KR20180087164A - Blt 저해 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 아토피 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
Blt 저해 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 아토피 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180087164A KR20180087164A KR1020180007262A KR20180007262A KR20180087164A KR 20180087164 A KR20180087164 A KR 20180087164A KR 1020180007262 A KR1020180007262 A KR 1020180007262A KR 20180007262 A KR20180007262 A KR 20180007262A KR 20180087164 A KR20180087164 A KR 20180087164A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- prop
- phenyl
- methyl
- fluorophenyl
- ynyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 68
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 title claims description 66
- 102100033375 Leukotriene B4 receptor 2 Human genes 0.000 claims abstract description 93
- 101001017969 Homo sapiens Leukotriene B4 receptor 2 Proteins 0.000 claims abstract description 86
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 101710127900 Leukotriene B4 receptor 2 Proteins 0.000 claims abstract description 8
- -1 3- (4- ( N, N - diethyl sulfamoyl) phenyl) prop-2-ynyl Chemical group 0.000 claims description 142
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 63
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 58
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 25
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 20
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- HZQKKCXJIIHXFY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(4-fluoro-N-pentanoylanilino)prop-1-ynyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)N(C(CCCC)=O)CC#CC1=CC=C(OCC(=O)O)C=C1 HZQKKCXJIIHXFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- MMUBHLQMJGNQCK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorophenyl)-1-[[4-(4-hydroxyphenyl)phenyl]methyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)N(C(=O)NC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)O MMUBHLQMJGNQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AGDGFHOBGSBCIR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[[3-fluoro-N-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl]anilino]methyl]phenyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)N(C(=O)NC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)OCC(=O)O AGDGFHOBGSBCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFBCPBDHCSEDDJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[[N-pentanoyl-3-(trifluoromethyl)anilino]methyl]phenyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound FC(C=1C=C(C=CC=1)N(C(CCCC)=O)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)OCC(=O)O)(F)F AFBCPBDHCSEDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SACZYLMMXRLGCJ-UHFFFAOYSA-N N-[3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-ynyl]-N-phenylpentanamide Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)C#CCN(C(CCCC)=O)C1=CC=CC=C1 SACZYLMMXRLGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DDIKELRTMDWJML-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(4-cyanopiperazine-1-carbonyl)phenyl]prop-2-ynyl]-N-phenylpentanamide Chemical compound C(#N)N1CCN(CC1)C(=O)C1=CC=C(C=C1)C#CCN(C(CCCC)=O)C1=CC=CC=C1 DDIKELRTMDWJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NZRJRHWRQKMVSV-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(4-cyclohexylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]prop-2-ynyl]-N-phenylpentanamide Chemical compound C1(CCCCC1)N1CCN(CC1)C(=O)C1=CC=C(C=C1)C#CCN(C(CCCC)=O)C1=CC=CC=C1 NZRJRHWRQKMVSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KGCXGLQJUWAGIK-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]prop-2-ynyl]-N-phenylpentanamide Chemical compound C(C)N1CCN(CC1)C(=O)C1=CC=C(C=C1)C#CCN(C(CCCC)=O)C1=CC=CC=C1 KGCXGLQJUWAGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BGKOPLZPTFDMAY-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]prop-2-ynyl]-N-phenylpentanamide Chemical compound CN1CCN(CC1)C(=O)C1=CC=C(C=C1)C#CCN(C(CCCC)=O)C1=CC=CC=C1 BGKOPLZPTFDMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XDNJFKDVJBSRLX-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]prop-2-ynyl]-N-phenylpentanamide Chemical compound OCCN1CCN(CC1)C(=O)C1=CC=C(C=C1)C#CCN(C(CCCC)=O)C1=CC=CC=C1 XDNJFKDVJBSRLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NXOMUYGXLUHQDR-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-[4-(cyclohexylmethyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]prop-2-ynyl]-N-phenylpentanamide Chemical compound C1(CCCCC1)CN1CCN(CC1)C(=O)C1=CC=C(C=C1)C#CCN(C(CCCC)=O)C1=CC=CC=C1 NXOMUYGXLUHQDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VBEMPLLCAVAWCR-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]prop-2-ynyl]-N-phenylpentanamide Chemical compound C1(CC1)CN1CCN(CC1)C(=O)C1=CC=C(C=C1)C#CCN(C(CCCC)=O)C1=CC=CC=C1 VBEMPLLCAVAWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FVHQWMFYJDZJHM-UHFFFAOYSA-N N-phenyl-N-[3-[4-(piperazine-1-carbonyl)phenyl]prop-2-ynyl]pentanamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N(C(CCCC)=O)CC#CC1=CC=C(C=C1)C(=O)N1CCNCC1 FVHQWMFYJDZJHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MDZCSYBWSRYRGY-UHFFFAOYSA-N N-phenyl-N-[3-[4-(piperidine-1-carbonyl)phenyl]prop-2-ynyl]pentanamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N(C(CCCC)=O)CC#CC1=CC=C(C=C1)C(=O)N1CCCCC1 MDZCSYBWSRYRGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 4
- NCXNCSFEKCQOOC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorophenyl)-1-[[4-(4-methoxyphenyl)phenyl]methyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)N(C(=O)NC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)OC NCXNCSFEKCQOOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQKZOJUXYLHZKF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(N-pentanoylanilino)prop-1-ynyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N(C(CCCC)=O)CC#CC1=CC=C(OCC(=O)O)C=C1 OQKZOJUXYLHZKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XWMSFQMGAWJBCM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[(3-bromo-N-pentanoylanilino)methyl]phenyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1)N(C(CCCC)=O)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)OCC(=O)O XWMSFQMGAWJBCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NEIDIJAFDDWWHR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[(3-chloro-N-pentanoylanilino)methyl]phenyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)N(C(CCCC)=O)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)OCC(=O)O NEIDIJAFDDWWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FZLIWMQFZAGPCQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[(3-fluoro-N-pentanoylanilino)methyl]phenyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)N(C(CCCC)=O)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)OC(C(=O)O)(C)C FZLIWMQFZAGPCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NPBCXBMRRPORQY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[(3-fluoro-N-pentanoylanilino)methyl]phenyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)N(C(CCCC)=O)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)OCC(=O)O NPBCXBMRRPORQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GMBHQKOSYCPYBK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[(3-iodo-N-pentanoylanilino)methyl]phenyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound IC=1C=C(C=CC=1)N(C(CCCC)=O)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)OCC(=O)O GMBHQKOSYCPYBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CMNVPLDRGNUFER-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[(3-nitro-N-pentanoylanilino)methyl]phenyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC=1)N(C(CCCC)=O)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)OCC(=O)O CMNVPLDRGNUFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZRQISYYTUFBHBD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[(N-acetyl-3-fluoroanilino)methyl]phenyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)N(C(C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)OCC(=O)O ZRQISYYTUFBHBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CVPFOQHZKHNKLR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[(N-pentanoylanilino)methyl]phenyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N(C(CCCC)=O)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)OCC(=O)O CVPFOQHZKHNKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZXXUAAIIGOZQSU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[(3-fluoro-N-pentanoylanilino)methyl]phenyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)N(C(CCCC)=O)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)OCCC(=O)O ZXXUAAIIGOZQSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HNLSPAQZZZPDSL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-[(3-fluoro-N-pentanoylanilino)methyl]phenyl]phenoxy]butanoic acid Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)N(C(CCCC)=O)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)OCCCC(=O)O HNLSPAQZZZPDSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NLHOESOWHHVXAT-UHFFFAOYSA-N N-[3-[3-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]prop-2-ynyl]-N-phenylpentanamide Chemical compound CN1CCN(CC1)C(=O)C=1C=C(C=CC=1)C#CCN(C(CCCC)=O)C1=CC=CC=C1 NLHOESOWHHVXAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PTAUUJZFSYABHB-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]prop-2-ynyl]-N-phenylpentanamide Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)C1=CC=C(C=C1)C#CCN(C(CCCC)=O)C1=CC=CC=C1 PTAUUJZFSYABHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VYHKXXYVCOTZQG-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-[4-(2-methylpropyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]prop-2-ynyl]-N-phenylpentanamide Chemical compound C(C(C)C)N1CCN(CC1)C(=O)C1=CC=C(C=C1)C#CCN(C(CCCC)=O)C1=CC=CC=C1 VYHKXXYVCOTZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JTDCYOPDXDMPSG-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[3-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]phenyl]phenyl]methyl]-N-phenylpentanamide Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC=1C=C(C=CC=1)C1=CC=C(C=C1)CN(C(CCCC)=O)C1=CC=CC=C1 JTDCYOPDXDMPSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NGICEMVOZVDVPX-UHFFFAOYSA-N N-phenyl-N-[3-[3-(4-propan-2-ylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]prop-2-ynyl]pentanamide Chemical compound C(C)(C)N1CCN(CC1)C(=O)C=1C=C(C=CC=1)C#CCN(C(CCCC)=O)C1=CC=CC=C1 NGICEMVOZVDVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JMVVBAZVFPHGJC-UHFFFAOYSA-N N-phenyl-N-[3-[3-(piperazine-1-carbonyl)phenyl]prop-2-ynyl]pentanamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N(C(CCCC)=O)CC#CC1=CC(=CC=C1)C(=O)N1CCNCC1 JMVVBAZVFPHGJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AOYIBHYDYSGMDW-UHFFFAOYSA-N N-phenyl-N-[3-[4-(4-propan-2-ylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]prop-2-ynyl]pentanamide Chemical compound C(C)(C)N1CCN(CC1)C(=O)C1=CC=C(C=C1)C#CCN(C(CCCC)=O)C1=CC=CC=C1 AOYIBHYDYSGMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PDMQRBRKIKYEDR-UHFFFAOYSA-N N-phenyl-N-[[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]pentanamide Chemical compound N1N=NN=C1C1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)CN(C(CCCC)=O)C1=CC=CC=C1 PDMQRBRKIKYEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KOCAYONIQGGCNM-UHFFFAOYSA-N N-phenyl-N-[[4-[3-(4-propan-2-ylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]phenyl]methyl]pentanamide Chemical compound C(C)(C)N1CCN(CC1)C(=O)C=1C=C(C=CC=1)C1=CC=C(C=C1)CN(C(CCCC)=O)C1=CC=CC=C1 KOCAYONIQGGCNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFMXMWCCDHJPNA-UHFFFAOYSA-N N-phenyl-N-[[4-[4-(4-propan-2-ylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]phenyl]methyl]pentanamide Chemical compound C(C)(C)N1CCN(CC1)C(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)CN(C(CCCC)=O)C1=CC=CC=C1 UFMXMWCCDHJPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 30
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 abstract description 27
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 abstract description 27
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 abstract description 16
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 101
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 88
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 28
- VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N Dinitrochlorobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 17
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 15
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 15
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 101100236208 Homo sapiens LTB4R gene Proteins 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 230000008859 change Effects 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 11
- PGMBORLSOHYBFJ-UHFFFAOYSA-N n-phenylpentanamide Chemical compound CCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 PGMBORLSOHYBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102100033374 Leukotriene B4 receptor 1 Human genes 0.000 description 10
- 101100437750 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) blt1 gene Proteins 0.000 description 10
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 10
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 10
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 8
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 8
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 7
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 7
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 6
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ol Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 5
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 5
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 5
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 5
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 5
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 5
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- RHDYQUZYHZWTCI-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RHDYQUZYHZWTCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 4
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 3
- XNLWJFYYOIRPIO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 XNLWJFYYOIRPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 3
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 3
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 3
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUUOQDWHQRCOV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(3-fluoro-N-pentanoylanilino)prop-1-ynyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)N(C(CCCC)=O)CC#CC1=CC=C(OCC(=O)O)C=C1 SVUUOQDWHQRCOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 2
- RSFSWIYFSNZMHW-UHFFFAOYSA-N CC(C)N(CCN1C(C(C=C2)=CC=C2C2=CC=CC=C2)=O)CC1=O Chemical group CC(C)N(CCN1C(C(C=C2)=CC=C2C2=CC=CC=C2)=O)CC1=O RSFSWIYFSNZMHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLINSASYKUJPGM-UHFFFAOYSA-N CC(C)N(CCN1C(C2=CC=CC(C3=CC=CC=C3)=C2)=O)CC1=O Chemical group CC(C)N(CCN1C(C2=CC=CC(C3=CC=CC=C3)=C2)=O)CC1=O FLINSASYKUJPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNFYDAAPRPSPEN-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC=1C=C(C=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical group CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC=1C=C(C=CC=1)C1=CC=CC=C1 RNFYDAAPRPSPEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 2
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 2
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 2
- UMSZWOJESNHZEZ-UHFFFAOYSA-N N-[1-[4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]propan-2-yl]-N-phenylpentanamide Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)C1=CC=C(C=C1)CC(C)N(C(CCCC)=O)C1=CC=CC=C1 UMSZWOJESNHZEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFZDVGKWAIHINC-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(4-hydroxyphenyl)phenyl]methyl]-N-phenylpentanamide Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)CN(C(CCCC)=O)C1=CC=CC=C1 CFZDVGKWAIHINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEUUOOKVCLMTMU-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(4-methoxyphenyl)phenyl]methyl]-N-phenylpentanamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)CN(C(CCCC)=O)C1=CC=CC=C1 KEUUOOKVCLMTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZKMIQGCNJTVDA-UHFFFAOYSA-N N-phenyl-N-prop-2-ynylpentanamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N(C(CCCC)=O)CC#C KZKMIQGCNJTVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULXBELYNAJTWCM-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[2-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]phenyl]methyl]-n-phenylpentanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C)CC1 ULXBELYNAJTWCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCALTOOFJOBNBD-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[3-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]phenyl]methyl]-n-phenylpentanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C(C=1)=CC=CC=1C(=O)N1CCN(C)CC1 YCALTOOFJOBNBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTBFPKUPAJIBLZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(3-fluoro-n-pentanoylanilino)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1N(C(=O)CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O NTBFPKUPAJIBLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDASRCWXJPZKDL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-N-[4-[4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy]phenyl]phenyl]pentanamide Chemical compound CC(C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)OCC(=O)N1CCN(CC1)C)CCC KDASRCWXJPZKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- QBNKVOUAXJZNNN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(2-methoxy-N-pentanoylanilino)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)N(C(CCCC)=O)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=CC=C1)C(=O)O QBNKVOUAXJZNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSMWDKPMGQTCK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-methoxy-N-pentanoylanilino)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1)N(C(CCCC)=O)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=CC=C1)C(=O)O YGSMWDKPMGQTCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWRPALCRQDTOKI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(4-methoxy-N-pentanoylanilino)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)N(C(CCCC)=O)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=CC=C1)C(=O)O TWRPALCRQDTOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- GYXUJXUADVNTGO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(2-fluoro-N-pentanoylanilino)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)N(C(CCCC)=O)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C(=O)O GYXUJXUADVNTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULIQIXSXQQBMIA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-fluoro-n-pentanoylanilino)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1N(C(=O)CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ULIQIXSXQQBMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCEQBUZJYBIUIW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(4-fluoro-N-pentanoylanilino)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)N(C(CCCC)=O)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C(=O)O MCEQBUZJYBIUIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000030016 Avascular necrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SKZUIYVRQJSAPU-UHFFFAOYSA-N C(CC)S(=O)(=O)O.ClC12C(C=CC=C1)S2 Chemical compound C(CC)S(=O)(=O)O.ClC12C(C=CC=C1)S2 SKZUIYVRQJSAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSWVPRBACVNBNU-UHFFFAOYSA-N CN(CCN1C(C(C=CC=C2)=C2C2=CC=CC=C2)=O)CC1=O Chemical group CN(CCN1C(C(C=CC=C2)=C2C2=CC=CC=C2)=O)CC1=O FSWVPRBACVNBNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101001002703 Mus musculus Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 101100521345 Mus musculus Prop1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZGXGRIVSKDKETO-UHFFFAOYSA-N N-(3-fluorophenyl)-N-[3-[4-(piperazine-1-carbonyl)phenyl]prop-2-ynyl]pentanamide Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)N(C(CCCC)=O)CC#CC1=CC=C(C=C1)C(=O)N1CCNCC1 ZGXGRIVSKDKETO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZCKUAUWZFMLAQ-UHFFFAOYSA-N N-(4-fluorophenyl)-N-[3-[3-(piperazine-1-carbonyl)phenyl]prop-2-ynyl]pentanamide Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)N(C(CCCC)=O)CC#CC1=CC(=CC=C1)C(=O)N1CCNCC1 DZCKUAUWZFMLAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIEBYLNZOVGNBD-UHFFFAOYSA-N N-(4-fluorophenyl)-N-[3-[4-(piperazine-1-carbonyl)phenyl]prop-2-ynyl]pentanamide Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)N(C(CCCC)=O)CC#CC1=CC=C(C=C1)C(=O)N1CCNCC1 WIEBYLNZOVGNBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZEUPXHFBCGUCK-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(4-hydroxyphenyl)phenyl]methyl]-N-(3-methylphenyl)pentanamide Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)CN(C(CCCC)=O)C=1C=C(C=CC=1)C MZEUPXHFBCGUCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007990 PIPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700017836 Prophet of Pit-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 description 1
- 241000238711 Pyroglyphidae Species 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020312 Thickened skin Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000000617 arm Anatomy 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000007478 beta-N-Acetylhexosaminidases Human genes 0.000 description 1
- 108010085377 beta-N-Acetylhexosaminidases Proteins 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- LALFOYNTGMUKGG-BFNSWDLGSA-L calcium;(e,3s,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BFNSWDLGSA-L 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003467 cheek Anatomy 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 230000010093 eczematous lesion Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940046533 house dust mites Drugs 0.000 description 1
- 102000043426 human LTB4R2 Human genes 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005722 itchiness Effects 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- RTVXANSLXIIIKG-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylphenyl)pentanamide Chemical compound CCCCC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1 RTVXANSLXIIIKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030505 negative regulation of chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007390 skin biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000037070 skin defense Effects 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000036572 transepidermal water loss Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 BLT2 (Leukotriene B4 receptor 2) 억제 활성을 나타내는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 아토피(atopic dermatitis)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명자들은 BTL2 억제 활성을 나타내는 화합물의 우수한 주화성 억제 효과 및 아토피 치료 효과 등을 실험적으로 확인하였는바, 본 발명의 화합물은 아토피를 치료하기 위한 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 아토피 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 BLT2 (Leukotriene B4 receptor 2) 억제 활성을 나타내는 화합물을 유효성분으로 포함하는 아토피 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
아토피(atopy)는 알레르기 항원에 대한 접촉 없이 신체가 극도로 민감해지는 알레르기 반응으로서, 알레르기 질환인 아나필락시스(anaphylaxis)와는 다른 알레르기 경향을 구분하기 위해 사용하기 시작하였으며, 아토피라는 말은 고대그리스어에서 유래한 단어로 '이상한, 비정상적인'을 뜻한다. 아토피 반응은 국소적인 알레르기 항원에 과민 반응을 나타내는 것으로 아직까지도 아토피 질환의 발병 원인과 기전을 정확히 밝히지 못하고 있다. 그러나 보편적으로 감염, 정신적인 스트레스, 계절과 기후변화, 자극 및 알레르기에 의해 악화될 수 있으며, 주로 유전적, 면역학적 요인이 관여하는 것으로 생각되며 환경적 및 정신적 요인이 악화 요인으로 작용한다고 추정되고 있다. 병태의 형성에는 피부 방어 기능의 저하로 인해 침입하기 쉬워진 항원에 대한 알레르기 반응이 관여하는 것으로 보이며 대표적인 항원으로는 집먼지진드기나 곰팡이 등의 환경 인자가 관여한다.
그 중, 아토피 피부염(atopic dermatitis)은 가려움증이 심한 습진 병변이 피부에 생겨 오래 지속되는 만성 피부염이다. 아토피 피부염은 대부분 소아기에 첫 증상이 나타나며 유아기(2개월 내지 2세), 소아기(2세 내지 10세), 사춘기 및 성인기 등 시기별로 임상 양상에 차이가 있다. 유아기의 아토피 피부염 증상은 피부가 거칠어지고 건조해지며 팔다리의 바깥쪽으로 피부염이 생기는데, 뺨이나 이마, 머리 부위에 흔히 나타나며 손으로 긁고 나면 진물이나 딱지가 앉게 된다. 소아기의 아토피 피부염 증상은 얼굴보다는 팔과 다리와 목 등의 접히는 부위에 주로 나타나고 피부가 건조해진다. 사춘기 및 성인기의 아토피 피부염은 팔다리나 목과 같이 접히는 부위에 나타나며 얼굴이나 손과 같은 부위의 피부가 두껍게 변하는 증상이 나타난다.
따라서, 아토피의 치료는 우선 아토피 질환을 유발하거나 악화시키는 항원이나 자극 물질, 또는 스트레스와 같은 사회환경적인 요인을 피하도록 하고, 건조로 인한 피부염을 막기 위해 피부의 보습을 유지시키는 치료를 한다. 경우에 따라 국소 또는 전신 스테로이드제, 국소 또는 전신 면역조절(억제제), 항히스타민제 등의 약물 치료를 하며 광선 치료도 한다.
이에, 아토피를 치료하고자 하는 시도가 다양하게 진행되고 있으나 (한국공개특허 10-2008-0112270), 아토피성 피부염의 치료에는 현재 스테로이드제와 항히스타민제 등의 약물이 많이 사용되고 있으며, 중증에는 면역억제제가 사용되고 있다. 그러나 이러한 약물은 대부분 그 효과가 일시적이고, 골다공증, 무혈성괴사, 동맥경화, 녹내장, 발암 가능성 등의 부작용이 심하여 많은 문제점을 가지고 있다. 따라서, 아토피의 완화 및 치료를 위하여, 치료 효과가 좋고 부작용이 적으며 지속적인 치료 효과를 나타내는 새로운 치료제의 개발이 절실히 필요하다.
한편, 류코트리엔 (Leukotriene B4; LTB4)은 급성 및 만성염증을 매개하는 5-리폭시제나제 경로에 의해 아라키돈산(AA)으로부터 합성되는 염증성 리피드 매개체 군이다. LTB4는 BLT1과 BLT2 의 두 가지 형태의 수용체들에 결합함으로써 생물학적 영향을 주는 것으로 알려져 있다. BLT2(Leukotriene B4 receptor 2)는 GPCR(G protein-coupled receptor) 군 중 하나로 LTB4에 대해 낮은 친화력을 갖는 수용체이며, 5-리폭시제나제 의존성 경로를 통해 유도된 아라키돈산(AA)의 리피드 매개체이다.
이에, 본 발명자들은 상기와 같은 종래의 문제점을 해결하기 위하여, 보다 효과적인 아토피 치료 물질을 개발하기 위한 연구를 계속하던 중, BLT2 억제 활성을 나타내는 화합물을 제조하였으며, 상기 화합물을 포함하는 아토피 치료제를 최초로 고안하였다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 BLT2 억제 활성을 나타내는 화합물의 아토피 치료 효과를 확인하고 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이에, 본 발명의 목적은 BLT2 억제 활성을 나타내는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 아토피 (atopy) 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 BLT2 억제 활성을 나타내는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 아토피 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 BLT2 억제 활성을 나타내는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 아토피 (atopy) 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 화합물은 tert-부틸 4-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤조일)피페라진-1-카복실레이트; N-페닐-N-(3-(4-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-에틸피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-사이클로헥실피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-(사이클로헥실메틸)피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-아이소부틸피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-페닐-N-(3-(4-(4-(프로프-2-이닐)피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-시아노피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; tert-부틸 4-(4-(3-(N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤조일)피페라진-1-카복실레이트; N-(3-플루오로페닐)-N-(3-(4-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-플루오로페닐)-N-(3-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; tert-부틸 4-(4-(3-(N-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤조일)피페라진-1-카복실레이트; N-(4-플루오로페닐)-N-(3-(4-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(4-플루오로페닐)-N-(3-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(4-(몰폴린-4-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-페닐-N-(3-(4-(피페리딘-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N,N-다이에틸-4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤즈아마이드; N-페닐-N-(3-(3-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(3-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; tert-부틸-4-(3-(3-(N-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤조일)피페라진-1-카복실레이트; N-(4-플루오로페닐)-N-(3-(3-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(4-플루오로페닐)-N-(3-(3-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(4-하이드록시페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-이닐)페녹시)아세트산; tert-부틸 4-(5-(3-((N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)피콜리노일)피페라진-1-카복실레이트; N-페닐-N-(3-(6-(피페라진-1-카보닐)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)펜탄아마이드; N-(3-(6-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)-N-페닐펜탄아마이드; N,N-다이에틸-4-(3-(N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드; N,N-다이에틸-4-(3-(N-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드; N-(3-(4-(N,N-다이에틸설파모일)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(N-아이소프로필설파모일)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; tert-부틸 4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤조에이트; 4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로-1-핀-1-일)벤조익산; N-에틸-4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드; N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드; 에틸 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아미도)아세테이트; 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아미도)아세틱산; 메틸 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아미도)프로파노에이트; 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아미도)프로피오닉산; 2-(4-(3-(N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)페녹시)아세트산; 2-(4-(3-(N-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)페녹시)아세트산; N-((3'-(4-메틸페닐설폰아미도)바이페닐-4-일)메틸)-N-페닐펜탄아마이드; N-(4'-((N-페닐펜탄아미도)메틸)바이페닐-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드; N-(3-플루오로페닐)-N-((3'-(4-메틸페닐설폰아미도)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드; N-(4'-((N-3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드; 1-(3-플루오로페닐)-1-((4'-메톡시바이페닐-4-일)메틸)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아; N-(3-플루오로페닐)-N-((4'-메톡시바이페닐-4-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐설폰일)메탄아마이드; 1-(3-플루오로페닐)-1-((4'-하이드록시바이페닐-4-일)메틸)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아; 2-(4'-((1-(3-플루오로페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레이도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 4-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)부탄산; 2-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)-2-메틸프로판산; (E)-3-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아크릴산; 3-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)프로판산; N-(3-플루오로페닐)-N-((4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드; 프로프-2-인일 2-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세테이트; N-(3-플루오로페닐)-N-((4'-(프로프-2-이닐옥시)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드; N-((2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸)-N-페닐펜탄아마이드; 2-(4'-((N-페닐펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-클로로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-브로모페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-m-톨릴펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; N-((4'-하이드록시바이페닐-4-일)메틸)-N-(3-니트로페닐)펜탄아마이드; 2-(4'-((N-(3-니트로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-아이오도페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-((4'-((N-(3-플루오로페닐)아세트아미도)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)아세트산; N-((4'-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)바이페닐-4-일)메틸)-N-페닐펜탄아마이드; N-(4-플루오로페닐)-N-((4'-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드; N-((3'-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)바이페닐-4-일)메틸)-N-페닐펜탄아마이드; 및 N-(4-플루오로페닐)-N-((3'-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 조성물은 BLT2 (Leukotriene B4 receptor 2) 활성을 저해시킬 수 있다.
상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 아토피의 치료방법을 제공한다.
본 발명은 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 아토피의 치료용도를 제공한다.
본 발명은 BLT2 (Leukotriene B4 receptor 2) 억제 활성을 나타내는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 아토피의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명자들은 BTL2 억제 활성을 나타내는 화합물의 우수한 주화성 억제 효과 및 아토피 치료 효과 등을 실험적으로 확인하였는바, 본 발명의 화합물은 아토피를 치료하기 위한 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1a 내지 도 1e 및 도 2a 내지 도 2d는 BLT2가 발현된 세포 (CHO-BLT2)에서, 본 발명의 화합물 처리에 의한 성장 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 3a 및 도 3b는 BLT2가 발현된 세포 (CHO-BLT2 cells)에서, 본 발명의 화합물 처리에 의한 세포의 주화성 억제 효과 및 IC50 (50% 억제 농도)를 확인한 결과이다.
도 4a 및 도 4b는 BLT2가 발현된 세포 (CHO-BLT2 cells) 또는 BLT1이 발현된 세포 (CHO-BLT1)에서, 본 발명의 화합물 처리에 의한 세포의 주화성 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 5a 내지 도 5d는 BLT2가 발현된 세포 (CHO-BLT2 cells)에서, 본 발명의 화합물 처리에 의한 세포의 주화성 억제 효과 및 IC50 (50% 억제 농도)를 확인한 결과이다.
도 6a 내지 도 6c는 BLT2가 발현된 세포 (CHO-BLT2 cells) 또는 BLT1이 발현된 세포 (CHO-BLT1)에서, 본 발명의 화합물 처리에 의한 세포의 주화성 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 7a 내지 도 7c는 BLT2가 발현된 세포(CHO-BLT2 cells)에서, 본 발명의 화합물 처리에 의한 LTB4와 BLT2 결합 저해 효과를 확인한 결과이다.
도 8a는 아토피 동물모델에서의 외형 변화를 확인한 결과이다.
도 8b는 아토피 동물모델에서의 가려움증 변화를 확인한 결과이다.
도 8c는 아토피 동물모델에서의 조직검사를 확인한 결과이다.
도 9는 DNCB 유도 아토피 동물 모델에서 외형 변화를 확인한 결과이다.
도 10은 DNCB 유도 아토피 동물 모델에서 경피수분손실량 및 피부수분함유량을 측정한 결과이다.
도 11은 DNCB 유도 아토피 동물 모델의 등 조직을 H&E 염색하여 확인한 결과이다.
도 12는 DNCB 유도 아토피 동물 모델의 조직을 톨루이딘 블루 염색하여 확인한 결과이다.
도 13은 DNCB 유도 아토피 동물 모델의 혈액을 채취하여 확인한 결과이다.
도 14는 RBL-2H3 세포에서 탈과립화를 측정한 결과이다.
도 3a 및 도 3b는 BLT2가 발현된 세포 (CHO-BLT2 cells)에서, 본 발명의 화합물 처리에 의한 세포의 주화성 억제 효과 및 IC50 (50% 억제 농도)를 확인한 결과이다.
도 4a 및 도 4b는 BLT2가 발현된 세포 (CHO-BLT2 cells) 또는 BLT1이 발현된 세포 (CHO-BLT1)에서, 본 발명의 화합물 처리에 의한 세포의 주화성 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 5a 내지 도 5d는 BLT2가 발현된 세포 (CHO-BLT2 cells)에서, 본 발명의 화합물 처리에 의한 세포의 주화성 억제 효과 및 IC50 (50% 억제 농도)를 확인한 결과이다.
도 6a 내지 도 6c는 BLT2가 발현된 세포 (CHO-BLT2 cells) 또는 BLT1이 발현된 세포 (CHO-BLT1)에서, 본 발명의 화합물 처리에 의한 세포의 주화성 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 7a 내지 도 7c는 BLT2가 발현된 세포(CHO-BLT2 cells)에서, 본 발명의 화합물 처리에 의한 LTB4와 BLT2 결합 저해 효과를 확인한 결과이다.
도 8a는 아토피 동물모델에서의 외형 변화를 확인한 결과이다.
도 8b는 아토피 동물모델에서의 가려움증 변화를 확인한 결과이다.
도 8c는 아토피 동물모델에서의 조직검사를 확인한 결과이다.
도 9는 DNCB 유도 아토피 동물 모델에서 외형 변화를 확인한 결과이다.
도 10은 DNCB 유도 아토피 동물 모델에서 경피수분손실량 및 피부수분함유량을 측정한 결과이다.
도 11은 DNCB 유도 아토피 동물 모델의 등 조직을 H&E 염색하여 확인한 결과이다.
도 12는 DNCB 유도 아토피 동물 모델의 조직을 톨루이딘 블루 염색하여 확인한 결과이다.
도 13은 DNCB 유도 아토피 동물 모델의 혈액을 채취하여 확인한 결과이다.
도 14는 RBL-2H3 세포에서 탈과립화를 측정한 결과이다.
본 발명자들은, 실시예에서 제조한 화합물을 처리한 경우, BLT2 발현 세포의 성장을 현저히 억제시킬 수 있다는 점에 기반하여 상기 화합물의 BLT2 의존적인 주화성 저해, 및 아토피 치료 효과 등을 구체적으로 확인하고, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 아토피 (atopy) 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 C1~C10의 알킬이고,
R2는 
, 
, 
, 
, 또는 
이며,
Ra는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 또는 하이드록시이고,
Rb는 
, 
, 
, 또는 
이고,
RC는 
, 
, 또는 
이고,
Rd는 수소 또는 
이고,
Re는 
또는 
이고,
R3는 수소 또는 플루오르이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예는 하기와 같다:
tert-부틸 4-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤조일)피페라진-1-카복실레이트; N-페닐-N-(3-(4-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-에틸피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-사이클로헥실피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-(사이클로헥실메틸)피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-아이소부틸피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-페닐-N-(3-(4-(4-(프로프-2-이닐)피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-시아노피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; tert-부틸 4-(4-(3-(N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤조일)피페라진-1-카복실레이트; N-(3-플루오로페닐)-N-(3-(4-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-플루오로페닐)-N-(3-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; tert-부틸 4-(4-(3-(N-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤조일)피페라진-1-카복실레이트; N-(4-플루오로페닐)-N-(3-(4-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(4-플루오로페닐)-N-(3-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(4-(몰폴린-4-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-페닐-N-(3-(4-(피페리딘-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N,N-다이에틸-4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤즈아마이드; N-페닐-N-(3-(3-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(3-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; tert-부틸-4-(3-(3-(N-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤조일)피페라진-1-카복실레이트; N-(4-플루오로페닐)-N-(3-(3-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(4-플루오로페닐)-N-(3-(3-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(4-하이드록시페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-이닐)페녹시)아세트산; tert-부틸 4-(5-(3-((N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)피콜리노일)피페라진-1-카복실레이트; N-페닐-N-(3-(6-(피페라진-1-카보닐)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)펜탄아마이드; N-(3-(6-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)-N-페닐펜탄아마이드; N,N-다이에틸-4-(3-(N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드; N,N-다이에틸-4-(3-(N-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드; N-(3-(4-(N,N-다이에틸설파모일)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(N-아이소프로필설파모일)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; tert-부틸 4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤조에이트; 4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로-1-핀-1-일)벤조익산; N-에틸-4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드; N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드; 에틸 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아미도)아세테이트; 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아미도)아세틱산; 메틸 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아미도)프로파노에이트; 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아미도)프로피오닉산; 2-(4-(3-(N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)페녹시)아세트산; 및 2-(4-(3-(N-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)페녹시)아세트산.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 아토피 (atopy) 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서,
R1은 C1~C10의 알킬, 
, 또는 
이고,
R2는 수소, 
, 또는 
이고,
R3는 수소, 
, 또는 
이고,
R4는 수소, 
, 또는 
이고,
여기서 Ra는 수소, C1~C10의 알킬, C1~C5의 카르복실, 
, 
, 
, , 또는 
이고,
R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시이며,
이 때, R1이 C1~C10의 알킬이고, Ra가 수소 또는 C1~C10의 알킬인 경우; 및 R2, R3, 및 R4가 모두 동시에 수소인 경우;는 제외한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 바람직한 예는 하기와 같다:
N-((3'-(4-메틸페닐설폰아미도)바이페닐-4-일)메틸)-N-페닐펜탄아마이드; N-(4'-((N-페닐펜탄아미도)메틸)바이페닐-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드; N-(3-플루오로페닐)-N-((3'-(4-메틸페닐설폰아미도)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드; N-(4'-((N-3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드; 1-(3-플루오로페닐)-1-((4'-메톡시바이페닐-4-일)메틸)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아; N-(3-플루오로페닐)-N-((4'-메톡시바이페닐-4-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐설폰일)메탄아마이드; 1-(3-플루오로페닐)-1-((4'-하이드록시바이페닐-4-일)메틸)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아; 2-(4'-((1-(3-플루오로페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레이도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 4-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)부탄산; 2-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)-2-메틸프로판산; (E)-3-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아크릴산; 3-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)프로판산; N-(3-플루오로페닐)-N-((4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드; 프로프-2-인일 2-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세테이트; N-(3-플루오로페닐)-N-((4'-(프로프-2-이닐옥시)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드; N-((2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸)-N-페닐펜탄아마이드; 2-(4'-((N-페닐펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-클로로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-브로모페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-m-톨릴펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; N-((4'-하이드록시바이페닐-4-일)메틸)-N-(3-니트로페닐)펜탄아마이드; 2-(4'-((N-(3-니트로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-아이오도페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-((4'-((N-(3-플루오로페닐)아세트아미도)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)아세트산; N-((4'-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)바이페닐-4-일)메틸)-N-페닐펜탄아마이드; N-(4-플루오로페닐)-N-((4'-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드; N-((3'-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)바이페닐-4-일)메틸)-N-페닐펜탄아마이드; 및 N-(4-플루오로페닐)-N-((3'-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드.
본 발명에서 사용되는 "약학적으로 허용되는" 이라는 용어는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제점 또는 합병증 없이 이득/위험 비가 합리적이어서 대상체 (예: 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며 건전한 의학적 판단의 범주 이내인 화합물 또는 조성물을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "염"은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 일실시예에서는 BLT2 억제 활성을 나타내는 화합물을 제조하여 (실시예 1 참조), 상기 화합물 처리에 의한 BLT2 발현 세포의 성장 억제를 확인하였다 (실험예 2 참조). 또한, BLT2 발현 세포의 주화성을 억제시킬 수 있음을 확인하였으며 (실험예 3 참조), 본 발명의 화합물을 이용하여 LTB4와 BLT2 결합 저해효과를 확인하고 (실험예 4 참조), 아토피가 유도된 마우스에서 외형 변화, 가려움증 변화 및 조직 검사를 수행하여 아토피 효과를 구체적으로 확인하였는바 (실험예 5 참조) 아토피의 약학적 조성물로 매우 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다. 아울러, 본 발명의 다른 실시예에서는 DNCB 유도한 아토피 동물 모델을 제조하여 BLT2 억제 활성을 나타내는 화합물 LMT-1013의 효능을 확인하였다(실험예 6 참조).
따라서, 본 발명의 화합물은 아토피의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로써 유용하게 이용할 수 있다
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 아토피를 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 아토피에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서, 아토피 (atopic dermatitis)는 대부분 유아기나 소아 때 발생하여 호전과 악화를 반복하는 비교적 흔한 만성 염증성 피부질환으로, 심한 소양증(가려움증)과 피부건조증, 피부 병변이 주요 증상이다. 아토피의 개인 또는 가족력, 심한 가려움증 및 습진의 3가지 특징으로 진단할 수 있으며 감염, 정신적인 스트레스, 계절과 기후변화, 자극 및 알레르기에 의해 악화될 수 있다. 유아기에는 습윤형인 경우 목, 이마, 손목, 팔, 다리 등에 심한 진물이 흐르고, 가피(딱지) 등의 병변을 관찰할 수 있으며, 때로는 곪기도 하며, 지루형인 경우 발진은 홍피증이나 피부가 비듬같이 벗겨지는 박탈현상을 보이며, 건조형인 경우 피부가 겹치는 팔 내측, 다리내측 등 굽히는 부위에 습진성 병변을 보인다. 소아기로 접어들면 팔다리의 겹치는 부위와, 손목, 안검, 안면, 목 주위 등에 각질이 일어나고 피부가 두꺼워지는 태선화 병변이 나타나며, 사춘기 및 성인기에는 어느 부위에 국한되어 홍반, 인설, 태선화 반이 겹치는 부위와, 목, 이마, 눈 주위 및 손, 손목 등에 흔히 나타나며 특히 굴절부에 심한 병변을 보이고, 때로는 피부에 갈색 색소침착과 함께 가죽같이 두꺼워진 피부 병변을 보이기도 한다. 아토피의 한 종류로서 상기 증상이 이에 속할 수 있으나, 이로써 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 아토피는 BLT2 (Leukotriene B4 receptor 2)의 과발현에 기인한 질병일 수 있다. 보다 구체적으로, 류코트리엔(Leukotriene)은 아라키돈산이 리폭시제나아제(LOX; Lipoxygenase)와 결합하여 생성되며, 이는 아토피를 일으키는 원인이 되며, 따라서, BLT2 (Leukotriene B4 receptor 2)의 과발현은 아토피를 일으킬 수 있다.
본 명세서에서 예시한 상기 질환 외에도, 당업계에 알려져 있는 BLT2-연관된 아토피는 모두 본 발명의 화학식 1 또는 화학식 2의 구조를 갖는 화합물로 예방 또는 치료할 수 있는 아토피에 포함되는 것으로 본다.
본 발명에서, BLT2 Leukotriene B4 receptor 2)는 GPCR(G protein-coupled receptor) 군 중 하나로 LTB4 (Leukotriene B4; LTB4)에 대해 낮은 친화력을 갖는 수용체로서, 본 발명의 조성물은 BLT2에 의한 세포 성장을 억제함으로써, 아토피를 예방 또는 치료할 수 있다. 보다 구체적으로 BLT2 활성으로 유도된 ROS의 생성을 저해하여 LTB4-유도된 주화성을 저해할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "저해"는 유전자의 전사, mRNA 프로세싱, 번역, 전좌 및 성숙 중 임의의 단계를 저해하거나, 단백질과 단백질간의 결합, 단백질의 활성화 또는 이를 통한 신호전달의 저해를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이때, 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성셀룰로스, 폴리비닐피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 피부외용 제형을 가질 수 있다. 피부외용 제형은 특별히 한정되지 않으며 바람직하게는 파우더, 젤, 연고, 크림, 액체 또는 에어로졸 제형이다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 얄려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1kg 당 0.001 내지 150mg, 바람직하게는 0.01 내지 100mg을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감 될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 아토피의 치료방법을 제공한다. 본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
또한, 본 발명의 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은 아토피 개선용 화장료 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화장품 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 포옴, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[
실시예
]
실시예
1.
BLT2
저해 활성을 갖는 화합물의 합성
본 발명에 따른 약학적 조성물의 유효성분으로 사용되는 비-한정적인 화합물의 예는 하기의 화합물, 이의 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 공지된 방법의 반응물 및/또는 출발물질을 적절히 변경하여, 본 발명에 따른 하기 화합물들을 합성하였으며 수율 및 1H NMR 측정 결과는 하기에 기재하였다.
1-1.
tert
-부틸 4-(4-(3-(
N
-
페닐펜탄아미도
)
프로프
-1-
이닐
)
벤조일
)피페라진-1-카복실레이트 (
tert
-butyl 4-(4-(3-(
N
-
phenylpentanamido
)prop-1-ynyl)benzoyl)piperazine-1-carboxylate) (
LMT
-693)
73% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.40-7.20 (9H, m), 4.65 (2H, s), 3.62-3.32 (8H, br), 2.02-1.97 (2H, t), 1.52-1.48 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.19-1.12 (2H, m), 0.76-0.72 (3H, t).
1-2.
N
-페닐-
N
-(3-(4-(피페라진-1-
카보닐
)페닐)
프로프
-2-
이닐
)
펜탄아마이드
(
N
-phenyl-
N
-(3-(4-(piperazine-1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)pentanamide) (LMT-694)
60% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.48-7.30 (9H, m), 4.73 (2H, s), 3.73-3.39 (4H, br), 2.97-2.86 (4H, br), 2.09-2.06 (2H, t), 1.60-1.54 (2H, m), 1.25-1.19 (2H, m), 0.83-0.80 (3H, t).
1-3.
N
-(3-(4-(4-
메틸피페라진
-1-
카보닐
)페닐)
프로프
-2-
이닐
)-
N
-
페닐펜탄아마이드
(
N
-(3-(4-(4-
methylpiperazine
-1-carbonyl)phenyl)prop-2-
ynyl
)-
N
-phenylpentanamide) (
LMT
-692)
20% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.40-7.21 (9H, m), 4.65 (2H, s), 3.71-3.34 (4H, br), 2.41-2.25 (4H, br), 2.25 (3H, s), 2.02-1.99 (2H, t), 1.54-1.46 (2H, m), 1.18-1.12 (2H, m), 0.76-0.71 (3H, t).
1-4.
N
-(3-(4-(4-
에틸피페라진
-1-
카보닐
)페닐)
프로프
-2-
이닐
)-
N
-
페닐펜탄아마이드
(
N
-(3-(4-(4-
Ethylpiperazine
-1-carbonyl)phenyl)prop-2-
ynyl
)-
N
-phenylpentanamide) (
LMT
-695)
68% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.40-7.20 (9H, m), 4.65 (2H,s), 3.73-3.35 (4H,br), 2.44-2.31 (6H,m), 2.03-1.99 (2H,t), 1.54-1.46 (2H,m), 1.20-1.13 (2H,m), 1.05-1.01 (3H,t), 0.78-0.73 (3H,t).
1-5.
N
-(3-(4-(4-
아이소프로필피페라진
-1-
카보닐
)페닐)
프로프
-2-
이닐
)-
N
-
페닐펜탄아마이드
(
N
-(3-(4-(4-
isopropylpiperazine
-1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)-
N
-phenylpentanamide) (
LMT
-696)
57% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.47-7.30 (9H, m), 4.73 (2H, s), 3.78-3.40 (4H, br), 2.75-2.72 (1H, m), 2.59-2.44 (4H, br), 2.09-2.06 (2H, t), 1.59-1.56 (2H, m), 1.25-1.20 (2H, m), 1.06-1.04 (6H, d), 0.83-0.80 (3H, t).
1-6.
N
-(3-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-
카보닐
)페닐)
프로프
-2-
이닐
)-
N
-페닐펜탄아마이드 (
N
-(3-(4-(4-(2-hydroxyethyl)
piperazine
-1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)-
N
-phenylpentanamide) (
LMT
-827)
84% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.48-7.30 (9H, m), 4.73 (2H, s), 3.79 (2H, br), 3.66-3.64 (2H, t), 3.43 (2H, br), 2.60-2.46 (7H, br), 2.10-2.07 (2H, t), 1.59-1.56 (2H, m), 1.25-1.22 (2H, m), 0.83-0.80 (3H, t).
1-7.
N
-(3-(4-(4-(
사이클로프로필메틸
)피페라진-1-
카보닐
)페닐)
프로프
-2-
이닐
)-
N
-페닐펜탄아마이드 (
N
-(3-(4-(4-(
cyclopropylmethyl
)
piperazine
-1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)-
N
-phenylpentanamide) (
LMT
-828)
28% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.48-7.28 (9H, m), 4.73 (2H, s), 3.82-3.45 (4H, br), 2.63-2.49 (4H, br), 2.32-2.31 (2H, d), 2.09-2.06 (2H, t), 1.60-1.56 (2H, m), 1.25-1.20 (3H, m), 0.83-0.80 (3H, t), 0.55-0.53 (2H, m), 0.12-0.11 (2H, m).
1-8. N -(3-(4-(4- 사이클로헥실피페라진 -1- 카보닐 )페닐) 프로프 -2- 이닐 )- N - 페닐펜탄아마이드 ( N -(3-(4-(4- cyclohexylpiperazine -1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)- N -phenylpentanamide) ( LMT -830)
33% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.48-7.31 (9H, m), 4.73 (2H, s), 3.77-3.39 (4H, br), 2.63-2.49 (4H, br), 2.31-2.28 (1H, m), 2.09-2.06 (2H, m), 1.91-1.79 (4H, m), 1.65-1.54 (3H, m), 1.28-1.16 (6H, m), 1.13-1.08 (1H, m), 0.83-0.80 (3H, t).
1-9.
N
-(3-(4-(4-(
사이클로헥실메틸
)피페라진-1-
카보닐
)페닐)
프로프
-2-
이닐
)-
N
-페닐펜탄아마이드 (
N
-(3-(4-(4-(
cyclohexylmethyl
)
piperazine
-1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)-
N
-phenylpentanamide) (
LMT
-831)
56% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.48-7.28 (9H, m), 4.73 (2H, s), 3.76-3.38 (4H, br), 2.45-2.31 (4H, br), 2.15-2.13 (2H, m), 2.09-2.06 (2H, m), 1.77-1.66 (5H, m), 1.59-1.56 (2H, m), 1.47-1.45 (1H, m), 1.25-1.17 (5H, m), 0.90-0.80 (5H, t).
1-10.
N
-(3-(4-(4-
아이소부틸피페라진
-1-
카보닐
)페닐)
프로프
-2-
이닐
)-
N
-
페닐펜탄아마이드
(
N
-(3-(4-(4-
isobutylpiperazine
-1-carbonyl)phenyl)prop-2-
ynyl
)-
N
-phenylpentanamide) (
LMT
-832)
60% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.47-7.28 (9H, m), 4.73 (2H, s), 3.76-3.39 (4H, br), 2.46-2.32 (4H, br), 2.11-2.07 (4H, m), 1.79-1.76 (1H, m), 1.59-1.56 (2H, m), 1.25-1.20 (2H, m), 0.91-0.89 (6H, d), 0.83-0.80 (3H, t).
1-11.
N
-페닐-
N
-(3-(4-(4-(
프로프
-2-
이닐
)피페라진-1-
카보닐
)페닐)
프로프
-2-이닐)펜탄아마이드 (
N
-phenyl-
N
-(3-(4-(4-(prop-2-
ynyl
)
piperazine
-1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)pentanamide) (
LMT
-833)
51% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.48-7.28 (9H, m), 4.73 (2H, s), 3.82-3.44 (4H, br), 3.36 (2H, s), 2.65-2.51 (4H, br), 2.30 (1H, s), 2.10-2.07 (2H, m), 1.60-1.54 (2H, m), 1.26-1.19 (2H, m), 0.83-0.80 (3H, t).
1-12.
N
-(3-(4-(4-
시아노피페라진
-1-
카보닐
)페닐)
프로프
-2-
이닐
)-
N
-
페닐펜탄아마이드
(
N
-(3-(4-(4-
cyanopiperazine
-1-carbonyl)phenyl)prop-2-
ynyl
)-
N
-phenylpentanamide) (
LMT
-829)
21% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.48-7.30 (9H, m), 4.73 (2H, s), 3.81-3.26 (8H, br), 2.09-2.06 (2H, t), 1.60-1.54 (2H, m), 1.25-1.19 (2H, m), 0.83-0.80 (3H, t).
1-13.
tert
-
부틸 4-(4-(3-(
N
-(3-
플루오로페닐
)
펜탄아미도
)
프로프
-1-
이닐
)
벤조일
)피페라진-1-카복실레이트 (
tert
-butyl 4-(4-(3-(
N
-(3-fluorophenyl)pentanamido)prop-1-ynyl)benzoyl)piperazine-1-carboxylate) (
LMT
-884)
73% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.44-7.32 (5H, m), 7.12-7.06 (3H, m), 4.72 (2H, s), 3.73-3.38 (8H, br), 2.10-2.07 (2H, t), 1.59-1.57 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.23-1.20 (2H, m), 0.83-0.80 (3H, t).
1-14.
N
-(3-
플루오로페닐
)-
N
-(3-(4-(피페라진-1-
카보닐
)페닐)
프로프
-2-
이닐
)펜탄아마이드 (
N
-(3-
fluorophenyl
)-
N
-(3-(4-(
piperazine
-1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)pentanamide) (
LMT
-885)
58% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.45-7.32 (5H, m), 7.15-7.07 (3H, m), 4.72 (2H, s), 3.75-3.37 (4H, br), 2.94-2.80 (4H, br), 2.10-2.07 (2H, t), 1.89 (1H, br), 1.60-1.57 (2H, m), 1.25-1.24 (2H, m), 0.84-0.82 (3H, t).
1-15.
N
-(3-
플루오로페닐
)-
N
-(3-(4-(4-
아이소프로필피페라진
-1-
카보닐
)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드 (
N
-(3-
fluorophenyl
)-
N
-(3-(4-(4-isopropylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)pentanamide) (
LMT
-886)
40% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.44-7.32 (5H, m), 7.15-7.06 (3H, m), 4.72 (2H, s), 3.78-3.41 (4H, br), 2.75-2.72 (1H, m), 2.59-2.45 (4H, br), 2.11-2.09 (2H, t), 1.60-1.57 (2H, m), 1.25-1.22 (2H, m), 1.06-1.05 (6H, d), 0.85-0.82 (3H, t).
1-16.
tert
-부틸 4-(4-(3-(
N
-(4-
플루오로페닐
)
펜탄아미도
)
프로프
-1-
이닐
)
벤조일
)피페라진-1-카복실레이트(
tert
-butyl 4-(4-(3-(
N
-(4-fluorophenyl)pentanamido)prop-1-ynyl)benzoyl)piperazine-1-carboxylate) (
LMT
-839)
73% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.39-7.29 (6H, m), 7.17-7.14 (2H, m), 4.71 (2H, s), 3.73-3.38 (8H, br), 2.07-2.04 (2H, t), 1.60-1.54 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.25-1.19 (2H, m), 0.84-0.81 (3H, t).
1-17.
N
-(4-
플루오로페닐
)-
N
-(3-(4-(피페라진-1-
카보닐
)페닐)
프로프
-2-
이닐
)펜탄아마이드 (
N
-(4-
fluorophenyl
)-
N
-(3-(4-(
piperazine
-1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)pentanamide) (
LMT
-840)
58% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.38-7.30 (6H, m), 7.17-7.15 (2H, m), 4.71 (2H, s), 3.77-3.40 (4H, br), 2.96-2.79 (5H, br), 2.06-2.03 (2H, t), 1.57-1.54 (2H, m), 1.25-1.22 (2H, m), 0.84-0.82 (3H, t).
1-18.
N
-(4-
플루오로페닐
)-
N
-(3-(4-(4-
아이소프로필피페라진
-1-
카보닐
)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드 (
N
-(4-
fluorophenyl
)-
N
-(3-(4-(4-isopropylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)pentanamide) (
LMT
-841)
40% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37-7.28 (6H, m), 7.17-7.13 (2H, m), 4.71 (2H, s), 3.78-3.40 (4H, br), 2.75-2.72 (1H, m), 2.59-2.45 (4H, br), 2.07-2.04 (2H, t), 1.58-1.55 (2H, m), 1.25-1.21 (2H, m), 1.06-1.04 (6H, d), 0.84-0.81 (3H, t).
1-19.
N
-(3-(4-(
몰폴린
-4-
카보닐
)페닐)
프로프
-2-
이닐
)-
N
-
페닐펜탄아마이드
(
N
-(3-(4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)-
N
-phenylpentanamide) (LMT-682)
수율 90%; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.28 (m, 9H), 4.73 (s, 2H), 3.74-3.66 (br, 6 H), 3.43 (br, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.81 (t, 3H).
1-20.
N
-페닐-
N
-(3-(4-(피페리딘-1-
카보닐
)페닐)
프로프
-2-
이닐
)
펜탄아마이드
(
N
-phenyl-
N
-(3-(4-(piperidine-1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)pentanamide) (LMT-683)
15% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.40-7.13 (9H, m), 4.65 (2H, s, CH2), 3.62-3.24 (4H, br), 2.02-1.99 (2H,t), 1.60 (4H, br), 1.52-1.46 (2H, m), 1.44 (2H, br), 1.20-1.08 (2H, m), 0.78-0.73 (3H, t).
1-21.
N
,
N
-
다이에틸
-4-(3-(
N
-
페닐펜탄아미도
)
프로프
-1-
이닐
)
벤즈아마이드
(
N
,
N
-diethyl-4-(3-(
N
-phenylpentanamido)prop-1-ynyl)benzamide) (
LMT
-883)
39% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.30 (9H, m), 4.73 (2H, s), 3.53-3.23 (4H, br), 2.10-2.07 (2H, t), 1.59-1.57 (2H, m), 1.23-1.10 (8H, m), 0.83-0.80 (3H, t).
1-22.
N
-페닐-
N
-(3-(3-(피페라진-1-
카보닐
)페닐)
프로프
-2-
이닐
)
펜탄아마이드
(
N
-phenyl-
N
-(3-(3-(piperazine-1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)pentanamide) (LMT-837)
58% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.45-7.26 (9H, m), 4.69 (2H, s), 3.75-3.36 (4H, br), 2.94-2.80 (4H, br), 2.59 (1H, br), 2.07-2.04 (2H, t), 1.56-1.53 (2H, m), 1.22-1.18 (2H, m), 0.80-0.77 (3H, t).
1-23.
N
-(3-(3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-
N
-페닐펜탄아마이드(
N
-(3-(3-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)-
N
-phenylpentanamide) (
LMT
-838)
46% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.46-7.29 (9H, m), 4.70 (2H, s), 3.79-3.39 (4H, br), 2.48-2.32 (7H, br), 2.08-2.05 (2H, t), 1.57-1.54 (2H, m), 1.23-1.19 (2H, m), 0.81-0.78 (3H, t).
1-24.
N
-(3-(3-(4-
아이소프로필피페라진
-1-
카보닐
)페닐)
프로프
-2-
이닐
)-
N
-
페닐펜탄아마이드
(
N
-(3-(3-(4-
isopropylpiperazine
-1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)-
N
-phenylpentanamide) (
LMT
-842)
40% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.29 (9H, m), 4.71 (2H, s), 3.79-3.40 (4H, br), 2.78-2.75 (1H, m), 2.60-2.46 (4H, br), 2.09-2.06 (2H, t), 1.58-1.55 (2H, m), 1.24-1.20 (2H, m), 1.07-1.05 (6H, d), 0.82-0.79 (3H, t).
1-25.
tert
-부틸-4-(3-(3-(
N
-(4-
플루오로페닐
)
펜탄아미도
)
프로프
-1-
이닐
)
벤조일
)피페라진-1-카복실레이트 (
tert
-butyl 4-(3-(3-(
N
-(4-fluorophenyl)pentanamido)prop-1-ynyl)benzoyl)piperazine-1-carboxylate) (
LMT
-887)
85% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.33-7.20 (6H, m), 7.09-7.06 (2H, m), 4.62 (2H, s), 3.66-3.31 (8H, br), 2.00-1.97 (2H, t), 1.52-1.49 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.18-1.13 (2H, m), 0.76-0.73 (3H, t).
1-26.
N
-(4-
플루오로페닐
)-
N
-(3-(3-(피페라진-1-
카보닐
)페닐)
프로프
-2-
이닐
)펜탄아마이드 (
N
-(4-
fluorophenyl
)-
N
-(3-(3-(
piperazine
-1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)pentanamide) (
LMT
-888)
58% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.39-7.29 (6H, m), 7.17-7.14 (2H, m), 4.70 (2H, s), 3.77-3.39 (4H, br), 2.98-2.85 (4H, br), 2.08-2.05 (2H, t), 1.60-1.54 (2H, m), 1.25-1.19 (2H, m), 0.84-0.81 (3H, t).
1-27.
N
-(4-
플루오로페닐
)-
N
-(3-(3-(4-
아이소프로필피페라진
-1-
카보닐
)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드 (
N
-(4-
fluorophenyl
)-
N
-(3-(3-(4-isopropylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)prop-2-ynyl)pentanamide) (
LMT
-889)
40% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37-7.29 (6H, m), 7.16-7.13 (2H, m), 4.70 (2H, s), 3.79-3.39 (4H, br), 2.75-2.73 (1H, m), 2.59-2.45 (4H, br), 2.07-2.04 (2H, t), 1.58-1.55 (2H, m), 1.25-1.21 (2H, m), 1.06-1.05 (6H, d), 0.84-0.81 (3H, t).
1-28.
N
-(3-(4-
하이드록시페닐
)
프로프
-2-
이닐
)-
N
-
페닐펜탄아마이드
(
N
-(3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-ynyl)-
N
-phenylpentanamide) (
LMT
-890)
75% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.15 (1H, br), 7.47-6.83 (9H, m), 4.66 (2H, s), 2.13-2.10 (2H, t), 1.60-1.54 (2H, m), 1.22-1.17 (2H, m), 0.80-0.77 (3H, t).
1-29. 2-(4-(3-(
N
-
페닐펜탄아미도
)
프로프
-1-
이닐
)
페녹시
)아세트산 (2-(4-(3-(
N
-phenylpentanamido)prop-1-ynyl)phenoxy)acetic acid) (
LMT
-891)
50% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-6.78 (9H, m), 4.68 (2H, s), 4.58 (2H, s), 2.11-2.08 (2H, t), 1.58-1.53 (2H, m), 1.23-1.18 (2H, m), 0.81-0.78 (3H, t).
1-30.
tert
-부틸 4-(5-(3-((
N
-
페닐펜탄아미도
)
프로프
-1-인-1-일)
피콜리노일
)피페라진-1-카복실레이트 (
tert
-butyl 4-(5-(3-(
N
-
phenylpentanamido
)prop-1-
yn
-1-yl)picolinoyl)piperazine-1-carboxylate) (
LMT
-834)
35% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H),7.54 (dd, 1H), 7.36 (dd, 3H), 7.18 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.69 (br, 2H), 3.53-3.38 (br, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.18 (m, 2H), 0.73 (t, 3H).
1-31.
N
-페닐-
N
-(3-(6-(피페라진-1-
카보닐
)피리딘-3-일)
프로프
-2-인-1-일)
펜탄아마이드
(
N
-phenyl-
N
-(3-(6-(
piperazine
-1-carbonyl)
pyridin
-3-
yl
)prop-2-
yn
-1-yl)pentanamide) (
LMT
-835)
64% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.43 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.36 (dd, 3H), 7.21 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.70 (br, 2H), 3.48 (br, 2H), 2.90 (br, 2H), 2.81 (br, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.73 (t, 3H).
1-32.
N
-(3-(6-(4-
아이소프로필피페라진
-1-
카보닐
)피리딘-3-일)
프로프
-2-인-1-일)-
N
-페닐펜탄아마이드 (
N
-(3-(6-(4-
isopropylpiperazine
-1-carbonyl)
pyridin
-3-yl)prop-2-yn-1-yl)-
N
-phenylpentanamide) (
LMT
-836)
51% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.44 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.39 (dd, 3H), 7.22 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.74 (br, 2H), 3.52 (br, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.55 (br, 2H), 2.41 (br, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 0.98 (d, 6H), 0.74 (t,3H).
1-33.
N,N
-
다이에틸
-4-(3-(
N
-(3-
플루오로페닐
)
펜탄아미도
)
프로프
-1-인-1-일)벤즈아마이드 (
N,N
-diethyl-4-(3-(
N
-(3-
fluorophenyl
)
pentanamido
)prop-1-
yn
-1-yl)benzamide) (
LMT
-926)
70% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.43 (1H, t, J = 7.5 Hz and 15.0 Hz, aromatic), 7.33 (4H, m, aromatic), 7.09 (3H, m, aromatic), 4.71 (2H, s, CH2), 3.53 (2H, s, CH2), 3.23 (2H, s, CH2), 2.10 (2H, m, CH2), 1.59 (2H, m, CH2), 1.24 (2H, m, CH2), 1.10 (6H, m, (CH3)2), 0.83 (3H, t, J = 7.5 Hz and 15.0 Hz, CH3).
1-34.
N,N
-다이에틸-4-(3-(
N
-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드(
N,N
-diethyl-4-(3-(
N
-(4-fluorophenyl)pentanamido)prop-1-yn-1-yl)benzamide) (
LMT
-927)
70% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.31 (2H, d, J = 3.5 Hz, aromatic), 7.29 (4H, d, J = 3.0 Hz, aromatic), 7.15 (2H, t, J = 8.5 Hz and 17.0 Hz, aromatic), 4.71 (2H, s, CH2), 3.53 (2H, s, CH2), 3.23 (2H, s, CH2), 2.06 (2H, t, J = 7.5 Hz and 15.0 Hz, CH2), 1.57 (2H, m, CH2), 1.22 (2H, m, CH2), 1.10 (6H, s, (CH3)2), 0.82 (3H, t, J = 7.5 Hz and 15.0 Hz, CH3).
1-35.
N
-(3-(4-(
N,N
-
다이에틸설파모일
)페닐)
프로프
-2-
이닐
)-
N
-
페닐펜탄아마이드
(
N
-(3-(4-(
N,N
-
diethylsulfamoyl
)phenyl)prop-2-
ynyl
)-
N
-
phenylpentanamide
) (LMT-946)
70% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.74 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (4H, m), 7.43 (3H, m), 4.73 (2H, s), 3.21 (4H, s), 2.11 (2H, t), 1.52 (2H, m), 1.21 (2H, m), 0.10 (6H, t), 0.80 (3H, t).
1-36.
N
-(3-(4-(
N
-
아이소프로필설파모일
)페닐)
프로프
-2-
이닐
)-
N
-
페닐펜탄아마이드
(
N
-(3-(4-(
N
-
isopropylsulfamoyl
)phenyl)prop-2-
ynyl
)-
N
-phenylpentanamide) (
LMT
-947)
49.5 % 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51-7.37 (7H, m), 4.72 (2H, s), 3.33 (1H, m), 2.10 (2H, t), 1.51 (2H, m), 1.19 (2H, m), 0.99 (6H, d, J = 6.5 Hz), 0.78 (3H, t)
1-37.
tert
-부틸 4-
(3-(
N
-페닐펜탄아미도)프로프
-1-인-1-일)
벤조에이트
(
tert
-butyl 4-(3-(
N
-
phenylpentanamido
)prop-1-
yn
-1-
yl
)benzoate) (
LMT
-1012)
78.3% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.88 (2H, d, J = 8.0 Hz, aromatic), 7.45 (2H, m, aromatic), 7.39 (1H, d, J = 7.0 Hz, aromatic), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz, aromatic), 7.30 (2H, d, J = 5.0 Hz, aromatic), 4.72 (2H, s, CH2), 2.07 (2H, t, J = 7.5 Hz and 15 Hz, CH2), 1.56 (2H, m, CH2), 1.51 (9H, s, (CH3)3), 1.22 (2H, m, CH2), 0.80 (3H, t, 7.5 Hz and 15 Hz7.5 Hz and 15 Hz, CH3).
1-38. 4-
(3-(
N
-페닐펜탄아미도)프로-1-핀-1-일)벤조익산
(4-(3-(
N
-phenylpentanamido)prop-1-yn-1-yl)benzoic acid) (
LMT
-1013)
95% 수율; 1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 7.95 (2H, d, J = 8.5 Hz, aromatic), 7.51 (2H, m, aromatic), 7.45 (1H, m, aromatic), 7.44 (2H, d, J = 8.5 Hz, aromatic), 7.39 (2H, d, J = 8.0 Hz, aromatic), 4.73 (2H, s, CH2), 2.11 (2H, t, CH3), 1.21 (2H, m, CH2), 0.83 (3H, t, CH3).
1-39.
N
-에틸-4-(3-(
N
-
페닐펜탄아미도
)
프로프
-1-인-1-일)
벤즈아마이드
(
N
-ethyl-4-(3-(
N
-phenylpentanamido)prop-1-yn-1-yl)benzamide) (
LMT
-1017)
66% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz, aromatic), 7.39 (7H, m, aromatic), 4.72 (2H, s, CH2), 3.49 (2H, t, J = 6.0 Hz and 13.0 Hz, CH2), 2.08 (2H, t, J = 7.5 Hz and 15.0 Hz, CH2), 1.57 (2H, m, CH2), 1.23 (2H, m, CH2), 0.81 (3H, t, J = 7.5 Hz and 14.5 Hz, CH3).
1-40.
N
-(2-(
다이메틸아미노
)에틸)-4-(3-(
N
-
페닐펜탄아미도
)
프로프
-1-인-1-일)벤즈아마이드 (
N
-(2-(
dimethylamino
)ethyl)-4-(3-(
N
-
phenylpentanamido
)prop-1-yn-1-yl)benzamide) (
LMT
-1016)
74% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.71 (2H, d, J = 8.0 Hz, aromatic), 7.38 (7H, m, aromatic), 4.70 (2H, s, CH2), 3.48 (2H, m, CH2), 2.50 (2H, t, J = 6.0 Hz and 11.5 Hz, CH2), 2.24 (6H, s, (CH3)2), 2.05 (2H, t, J = 7.5 Hz and 15.0 Hz, CH2), 1.54 (2H, m, CH2), 1.20 (2H, m, CH2), 0.78 (3H, t, J = 7.0 Hz and 14.0 Hz, CH3).
1-41. 에틸 2-(4-(3-(
N
-
페닐펜탄아미도
)
프로프
-1-인-1-일)
벤즈아미도
)아세테이트(ethyl 2-(4-(3-(
N
-
phenylpentanamido
)prop-1-
yn
-1-
yl
)
benzamido
)acetate) (LMT-1014)
54% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.74 (2H, d, J = 8.0 Hz, aromatic), 7.37 (7H, m, aromatic), 4.22 (4H, m, (CH2)2), 2.07 (2H, t, J = 7.5 Hz and 15.0 Hz, CH2), 1.56 (2H, m, CH2), 1.30 (5H, m, CH3, CH2), 1.22 (2H, m, CH2), 0.80 (3H, t, J = 7.5 Hz and 14.5 Hz, CH3).
1-42. 2-(4-(3-(
N
-
페닐펜탄아미도
)
프로프
-1-인-1-일)
벤즈아미도
)
아세틱산
(2-(4-(3-(
N
-phenylpentanamido)prop-1-yn-1-yl)benzamido)acetic acid) (
LMT
-1015)
53% 수율; 1H-NMR (CDCl3 , 500 MHz) δ 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz, aromatic), 7.40 (7H, m, aromatic), 4.71 (2H, s, CH2), 4.23 (2H, d, J = 5.0 Hz, CH2), 2.10 (2H, t, J = 7.5 Hz and 15.5 Hz, CH2), 1.56 (2H, m, CH2), 1.22 (2H, m, CH2), 0.80 (3H, t, J = 7.0 Hz and 14.5 Hz, CH3).
1-43.
메틸
2-(4-(3-(
N
-
페닐펜탄아미도
)
프로프
-1-인-1-일)
벤즈아미도
)
프로파노에이트
(methyl 2-(4-(3-(
N
-
phenylpentanamido
)prop-1-
yn
-1-yl)benzamido)propanoate) (
LMT
-1018)
42% 수율; 1H-NMR (CDCl3 , 500 MHz) δ 7.72 (2H, d, J = 8.5 Hz, aromatic), 7.37 (7H, m, aromatic), 4.76 (1H, t, J = 7.5 Hz and 14.5 Hz CH), 4.71 (2H, s, CH2), 3.76 (3H, s, CH3), 2.06 (2H, t, J = 7.5 Hz and 15.5 Hz, CH2), 1.53 (2H, m, CH2), 1.50 (3H, d, J = 7.5 Hz, CH3), 1.20 (2H, m, CH2), 0.79 (3H, t, J = 7.5 Hz and 15.0 Hz, CH3).
1-44. 2-
(4-(3-(
N
-페닐펜탄아미도)프로프
-1-인-1-일)
벤즈아미도
)
프로피오닉산
(2-(4-(3-(
N
-phenylpentanamido)prop-1-yn-1-yl)benzamido)propanoic acid) (LMT-1019)
55% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.71 (2H, d, J = 8.0 Hz, aromatic), 7.40 (7H, m, aromatic), 4.76 (1H, t, J = 7.5 Hz and 14.5 Hz, CH), 4.72 (2H, s, CH2), 2.10 (2H, t, J = 7.5 Hz and 15.5 Hz, CH2), 1.57 (5H, m, CH3, CH2), 1.22 (2H, m, CH2), 0.80 (3H, t, J = 7.5 Hz and 15.0 Hz, CH3).
1-45. 2-(4-(3-(
N
-(3-
플루오로페닐
)
펜탄아미도
)
프로프
-1-
이닐
)
페녹시
)아세트산(2-(4-(3-(
N
-(3-fluorophenyl)pentanamido)prop-1-ynyl)phenoxy)acetic acid) (LMT-1009)
16% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.52 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.24 (5H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.68 (2H, s), 4.66 (2H, s), 2.14 (2H, t), 1.55 (2H, m), 1.24 (2H, m), 0.83 (3H, t).
1-46. 2-(4-(3-(
N
-(4-
플루오로페닐
)
펜탄아미도
)
프로프
-1-
이닐
)
페녹시
)아세트산(2-(4-(3-(
N
-(4-fluorophenyl)pentanamido)prop-1-ynyl)phenoxy)acetic acid) (LMT-1010)
27 % 수율; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.41 (2H, m), 7.26 (4H, m), 6.88 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.66 (2H, s), 4.60 (2H, s), 2.10 (2H, t), 1.52 (2H, m), 1.23 (2H, m), 0.82 (3H, t).
1-47.
N
-((3'-(4-
메틸페닐설폰아미도
)
바이페닐
-4-일)
메틸
)-
N
-
페닐펜탄아마이드
(
N
-((3'-(4-
methylphenylsulfonamido
)biphenyl-4-
yl
)methyl)-
N
-phenylpentanamide) (AC-1079)
25% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.39-7.31 (7H, m), 7.23 (3H, d, J = 8.4 Hz), 7.01 (3H, d, J = 8.4 Hz), 6.54 (1H, s), 4.90 (2H, s), 2.38 (3H, s), 2.09 (2H, t), 1.61-1.56 (2H, m), 1.26-1.20 (2H, m), 0.82 (3H, t).
1-48.
N
-(4'-((
N
-
페닐펜탄아미도
)
메틸
)
바이페닐
-3-일)-4-(
트리플루오로메틸
)벤즈아마이드 (
N
-(4'-((
N
-
phenylpentanamido
)methyl)biphenyl-3-
yl
)-4-(trifluoromethyl)benzamide) (AC-1310)
25% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (1H, s), 8.03 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.89 (1H, s), 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.44-7.38 (2H, m), 7.36-7.31 (3H, m), 7.238 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.00-6.98 (2H, m), 4.89 (2H, s), 2.06 (2H, t), 1.58-1.54 (2H, m), 1.23-1.169 (2H, m), 0.78 (3H, t).
1-49.
N
-(3-
플루오로페닐
)-
N
-((3'-(4-
메틸페닐설폰아미도
)
바이페닐
-4-일)
메틸
)펜탄아마이드 (
N
-(3-
fluorophenyl
)-
N
-((3'-(4-methylphenylsulfonamido)biphenyl-4-yl)methyl)pentanamide) (AC-1080)
25% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.39-7.31 (7H, m), 7.23 (3H, d, J = 8.4 Hz), 7.01 (3H, d, J = 8.4 Hz), 6.54 (1H, s), 4.90 (2H, s), 2.38 (3H, s), 2.09 (2H, t), 1.61-1.56 (2H, m), 1.26-1.20 (2H, m), 0.82 (3H, t).
1-50.
N
-(4'-((
N
-3-
플루오로페닐
)
펜탄아미도
)
메틸
)
바이페닐
-3-일)-4-(
트리플루오로메틸
)벤즈아마이드 (
N
-(4'-((
N
-(3-fluorophenyl)pentanamido)methyl)biphenyl-3-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide) (AC-1311)
25% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.20 (1H, br, s), 8.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (1H, m), 7.76 (2H. d. J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.46-738 (2H, m), 7.34-7.28 (1H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.06-7.02 (1H, m), 6.81-6.74 (2H, m), 4.90 (2H, s), 2.08 (2H. t), 1.64-1.55 (2H, m), 1.33-1.19 (2H, m), 0.84 (3H,t).
1-51. 1-(3-
플루오로페닐
)-1-((4'-
메톡시바이페닐
-4-일)
메틸
)-3-(3-(
트리플루오로메틸
)페닐)유레아 (1-(3-
fluorophenyl
)-1-((4'-
methoxybiphenyl
-4-yl)methyl)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)urea) (AC-1317)
23.4% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61 (1H, s), 7.53-7.48 (5H, m), 7.45-7.35 (2H, m), 7.32-7.29 (3H, m), 7.14-7.09 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.96 (3H, d, J = 8.8 Hz), 6.32 (1H, s, br), 4.96 (2H, s), 3.85 (3H, s).
1-52.
N
-(3-
플루오로페닐
)-
N
-((4'-
메톡시바이페닐
-4-일)
메틸
)-1-(4-
메톡시페닐설폰일
)메탄아마이드 (
N
-(3-
fluorophenyl
)-
N
-((4'-
methoxybiphenyl
-4-yl)methyl)-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)methanamide) (AC-1312)
61% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.62-7.59 (2H, m), 7.48-7.45 (2H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (2H, d, J = 0.8 Hz), 7.21-7.15 (1H, m), 6.99-6.89 (5H, m), 6.85-6.83 (1H, m), 6.79-6.76 (1H, m), 4.72 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.83 (3H, s).
1-53. 1-(3-
플루오로페닐
)-1-((4'-
하이드록시바이페닐
-4-일)
메틸
)-3-(3-(
트리플루오로메틸
)페닐)유레아 (1-(3-
fluorophenyl
)-1-((4'-
hydroxybiphenyl
-4-yl)methyl)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)urea) (AC-1318)
55% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.60 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.48-7.45 (4H, m), 7.43-7.35 (2H, m), 7.31 (3H, d, J = 8.0 Hz), 7.14-7.09 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98-6.95 (1H, m), 6.91-6.88 (2H, m), 6.33 (1H, s), 4.96 (2H, s), 4.85 (1H, s).
1-54. 2-(4'-((1-(3-
플루오로페닐
)-3-(3-(
트리플루오로메틸
)페닐)
유레이도
)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산 (2-(4'-((1-(3-
fluorophenyl
)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)ureido)methyl)biphenyl-4-yloxy)acetic acid) (AC-1320)
96% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61 (1H, s), 7.52-7.47 (5H, m), 7.45-7.35 (2H, m), 7.32-7.26 (3H, m), 7.09-7.15 (1H, m), 7.02-7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.98-6.96 (3H, d, J = 8.4 Hz), 6.32 (1H, s), 4.96 (2H, s), 4.66 (2H, s), 4.31-4.26 (2H, q), 1.26 (3H, t).
1-55. 4-(4'-((
N
-(3-
플루오로페닐
)
펜탄아미도
)
메틸
)
바이페닐
-4-
일옥시
)부탄산 (4-(4'-((
N
-(3-
fluorophenyl
)
pentanamido
)methyl)biphenyl-4-
yloxy
)
butanoic
acid) (AC-1322)
100% 수율; 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.2 (1H, br, s), 7.58-7.53 (4H, m), 7.43-7.41 (1H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.20-7.17 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.91 (2H, s), 4.02 (2H, t), 2.51 (2H, t), 2.40 (2H, t), 1.98-1.94 (2H, m), 1.52-1.48(2H, m), 1.24-1.18 (2H, m), 0.79 (3H, t).
1-56. 2-(4'-((
N
-(3-
플루오로페닐
)
펜탄아미도
)
메틸
)
바이페닐
-4-
일옥시
)-2-
메틸프로판산
(2-(4'-((
N
-(3-
fluorophenyl
)
pentanamido
)methyl)biphenyl-4-
yloxy
)-2-methylpropanoic acid) (AC-1321)
100% 수율; 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.54-7.51 (4H, m), 7.40-7.39 (1H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 10.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.88 (2H, s), 2.49 (2H, t), 1.52 (6H, s), 1.49-1.45 (2H, m), 1.22-1.15 (2H, m), 0.77 (3H, t).
1-57. (
E
)-3-(4'-((
N
-(3-
플루오로페닐
)
펜탄아미도
)
메틸
)
바이페닐
-4-
일옥시
)아크릴산 ((
E
)-3-(4'-((
N
-(3-
fluorophenyl
)
pentanamido
)methyl)biphenyl-4-yloxy)acrylic acid) (AC-1323)
29% 수율; 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.1 (1H, s, br), 7.80 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.41-7.26 (1H, m), 7.24-7.19 (4H, m), 7.18-7.16 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.52 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.90 (2H, s), 2.49 (2H, t), 1.50-1.44 (2H, m), 1.21-1.14 (2H, m), 0.77 (3H,t).
1-58. 3-(4'-((
N
-(3-
플루오로페닐
)
펜탄아미도
)
메틸
)
바이페닐
-4-
일옥시
)프로판산 (3-(4'-((
N
-(3-
fluorophenyl
)
pentanamido
)methyl)biphenyl-4-
yloxy
)
propanoic
acid) (AC-1324)
45% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.57-7.51 (4H, m), 7.43-7.38 (1H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 10.0 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.88 (2H, s), 4.18 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.12 (2H, t), 1.51-1.44 (2H, m), 1.24-1.15 (2H, m), 0.77 (3H,t).
1-59.
N
-(3-
플루오로페닐
)-
N
-((4'-(2-(4-
메틸피페라진
-1-일)-2-
옥소에톡시
)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드 (
N
-(3-
fluorophenyl
)-
N
-((4'-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy)biphenyl-4-yl)methyl)pentanamide) (AC-1309)
65% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.52-7.51 (2H, m), 7.458 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.33-7.27 (1H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.05-6.99 (3H, m), 6.88-6.75 (2H, m), 4.89 (2H, s), 4.68 (2H, s), 3.67-3.60 (4H, m), 2.43-2.38 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.10 (2H, t), 1.64-1.57 (2H, m), 1.30-1.22 (2H, m), 0.83 (3H, t).
1-60.
프로프
-2-인일 2-(4'-((
N
-(3-
플루오로페닐
)
펜탄아미도
)
메틸
)
바이페닐
-4-일옥시)아세테이트 (Prop-2-
ynyl
2-(4'-((
N
-(3-fluorophenyl)pentanamido)methyl)biphenyl-4-yloxy)acetate) (AC-1390)
61.3% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.33-7.28 (1H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.05-7.01 (1H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.82-6.75 (2H, m), 4.89 (2H, s), 4.83 (2H, d, J = 1.6 Hz), 4.72 (2H, s), 2.53 (1H, s), 2.09 (2H, t), 1.64-1.58 (2H, m), 1.27-1.20 (2H, m), 0.831 (3H, t).
1-61.
N
-(3-
플루오로페닐
)-
N
-((4'-(
프로프
-2-
이닐옥시
)
바이페닐
-4-일)
메틸
)펜탄아마이드 (
N
-(3-
fluorophenyl
)-
N
-((4'-(prop-2-
ynyloxy
)biphenyl-4-yl)methyl)pentanamide) (AC-1389)
58.2% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.54-7.50 (2H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33-7.28 (1H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.06-7.03 (3H, m), 6.82-6.75 (2H, m), 4.89 (2H, s), 4.73 (2H, d, J = 2.0 Hz), 2.54 (1H. t), 2.09 (2H, t), 1.64-1.57 (2H, m), 1.29-1.20 (2H, m), 0.83 (3H, m).
1-62.
N
-((2'-(1H-
테트라졸
-5-일)
바이페닐
-4-일)
메틸
)-
N
-
페닐펜탄아마이드
(
N
-((2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl)-
N
-phenylpentanamide) (AC-952)
92% 수율; 1H-NMR (MeOD, 500 MHz) δ 8.16 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.60-7.52 (2H, m), 7.43-7.39 (3H, m), 7.34 (1H, t), 7.25 (2H, t), 7.15 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.03 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.90 (2H, s), 2.09 (2H, t), 1.57-1.50 (2H, m), 1.22-1.18 (2H, m), 0.79 (3H, t).
1-63. 2-(4'-((
N
-
페닐펜탄아미도
)
메틸
)
바이페닐
-4-
일옥시
)아세트산 (2-(4'-((
N
-phenylpentanamido)methyl)biphenyl-4-yloxy)acetic acid) (AC-1073)
85% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.34-7.32 (3H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.01-6.95 (4H, m), 4.91 (2H, s), 4.97 (2H, s), 2.10 (2H, t), 1.65-1.55 (2H, m), 1.26-1.17 (2H, m), 0.80 (3H, t).
1-64. 2-(4'-((
N
-(3-
플루오로페닐
)
펜탄아미도
)
메틸
)
바이페닐
-4-
일옥시
)아세트산 (2-(4'-((
N
-(3-
fluorophenyl
)
pentanamido
)methyl)biphenyl-4-
yloxy
)acetic acid) (AC-1074)
80% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49-7.46 (4H, t), 7.39-7.37 (1H, m), 7.18-7.14 (4H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.86 (2H, s), 4.38 (2H, s), 2.09 (2H, m), 1.47-1.44 (2H, m), 1.19-1.13 (2H, m), 0.75 (3H, t).
1-65. 2-(4'-((
N
-(3-
클로로페닐
)
펜탄아미도
)
메틸
)
바이페닐
-4-
일옥시
)아세트산 (2-(4'-((
N
-(3-
chlorophenyl
)
pentanamido
)methyl)biphenyl-4-
yloxy
)acetic acid) (AC-1630)
98% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.40-7.37 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.11 (t, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 2H), 0.78 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
1-66. 2-(4'-((
N
-(3-
브로모페닐
)
펜탄아미도
)
메틸
)
바이페닐
-4-
일옥시
)아세트산 (2-(4'-((
N
-(3-
bromophenyl
)
pentanamido
)methyl)biphenyl-4-
yloxy
)acetic acid) (AC-1633)
87% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.23-7.18 (m, 4H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.09 (t, 2H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 2H), 0.83 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
1-67. 2-(4'-((
N
-(3-(
트리플루오로메틸
)페닐)
펜탄아미도
)
메틸
)
바이페닐
-4-
일옥시
)아세트산 (2-(4'-((
N
-(3-(trifluoromethyl)phenyl)pentanamido)methyl)biphenyl-4-yloxy)acetic acid) (AC-1636)
69% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 5H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.08 (t, 2H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.23-1.19 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
1-68. 2-(4'-((
N-m-
톨릴펜탄아미도
)
메틸
)
바이페닐
-4-
일옥시
)아세트산 (2-(4'-((
N-m-
tolylpentanamido)methyl)biphenyl-4-yloxy)acetic acid) (AC-1639)
62% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.767 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.26-1.25 (m, 2H), 0.81 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
1-69.
N
-((4'-
하이드록시바이페닐
-4-일)
메틸
)-
N
-(3-
니트로페닐
)
펜탄아마이드
(
N
-((4'-hydroxybiphenyl-4-yl)methyl)-
N
-(3-nitrophenyl)pentanamide) (AC-1641)
30% 수율; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 2.09 (t, 2H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.27-1.22 (m, 2H), 0.86 (t, J = 9.2 Hz, 3H).
1-70. 2-(4'-((
N
-(3-
니트로페닐
)
펜탄아미도
)
메틸
)
바이페닐
-4-
일옥시
)아세트산 (2-(4'-((
N
-(3-
nitrophenyl
)
pentanamido
)methyl)biphenyl-4-
yloxy
)acetic acid) (AC-1642)
49% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.55 (t, J = 8.2 Hz, 4H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.15 (t, 2H), 1.53-1.46 (m, 2H), 1.24-1.17 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-71. 2-(4'-((
N
-(3-
아이오도페닐
)
펜탄아미도
)
메틸
)
바이페닐
-4-
일옥시
)아세트산 (2-(4'-((
N
-(3-
iodophenyl
)
pentanamido
)methyl)biphenyl-4-
yloxy
)acetic acid) (AC-1645)
94% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.1 (t, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.26-1.19 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-72. 2-((4'-((
N
-(3-
플루오로페닐
)
아세트아미도
)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)옥시)아세트산 (2-((4'-((
N
-(3-
fluorophenyl
)
acetamido
)methyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)oxy)acetic acid) (AC-1648)
67% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 1.93 (s, 3H)
1-73.
N
-((4'-(4-
아이소프로필피페라진
-1-
카보닐
)
바이페닐
-4-일)
메틸
)-
N
-
페닐펜탄아마이드
(
N
-((4'-(4-
isopropylpiperazine
-1-carbonyl)biphenyl-4-yl)methyl)-
N
-phenylpentanamide) (AC-1649)
50% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (m, J = 4.8 Hz, 4H), 7.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.65 (d, 4H), 2.74 (m, 1H), 2.55 (d, 4H), 2.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1-74.
N
-(4-
플루오로페닐
)-
N
-((4'-(4-
아이소프로필피페라진
-1-
카보닐
)
바이페닐
-4-일)메틸)펜탄아마이드 (
N
-(4-
fluorophenyl
)-
N
-((4'-(4-
isopropylpiperazine
-1-carbonyl)biphenyl-4-yl)methyl)pentanamide) (AC-1650)
41% 수율; 1H-NMR (CDCl3 ,400 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (m, J = 6.0 Hz, 4H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (m, J = 6.7 Hz, 4H), 4.89 (s, 2H), 3.67 (d, 4H), 2.77 (m, 1H), 2.57 (d, 4H), 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1-75.
N
-((3'-(4-
아이소프로필피페라진
-1-
카보닐
)
바이페닐
-4-일)
메틸
)-
N
-
페닐펜탄아마이드
(
N-
((3'-(4-
isopropylpiperazine
-1-carbonyl)biphenyl-4-yl)methyl)-
N
-phenylpentanamide) (AC-1651)
70% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.354 (m, 4H), 7.28 (s, 2H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H,), 4.92 (s, 2H), 3.64 (d, 4H), 2.72 (m, 1H), 2.53 (d, 4H), 2.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-76.
N
-(4-
플루오로페닐
)-
N
-((3'-(4-
아이소프로필피페라진
-1-
카보닐
)
바이페닐
-4-일)메틸)펜탄아마이드 (
N-
(4-
fluorophenyl
)-
N
-((3'-(4-
isopropylpiperazine
-1-carbonyl)biphenyl-4-yl)methyl)pentanamide) (AC-1652)
70% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61 (q, 2H), 7.47 (m, J = 6.0 Hz, 3H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.65 (d, 4H), 2.74 (m, 1H), 2.54 (d, 4H), 2.06 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1-77. 4'-((
N
-(2-
플루오로페닐
)
펜탄아미도
)
메틸
)
바이페닐
-4-
카복실산
(4'-((
N
-(2-fluorophenyl)pentanamido)methyl)biphenyl-4-carboxylic acid) (AC-1071)
94 % 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18-7.08 (3H, m), 7.00-6.96 (1H, t), 5.28 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.56 (1H, d, J = 14.4 Hz), 2.09 (2H, t), 1.63-1.59 (2H, m), 1.27-1.22 (2H, m), 0.83 (3H, t).
1-78. 4'-((
N
-(4-
플루오로페닐
)
펜탄아미도
)
메틸
)
바이페닐
-4-
카복실산
(4'-((
N
-(4-fluorophenyl)pentanamido)methyl)biphenyl-4-carboxylic acid) (AC-1072)
90% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.04-6.98 (4H, m), 4.91 (2H, s), 2.07 (2H, t), 1.62-1.58 (2H, m), 1.25-1.23 (2H, m), 0.83 (3H, t).
1-79. 4'-((
N
-(2-
메톡시페닐
)
펜탄아미도
)
메틸
)
바이페닐
-3-
카복실산
(4'-((
N
-(2-methoxyphenyl)pentanamido)methyl)biphenyl-3-carboxylic acid) (AC-1076)
90% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.13 (1H, s), 7.90-7.86 (2H, m), 7.62-7.54 (3H, m), 7.26 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.83 (2H, s), 3.70 (3H, s), 2.05-2.01 (2H, m), 1.46-1.41 (2H, m), 0.75 (3H, t).
1-80. 4'-((
N
-(3-
메톡시페닐
)
펜탄아미도
)
메틸
)
바이페닐
-3-
카복실산
(4'-((
N
-(3-methoxyphenyl)pentanamido)methyl)biphenyl-3-carboxylic acid) (AC-1077)
92% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.24 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.59-7.52 (3H, m), 7.29 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.00-6.60 (4H, m), 4.89 (2H, s), 3.78 (3H. s), 2.13 (2H, t), 1.62-1.52 (2H, m), 1.19-1.16 (2H, m), 0.83 (3H, t).
1-81. 4'-((
N
-(4-
메톡시페닐
)
펜탄아미도
)
메틸
)
바이페닐
-3-
카복실산
(4'-((
N
-(4-methoxyphenyl)pentanamido)methyl)biphenyl-3-carboxylic acid) (AC-1078)
92% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.32 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55-7.53 (3H, m), 7.30 (2H, d, J = 7.6 Hz) 6.92-6.83 (4H, m), 4.90 (2H, s), 3.81 (3H, s), 2.09 (2H, t), 1.59-1.56 (2H, m), 1.25-1.20 (2H, m), 0.83 (3H, t).
1-82.
N
-((2'-(4-
메틸피페라진
-1-
카보닐
)
바이페닐
-4-일)
메틸
)-
N
-
페닐펜탄아마이드
(
N
-((2'-(4-
methylpiperazine
-1-carbonyl)biphenyl-4-
yl
)methyl)-
N
-phenylpentanamide) (AC-888)
93% 수율; 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.71 (m, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.6 (d, 4H), 2.36 (d, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.76 (t, 3H).
1-83.
N
-((3'-(4-메틸피페라진-1-카보닐)바이페닐-4-일)메틸)-
N
-페닐펜탄아마이드(
N
-((3'-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)biphenyl-4-yl)methyl)-
N
-phenylpentanamide) (AC-889)
93% 수율; 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.71 (m, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.16 (d, 4H), 2.38 (d, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.07 (m, 2H) 1.48 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.76 (t, 3H).
1-84. 4'-((
N
-(3-
플루오로페닐
)
펜탄아미도
)
메틸
)
바이페닐
-2-
카복실산
(4'-((
N
-(3-fluorophenyl)pentanamido)methyl)biphenyl-2-carboxylic acid) (AC-891)
94% 수율; 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.8 (s, br, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 0.78 (t, 3H).
1-85. 4'-((
N
-(3-
플루오로페닐
)
펜탄아미도
)
메틸
)
바이페닐
-4-
카복실산
(4'-((
N
-(3-fluorophenyl)pentanamido)methyl)biphenyl-4-carboxylic acid) (AC-893)
94% 수율; 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.1 (s, br, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.20 (m, 2H,) 7.05 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.76 (t, 3H).
1-86.
N
-(3-
플루오로페닐
)-
N
-((4'-(
몰폴린
-4-
카보닐
)-[1,1'-
바이페닐
-4-일)메틸)펜탄아마이드 (
N-
(3-
fluorophenyl
)-
N
-((4'-(
morpholine
-4-carbonyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)pentanamide) (AC-950)
93% 수율; 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.95 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.36 m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.01 (d, 4H), 2.5 (s, 3H), 2.36 (d, 4H), 2.07 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.76 (t, 3H).
1-87.
N
-(3-
플루오로페닐
)-
N
-((4'-(4-
메틸피페라진
-1-
카보닐
)
바이페닐
-4-일)메틸)펜탄아마이드 (
N
-(3-
fluorophenyl
)-
N
-((4'-(4-
methylpiperazine
-1-carbonyl)biphenyl-4-yl)methyl)pentanamide) (AC-951)
93% 수율; 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.95 (1H, m), 7.70 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.36 (2H, m), 7.27 (2H, m), 7.19 (2H, d), 4.90 (2H, s), 3.01 (4H, d), 2.5 (3H, s), 2.36 (4H, d), 2.07 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.18 (2H, m), 0.76 (3H, t).
1-88.
N
-((4'-
메톡시바이페닐
-4-일)
메틸
)-
N
-
페닐펜탄아마이드
(
N
-((4'-methoxybiphenyl-4-yl)methyl)-
N
-phenylpentanamide) (AC-1067)
100% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.34-7.30 (3H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.01 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.90 (2H, s), 3.85 (3H, s), 2.08 (2H, t), 1.63-1.57 (2H, m), 1.26-1.20 (2H, m), 0.83 (3H, t).
1-89.
N
-((4'-
하이드록시바이페닐
-4-일)
메틸
)-
N
-
페닐펜탄아마이드
(
N
-((4'-hydroxybiphenyl-4-yl)methyl)-
N
-phenylpentanamide) (AC-1069)
80% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.44-7.37 (4H, m), 7.35-7.31 (3H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.37 (1H, br, s), 4.91 (2H, s), 2.10 (2H, t), 1.63-1.57 (2H, m), 1.25-1.20 (2H, m), 0.83 (3H, t).
1-90.
N
-(3-
플루오로페닐
)-
N
-((4'-
메톡시바이페닐
-4-일)
메틸
)
펜탄아마이드
(
N
-(3-fluorophenyl)-
N
-((4'-methoxybiphenyl-4-yl)methyl)pentanamide) (AC-1068)
100% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.52-7.45 (4H, m), 7.31-7.30 (1H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.03-7.03 (1H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.82-6.80 (2H, m), 4.89 (2H, s), 3.85 (3H, s), 2.10 (2H, t), 1.62-1.57 (2H, m), 1.27-1.22 (2H, m), 0.83 (3H, t).
1-91.
N
-(3-
플루오로페닐
)-
N
-((4'-
하이드록시바이페닐
-4-일)
메틸
)
펜탄아마이드
(
N
-(3-
fluorophenyl
)-
N
-((4'-
hydroxybiphenyl
-4-
yl
)methyl)
pentanamide
) (AC-1070)
85% 수율; 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.44-7.42 (4H, m), 7.35-7.29 (1H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.06-7.02 (1H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.85-6.78 (2H, m), 5.60 (1H, br, s), 4.90 (2H, s), 2.12 (2H, t), 1.65-1.57 (2H, m), 1.30-1.20 (2H, m), 0.83 (3H, t).
1-92.
N
-(3-
클로로페닐
)-
N
-((4'-
메톡시바이페닐
-4-일)
메틸
)
펜탄아마이드
(
N
-(3-chlorophenyl)-
N
-((4'-methoxybiphenyl-4-yl)methyl)pentanamide) (AC-1628)
85% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.52-7.49 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-93.
N
-(3-
클로로페닐
)-
N
-((4'-
하이드록시바이페닐
-4-일)
메틸
)
펜탄아마이드
(
N
-(3-chlorophenyl)-
N
-((4'-hydroxybiphenyl-4-yl)methyl)pentanamide) (AC-1629)
88% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.91-6.85 (m, 3H), 5.49 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.27-1.22 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-94.
N
-(3-
브로모페닐
)-
N
-((4'-
메톡시바이페닐
-4-일)
메틸
)
펜탄아마이드
(
N
-(3-bromophenyl)-
N
-((4'-methoxybiphenyl-4-yl)methyl)pentanamide) (AC-1631)
73% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.23-7.18 (m, 4H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.61 -1.55 (m, 2H), 1.27-1.21 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-95.
N-
(3-
브로모페닐
)-
N-
((4'-
하이드록시바이페닐
-4-일)
메틸
)
펜탄아마이드
(
N
-(3-bromophenyl)-
N
-((4'-hydroxybiphenyl-4-yl)methyl)pentanamide) (AC-1632)
89% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.42 (m, 5H), 7.24-7.19 (m, 4H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-96.
N
-((4'-메톡시바이페닐-4-일)메틸)-
N
-(3-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄아마이드(
N
-((4'-methoxybiphenyl-4-yl)methyl)-
N
-(3-(trifluoromethyl)phenyl)pentanamide) (AC-1634)
75% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.5 (dd, J = 3.0, 11.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (d , J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 3.0, 11.8 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.28-1.19 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
1-97.
N
-((4'-
하이드록시바이페닐
-4-일)
메틸
)-
N-
(3-(
트리플루오로메틸
)페닐)펜탄아마이드 (
N
-((4'-
hydroxybiphenyl
-4-
yl
)methyl)-
N
-(3-(trifluoromethyl)phenyl)pentanamide) (AC-1635)
96% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (q, 3H), 6.89 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.28-1.2 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1-98.
N-
((4'-
메톡시바이페닐
-4-일)
메틸
)-
N-m-
톨릴펜탄아마이드
(
N
-((4'-methoxybiphenyl-4-yl)methyl)-
N-m
-tolylpentanamide) (AC-1637)
90% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 10.0 Hz, 3H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.848 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.08 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1-99.
N
-((4'-
하이드록시바이페닐
-4-일)
메틸
)-
N
-
m
-
톨릴펜탄아마이드
(
N
-((4'-hydroxybiphenyl-4-yl)methyl)
-N-m-
tolylpentanamide) (AC-1638)
83% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41-7.36 (m, 4H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, br, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 4.89 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-100.
N
-(3-
아이오도페닐
)-
N
-((4'-
메톡시바이페닐
-4-일)
메틸
)
펜탄아마이드
(
N
-(3-iodophenyl)-
N
-((4'-methoxybiphenyl-4-yl)methyl)pentanamide) (AC-1643)
80% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 4.87 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.63-4.57 (m, 2H), 1.29-1.2(m, 2H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1-101.
N
-((4'-
하이드록시바이페닐
-4-일)
메틸
)-
N
-(3-
아이오도페닐
)
펜탄아마이드
(
N
-((4'-
hydroxybiphenyl
-4-
yl
)methyl)-
N
-(3-
iodophenyl
)
pentanamide
) (AC-1644)
90% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 5H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.871 (s, 2H), 2.07 (t, 2H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.29-1.21 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).
1-102.
N
-(3-
플루오로페닐
)-
N
-((4'-
메톡시바이페닐
-4-일)
메틸
)
아세트아마이드
(
N
-(3-
fluorophenyl
)-
N-
((4'-
methoxybiphenyl
-4-
yl
)methyl)
acetamide
) (AC-1646)
81% 수율; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (dd, J = 8.4, 20.0 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
1-103.
N
-(3-
플루오로페닐
)-
N
-((4'-
하이드록시
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)아세트아마이드 (
N
-(3-
fluorophenyl
)-
N-
((4'-
hydroxy
-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)acetamide) (AC-1647)
69% 수율; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.32 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.013 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 1.93 (s, 3H).
[
실험예
]
실험예
1.
BLT2가
발현된 세포 또는
BLT2가
발현되지 않은 세포의 준비
본 실험을 위하여, BLT2가 발현되지 않은 세포 및 BLT2가 발현된 세포 (CHO-BLT2 cells)를 하기와 같은 방법으로 준비하였다.
CHO 세포는 한국세포주은행 (KCLB, 10061)으로부터 얻었으며, 이를 10%의 FBS (fetal bovine serum; Life technologies, Inc.), 페니실린 (50 units/㎖) 및 antibiotic antimycotic solution (Life technologies, Inc.)이 포함된 RPMI 1640 medium (Invitrogen) 에서 37 ℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다. 상기 세포를 3일간 각각 Trypsin-EDTA를 사용하여 나누어 (splitting) 성장 단계로 유지시켰으며, PBS (phosphate-buffered saline; 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 10 mM Na2HPO4, 2m MKH2PO4)로 세척하고, 이 후 새로운 배지에 첨가하여 BLT2가 발현되지 않은 세포를 준비하였다.
또한, 안정된 CHO/BLT2 클론 (stable CHO/BLT2 clones)의 제조를 위해, CHO-K1 세포를 HA-tagged human BLT2를 코딩하는 pcDNA3-long form BLT2로 형질전환하고, 0.4 ㎎/㎖의 G418 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)로 선별하였다. BLT2 발현을 스크리닝하기 위해, 상기 선별된 클론을 인간-특이적 BLT2 프라이머를 사용하는 RT-PCR로 분석하였고, 대표적인 클론을 BLT2가 발현된 세포(CHO-BLT2)로 실험에 사용하였다.
실험예
2.
BLT2가
발현된
세포에 대한 성장 억제효과
확인
상기 실시예에서 제조한 화합물의 처리에 따른 세포 생존율을 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드 (MTT) 방법으로 측정하였다.
보다 구체적으로, 상기 실험예 1에서 준비한 1 × 104 개의 BLT2가 발현되지 않은 세포 (CHO-pcDNA 3.1 cells) 및 BLT2가 발현된 세포 (CHO-BLT2 cells)를 96 ㎜ 배양 접시 (culture dish)에 분주하고 24시간 동안 세포를 배양시켰다. 이 후, 배양액을 제거하고 무혈청 RPMI 배지를 첨가하였으며. 2시간 후, 상기 실시예에서 준비한 화합물 10 μM, 대조군인 DMSO (화합물 용매) 10 μM, 양성 대조군인 LY255283 ((1-[5-ethyl-2-hydroxy-4-[[6-methyl-6-(1H-tetrazol-5-yl)heptyl]oxy] phenyl]-ethanone) (Cayman) 10 μM을 각각의 세포에 1시간 동안 전처리하였다. 이 후, LTB4 (300nM)를 처리한 후 24시간 동안 배양하였다. 20μL의 MTT 용액 (5 ㎎/㎖, Sigma-Aldrich)을 각 웰에 가하고 습한 CO2 인큐베이터에서 37 ℃, 4 시간 동안 배양한 후, 상층액을 제거하고, 200 ㎕의 DMSO를 각 웰에 가해 불용성 보라색 포마잔 결정을 용해시켰다. 550 ㎚에서의 흡광도를 마이크로플레이트 리더(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 이용하여 측정하였으며, 모든 측정은 3회 반복 수행하였다.
그 결과, 도 1a 내지 도 1e에 나타낸 바와 같이, BLT2가 발현된 세포(CHO-BLT2 cells)에 BLT2의 리간드인 LTB4 (300nM)를 처리한 경우 (DMSO+), 에탄올을 처리한 경우 (DMSO-)와 비교하여, 세포 성장이 20%에서 35%까지 증가하였고, BLT2가 발현된 세포 (CHO-BLT2)에서, 양성 대조군인 LY255283을 전 처리한 경우, 대조군인 DMSO를 처리한 경우와 비교하여 약 90%의 세포 성장을 나타냈으며, 상기 실시예의 화합물 처리에 따른 세포 성장 억제 효과를 확인하였다. 구체적으로, 본 발명의 화합물 (LMT-692, LMT-694, LMT-696, LMT-1013)을 10μM 전 처리한 경우, 대조군인 DMSO와 비교하여 각각 88.0%, 16.7%, 56.6%, 96.3%의 세포 성장을 나타내었는바, 성장 억제 효과를 확인하였다. 이와 마찬가지로 LMT-837 (65%), LMT-841 (60%), LMT-842 (70%), LMT-883 (99%), LMT-886 (99%), LMT-1016 (99%), LMT-1018 (71.6%), LMT-1019 (99%)의 화합물에서도 성장 억제효과를 확인하였다.
또한, 도 2a 내지 도 2d에 나타낸 바와 같이, BLT2가 발현된 세포(CHO-BLT2 cells)에 BLT2의 리간드인 LTB4 (300nM)를 처리한 경우 (DMSO+), 에탄올을 처리한 경우 (DMSO-)와 비교하여, 세포 성장이 20%에서 35%까지 증가하였고, BLT2가 발현된 세포 (CHO-BLT2)에서, 양성 대조군인 LY255283을 전 처리한 경우, 대조군인 DMSO를 처리한 경우와 비교하여 약 90%의 세포 성장을 나타냈으며, 상기 실시예의 화합물 처리에 따른 세포 성장 억제 효과를 확인하였다. 구체적으로, 본 발명의 화합물 AC-1632 (78.7%), AC-1635 (71.6%), AC-1646 (72.1%) 및 AC-1650 (82.2%)의 화합물에서 성장 억제효과를 확인하였다.
상기 실험결과는, 본 발명의 화합물 (LMT-692, LMT-696, LMT-837, LMT-841, LMT-842, LMT-883, LMT-886, LMT-1013, LMT-1016, LMT-1018, LMT-1019, AC-1632, AC-1635, AC-1646 및 AC-1650)은 BLT2로 유도된 세포 증식을 매우 우수한 효율로 억제할 수 있으며, 상기 화합물은 BLT2 관련 만성 폐쇄성 폐질환의 치료제로 활용 가능한 약학적 성분 (BLT2-blocking pharmacological molecules)으로 이용될 수 있음을 의미한다.
실험예
3.
LTB
4
로
유도된
BLT2
의존적인 주화성 저해효과 확인
주화성 (Chemotactic motility)은 6.5-㎜ 직경의 폴리카보네이트 필터 (8-μm 의 공극 크기, Corning Costar)를 구비한 Transwell 챔버를 이용하여 분석하였다. 구체적으로, 필터의 아래쪽 표면을 37 ℃에서 1시간 동안 무혈청 RPMI 1640 배지 중의 10 ㎍/㎖ 파이브로넥틴으로 코팅하였다. 다양한 양의 LTB4를 포함한 RPMI 1640 배지와 함께 건조, 코팅된 필터를 Transwell 챔버의 아래쪽 웰에 두고, 무혈청 RPMI 1640 배지에 BLT1 및 BLT2를 안정적으로 발현하는 CHO 세포를 최종적으로 2 × 104 cells/100 ㎕로 윗쪽 웰에 로딩하여 실험하였다.
저해제들의 효과를 평가할 때 세포들은 분주 전 30분 동안 각각의 저해제로 전처리하였다. 37 ℃, 5% CO2에서 3시간 동안 배양한 후, 필터들을 메탄올로 3분 동안 고정시키고, 헤마톡실린 및 에오신으로 10분 동안 염색하였다. 본 실험에서, 세포는 BLT2가 발현된 세포(CHO-BLT2 cells) 및 BLT1이 발현된 세포(CHO-BLT1)를 이용하였으며, 양성대조군으로 각각 LY255283 및 U75302를, 비교대조군으로 BLT2의 리간드인 LTB4 , (300 nM), BLT1의 리간드인 LTB4 (10nM), LPA (lysophosphatidic acid; 100nM)를 이용하였다. 주화성은 광학현미경 하에서 (배율, × 200), 필터의 아래쪽 측면 상의 세포를 계수함으로써 정량하였다. 각 분석에서 6개의 필드를 계수하였고, 각각의 샘플은 2회씩 분석하였으며, 상기 분석은 3회씩 반복 수행하였다.
그 결과, 도 3a, 도 3b 및 하기 표 1에 나타낸 바와 같이, BLT2를 발현하는 세포(CHO-BLT2 cells)에서, 본 발명의 화합물 (LMT-692, LMT-696)의 농도가 증가함에 따라 (10-4, 10-3, 10-2, 10-1, 1, 10 및 102), 무 혈청 조건 하에서 CHO-BLT2 세포의 주화성이 억제됨을 확인하였으며, LMT-692 및 LMT-696의 화합물의 IC50 (50% 억제 농도)는 각각 7.566 μM 및 2.003 μM 이었다.
또한, 하기 표 2에 나타낸 바와 같이, BLT2를 발현하는 세포(CHO-BLT2 cells)에서, 본 발명의 화합물 LMT-1013의 농도가 증가함에 따라, 무 혈청 조건 하에서 CHO-BLT2 세포의 주화성이 억제됨을 확인하였으며, LMT-1013 화합물의 IC50 (50% 억제 농도)는 62.35 nM 이었다. 마찬가지로 BLT1을 발현하는 세포(CHO-BLT1 cells)에서, 본 발명의 화합물 LMT-1013의 농도가 증가함에 따라, 무 혈청 조건 하에서 CHO-BLT2 세포의 주화성이 억제됨을 확인하였으며, LMT-1013 화합물의 IC50 (50% 억제 농도)는 10 μM 이상이였다.
또한, 도 4a 및 도 4b에 나타낸 바와 같이, BLT2가 발현된 세포 (CHO-BLT2 cells)에 BLT2의 리간드인 LTB4 (300nM)를 처리한 경우 (DMSO+), 에탄올을 처리한 경우 (DMSO-)와 비교하여, 세포 주화성이 2.4배 증가 되었으며, 양성대조군으로 사용된 LY255283를 전처리 (10μM)한 경우, 리간드인 LTB4를 처리한 경우와 비교하여 대비 90%의 주화성을 나타냄을 확인하였다. 이와 마찬가지로 BLT1이 발현된 세포 (CHO-BLT1)에서, 리간드인 LTB4 (10nM)를 처리한 경우 (DMSO+), 에탄올을 처리한 경우 (DMSO-)와 비교하여, 세포 주화성이 2.2배 증가되었으며, 양성대조군으로 사용된 U75302를 전처리 (10μM)한 경우, 리간드인 LTB4를 처리한 경우와 비교하여 90%의 주화성을 나타냄을 확인하였다. 다만, 본 발명의 화합물 (LMT-692, LMT-694, LMT-696)의 경우, BLT2가 발현된 세포에 10 μM 전처리한 경우, 리간드인 LTB4 처리 (DMSO+)에 비해 주화성이 각각 66%, 90%, 70.3% 억제됨을 확인한 반면, BLT1가 발현된 세포(CHO-BLT1)에서는 리간드인 LTB4 처리 (DMSO+)에 비해 주화성이 억제되지 않음을 확인하였다.
또한, 도 5a 내지 도 5d 및 하기 표 3에 나타낸 바와 같이, BLT2를 발현하는 세포(CHO-BLT2 cells)에서, 본 발명의 화합물 (AC-1074)의 농도가 증가함에 따라 (10-4, 10-3, 10-2, 10-1, 1, 10 및 102), 무 혈청 조건 하에서 CHO-BLT2 세포의 주화성이 억제됨을 확인하였으며, AC-1074의 화합물의 IC50 (50% 억제 농도)는 6.024 μM 이었다.
또한, 도 6a에 나타낸 바와 같이, BLT2가 발현된 세포(CHO-BLT2 cells)에 BLT2의 리간드인 LTB4 (300nM)를 처리한 경우 (DMSO+), 에탄올을 처리한 경우 (DMSO-)와 비교하여, 세포 주화성이 2.9배 증가되었고, 양성대조군으로 사용된 LY255283를 10 μM 전처리한 경우, 리간드인 LTB4를 처리한 경우와 비교하여 90% 의 주화성을 나타내었으며, 본 발명의 화합물 (AC-1074)을 BLT2가 발현된 세포에 10 μM 전처리한 경우, 리간드인 LTB4를 처리한 경우 (DMSO+)와 비교하여 주화성이 53% 억제됨을 확인하였다.
또한, 도 6b에 나타낸 바와 같이, BLT1이 발현된 세포(CHO-BLT1 cells)에 BLT1의 리간드인 LTB4 (10nM)를 처리한 경우 (DMSO+), 에탄올을 처리한 경우 (DMSO-)와 비교하여, 세포 주화성이 2.8배 증가되었고, 본 발명의 화합물 (AC-1074)을 BLT2가 발현된 세포에 10 μM 전처리한 경우, 리간드인 LTB4를 처리한 경우 (DMSO+)와 비교하여 주화성의 변화가 없음을 확인하였다.
또한, 도 6c에 나타낸 바와 같이, BLT2가 발현된 세포(CHO-BLT2 cells)에 LPA (lysophosphatidic acid) (100nM)를 처리한 경우 (DMSO+), 에탄올을 처리한 경우 (DMSO-)와 비교하여, 세포 주화성이 3.4배 증가되었고, 본 발명의 화합물 (AC-1074)을 BLT2가 발현된 세포에 10 μM 전처리한 경우, 리간드인 LPA를 처리한 경우 (DMSO+)와 비교하여 주화성의 변화가 없음을 확인하였다.
상기 결과로부터, BLT2가 안정하게 발현되고 있는 세포 (CHO-BLT2)에서, 주화성 활성은 LTB4 자극에 인해 증가되며, 본 발명의 화합물 (LMT-692, LMT-696, LMT-1013, 및 AC-1074)은 이러한 주화성을 현저히 저해시킬 수 있는바, LTB4에 의해 유도된 BLT2-의존적 주화성을 저해시키기 위한 약학적 성분으로 이용될 수 있음을 의미한다.
실험예 4. LTB
4
와 BLT2 결합 저해효과 확인
LTB4와 BLT2 결합 (ligand binding affinity) 저해는 동위원소 트리튬(H3) 표기표 LTB4([3H]LTB4, ARC)(specific activity 160.0 Ci/mmol)를 사용하여 분석하였다. 실험방법은 CHO-BLT2 세포 2 × 106 개를 100 ㎜ 배양접시에 깔고 48 시간 동안 배양한 후 다음 과정을 진행한다. 수확한 세포를 균질기(homogenizer)로 1분씩 총 5회 사용하여 세포막의 단백질들을 분리한다. 그 후 4 ℃에서 45,000 RPM으로 40 분간 원심분리를 진행하여 세포막의 단백질만 수확하고 이를 40 ㎍/45 ㎕ 농도로 정량하였다. 동일하게 정량된 BLT2가 포함된 세포막 단백질에 각각 동일한 양의 [3H]LTB4 (5 nM)를 처리하고 농도별(10-9, 10-8, 10-7, 10-6 및 10-5 M)로 화합물을 처리하였을 때, 트리튬이 표기된 LTB4와 BLT2의 결합 억제정도를 Hidex 300sL 액체섬광계수기를 사용하여 측정하였다.
그 결과, 도 7a 및 도 7b에 나타낸 바와 같이, BLT2를 발현하는 세포(CHO-BLT2 cells)에서, 본 발명의 화합물 (LMT-696 및 LMT-1013)의 농도가 증가함에 따라 (10-9, 10-8, 10-7, 10-6 및 10-5) LTB4와 BLT2의 결합이 억제됨을 확인하였으며, LMT-696 및 LMT-1013의 화합물의 IC50 (50% 결합 억제 농도)는 각각 5.6 nM 및 30.74 nM이었다.
또한, 도 7c에 나타낸 바와 같이, BLT2를 발현하는 세포(CHO-BLT2 cells)에서, 본 발명의 화합물 (AC-1074)의 농도가 증가함에 따라 (10-9, 10-8, 10-7, 10-6 및 10-5) LTB4와 BLT2의 결합이 억제됨을 확인하였으며, AC-1074 화합물의 IC50 (50% 결합 억제 농도)는 140.35 nM 이었다.
실험예 5. BLT2 억제를 통한 아토피 치료 효과 확인
5-1. 아토피 동물 모델의 제조
DBL(한국)에서 공급받은 암컷 6주령의 마우스(ICR mouse)에 제모를 수행한 다음날 아토피 피부염 유발 물질인 DNCB(dinitrochlorobenzene)를 도포하였다. 보다 구체적으로 아세톤(acetone) : 올리브오일의 비가 3:1로 구성된 용매에 DNCB를 1 %의 농도로 녹여서 제모된 부위에 도포하여 아토피 피부염을 유도하여, 아토피 마우스 모델을 만들었다.
5-2. 아토피 동물 모델에서의 외형 변화 확인
상기 실시예 5-1에 기재된 아토피 마우스에 DMSO 또는 BLT2 저해 물질로 알려진 LY255283을 10㎎/㎏의 용량으로 총 2회, 복강 내 주사(intraperitoneal injection)한 후, 1주 후 외형 변화를 관찰하였다.
그 결과, 도 8a에 나타낸 바와 같이, LY255283의 약제를 투여한 마우스에서 아토피 피부 질환의 치료 효과를 확인하였다.
5-3. 아토피 동물 모델에서의 가려움증(scratch) 변화 확인
상기 실시예 5-1에 기재된 아토피 마우스에 DMSO 또는 BLT2 저해 물질로 알려진 LY255283을 10㎎/㎏의 용량으로 총 2회, 복강 내 주사(intraperitoneal injection)한 후, 1주 후 가려움증(scratch) 변화를 관찰하였다.
그 결과, 도 8b에 나타낸 바와 같이, LY255283의 약제를 투여한 마우스에서 가려움증이 개선되어, 아토피 피부 질환의 치료 효과를 확인하였다.
5-4. 아토피 동물 모델에서의 조직 검사 결과 확인
상기 실시예 5-1에 기재된 아토피 마우스에 DMSO 또는 BLT2 저해 물질로 알려진 LY255283을 10㎎/㎏의 용량으로 총 2회, 복강 내 주사(intraperitoneal injection)한 후, 1주 후 hematoxylin-eosin 염색을 통해 마우스 피부 조직 검사를 수행하였다.
그 결과, 도 8c에 나타낸 바와 같이, LY255283의 약제를 투여한 마우스에서 아토피 피부 질환의 치료 효과를 확인하였다.
실험예 6. 화합물 LMT-1013의 아토피 치료 효과 확인
6-1. DNCB 유도 아토피 동물 모델에서 LMT-1013의 효능 확인
6-1-1. DNCB 유도 아토피 동물 모델의 제조
LMT-1013 (분자량 335.4)은 한국파비스제약에서 파우더 형태로 제공받아 적절한 용매에 녹여서 사용하였고, DNCB(2,4-dinitrochlorobenzen)(#138630, Aldrich)는 99% acetone(100014, Merck)과 올리브 오일(압착 올리브유, CJ)을 3:1로 섞은 용액을 용매로 사용하였다. Vehicle은 Propylene glycol 과 에탄올을 7:3으로 혼합한 것을 사용하였다. 6주령 암컷 무모 마우스 (hairless mouse)(CrljOri:SKH1-hr, 오리엔트바이오)를 1주일간 순응시킨 후 4군으로 분리하여, 아무것도 처리하지 않은 무처리군, DNCB로 아토피피부염 유도 후 vehicle처리군, DNCB유도 후 LMT-1013 1%, 2% 처리군 총 4개의 군으로 나누어 실험에 사용하였다.
상기와 같이 마우스 군을 분리한 후, 7일 동안 1% DNCB 용액을 mouse 등에 매일 200㎕ 씩 도포하였다. 일주일 후 2일 간격으로 총 7번 0.1% DNCB용액을 위와 같은 방법으로 도포하였다. 0.1% DNCB용액을 도포하며 14일 동안 Vehicle을 용매로 한 LMT-1013시료와 vehicle을 오전, 오후로 나누어 mouse 등에 200㎕씩 도포하였다. 사진은 처음 아토피피부염을 유도하기 전, 유도 7일 후, 14일 후 21일 후 측정하였다. 병변을 유도한지 21일째 mouse의 등을 사진을 촬영하고, 해부하여 등 조직 및 혈액, 비장을 채취하였다.
그 결과, 도 9에 나타낸 바와 같이, 1% DNCB로 병변을 유도하고 3일후부터 등 피부는 벗겨지고 각질이 일어나기 시작하였다. 병변 유도 7일 후 피부가 벗겨져 각질이 딱딱해지는 과각화증이 일어나는 것이 관찰되었으며, 시료 처리 후 시간 의존적으로 병변이 감소하는 것을 확인하였다. 병변 유도 후 14일부터 Vehicle군과 비교하여 LMT-1013 2% 처리군들은 각질이 많이 적어지고 피부 상태도 호전되었다. 병변 유도 21일에는 vehicle군은 부분적으로 약간의 각질이 확인되었지만, LMT-1013 처리군 중 LMT-1013 2%가 육안 상으로 개선효능을 보였다.
6-1-2. 경피수분손실량 및 피부수분함유량 측정
일반적으로 아토피 피부염은 피부장벽이 망가져 보습이 잘 되지 않고, 수분이 손실되는 특징을 가지므로, 수분 손실을 억제하는 것을 아토피 병변 개선 효과의 지표로 삼을 수 있기 때문에 mouse 등의 경표피 수분 손실량(TEWL) 및 피부수분함유량(hydration)을 측정하였다. 상기 실시예 6-1-1에 기재된 아토피 마우스의 경피수분손실량 (TEWL, Trans Epidermal Water Loss)은 AquaFlux (Biox, London, UK)를 이용해서 측정하였고, 피부수분함유량(hydration)는 Skin-O-Mat (COSMOMEP, Berlin, Germany)를 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 10에 나타낸 바와 같이, DNCB로 아토피 병변 유도 7일 후 Vehicle의 TEWL수치는 100 g/m2/h 이상으로 증가하였고, LMT-1013 2% 처리군은 유도 14일 후 vehicle군에 대비 10% 감소하였으며, 유도 21일에 LMT-1013 2% 처리군은 75 g/m2/h 정도로 약간 감소되었다. 또한, DNCB로 유도한 마우스의 등 수분함유량(hydration)을 측정한 결과, 무처리군에 비하여 DNCB로 유도한 군들이 무처리군 대비 50%이하로 저하되었지만, 21일차에는 LMT-1013 2% 처리군이 vehicle 대비 유의한 수준으로 증가된 것을 확인하였다. 따라서 LMT-1013 2% 처리군은 무모 마우스에서 vehicle에 비해 피부장벽 기능을 강화시킨다는 것을 알 수 있다.
6-1-3. H&E 염색
상기 실시예 6-1-1에 기재된 아토피 마우스의 등 조직을 4% 포르말린(#F8775, Sigma)으로 고정한 후 H&E(Hematoxylin and eosin)으로 염색 하였다. 헤마톡실린은 세포의 핵과 같은 산성과 만나서 청색으로 염색하고, 에오신은 염기성과 만나서 다른 세포질 성분과 아교질(collagen)을 붉은 색으로 염색하였다. 표피(epidermis)의 두께는 마리당 2번씩 촬영한 조직 사진을 이용하여 image J program을 사용해 임의로 3군데 측정한 후 평균값을 구하였다.
그 결과, 도 11에 나타낸 바와 같이, 무처리군에 비해 DNCB를 처리하여 아토피 피부염을 유도한 군에서는 표피(Epidermis)의 두께가 증가하였으며, 표피층의 두께를 측정한 결과 DNCB 유도 후 vehicle 처리군의 표피 두께는 100 um 이상으로 증가하였고, LMT-1013 2% 처리군은 표피의 두께가 감소하였다. 또한 Vehicle 처리군은 표피의 최상위 층의 세포 수가 증가한 것으로 보아 과각화가 일어났음을 알 수 있으며, 진피 위층에 세포핵이 많이 관찰되어 이를 통해 면역세포가 진피(dermis)의 위층으로 이동하여 면역반응이 활발히 일어났음을 알 수 있다. 반면, LMT-1013 2% 처리군은 Vehicle군보다 면역세포가 덜 침투하는 것을 확인하였다.
6-1-4. 톨루이딘 블루 염색
상기 실시예 6-1-1에 기재된 아토피 마우스 조직의 Mast cell 염색을 위하여 1% NaCl pH2.3 용액에 70% 에탄올에 1% 로 만든 톨루이딘 블루 (toluidine blue)(#T3260, Sigma Aldrich) 용액을 섞어 0.1%로 만든 뒤, deparaffinization이 끝난 조직 슬라이드를 2-3분간 염색하였다. 염색이 끝난 슬라이드를 증류수에 3회 (5분/회) 세척한 뒤, dehydration과정을 95%, 100% 에탄올, xylene(280130101, Junsei)용액에 각 1회씩 (5분/회) 세척하여 완료하였다. 완성된 슬라이드는 커버 슬라이드로 덮어 굳힌 뒤, image J program을 이용하여 진피층에 존재하는 mast cell의 수를 조사한다. 임의로 선정한 3곳의 사진을 찍어 평균값을 구하여 mast cell의 수를 조사하였다.
그 결과, 도 12에 나타낸 바와 같이, 1240(w)x700±150(h)의 면적당 mast cell을 counting하였을 때, 무처리군은 45개였고 DNCB 유도 후 vehicle처리군은 100개였다. 한편 DNCB 유도 후 LMT-1013 처리군은 감소하였고, 이중 LMT-1013 2%가 vehicle군에 비해 절반수준으로 mast cell의 수를 감소시켰다. 상기로부터 LMT-1013 1% 처리군도 mast cell infiltration에 대해서는 감소시켜 주는 효능이 있음을 확인하였다.
6-1-5. 혈액 분석
상기 실시예 6-1-1에 기재된 아토피 마우스의 무처리군 및 Vehicle군, LMT-1013 처리군의 혈액을 채취하고 채취한 혈액을 8,000RPM에서 15분간 원심 분리하여 혈장을 분리하였다. 아토피피부염의 마커로 쓰이며 아토피 피부염에서 가장 중요한 요인 중 하나인 면역글로불린E(IgE)와 면역세포의 Th2 싸이토카인 중 하나인 인터류킨-4(IL-4)의 양을 ELISA실험법을 이용하여 혈장에서 측정하였다. IgE ELISA kit(Mouse IgE Ready-SER-Go!, eBioscience) 와 IL-4 ELISA kit(Mouse IL-4 ELISA Ready-SET-Go!,eBioscience)를 사용하였다.
그 결과, 도 13에 나타낸 바와 같이, IgE 단백질 양은 vehicle군에서 증가 하였고 LMT-1013 처리군에서는 감소하였다. 또한, IL-4 단백질 양도 vehicle군에서는 증가하였으며 LMT-1013 처리군에서는 감소하였다.
6-2. 아토피 피부염 유효마커 확인
6-2-1. RBL-2H3 세포에서 탈과립 측정
Rat basophilic leukemia cell인 RBL-2H3 세포는 한국 세포주 은행(Korea Cell Line Bank; Seo, Korea)에서 분양받아 사용하였다. 상기 RBL-2H3 세포로부터 탈과립화 측정은 탈과립의 바이오마커 인 β-hexosaminidase 분비 저해 활성을 측정하였다. 0.5 μg/ml 농도의 dinitropheny-immunoglobulin E(DNP-IgE)를 함유한 DMEM 배지를 사용하여, 24-well plates에 RBL-2H3 세포를 2 × 105 cells/well의 밀도로 분주한 뒤, 37oC, 5% CO2 incubator에서 12시간 배양하였다. 각 세포들을 Siraganian buffer (119 mM NaCl, 5 mM KCl, 5.6 mM glucose, 0.4 mM MgCl2, 25 mM PIPES, 1 mM CaCl2, 0.1% BSA, pH 7.2)로 2회 세척 한 다음, 37oC, 5% CO2 incubator에서 동일 buffer로 10분간 배양한 후 추출물 및 분획을 농도별(10, 30, 100 μM)로 희석시켜 세포에 처리하여 37oC, 5% CO2 incubator에서 30분 동안 반응 시켰다. 이후 DNP-bovine serum albumin(DNP-BSA)을 최종 농도 100 ng/ml이 되도록 가하여 37oC, 5% CO2 incubator에서 2 시간 반응시키고, ice bath에서 10분간 배양한 후 반응을 종결시켰다. 상층액 40 μl를 96-well plate에 옮기고 substrate buffer (2 mM 4-p-nitrophenyl-N-acetyl-β-D-glucosaminide, 0.05 M Sodium citrate, pH 4.5) 40 μl를 가하고 37℃에서 1시간 동안 배양시킨 다음 각 well 당 stop solution(0.1 M Na2CO3/NaHCO3, pH 10.5) 200 μl를 첨가하여 반응을 종결시키고 405 nm에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 도 14에 나타낸 바와 같이, 30 uM 농도에서 탈과립을 저해하는 것으로 나타났는바, 이는 알러지 반응으로 인한 가려움증을 개선시켜줄 수 있다는 것을 의미한다.
상기로부터, DNCB를 이용하여 mouse 등에 아토피 피부염을 유도한 경우, 전반적인 아토피 피부염 증상을 개선시킬 수 있음을 의미한다. 등 표면은 육안으로 보았을 때 LMT-1013 2% 처리 시 개선됨이 관찰되었으며, 경표피수분손실량(TEWL), 피부수분함유량 (Hydration) 에서 모두 개선된 결과치를 보여주었다. 또한, 등조직을 분리하여 H&E 염색을 하였을 때, 아토피 피부염에서 나타나는 표피 증식 현상이 LMT-1013 2% 처리 시 많이 호전되는 것을 관찰할 수 있었으며, 진피에서는 Mast cell infiltration 역시 LMT-1013 처리 시 감소되는 것을 확인할 수 있었다. 아울러 혈액에서 아토피 피부염의 주요 요인인 IgE와 IL-4의 발현도 감소시켜 주었다.
따라서 LMT-1013은 DNCB 유도 아토피피부염 모델에서 아토피 피부염을 개선하는 효능을 보이며 저하된 피부장벽 기능을 회복시킬 수 있을 것으로 판단되며, LMT-1013은 mast cell의 탈과립을 저해하는 것으로 보아 아토피 피부염에 효능을 나타내는 것을 의미한다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (5)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 아토피 (atopy) 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 C1~C10의 알킬이고,
R2는 ,,
,
, 또는
이며,
Ra는,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 또는 하이드록시이고,
Rb는,
,
, 또는
이고,
RC는,
, 또는
이고,
Rd는 수소 또는이고,
Re는또는
이고,
R3는 수소 또는 플루오르이다.
- 제 1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 아토피 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
tert-부틸 4-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤조일)피페라진-1-카복실레이트; N-페닐-N-(3-(4-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-에틸피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-사이클로헥실피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-(사이클로헥실메틸)피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-아이소부틸피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-페닐-N-(3-(4-(4-(프로프-2-이닐)피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(4-(4-시아노피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; tert-부틸 4-(4-(3-(N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤조일)피페라진-1-카복실레이트; N-(3-플루오로페닐)-N-(3-(4-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-플루오로페닐)-N-(3-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; tert-부틸 4-(4-(3-(N-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤조일)피페라진-1-카복실레이트; N-(4-플루오로페닐)-N-(3-(4-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(4-플루오로페닐)-N-(3-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(4-(몰폴린-4-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-페닐-N-(3-(4-(피페리딘-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N,N-다이에틸-4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤즈아마이드; N-페닐-N-(3-(3-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(3-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; tert-부틸-4-(3-(3-(N-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)벤조일)피페라진-1-카복실레이트; N-(4-플루오로페닐)-N-(3-(3-(피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(4-플루오로페닐)-N-(3-(3-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)페닐)프로프-2-이닐)펜탄아마이드; N-(3-(4-하이드록시페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-이닐)페녹시)아세트산; tert-부틸 4-(5-(3-((N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)피콜리노일)피페라진-1-카복실레이트; N-페닐-N-(3-(6-(피페라진-1-카보닐)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)펜탄아마이드; N-(3-(6-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)-N-페닐펜탄아마이드; N,N-다이에틸-4-(3-(N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드; N,N-다이에틸-4-(3-(N-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드; N-(3-(4-(N,N-다이에틸설파모일)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; N-(3-(4-(N-아이소프로필설파모일)페닐)프로프-2-이닐)-N-페닐펜탄아마이드; tert-부틸 4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤조에이트; 4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로-1-핀-1-일)벤조익산; N-에틸-4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드; N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드; 에틸 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아미도)아세테이트; 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아미도)아세틱산; 메틸 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아미도)프로파노에이트; 2-(4-(3-(N-페닐펜탄아미도)프로프-1-인-1-일)벤즈아미도)프로피오닉산; 2-(4-(3-(N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)페녹시)아세트산; 및 2-(4-(3-(N-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)프로프-1-이닐)페녹시)아세트산.
- 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 아토피 (atopy) 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서,
R1은 C1~C10의 알킬,, 또는
이고,
R2는 수소,, 또는
이고,
R3는 수소,, 또는
이고,
R4는 수소,, 또는
이고,
여기서 Ra는 수소, C1~C10의 알킬, C1~C5의 카르복실,,
,
,
, 또는
이고,
R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시이며,
이 때, R1이 C1~C10의 알킬이고, Ra가 수소 또는 C1~C10의 알킬인 경우; 및 R2, R3, 및 R4가 모두 동시에 수소인 경우;는 제외한다.
- 제 3항에 있어서,
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 아토피 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
N-((3'-(4-메틸페닐설폰아미도)바이페닐-4-일)메틸)-N-페닐펜탄아마이드; N-(4'-((N-페닐펜탄아미도)메틸)바이페닐-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드; N-(3-플루오로페닐)-N-((3'-(4-메틸페닐설폰아미도)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드; N-(4'-((N-3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드; 1-(3-플루오로페닐)-1-((4'-메톡시바이페닐-4-일)메틸)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아; N-(3-플루오로페닐)-N-((4'-메톡시바이페닐-4-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐설폰일)메탄아마이드; 1-(3-플루오로페닐)-1-((4'-하이드록시바이페닐-4-일)메틸)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아; 2-(4'-((1-(3-플루오로페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레이도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 4-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)부탄산; 2-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)-2-메틸프로판산; (E)-3-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아크릴산; 3-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)프로판산; N-(3-플루오로페닐)-N-((4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드; 프로프-2-인일 2-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세테이트; N-(3-플루오로페닐)-N-((4'-(프로프-2-이닐옥시)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드; N-((2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸)-N-페닐펜탄아마이드; 2-(4'-((N-페닐펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-플루오로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-클로로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-브로모페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-m-톨릴펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; N-((4'-하이드록시바이페닐-4-일)메틸)-N-(3-니트로페닐)펜탄아마이드; 2-(4'-((N-(3-니트로페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-(4'-((N-(3-아이오도페닐)펜탄아미도)메틸)바이페닐-4-일옥시)아세트산; 2-((4'-((N-(3-플루오로페닐)아세트아미도)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)아세트산; N-((4'-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)바이페닐-4-일)메틸)-N-페닐펜탄아마이드; N-(4-플루오로페닐)-N-((4'-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드; N-((3'-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)바이페닐-4-일)메틸)-N-페닐펜탄아마이드; 및 N-(4-플루오로페닐)-N-((3'-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)바이페닐-4-일)메틸)펜탄아마이드.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 BLT2 (Leukotriene B4 receptor 2) 활성을 저해시키는 것을 특징으로 하는, 아토피 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170010616 | 2017-01-23 | ||
| KR20170010616 | 2017-01-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180087164A true KR20180087164A (ko) | 2018-08-01 |
| KR102010947B1 KR102010947B1 (ko) | 2019-08-14 |
Family
ID=63227778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020180007262A KR102010947B1 (ko) | 2017-01-23 | 2018-01-19 | Blt 저해 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 아토피 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102010947B1 (ko) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008073929A1 (en) * | 2006-12-11 | 2008-06-19 | Wyeth | Ion channel modulators |
| KR20130017073A (ko) * | 2011-08-05 | 2013-02-19 | 동국대학교 산학협력단 | 신규한 바이페닐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| KR20170012152A (ko) * | 2015-07-24 | 2017-02-02 | 동국대학교 산학협력단 | Blt 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR20180087157A (ko) * | 2017-01-23 | 2018-08-01 | 동국대학교 산학협력단 | Blt 저해 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
-
2018
- 2018-01-19 KR KR1020180007262A patent/KR102010947B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008073929A1 (en) * | 2006-12-11 | 2008-06-19 | Wyeth | Ion channel modulators |
| KR20130017073A (ko) * | 2011-08-05 | 2013-02-19 | 동국대학교 산학협력단 | 신규한 바이페닐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| KR20170012152A (ko) * | 2015-07-24 | 2017-02-02 | 동국대학교 산학협력단 | Blt 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR20180087157A (ko) * | 2017-01-23 | 2018-08-01 | 동국대학교 산학협력단 | Blt 저해 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102010947B1 (ko) | 2019-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5980846B2 (ja) | ベータおよびガンマ−アミノ−イソキノリンアミド化合物および置換ベンズアミド化合物 | |
| EP1385820B1 (de) | Anthranilsäureamide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als antiarrhythmika sowie pharmazeutische zubereitungen davon | |
| AU2012311606C1 (en) | Alkylamidothiazoles, cosmetic or dermatological preparations containing said alkylamidothiazoles, and use thereof to combat or prevent undesired pigmentation of the skin | |
| TWI242005B (en) | Ortho, ortho-substituted nitrogen-containing bisaryl compounds, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical preparations comprising them | |
| CZ291556B6 (cs) | Inhibitory adheze buněk a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| EP1399423B1 (de) | Anthranilsäureamide mit heteroarylsulfonyl-seitenkette und ihre verwendung als antiarrhythmische wirkstoffe | |
| US8409595B2 (en) | Method for decreasing sebum production | |
| WO2001025189A1 (de) | 2'-substituierte 1,1'-biphenyl-2-carbonamide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| EP1339675A1 (de) | Ortho, meta-substituierte bisarylverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| WO2002048131A1 (de) | Arylierte furan- und thiophencarbonsäureamide mit kalium kanal blockierender wirkung | |
| IL126458A (en) | Calcium receptor inhibiting calcilytic compounds | |
| US20040034069A1 (en) | Nitrogen-containing compounds and their use as glycine transport inhibitors | |
| DE69724127T2 (de) | Substituierte benzyliden-indenyl-formamide, acetamide und propionamide | |
| US11447483B2 (en) | Tripartite androgen receptor eliminators, methods and uses thereof | |
| KR101796390B1 (ko) | Blt 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20130016734A (ko) | 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 약학조성물 | |
| KR102010947B1 (ko) | Blt 저해 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 아토피 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR20110097701A (ko) | 티오세미카바존 유도체를 함유한 미백용 조성물 | |
| KR20180087157A (ko) | Blt 저해 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR101246682B1 (ko) | 아릴티오우레아 유도체를 함유한 미백용 조성물 | |
| US20230011131A1 (en) | Novel compound for inhibiting histone acetyltransferase p300 and anti-fibrosis composition comprising same | |
| US11730714B2 (en) | Compounds for the treatment of neuromuscular disorders | |
| KR20090056584A (ko) | 스핑고실포스포릴콜린의 작용을 조절하는 약학 조성물 | |
| KR20210018170A (ko) | 히스톤 아세틸트렌스퍼라제 p300 억제용 신규 화합물 및 이를 포함하는 항섬유화 조성물 | |
| KR100643511B1 (ko) | 히드록삼산 유도체 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |