成物であるN−(3−(4−(4−エチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミドを収得した(17.9mg、68%収率)。
前記実施例2で収得したN−フェニル−N−(3−(4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド(106mg、0.263mmol)と炭酸水素ナトリウム(27mg、0.316mmol)を氷で冷却させた後、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2ml)を入れ、1時間撹拌した。前記混合物に2−ヨードプロパン(30μL、0.316mmol)を加え、氷を除去した後、60℃で加熱、還流して24時間撹拌した。反応液を常温で冷却した後、減圧下で濃縮した後、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:EA:MeOH:TEA=12:12:1:0.1)で精製して、最終生成物であるN−(3−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミドを収得した(66.8mg、57%収率)。
前記実施例2で収得したN−フェニル−N−(3−(4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド(56mg、0.139mmol)と炭酸カリウム(77mg、0.556mmol)をアセトニトリル(3ml)に溶かした後、常温で5分間撹拌した。前記混合物に2−ブロモエタノール(99μL、1.39mmol)を加え、60℃で加熱、還流して17時間撹拌した。反応液を常温で冷却した後、濾過して固体を除去した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=50:1)で精製して、最終生成物であるN−(3−(4−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミドを収得した(52mg、84%収率)。
前記実施例2で収得したN−フェニル−N−(3−(4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド(50mg、0.124mmol)と炭酸カリウム(51mg、0.372mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2ml)に溶かした後、常温で5分間撹拌した。前記混合物にシクロプロピルメチルブロミド(15μL、0.145mmol)を加え、80℃で加熱、還流して4時間撹拌した。反応液を常温で冷却した後、濾過して固体を除去した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=50:1)で精製して、最終生成物であるN−(3−(4−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミドを収得した(16mg、28%収率)。
前記実施例2で収得したN−フェニル−N−(3−(4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド(50mg、0.124mmol)とヨードシクロヘキサン(19μL、0.145mmol)を利用して前記実施例7と同じ方法で最終生成物であるN−(3−(4−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミドを収得した(20mg、33%収率)。
前記実施例2で収得したN−フェニル−N−(3−(4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド(50mg、0.124mmol)とブロモメチルシクロヘシサン(20μL、0.145mmol)を利用して前記実施例7と同じ方法で最終生成物であるN−(3−(4−(4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミドを収得した(35mg、56%収率)。
前記実施例2で収得したN−フェニル−N−(3−(4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド(50mg、0.124mmol)と1−ヨード−2−メチルプロパン(17μL、0.145mmol)を利用して前記実施例7と同じ方法で最終生成物であるN−(3−(4−(4−イソブチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミドを収得した(34mg、60%収率)。
前記実施例2で収得したN−フェニル−N−(3−(4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド(50mg、0.124mmol)と炭酸カリウム(51mg、0.372mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2ml)に溶かした後、常温で5分間撹拌した。前記混合物にプロパルギルブロミド(12μL、0.145mmol)を加え、常温で17時間撹拌した。反応液を濾過して固体を除去した後、減圧下で濃縮した後、前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=100:1)で精製して、最終生成物であるN−フェニル−N−(3−(4−(4−(プロパ−2−イニル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミドを収得した(28mg、51%収率)。
前記実施例2で収得したN−フェニル−N−(3−(4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド(50mg、0.124mmol)とトリメチルシリルシアニド(49μL、0.372mmol)をアセトニトリル(2ml)に溶かした後、常温で5分間撹拌した。前記混合物にナトリウム次亜塩素酸(43μL、0.620mmol)を加え、80℃で加熱、還流して12時間撹拌した。反応液を常温で冷却した後、濾過して固体を除去した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=200:1)で精製して、最終生成物であるN−(3−(4−(4−シアノピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミドを収得した(11mg、21%収率)。
段階1:N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド(N−(3−fluorophenyl)pentanamide)の製造
3−フルオロアニリン(0.87ml、9.00mmol)とバレロイルクロリド(2.18ml、18.00mmol)を利用してN−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミドを収得した(1.74g、99%収率)。
前記段階1で収得したN−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド(101mg、0.519mmol)と前記実施例1の段階4で収得したtert−ブチル4−(4−(3−(メチルスルホニルオキシ)プロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(329mg、0.779mmol)を利用して前記実施例1の段階5と同じ方法で最終生成物であるtert−ブチル4−(4−(3−(N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)プロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレートを収得した(197mg、73%収率)。
前記実施例13で収得したtert−ブチル4−(4−(3−(N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)プロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(200mg、0.383mmol)を利用して前記実施例12と同じ方法で最終生成物であるN−(3−フルオロフェニル)−N−(3−(4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミドを収得した(94mg、58%収率)。
前記実施例14で収得したN−(3−フルオロフェニル)−N−(3−(4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド(46mg、0.109mmol)と2−ヨードプロパン(0.375ml、3.77mmol)を利用して最終生成物であるN−(3−フルオロフェニル)−N−(3−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミドを収得した(20mg、40%収率)。
段階1:N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド(N−(4−fluorophenyl)pentanamide)の製造
4−フルオロアニリン(85μL、0.90mmol)とバレロイルクロリド(0.22ml、1.80mmol)を利用して前記実施例1の段階1と同じ方法でN−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミドを収得した(174mg、99%収率)。
前記段階1で収得したN−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド(1.17g、6.00mmol)と前記実施例1の段階4で収得したtert−ブチル4−(4−(3−(メチルスルホニルオキシ)プロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(3.80g、8.99mmol)を利用して前記実施例1の段階5と同じ方法で最終生成物であるtert−ブチル4−(4−(3−(N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)プロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレートを収得した(2.28g、73%収率)。
前記実施例16で収得したtert−ブチル4−(4−(3−(N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)プロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(2.28g、4.37mmol)を利用して前記実施例12と同じ方法で最終生成物であるN−(4−フルオロフェニル)−N−(3−(4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミドを収得した(1.06g、58%収率)。
前記実施例17で収得したN−(4−フルオロフェニル)−N−(3−(4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド(1.06g、2.51mmol)と2−ヨードプロパン(0.375ml、3.77mmol)を利用して前記実施例15と同じ方法で最終生成物であるN−(4−フルオロフェニル)−N−(3−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミドを収得した(465mg、40%収率)。
段階1:(4−ブロモフェニル)(モルホリノ)メタノン((4−bromophenyl)(morpholino)methanone)
4−ブロモベンゾアート(340mg、1.70mmol)とモルホリン(0.18ml、2.04mmol)を利用して前記実施例1の段階2と同じ方法で(4−ブロモフェニル)(モルホリノ)メタノンを収得した(455mg、収率99%)。
前記段階1で収得した(4−ブロモフェニル)(モルホリノ)メタノン(455mg、1.68mmol)とプロパルギルアルコール(0.196ml、3.36mmol)を利用して前記実施例1の段階3と同じ方法で(4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)フェニル)(モルホリノ)メタノンを収得した(371mg、収率90%)。
前記段階2で収得した(4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(371mg、1.51mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.128ml、1.66mmol)を利用して前記実施例1の段階4と同じ方法で3−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニルメタンスルホネートを収得した(391mg、収率80%)。
前記実施例1の段階1で収得したN−フェニルペンタンアミド(143mg、0.81mmol)と前記段階3で収得した3−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニルメタンスルホネート(391mg、1.21mmol)を利用して前記実施例1の段階5と同じ方法で最終生成物であるN−(3−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミドを収得した(371mg、収率90%)。
段階1:(4−ブロモフェニル)(ピペリジン−1−イル)メタノン((4−bromophenyl)(piperidin−1−yl)methanone))の製造
4−ブロモベンゾアート(318mg、1.58mmol)とピペリジン(0.21ml、1.90mmol)を利用して前記実施例1の段階2と同じ方法で(4−ブロモフェニル)(ピペリジン−1−イル)メタノンを収得した(458.2mg、100%収率)。
前記段階1で収得した(4−ブロモフェニル)(ピペリジン−1−イル)メタノン(458.2mg、1.71mmol)とプロパルギルアルコール(0.199ml、3.42mmol)を利用して前記実施例1の段階3と同じ方法で(4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)フェニル)ピリジン−1−イル)メタノンを収得した(374mg、収率90%)。
前記段階2で収得した(4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)フェニル)ピリジン−1−イル)メタノン(374mg、1.54mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.131ml、1.69mmol)を利用して前記実施例1の段階4と同じ方法で3−(4−(ピリジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニルメタンスルホネートを収得した(396mg、収率80%)。
前記実施例1の段階1で収得したN−フェニルペンタンアミド(146mg、0.82mmol)と前記段階3で収得した3−(4−(ピリジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニルメタンスルホネート(396mg、1.23mmol)を利用して前記実施例1の段階5と同じ方法で最終生成物であるN−フェニル−N−(3−(4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミドを収得した(50mg、15%収率)。
段階1:4−ブロモ−N,N−ジエチルベンズアミド(4−bromo−N,N−diethylbenzamide)の製造
4−ブロモベンゾアート(800mg、3.98mmol)とジエチルアミン(0.49ml、4.78mmol)を利用して前記実施例1の段階2と同じ方法で4−ブロモ−N,N−ジエチルベンズアミドを収得した(700mg、69%収率)。
前記段階1で収得した4−ブロモ−N,N−ジエチルベンズアミド(700mg、2.73mmol)とプロパルギルアルコール(0.32ml、5.47mmol)を利用して前記実施例1の段階3と同じ方法でN,N−ジエチル−4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)ベンズアミドを収得した(425mg、67%収率)。
前記段階2で収得したN,N−ジエチル−4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)ベンズアミド(425mg、1.84mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.16ml、2.02mmol)を利用して前記実施例1の段階4と同じ方法で3−(4−(ジエチルカルバモイル)フェニル)プロパ−2−イニルメタンスルホネートを収得した(483mg、85%収率)。
前記実施例1の段階1で収得したN−フェニルペンタンアミド(94mg、0.530mmol)と前記段階3で収得した収得した3−(4−(ジエチルカルバモイル)フェニル)プロパ−2−イニルメタンスルホネート(246mg、0.795mmol)を利用して前記実施例1の段階5と同じ方法で最終生成物であるN,N−ジエチル−4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イニル)ベンズアミドを収得した(81mg、39%収率)。
段階1:tert−ブチル4−(3−ブロモベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(tert−butyl 4−(3−bromobenzoyl)piperazine−1−carboxylate)の製造
3−ブロモベンゾアート(1.50g、7.46mmol)とtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(1.67g、8.95mmol)を利用して前記実施例1の段階2と同じ方法でtert−ブチル4−(3−ブロモベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレートを収得した(2.75g、99%収率)。
前記段階1で収得したtert−ブチル4−(3−ブロモベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(2.75g、7.45mmol)とプロパルギルアルコール(0.87ml、14.89mmol)を利用して前記実施例1の段階3と同じ方法でtert−ブチル4−(3−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレートを収得した(2.32g、90%収率)。
前記段階2で収得したtert−ブチル4−(3−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(2.32g、6.75mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.58ml、7.42mmol)を利用して前記実施例1の段階4と同じ方法でtert−ブチル4−(3−(3−(メチルスルホニルオキシ)プロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレートを収得した(1.78g、63%収率)。
前記実施例1の段階1で収得したN−フェニルペンタンアミド(275mg、1.55mmol)と前記段階3で収得したtert−ブチル4−(3−(3−(メチルスルホニルオキシ)プロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(982mg、2.33mmol)を利用して前記実施例1の段階5と同じ方法で最終生成物であるtert−ブチル4−(3−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレートを収得した(323mg、70%収率)。
前記段階4で収得したtert−ブチル4−(3−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(323mg、0.62mmol)を利用して前記実施例2と同じ方法で最終生成物であるN−フェニル−N−(3−(3−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミドを収得した(152mg、58%収率)。
前記実施例22で収得したN−フェニル−N−(3−(3−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド(50mg、0.124mmol)とホルムアルデヒド(37% in H2O)(1.5ml)をギ酸(2.0ml)に溶かした後、100℃で加熱、還流して4時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、水酸化ナトリウム水溶液(2.0M)を加え、滴定した。その後、ジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=20:1)で精製してN−(3−(3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミドを収得した(24mg、46%収率)。
前記実施例22で収得したN−フェニル−N−(3−(3−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド(152mg、0.36mmol)と2−ヨードプロパン(90μL、0.90mmol)を利用して前記実施例5と同じ方法で最終生成物であるN−(3−(3−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミドを収得した(67mg、40%収率)。
前記実施例16の段階1で収得したN−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド(275mg、1.41mmol)と前記実施例22の段階3で収得したtert−ブチル4−(3−(3−(メチルスルホニルオキシ)プロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(894mg、2.12mmol)を利用して前記実施例1の段階5と同じ方法で最終生成物であるtert−ブチル−4−(3−(3−(N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)プロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレートを収得した(625mg、85%収率)。
前記実施例25で収得したtert−ブチル−4−(3−(3−(N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)プロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(762mg、1.46mmol)を利用して前記実施例2と同じ方法で最終生成物であるN−(4−フルオロフェニル)−N−(3−(3−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミドを収得した(356mg、58%収率)。
前記実施例26で収得したN−(4−フルオロフェニル)−N−(3−(3−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド(150mg、0.356mmol)と2−ヨードプロパン(53μL、0.534mmol)を利用して前記実施例5と同じ方法で最終生成物であるN−(4−フルオロフェニル)−N−(3−(3−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミドを収得した(66mg、40%収率)。
段階1:N−(プロパ−2−イニル)アニリン(N−(prop−2−ynyl)aniline)の製造
アニリン(2.94ml、32.21mmol)と炭酸カリウム(4.90g、35.43mmol)をアセトニトリル(40ml)に溶かした後、5分間撹拌した。前記混合物にプロパルギルブロミド(3.05ml、35.43mmol)を加え、常温で17時間撹拌した。反応液を濾過して固体を除去した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex)で精製してN−(プロパ−2−イニル)アニリンを収得した(2.23g、53%収率)。
前記段階1で収得したN−(プロパ−2−イニル)アニリン(828mg、6.31mmol)とバレロイルクロリド(1.53ml、12.62mmol)を利用して前記実施例1の段階1と同じ方法でN−フェニル−N−(プロパ−2−イニル)ペンタンアミドを収得した(1.29g、95%収率)。
前記段階2で収得したN−フェニル−N−(プロパ−2−イニル)ペンタンアミド(550mg、2.55mmol)と4−ヨードフェノール(422mg、1.92mmol)をトリエチルアミン(15ml)に溶かした後、5分間撹拌した。前記混合物にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(89mg、0128mmol)とヨウ化銅(I)(49mg、0.255mmol)を加え、50℃で加熱、還流して5時間撹拌した。反応液を常温で冷却した後、減圧下で濃縮した後、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=10:1)で精製して、最終生成物であるN−(3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミドを収得した(590mg、75%収率)。
段階1:エチル2−(4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イニル)フェノキシ)アセテート(ethyl(2−(4−(3−(N−phenylpentanamido)prop−1−ynyl)phenoxy)acetate)の製造
前記実施例28で収得したN−(3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド(590mg、1.92mmol)と炭酸カリウム(796mg、5.76mmol)をアセトニトリル(15ml)に溶かした後、30分間撹拌した。前記混合物にエチルブロモアセテート(0.23ml、2.11mmol)を加え、常温で17時間撹拌した。反応液を濾過して固体を除去した後、減圧下で濃縮した後、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=10:1)で精製してエチル2−(4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イニル)フェノキシ)アセテートを収得した(530mg、70%収率)。
前記段階1で収得したエチル2−(4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イニル)フェノキシ)アセテート(530mg、1.35mmol)をエタノール(15ml)に溶かした後、常温で5分間撹拌した。前記混合物に2N水酸化ナトリウム(NaOH)(0.50ml)を加え、80℃で加熱、還流して3時間撹拌した。反応液を常温で冷却した後、減圧下で濃縮した後、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=100:1)で精製して、最終生成物である2−(4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イニル)フェノキシ)酢酸を収得した(246mg、50%収率)。
前記実施例28の段階2で収得したN−フェニル−N−(プロパ−2−イニル)ペンタンアミドとtert−ブチル4−(5−ブロモピコリノイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(86mg、0.4mmol)を利用して実施例28の段階3と同じ方法を利用して最終生成物であるtert−ブチル4−(5−(3−((N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ピコリノイル)ピペラジン−1−カルボキシレートを収得した(36mg、35%収率)。
前記実施例30で収得したtert−ブチル4−(5−(3−((N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ピコリノイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(35mg、0.69mmol)をアセトニトリル(15ml)に溶かした後、常温で5分間撹拌した。前記混合物にジオキサンと混合した塩化水素(4N)(3.73ml)を加え、同じ温度で1時間30分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=50:1)で精製して、最終生成物であるN−フェニル−N−(3−(6−(ピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−3−イル)プロパ−2−イン−1−イル)ペンタンアミドを収得した(18mg、64%収率)。
前記実施例31で収得したN−フェニル−N−(3−(6−(ピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−3−イル)プロパ−2−イン−1−イル)ペンタンアミド(57.7mg、0.14mmol)と炭酸水素ナトリウム(27mg、0.316mmol)を氷で冷却させた後、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2ml)を入れて1時間撹拌した。前記混合物に2−ヨードプロパン(30μL、0.316mmol)を加え、氷を除去した後、60℃で加熱、還流して24時間撹拌した。反応液を常温で冷却した後、減圧下で濃縮した後、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:EA:MeOH:TEA=12:12:1:0.1)で精製して、最終生成物であるN−(3−(6−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−3−イル)プロパ−2−イン−1−イル)ペンタンアミドを収得した(32.3mg、51%収率)。
段階1:4−ブロモ−N,N−ジエチルベンズアミド(4−bromo−N,N−diethylbenzamide)の製造
4−ブロモベンゾアート(5.00g、24.9mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(100.00ml)に溶かした後、ジイソプロピルアミン(13ml、74.6mmol)を加えた。前記混合物に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(7.15mg、37.30mmol)と1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(5.04mg、37.30mmol)を加えた後、5分間撹拌した。前記混合物にジエチルアミン(3.1ml、37.3mmol)を加えた後、前記混合物を常温で12時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=3:1)で精製して4−ブロモ−N,N−ジエチルベンズアミドを収得した(5.70g、89%収率)。
前記段階1で収得した4−ブロモ−N,N−ジエチルベンズアミド(5.70mg、22.3mmol)とプロパルギルアルコール(2.60ml、44.5mmol)をトリエチルアミン(100.00ml)に溶かした後、5分間撹拌した。前記混合物にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.60mg、2.23mmol)とヨウ化銅(I)(1.60mg、2.23mmol)を加え、60℃で加熱、還流して17時間撹拌した。反応液を常温で冷却した後、減圧下で濃縮した後、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=1:1)で精製してN,N−ジエチル−4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)ベンズアミドを収得した(5.16mg、99.9%収率)。
N,N−ジエチル−4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)ベンズアミド(5.16mg、22.3mmol)をジクロロメタン(100ml)に溶かした後、氷で冷却させた。前記混合物にトリエチルアミン(4.80ml、34.4mmol)を加えた後、5分間撹拌した。同じ温度でメタンスルホニルクロリド(1.95ml、25.2mmol)を加え、氷を除去した後、前記混合物を常温で30分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=2:1)で精製して3−(4−(N,N−ジエチルカルバモイル)フェニル)プロパ−2−イニルメタンスルホネートを収得した(4.2mg、59%収率)。
N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド(200mg、1.02mmol)をテトラヒドロフラン(10.00ml)に溶かした後、氷で冷却させた。前記混合物に水素化ナトリウム(73mg、3.06mmol)を加えた後、1時間撹拌した。同じ温度で前記段階3で収得した3−(4−(N,N−ジエチルカルバモイル)フェニル)プロパ−2−イニルメタンスルホネート(475mg、1.54mmol)を加え、前記混合物を常温で4時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=2:1)で精製してN,N−ジエチル−4−(3−(N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンズアミドを収得した(291.7mg、70%収率)。
N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド(200mg、1.02mmol)と3−(4−(N,N−ジエチルカルバモイル)フェニル)プロパ−2−イニルメタンスルホネートを利用して前記実施例33の段階4の方法を利用してN,N−ジエチル−4−(3−(N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンズアミドを収得した(291.7mg、70%収率)。
段階1:4−ブロモ−N,N−ジエチルベンゼンスルホンアミド(4−bromo−N,N−diethylbenzenesulfonamide)の製造
4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(1.00g、3.91mmol)をジクロロメタン(30.00ml)に溶かした後、氷で冷却させた。前記混合物にジエチルアミン(1.19ml、11.54mmol)を加えた後、5分間撹拌して、氷を除去した後、前記混合物を常温で12時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=3:1)で精製して4−ブロモ−N,N−ジエチルベンゼンスルホンアミドを収得した(1.10g、96%収率)。
前記段階1で収得した4−ブロモ−N,N−ジエチルベンゼンスルホンアミド(500.00mg、1.71mmol)とプロパルギルアルコール(0.20ml、3.42mmol)をトリエチルアミン(10.00ml)に溶かした後、5分間撹拌した。前記混合物にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(119.32mg、0.17mmol)とヨウ化銅(I)(32.37mg、0.17mmol)を加え、60℃で加熱、還流して17時間撹拌した。反応液を常温で冷却した後、減圧下で濃縮した後、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=1:1)で精製してN,N−ジエチル−4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)ベンゼンスルホンアミドを収得した(286.00mg、63%収率)。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.66 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.44 (2H, s), 3.16 (4H, q, J = 7.0 Hz), 1.05 (6H, t)。
前記段階2で収得したN,N−ジエチル−4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)ベンゼンスルホンアミド(273.00mg、1.02mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶かした後、氷で冷却させた。前記混合物にトリエチルアミン(0.21ml、1.53mmol)を加えた後、5分間撹拌した。同じ温度でメタンスルホニルクロリド(0.09ml、1.12mmol)を加え、氷を除去した後、前記混合物を常温で30分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=2:1)で精製して3−(4−(N,N−ジエチルスルファモイル)フェニル)プロパ−2−イニルメタンスルホネートを収得した(285.00mg、80%収率)。
前記段階3で収得した3−(4−(N,N−ジエチルスルファモイル)フェニル)プロパ−2−イニルメタンスルホネート(260.00mg、0.75mmol)をテトラヒドロフラン(20.00ml)に溶かした後、氷で冷却させた。同じ温度で前記混合物にリチウムブロミド(196.28mg、2.26mmol)を加えた後、4時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をフィルタで精製して4−(3−ブロモプロパ−1−イニル)−N,N−ジエチルベンゼンスルホンアミドを収得した(240.00mg、97%)。
前記段階4で収得した4−(3−ブロモプロパ−1−イニル)−N,N−ジエチルベンゼンスルホンアミド(248.00mg、0.75mmol)と炭酸カリウム(93.98mg、0.68mmol)をアセトニトリル(15.00ml)に溶かして30分間撹拌した。前記混合物にアニリン(0.06ml、0.68mmol)を加えた後、常温で9時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=2:1)で精製してN,N−ジエチル−4−(3−(フェニルアミノ)プロパ−1−イニル)ベンゼンスルホンアミドを収得した(190.00mg、81%収率)。
前記段階5で収得したN,N−ジエチル−4−(3−(フェニルアミノ)プロパ−1−イニル)ベンゼンスルホンアミド(174.00mg、0.51mmol)をジクロロメタン(15.00ml)に溶かした後、氷で冷却させた。前記混合物にトリエチルアミン(0.14ml、1.02mmol)を加えた後、5分間撹拌した。同じ温度でバレロイルクロリド(0.06ml、0.53mmol)を加え、氷を除去した後、前記混合物を常温で4時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=2:1)で精製してN−(3−(4−(N,N−ジエチルスルファモイル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミドを収得した(153.00mg、70%収率)。
段階1:4−ブロモ−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド(4−bromo−N−isopropylbenzenesulfonamide)の製造
4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(1.00g、3.91mmol)をジクロロメタン(10.00ml)に溶かした後、前記混合物にイソプロピルアミン(0.40ml、4.69mmol)とピリジン(0.41ml、5.09mmol)を加えた後、常温で2時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=3:1)で精製して4−ブロモ−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミドを収得した(730.00mg、67%収率)。
前記段階1で収得した4−ブロモ−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド(500.00mg、1.80mmol)とプロパルギルアルコール(0.21ml、3.59mmol)を利用して前記実施例35の段階2と同じ方法で4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミドを収得した(420.00mg、92%収率)。
前記段階2で収得した4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド(410.00mg、1.62mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.14ml、1.78mmol)を利用して前記実施例35の段階3と同じ方法で3−(4−(N−イソプロピルスルファモイル)フェニル)プロパ−2−イニルメタンスルホネートを収得した(330.00mg、61%収率)。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.10 (2H, s), 3.47 (1H, m) 3.17 (3H, s), 1.08 (6H, d, J = 6.5 Hz)。
前記段階3で収得した3−(4−(N−イソプロピルスルファモイル)フェニル)プロパ−2−イニルメタンスルホネート(210.00mg、0.63mmol)とリチウムブロミド(165.00mg、1.90mmol)を利用して前記実施例35の段階4と同じ方法で4−(3−ブロモプロパ−1−イニル)−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミドを収得した(190.00mg、95%収率)。
前記段階4で収得した4−(3−ブロモプロパ−1−イニル)−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド(199.00mg、0.63mmol)とアニリン(0.05ml、0.57mmol)を利用して前記実施例35の段階5と同じ方法でN−イソプロピル−4−(3−(フェニルアミノ)プロパ−1−イニル)ベンゼンスルホンアミドを収得した(157mg、83%収率)。
前記段階2で収得したN−イソプロピル−4−(3−(フェニルアミノ)プロパ−1−イニル)ベンゼンスルホンアミド(150.00mg、0.46mmol)とバレロイルクロリド(0.06ml、0.48mmol)を利用して前記実施例35の段階6と同じ方法でN−(3−(4−(N−イソプロピルスルファモイル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミドを収得した(94.00mg、49.5%収率)。
段階1:N−フェニルペンタンアミドの製造
アニリン(10.00ml、107.40mmol)をジクロロメタン(150ml)に溶かした後、氷で冷却させた。前記混合物にトリエチルアミン(30.00ml、214.80mmol)を加えた後、5分間撹拌した。同じ温度でバレロイルクロリド(16.00ml、128.90mmol)を加え、氷を除去した後、前記混合物を常温で2時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=10:1)で精製してN−フェニルペンタンアミドを収得した(19.1g、99.9%収率)。
前記段階1で収得したN−フェニルペンタンアミド(19.10g、107.40mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(100ml)に溶かして反応系を窒素置換した後、水素化ナトリウム(5.20g、214.80mmol)を零下で加えた後、2時間撹拌した。前記混合物にプロパルギルブロミド(18.10ml、214.80mmol)を加え、零下で2時間撹拌した。反応液に零下で水を加えた後、エチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=9:1)で精製してN−フェニル−N−(プロパ−2−イン−1−イル)ペンタンアミド(19.20g、83%収率)。
4−ヨードベンゾアート(1.00g、4.00mmol)に塩化チオニル(2.30ml、32.30mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(15ml)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(0.02ml、0.20mmol)を加えた後、反応系を窒素置換した後、75℃で加熱還流して1時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン(5ml)に溶かした後、テトラヒドロフランに溶かしたポタシウムtert−ブトキシド1モル溶液(potassium tert−butoxide 1M solution in THF)(4.5ml)を零下でゆっくり加え、同じ温度で30分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=9:1)で精製して2−(トリメチルシリル)エチル4−ヨードベンゾアートを収得した(14.00g、99.9%収率)。
前記段階3で収得したtert−ブチル4−ヨードベンゾアート(4.90g、16.00mmol)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶かした溶液に前記段階2で収得したN−フェニル−N−(プロパ−2−イン−1−イル)ペンタンアミド(2.30g、10.70mmol)を加え、反応系を窒素置換した後、常温で5分間撹拌した。前記混合物にトリエチルアミン(24ml)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(75.00mg、0.10mmol)とヨウ化銅(I)(41.00mg、0.21mmol)を加え、常温で16時間撹拌した。減圧下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=4:1)で精製してtert−ブチル4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンゾアートを得た(3.30g、78.3%収率)。
前記実施例37で収得したtert−ブチル4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンゾアート(2.00g、5.10mmol)をアセトニトリル(48ml)に溶かした後、零下で5分間撹拌した。前記溶液にトリフルオロ酢酸(12ml)をゆっくり加え、常温で48時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(HEX:EA=2:1)で精製して4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)安息香酸を収得した(1.6g、95%収率)。
前記実施例38で収得した4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)安息香酸(80.00mg、0.24mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(0.70ml)に溶かし、トリエチルアミン(0.70ml)で1時間撹拌させたエチルアミンヒドロクロリド(29.20mg、0.36mmol)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(48.4mg、0.36mmol)と1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(55.5mg、0.36mmol)を前記溶液に加え、常温愛書16時間撹拌した。反応液をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=1:1)で精製してN−エチル−4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンズアミドを収得した(56.8mg、66%収率)。
前記実施例38で収得した4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)安息香酸(80.00mg、0.24mmol)にN,N−ジメチルエタン−1、2−ジアミン(0.04ml、0.36mmol)を利用して実施例39と同じ方法でN−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンズアミドを収得した(71.72mg、74%収率)。
前記実施例38で収得した4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)安息香酸(150.00mg、0.45mmol)にグリシンエチルエステルヒドロクロリド(93.70mg、0.67mmol)を利用して実施例39と同じ方法でエチル2−(4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンズアミド)アセテートを収得した(102.18mg、54%収率)。
前記実施例41で収得したエチル2−(4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンズアミド)アセテート(46.20mg、0.10mmol)と水酸化ナトリウム2モル水溶液(0.07ml、0.14mmol)をメタノール(0.1ml)に溶かした後、常温で30分間撹拌した。塩酸を利用して反応液の酸性度を高めた後、エチルアセテートで希釈し、水と塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をヘキセンとエチルアセテートを利用して再結晶化した後、2−(4(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンズアミド)酢酸を収得した(20.80mg、53%収率)。
前記実施例38で収得した4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)安息香酸(100.00mg、0.30mmol)にL−アラニンメチルエステルヒドロクロリド(83.70mg、0.60mmol)を利用して実施例39と同じ方法でメチル2−(4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンズアミド)プロパノエートを収得した(110.00mg、42%収率)。
前記実施例43で収得したメチル2−(4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンズアミド)プロパノエート(86.50mg、0.20mmol)を利用して2−(4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンズアミド)プロピオン酸を収得した(45.00mg、55%収率)。
段階1:N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド(N−(3−fluorophenyl)pentanamide)の製造
3−フルオロアニリン(200.00mg、1.79mmol)を利用して実施例37の段階1と同じ方法でN−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミドを収得した(349.00mg、99%収率)。
前記段階1で収得したN−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド(400.00mg、2.05mmol)と水酸化カリウム(230.61mg、4.11mmol)、テトラブチルアンモニウムヨージド(37.87mg、0.20mmol)をテトラヒドロフラン(20.00ml)に溶かした後20分間撹拌した。同じ温度で前記混合物にプロパギルブロミド(0.19ml、2.30mmol)を加えた後、20時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=10:1)で精製してN−(3−フルオロフェニル)−N−(プロパ−2−イニル)ペンタンアミドを収得した(450.00mg、94%収率)。
前記段階2で収得したN−(3−フルオロフェニル)−N−(プロパ−2−イニル)ペンタンアミド(270.00mg、1.16mmol)と4−ヨードフェノール(127.60mg、0.58mmol)を利用してN−(3−フルオロフェニル)−N−(3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミドを収得した(128.00mg、67.8%収率)。
前記段階3で収得したN−(3−フルオロフェニル)−N−(3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド(120.00mg、0.37mmol)と炭酸カリウム(153.41mg、1.11mmol)をエチル2−(4−(3−(N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)プロパ−1−イニル)フェノキシ)アセテートを収得した(113.00mg、74%収率)。
前記段階4で収得したエチル2−(4−(3−(N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)プロパ−1−イニル)フェノキシ)アセテート(100.00mg、0.24mmol)をエタノール(9.00ml)に溶かした後、5分間撹拌した。前記混合物に2M水酸化ナトリウム(0.30ml)を加え、80℃で加熱、還流して3時間撹拌した。反応液を常温で冷却した後、減圧下で濃縮した後、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム(MgSO4)で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をODSカラムクロマトグラフィー(MeOD:H2O=2:1)で精製して2−(4−(3−(N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)プロパ−1−イニル)フェノキシ)酢酸をを収得した(15.00mg、16%収率)
段階1:N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド(N−(4−fluorophenyl)pentanamide)の製造
4−フルオロアニリン(500.00mg、4.49mmol)とバレロイルクロリド(1.10ml、8.99mmol)を利用して前記実施例37の段階1と同じ方法でN−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミドを収得した(870.00mg、99%収率)。
前記段階1で収得したN−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド(500.00mg、2.56mmol)とプロパジルブロミド(0.24ml、2.81mmol)を利用して前記実施例45の段階2と同じ方法でN−(4−フルオロフェニル)−N−(プロパ−2−イニル)ペンタンアミドを収得した(347.60mg、57%収率)。
前記段階3で収得したN−(4−フルオロフェニル)−N−(プロパ−2−イニル)ペンタンアミド(300.00mg、1.29mmol)と4−ヨードフェノール(140.80mg、0.64mmol)を利用してN−(4−フルオロフェニル)−N−(3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミドを収得した(117.00mg、56%収率)。
前記段階4で収得したN−(4−フルオロフェニル)−N−(3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド(110.00mg、0.34mmol)とエチルブロモアセテート(0.04ml、0.37mmol)を利用して前記実施例27の段階1と同じ方法でエチル2−(4−(3−(N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)プロパ−1−イニル)フェノキシ)アセテートを収得した(113.00mg、81%収率)。
前記段階5で収得したエチル2−(4−(3−(N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)プロパ−1−イニル)フェノキシ)アセテート(100.00mg、0.24mmol)を利用して前記実施例28の段階5と同じ方法で2−(4−(3−(N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)プロパ−1−イニル)フェノキシ)酢酸を収得した(25.00mg、27%収率)。
本実験のために、BLT2が発現しない細胞およびBLT2が発現した細胞(CHO−BLT2 cells)を下記のような方法で準備した。
前記実施例で製造した化合物の処理による細胞生存率を3−(4、5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2、5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)方法で測定した。
走化性(Chemotactic motility)は、直径6.5mmのポリカーボネートフィルタ(8μmの孔隙のサイズ、Corning Costar)を具備したTranswellチャンバーを利用して分析した。具体的に、フィルタの下方の表面を37℃で1時間無血清RPMI1640培地中の10μg/mLのフィブロネクチンでコートした。多様な量のLTB4を含むRPMI1640培地とともに乾燥、コートされたフィルタをTranswellチャンバーの下方のウェルに置いて、無血清RPMI1640培地にBLT1およびBLT2を安定的に発現するCHO細胞を最終的に2×104cells/100μLで上方のウェルにロードして実験した。阻害剤の効果を評価する時、細胞は、分株前に30分間それぞれの阻害剤で前処理した。37℃で5%CO2で3時間培養した後、フィルタをメタノールで3分間固定させ、ヘマトキシリンおよびエオシンで10分間染色した。本実験において、細胞は、BLT2が発現した細胞(CHO−BLT2 cells)およびBLT1が発現した細胞(CHO−BLT1 cells)を利用し、陽性対照群としてそれぞれLY255283およびU75302を、比較対照群としてBLT2のリガンドであるLTB4(300nM)、BLT1のリガンドであるLTB4(10nM)、リゾホスファチジン酸(100nM)を利用した。走化性は、光学顕微鏡下で(倍率、×200)、フィルタの下方の側面上の細胞を計数することにより定量した。各分析で6個のフィールドを計数し、それぞれのサンプルは、2回ずつ分析し、前記分析は、3回ずつ繰り返して行った。
同様に、BLT1を発現する細胞(CHO−BLT1 cells)において、本発明の化合物LMT−1013の濃度が増加するにつれて、無血清の条件下でCHO−BLT2細胞の走化性が抑制されることを確認し、LMT−1013化合物のIC50(50%抑制濃度)は、10μM以上であった。
LTB4とBLT2結合(ligand binding affinity)阻害は、同位元素トリチウム(H3)で標識されたLTB4([3H]LTB4、ARC)(specific activity 160.0 Ci/mmol)を使用して分析した。実験方法は、CHO−BLT2細胞2×106個を100mmの培養ディッシュに敷設し、48時間培養した後、次の過程を進める。収穫した細胞を均質器ホモゲナイザーで1分ずつ合計5回使用して細胞膜のタンパク質を分離する。その後、4℃で45,000RPMで40分間遠心分離を進めて、細胞膜のタンパク質のみを収穫し、これを40μg/45μL濃度で定量した。同一に定量されたBLT2が含まれた細胞膜タンパク質にそれぞれ同じ量の[3H]LTB4(5nM)を処理し、濃度別(10−9、10−8、10−7、10−6および10−5M)に化合物質を処理した時、トリチウムで標識されたLTB4とBLT2の結合抑制程度をHidex300sL液体閃光計数器を使用して測定した。
本発明者らは、以前の研究でBLT2が乳癌細胞であるMDA−MB−231とMDA−MB−453の細胞内活性酸素(ROS)の生成とサイトカインIL−8(interlukin−8)の生成を調節して、その結果、癌細胞の浸潤(invasion)と転移(metastasis)が調節されることを報告したことがある。したがって、乳癌細胞であるMDA−MB−231とMDA−MB−453細胞において、本発明の化合物の処理による細胞内活性酸素生成抑制、およびIL−8発現抑制等を確認しようとした。
乳癌細胞であるMDA−MB−231細胞は、韓国細胞株バンク(Seoul、Korea)から得、MDA−MB−435細胞は、J.−H.Lee(Asan Medical Center、Seoul、Korea)から得た。これを10%のFBS(ウシ胎児血清;Life technologies、Inc.)、1%ペニシリン(50units/mL)、および抗生物質−抗真菌剤溶液(Life technologies、Inc.)が含まれたRPMI1640培地(Invitrogen)で37℃で5%CO2の条件で培養した。
本発明の化合物(LMT−696)の処理による細胞内活性酸素(H2O2)をDCF蛍光の関数で測定した。具体的に、活性酸素(ROS)の測定前に2×105個の細胞を60mmのウェルで生長させ、FBSが補充されたRPMI1640培地中で24時間培養した。本発明の化合物の効果を評価するために、細胞を化合物(LMT−696)でそれぞれ30分間前処理した。細胞内活性酸素を測定するために、細胞をH2O2−敏感性蛍光物質であるH2DCFDA[Molecular Probes(Eugene、OR)](20μM)とともに37℃の暗条件の恒湿CO2インキュベータ内で20分間培養した。H2DCFDAは、細胞内でDCFで加水分解されて細胞内に存在し、H2O2の存在下で高い蛍光を示すDCFで酸化されるところ、このような性質を利用して活性酸素の量を測定した。また、探知機においての活性酸素の生成を確認するために、細胞は、トリプシン−EDTAを利用して収穫し、フェノールレッドが含有されていない無血清RPMI1640中に再懸濁させた。DCF蛍光度は、FACS Calibur flow cytometer(Becton Dickinson、NJ)を利用してそれぞれ488および530nMの励起および放出波長で測定した。
本発明の化合物の処理によるIL−8の発現を確認するために、細胞においてEasy Blue(Intron、Sungnam、Korea)ですべてのRNAを分離して260nM吸光度で定量した。RNA(1.25μg)をポリメラーゼ連鎖反応(PCR)技法で逆転写過程を通じてcDNAを合成した。IL−8とグリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)に特異的に結合するプライマーを使用して発現量を確認した。
本発明の化合物の処理による乳癌細胞の浸潤を測定するにあたって、BioCoat Matrigel Invasion Chambers(BD Biosciences、Bedford、MA)を使用した。5×104個の乳癌細胞をトリプシン−EDTAで収穫した後、0.5%血清が含まれたRPMI1640に再懸濁させ、マトリゲルインサート(Matrigel inserts)に移した。5%血清が含まれたRPMI1640を下方のチャンバーに入れ、細胞を37℃で36時間培養した。各フィルタをメタノールで3分間固定させ、ヘマトキシリンおよびエオシンで10分間染色した。癌細胞の浸透性は、光学顕微鏡下で(倍率×200)、フィルタの下方の側面上の細胞数で定量した。各分析ごとに6個のフィールドを定量した。それぞれのサンプルは、2回ずつ分析し、前記分析は、3回ずつ繰り返して行った。
本発明の化合物の処理による乳癌細胞の転移実験は、韓国高麗大学校の倫理委員会により承認され、本実験に使用されたすべての実験動物は、韓国高麗大学校の動物管理および使用委員会の承認された指針に従って行った。6週齢の雌性ヌードマウス(Charles River、Wilmington、MA)に癌細胞を注入して癌細胞転移を確認した。乳癌細胞に本発明の化合物(LMT−696、10μM)、LY255283、U75302およびDMSOを24時間前処理した後、トリプシン−EDTAで収穫してPBSに再懸濁させ、zoletil(50mg/kg)で麻酔させたマウスに腹腔注射で2×106乳癌細胞を注入した。5日後から毎5日間隔で3回本発明の化合物(LMT−696、2.5mg/kg)、LY255283(2.5mg/kg)、U75302(0.25mg/kg)およびDMSOを腹腔注射した。乳癌細胞を注入した時期から15週後にマウスを解剖して癌細胞の転移を観察した。
喘息の初期反応では、マスト細胞が重要な役割をし、外部からアレルゲンが気道を介して体内に入ると、マスト細胞が活性化して、様々なサイトカイン(interlukin−4、interlukin−13)を分泌するようになる。このようなサイトカインにより炎症細胞の流入、粘液の生成、気道の収縮等の現象が現れるようになる。本発明者らは、抗喘息効果を確認するために、7週齢(18−20g)の雌性BALB/cマウスをオリエント(Seoungnam、Korea)から供給を受けて実験に使用し、喘息を誘導した。1日および14日に雌性C57BL/6マウスに補助剤である水酸化アルミニウムゲル(alum)(Pierce、Rockford、IL)2.5mgを20mgの卵白アルブミン(OVA)に含ませて腹腔内減作させた。二回の初期減作後、21、22および23日に超音波噴霧器を使用して1%OVAをマウスに噴射した。本発明の化合物(LMT−696)(5mg/kg)、LY255283(5mg/kg、Cayman)またはDMSOは、1%OVAを噴射する1時間前に腹腔注射した。初期減作後、24日に気道過敏性(AHR)を測定し、25日に喘息表現型である炎症性サイトカインIL−4発現および炎症細胞(好中球)の流入を観察するためにマウスを解剖した。LPS(Lipopolysaccharide)で誘導した重症喘息動物モデルは、0日、1日、2日および7日にBalb/cマウスに75μgの卵白アルブミン(OVA)と1mgのLPSを鼻に入れて減作させた。14日、15日、21日および22日に50μgの卵白アルブミン(OVA)を鼻に入れてチャレンジさせた。本発明の化合物(LMT−1013)(1、3、10、30mg/kg)、モンテルカスト(10mg/kg、DRS)または対照バッファー(10%DMA、5%Tween80、85%saline)は、50μgの卵白アルブミン(OVA)を鼻に入れてチャレンジする1時間前に食べさせた。初期減作後、23日に気道過敏性(AHR)を測定し、24日に重症喘息表現型である炎症細胞(好中球)の流入を観察するためにマウスを解剖した。また、気道過敏性の測定は、マウスに気道収縮剤であるメタコリン(条件によって6.25mg/ml〜50mg/mlまで)を投与した後に行った。気道収縮剤の投与は、超音波噴霧器を使用して3分間チャンバーの入口を介して噴射した。気道の過敏性は、エンハンスドポーズを喘息現象の指標として使用して分析した。気道洗浄液の細胞個数は、光学顕微鏡下で(倍率、×200)、細胞を計数することにより定量した。各分析において4個のフィールドを計数し、それぞれのサンプルは、2回ずつ分析し、前記分析は、3回ずつ繰り返して行った。
Claims (7)
- 下記化学式1で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
[化学式1]
R1は、C1〜C10のアルキルであり、
R2は、
Raは、
Rbは、
RCは、
Rdは、水素または
Reは、
R3は、水素またはフルオロである。 - 前記化学式1で表される化合物は、下記化合物よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化学式1で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
tert−ブチル4−(4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
N−フェニル−N−(3−(4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド;
N−(3−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;
N−(3−(4−(4−エチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;
N−(3−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;
N−(3−(4−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;
N−(3−(4−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;
N−(3−(4−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;
N−(3−(4−(4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;
N−(3−(4−(4−イソブチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;
N−フェニル−N−(3−(4−(4−(プロパ−2−イニル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド;
N−(3−(4−(4−シアノピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;
tert−ブチル4−(4−(3−(N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)プロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
N−(3−フルオロフェニル)−N−(3−(4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−N−(3−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド;
tert−ブチル4−(4−(3−(N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)プロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
N−(4−フルオロフェニル)−N−(3−(4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−N−(3−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド;
N−(3−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;
N−フェニル−N−(3−(4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド;
N,N−ジエチル−4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イニル)ベンズアミド;
N−フェニル−N−(3−(3−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド;
N−(3−(3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;
N−(3−(3−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;
tert−ブチル−4−(3−(3−(N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)プロパ−1−イニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
N−(4−フルオロフェニル)−N−(3−(3−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−N−(3−(3−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパ−2−イニル)ペンタンアミド;
N−(3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;
2−(4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イニル)フェノキシ)酢酸;
tert−ブチル4−(5−(3−((N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ピコリノイル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
N−フェニル−N−(3−(6−(ピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−3−イル)プロパ−2−イン−1−イル)ペンタンアミド;
N−(3−(6−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−3−イル)プロパ−2−イン−1−イル)ペンタンアミド;
N,N−ジエチル−4−(3−(N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンズアミド;
N,N−ジエチル−4−(3−(N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンズアミド;
N−(3−(4−(N,N−ジエチルスルファモイル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;
N−(3−(4−(N−イソプロピルスルファモイル)フェニル)プロパ−2−イニル)−N−フェニルペンタンアミド;
tert−ブチル4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンゾアート;
4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)安息香酸;
N−エチル−4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンズアミド;
N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンズアミド;
エチル2−(4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンズアミド)アセテート;
2−(4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンズアミド)酢酸;
メチル2−(4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンズアミド)プロパノエート;
2−(4−(3−(N−フェニルペンタンアミド)プロパ−1−イン−1−イル)ベンズアミド)プロピオン酸;
2−(4−(3−(N−(3−フルオロフェニル)ペンタンアミド)プロパ−1−イニル)フェノキシ)酢酸;および
2−(4−(3−(N−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)プロパ−1−イニル)フェノキシ)酢酸。 - 請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、炎症性疾患の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記炎症性疾患は、喘息、粥状硬化症、癌、皮膚かゆみ症、関節リウマチおよび炎症性腸疾患よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項3に記載の組成物。
- 前記組成物は、BLT2(Leukotriene B4 receptor 2)の活性を阻害させることを特徴とする、請求項3に記載の組成物。
- 請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を個体に投与する段階を含む、炎症性疾患の予防または治療方法。
- 請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の炎症性疾患の予防または治療用途。
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