KR20180087157A - Blt 저해 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 BLT2 (Leukotriene B4 receptor 2) 억제 활성을 나타내는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD; chronic obstructive pulmonary disease)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명자들은 BTL2 억제 활성을 나타내는 화합물의 우수한 주화성 억제 효과 및 만성 폐쇄성 폐질환 치료 효과 등을 실험적으로 확인하였는바, 본 발명의 화합물은 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하기 위한 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

Description

BLT 저해 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 {Pharmaceutical compositions for preventing or treating chronic obstructive pulmonary disease comprising the compound having BLT-inhibitory activity as an active ingredient}
본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 BLT2 (Leukotriene B4 receptor 2) 억제 활성을 나타내는 화합물을 유효성분으로 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
만성 폐쇄성 폐질환(COPD; chronic obstructive pulmonary disease)은 만성 기관지염이나 폐기종 등에 의해서 기도를 통과하는 공기의 기류 제한 혹은 폐쇄가 나타나는 질병으로, 주로 폐의 비정상적인 염증반응 결과, 기도가 좁아지는 폐질환이다. 만성 폐쇄성 폐질환은 주로 유해입자나 가스의 흡입에 의해 발생하게 되며, 특히 흡연이 주요 원인으로 알려져 있다. 흡연은 폐조직내 강력한 자극물질로 작용하여, 다양한 전염증 인자, 성장인자, 산화물질 및 화학 주성 인자들의 생성을 증가시키며, 염증성 신호전달체계를 활성화시켜 호중구 및 대식세포를 비롯한 많은 염증세포의 유주를 촉진시켜 폐 염증을 더욱 악화시키게 된다. 특히. 담배 연기와 같이 기도를 자극하는 물질이 기도와 기관지를 반복적으로 자극하면, 기관지 내의 이물질을 제거하기 위하여 분비되는 기관지 점액의 분비가 증가함으로 기관지의 부분적 또는 전체적 폐쇄를 일으킨다. 기관지가 폐쇄되면 폐포는 확장되고 손상되어 산소와 이산화탄소의 교환능력이 손상 받게 된다. 폐쇄된 폐포는 세균이 쉽게 감염되는데, 만성 폐쇄성 폐질환 환자에게 세균이 감염되면 가스교환의 심각한 장애로 동맥혈 산소압이 급격히 감소하는 상황이 발생하며, 호흡부전에 의하여 동맥혈 이산화탄소압이 상승하면 이산화탄소 혼수가 발생할 수도 있다. 또한, 담배연기 및 염증세포들에서 유래된 기질금속단백질분해효소 (metalloproteinase)와 같은 단백분해 효소가 활성화되어 폐 간질 조직 내 구성물을 파괴하게 된다. 이는 결국 폐 조직의 비정상적인 변화 즉 기도벽의 비후, 폐섬유화를 야기하여 폐기능 저하를 야기하게 된다. 만성 폐쇄성 폐질환은 임상적으로 만성적 객담을 동반하는 기침을 하는 만성기관지염과 종말세기관지(terminal bronchiole) 이하의 폐포들이 비정상적으로 늘어나고 폐포격벽이 파괴되는 폐기종이 혼합되어 양자간의 구분이 힘든 경우, 이들을 총칭하여 COPD라고 한다. COPD는 호흡곤란, 기침, 가래 등의 기도 질환 증상을 나타내다가 폐 기능을 악화시켜 사망에 이르게 한다. 발병 원인은 90% 이상이 흡연 때문인 것으로 알려져 있고 이외에 공해와 선천적 질환, 호흡기 감염증 등이 있다. 따라서, 만성 폐쇄성 폐질환은 서서히 진행하는 호흡곤란에 의해 일상생활의 제한, 삶의 질 저하를 초래하고 결국에는 일상생활까지 타인에게 의존하게 되어 주위사람들의 생산성과 삶의 질까지도 저하시키는 질환이다.
이에, 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하고자 하는 시도가 다양하게 진행되고 있으나 (한국공개특허 10-2017-0003601), 현재까지 개발된 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하고자 하는 약물은 주로 흡입성 스테로이드 호르몬 제제로서, 이러한 스테로이드제는 구강진균증, 목소리 쉼, 피부의 멍, 폐렴 등의 발생위험을 높일 수 있어 장기간 단독 사용하는 것은 권장되지 않는 문제점을 가지고 있다.
한편, 류코트리엔 (Leukotriene B4; LTB4)은 급성 및 만성염증을 매개하는 5-리폭시제나제 경로에 의해 아라키돈산(AA)으로부터 합성되는 염증성 리피드 매개체 군이다. LTB4는 BLT1과 BLT2 의 두 가지 형태의 수용체들에 결합함으로써 생물학적 영향을 주는 것으로 알려져 있다. BLT2(Leukotriene B4 receptor 2)는 GPCR(G protein-coupled receptor) 군 중 하나로 LTB4에 대해 낮은 친화력을 갖는 수용체이며, 5-리폭시제나제 의존성 경로를 통해 유도된 아라키돈산(AA)의 리피드 매개체이다.
이에, 본 발명자들은 상기와 같은 종래의 문제점을 해결하기 위하여, 보다 효과적인 만성 폐쇄성 폐질환 치료 물질을 개발하기 위한 연구를 계속하던 중, BLT2 억제 활성을 나타내는 화합물을 제조하였으며, 상기 화합물을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 치료제를 최초로 고안하였다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 BLT2 억제 활성을 나타내는 화합물의 만성 폐쇄성 폐질환 치료 효과를 확인하고 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이에, 본 발명의 목적은 BLT2 억제 활성을 나타내는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD; chronic obstructive pulmonary disease) 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 BLT2 억제 활성을 나타내는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 BLT2 억제 활성을 나타내는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD; chronic obstructive pulmonary disease) 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 화합물은 tert-부틸 4-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤조일)피페라진-1-카복실레이트; N-페닐-N-(3-(4-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-에틸피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-사이클로헥실피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-(사이클로헥실메틸)피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-아이소부틸피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-페닐-N-(3-(4-(4-(프로프-2-이닐)피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-시아노피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; tert-부틸 4-(4-(3-(N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤조일)피페라진-1-카복실레이트; N-(3-플루오로페닐)-N-(3-(4-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-플루오로페닐)-N-(3-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; tert-부틸 4-(4-(3-(N-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤조일)피페라진-1-카복실레이트; N-(4-플루오로페닐)-N-(3-(4-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(4-플루오로페닐)-N-(3-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(4-(몰폴린-4-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-페닐-N-(3-(4-(피페리딘-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N,N-다이에틸-4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤즈아마이드; N-페닐-N-(3-(3-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(3-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; tert-부틸-4-(3-(3-(N-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤조일)피페라진-1-카복실레이트; N-(4-플루오로페닐)-N-(3-(3-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(4-플루오로페닐)-N-(3-(3-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(4-하이드록시페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-이닐)페녹시)아세트산; tert-부틸 4-(5-(3-((N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)피콜리노일)피페라진-1-카복실레이트; N-페닐-N-(3-(6-(피페라진-1-카보닐)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)펜탄아마이드; N-(3-(6-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)-N-페닐펜탄아마이드; N,N-다이에틸-4-(3-(N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드; N,N-다이에틸-4-(3-(N-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드; N-(3-(4-(N,N-다이에틸설파모일)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(N-아이소프로필설파모일)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; tert-부틸 4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤조에이트; 4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로-1-핀-1-일)벤조익산; N-에틸-4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드; N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드; 에틸 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아미도)아세테이트; 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아미도)아세틱산; 메틸 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아미도)프로파노에이트; 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아미도)프로피오닉산; 2-(4-(3-(N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)페녹시)아세트산; 2-(4-(3-(N-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)페녹시)아세트산; N-((3'-(4-메틸페닐설폰아미도)바이페닐-4-일)메틸)-N-페닐펜탄아마이드; N-(4'-((N-페닐펜탄아미도)메틸)바이페닐-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드; N-(3-플루오로페닐)-N-((3'-(4-메틸페닐설폰아미도)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드; N-(4'-((N-3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드; 1-(3-플루오로페닐)-1-((4'-메톡시바이페닐-4-일)메틸)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아; N-(3-플루오로페닐)-N-((4'-메톡시바이페닐-4-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐설폰일)메탄아마이드; 1-(3-플루오로페닐)-1-((4'-하이드록시바이페닐-4-일)메틸)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아; 2-(4'-((1-(3-플루오로페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레이도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 4-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)부탄산; 2-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)-2-메틸프로판산; (E)-3-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아크릴산; 3-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)프로판산; N-(3-플루오로페닐)-N-((4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드; 프로프-2-인일 2-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세테이트; N-(3-플루오로페닐)-N-((4'-(프로프-2-이닐옥시)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드; N-((2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸)-N-페닐펜탄아마이드; 2-(4'-((N-페닐펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-클로로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-브로모페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-m-톨릴펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; N-((4'-하이드록시바이페닐-4-일)메틸)-N-(3-니트로페닐)펜탄아마이드; 2-(4'-((N-(3-니트로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-아이오도페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-((4'-((N-(3-플루오로페닐)아세트아미도)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)아세트산; N-((4'-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)바이페닐-4-일)메틸)-N-페닐펜탄아마이드; N-(4-플루오로페닐)-N-((4'-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드; N-((3'-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)바이페닐-4-일)메틸)-N-페닐펜탄아마이드; 및 N-(4-플루오로페닐)-N-((3'-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 조성물은 BLT2 (Leukotriene B4 receptor 2) 활성을 저해시킬 수 있다.
상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환의 치료방법을 제공한다.
본 발명은 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 만성 폐쇄성 폐질환의 치료용도를 제공한다.
본 발명은 BLT2 (Leukotriene B4 receptor 2) 억제 활성을 나타내는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD; chronic obstructive pulmonary disease)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명자들은 BTL2 억제 활성을 나타내는 화합물의 우수한 주화성 억제 효과 및 만성 폐쇄성 폐질환 치료 효과 등을 실험적으로 확인하였는바, 본 발명의 화합물은 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하기 위한 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1a 내지 도 1e 및 도 2a 내지 도 2d는 BLT2가 발현된 세포 (CHO-BLT2)에서, 본 발명의 화합물 처리에 의한 성장 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 3a 및 도 3b는 BLT2가 발현된 세포 (CHO-BLT2 cells)에서, 본 발명의 화합물 처리에 의한 세포의 주화성 억제 효과 및 IC50 (50% 억제 농도)를 확인한 결과이다.
도 4a 및 도 4b는 BLT2가 발현된 세포 (CHO-BLT2 cells) 또는 BLT1이 발현된 세포 (CHO-BLT1)에서, 본 발명의 화합물 처리에 의한 세포의 주화성 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 5a 내지 도 5d는 BLT2가 발현된 세포 (CHO-BLT2 cells)에서, 본 발명의 화합물 처리에 의한 세포의 주화성 억제 효과 및 IC50 (50% 억제 농도)를 확인한 결과이다.
도 6a 내지 도 6c는 BLT2가 발현된 세포 (CHO-BLT2 cells) 또는 BLT1이 발현된 세포 (CHO-BLT1)에서, 본 발명의 화합물 처리에 의한 세포의 주화성 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 7a 내지 도 7c는 BLT2가 발현된 세포(CHO-BLT2 cells)에서, 본 발명의 화합물 처리에 의한 LTB4와 BLT2 결합 저해 효과를 확인한 결과이다.
도 8a는 만성 폐쇄성 폐질환 동물모델에서, 본 발명의 화합물 처리에 의한 TNF-α 생성 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 8b는 만성 폐쇄성 폐질환 동물모델에서, 본 발명의 화합물 처리에 의한 IL-6 생성 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 8c는 만성 폐쇄성 폐질환 동물모델에서, 본 발명의 화합물 처리에 의한 ROS 생성 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 9는 담배연기 및 지질다당류로 유발된 만성 폐쇄성 폐질환 동물 모델에서, 본 발명의 화합물 LMT-886 및 LMT-1013 처리에 의한 염증세포의 침윤 정도를 확인한 결과이다.
도 10은 담배연기 및 지질다당류로 유발된 만성 폐쇄성 폐질환 동물 모델에서, 본 발명의 화합물 LMT-886 및 LMT-1013 처리에 의한 NE를 측정한 결과이다.
도 11은 담배연기 및 지질다당류로 유발된 만성 폐쇄성 폐질환 동물 모델에서, 본 발명의 화합물 LMT-886 및 LMT-1013 처리에 의한 ROS를 측정한 결과이다.
도 12는 담배연기 및 지질다당류로 유발된 만성 폐쇄성 폐질환 동물 모델에서, 본 발명의 화합물 LMT-886 및 LMT-1013 처리에 의한 TNF-α를 측정한 결과이다.
도 13은 담배연기 및 지질다당류로 유발된 만성 폐쇄성 폐질환 동물 모델에서, 본 발명의 화합물 LMT-886 및 LMT-1013 처리에 의한 IL-6를 측정한 결과이다.
도 14는 담배연기 및 지질다당류로 유발된 만성 폐쇄성 폐질환 동물 모델의 폐 조직을 H&E 염색하여 확인한 결과이다.
본 발명자들은, 실시예에서 제조한 화합물을 처리한 경우, BLT2 발현 세포의 성장을 현저히 억제시킬 수 있다는 점에 기반하여 상기 화합물의 BLT2 의존적인 주화성 저해, 및 만성 폐쇄성 폐질환 치료 효과 등을 구체적으로 확인하고, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD; chronic obstructive pulmonary disease) 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 C1~C10의 알킬이고,
R2는
Figure pat00002
,
Figure pat00003
,
Figure pat00004
,
Figure pat00005
, 또는
Figure pat00006
이며,
Ra는
Figure pat00007
,
Figure pat00008
,
Figure pat00009
,
Figure pat00010
,
Figure pat00011
,
Figure pat00012
,
Figure pat00013
,
Figure pat00014
,
Figure pat00015
,
Figure pat00016
,
Figure pat00017
,
Figure pat00018
,
Figure pat00019
,
Figure pat00020
,
Figure pat00021
,
Figure pat00022
,
Figure pat00023
,
Figure pat00024
,
Figure pat00025
,
Figure pat00026
,
Figure pat00027
,
Figure pat00028
,
Figure pat00029
, 또는 하이드록시이고,
Rb는
Figure pat00030
,
Figure pat00031
,
Figure pat00032
, 또는
Figure pat00033
이고,
RC는
Figure pat00034
,
Figure pat00035
, 또는
Figure pat00036
이고,
Rd는 수소 또는
Figure pat00037
이고,
Re는
Figure pat00038
또는
Figure pat00039
이고,
R3는 수소 또는 플루오르이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예는 하기와 같다:
tert-부틸 4-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤조일)피페라진-1-카복실레이트; N-페닐-N-(3-(4-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-에틸피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-사이클로헥실피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-(사이클로헥실메틸)피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-아이소부틸피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-페닐-N-(3-(4-(4-(프로프-2-이닐)피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-시아노피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; tert-부틸 4-(4-(3-(N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤조일)피페라진-1-카복실레이트; N-(3-플루오로페닐)-N-(3-(4-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-플루오로페닐)-N-(3-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; tert-부틸 4-(4-(3-(N-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤조일)피페라진-1-카복실레이트; N-(4-플루오로페닐)-N-(3-(4-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(4-플루오로페닐)-N-(3-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(4-(몰폴린-4-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-페닐-N-(3-(4-(피페리딘-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N,N-다이에틸-4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤즈아마이드; N-페닐-N-(3-(3-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(3-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; tert-부틸-4-(3-(3-(N-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤조일)피페라진-1-카복실레이트; N-(4-플루오로페닐)-N-(3-(3-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(4-플루오로페닐)-N-(3-(3-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(4-하이드록시페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-이닐)페녹시)아세트산; tert-부틸 4-(5-(3-((N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)피콜리노일)피페라진-1-카복실레이트; N-페닐-N-(3-(6-(피페라진-1-카보닐)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)펜탄아마이드; N-(3-(6-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)-N-페닐펜탄아마이드; N,N-다이에틸-4-(3-(N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드; N,N-다이에틸-4-(3-(N-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드; N-(3-(4-(N,N-다이에틸설파모일)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(N-아이소프로필설파모일)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; tert-부틸 4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤조에이트; 4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로-1-핀-1-일)벤조익산; N-에틸-4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드; N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드; 에틸 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아미도)아세테이트; 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아미도)아세틱산; 메틸 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아미도)프로파노에이트; 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아미도)프로피오닉산; 2-(4-(3-(N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)페녹시)아세트산; 및 2-(4-(3-(N-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)페녹시)아세트산.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD; chronic obstructive pulmonary disease) 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00040
상기 화학식 2에서,
R1은 C1~C10의 알킬,
Figure pat00041
, 또는
Figure pat00042
이고,
R2는 수소,
Figure pat00043
, 또는
Figure pat00044
이고,
R3는 수소,
Figure pat00045
, 또는
Figure pat00046
이고,
R4는 수소,
Figure pat00047
, 또는
Figure pat00048
이고,
여기서 Ra는 수소, C1~C10의 알킬, C1~C5의 카르복실,
Figure pat00049
,
Figure pat00050
,
Figure pat00051
,
Figure pat00052
, 또는
Figure pat00053
이고,
R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시이며,
이 때, R1이 C1~C10의 알킬이고, Ra가 수소 또는 C1~C10의 알킬인 경우; 및 R2, R3, 및 R4가 모두 동시에 수소인 경우;는 제외한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 바람직한 예는 하기와 같다:
N-((3'-(4-메틸페닐설폰아미도)바이페닐-4-일)메틸)-N-페닐펜탄아마이드; N-(4'-((N-페닐펜탄아미도)메틸)바이페닐-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드; N-(3-플루오로페닐)-N-((3'-(4-메틸페닐설폰아미도)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드; N-(4'-((N-3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드; 1-(3-플루오로페닐)-1-((4'-메톡시바이페닐-4-일)메틸)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아; N-(3-플루오로페닐)-N-((4'-메톡시바이페닐-4-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐설폰일)메탄아마이드; 1-(3-플루오로페닐)-1-((4'-하이드록시바이페닐-4-일)메틸)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아; 2-(4'-((1-(3-플루오로페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레이도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 4-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)부탄산; 2-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)-2-메틸프로판산; (E)-3-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아크릴산; 3-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)프로판산; N-(3-플루오로페닐)-N-((4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드; 프로프-2-인일 2-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세테이트; N-(3-플루오로페닐)-N-((4'-(프로프-2-이닐옥시)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드; N-((2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸)-N-페닐펜탄아마이드; 2-(4'-((N-페닐펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-클로로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-브로모페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-m-톨릴펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; N-((4'-하이드록시바이페닐-4-일)메틸)-N-(3-니트로페닐)펜탄아마이드; 2-(4'-((N-(3-니트로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-아이오도페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-((4'-((N-(3-플루오로페닐)아세트아미도)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)아세트산; N-((4'-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)바이페닐-4-일)메틸)-N-페닐펜탄아마이드; N-(4-플루오로페닐)-N-((4'-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드; N-((3'-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)바이페닐-4-일)메틸)-N-페닐펜탄아마이드; 및 N-(4-플루오로페닐)-N-((3'-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드.
본 발명에서 사용되는 "약학적으로 허용되는" 이라는 용어는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제점 또는 합병증 없이 이득/위험 비가 합리적이어서 대상체 (예: 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며 건전한 의학적 판단의 범주 이내인 화합물 또는 조성물을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "염"은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 일실시예에서는 BLT2 억제 활성을 나타내는 화합물을 제조하여 (실시예 1 참조), 상기 화합물 처리에 의한 BLT2 발현 세포의 성장 억제를 확인하였다 (실험예 2 참조). 또한, BLT2 발현 세포의 주화성을 억제시킬 수 있음을 확인하였으며 (실험예 3 참조), 본 발명의 화합물을 이용하여 LTB4와 BLT2 결합 저해효과를 확인하고 (실험예 4 참조), 만성 폐쇄성 폐질환이 유도된 마우스에서, 기관지 폐포세척액 내 TNF-α, IL-6 및 ROS 생성 억제 효과를 구체적으로 확인하였는바 (실험예 5 참조) 만성 폐쇄성 폐질환의 약학적 조성물로 매우 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다. 아울러, 본 발명의 다른 실시예에서는 담배연기 및 지질다당류로 유발된 만성 폐쇄성 폐질환 동물 모델을 제조하여 BLT2 억제 활성을 나타내는 화합물 LMT-886 및 LMT-1013의 효능을 확인하였다(실험예 6 참조).
보다 구체적으로, 본 발명자들은 본 발명의 만성 폐쇄성 폐질환 유도 마우스에 대한 기관지 폐포세척액 내 염증성 사이토카인으로써 염증성 신호전달 체계를 활성화시켜주는 TNF-α 및 IL-6의 생성 감소 효과를 확인하기 위하여, 정상대조군, 음성대조군, 본 발명의 화합물 및 비교 약물 (ROF; Roflumilast PDE4 inhibitor)을 투여한 실험군의 기관지 폐포세척액 내 TNF-α2 및 IL-6의 생성 변화를 측정하였다. 이 때, 본 발명의 종양괴사인자( TNF-α; tumor necrosis factor)는 대식세포 등에서 생산되는 사이토키닌(cytokinin)의 일종이며, 본 발명의 인터루킨-6(interleukin 6)는 B세포의 항체생산세포로의 최종 분화를 유도하는 B세포자극인자2(BSF-2)로서, 분리한 분자량이 210,000인 당단백질. T림프구, B림프구, 대식세포, 섬유아세포 등 여러 세포에서 생산되는 사이토카인이다. 또한 본 발명의 활성산소종(ROS; Reactive oxygen species)은 산소를 포함하는 화학적 반응 분자들로서, 산소의 정상적인 신진 대사의 자연 부산물로 형성되며 세포 신호전달과 항상성에 중요한 역할을 한다. 그러나, 환경 스트레스를 받는 동안 ROS 수준이 크게 증가할 수 있으며, 이것은 세포 구조에 상당한 손상을 초래할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 염증 매개체의 억제를 통해 효과적으로 폐조직 내 염증 반응을 유의적으로 억제하므로 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로써 유용하게 이용할 수 있다
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 만성 폐쇄성 폐질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 만성 폐쇄성 폐질환에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD; chronic obstructive pulmonary disease)은 흡연 등의 유해한 입자나 공업용 가스의 흡입에 의해 폐에 비정상적인 염증 반응이 일어나면서 이로 인해 점차 기류 제한이 진행되어 폐 기능이 저하되고 호흡곤란을 유발하게 되는 호흡기 질환으로, 보다 구체적으로 담배 연기와 같이 기도를 자극하는 물질이 기도와 기관지를 반복적으로 자극하면, 기관지 내의 이물질을 제거하기 위하여 분비되는 기관지 점액의 분비가 증가함으로 기관지의 부분적 또는 전체적 폐쇄를 일으킨다. 기관지가 폐쇄되면 폐포는 확장되고 손상되어 산소와 이산화탄소의 교환능력이 손상 받게 되며, 폐쇄된 폐포는 세균이 쉽게 감염되는데, 만성 폐쇄성 폐질환 환자에게 세균이 감염되면 가스교환의 심각한 장애로 동맥혈 산소압이 급격히 감소하는 상황이 발생하여, 호흡부전에 의하여 동맥혈 이산화탄소압이 상승하면 이산화탄소 혼수가 발생할 수도 있다. 만성 폐쇄성 폐질환의 한 종류로서 폐기종, 만성 기관지염 등이 이에 속할 수 있으나, 이로써 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 만성 폐쇄성 폐질환은 BLT2 (Leukotriene B4 receptor 2)의 과발현에 기인한 질병일 수 있다. 보다 구체적으로, 류코트리엔(Leukotriene)은 기관지 수축을 일으키는 면역매개물질로서, BLT2 (Leukotriene B4 receptor 2)의 과발현은 만성 폐쇄성 폐질환을 일으킬 수 있다.
본 명세서에서 예시한 상기 질환 외에도, 당업계에 알려져 있는 BLT2-연관된 만성 폐쇄성 폐질환은 모두 본 발명의 화학식 1 또는 화학식 2의 구조를 갖는 화합물로 예방 또는 치료할 수 있는 만성 폐쇄성 폐질환에 포함되는 것으로 본다.
본 발명에서, BLT2 Leukotriene B4 receptor 2)는 GPCR(G protein-coupled receptor) 군 중 하나로 LTB4 (Leukotriene B4; LTB4)에 대해 낮은 친화력을 갖는 수용체로서, 본 발명의 조성물은 BLT2에 의한 세포 성장을 억제함으로써, 만성 폐쇄성 폐질환을 예방 또는 치료할 수 있다. 보다 구체적으로 BLT2 활성으로 유도된 ROS의 생성을 저해하여 LTB4-유도된 주화성을 저해할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "저해"는 유전자의 전사, mRNA 프로세싱, 번역, 전좌 및 성숙 중 임의의 단계를 저해하거나, 단백질과 단백질간의 결합, 단백질의 활성화 또는 이를 통한 신호전달의 저해를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이때, 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성셀룰로스, 폴리비닐피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 얄려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1kg 당 0.001 내지 150mg, 바람직하게는 0.01 내지 100mg을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감 될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환의 치료방법을 제공한다. 본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
실시예 1. BLT2 저해 활성을 갖는 화합물의 합성
본 발명에 따른 약학적 조성물의 유효성분으로 사용되는 비-한정적인 화합물의 예는 하기의 화합물, 이의 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 공지된 방법의 반응물 및/또는 출발물질을 적절히 변경하여, 본 발명에 따른 하기 화합물들을 합성하였으며 수율 및 1H NMR 측정 결과는 하기에 기재하였다.
1-1. tert -부틸 4-(4-(3-( N - 페닐펜탄아미도 ) 프로프 -1- 이닐 ) 벤조일 )피페라진-1-카복실레이트 ( tert -butyl 4-(4-(3-( N - phenylpentanamido )prop-1-ynyl)benzoyl)piperazine-1-carboxylate) ( LMT -693)
73% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.40-7.20 (9H, m), 4.65 (2H, s), 3.62-3.32 (8H, br), 2.02-1.97 (2H, t), 1.52-1.48 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.19-1.12 (2H, m), 0.76-0.72 (3H, t).
1-2. N -페닐- N -(3-(4-(피페라진-1- 카보닐 )페닐) 프로프 -2- 이닐 ) 펜탄아마이드 ( N -phenyl- N -(3-(4-(piperazine-1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)pentanamide) (LMT-694)
60% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.48-7.30 (9H, m), 4.73 (2H, s), 3.73-3.39 (4H, br), 2.97-2.86 (4H, br), 2.09-2.06 (2H, t), 1.60-1.54 (2H, m), 1.25-1.19 (2H, m), 0.83-0.80 (3H, t).
1-3. N -(3-(4-(4- 메틸피페라진 -1- 카보닐 )페닐) 프로프 -2- 이닐 )- N - 페닐펜탄아마이드 ( N -(3-(4-(4- methylpiperazine -1-carbonyl)phenyl)prop-2- ynyl )- N -phenylpentanamide) ( LMT -692)
20% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.40-7.21 (9H, m), 4.65 (2H, s), 3.71-3.34 (4H, br), 2.41-2.25 (4H, br), 2.25 (3H, s), 2.02-1.99 (2H, t), 1.54-1.46 (2H, m), 1.18-1.12 (2H, m), 0.76-0.71 (3H, t).
1-4. N -(3-(4-(4- 에틸피페라진 -1- 카보닐 )페닐) 프로프 -2- 이닐 )- N - 페닐펜탄아마이드 ( N -(3-(4-(4- Ethylpiperazine -1-carbonyl)phenyl)prop-2- ynyl )- N -phenylpentanamide) ( LMT -695)
68% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.40-7.20 (9H, m), 4.65 (2H,s), 3.73-3.35 (4H,br), 2.44-2.31 (6H,m), 2.03-1.99 (2H,t), 1.54-1.46 (2H,m), 1.20-1.13 (2H,m), 1.05-1.01 (3H,t), 0.78-0.73 (3H,t).
1-5. N -(3-(4-(4- 아이소프로필피페라진 -1- 카보닐 )페닐) 프로프 -2- 이닐 )- N - 페닐펜탄아마이드 ( N -(3-(4-(4- isopropylpiperazine -1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)- N -phenylpentanamide) ( LMT -696)
57% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.47-7.30 (9H, m), 4.73 (2H, s), 3.78-3.40 (4H, br), 2.75-2.72 (1H, m), 2.59-2.44 (4H, br), 2.09-2.06 (2H, t), 1.59-1.56 (2H, m), 1.25-1.20 (2H, m), 1.06-1.04 (6H, d), 0.83-0.80 (3H, t).
1-6. N -(3-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1- 카보닐 )페닐) 프로프 -2- 이닐 )- N -페닐펜탄아마이드 ( N -(3-(4-(4-(2-hydroxyethyl) piperazine -1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)- N -phenylpentanamide) ( LMT -827)
84% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.48-7.30 (9H, m), 4.73 (2H, s), 3.79 (2H, br), 3.66-3.64 (2H, t), 3.43 (2H, br), 2.60-2.46 (7H, br), 2.10-2.07 (2H, t), 1.59-1.56 (2H, m), 1.25-1.22 (2H, m), 0.83-0.80 (3H, t).
1-7. N -(3-(4-(4-( 사이클로프로필메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐) 프로프 -2- 이닐 )- N -페닐펜탄아마이드 ( N -(3-(4-(4-( cyclopropylmethyl ) piperazine -1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)- N -phenylpentanamide) ( LMT -828)
28% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.48-7.28 (9H, m), 4.73 (2H, s), 3.82-3.45 (4H, br), 2.63-2.49 (4H, br), 2.32-2.31 (2H, d), 2.09-2.06 (2H, t), 1.60-1.56 (2H, m), 1.25-1.20 (3H, m), 0.83-0.80 (3H, t), 0.55-0.53 (2H, m), 0.12-0.11 (2H, m).
1-8. N -(3-(4-(4- 사이클로헥실피페라진 -1- 카보닐 )페닐) 프로프 -2- 이닐 )- N - 페닐펜탄아마이드 ( N -(3-(4-(4- cyclohexylpiperazine -1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)- N -phenylpentanamide) ( LMT -830)
33% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.48-7.31 (9H, m), 4.73 (2H, s), 3.77-3.39 (4H, br), 2.63-2.49 (4H, br), 2.31-2.28 (1H, m), 2.09-2.06 (2H, m), 1.91-1.79 (4H, m), 1.65-1.54 (3H, m), 1.28-1.16 (6H, m), 1.13-1.08 (1H, m), 0.83-0.80 (3H, t).
1-9. N -(3-(4-(4-( 사이클로헥실메틸 )피페라진-1- 카보닐 )페닐) 프로프 -2- 이닐 )- N -페닐펜탄아마이드 ( N -(3-(4-(4-( cyclohexylmethyl ) piperazine -1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)- N -phenylpentanamide) ( LMT -831)
56% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.48-7.28 (9H, m), 4.73 (2H, s), 3.76-3.38 (4H, br), 2.45-2.31 (4H, br), 2.15-2.13 (2H, m), 2.09-2.06 (2H, m), 1.77-1.66 (5H, m), 1.59-1.56 (2H, m), 1.47-1.45 (1H, m), 1.25-1.17 (5H, m), 0.90-0.80 (5H, t).
1-10. N -(3-(4-(4- 아이소부틸피페라진 -1- 카보닐 )페닐) 프로프 -2- 이닐 )- N - 페닐펜탄아마이드 ( N -(3-(4-(4- isobutylpiperazine -1-carbonyl)phenyl)prop-2- ynyl )- N -phenylpentanamide) ( LMT -832)
60% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.47-7.28 (9H, m), 4.73 (2H, s), 3.76-3.39 (4H, br), 2.46-2.32 (4H, br), 2.11-2.07 (4H, m), 1.79-1.76 (1H, m), 1.59-1.56 (2H, m), 1.25-1.20 (2H, m), 0.91-0.89 (6H, d), 0.83-0.80 (3H, t).
1-11. N -페닐- N -(3-(4-(4-( 프로프 -2- 이닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐) 프로프 -2-이닐)펜탄아마이드 ( N -phenyl- N -(3-(4-(4-(prop-2- ynyl ) piperazine -1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)pentanamide) ( LMT -833)
51% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.48-7.28 (9H, m), 4.73 (2H, s), 3.82-3.44 (4H, br), 3.36 (2H, s), 2.65-2.51 (4H, br), 2.30 (1H, s), 2.10-2.07 (2H, m), 1.60-1.54 (2H, m), 1.26-1.19 (2H, m), 0.83-0.80 (3H, t).
1-12. N -(3-(4-(4- 시아노피페라진 -1- 카보닐 )페닐) 프로프 -2- 이닐 )- N - 페닐펜탄아마이드 ( N -(3-(4-(4- cyanopiperazine -1-carbonyl)phenyl)prop-2- ynyl )- N -phenylpentanamide) ( LMT -829)
21% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.48-7.30 (9H, m), 4.73 (2H, s), 3.81-3.26 (8H, br), 2.09-2.06 (2H, t), 1.60-1.54 (2H, m), 1.25-1.19 (2H, m), 0.83-0.80 (3H, t).
1-13. tert - 부틸 4-(4-(3-( N -(3- 플루오로페닐 ) 펜탄아미도 ) 프로프 -1- 이닐 ) 벤조일 )피페라진-1-카복실레이트 ( tert -butyl 4-(4-(3-( N -(3-fluorophenyl)pentanamido)prop-1-ynyl)benzoyl)piperazine-1-carboxylate) ( LMT -884)
73% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.44-7.32 (5H, m), 7.12-7.06 (3H, m), 4.72 (2H, s), 3.73-3.38 (8H, br), 2.10-2.07 (2H, t), 1.59-1.57 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.23-1.20 (2H, m), 0.83-0.80 (3H, t).
1-14. N -(3- 플루오로페닐 )- N -(3-(4-(피페라진-1- 카보닐 )페닐) 프로프 -2- 이닐 )펜탄아마이드 ( N -(3- fluorophenyl )- N -(3-(4-( piperazine -1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)pentanamide) ( LMT -885)
58% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.45-7.32 (5H, m), 7.15-7.07 (3H, m), 4.72 (2H, s), 3.75-3.37 (4H, br), 2.94-2.80 (4H, br), 2.10-2.07 (2H, t), 1.89 (1H, br), 1.60-1.57 (2H, m), 1.25-1.24 (2H, m), 0.84-0.82 (3H, t).
1-15. N -(3- 플루오로페닐 )- N -(3-(4-(4- 아이소프로필피페라진 -1- 카보닐 )페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드 ( N -(3- fluorophenyl )- N -(3-(4-(4-isopropylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)pentanamide) ( LMT -886)
40% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.44-7.32 (5H, m), 7.15-7.06 (3H, m), 4.72 (2H, s), 3.78-3.41 (4H, br), 2.75-2.72 (1H, m), 2.59-2.45 (4H, br), 2.11-2.09 (2H, t), 1.60-1.57 (2H, m), 1.25-1.22 (2H, m), 1.06-1.05 (6H, d), 0.85-0.82 (3H, t).
1-16. tert -부틸 4-(4-(3-( N -(4- 플루오로페닐 ) 펜탄아미도 ) 프로프 -1- 이닐 ) 벤조일 )피페라진-1-카복실레이트( tert -butyl 4-(4-(3-( N -(4-fluorophenyl)pentanamido)prop-1-ynyl)benzoyl)piperazine-1-carboxylate) ( LMT -839)
73% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.39-7.29 (6H, m), 7.17-7.14 (2H, m), 4.71 (2H, s), 3.73-3.38 (8H, br), 2.07-2.04 (2H, t), 1.60-1.54 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.25-1.19 (2H, m), 0.84-0.81 (3H, t).
1-17. N -(4- 플루오로페닐 )- N -(3-(4-(피페라진-1- 카보닐 )페닐) 프로프 -2- 이닐 )펜탄아마이드 ( N -(4- fluorophenyl )- N -(3-(4-( piperazine -1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)pentanamide) ( LMT -840)
58% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.38-7.30 (6H, m), 7.17-7.15 (2H, m), 4.71 (2H, s), 3.77-3.40 (4H, br), 2.96-2.79 (5H, br), 2.06-2.03 (2H, t), 1.57-1.54 (2H, m), 1.25-1.22 (2H, m), 0.84-0.82 (3H, t).
1-18. N -(4- 플루오로페닐 )- N -(3-(4-(4- 아이소프로필피페라진 -1- 카보닐 )페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드 ( N -(4- fluorophenyl )- N -(3-(4-(4-isopropylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)pentanamide) ( LMT -841)
40% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37-7.28 (6H, m), 7.17-7.13 (2H, m), 4.71 (2H, s), 3.78-3.40 (4H, br), 2.75-2.72 (1H, m), 2.59-2.45 (4H, br), 2.07-2.04 (2H, t), 1.58-1.55 (2H, m), 1.25-1.21 (2H, m), 1.06-1.04 (6H, d), 0.84-0.81 (3H, t).
1-19. N -(3-(4-( 몰폴린 -4- 카보닐 )페닐) 프로프 -2- 이닐 )- N - 페닐펜탄아마이드 ( N -(3-(4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)- N -phenylpentanamide) (LMT-682)
수율 90%; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.28 (m, 9H), 4.73 (s, 2H), 3.74-3.66 (br, 6 H), 3.43 (br, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.81 (t, 3H).
1-20. N -페닐- N -(3-(4-(피페리딘-1- 카보닐 )페닐) 프로프 -2- 이닐 ) 펜탄아마이드 ( N -phenyl- N -(3-(4-(piperidine-1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)pentanamide) (LMT-683)
15% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.40-7.13 (9H, m), 4.65 (2H, s, CH2), 3.62-3.24 (4H, br), 2.02-1.99 (2H,t), 1.60 (4H, br), 1.52-1.46 (2H, m), 1.44 (2H, br), 1.20-1.08 (2H, m), 0.78-0.73 (3H, t).
1-21. N , N - 다이에틸 -4-(3-( N - 페닐펜탄아미도 ) 프로프 -1- 이닐 ) 벤즈아마이드 ( N , N -diethyl-4-(3-( N -phenylpentanamido)prop-1-ynyl)benzamide) ( LMT -883)
39% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.30 (9H, m), 4.73 (2H, s), 3.53-3.23 (4H, br), 2.10-2.07 (2H, t), 1.59-1.57 (2H, m), 1.23-1.10 (8H, m), 0.83-0.80 (3H, t).
1-22. N -페닐- N -(3-(3-(피페라진-1- 카보닐 )페닐) 프로프 -2- 이닐 ) 펜탄아마이드 ( N -phenyl- N -(3-(3-(piperazine-1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)pentanamide) (LMT-837)
58% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.45-7.26 (9H, m), 4.69 (2H, s), 3.75-3.36 (4H, br), 2.94-2.80 (4H, br), 2.59 (1H, br), 2.07-2.04 (2H, t), 1.56-1.53 (2H, m), 1.22-1.18 (2H, m), 0.80-0.77 (3H, t).
1-23. N -(3-(3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)- N -페닐펜탄아마이드( N -(3-(3-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)- N -phenylpentanamide) ( LMT -838)
46% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.46-7.29 (9H, m), 4.70 (2H, s), 3.79-3.39 (4H, br), 2.48-2.32 (7H, br), 2.08-2.05 (2H, t), 1.57-1.54 (2H, m), 1.23-1.19 (2H, m), 0.81-0.78 (3H, t).
1-24. N -(3-(3-(4- 아이소프로필피페라진 -1- 카보닐 )페닐) 프로프 -2- 이닐 )- N - 페닐펜탄아마이드 ( N -(3-(3-(4- isopropylpiperazine -1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)- N -phenylpentanamide) ( LMT -842)
40% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.29 (9H, m), 4.71 (2H, s), 3.79-3.40 (4H, br), 2.78-2.75 (1H, m), 2.60-2.46 (4H, br), 2.09-2.06 (2H, t), 1.58-1.55 (2H, m), 1.24-1.20 (2H, m), 1.07-1.05 (6H, d), 0.82-0.79 (3H, t).
1-25. tert -부틸-4-(3-(3-( N -(4- 플루오로페닐 ) 펜탄아미도 ) 프로프 -1- 이닐 ) 벤조일 )피페라진-1-카복실레이트 ( tert -butyl 4-(3-(3-( N -(4-fluorophenyl)pentanamido)prop-1-ynyl)benzoyl)piperazine-1-carboxylate) ( LMT -887)
85% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.33-7.20 (6H, m), 7.09-7.06 (2H, m), 4.62 (2H, s), 3.66-3.31 (8H, br), 2.00-1.97 (2H, t), 1.52-1.49 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.18-1.13 (2H, m), 0.76-0.73 (3H, t).
1-26. N -(4- 플루오로페닐 )- N -(3-(3-(피페라진-1- 카보닐 )페닐) 프로프 -2- 이닐 )펜탄아마이드 ( N -(4- fluorophenyl )- N -(3-(3-( piperazine -1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)pentanamide) ( LMT -888)
58% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.39-7.29 (6H, m), 7.17-7.14 (2H, m), 4.70 (2H, s), 3.77-3.39 (4H, br), 2.98-2.85 (4H, br), 2.08-2.05 (2H, t), 1.60-1.54 (2H, m), 1.25-1.19 (2H, m), 0.84-0.81 (3H, t).
1-27. N -(4- 플루오로페닐 )- N -(3-(3-(4- 아이소프로필피페라진 -1- 카보닐 )페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드 ( N -(4- fluorophenyl )- N -(3-(3-(4-isopropylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)pentanamide) ( LMT -889)
40% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37-7.29 (6H, m), 7.16-7.13 (2H, m), 4.70 (2H, s), 3.79-3.39 (4H, br), 2.75-2.73 (1H, m), 2.59-2.45 (4H, br), 2.07-2.04 (2H, t), 1.58-1.55 (2H, m), 1.25-1.21 (2H, m), 1.06-1.05 (6H, d), 0.84-0.81 (3H, t).
1-28. N -(3-(4- 하이드록시페닐 ) 프로프 -2- 이닐 )- N - 페닐펜탄아마이드 ( N -(3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-ynyl)- N -phenylpentanamide) ( LMT -890)
75% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.15 (1H, br), 7.47-6.83 (9H, m), 4.66 (2H, s), 2.13-2.10 (2H, t), 1.60-1.54 (2H, m), 1.22-1.17 (2H, m), 0.80-0.77 (3H, t).
1-29. 2-(4-(3-( N - 페닐펜탄아미도 ) 프로프 -1- 이닐 ) 페녹시 )아세트산 (2-(4-(3-( N -phenylpentanamido)prop-1-ynyl)phenoxy)acetic acid) ( LMT -891)
50% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-6.78 (9H, m), 4.68 (2H, s), 4.58 (2H, s), 2.11-2.08 (2H, t), 1.58-1.53 (2H, m), 1.23-1.18 (2H, m), 0.81-0.78 (3H, t).
1-30. tert -부틸 4-(5-(3-(( N - 페닐펜탄아미도 ) 프로프 -1-인-1-일) 피콜리노일 )피페라진-1-카복실레이트 ( tert -butyl 4-(5-(3-( N - phenylpentanamido )prop-1- yn -1-yl)picolinoyl)piperazine-1-carboxylate) ( LMT -834)
35% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H),7.54 (dd, 1H), 7.36 (dd, 3H), 7.18 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.69 (br, 2H), 3.53-3.38 (br, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.18 (m, 2H), 0.73 (t, 3H).
1-31. N -페닐- N -(3-(6-(피페라진-1- 카보닐 )피리딘-3-일) 프로프 -2-인-1-일) 펜탄아마이드 ( N -phenyl- N -(3-(6-( piperazine -1-carbonyl) pyridin -3- yl )prop-2- yn -1-yl)pentanamide) ( LMT -835)
64% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.43 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.36 (dd, 3H), 7.21 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.70 (br, 2H), 3.48 (br, 2H), 2.90 (br, 2H), 2.81 (br, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.73 (t, 3H).
1-32. N -(3-(6-(4- 아이소프로필피페라진 -1- 카보닐 )피리딘-3-일) 프로프 -2-인-1-일)- N -페닐펜탄아마이드 ( N -(3-(6-(4- isopropylpiperazine -1-carbonyl) pyridin -3-yl)prop-2-yn-1-yl)- N -phenylpentanamide) ( LMT -836)
51% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.44 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.39 (dd, 3H), 7.22 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.74 (br, 2H), 3.52 (br, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.55 (br, 2H), 2.41 (br, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 0.98 (d, 6H), 0.74 (t,3H).
1-33. N,N - 다이에틸 -4-(3-( N -(3- 플루오로페닐 ) 펜탄아미도 ) 프로프 -1-인-1-일)벤즈아마이드 ( N,N -diethyl-4-(3-( N -(3- fluorophenyl ) pentanamido )prop-1- yn -1-yl)benzamide) ( LMT -926)
70% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.43 (1H, t, J = 7.5 Hz and 15.0 Hz, aromatic), 7.33 (4H, m, aromatic), 7.09 (3H, m, aromatic), 4.71 (2H, s, CH2), 3.53 (2H, s, CH2), 3.23 (2H, s, CH2), 2.10 (2H, m, CH2), 1.59 (2H, m, CH2), 1.24 (2H, m, CH2), 1.10 (6H, m, (CH3)2), 0.83 (3H, t, J = 7.5 Hz and 15.0 Hz, CH3).
1-34. N,N -다이에틸-4-(3-( N -(4-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드( N,N -diethyl-4-(3-( N -(4-fluorophenyl)pentanamido)prop-1-yn-1-yl)benzamide) ( LMT -927)
70% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.31 (2H, d, J = 3.5 Hz, aromatic), 7.29 (4H, d, J = 3.0 Hz, aromatic), 7.15 (2H, t, J = 8.5 Hz and 17.0 Hz, aromatic), 4.71 (2H, s, CH2), 3.53 (2H, s, CH2), 3.23 (2H, s, CH2), 2.06 (2H, t, J = 7.5 Hz and 15.0 Hz, CH2), 1.57 (2H, m, CH2), 1.22 (2H, m, CH2), 1.10 (6H, s, (CH3)2), 0.82 (3H, t, J = 7.5 Hz and 15.0 Hz, CH3).
1-35. N -(3-(4-( N,N - 다이에틸설파모일 )페닐) 프로프 -2- 이닐 )- N - 페닐펜탄아마이드 ( N -(3-(4-( N,N - diethylsulfamoyl )phenyl)prop-2- ynyl )- N - phenylpentanamide ) (LMT-946)
70% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.74 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (4H, m), 7.43 (3H, m), 4.73 (2H, s), 3.21 (4H, s), 2.11 (2H, t), 1.52 (2H, m), 1.21 (2H, m), 0.10 (6H, t), 0.80 (3H, t).
1-36. N -(3-(4-( N - 아이소프로필설파모일 )페닐) 프로프 -2- 이닐 )- N - 페닐펜탄아마이드 ( N -(3-(4-( N - isopropylsulfamoyl )phenyl)prop-2- ynyl )- N -phenylpentanamide) ( LMT -947)
49.5 % 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51-7.37 (7H, m), 4.72 (2H, s), 3.33 (1H, m), 2.10 (2H, t), 1.51 (2H, m), 1.19 (2H, m), 0.99 (6H, d, J = 6.5 Hz), 0.78 (3H, t)
1-37. tert -부틸 4- (3-( N -페닐펜탄아미도)프로프 -1-인-1-일) 벤조에이트 ( tert -butyl 4-(3-( N - phenylpentanamido )prop-1- yn -1- yl )benzoate) ( LMT -1012)
78.3% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.88 (2H, d, J = 8.0 Hz, aromatic), 7.45 (2H, m, aromatic), 7.39 (1H, d, J = 7.0 Hz, aromatic), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz, aromatic), 7.30 (2H, d, J = 5.0 Hz, aromatic), 4.72 (2H, s, CH2), 2.07 (2H, t, J = 7.5 Hz and 15 Hz, CH2), 1.56 (2H, m, CH2), 1.51 (9H, s, (CH3)3), 1.22 (2H, m, CH2), 0.80 (3H, t, 7.5 Hz and 15 Hz7.5 Hz and 15 Hz, CH3).
1-38. 4- (3-( N -페닐펜탄아미도)프로-1-핀-1-일)벤조익산 (4-(3-( N -phenylpentanamido)prop-1-yn-1-yl)benzoic acid) ( LMT -1013)
95% 수율; 1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 7.95 (2H, d, J = 8.5 Hz, aromatic), 7.51 (2H, m, aromatic), 7.45 (1H, m, aromatic), 7.44 (2H, d, J = 8.5 Hz, aromatic), 7.39 (2H, d, J = 8.0 Hz, aromatic), 4.73 (2H, s, CH2), 2.11 (2H, t, CH3), 1.21 (2H, m, CH2), 0.83 (3H, t, CH3).
1-39. N -에틸-4-(3-( N - 페닐펜탄아미도 ) 프로프 -1-인-1-일) 벤즈아마이드 ( N -ethyl-4-(3-( N -phenylpentanamido)prop-1-yn-1-yl)benzamide) ( LMT -1017)
66% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz, aromatic), 7.39 (7H, m, aromatic), 4.72 (2H, s, CH2), 3.49 (2H, t, J = 6.0 Hz and 13.0 Hz, CH2), 2.08 (2H, t, J = 7.5 Hz and 15.0 Hz, CH2), 1.57 (2H, m, CH2), 1.23 (2H, m, CH2), 0.81 (3H, t, J = 7.5 Hz and 14.5 Hz, CH3).
1-40. N -(2-( 다이메틸아미노 )에틸)-4-(3-( N - 페닐펜탄아미도 ) 프로프 -1-인-1-일)벤즈아마이드 ( N -(2-( dimethylamino )ethyl)-4-(3-( N - phenylpentanamido )prop-1-yn-1-yl)benzamide) ( LMT -1016)
74% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.71 (2H, d, J = 8.0 Hz, aromatic), 7.38 (7H, m, aromatic), 4.70 (2H, s, CH2), 3.48 (2H, m, CH2), 2.50 (2H, t, J = 6.0 Hz and 11.5 Hz, CH2), 2.24 (6H, s, (CH3)2), 2.05 (2H, t, J = 7.5 Hz and 15.0 Hz, CH2), 1.54 (2H, m, CH2), 1.20 (2H, m, CH2), 0.78 (3H, t, J = 7.0 Hz and 14.0 Hz, CH3).
1-41. 에틸 2-(4-(3-( N - 페닐펜탄아미도 ) 프로프 -1-인-1-일) 벤즈아미도 )아세테이트(ethyl 2-(4-(3-( N - phenylpentanamido )prop-1- yn -1- yl ) benzamido )acetate) (LMT-1014)
54% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.74 (2H, d, J = 8.0 Hz, aromatic), 7.37 (7H, m, aromatic), 4.22 (4H, m, (CH2)2), 2.07 (2H, t, J = 7.5 Hz and 15.0 Hz, CH2), 1.56 (2H, m, CH2), 1.30 (5H, m, CH3, CH2), 1.22 (2H, m, CH2), 0.80 (3H, t, J = 7.5 Hz and 14.5 Hz, CH3).
1-42. 2-(4-(3-( N - 페닐펜탄아미도 ) 프로프 -1-인-1-일) 벤즈아미도 ) 아세틱산 (2-(4-(3-( N -phenylpentanamido)prop-1-yn-1-yl)benzamido)acetic acid) ( LMT -1015)
53% 수율; 1H-NMR (CDCl3 , 500 MHz) δ 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz, aromatic), 7.40 (7H, m, aromatic), 4.71 (2H, s, CH2), 4.23 (2H, d, J = 5.0 Hz, CH2), 2.10 (2H, t, J = 7.5 Hz and 15.5 Hz, CH2), 1.56 (2H, m, CH2), 1.22 (2H, m, CH2), 0.80 (3H, t, J = 7.0 Hz and 14.5 Hz, CH3).
1-43. 메틸 2-(4-(3-( N - 페닐펜탄아미도 ) 프로프 -1-인-1-일) 벤즈아미도 ) 프로파노에이트 (methyl 2-(4-(3-( N - phenylpentanamido )prop-1- yn -1-yl)benzamido)propanoate) ( LMT -1018)
42% 수율; 1H-NMR (CDCl3 , 500 MHz) δ 7.72 (2H, d, J = 8.5 Hz, aromatic), 7.37 (7H, m, aromatic), 4.76 (1H, t, J = 7.5 Hz and 14.5 Hz CH), 4.71 (2H, s, CH2), 3.76 (3H, s, CH3), 2.06 (2H, t, J = 7.5 Hz and 15.5 Hz, CH2), 1.53 (2H, m, CH2), 1.50 (3H, d, J = 7.5 Hz, CH3), 1.20 (2H, m, CH2), 0.79 (3H, t, J = 7.5 Hz and 15.0 Hz, CH3).
1-44. 2- (4-(3-( N -페닐펜탄아미도)프로프 -1-인-1-일) 벤즈아미도 ) 프로피오닉산 (2-(4-(3-( N -phenylpentanamido)prop-1-yn-1-yl)benzamido)propanoic acid) (LMT-1019)
55% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.71 (2H, d, J = 8.0 Hz, aromatic), 7.40 (7H, m, aromatic), 4.76 (1H, t, J = 7.5 Hz and 14.5 Hz, CH), 4.72 (2H, s, CH2), 2.10 (2H, t, J = 7.5 Hz and 15.5 Hz, CH2), 1.57 (5H, m, CH3, CH2), 1.22 (2H, m, CH2), 0.80 (3H, t, J = 7.5 Hz and 15.0 Hz, CH3).
1-45. 2-(4-(3-( N -(3- 플루오로페닐 ) 펜탄아미도 ) 프로프 -1- 이닐 ) 페녹시 )아세트산(2-(4-(3-( N -(3-fluorophenyl)pentanamido)prop-1-ynyl)phenoxy)acetic acid) (LMT-1009)
16% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.52 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.24 (5H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.68 (2H, s), 4.66 (2H, s), 2.14 (2H, t), 1.55 (2H, m), 1.24 (2H, m), 0.83 (3H, t).
1-46. 2-(4-(3-( N -(4- 플루오로페닐 ) 펜탄아미도 ) 프로프 -1- 이닐 ) 페녹시 )아세트산(2-(4-(3-( N -(4-fluorophenyl)pentanamido)prop-1-ynyl)phenoxy)acetic acid) (LMT-1010)
27 % 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.41 (2H, m), 7.26 (4H, m), 6.88 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.66 (2H, s), 4.60 (2H, s), 2.10 (2H, t), 1.52 (2H, m), 1.23 (2H, m), 0.82 (3H, t).
1-47. N -((3'-(4- 메틸페닐설폰아미도 ) 바이페닐 -4-일) 메틸 )- N - 페닐펜탄아마이드 ( N -((3'-(4- methylphenylsulfonamido )biphenyl-4- yl )methyl)- N -phenylpentanamide) (AC-1079)
25% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.39-7.31 (7H, m), 7.23 (3H, d, J = 8.4 Hz), 7.01 (3H, d, J = 8.4 Hz), 6.54 (1H, s), 4.90 (2H, s), 2.38 (3H, s), 2.09 (2H, t), 1.61-1.56 (2H, m), 1.26-1.20 (2H, m), 0.82 (3H, t).
1-48. N -(4'-(( N - 페닐펜탄아미도 ) 메틸 ) 바이페닐 -3-일)-4-( 트리플루오로메틸 )벤즈아마이드 ( N -(4'-(( N - phenylpentanamido )methyl)biphenyl-3- yl )-4-(trifluoromethyl)benzamide) (AC-1310)
25% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (1H, s), 8.03 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.89 (1H, s), 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.44-7.38 (2H, m), 7.36-7.31 (3H, m), 7.238 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.00-6.98 (2H, m), 4.89 (2H, s), 2.06 (2H, t), 1.58-1.54 (2H, m), 1.23-1.169 (2H, m), 0.78 (3H, t).
1-49. N -(3- 플루오로페닐 )- N -((3'-(4- 메틸페닐설폰아미도 ) 바이페닐 -4-일) 메틸 )펜탄아마이드 ( N -(3- fluorophenyl )- N -((3'-(4-methylphenylsulfonamido)biphenyl-4-yl)methyl)pentanamide) (AC-1080)
25% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.39-7.31 (7H, m), 7.23 (3H, d, J = 8.4 Hz), 7.01 (3H, d, J = 8.4 Hz), 6.54 (1H, s), 4.90 (2H, s), 2.38 (3H, s), 2.09 (2H, t), 1.61-1.56 (2H, m), 1.26-1.20 (2H, m), 0.82 (3H, t).
1-50. N -(4'-(( N -3- 플루오로페닐 ) 펜탄아미도 ) 메틸 ) 바이페닐 -3-일)-4-( 트리플루오로메틸 )벤즈아마이드 ( N -(4'-(( N -(3-fluorophenyl)pentanamido)methyl)biphenyl-3-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide) (AC-1311)
25% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.20 (1H, br, s), 8.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (1H, m), 7.76 (2H. d. J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.46-738 (2H, m), 7.34-7.28 (1H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.06-7.02 (1H, m), 6.81-6.74 (2H, m), 4.90 (2H, s), 2.08 (2H. t), 1.64-1.55 (2H, m), 1.33-1.19 (2H, m), 0.84 (3H,t).
1-51. 1-(3- 플루오로페닐 )-1-((4'- 메톡시바이페닐 -4-일) 메틸 )-3-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)유레아 (1-(3- fluorophenyl )-1-((4'- methoxybiphenyl -4-yl)methyl)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)urea) (AC-1317)
23.4% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61 (1H, s), 7.53-7.48 (5H, m), 7.45-7.35 (2H, m), 7.32-7.29 (3H, m), 7.14-7.09 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.96 (3H, d, J = 8.8 Hz), 6.32 (1H, s, br), 4.96 (2H, s), 3.85 (3H, s).
1-52. N -(3- 플루오로페닐 )- N -((4'- 메톡시바이페닐 -4-일) 메틸 )-1-(4- 메톡시페닐설폰일 )메탄아마이드 ( N -(3- fluorophenyl )- N -((4'- methoxybiphenyl -4-yl)methyl)-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)methanamide) (AC-1312)
61% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.62-7.59 (2H, m), 7.48-7.45 (2H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (2H, d, J = 0.8 Hz), 7.21-7.15 (1H, m), 6.99-6.89 (5H, m), 6.85-6.83 (1H, m), 6.79-6.76 (1H, m), 4.72 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.83 (3H, s).
1-53. 1-(3- 플루오로페닐 )-1-((4'- 하이드록시바이페닐 -4-일) 메틸 )-3-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)유레아 (1-(3- fluorophenyl )-1-((4'- hydroxybiphenyl -4-yl)methyl)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)urea) (AC-1318)
55% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.60 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.48-7.45 (4H, m), 7.43-7.35 (2H, m), 7.31 (3H, d, J = 8.0 Hz), 7.14-7.09 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98-6.95 (1H, m), 6.91-6.88 (2H, m), 6.33 (1H, s), 4.96 (2H, s), 4.85 (1H, s).
1-54. 2-(4'-((1-(3- 플루오로페닐 )-3-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 유레이도 )메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산 (2-(4'-((1-(3- fluorophenyl )-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)ureido)methyl)biphenyl-4-yloxy)acetic acid) (AC-1320)
96% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61 (1H, s), 7.52-7.47 (5H, m), 7.45-7.35 (2H, m), 7.32-7.26 (3H, m), 7.09-7.15 (1H, m), 7.02-7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.98-6.96 (3H, d, J = 8.4 Hz), 6.32 (1H, s), 4.96 (2H, s), 4.66 (2H, s), 4.31-4.26 (2H, q), 1.26 (3H, t).
1-55. 4-(4'-(( N -(3- 플루오로페닐 ) 펜탄아미도 ) 메틸 ) 바이페닐 -4- 일옥시 )부탄산 (4-(4'-(( N -(3- fluorophenyl ) pentanamido )methyl)biphenyl-4- yloxy ) butanoic acid) (AC-1322)
100% 수율; 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.2 (1H, br, s), 7.58-7.53 (4H, m), 7.43-7.41 (1H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.20-7.17 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.91 (2H, s), 4.02 (2H, t), 2.51 (2H, t), 2.40 (2H, t), 1.98-1.94 (2H, m), 1.52-1.48(2H, m), 1.24-1.18 (2H, m), 0.79 (3H, t).
1-56. 2-(4'-(( N -(3- 플루오로페닐 ) 펜탄아미도 ) 메틸 ) 바이페닐 -4- 일옥시 )-2- 메틸프로판산 (2-(4'-(( N -(3- fluorophenyl ) pentanamido )methyl)biphenyl-4- yloxy )-2-methylpropanoic acid) (AC-1321)
100% 수율; 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.54-7.51 (4H, m), 7.40-7.39 (1H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 10.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.88 (2H, s), 2.49 (2H, t), 1.52 (6H, s), 1.49-1.45 (2H, m), 1.22-1.15 (2H, m), 0.77 (3H, t).
1-57. ( E )-3-(4'-(( N -(3- 플루오로페닐 ) 펜탄아미도 ) 메틸 ) 바이페닐 -4- 일옥시 )아크릴산 (( E )-3-(4'-(( N -(3- fluorophenyl ) pentanamido )methyl)biphenyl-4-yloxy)acrylic acid) (AC-1323)
29% 수율; 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.1 (1H, s, br), 7.80 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.41-7.26 (1H, m), 7.24-7.19 (4H, m), 7.18-7.16 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.52 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.90 (2H, s), 2.49 (2H, t), 1.50-1.44 (2H, m), 1.21-1.14 (2H, m), 0.77 (3H,t).
1-58. 3-(4'-(( N -(3- 플루오로페닐 ) 펜탄아미도 ) 메틸 ) 바이페닐 -4- 일옥시 )프로판산 (3-(4'-(( N -(3- fluorophenyl ) pentanamido )methyl)biphenyl-4- yloxy ) propanoic acid) (AC-1324)
45% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.57-7.51 (4H, m), 7.43-7.38 (1H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 10.0 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.88 (2H, s), 4.18 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.12 (2H, t), 1.51-1.44 (2H, m), 1.24-1.15 (2H, m), 0.77 (3H,t).
1-59. N -(3- 플루오로페닐 )- N -((4'-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2- 옥소에톡시 )바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드 ( N -(3- fluorophenyl )- N -((4'-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy)biphenyl-4-yl)methyl)pentanamide) (AC-1309)
65% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.52-7.51 (2H, m), 7.458 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.33-7.27 (1H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.05-6.99 (3H, m), 6.88-6.75 (2H, m), 4.89 (2H, s), 4.68 (2H, s), 3.67-3.60 (4H, m), 2.43-2.38 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.10 (2H, t), 1.64-1.57 (2H, m), 1.30-1.22 (2H, m), 0.83 (3H, t).
1-60. 프로프 -2-인일 2-(4'-(( N -(3- 플루오로페닐 ) 펜탄아미도 ) 메틸 ) 바이페닐 -4-일옥시)아세테이트 (Prop-2- ynyl 2-(4'-(( N -(3-fluorophenyl)pentanamido)methyl)biphenyl-4-yloxy)acetate) (AC-1390)
61.3% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.33-7.28 (1H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.05-7.01 (1H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.82-6.75 (2H, m), 4.89 (2H, s), 4.83 (2H, d, J = 1.6 Hz), 4.72 (2H, s), 2.53 (1H, s), 2.09 (2H, t), 1.64-1.58 (2H, m), 1.27-1.20 (2H, m), 0.831 (3H, t).
1-61. N -(3- 플루오로페닐 )- N -((4'-( 프로프 -2- 이닐옥시 ) 바이페닐 -4-일) 메틸 )펜탄아마이드 ( N -(3- fluorophenyl )- N -((4'-(prop-2- ynyloxy )biphenyl-4-yl)methyl)pentanamide) (AC-1389)
58.2% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.54-7.50 (2H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33-7.28 (1H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.06-7.03 (3H, m), 6.82-6.75 (2H, m), 4.89 (2H, s), 4.73 (2H, d, J = 2.0 Hz), 2.54 (1H. t), 2.09 (2H, t), 1.64-1.57 (2H, m), 1.29-1.20 (2H, m), 0.83 (3H, m).
1-62. N -((2'-(1H- 테트라졸 -5-일) 바이페닐 -4-일) 메틸 )- N - 페닐펜탄아마이드 ( N -((2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl)- N -phenylpentanamide) (AC-952)
92% 수율; 1H-NMR (MeOD, 500 MHz) δ 8.16 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.60-7.52 (2H, m), 7.43-7.39 (3H, m), 7.34 (1H, t), 7.25 (2H, t), 7.15 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.03 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.90 (2H, s), 2.09 (2H, t), 1.57-1.50 (2H, m), 1.22-1.18 (2H, m), 0.79 (3H, t).
1-63. 2-(4'-(( N - 페닐펜탄아미도 ) 메틸 ) 바이페닐 -4- 일옥시 )아세트산 (2-(4'-(( N -phenylpentanamido)methyl)biphenyl-4-yloxy)acetic acid) (AC-1073)
85% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.34-7.32 (3H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.01-6.95 (4H, m), 4.91 (2H, s), 4.97 (2H, s), 2.10 (2H, t), 1.65-1.55 (2H, m), 1.26-1.17 (2H, m), 0.80 (3H, t).
1-64. 2-(4'-(( N -(3- 플루오로페닐 ) 펜탄아미도 ) 메틸 ) 바이페닐 -4- 일옥시 )아세트산 (2-(4'-(( N -(3- fluorophenyl ) pentanamido )methyl)biphenyl-4- yloxy )acetic acid) (AC-1074)
80% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49-7.46 (4H, t), 7.39-7.37 (1H, m), 7.18-7.14 (4H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.86 (2H, s), 4.38 (2H, s), 2.09 (2H, m), 1.47-1.44 (2H, m), 1.19-1.13 (2H, m), 0.75 (3H, t).
1-65. 2-(4'-(( N -(3- 클로로페닐 ) 펜탄아미도 ) 메틸 ) 바이페닐 -4- 일옥시 )아세트산 (2-(4'-(( N -(3- chlorophenyl ) pentanamido )methyl)biphenyl-4- yloxy )acetic acid) (AC-1630)
98% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.40-7.37 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.11 (t, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 2H), 0.78 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
1-66. 2-(4'-(( N -(3- 브로모페닐 ) 펜탄아미도 ) 메틸 ) 바이페닐 -4- 일옥시 )아세트산 (2-(4'-(( N -(3- bromophenyl ) pentanamido )methyl)biphenyl-4- yloxy )acetic acid) (AC-1633)
87% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.23-7.18 (m, 4H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.09 (t, 2H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 2H), 0.83 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
1-67. 2-(4'-(( N -(3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 펜탄아미도 ) 메틸 ) 바이페닐 -4- 일옥시 )아세트산 (2-(4'-(( N -(3-(trifluoromethyl)phenyl)pentanamido)methyl)biphenyl-4-yloxy)acetic acid) (AC-1636)
69% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 5H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.08 (t, 2H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.23-1.19 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
1-68. 2-(4'-(( N-m- 톨릴펜탄아미도 ) 메틸 ) 바이페닐 -4- 일옥시 )아세트산 (2-(4'-(( N-m- tolylpentanamido)methyl)biphenyl-4-yloxy)acetic acid) (AC-1639)
62% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.767 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.26-1.25 (m, 2H), 0.81 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
1-69. N -((4'- 하이드록시바이페닐 -4-일) 메틸 )- N -(3- 니트로페닐 ) 펜탄아마이드 ( N -((4'-hydroxybiphenyl-4-yl)methyl)- N -(3-nitrophenyl)pentanamide) (AC-1641)
30% 수율; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 2.09 (t, 2H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.27-1.22 (m, 2H), 0.86 (t, J = 9.2 Hz, 3H).
1-70. 2-(4'-(( N -(3- 니트로페닐 ) 펜탄아미도 ) 메틸 ) 바이페닐 -4- 일옥시 )아세트산 (2-(4'-(( N -(3- nitrophenyl ) pentanamido )methyl)biphenyl-4- yloxy )acetic acid) (AC-1642)
49% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.55 (t, J = 8.2 Hz, 4H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.15 (t, 2H), 1.53-1.46 (m, 2H), 1.24-1.17 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-71. 2-(4'-(( N -(3- 아이오도페닐 ) 펜탄아미도 ) 메틸 ) 바이페닐 -4- 일옥시 )아세트산 (2-(4'-(( N -(3- iodophenyl ) pentanamido )methyl)biphenyl-4- yloxy )acetic acid) (AC-1645)
94% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.1 (t, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.26-1.19 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-72. 2-((4'-(( N -(3- 플루오로페닐 ) 아세트아미도 ) 메틸 )-[1,1'- 바이페닐 ]-4-일)옥시)아세트산 (2-((4'-(( N -(3- fluorophenyl ) acetamido )methyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)oxy)acetic acid) (AC-1648)
67% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 1.93 (s, 3H)
1-73. N -((4'-(4- 아이소프로필피페라진 -1- 카보닐 ) 바이페닐 -4-일) 메틸 )- N - 페닐펜탄아마이드 ( N -((4'-(4- isopropylpiperazine -1-carbonyl)biphenyl-4-yl)methyl)- N -phenylpentanamide) (AC-1649)
50% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (m, J = 4.8 Hz, 4H), 7.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.65 (d, 4H), 2.74 (m, 1H), 2.55 (d, 4H), 2.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1-74. N -(4- 플루오로페닐 )- N -((4'-(4- 아이소프로필피페라진 -1- 카보닐 ) 바이페닐 -4-일)메틸)펜탄아마이드 ( N -(4- fluorophenyl )- N -((4'-(4- isopropylpiperazine -1-carbonyl)biphenyl-4-yl)methyl)pentanamide) (AC-1650)
41% 수율; 1H-NMR (CDCl3 ,400 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (m, J = 6.0 Hz, 4H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (m, J = 6.7 Hz, 4H), 4.89 (s, 2H), 3.67 (d, 4H), 2.77 (m, 1H), 2.57 (d, 4H), 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1-75. N -((3'-(4- 아이소프로필피페라진 -1- 카보닐 ) 바이페닐 -4-일) 메틸 )- N - 페닐펜탄아마이드 ( N- ((3'-(4- isopropylpiperazine -1-carbonyl)biphenyl-4-yl)methyl)- N -phenylpentanamide) (AC-1651)
70% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.354 (m, 4H), 7.28 (s, 2H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H,), 4.92 (s, 2H), 3.64 (d, 4H), 2.72 (m, 1H), 2.53 (d, 4H), 2.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-76. N -(4- 플루오로페닐 )- N -((3'-(4- 아이소프로필피페라진 -1- 카보닐 ) 바이페닐 -4-일)메틸)펜탄아마이드 ( N- (4- fluorophenyl )- N -((3'-(4- isopropylpiperazine -1-carbonyl)biphenyl-4-yl)methyl)pentanamide) (AC-1652)
70% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61 (q, 2H), 7.47 (m, J = 6.0 Hz, 3H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.65 (d, 4H), 2.74 (m, 1H), 2.54 (d, 4H), 2.06 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1-77. 4'-(( N -(2- 플루오로페닐 ) 펜탄아미도 ) 메틸 ) 바이페닐 -4- 카복실산 (4'-(( N -(2-fluorophenyl)pentanamido)methyl)biphenyl-4-carboxylic acid) (AC-1071)
94 % 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18-7.08 (3H, m), 7.00-6.96 (1H, t), 5.28 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.56 (1H, d, J = 14.4 Hz), 2.09 (2H, t), 1.63-1.59 (2H, m), 1.27-1.22 (2H, m), 0.83 (3H, t).
1-78. 4'-(( N -(4- 플루오로페닐 ) 펜탄아미도 ) 메틸 ) 바이페닐 -4- 카복실산 (4'-(( N -(4-fluorophenyl)pentanamido)methyl)biphenyl-4-carboxylic acid) (AC-1072)
90% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.04-6.98 (4H, m), 4.91 (2H, s), 2.07 (2H, t), 1.62-1.58 (2H, m), 1.25-1.23 (2H, m), 0.83 (3H, t).
1-79. 4'-(( N -(2- 메톡시페닐 ) 펜탄아미도 ) 메틸 ) 바이페닐 -3- 카복실산 (4'-(( N -(2-methoxyphenyl)pentanamido)methyl)biphenyl-3-carboxylic acid) (AC-1076)
90% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.13 (1H, s), 7.90-7.86 (2H, m), 7.62-7.54 (3H, m), 7.26 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.83 (2H, s), 3.70 (3H, s), 2.05-2.01 (2H, m), 1.46-1.41 (2H, m), 0.75 (3H, t).
1-80. 4'-(( N -(3- 메톡시페닐 ) 펜탄아미도 ) 메틸 ) 바이페닐 -3- 카복실산 (4'-(( N -(3-methoxyphenyl)pentanamido)methyl)biphenyl-3-carboxylic acid) (AC-1077)
92% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.24 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.59-7.52 (3H, m), 7.29 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.00-6.60 (4H, m), 4.89 (2H, s), 3.78 (3H. s), 2.13 (2H, t), 1.62-1.52 (2H, m), 1.19-1.16 (2H, m), 0.83 (3H, t).
1-81. 4'-(( N -(4- 메톡시페닐 ) 펜탄아미도 ) 메틸 ) 바이페닐 -3- 카복실산 (4'-(( N -(4-methoxyphenyl)pentanamido)methyl)biphenyl-3-carboxylic acid) (AC-1078)
92% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.32 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55-7.53 (3H, m), 7.30 (2H, d, J = 7.6 Hz) 6.92-6.83 (4H, m), 4.90 (2H, s), 3.81 (3H, s), 2.09 (2H, t), 1.59-1.56 (2H, m), 1.25-1.20 (2H, m), 0.83 (3H, t).
1-82. N -((2'-(4- 메틸피페라진 -1- 카보닐 ) 바이페닐 -4-일) 메틸 )- N - 페닐펜탄아마이드 ( N -((2'-(4- methylpiperazine -1-carbonyl)biphenyl-4- yl )methyl)- N -phenylpentanamide) (AC-888)
93% 수율; 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.71 (m, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.6 (d, 4H), 2.36 (d, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.76 (t, 3H).
1-83. N -((3'-(4-메틸피페라진-1-카보닐)바이페닐-4-일)메틸)- N -페닐펜탄아마이드( N -((3'-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)biphenyl-4-yl)methyl)- N -phenylpentanamide) (AC-889)
93% 수율; 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.71 (m, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.16 (d, 4H), 2.38 (d, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.07 (m, 2H) 1.48 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.76 (t, 3H).
1-84. 4'-(( N -(3- 플루오로페닐 ) 펜탄아미도 ) 메틸 ) 바이페닐 -2- 카복실산 (4'-(( N -(3-fluorophenyl)pentanamido)methyl)biphenyl-2-carboxylic acid) (AC-891)
94% 수율; 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.8 (s, br, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 0.78 (t, 3H).
1-85. 4'-(( N -(3- 플루오로페닐 ) 펜탄아미도 ) 메틸 ) 바이페닐 -4- 카복실산 (4'-(( N -(3-fluorophenyl)pentanamido)methyl)biphenyl-4-carboxylic acid) (AC-893)
94% 수율; 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.1 (s, br, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.20 (m, 2H,) 7.05 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.76 (t, 3H).
1-86. N -(3- 플루오로페닐 )- N -((4'-( 몰폴린 -4- 카보닐 )-[1,1'- 바이페닐 -4-일)메틸)펜탄아마이드 ( N- (3- fluorophenyl )- N -((4'-( morpholine -4-carbonyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)pentanamide) (AC-950)
93% 수율; 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.95 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.36 m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.01 (d, 4H), 2.5 (s, 3H), 2.36 (d, 4H), 2.07 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.76 (t, 3H).
1-87. N -(3- 플루오로페닐 )- N -((4'-(4- 메틸피페라진 -1- 카보닐 ) 바이페닐 -4-일)메틸)펜탄아마이드 ( N -(3- fluorophenyl )- N -((4'-(4- methylpiperazine -1-carbonyl)biphenyl-4-yl)methyl)pentanamide) (AC-951)
93% 수율; 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.95 (1H, m), 7.70 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.36 (2H, m), 7.27 (2H, m), 7.19 (2H, d), 4.90 (2H, s), 3.01 (4H, d), 2.5 (3H, s), 2.36 (4H, d), 2.07 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.18 (2H, m), 0.76 (3H, t).
1-88. N -((4'- 메톡시바이페닐 -4-일) 메틸 )- N - 페닐펜탄아마이드 ( N -((4'-methoxybiphenyl-4-yl)methyl)- N -phenylpentanamide) (AC-1067)
100% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.34-7.30 (3H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.01 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.90 (2H, s), 3.85 (3H, s), 2.08 (2H, t), 1.63-1.57 (2H, m), 1.26-1.20 (2H, m), 0.83 (3H, t).
1-89. N -((4'- 하이드록시바이페닐 -4-일) 메틸 )- N - 페닐펜탄아마이드 ( N -((4'-hydroxybiphenyl-4-yl)methyl)- N -phenylpentanamide) (AC-1069)
80% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.44-7.37 (4H, m), 7.35-7.31 (3H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.37 (1H, br, s), 4.91 (2H, s), 2.10 (2H, t), 1.63-1.57 (2H, m), 1.25-1.20 (2H, m), 0.83 (3H, t).
1-90. N -(3- 플루오로페닐 )- N -((4'- 메톡시바이페닐 -4-일) 메틸 ) 펜탄아마이드 ( N -(3-fluorophenyl)- N -((4'-methoxybiphenyl-4-yl)methyl)pentanamide) (AC-1068)
100% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.52-7.45 (4H, m), 7.31-7.30 (1H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.03-7.03 (1H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.82-6.80 (2H, m), 4.89 (2H, s), 3.85 (3H, s), 2.10 (2H, t), 1.62-1.57 (2H, m), 1.27-1.22 (2H, m), 0.83 (3H, t).
1-91. N -(3- 플루오로페닐 )- N -((4'- 하이드록시바이페닐 -4-일) 메틸 ) 펜탄아마이드 ( N -(3- fluorophenyl )- N -((4'- hydroxybiphenyl -4- yl )methyl) pentanamide ) (AC-1070)
85% 수율; 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.44-7.42 (4H, m), 7.35-7.29 (1H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.06-7.02 (1H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.85-6.78 (2H, m), 5.60 (1H, br, s), 4.90 (2H, s), 2.12 (2H, t), 1.65-1.57 (2H, m), 1.30-1.20 (2H, m), 0.83 (3H, t).
1-92. N -(3- 클로로페닐 )- N -((4'- 메톡시바이페닐 -4-일) 메틸 ) 펜탄아마이드 ( N -(3-chlorophenyl)- N -((4'-methoxybiphenyl-4-yl)methyl)pentanamide) (AC-1628)
85% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.52-7.49 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-93. N -(3- 클로로페닐 )- N -((4'- 하이드록시바이페닐 -4-일) 메틸 ) 펜탄아마이드 ( N -(3-chlorophenyl)- N -((4'-hydroxybiphenyl-4-yl)methyl)pentanamide) (AC-1629)
88% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.91-6.85 (m, 3H), 5.49 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.27-1.22 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-94. N -(3- 브로모페닐 )- N -((4'- 메톡시바이페닐 -4-일) 메틸 ) 펜탄아마이드 ( N -(3-bromophenyl)- N -((4'-methoxybiphenyl-4-yl)methyl)pentanamide) (AC-1631)
73% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.23-7.18 (m, 4H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.61 -1.55 (m, 2H), 1.27-1.21 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-95. N- (3- 브로모페닐 )- N- ((4'- 하이드록시바이페닐 -4-일) 메틸 ) 펜탄아마이드 ( N -(3-bromophenyl)- N -((4'-hydroxybiphenyl-4-yl)methyl)pentanamide) (AC-1632)
89% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.42 (m, 5H), 7.24-7.19 (m, 4H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-96. N -((4'-메톡시바이페닐-4-일)메틸)- N -(3-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄아마이드( N -((4'-methoxybiphenyl-4-yl)methyl)- N -(3-(trifluoromethyl)phenyl)pentanamide) (AC-1634)
75% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.5 (dd, J = 3.0, 11.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (d , J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 3.0, 11.8 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.28-1.19 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
1-97. N -((4'- 하이드록시바이페닐 -4-일) 메틸 )- N- (3-( 트리플루오로메틸 )페닐)펜탄아마이드 ( N -((4'- hydroxybiphenyl -4- yl )methyl)- N -(3-(trifluoromethyl)phenyl)pentanamide) (AC-1635)
96% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (q, 3H), 6.89 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.28-1.2 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1-98. N- ((4'- 메톡시바이페닐 -4-일) 메틸 )- N-m- 톨릴펜탄아마이드 ( N -((4'-methoxybiphenyl-4-yl)methyl)- N-m -tolylpentanamide) (AC-1637)
90% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 10.0 Hz, 3H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.848 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.08 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1-99. N -((4'- 하이드록시바이페닐 -4-일) 메틸 )- N - m - 톨릴펜탄아마이드 ( N -((4'-hydroxybiphenyl-4-yl)methyl) -N-m- tolylpentanamide) (AC-1638)
83% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41-7.36 (m, 4H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, br, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 4.89 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-100. N -(3- 아이오도페닐 )- N -((4'- 메톡시바이페닐 -4-일) 메틸 ) 펜탄아마이드 ( N -(3-iodophenyl)- N -((4'-methoxybiphenyl-4-yl)methyl)pentanamide) (AC-1643)
80% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 4.87 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.63-4.57 (m, 2H), 1.29-1.2(m, 2H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1-101. N -((4'- 하이드록시바이페닐 -4-일) 메틸 )- N -(3- 아이오도페닐 ) 펜탄아마이드 ( N -((4'- hydroxybiphenyl -4- yl )methyl)- N -(3- iodophenyl ) pentanamide ) (AC-1644)
90% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 5H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.871 (s, 2H), 2.07 (t, 2H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.29-1.21 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).
1-102. N -(3- 플루오로페닐 )- N -((4'- 메톡시바이페닐 -4-일) 메틸 ) 아세트아마이드 ( N -(3- fluorophenyl )- N- ((4'- methoxybiphenyl -4- yl )methyl) acetamide ) (AC-1646)
81% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (dd, J = 8.4, 20.0 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
1-103. N -(3- 플루오로페닐 )- N -((4'- 하이드록시 -[1,1'- 바이페닐 ]-4-일) 메틸 )아세트아마이드 ( N -(3- fluorophenyl )- N- ((4'- hydroxy -[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)acetamide) (AC-1647)
69% 수율; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.32 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.013 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 1.93 (s, 3H).
[ 실험예 ]
실험예 1. BLT2가 발현된 세포 또는 BLT2가 발현되지 않은 세포의 준비
본 실험을 위하여, BLT2가 발현되지 않은 세포 및 BLT2가 발현된 세포 (CHO-BLT2 cells)를 하기와 같은 방법으로 준비하였다.
CHO 세포는 한국세포주은행 (KCLB, 10061)으로부터 얻었으며, 이를 10%의 FBS (fetal bovine serum; Life technologies, Inc.), 페니실린 (50 units/㎖) 및 antibiotic antimycotic solution (Life technologies, Inc.)이 포함된 RPMI 1640 medium (Invitrogen) 에서 37 ℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다. 상기 세포를 3일간 각각 Trypsin-EDTA를 사용하여 나누어 (splitting) 성장 단계로 유지시켰으며, PBS (phosphate-buffered saline; 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 10 mM Na2HPO4, 2m MKH2PO4)로 세척하고, 이 후 새로운 배지에 첨가하여 BLT2가 발현되지 않은 세포를 준비하였다.
또한, 안정된 CHO/BLT2 클론 (stable CHO/BLT2 clones)의 제조를 위해, CHO-K1 세포를 HA-tagged human BLT2를 코딩하는 pcDNA3-long form BLT2로 형질전환하고, 0.4 ㎎/㎖의 G418 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)로 선별하였다. BLT2 발현을 스크리닝하기 위해, 상기 선별된 클론을 인간-특이적 BLT2 프라이머를 사용하는 RT-PCR로 분석하였고, 대표적인 클론을 BLT2가 발현된 세포(CHO-BLT2)로 실험에 사용하였다.
실험예 2. BLT2가 발현된 세포에 대한 성장 억제효과 확인
상기 실시예에서 제조한 화합물의 처리에 따른 세포 생존율을 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드 (MTT) 방법으로 측정하였다.
보다 구체적으로, 상기 실험예 1에서 준비한 1 × 104 개의 BLT2가 발현되지 않은 세포 (CHO-pcDNA 3.1 cells) 및 BLT2가 발현된 세포 (CHO-BLT2 cells)를 96 ㎜ 배양 접시 (culture dish)에 분주하고 24시간 동안 세포를 배양시켰다. 이 후, 배양액을 제거하고 무혈청 RPMI 배지를 첨가하였으며. 2시간 후, 상기 실시예에서 준비한 화합물 10 μM, 대조군인 DMSO (화합물 용매) 10 μM, 양성 대조군인 LY255283 ((1-[5-ethyl-2-hydroxy-4-[[6-methyl-6-(1H-tetrazol-5-yl)heptyl]oxy] phenyl]-ethanone) (Cayman) 10 μM을 각각의 세포에 1시간 동안 전처리하였다. 이 후, LTB4 (300nM)를 처리한 후 24시간 동안 배양하였다. 20μL의 MTT 용액 (5 ㎎/㎖, Sigma-Aldrich)을 각 웰에 가하고 습한 CO2 인큐베이터에서 37 ℃, 4 시간 동안 배양한 후, 상층액을 제거하고, 200 ㎕의 DMSO를 각 웰에 가해 불용성 보라색 포마잔 결정을 용해시켰다. 550 ㎚에서의 흡광도를 마이크로플레이트 리더(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 이용하여 측정하였으며, 모든 측정은 3회 반복 수행하였다.
그 결과, 도 1a 내지 도 1e에 나타낸 바와 같이, BLT2가 발현된 세포(CHO-BLT2 cells)에 BLT2의 리간드인 LTB4 (300nM)를 처리한 경우 (DMSO+), 에탄올을 처리한 경우 (DMSO-)와 비교하여, 세포 성장이 20%에서 35%까지 증가하였고, BLT2가 발현된 세포 (CHO-BLT2)에서, 양성 대조군인 LY255283을 전 처리한 경우, 대조군인 DMSO를 처리한 경우와 비교하여 약 90%의 세포 성장을 나타냈으며, 상기 실시예의 화합물 처리에 따른 세포 성장 억제 효과를 확인하였다. 구체적으로, 본 발명의 화합물 (LMT-692, LMT-694, LMT-696, LMT-1013)을 10μM 전 처리한 경우, 대조군인 DMSO와 비교하여 각각 88.0%, 16.7%, 56.6%, 96.3%의 세포 성장을 나타내었는바, 성장 억제 효과를 확인하였다. 이와 마찬가지로 LMT-837 (65%), LMT-841 (60%), LMT-842 (70%), LMT-883 (99%), LMT-886 (99%), LMT-1016 (99%), LMT-1018 (71.6%), LMT-1019 (99%)의 화합물에서도 성장 억제효과를 확인하였다.
또한, 도 2a 내지 도 2d에 나타낸 바와 같이, BLT2가 발현된 세포(CHO-BLT2 cells)에 BLT2의 리간드인 LTB4 (300nM)를 처리한 경우 (DMSO+), 에탄올을 처리한 경우 (DMSO-)와 비교하여, 세포 성장이 20%에서 35%까지 증가하였고, BLT2가 발현된 세포 (CHO-BLT2)에서, 양성 대조군인 LY255283을 전 처리한 경우, 대조군인 DMSO를 처리한 경우와 비교하여 약 90%의 세포 성장을 나타냈으며, 상기 실시예의 화합물 처리에 따른 세포 성장 억제 효과를 확인하였다. 구체적으로, 본 발명의 화합물 AC-1632 (78.7%), AC-1635 (71.6%), AC-1646 (72.1%) 및 AC-1650 (82.2%)의 화합물에서 성장 억제효과를 확인하였다.
상기 실험결과는, 본 발명의 화합물 (LMT-692, LMT-696, LMT-837, LMT-841, LMT-842, LMT-883, LMT-886, LMT-1013, LMT-1016, LMT-1018, LMT-1019, AC-1632, AC-1635, AC-1646 및 AC-1650)은 BLT2로 유도된 세포 증식을 매우 우수한 효율로 억제할 수 있으며, 상기 화합물은 BLT2 관련 만성 폐쇄성 폐질환의 치료제로 활용 가능한 약학적 성분 (BLT2-blocking pharmacological molecules)으로 이용될 수 있음을 의미한다.
실험예 3. LTB 4 로 유도된 BLT2 의존적인 주화성 저해효과 확인
주화성 (Chemotactic motility)은 6.5-㎜ 직경의 폴리카보네이트 필터 (8-μm 의 공극 크기, Corning Costar)를 구비한 Transwell 챔버를 이용하여 분석하였다. 구체적으로, 필터의 아래쪽 표면을 37 ℃에서 1시간 동안 무혈청 RPMI 1640 배지 중의 10 ㎍/㎖ 파이브로넥틴으로 코팅하였다. 다양한 양의 LTB4를 포함한 RPMI 1640 배지와 함께 건조, 코팅된 필터를 Transwell 챔버의 아래쪽 웰에 두고, 무혈청 RPMI 1640 배지에 BLT1 및 BLT2를 안정적으로 발현하는 CHO 세포를 최종적으로 2 × 104 cells/100 ㎕로 윗쪽 웰에 로딩하여 실험하였다.
저해제들의 효과를 평가할 때 세포들은 분주 전 30분 동안 각각의 저해제로 전처리하였다. 37 ℃, 5% CO2에서 3시간 동안 배양한 후, 필터들을 메탄올로 3분 동안 고정시키고, 헤마톡실린 및 에오신으로 10분 동안 염색하였다. 본 실험에서, 세포는 BLT2가 발현된 세포(CHO-BLT2 cells) 및 BLT1이 발현된 세포(CHO-BLT1)를 이용하였으며, 양성대조군으로 각각 LY255283 및 U75302를, 비교대조군으로 BLT2의 리간드인 LTB4 , (300 nM), BLT1의 리간드인 LTB4 (10nM), LPA (lysophosphatidic acid; 100nM)를 이용하였다. 주화성은 광학현미경 하에서 (배율, × 200), 필터의 아래쪽 측면 상의 세포를 계수함으로써 정량하였다. 각 분석에서 6개의 필드를 계수하였고, 각각의 샘플은 2회씩 분석하였으며, 상기 분석은 3회씩 반복 수행하였다.
그 결과, 도 3a, 도 3b 및 하기 표 1에 나타낸 바와 같이, BLT2를 발현하는 세포(CHO-BLT2 cells)에서, 본 발명의 화합물 (LMT-692, LMT-696)의 농도가 증가함에 따라 (10-4, 10-3, 10-2, 10-1, 1, 10 및 102), 무 혈청 조건 하에서 CHO-BLT2 세포의 주화성이 억제됨을 확인하였으며, LMT-692 및 LMT-696의 화합물의 IC50 (50% 억제 농도)는 각각 7.566 μM 및 2.003 μM 이었다.
Figure pat00054
또한, 하기 표 2에 나타낸 바와 같이, BLT2를 발현하는 세포(CHO-BLT2 cells)에서, 본 발명의 화합물 LMT-1013의 농도가 증가함에 따라, 무 혈청 조건 하에서 CHO-BLT2 세포의 주화성이 억제됨을 확인하였으며, LMT-1013 화합물의 IC50 (50% 억제 농도)는 62.35 nM 이었다. 마찬가지로 BLT1을 발현하는 세포(CHO-BLT1 cells)에서, 본 발명의 화합물 LMT-1013의 농도가 증가함에 따라, 무 혈청 조건 하에서 CHO-BLT2 세포의 주화성이 억제됨을 확인하였으며, LMT-1013 화합물의 IC50 (50% 억제 농도)는 10 μM 이상이였다.
Figure pat00055
또한, 도 4a 및 도 4b에 나타낸 바와 같이, BLT2가 발현된 세포 (CHO-BLT2 cells)에 BLT2의 리간드인 LTB4 (300nM)를 처리한 경우 (DMSO+), 에탄올을 처리한 경우 (DMSO-)와 비교하여, 세포 주화성이 2.4배 증가 되었으며, 양성대조군으로 사용된 LY255283를 전처리 (10μM)한 경우, 리간드인 LTB4를 처리한 경우와 비교하여 대비 90%의 주화성을 나타냄을 확인하였다. 이와 마찬가지로 BLT1이 발현된 세포 (CHO-BLT1)에서, 리간드인 LTB4 (10nM)를 처리한 경우 (DMSO+), 에탄올을 처리한 경우 (DMSO-)와 비교하여, 세포 주화성이 2.2배 증가되었으며, 양성대조군으로 사용된 U75302를 전처리 (10μM)한 경우, 리간드인 LTB4를 처리한 경우와 비교하여 90%의 주화성을 나타냄을 확인하였다. 다만, 본 발명의 화합물 (LMT-692, LMT-694, LMT-696)의 경우, BLT2가 발현된 세포에 10 μM 전처리한 경우, 리간드인 LTB4 처리 (DMSO+)에 비해 주화성이 각각 66%, 90%, 70.3% 억제됨을 확인한 반면, BLT1가 발현된 세포(CHO-BLT1)에서는 리간드인 LTB4 처리 (DMSO+)에 비해 주화성이 억제되지 않음을 확인하였다.
또한, 도 5a 내지 도 5d 및 하기 표 3에 나타낸 바와 같이, BLT2를 발현하는 세포(CHO-BLT2 cells)에서, 본 발명의 화합물 (AC-1074)의 농도가 증가함에 따라 (10-4, 10-3, 10-2, 10-1, 1, 10 및 102), 무 혈청 조건 하에서 CHO-BLT2 세포의 주화성이 억제됨을 확인하였으며, AC-1074의 화합물의 IC50 (50% 억제 농도)는 6.024 μM 이었다.
Figure pat00056
또한, 도 6a에 나타낸 바와 같이, BLT2가 발현된 세포(CHO-BLT2 cells)에 BLT2의 리간드인 LTB4 (300nM)를 처리한 경우 (DMSO+), 에탄올을 처리한 경우 (DMSO-)와 비교하여, 세포 주화성이 2.9배 증가되었고, 양성대조군으로 사용된 LY255283를 10 μM 전처리한 경우, 리간드인 LTB4를 처리한 경우와 비교하여 90% 의 주화성을 나타내었으며, 본 발명의 화합물 (AC-1074)을 BLT2가 발현된 세포에 10 μM 전처리한 경우, 리간드인 LTB4를 처리한 경우 (DMSO+)와 비교하여 주화성이 53% 억제됨을 확인하였다.
또한, 도 6b에 나타낸 바와 같이, BLT1이 발현된 세포(CHO-BLT1 cells)에 BLT1의 리간드인 LTB4 (10nM)를 처리한 경우 (DMSO+), 에탄올을 처리한 경우 (DMSO-)와 비교하여, 세포 주화성이 2.8배 증가되었고, 본 발명의 화합물 (AC-1074)을 BLT2가 발현된 세포에 10 μM 전처리한 경우, 리간드인 LTB4를 처리한 경우 (DMSO+)와 비교하여 주화성의 변화가 없음을 확인하였다.
또한, 도 6c에 나타낸 바와 같이, BLT2가 발현된 세포(CHO-BLT2 cells)에 LPA (lysophosphatidic acid) (100nM)를 처리한 경우 (DMSO+), 에탄올을 처리한 경우 (DMSO-)와 비교하여, 세포 주화성이 3.4배 증가되었고, 본 발명의 화합물 (AC-1074)을 BLT2가 발현된 세포에 10 μM 전처리한 경우, 리간드인 LPA를 처리한 경우 (DMSO+)와 비교하여 주화성의 변화가 없음을 확인하였다.
상기 결과로부터, BLT2가 안정하게 발현되고 있는 세포 (CHO-BLT2)에서, 주화성 활성은 LTB4 자극에 인해 증가되며, 본 발명의 화합물 (LMT-692, LMT-696, LMT-1013, 및 AC-1074)은 이러한 주화성을 현저히 저해시킬 수 있는바, LTB4에 의해 유도된 BLT2-의존적 주화성을 저해시키기 위한 약학적 성분으로 이용될 수 있음을 의미한다.
실험예 4. LTB 4 와 BLT2 결합 저해효과 확인
LTB4와 BLT2 결합 (ligand binding affinity) 저해는 동위원소 트리튬(H3) 표기표 LTB4([3H]LTB4, ARC)(specific activity 160.0 Ci/mmol)를 사용하여 분석하였다. 실험방법은 CHO-BLT2 세포 2 × 106 개를 100 ㎜ 배양접시에 깔고 48 시간 동안 배양한 후 다음 과정을 진행한다. 수확한 세포를 균질기(homogenizer)로 1분씩 총 5회 사용하여 세포막의 단백질들을 분리한다. 그 후 4 ℃에서 45,000 RPM으로 40 분간 원심분리를 진행하여 세포막의 단백질만 수확하고 이를 40 ㎍/45 ㎕ 농도로 정량하였다. 동일하게 정량된 BLT2가 포함된 세포막 단백질에 각각 동일한 양의 [3H]LTB4 (5 nM)를 처리하고 농도별(10-9, 10-8, 10-7, 10-6 및 10-5 M)로 화합물을 처리하였을 때, 트리튬이 표기된 LTB4와 BLT2의 결합 억제정도를 Hidex 300sL 액체섬광계수기를 사용하여 측정하였다.
그 결과, 도 7a 및 도 7b에 나타낸 바와 같이, BLT2를 발현하는 세포(CHO-BLT2 cells)에서, 본 발명의 화합물 (LMT-696 및 LMT-1013)의 농도가 증가함에 따라 (10-9, 10-8, 10-7, 10-6 및 10-5) LTB4와 BLT2의 결합이 억제됨을 확인하였으며, LMT-696 및 LMT-1013의 화합물의 IC50 (50% 결합 억제 농도)는 각각 5.6 nM 및 30.74 nM이었다.
또한, 도 7c에 나타낸 바와 같이, BLT2를 발현하는 세포(CHO-BLT2 cells)에서, 본 발명의 화합물 (AC-1074)의 농도가 증가함에 따라 (10-9, 10-8, 10-7, 10-6 및 10-5) LTB4와 BLT2의 결합이 억제됨을 확인하였으며, AC-1074 화합물의 IC50 (50% 결합 억제 농도)는 140.35 nM 이었다.
실험예 5. BLT2 억제를 통한 만성 폐쇄성 폐질환 치료 효과 확인
5-1. 만성 폐쇄성 폐질환( COPD ; chronic obstructive pulmonary disease)을 유발한 동물 모델의 제조
담배연기로 유발된 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 동물모델 실험은 한국생명공학연구원(KRIBB)에서 수행되었다. 보다 구체적으로, 실험 마우스에 담배 추출물로 유발되는 만성 폐쇄성 폐질환을 일으키기 위해 하기와 같이 표준담배 추출물(Cigarette smoking, CS)을 제조하였다. ISO 3402 규정에 의거하여 표준담배 CM7(Coresta Monitering Cigarette 7, Heinr Borgwaldt, Germany) 60개피의 담배연기 응축물 포집을 온도 22±2 ℃ 및 상대습도 60±5 %로 유지되는 흡연실에서 실시하였으며, ISO 3308 규정에 의거하여 자동흡연장치(Automatic smoking machine, RM20, Heinr Borgwaldt, ISO 3308 규격품)를 이용하여 흡연부피 35.0±0.3 ㎖, 흡연주기 60±0.5 초, 흡연시간 2.00±0.02 초로 궐련담배를 연소시켰고, 꽁초길이는 팁페이퍼(tip paper)길이 + 3 ㎜ (겉포장지(overwrap) + 3 ㎜)로 하였으며, 92 ㎜의 캠프릿지 필터(cambridge filter, ISO3308 규격품)로 담배연기 응축물을 포집하였다. 담배연기 응축물이 포집 된 캠프릿지 필터를 시가렛 홀더(cigaratte holder)에서 분리하여 각각 100 ㎖ 삼각플라스크에 넣고 추출용매 아이소프로파놀을 50 ㎖씩 가하여 잘 흔든 다음, 실온에서 8 시간 이상 방치하여 추출하였다. 추출 후에 여과한 후, 감압여과 농축기로 농축하였으며 3 개의 삼각플라스크에 들어있는 농축액을 신티레이션 바이알(scintillation vial)에 모으고 질소 가스를 이용하여 완전 농축하였다.
오리엔트바이오사(한국)에서 공급받은 수컷 8주령의 마우스(BALB/c, specific pathogen-free, SPF, 18~20 g)에 실험 당일까지 고형사료(항생제 무첨가, 삼양사료 Co.)와 물을 충분히 공급하였고, 온도 22±2 ℃, 습도 55±15 % 및 12 시간의 명암사이클(light-dark cycle)의 환경에서 1 주간 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 8 주령 BALB/c 마우스를 7 % 클로랄 하이드레이트(chloral hydrate)로 마취한 후 움직임이 없을 때 생쥐의 앞니를 고무밴드로 고정시킨 후, 리포다당체(lipopolysaccharide, LPS) 100 ㎍/㎖에 표준담배 추출물(Cigarette smoking, CS) 4 ㎎/㎖을 1:1로 섞은 것(LPS+CS)을 주 1회 3 주간 마우스 코와 입에 각각 50 ㎕씩, 합 100 ㎕를 기관 내 주사(intratrachea) 흡입시켜 만성 폐쇄성 폐질환 마우스 모델을 만들었다.
5-2. 만성 폐쇄성 폐질환( COPD ) 동물 모델에서의 기관지 폐포세척액 내 TNF -α 생성 억제 효과 확인
담배연기로 유발된 만성 폐쇄성 폐질환 동물모델에서 약물의 효과를 확인하기 위한 중요 인자로서, 주로 폐포세척액(BALF)에서의 TNF-α, IL-6, 또는 ROS 등의 생성을 확인한다. 따라서 본 발명의 화합물의 만성 폐쇄성 폐질환 치료 효과를 확인하기 위해 하기와 같이 실험을 하였다. 본 발명의 화합물 AC-1013을 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏을 농도 별로 상기 실험예 5-1에 기재된 LPS+CS를 마우스의 기관 내 주사하기 1 시간 전에 경구투여하였다. 본 실험에서는 아무런 처리를 하지 않은 정상대조군과, LPS+CS를 처리한 음성대조군, LPS+CS를 처리하기 1 시간 전 비교약물인 ROF(Roflumilast PDE4 inhibitor)를 10 ㎎/㎏의 농도로 경구투여한 실험군, 본 발명의 화합물 AC-1013을 10 ㎎/㎏ 경구투여한 실험군 및 화합물 AC-1013을 20 ㎎/㎏ 경구투여한 실험군으로 나누었다. 마우스에서 분리한 기관지 폐포세척액에서 TNF-α, ROS 및 IL-6의 생성 수준을 측정하였다. TNF-α의 항체(antibody)를 코팅(coating) 완충용액(291195, R&D System)에 희석하여 마이크로플레이트(microplate)에 코팅한 후 4 ℃에서 하루동안 방치(overnight)하고 각 웰(well)을 3 회 워싱(washing) 완충용액으로 세척한 후 10 배 희석한 혈청을 100 ㎕씩 분주하였다. 또한, 1 시간 동안 실온에서 방치한 후 2회 워싱 완충용액으로 세척한 다음 아비딘-에이치알피 결합 항체(Avidin-HRP conjugeted antibody, DY998, R&D System)를 100 ㎕ 처리하고 1 시간 동안 실온에서 방치한 후 다시 세척하였다. 그 후에, TMB(5,5'-tetramethylbenzidine) 기질을 100 ㎕씩 분주하고 암소에서 30 분간 방치한 후 50 ㎕의 스탑(stop) 용액을 처리하고 ELISA leader(Emax, Molecular Devices)로 450nm에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 도 8a에 나타낸 바와 같이, COPD가 유도된 음성대조군은 기관지 폐포세척액 내 TNF-α의 생성이 정상대조군에 비해 현저하게 증가하였으며, 본 발명의 화합물 AC-1013을 투여한 실험군은 음성대조군에 비해 TNF-α의 생성이 억제되는 것을 확인하였다.
5-3. 만성 폐쇄성 폐질환( COPD ) 동물 모델에서의 기관지 폐포세척액 내 IL-6 생성 억제 효과 확인
본 발명의 화합물 AC-1013이 만성 폐쇄성 폐질환 마우스 모델에서 기관지 폐포세척액 내 IL-6 생성 변화에 미치는 영향을 알아보기 위해 상기 실험예 5-2에 기재된 방법과 동일한 방법으로 실험하였다.
그 결과, 도 8b에 나타낸 바와 같이, COPD가 유도된 음성대조군은 기관지 폐포세척액 내 IL-6의 생성이 정상대조군에 비해 현저하게 증가하였으며, 본 발명의 화합물 AC-1013을 투여한 실험군은 음성대조군에 비해 IL-6의 생성이 억제되는 것을 확인하였다.
5-4. 만성 폐쇄성 폐질환( COPD ) 동물 모델에서의 기관지 폐포세척액 내 ROS 생성 억제 효과 확인
본 발명의 화합물 AC-1013 투여에 의한 반응성 산소 생성량(ROS; Reactive oxygen species)을 측정하기 위하여, 상기 실험예 5-2에 기재된 각 개체의 일부 기관지 폐포 세척액을 PBS로 세척한 뒤, 10 μM 2,7-디클로로플루오레세인 디아세테이트(2,7-dichlorofluorescein diacetate) (35845, Sigma, , St. Louis, MO)를 첨가하여 10 분간 상온 암실에서 방치한 후, spectroflurometer로 측정하였다(Ex = 480 ㎚, Em = 522 ㎚).
그 결과, 도 8c에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물 AC-1013 투여에 의해, 활성 산소 발생량은 COPD가 유도된 음성대조군 및 비교 약물(ROF) 처리군보다 감소한 것을 확인하여, 뛰어난 활성 산소 발생량 억제 효과를 확인하였다.
실험예 6. 화합물 LMT -886 및 LMT -1013의 COPD 치료 효과 확인
6-1. 담배연기 및 지질다당류로 유발된 만성 폐쇄성 폐질환 동물모델의 제조
담배연기(Cigarette smoke ,CS) 및 지질다당류(lipopolysaccharide, LPS)로 유발된 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 동물 모델에서 약물의 효과를 확인하기 위하여, 본 발명의 화합물 LMT-886 및 LMT-1013은 한국파비스제약에서 파우더 형태로 제공받아 적절한 용매에 녹여서 사용하였고, 6주령 수컷 C57BL/6N 마우스는 ㈜코아텍(한국)으로부터 공급받아 실험에 사용하였다.
상기 마우스는 1일 1시간씩 총 8개비의 담배연기에 노출시켰으며, LPS는 5μg/50μl/mouse로 비강 내 투여(intranasal administration)하였다. 본 발명의 화합물(LMT-886 및 LMT-1013)은 담배연기에 노출되기 1시간 전에 경구투여 하였다.
6-2. 염증세포침윤 확인
담배연기는 폐조직 내 강력한 자극물질로 작용하여, 염증성 신호전달체계를 활성화시켜 폐 염증을 더욱 악화시키는 특징을 가지므로, 염증을 억제하는 것은 만성 폐쇄성 폐질환 개선 효과의 지표로 삼을 수 있기 때문에 염증성 세포 (Neutrophils, Macrophages 등)의 침윤을 확인하였다. 이에 상기 실시예 6-1에 기재된 COPD 마우스의 기관지 폐포세척액 내 염증세포의 수를 확인하기 위하여, 기관지 삽입술을 이용해 마우스의 폐에 saline (PBS: phosphate buffered saline) 700ul (total volume 1.4 ml)을 총 두 번 삽입하여 폐포세척액을 수득한 다음, 원심분리(14,000 rpm, 4℃, 5min)하여 세포가 분리된 1.5ml tube에 PBS 1ml를 넣어 Tapping한 후, 각 샘플당 100 μl를 취득해 cytospin(한일과학, 한국)을 이용하여 1000rpm에서 5분간 회전시켜 슬라이드에 부착시켰다. 그 후, Diff-Quik staining kit를 이용하여 세포의 핵과 세포질을 염색하여 염증세포를 구분하고 현미경으로 검정하여 세포수를 계산하였다.
그 결과, 도 9에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물 LMT-886 및 LMT-1013은 COPD마우스의 염증세포(호중구)의 침윤을 유의적으로 감소시켰다.
6-3. NE 및 ROS 측정
폐기종을 유발하는 독성물질에는 neutrophil elastase (NE)와 reactive oxygen species (ROS)가 있는데, Dichlorofluorescin diacetate (DCFDA)은 세포막을 통과할 수 있는 oxidation-sensitive probe로서 세포 내 상기 ROS와 반응하여 세포막을 통과 할 수 없는 형광 물질인 DCF로 전환된다.
이에 본 발명의 화합물 LMT-886 및 LMT-1013 투여에 의한 NE 및 ROS를 측정하기 위하여, 상기 실시예 6-1에 기재된 COPD 마우스의 폐에 saline (PBS: phosphate buffered saline) 700ul (total volume 1.4 ml)을 두 번 넣었다 뺀 다음 취득한 폐포세척액은 14,000 rpm, 4℃, 5min 조건에서 상층액과 세포를 분리였다.
상기 분리된 세포가 담겨 있는 1.5ml tube에는 PBS를 1ml 넣어 Tapping후 샘플 당 100ul를 채취한 다음 DCFDA를 사용하여 ROS를 측정(the fluorescence intensity 485 nm 530 nm)하고, Elastase substrate VIII(CALBIOCHEMCFDA)를 사용해, Colorimetric 기법(405nm에서 흡광도 측정)을 통하여 NE를 측정하였다.
그 결과, 도 10 및 도 11에 나타낸 바와 같이, NE(도 10 참조)와 ROS(도 11 참조)는 COPD마우스의 기관지 폐포세척액 내에서 현저히 증가하였으나, 본 발명의 화합물 LMT-886 및 LMT-1013의 경구 투여에 따라 독성물질의 생성이 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다.
6-4. TNF-α 및 IL-6 측정
본 발명의 화합물 LMT-886 및 LMT-1013 투여에 의한 염증성 사이토카인 TNF-α 및 IL-6의 변화를 측정하기 위하여, 상기 실시예 6-1에 기재된 COPD 마우스의 폐에 saline (PBS: phosphate buffered saline) 700ul (total volume 1.4 ml)을 두 번 넣었다 뺀 다음 취득한 폐포세척액은 14,000 rpm, 4℃, 5min 조건에서 상층액과 세포를 분리하였다. 상기 상층액의 TNF-α 및 IL-6의 레벨을 측정하기 위하여 ELISA kit(BD Bioscience, San Diego, CA)을 사용하였으며, 각 제조회사의 프로토콜에 따라 실시하였다. 구체적으로는 TNF-α혹은 IL-6 항체가 부착된 96 웰 플레이트에 상등액을 분주하여 2시간동안 부착시킨 후, 세척액으로 세척하고, detection 항체를 HRP와 함께 1시간동안 부착시킨 다음, 다시 세척하였다. 그리고 TMB 기질을 이용하여 발색반응을 한 후, 황산용액으로 반응을 중지시킨 다음, SPARKTM 10 M multimode microplate reader (Tecan system inc., CA, USA)를 사용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 도 12 및 도 13에 나타낸 바와 같이, TNF-α(도 12 참조)와 IL-6(도 13 참조)는 COPD 마우스 기관지 폐포세척액에서 현저히 증가하였으나, 본 발명의 화합물 LMT-886 및 LMT-1013의 경구투여는 상기 TNF-α 및 IL-6과 같은 사이토카인의 생성을 현저히 감소시키는 것을 확인하였다.
6-5. H&E 염색
조직병리검사를 위해 폐를 떼어내어 즉시 10% formaldehyde 용액에 고정한 후 세절하여 흐르는 물에 8 시간 수세한 다음, epoxy에 포매하고, 이것을 microtome으로 절편을 만들었다. 표준방법에 의하여 폐조직 내 염증을 관찰하기 위하여 H&E(Hematoxylin and eosin)으로 염색을 실시하였으며, Histomount용액(invitrogen, USA)으로 고정시킨 후, 광학현미경을 이용하여 폐조직의 병리학적 변화를 검경하였다.
그 결과, 도 14에 나타낸 바와 같이, COPD군에서는 세기관지 주변에 염증세포의 침윤이 현저히 증가되는 반면, 본 발명의 화합물 LMT-886 및 LMT-1013 처리군(10 or 20 mg/kg)에서는 염증 세포의 침윤이 감소하는 것으로 나타났다.
상기로부터, 본 발명의 화합물 LMT-886 및 LMT-1013은 담배연기 및 지질다당류로 유발된 만성 폐쇄성 폐질환 동물 모델에서 폐의 염증을 개선하는 효능을 보이며, 저하된 폐 기능을 회복시킬 수 있을 것으로 판단된다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD; chronic obstructive pulmonary disease) 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00057

    상기 화학식 1에서,
    R1은 C1~C10의 알킬이고,
    R2는
    Figure pat00058
    ,
    Figure pat00059
    ,
    Figure pat00060
    ,
    Figure pat00061
    , 또는
    Figure pat00062
    이며,
    Ra는
    Figure pat00063
    ,
    Figure pat00064
    ,
    Figure pat00065
    ,
    Figure pat00066
    ,
    Figure pat00067
    ,
    Figure pat00068
    ,
    Figure pat00069
    ,
    Figure pat00070
    ,
    Figure pat00071
    ,
    Figure pat00072
    ,
    Figure pat00073
    ,
    Figure pat00074
    ,
    Figure pat00075
    ,
    Figure pat00076
    ,
    Figure pat00077
    ,
    Figure pat00078
    ,
    Figure pat00079
    ,
    Figure pat00080
    ,
    Figure pat00081
    ,
    Figure pat00082
    ,
    Figure pat00083
    ,
    Figure pat00084
    ,
    Figure pat00085
    , 또는 하이드록시이고,
    Rb는
    Figure pat00086
    ,
    Figure pat00087
    ,
    Figure pat00088
    , 또는
    Figure pat00089
    이고,
    RC는
    Figure pat00090
    ,
    Figure pat00091
    , 또는
    Figure pat00092
    이고,
    Rd는 수소 또는
    Figure pat00093
    이고,
    Re는
    Figure pat00094
    또는
    Figure pat00095
    이고,
    R3는 수소 또는 플루오르이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    tert-부틸 4-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤조일)피페라진-1-카복실레이트; N-페닐-N-(3-(4-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-에틸피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-사이클로헥실피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-(사이클로헥실메틸)피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-아이소부틸피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-페닐-N-(3-(4-(4-(프로프-2-이닐)피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-시아노피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; tert-부틸 4-(4-(3-(N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤조일)피페라진-1-카복실레이트; N-(3-플루오로페닐)-N-(3-(4-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-플루오로페닐)-N-(3-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; tert-부틸 4-(4-(3-(N-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤조일)피페라진-1-카복실레이트; N-(4-플루오로페닐)-N-(3-(4-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(4-플루오로페닐)-N-(3-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(4-(몰폴린-4-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-페닐-N-(3-(4-(피페리딘-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N,N-다이에틸-4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤즈아마이드; N-페닐-N-(3-(3-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(3-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; tert-부틸-4-(3-(3-(N-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤조일)피페라진-1-카복실레이트; N-(4-플루오로페닐)-N-(3-(3-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(4-플루오로페닐)-N-(3-(3-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(4-하이드록시페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-이닐)페녹시)아세트산; tert-부틸 4-(5-(3-((N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)피콜리노일)피페라진-1-카복실레이트; N-페닐-N-(3-(6-(피페라진-1-카보닐)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)펜탄아마이드; N-(3-(6-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)-N-페닐펜탄아마이드; N,N-다이에틸-4-(3-(N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드; N,N-다이에틸-4-(3-(N-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드; N-(3-(4-(N,N-다이에틸설파모일)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(N-아이소프로필설파모일)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; tert-부틸 4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤조에이트; 4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로-1-핀-1-일)벤조익산; N-에틸-4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드; N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드; 에틸 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아미도)아세테이트; 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아미도)아세틱산; 메틸 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아미도)프로파노에이트; 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아미도)프로피오닉산; 2-(4-(3-(N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)페녹시)아세트산; 및 2-(4-(3-(N-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)페녹시)아세트산.
  3. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD; chronic obstructive pulmonary disease) 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 2]
    Figure pat00096

    상기 화학식 2에서,
    R1은 C1~C10의 알킬,
    Figure pat00097
    , 또는
    Figure pat00098
    이고,
    R2는 수소,
    Figure pat00099
    , 또는
    Figure pat00100
    이고,
    R3는 수소,
    Figure pat00101
    , 또는
    Figure pat00102
    이고,
    R4는 수소,
    Figure pat00103
    , 또는
    Figure pat00104
    이고,
    여기서 Ra는 수소, C1~C10의 알킬, C1~C5의 카르복실,
    Figure pat00105
    ,
    Figure pat00106
    ,
    Figure pat00107
    ,
    Figure pat00108
    , 또는
    Figure pat00109
    이고,
    R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시이며,
    이 때, R1이 C1~C10의 알킬이고, Ra가 수소 또는 C1~C10의 알킬인 경우; 및 R2, R3, 및 R4가 모두 동시에 수소인 경우;는 제외한다.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    N-((3'-(4-메틸페닐설폰아미도)바이페닐-4-일)메틸)-N-페닐펜탄아마이드; N-(4'-((N-페닐펜탄아미도)메틸)바이페닐-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드; N-(3-플루오로페닐)-N-((3'-(4-메틸페닐설폰아미도)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드; N-(4'-((N-3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드; 1-(3-플루오로페닐)-1-((4'-메톡시바이페닐-4-일)메틸)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아; N-(3-플루오로페닐)-N-((4'-메톡시바이페닐-4-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐설폰일)메탄아마이드; 1-(3-플루오로페닐)-1-((4'-하이드록시바이페닐-4-일)메틸)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아; 2-(4'-((1-(3-플루오로페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레이도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 4-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)부탄산; 2-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)-2-메틸프로판산; (E)-3-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아크릴산; 3-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)프로판산; N-(3-플루오로페닐)-N-((4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드; 프로프-2-인일 2-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세테이트; N-(3-플루오로페닐)-N-((4'-(프로프-2-이닐옥시)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드; N-((2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸)-N-페닐펜탄아마이드; 2-(4'-((N-페닐펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-클로로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-브로모페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-m-톨릴펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; N-((4'-하이드록시바이페닐-4-일)메틸)-N-(3-니트로페닐)펜탄아마이드; 2-(4'-((N-(3-니트로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-아이오도페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-((4'-((N-(3-플루오로페닐)아세트아미도)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)아세트산; N-((4'-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)바이페닐-4-일)메틸)-N-페닐펜탄아마이드; N-(4-플루오로페닐)-N-((4'-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드; N-((3'-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)바이페닐-4-일)메틸)-N-페닐펜탄아마이드; 및 N-(4-플루오로페닐)-N-((3'-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 BLT2 (Leukotriene B4 receptor 2) 활성을 저해시키는 것을 특징으로 하는, 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
KR1020180006634A 2017-01-23 2018-01-18 Blt 저해 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 KR20180087157A (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20180087164A (ko) * 2017-01-23 2018-08-01 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 아토피 예방 또는 치료용 약학적 조성물

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