JP4657282B2 - Ｘａインヒビターとして使用するための新規なカルボキサミド - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、有益な特性を有する新規な下記一般式の置換カルボン酸アミド、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩に関する。
Figure 0004657282
上記一般式Ｉの化合物並びにその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩、及びそれらの立体異性体は、有益な薬理学的特性、特に抗血栓活性及び因子Xa-阻害活性を有する。
従って、本出願は、上記一般式Ｉの新規化合物、その製法、該薬理学的に有効な化合物を含有する医薬組成物、その製法及び使用に関する。
第１の態様において上記一般式中、
Ａは、下記一般式の基
Figure 0004657282
（式中、
ｍは、数１又は２を表し、
Ｒ6aは、相互独立的に、水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子又はＣ1-3-アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル若しくはＣ1-3-アルキルカルボニルアミノ基を表し、かつ
Ｒ6bは、相互独立的に、水素原子、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルキルオキシカルボニル又はＣ1-3-アルキルスルホニル基を表し、但し、
上記置換5-〜7-員基Ａ中、置換基として任意に導入されるヘテロ原子は、正確に１個の炭素原子によっては別のヘテロ原子から隔てられていない）、又は
下記一般式の基







































Figure 0004657282
（式中、
ｍは、数１又は２を表し、
Ｘ1は、酸素原子又はメチレン、-ＮＲ6b-、カルボニル若しくはスルホニル基を表し、
Ｘ2は、酸素原子又は-ＮＲ6b基を表し、
Ｘ3は、メチレン、カルボニル又はスルホニル基を表し、
Ｘ4は、酸素若しくはイオウ原子、-ＮＲ6b又はカルボニル基を表し、
Ｘ5は、カルボニル又はスルホニル基を表し、
Ｘ6は、酸素原子、-ＮＲ6b又はメチレン基を表し、
Ｘ7は、酸素若しくはイオウ原子又は-ＮＲ6b基を表し、
Ｘ8は、メチレン又はカルボニル基を表し、
Ｘ9は、-ＮＲ6b又はカルボニル基を表し、
Ｘ10は、スルフィニル又はスルホニル基を表し、かつ
Ｒ6aは、相互独立的に、水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子又はＣ1-3-アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル若しくはＣ1-3-アルキルカルボニルアミノ基を表し、かつ
Ｒ6bは、相互独立的に、水素原子、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル又はＣ1-3-アルキルスルホニル基でよく、但し、
上記置換5-〜7-員基Ａ中、置換基として任意に導入されるヘテロ原子は、正確に１個の炭素原子によっては別のヘテロ原子から隔てられていない）を表し、
Ｒ1は、水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ1-3-アルキル基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、Ｃ2-3-アルケニル、Ｃ2-3-アルキニル、ニトロ、アミノ、Ｃ1-3-アルコキシ、モノ-、ジ-若しくはトリフルオロメトキシ基を表し、
Ｒ2は、水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、
Ｒ3は、水素原子、Ｃ2-3-アルケニル若しくはＣ2-3-アルキニル基又は直鎖若しくは分岐Ｃ1-6-アルキル基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよく、かつ任意に、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ1-5-アルキルオキシ基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、アリルオキシ、プロパルギルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1-5-アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボキシ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-5-アルキルオキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-8-アルキルオキシカルボニルアミノ、メルカプト、Ｃ1-3-アルキルスルファニル、Ｃ1-3-アルキルスルフィニル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキルスルファニル、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキルスルフィニル、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、プロパルギルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1-3-アルキルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、Ｃ1-5-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルスルホニルアミノ、N-(Ｃ1-3-アルキルスルホニル)-Ｃ1-3-アルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ、4-〜7-員シクロアルキレンイミノカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ若しくはグアニジノ基で置換されていてもよい）、
カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、Ｃ4-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、
フェニル若しくはヘテロアリール、フェニルカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヘテロアリール-Ｃ1-3-アルキル基（任意に、該フェニル若しくはヘテロアリール部分で、フッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ1-3-アルキル、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルキルオキシ、モノ-、ジ-若しくはトリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、4-〜7-員シクロアルキレンイミノカルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシカルボニル又はＣ1-3-アルキルオキシカルボニルアミノ基にて一置換若しくは多置換されていてもよい）、
3-〜7-員シクロアルキル、シクロアルキレンイミノ、シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル若しくはシクロアルキレンイミノ-Ｃ1-3-アルキル基（該環部分内で、メチレン基が、任意にＣ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルキルカルボニル基で置換されていてもよい-ＮＨ-基又は酸素原子と置き換わっていてもよく、かつさらに、該-ＮＨ-、-Ｎ(Ｃ1-3-アルキルカルボニル)-若しくは-Ｎ(Ｃ1-3-アルキル)-基に隣接するメチレン基が、各場合カルボニル若しくはスルホニル基と置き換わっていてもよく、但し、２個の窒素原子が正確に１個の-ＣＨ2-基で相互に隔てられている前記定義どおりのシクロアルキレンイミノ基を除く）を表し、
Ｒ4は、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、或いは
Ｒ3とＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ3-7-シクロアルキル基を表し（このとき、該Ｃ3-7-シクロアルキル基の１個のメチレン基が、イミノ、Ｃ1-3-アルキルイミノ、アシルイミノ又はスルホニルイミノ基と置き換わっていてもよい）、
Ｒ5は、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、
Ｂは、下記式の基
Figure 0004657282
（式中、
ｎは、数１又は２を表し、
Ｒ7は、水素原子又はＣ1-3-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-5-アルキルオキシカルボニル、カルボキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルオキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノ又はＣ1-3-アルキルアミノ基を表し、かつ
Ｒ8は、相互独立的に、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3-アルキル基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、Ｃ2-3-アルケニル若しくはＣ2-3-アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ又はニトリル基を表す）を表し、
同時に、別に明言しない限り、前記定義で言及した用語”ヘテロアリール基”は、単環式の5-又は6-員ヘテロアリール基を意味し、さらに、
該6-員ヘテロアリール基は、１、２又は３個の窒素原子を含み、かつ
該5-員ヘテロアリール基は、任意にＣ1-3-アルキル、フェニル若しくはフェニル-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、酸素若しくはイオウ原子或いは
任意にＣ1-3-アルキル、フェニル、アミノ-Ｃ2-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ2-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ2-3-アルキル、4-〜7-員シクロアルキレンイミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはフェニル-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、又は酸素若しくはイオウ原子と、さらに窒素原子或いは
任意にＣ1-3-アルキル若しくはフェニル-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基と、２若しくは３個の窒素原子を含み、
かつさらに、任意にフッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシ基、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ若しくはＣ3-6-シクロアルキレンイミノ基で置換されていてもよいフェニル環が、２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合していてもよく、
かつ該結合は、前記ヘテロ環部分又は縮合しているフェニル環の窒素原子又は炭素原子を介して達成されており、
さらに、上記定義に含まれる２個より多くの炭素原子を有するアルキル基及びアルコキシ基は、別に明言しない限り、直鎖又は分岐していてよく、前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なってよく、
かつ前記定義に含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい。
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩。
単環式ヘテロアリール基の例は、ピリジル、N-オキシ-ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、[1,2,3]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、[1,2,4]トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、[1,2,4]トリアゾリル、[1,2,3]トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、[1,2,3]オキサジアゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、フラザニル(furazanyl)、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、[1,2,3]チアジアゾリル、[1,2,4]チアジアゾリル又は[1,2,5]チアジアゾリル基である。
二環式ヘテロアリール基の例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ[c]フラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ[c]チオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[c]イソチアゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[c]イソキサゾリル、ベンゾ[d]イソキサゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[1,2,3]チアジアゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、キノリニル、N-オキシ-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、N-オキシ-キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、インドリル、イソインドリル又は1-オキサ-2,3-ジアザ-インデニル基である。
前記定義で言及したＣ1-8-アルキル基の例は、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、neo-ペンチル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、1-ヘプチル、2-ヘプチル、3-ヘプチル、4-ヘプチル、1-オクチル、2-オクチル、3-オクチル又は4-オクチル基である。
前記定義で言及したＣ1-8-アルキルオキシ基の例は、メチルオキシ、エチルオキシ、1-プロピルオキシ、2-プロピルオキシ、n-ブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、tert-ブチルオキシ、1-ペンチルオキシ、2-ペンチルオキシ、3-ペンチルオキシ、neo-ペンチルオキシ、1-ヘキシルオキシ、2-ヘキシルオキシ、3-ヘキシルオキシ、1-ヘプチルオキシ、2-ヘプチルオキシ、3-ヘプチルオキシ、4-ヘプチルオキシ、1-オクチルオキシ、2-オクチルオキシ、3-オクチルオキシ又は4-オクチルオキシ基である。
カルボキシ基にインビボ変換しうる基は、例えば、アルコールでエステル化されたカルボキシ基を意味し、該アルコール部分は、好ましくはＣ1-6-アルカノール、フェニル-Ｃ1-3-アルカノール、Ｃ3-9-シクロアルカノール、Ｃ5-7-シクロアルケノール、Ｃ3-5-アルケノール、フェニル-Ｃ3-5-アルケノール、Ｃ3-5-アルキノール又はフェニル-Ｃ3-5-アルキノール（但し、二重結合又は三重結合を有する炭素原子から始まる酸素原子への結合はないことを条件とする）、Ｃ3-8-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルカノール又は下記式のアルコールである。
Ｒ9-ＣＯ-Ｏ-(Ｒ10ＣＲ11)-ＯＨ
（式中、
Ｒ9は、Ｃ1-8-アルキル、Ｃ5-7-シクロアルキル、フェニル又はフェニル-Ｃ1-3-アルキル基を表し、
Ｒ10は、水素原子、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ5-7-シクロアルキル又はフェニル基を表し、かつ
Ｒ11は、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表す。）
カルボキシ基からインビボ分解しうる好ましい基として、Ｃ1-6-アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n-ブチルオキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ若しくはシクロヘキシルオキシ基、又はフェニル-Ｃ1-3-アルコキシ基、例えばベンジルオキシ基が挙げられる。
Ｒ3がカルボキシ基にインビボ変換しうる基を含む一般式Ｉの当該化合物は、Ｒ3がカルボキシ基を含む一般式Ｉの当該化合物のプロドラッグである。
本発明の第２の態様は、式中、
Ａは、下記一般式の基
Figure 0004657282
（式中、
ｍは、数１又は２を表し、
Ｒ6aは、相互独立的に、水素若しくはフッ素原子、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル又はＣ1-3-アルキルカルボニルアミノ基を表し、かつ
Ｒ6bは、相互独立的に、水素原子、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル又はＣ1-3-アルキルスルホニル基でよく、但し、
上記置換5-〜7-員基Ａ中、置換基として任意に導入されるヘテロ原子は、正確に１個の炭素原子によっては別のヘテロ原子から隔てられていない）、又は
下記一般式の基
















Figure 0004657282
（式中、
ｍは、数１又は２を表し、
Ｘ1は、メチレン、-ＮＲ6b-、カルボニル又はスルホニル基を表し、
Ｘ2は、酸素原子又は-ＮＲ6b基を表し、
Ｘ3は、メチレン、カルボニル又はスルホニル基を表し、
Ｘ4は、酸素若しくはイオウ原子、-ＮＲ6b又はカルボニル基を表し、
Ｘ5は、カルボニル又はスルホニル基を表し、
Ｘ8は、カルボニル基を表し、
Ｘ9は、カルボニル基を表し、
Ｒ6aは、相互独立的に、水素若しくはフッ素原子、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル又はＣ1-3-アルキルカルボニルアミノ基を表し、かつ
Ｒ6bは、相互独立的に、水素原子、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル又はＣ1-3-アルキルスルホニル基でよく、但し、
上記置換5-〜7-員環式基Ａ中、置換基として導入されるヘテロ原子は、正確に１個の炭素原子によっては別のヘテロ原子から隔てられていない）を表し、
Ｒ1は、水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ1-3-アルキル基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、Ｃ2-3-アルケニル、Ｃ2-3-アルキニル、ニトロ、アミノ、Ｃ1-3-アルコキシ、モノ-、ジ-若しくはトリフルオロメトキシ基を表し、
Ｒ2は、水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、
Ｒ3は、Ｃ2-3-アルケニル若しくはＣ2-3-アルキニル基又は直鎖若しくは分岐Ｃ1-6-アルキル基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよく、かつ任意にニトリル、ヒドロキシ、Ｃ1-5-アルキルオキシ基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、アリルオキシ、プロパルギルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1-5-アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボキシ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-5-アルキルオキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-8-アルキルオキシカルボニルアミノ、メルカプト、Ｃ1-3-アルキルスルファニル、Ｃ1-3-アルキルスルフィニル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキルスルファニル、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキルスルフィニル、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、プロパルギルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1-3-アルキルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、Ｃ1-5-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルスルホニルアミノ、N-(Ｃ1-3-アルキルスルホニル)-Ｃ1-3-アルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ、4-〜7-員シクロアルキレンイミノカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ若しくはグアニジノ基で置換されていてもよい）、
カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、Ｃ4-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、
フェニル若しくはヘテロアリール、フェニルカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヘテロアリール-Ｃ1-3-アルキル基（任意に、該フェニル若しくはヘテロアリール部分で、フッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ1-3-アルキル、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルキルオキシ、モノ-、ジ-若しくはトリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、4-〜7-員シクロアルキレンイミノカルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシカルボニル又はＣ1-3-アルキルオキシカルボニルアミノ基で一置換若しくは多置換されていてもよい）、
3-〜7-員シクロアルキル、シクロアルキレンイミノ、シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル若しくはシクロアルキレンイミノ-Ｃ1-3-アルキル基（該環部分内で、メチレン基が、任意にＣ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルキルカルボニル基で置換されていてもよい-ＮＨ-基又は酸素原子と置き換わっていてもよく、かつさらに、該-ＮＨ-、-Ｎ(Ｃ1-3-アルキルカルボニル)-若しくは-Ｎ(Ｃ1-3-アルキル)-基に隣接するメチレン基が、各場合カルボニル若しくはスルホニル基と置き換わっていてもよく、但し、２個の窒素原子が正確に１個の-ＣＨ2-基で相互に隔てられている前記定義どおりのシクロアルキレンイミノ基を除く）を表し、
Ｒ4は、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、
Ｒ5は、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、
Ｂは、下記式の基
Figure 0004657282
（式中、
ｎは、数１又は２を表し、
Ｒ7は、水素原子、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-5-アルキルオキシカルボニル、カルボキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルオキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノ又はＣ1-3-アルキルアミノ基を表し、かつ
Ｒ8は、相互独立的に、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3-アルキル基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、Ｃ2-3-アルケニル若しくはＣ2-3-アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ又はニトリル基を表す）を表し、
同時に、別に明言しない限り、前記定義で言及した用語”ヘテロアリール基”は、単環式の5-又は6-員ヘテロアリール基を意味し、さらに、
該6-員ヘテロアリール基は、１、２又は３個の窒素原子を含み、かつ
該5-員ヘテロアリール基は、任意にＣ1-3-アルキル、フェニル若しくはフェニル-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、酸素若しくはイオウ原子或いは
任意にＣ1-3-アルキル、フェニル、アミノ-Ｃ2-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ2-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ2-3-アルキル、4-〜7-員シクロアルキレンイミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはフェニル-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、又は酸素若しくはイオウ原子と、さらに窒素原子或いは
任意にＣ1-3-アルキル若しくはフェニル-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基と、２若しくは３個の窒素原子を含み、
かつさらに、任意にフッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシ基、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ若しくはＣ3-6-シクロアルキレンイミノ基で置換されていてもよいフェニル環が、２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合していてもよく、
かつ該結合は、前記ヘテロ環部分又は縮合しているフェニル環の窒素原子又は炭素原子を介して達成されており、
さらに、上記定義に含まれる２個より多くの炭素原子を有するアルキル基及びアルコキシ基は、別に明言しない限り、直鎖又は分岐していてよく、前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なってよく、
かつ前記定義に含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい、
一般式Ｉの当該化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩を含む。
本発明の第３の態様は、式中、
Ａは、下記一般式の基
Figure 0004657282
（式中、
ｍは、数１又は２を表し、
Ｒ6aは、相互独立的に、水素若しくはフッ素原子、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル又はＣ1-3-アルキルカルボニルアミノ基を表し、かつ
Ｒ6bは、相互独立的に、水素原子、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル又はＣ1-3-アルキルスルホニル基でよく、但し、
上記置換5-〜7-員基Ａ中、置換基として任意に導入されるヘテロ原子は、正確に１個の炭素原子によっては別のヘテロ原子から隔てられていない）、又は
下記一般式の基
Figure 0004657282
（式中、
ｍは、数１又は２を表し、
Ｘ1は、メチレン、-ＮＲ6b-、カルボニル又はスルホニル基を表し、
Ｘ2は、酸素原子又は-ＮＲ6b基を表し、
Ｘ3は、メチレン、カルボニル又はスルホニル基を表し、
Ｘ4は、酸素若しくはイオウ原子又は-ＮＲ6b基を表し、
Ｘ5は、カルボニル又はスルホニル基を表し、
Ｒ6aは、相互独立的に、水素若しくはフッ素原子、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル又はＣ1-3-アルキルカルボニルアミノ基を表し、かつ
Ｒ6bは、相互独立的に、水素原子、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル又はＣ1-3-アルキルスルホニル基でよく、但し、
上記置換5-〜7-員環式基Ａ中、置換基として導入されるヘテロ原子は、正確に１個の炭素原子によっては別のヘテロ原子から隔てられていない）を表し、
Ｒ1は、フッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ1-3-アルキル基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、ニトロ、Ｃ1-3-アルコキシ、モノ-、ジ-若しくはトリフルオロメトキシ基を表し、
Ｒ2は、水素原子を表し、
Ｒ3は、直鎖若しくは分岐Ｃ1-6-アルキル基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよく、かつ任意にニトリル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1-5-アルキルオキシ基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、アリルオキシ、Ｃ1-5-アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボキシ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-5-アルキルオキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-8-アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルスルファニル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ基で置換されていてもよい）、
アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノカルボニル又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、
フェニル若しくはヘテロアリール、フェニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヘテロアリール-Ｃ1-3-アルキル基（任意に、該フェニル若しくはヘテロアリール部分内で、フッ素、塩素 若しくは臭素原子、Ｃ1-3-アルキル、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルキルオキシ、モノ-、ジ-若しくはトリフルオロメトキシ、カルボキシ、又はＣ1-3-アルキルオキシカルボニル基にて一置換若しくは多置換されていてもよい）、
3-〜7-員シクロアルキル基（該環部分内で、メチレン基が、任意にＣ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルキルカルボニル基で置換されていてもよい-ＮＨ-基又は酸素原子と置き換わっていてもよい）を表し、
Ｒ4は水素原子を表し、
Ｒ5は水素原子を表し、
Ｂは下記式の基







Figure 0004657282
（式中、
ｎは数１を表し、
Ｒ7は水素原子を表し、かつ
Ｒ8は、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、メチル、Ｃ2-3-アルキニル、又はメトキシ基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）を表す）を表し、
同時に、別に明言しない限り、前記定義で言及した用語”ヘテロアリール基”は、単環式の5-又は6-員ヘテロアリール基を意味し、さらに、
該6-員ヘテロアリール基は、１、２又は３個の窒素原子を含み、かつ
該5-員ヘテロアリール基は、任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、酸素若しくはイオウ原子或いは
任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基又は酸素若しくはイオウ原子と、さらに窒素原子、或いは
任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基と、２若しくは３個の窒素原子を含み、
かつ該結合は、窒素原子又は炭素原子を介して達成されており、
さらに、上記定義に含まれる２個より多くの炭素原子を有するアルキル基及びアルコキシ基は、別に明言しない限り、直鎖又は分岐していてよく、前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なってよく、
かつ前記定義に含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい、
一般式Ｉの当該化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩を含む。
本発明の第４の態様は、式中、
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＢが、第３の態様で定義したとおりであり、かつ
Ｒ3は、直鎖若しくは分岐Ｃ1-6-アルキル基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよく、かつ任意にニトリル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1-5-アルキルオキシ基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、アリルオキシ、Ｃ1-5-アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボキシ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-5-アルキルオキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-8-アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルスルファニル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ基で置換されていてもよい）、
アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノカルボニル又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル基を表し、
同時に、上記定義に含まれる２個より多くの炭素原子を有するアルキル基及びアルコキシ基は、別に明言しない限り、直鎖又は分岐していてよく、前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なってよく、
かつ前記定義に含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい、
一般式Ｉの当該化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩を含む。
本発明の第５の態様は、式中、
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＢが、第３の態様で定義したとおりであり、かつ
Ｒ3は、フェニル若しくはヘテロアリール、フェニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヘテロアリール-Ｃ1-3-アルキル基（任意に、該フェニル若しくはヘテロアリール部分内で、フッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ1-3-アルキル、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルキルオキシ、モノ-、ジ-若しくはトリフルオロメトキシ、カルボキシ、又はＣ1-3-アルキルオキシカルボニル基にて一置換若しくは多置換されていてもよい）、
3-〜7-員シクロアルキル基（該環部分内で、メチレン基が、任意にＣ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルキルカルボニル基で置換されていてもよい-ＮＨ-基、又は酸素原子と置き換わっていてもよい）を表し、
同時に、別に明言しない限り、前記定義で言及した用語“ヘテロアリール基”は、単環式の5-又は6-員ヘテロアリール基を意味し、さらに、
該6-員ヘテロアリール基は、１、２又は３個の窒素原子を含み、かつ
該5-員ヘテロアリール基は、任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、酸素若しくはイオウ原子、或いは
任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基又は酸素若しくはイオウ原子と、さらに窒素原子或いは
任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基と、２若しくは３個の窒素原子を含み、
かつ該結合は、窒素原子又は炭素原子を介して達成されており、
さらに、上記定義に含まれる２個より多くの炭素原子を有するアルキル基は、別に明言しない限り、直鎖又は分岐していてよく、前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なってよく、
かつ前記定義に含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい、
一般式Ｉの当該化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩を含む。
本発明の第６の態様は、式中、
Ａは下記一般式の基
Figure 0004657282
（式中、
ｍは数１又は２を表し、
Ｒ6aは、相互独立的に、水素若しくはフッ素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、かつ
Ｒ6bは、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、但し、
上記置換5-〜7-員基Ａ中、置換基として任意に導入されるヘテロ原子は、正確に１個の炭素原子によっては別のヘテロ原子から隔てられていない）、又は
下記一般式の基
Figure 0004657282
（式中、
ｍは、数１又は２を表し、
Ｘ1は、メチレン、-ＮＲ6b-、カルボニル又はスルホニル基を表し、
Ｘ2は、酸素原子又は-ＮＲ6b基を表し、
Ｘ3は、メチレン、カルボニル又はスルホニル基を表し、
Ｘ4は、酸素若しくはイオウ原子又は-ＮＲ6b基を表し、
Ｘ5は、カルボニル又はスルホニル基を表し、
Ｒ6aは、相互独立的に、水素若しくはフッ素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、かつ
Ｒ6bは、相互独立的に、水素原子又はＣ1-3-アルキル基でよく、但し、
上記置換5-〜7-員環式基Ａ中、置換基として導入されるヘテロ原子は、正確に１個の炭素原子によっては別のヘテロ原子から隔てられていない）を表し、
Ｒ1は、塩素若しくは臭素原子、メチル若しくはメトキシ基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、又はニトロ基を表し、
Ｒ2は、水素原子を表し、
Ｒ3は、直鎖若しくは分岐Ｃ1-4-アルキル基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよく、かつ任意にヒドロキシ、Ｃ1-4-アルキルオキシ基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、Ｃ1-3-アルキルスルファニル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル、カルボキシ又はＣ1-3-アルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよい）、
フェニル若しくはヘテロアリール、フェニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヘテロアリール-Ｃ1-3-アルキル基（任意に、該フェニル若しくはヘテロアリール部分内で、フッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルオキシ、モノ-、ジ-若しくはトリフルオロメトキシ、カルボキシ、又はＣ1-3-アルキルオキシカルボニル基にて一置換若しくは多置換されていてもよい）を表し、
Ｒ4は水素原子を表し、
Ｒ5は水素原子を表し、かつ
Ｂは、下記式の基
Figure 0004657282
（式中、
ｎは数１を表し、
Ｒ7は水素原子を表し、かつ
Ｒ8は塩素若しくは臭素原子又はエチニル基を表す）を表し、
同時に、別に明言しない限り、前記定義で言及した用語“ヘテロアリール基”は、単環式の5-又は6-員ヘテロアリール基を意味し、さらに、
該6-員ヘテロアリール基は、１、２又は３個の窒素原子を含み、かつ
該5-員ヘテロアリール基は、任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、酸素若しくはイオウ原子、或いは
任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基又は酸素若しくはイオウ原子と、さらに窒素原子、或いは
任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基と、２若しくは３個の窒素原子を含み、
かつ該結合は、窒素原子又は炭素原子を介して達成されており、
さらに、上記定義に含まれる２個より多くの炭素原子を有するアルキル基は、別に明言しない限り、直鎖又は分岐していてよく、前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なってよく、
かつ前記定義に含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい、
一般式Ｉの当該化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩を含む。
本発明の第７の態様は、式中、
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＢは、第６の態様で定義したとおりであり、かつ
Ｒ3は、直鎖若しくは分岐Ｃ1-4-アルキル基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよく、かつ任意にヒドロキシ、Ｃ1-4-アルキルオキシ基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、Ｃ1-3-アルキルスルファニル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル、カルボキシ又はＣ1-3-アルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよい）を表し、
同時に、上記定義に含まれる２個より多くの炭素原子を有するアルキル基及びアルコキシ基は、別に明言しない限り、直鎖又は分岐していてよく、前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なってよく、
かつ前記定義に含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい、
一般式Ｉの当該化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩を含む。
本発明の第８の態様は、式中、
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＢは、第６の態様で定義したとおりであり、かつ
Ｒ3は、フェニル若しくはヘテロアリール、フェニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヘテロアリール-Ｃ1-3-アルキル基（任意に、該フェニル若しくはヘテロアリール部分内で、フッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルオキシ、モノ-、ジ-若しくはトリフルオロメトキシ、カルボキシ、又はＣ1-3-アルキルオキシカルボニル基にて一置換若しくは多置換されていてもよい）、
3-〜7-員シクロアルキル基（該環部分内で、メチレン基が、任意にＣ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルキルカルボニル基で置換されていてもよい-ＮＨ-基、又は酸素原子と置き換わっていてもよい）を表し、
同時に、別に明言しない限り、前記定義で言及した用語“ヘテロアリール基”は、単環式の5-又は6-員ヘテロアリール基を意味し、さらに、
該6-員ヘテロアリール基は、１、２又は３個の窒素原子を含み、かつ
該5-員ヘテロアリール基は、任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、酸素若しくはイオウ原子、或いは
任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基又は酸素若しくはイオウ原子と、さらに窒素原子、或いは
任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基と、２若しくは３個の窒素原子を含み、
かつ該結合は、窒素原子又は炭素原子を介して達成されており、
さらに、上記定義に含まれる２個より多くの炭素原子を有するアルキル基は、別に明言しない限り、直鎖又は分岐していてよく、前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なってよく、
かつ前記定義に含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい、
一般式Ｉの当該化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩を含む。
本発明の第９の態様は、式中、
Ａは、下記式の基
Figure 0004657282
 （式中、
ｍは数１又は２を表し、
Ｒ6aは、相互独立的に、水素若しくはフッ素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、但し、
上記置換5-〜7-員環式基Ａ中、置換基として導入されるフッ素原子は、正確に１個の炭素原子によっては別のヘテロ原子から隔てられていない）を表し、
Ｒ1は、塩素若しくは臭素原子、メチル又はメトキシ基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、又はニトロ基を表し、
Ｒ2は、水素原子を表し、
Ｒ3は、直鎖若しくは分岐Ｃ1-4-アルキル基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよく、かつ任意にヒドロキシ、Ｃ1-4-アルキルオキシ基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、Ｃ1-3-アルキルスルファニル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル、カルボキシ又はＣ1-3-アルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよい）、
フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル-Ｃ1-2-アルキル若しくはイミダゾリル-Ｃ1-2-アルキル基（任意に、該ヘテロアリール部分内で１若しくは２個のＣ1-3-アルキル基、Ｃ1-3-アルキルオキシ基、カルボキシ又はＣ1-3-アルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよい）を表し、かつ
Ｒ4は水素原子を表し、
Ｒ5は水素原子を表し、かつ
Ｂは下記式の基
Figure 0004657282
（式中、
ｎは数１を表し、
Ｒ7は水素原子を表し、かつ
Ｒ8は、塩素若しくは臭素原子又はエチニル基を表す）を表し、
同時に、別に明言しない限り、前記定義で言及した用語“ヘテロアリール基”は、単環式の5-又は6-員ヘテロアリール基を意味し、さらに、
該6-員ヘテロアリール基は、１、２又は３個の窒素原子を含み、かつ
該5-員ヘテロアリール基は、任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、酸素若しくはイオウ原子、或いは
任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基又は酸素若しくはイオウ原子と、さらに窒素原子、或いは
任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基と、２若しくは３個の窒素原子を含み、
かつ該結合は、窒素原子又は炭素原子を介して達成されており、
さらに、上記定義に含まれる２個より多くの炭素原子を有するアルキル基は、別に明言しない限り、直鎖又は分岐していてよく、前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なってよく、
かつ前記定義に含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい、
一般式Ｉの当該化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩を含む。
本発明の第10の態様は、式中、
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＢは、第９の態様で定義したとおりであり、かつ
Ｒ3は、直鎖若しくは分岐Ｃ1-4-アルキル基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよく、かつ任意にヒドロキシ、Ｃ1-4-アルキルオキシ基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、Ｃ1-3-アルキルスルファニル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル、カルボキシ又はＣ1-3-アルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよい）を表し、
同時に、上記定義に含まれる２個より多くの炭素原子を有するアルキル基及びアルコキシ基は、別に明言しない限り、直鎖又は分岐していてよく、前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なってよく、
かつ前記定義に含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい、
一般式Ｉの当該化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩を含む。
本発明の第11の態様は、式中、
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＢは、第９の態様で定義したとおりであり、かつ
Ｒ3は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル-Ｃ1-2-アルキル又はイミダゾリル-Ｃ1-2-アルキル基（任意に、該ヘテロアリール部分内で、１若しくは２個のＣ1-3-アルキル基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、Ｃ1-3-アルキルオキシ基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、カルボキシ又はＣ1-3-アルキルオキシカルボニル基にて置換されていてもよい）を表し、かつ
別に明言しない限り、前記定義で言及した用語“ヘテロアリール基”は、単環式の5-又は6-員ヘテロアリール基を意味し、さらに、
該6-員ヘテロアリール基は、１、２又は３個の窒素原子を含み、かつ
該5-員ヘテロアリール基は、任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、酸素若しくはイオウ原子、或いは
任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基又は酸素若しくはイオウ原子と、さらに窒素原子、或いは
任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基と、２若しくは３個の窒素原子を含み、
かつ該結合は、窒素原子又は炭素原子を介して達成されており、
さらに、上記定義に含まれる２個より多くの炭素原子を有するアルキル基は、別に明言しない限り、直鎖又は分岐していてよく、前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なってよく、
かつ前記定義に含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい、
一般式Ｉの当該化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩を含む。
本発明の第12の態様は、基Ｘ1がメチレン基を表す場合の態様１、２、３、４、５、６、７及び８に対応する一般式Ｉの当該化合物を含む。
本発明の第13の態様は、基Ｘ1がカルボニル基を表す場合の態様１、２、３、４、５、６、７及び８に対応する一般式Ｉの当該化合物を含む。
本発明の第14の態様は、基Ｘ3がメチレン基を表す場合の態様１、２、３、４、５、６、７、８、12及び13に対応する一般式Ｉの当該化合物を含む。
本発明の第15の態様は、基Ｘ3がカルボニル基を表す場合の態様１、２、３、４、５、６、７、８、12及び13に対応する一般式Ｉの当該化合物を含む。
本発明の第16の態様は、基Ｘ4が酸素原子を表す場合の態様１、２、３、４、５、６、７、８、12、13、14及び15に対応する一般式Ｉの当該化合物を含む。
本発明の第17の態様は、基Ｂが下記基を表す場合の態様１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、11、12、13、14、15及び16に対応する一般式Ｉの当該化合物を含む。
Figure 0004657282
本発明の第18の態様は、基Ｂが下記基を表す場合の態様１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、11、12、13、14、15及び16に対応する一般式Ｉの当該化合物を含む。
Figure 0004657282
本発明の第19の態様は、基Ｂが下記基を表す場合の態様１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、11、12、13、14、15及び16に対応する一般式Ｉの当該化合物を含む。
Figure 0004657282
本発明の第20の態様は、Ｒ8が塩素原子を表す場合の態様１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、11、12、13、14、15、16、17、18及び19に対応する一般式Ｉの当該化合物を含む。
本発明の第21の態様は、Ｒ8が臭素原子を表す場合の態様１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、11、12、13、14、15、16、17、18及び19に対応する一般式Ｉの当該化合物を含む。
本発明の第22の態様は、Ｒ8がエチニル基を表す場合の態様１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、11、12、13、14、15、16、17、18及び19に対応する一般式Ｉの当該化合物を含む。
本発明の第23の態様は、下記一般式Iaに相当する、態様１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21及び22に対応する一般式Ｉの当該化合物を含む。
Figure 0004657282
以下、一般式Ｉの好ましい化合物を例として列挙する。
(1)3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-([1,4]ジアゼパン-1-イル)-ベンズアミド,
(2)4-(4-N-Boc-ピペラジン-1-イル)-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド,
(3)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(ピペラジン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド,
(4)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル)-4-(ピペラジン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド,
(5)4-(4-N-アセチル-ピペラジン-1-イル)-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド,
(6)4-(アゼパン-2-オン-1-イル)-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-ベンズアミド,
(7)4-(アゼパン-2-オン-1-イル)-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-ベンズアミド,
(8)4-(アゼパン-2-オン-1-イル)-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-3-メチル-ベンズアミド,
(9)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(ピロリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(10)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(11)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(12)3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(4-N-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-ベンズアミド,
(13)3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(2-メチル-ピロリジン-1-イル)-ベンズアミド,
(14)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-クロロ-4-(モルフォリン-1-イル)-ベンズアミド,
(15)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3,5-ジフルオロ-4-(モルフォリン-1-イル)-ベンズアミド,
(16)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-トリフルオロメチル-4-(モルフォリン-1-イル)-ベンズアミド,
(17)4-(アゼパン-1-イル)-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド,
(18)4-(アゼパン-1-イル)-3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-ベンズアミド,
(19)3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(ピペリジン-1-イル)-ベンズアミド,
(20)3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-([1,4]オキサゼパン-4-イル)-ベンズアミド,
(21)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド,
(22)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(23)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(24)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(25)4-(アゼパン-2-オン-1-イル)-3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-ベンズアミド,
(26)4-(アゼパン-2-オン-1-イル)-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド,
(27)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(28)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(29)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(30)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)-ベンズアミド,
(31)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-(ピペラジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(32)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(33)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(N-メチル-ピペラジン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド,
(34)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルホニル-プロピル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(35)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピル]-4-(ピロリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(36)N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-フェニル-メチル]-4-(ピロリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(37)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-ベンズアミド,
(38)3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(3,4-ジデヒドロ-ピペリジン-1-イル)-ベンズアミド,
(39)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-([1,3]オキサゼパン-2-オン-3-イル)-ベンズアミド
(40)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピル)-4-(ピペラジン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド,
(41)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピル]-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-3-ニトロ-ベンズアミド,
(42)3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(テトラヒドロ-ピリミジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(43)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-([1,3]オキサゼパン-2-オン-3-イル)-ベンズアミド,
(44)3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-([1,4]オキサゼパン-5-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(45)3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-([1,4]オキサゼパン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(46)3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(47)N-[(1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(48)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イル)-3-メチル-ベンズアミド,
(49)N-[1-(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(50)3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル-メチル)-ピペリジン-1-イル)-ベンズアミド,
(51)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-(オキサゾリジン-2-オン-3-イル)-ベンズアミド,
(52)3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(53)N-[(1R,2S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-プロピル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(54)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-ベンズアミド,
(55)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-(チオモルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(56)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(57)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-([1,3]-オキサジナン-2-オン-3-イル)-ベンズアミド,
(58)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-([1,3]-オキサジナン-2-オン-3-イル)-ベンズアミド,
(59)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド,
(60)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(1,1-ジオキソ-[1,2]チアジナン-2-イル)-3-メチル-ベンズアミド,
(61)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-(5,6-ジデヒドロ-アゼパン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(62)4-(アゼパン-2-オン-1-イル)-N-[(1S)-1-(5-クロロ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-ベンズアミド,
(63)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(1,3-ジオキソ-チオモルフォリン-4-イル)-3-メチル-ベンズアミド,
(64)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-(1,1,3-トリオキソ-チオモルフォリン-4-イル)-ベンズアミド,
(65)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)-ベンズアミド,
(66)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(ピペラジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(67)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ブチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(68)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-([1,3]オキサゼパン-2-オン-3-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド,
(69)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メトキシ-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(70)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メトキシ-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(71)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(1,1-ジオキソ-[1,2,6]チアジアジナン-2-イル)-3-メチル-ベンズアミド,
(72)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(1,1-ジオキソ-[1,2,6]チアジアジナン-2-イル)-3-メチル-ベンズアミド,
(73)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(1,1-ジオキソ-6-メチル-[1,2,6]チアジアジナン-2-イル)-3-メチル-ベンズアミド,
(74)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(1,1-ジオキソ-3-メチル-[1,2,6]チアジアジナン-2-イル)-3-メチル-ベンズアミド,
(75)N-[(1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(76)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-プロピル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(77)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メトキシ-プロピル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(78)N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-チオフェン-3-イル-メチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(79)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メチルスルファニル-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(80)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(チオモルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(81)3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(82)3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(3,6-ジヒドロ-[1,2]オキサジン-2-イル)-ベンズアミド,
(83)3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(1,1-ジオキソ-[1,2]チアジナン-2-イル)-ベンズアミド,
(84)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(1,1-ジオキソ-[1,2]チアゼパン-2-イル)-3-メチル-ベンズアミド,
(85)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-3-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド,
(86)3-ブロモ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(87)3-ブロモ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(88)N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(フラン-2-イル)-メチル]-3-メチル-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(89)3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-([1,2]オキサジナン-2-イル)-ベンズアミド,
(90)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-ベンズアミド,
(91)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(4,4-ジメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-メチル-ベンズアミド,
(92)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(4,4-ジメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-メチル-ベンズアミド,
(93)3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ベンズアミド,
(94)3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ベンズアミド,
(95)N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-フェニル-メチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(96)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-プロピル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(97)3-ブロモ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(98)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-(7-オキソ-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-ベンズアミド,
(99)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(チオフェン-2-イル)-メチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(100)N-[(1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-4-(1,1-ジオキソ-[1,2]チアジナン-2-イル)-3-メチル-ベンズアミド,
(101)N-[(1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-3-メチル-4-([1,3]オキサゼパン-2-オン-3-イル)-ベンズアミド,
(102)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(4-(4S)-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ベンズアミド,
(103)3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(4,4-ジメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ベンズアミド,
(104)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(4-(4R)-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ベンズアミド,
(105)3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(4-(4R)-エチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ベンズアミド,
(106)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-フルオロ-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(107)N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(1H-ピラゾール-3-イル)-メチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(108)N-[1-(1S)-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-シアノ-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(109)N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピリジン-3-イル-メチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(110)N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(1H-1-メチル-ピラゾール-3-イル)-メチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(111)3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(5-メチル-モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(112)3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ベンズアミド,
(113)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(ピラゾリジン-3-オン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド,
(114)3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(テトラヒドロ-ピリミジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(115)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-クロロ-4-([1,4]ジアゼパン-1-イル)-ベンズアミド,
(116)3-クロロ-N-[1-(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-([1,4]ジアゼパン-1-イル)-ベンズアミド,
(117)N-[1-(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(118)3-ブロモ-N-[1-(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)-1-(フラン-2-イル)-メチル]-4-([1,4]オキサゼパン-5-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(119)N-[1-(5-ブロモ-1H-インドール-2-イル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-メチル]-3-メチル-4-([1,3]オキサゼパン-2-オン-3-イル)-ベンズアミド,
(120)N-[1-(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)-3-(メチル-スルホニル)-プロピル]-3-メチル-4-(テトラヒドロピリミジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(121)N-[1-(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-3-メチル-4-(5-メチル-ピロリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(122)N-[1-(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)-1-フェニル-メチル]-4-(ピペラジン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド,
(123)4-(アゼパン-2-オン-1-イル)-3-クロロ-N-[1-(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-プロピル]-ベンズアミド,
(124)N-[1-(5-ブロモ-1H-インドール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-4-(1,1-ジオキソ-[1,2]チアゼパン-2-イル)-3-メチル-ベンズアミド,
(125)3-クロロ-N-[1-(7-クロロ-イミダゾ[1,2a]ピリジン-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(ジアゼパン-1-イル)-ベンズアミド,
(126)3-クロロ-N-[1-(7-クロロ-イミダゾ[1,2a]ピリジン-2-イル)-エチル]-4-([1,4]オキサゼパン-5-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(127)N-[(1S)-1-(7-クロロ-イミダゾ[1,2a]ピリジン-2-イル)-3-メチル-ブチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(128)N-[1-(7-クロロ-イミダゾ[1,2a]ピリジン-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(129)3-ブロモ-N-[1-(7-クロロ-イミダゾ[1,2a]ピリジン-2-イル)-1-(1H-ピラゾール-3-イル)-メチル]-4-([1,4]オキサゼパン-5-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(130)N-[1-(7-ブロモ-イミダゾ[1,2a]ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-3-クロロ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンズアミド,
(131)N-[1-(7-クロロ-イミダゾ[1,2a]ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(132)N-[1-(7-クロロ-イミダゾ[1,2a]ピリジン-2-イル)-1-(フラン-2-イル)-メチル]-4-(ジアゼパン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド,
(133)N-[1-(7-クロロ-イミダゾ[1,2a]ピリジン-2-イル)-1-フェニル-メチル]-3-メチル-4-(1,1-ジオキソ-[1,2]チアゼパン-2-イル)-ベンズアミド,
(134)3-クロロ-N-[1-(7-クロロ-イミダゾ[1,2a]ピリジン-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(135)3-ブロモ-N-[1-(7-クロロ-イミダゾ[1,2a]ピリジン-2-イル)-3-(メチル-スルファニル)-プロピル]-4-([1,4]オキサゼパン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(136)3-クロロ-N-[1-(7-クロロ-イミダゾ[1,2a]ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-4-(ピペラジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(137)N-[1-(7-クロロ-イミダゾ[1,2a]ピリジン-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(138)N-[1-(7-ブロモ-イミダゾ[1,2a]ピリジン-2-イル)-3-メトキシ-プロピル]-3-クロロ-4-(1,1-ジオキソ-[1,2]チアジナン-2-イル)-ベンズアミド,
(139)N-[1-(7-クロロ-イミダゾ[1,2a]ピリジン-2-イル)-2-トリフルオロメトキシ-エチル]-3-メチル-4-([1,4]オキサゼパン-5-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(140)N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチル-ブチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(141)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ベンジルオキシ-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(142)N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-ベンジルオキシカルボニル-プロピル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(143)N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-ヒドロキシカルボニル-プロピル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(144)N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(ピラジン-2-イル)-メチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(145)N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(オキサゾール-2-イル)-メチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(146)N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(147)N-[1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-ジフルオロメトキシ-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(148)N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-メチル-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(149)N-[3-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-テトラヒドロフラン-3-イル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(150)N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-プロピル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(151)N-[1-(5-エチニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(152)N-[1-(5-エチニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(153)N-[1-(5-エチニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(154)3-ブロモ-N-[1-(5-エチニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(155)N-[1-(5-エチニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(4-メチル-オキサゾリジン-2-オン-3-イル)-ベンズアミド,
(156)N-[1-(5-エチニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-([1,4]オキサゼパン-5-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(157)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(2-メチル-テトラヒドロピリダジン-1-イル)-ベンズアミド,
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩、さらに下記化合物
(1)4-(アゼパン-2-オン-1-イル)-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-ベンズアミド,
(2)4-(アゼパン-2-オン-1-イル)-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-3-メチル-ベンズアミド,
(3)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(4)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド,
(5)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(6)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(7)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(8)4-(アゼパン-2-オン-1-イル)-3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-ベンズアミド,
(9)4-(アゼパン-2-オン-1-イル)-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド,
(10)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-([1,3]オキサゼパン-2-オン-3-イル)-ベンズアミド,
(11)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピル]-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-3-ニトロ-ベンズアミド,
(12)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-([1,3]オキサゼパン-2-オン-3-イル)-ベンズアミド,
(13)3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-([1,4]オキサゼパン-5-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(14)3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(15)N-[(1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(16)N-[(1R,2S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-プロピル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(17)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-(チオモルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(18)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(19)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-([1,3]-オキサジナン-2-オン-3-イル)-ベンズアミド,
(20)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド,
(21)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(1,1-ジオキソ-[1,2]チアジナン-2-イル)-3-メチル-ベンズアミド,
(22)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ブチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(23)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-([1,3]オキサゼパン-2-オン-3-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド,
(24)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(1,1-ジオキソ-[1,2,6]チアジアジナン-2-イル)-3-メチル-ベンズアミド,
(25)N-[(1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(26)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-プロピル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(27)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メトキシ-プロピル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(28)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メチルスルファニル-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(29)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(チオモルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(30)3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(31)3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(1,1-ジオキソ-[1,2]チアジナン-2-イル)-ベンズアミド,
(32)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(1,1-ジオキソ-[1,2]チアゼパン-2-イル)-3-メチル-ベンズアミド,
(33)3-ブロモ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(34)3-ブロモ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(35)N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(フラン-2-イル)-メチル]-3-メチル-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(36)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-ベンズアミド,
(37)3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ベンズアミド,
(38)N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-フェニル-メチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(39)3-ブロモ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(40)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(チオフェン-2-イル)-メチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(41)N-[(1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-4-(1,1-ジオキソ-[1,2]チアジナン-2-イル)-3-メチル-ベンズアミド,
(42)N-[(1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-3-メチル-4-([1,3]オキサゼパン-2-オン-3-イル)-ベンズアミド,
(43)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(4-(4S)-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ベンズアミド,
(44)3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(4,4-ジメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ベンズアミド,
(45)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(4-(4R)-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ベンズアミド,
(46)3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(4-(4R)-エチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ベンズアミド,
(47)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-フルオロ-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(48)N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(1H-ピラゾール-3-イル)-メチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(49)N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(1H-1-メチル-pyrピラゾール-3-イル)-メチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(50)3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(5-メチル-モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(51)3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(テトラヒドロ-ピリミジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド,
(52)N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-チオフェン-3-イル-メチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
(53)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-([1,3]オキサゼパン-2-オン-3-イル)-ベンズアミド
(54)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピル)-4-(ピペラジン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド,
(55)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピル]-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-3-ニトロ-ベンズアミド,
(56)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)-ベンズアミド,
(57)N-[(1S)-1-(7-クロロ-イミダゾ[1,2a]ピリジン-2-イル)-3-メチル-ブチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド,
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩が、特に好ましい。
本出願の範囲では、適用可能な場合、“異性体”、“立体異性体”、“ジアステレオマー”、“エナンチオマー”、“キラル”、“ラセミ体”又は“ラセミ混合物”は、以下のように定義される。同じ実験式の化合物で、その原子の結合若しくは結合性の性質若しくは配列、又は該分子中の原子の立体配置が異なる化合物は“異性体”として知られる。該分子中の原子の立体配置が異なり、かつその原子が同タイプの結合性を有しながら一致しない異性体は“立体異性体”として知られる。相互に像及び鏡像として働かない立体異性体は“ジアステレオマー”として知られ、かつ相互に像及び鏡像として働く立体異性体は“エナンチオマー”として知られる。不斉中心又は不斉原子（立体中心又はキラル中心としても知られる）が存在する場合、例えば、４つの異なる置換基で置換されている炭素原子の場合、該分子は、属性“キラル”を有し、かつ１対のエナンチオマーがありうる。エナンチオマーは、その立体中心の絶対配置で特徴づけられる。絶対配置は、Cahn、Ingold及びPrelogに従う配列規則を適用して決定される、ディスクリプタ(R)及び(S)を用いて記述され、或いは、右旋性又は左旋性と呼ばれる、偏光面が該分子と相互作用するときの偏光面の回転を（すなわち、ディスクリプタとしてそれぞれ(+)又は(-)で）示すことによって記述される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしても、又は対応するエナンチオマーの混合物としても存在しうる。化合物の両エナンチオマーを等量含む混合物は“ラセミ体”又は“ラセミ混合物”として知られる。
本発明により、それ自体公知の方法、例えば、以下の方法で一般式Ｉの化合物が得られる。
（ａ）下記一般式の化合物：
Figure 0004657282
（式中、Ｒ3〜Ｒ5は、前記定義どおりであり、かつＺ1は水素原子又は保護基を表し、かつＢ'は、下記式の基
Figure 0004657282
（式中、Ｒ7はＲ8は、前記定義どおりである）を表す）を調製するため、
該反応混合物中で任意に形成される下記一般式の化合物：
Figure 0004657282
（式中、Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7及びＲ8は、前記定義どおりであり、かつＺ1は水素原子又は保護基を表す）の環化（その後、いずれの保護基も分解される）。
環化は、好都合には、エタノール、イソプロパノール、氷酢酸、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコール、グリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、スルホラン、ジメチルホルムアミド又はテトラリン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタンのような溶媒又は溶媒混合物中、例えば、０〜250℃、好ましくは20〜100℃の温度で、任意に凝縮剤、例えばオキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、硫酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、リン酸、ポリリン酸、酢酸、無水酢酸、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、或いは任意にさらに塩基、例えばカリウムエトキシド若しくはカリウム-tert.-ブトキシドの存在下で行われる。しかし、溶媒及び／又は凝縮剤なしで環化を行ってもよい。
一般式(IV)の化合物は、（ｅ）に記載の方法に従い、下記一般式の化合物
Figure 0004657282
 （式中、ｎ、Ｒ7及びＲ8は、前記定義どおりである）の下記一般式の化合物
Figure 0004657282
 （式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、前記定義どおりであり、Ｑはハロゲン原子又はヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ若しくはＣ1-4-アシルオキシ基を表し、かつＺ1は保護基を表す）とのアシル化によって得られる。
（ｂ）下記一般式の化合物
Figure 0004657282
 （式中、Ｒ3〜Ｒ5は、前記定義どおりであり、Ｚ1は水素原子又は保護基、例えばＣ1-5-アルキルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル基を表し、かつＢ'は下記式の基
Figure 0004657282
 （式中、Ｒ7及びＲ8は、前記定義どおりである）を調製するため、
ｉ）下記一般式の化合物
Figure 0004657282
 （式中、Ｒ3はフェニル又はヘテロアリール基を表し、Ｒ4は水素原子を表し、かつＲ5は前記定義どおりである）の下記一般式の化合物
Figure 0004657282
 （式中、Ｒ8は前記定義どおりであり、かつＺ1は保護基、例えばアセチル又はメチルスルホニル基を表す）の遷移金属触媒カップリング及び環化（その後、いずれの保護基も分解される）。
この反応順序は、好都合には、エタノール、イソプロパノール、氷酢酸、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコール、グリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、スルホラン、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム又はテトラクロロメタンのような溶媒又は溶媒混合物中、例えば０〜250℃、好ましくは20〜120℃の温度で、好都合にはビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)-クロライド、ビス-(トリシクロヘキシルホスフィン)-パラジウム(II)-クロライド、ビス-(トリエチルホスフィン)-パラジウム(II)-クロライド又はビス-(トリ-o-トリルホスフィン)-パラジウム(II)-クロライドのような遷移金属触媒の存在下、また任意にヨウ化銅(I)、臭化銅(I)又は酢酸銅(I)のような遷移金属触媒の存在下、かつ好都合には、テトラメチルグアニジン、テトラメチルエチレンジアミン又はN,N'-ジメチルエチレンジアミンのような塩基の存在下、さらに任意に不活性ガス雰囲気を用いて(例えば、窒素又はアルゴン)行われる。
ii）下記一般式の化合物
Figure 0004657282
 （式中、Ｒ7及びＲ8は前記定義どおりであり、かつＹはハロゲン原子、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルコキシアミノ又はN-Ｃ1-4-アルコキシ-N-Ｃ1-4-アルキル-アミノ基を表す）の、下記一般式の化合物
Ｒ4-Ｍ, (IX)
（式中、Ｒ4は前記定義どおりであり、かつＭは、例えばリチウム、ナトリウム若しくはカリウムのような金属、又は例えばマグネシウム、カドミウム、銅若しくは亜鉛のような金属と、例えば塩素イオン、臭素イオン若しくはヨウ素イオンのような適切な対イオン、或いは例えばマグネシウムと銅、リチウムと銅又は亜鉛と銅のような２金属の組合せと、例えばシアンイオン、塩素イオン、臭素イオン若しくはヨウ素イオンのような適切な対イオン、並びにそれらの組合せを含む群化を表す）によるアルキル化、及びこうして得られた化合物の引き続く還元的アミノ化。
アルキル化は、好都合には、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、スルホラン、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジエチルエーテル、tert.-ブチル-メチル-エーテル若しくはテトラヒドロフランのような溶媒又は溶媒混合物中、例えば-100〜+100℃、好ましくは-100〜30℃の温度で、グリニャール試薬、有機リチウム試薬、Gilman又はKnochel銅塩（文献公知の方法で製造しうる）のようなアルキル化試薬と共に、任意に不活性ガス雰囲気(窒素又はアルゴン)を用いて行われる。アルキル化後に形成されたケトンの引き続く還元的アミノ化は、例えば、アンモニア、ヒドロキシルアミン、アルコキシルアミン、一級アミン、ヒドロキシル-アルキルアミン又はアルコキシ-アルキルアミンとの反応後又は付随して、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン、トルエン、ピリジン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、N-アルキルモルフォリン、ジエチルエーテル、tert.-ブチル-メチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン若しくはシクロヘキサンのような溶媒又は溶媒混合物中、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム若しくはジイソブチルアルミニウムヒドリドのようなヒドリド供与体による還元、或いは任意に圧力下で、かつ好都合には、ラネーニッケル、パラジウム、パラジウム木炭、白金若しくは酸化白金のような触媒の存在下、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン、トルエン、ピリジン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、N-Ｃ1-5-アルキルモルフォリン、ジエチルエーテル、tert.-ブチル-メチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン若しくはシクロヘキサンのような溶媒又は溶媒混合物中での水素化よって行われる。
（ｃ）下記一般式の化合物
Figure 0004657282
（式中、Ｒ3〜Ｒ5は前記定義どおりであり、Ｚ1は水素原子又は保護基、例えばＣ1-5-アルキルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル基を表し、かつＢ'は下記式の基
Figure 0004657282
（式中、Ｒ8は前記定義どおり）を表す）の調製のため、
下記一般式の化合物
Figure 0004657282
（式中、ｎ及びＲ8は前記定義どおり）の、下記一般式の化合物
Figure 0004657282
（式中、Ｒ3〜Ｒ5は前記定義どおりであり、Ｚ1は保護基、例えばＣ1-5-アルキルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル基を表し、かつＺ4は求核脱離基、例えば塩素、臭素若しくはヨウ素原子、トシラート、トリフラート若しくはメシラート基を表す）とのカップリング及び引き続く環化（その後、保護基Ｚ1は、文献公知の方法で分解される）。
この反応順序は、好都合には、水、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコール、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン若しくはN-エチル-ジイソプロピルアミン、N-Ｃ1-5-アルキルモルフォリン、N-Ｃ1-5-アルキルピペリジン、N-Ｃ1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジンのような溶媒又は溶媒混合物中、例えば-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で、任意に、好都合には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、カリウム-tert.-ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム若しくはリチウムジイソプロピルアミドのような塩基の存在下で行われる。
（ｄ）下記一般式の化合物
Figure 0004657282
（式中、Ａ、Ｒ1及びＲ2は、前記定義どおりであり、かつＱはハロゲン原子又はヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ若しくはＣ1-4-アシルオキシ基を表す）の調製のため、
ｉ）下記一般式の化合物
Ａ'-Ｈ, (XIV)
（式中、Ａ'はＡの定義で前述したとおりの5-〜7-員シクロアルキレンイミノ基を表す）の下記一般式の芳香族基
Figure 0004657282
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記定義どおりであり、かつＺ2はニトリル基又はＣ1-5-アルコキシカルボニル基を表す）における求核置換、及びその後の該ニトリル又はＣ1-5-アルコキシカルボニル基Ｚ2の鹸化、及び任意に、結果のカルボキシル基の、一般式XIIIの反応性カルボン酸誘導体を形成するためのさらなる反応。
求核置換は、好都合には、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコール、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン若しくはN-エチル-ジイソプロピルアミン、N-Ｃ1-5-アルキルモルフォリン、N-Ｃ1-5-アルキルピペリジン、N-Ｃ1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジンのような溶媒又は溶媒混合物中、例えば-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で、任意に好都合には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウム-tert.-ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドのような塩基の存在下で行われる。
ii）下記一般式の化合物
Ａ'-Ｈ, (XIV)
（式中、Ａ'はＡの定義で前述したとおりの5-〜7-員シクロアルキレンイミノ基を表す）の、下記一般式の芳香族基
Figure 0004657282
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記定義どおりであり、Ｚ2はニトリル基又はＣ1-5-アルコキシカルボニル基を表し、かつＺ3は塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はトリフラート基を表す）における遷移金属-触媒カップリング反応、及びその後の該ニトリル又はＣ1-5-アルコキシカルボニル基Ｚ2の鹸化、及び任意に、結果のカルボキシル基の、一般式XIIIの反応性カルボン酸誘導体を形成するためのさらなる反応。
この反応は、便宜的に、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、tert.-ブチル-メチル-エーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、スルホラン、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム若しくはテトラクロロメタンのような溶媒又は溶媒混合物中、例えば-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で、好都合には、活性炭上のニッケル、パラジウム木炭、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)、トリス-(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)、パラジウム(II)アセテート、パラジウム(II)クロライド、ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)-クロライド、ビス-(トリシクロヘキシルホスフィン)-パラジウム(II)-クロライド、ビス-(トリエチルホスフィン)-パラジウム(II)-クロライド、ビス-(トリ-o-トリルホスフィン)-パラジウム(II)-クロライドのような遷移金属触媒の存在下、任意に、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリ-tert.-ブチルホスフィン、1,3-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-プロパン、2,2'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ジナフチル、1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン、xantphosのようなリガンドの存在下、かつ好都合には、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム-tert.-ブトキシド、カリウム-tert.-ブトキシド、ナトリウム-tert.-ブチルジメチル-シラノエート、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、任意に、18-クラウン-6-エーテルのような錯化剤の存在下、並びに好都合には不活性ガス雰囲気を用いて(例えば、窒素又はアルゴン)、かつ任意に圧力下で行われる。
iii）下記一般式の化合物
Figure 0004657282
（式中、Ａ'はＡの定義で前述したとりの任意に置換されていてもよい5-〜7-員の2-オキソ-シクロアルキレンイミン基を表し、Ｒ1及びＲ2は前記定義どおりであり、かつＺ2はカルボキシル基を表す）のシクロアルキレンイミノ基の選択的酸化、及び任意にさらに反応させて一般式XIIIの反応性カルボン酸誘導体を形成する。
例えば前記方法で得た一般式XIIIの化合物（式中、Ａ'はシクロアルキレンイミノ基を表し、かつＱはヒドロキシ基を表す）の、窒素に隣接するメチレン基の酸化によって対応するラクタムを形成するための反応は、例えば過マンガン酸カリウム、クロム酸カリウム、二クロム酸カリウム、酸化クロム(VI)、塩化水銀(II)、酸化セレン(IV)、酸化鉛(IV)、酸化鉛(II,IV)、ペルオキソ一硫酸カリウム、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウムのような酸化剤と共に、任意に、塩化ニッケル(II)、塩化コバルト(II)、塩化ルテニウム(III)、酸化オスミウム(VIII)、酸化バナジウム(IV)のような適切な触媒の存在下、及び／又はクラウンエーテル、例えば18-クラウン-6の存在下、水、ギ酸、酢酸、酢酸エチル、ベンゼン、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタンのような溶媒又は溶媒混合物中、任意に、例えば塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ベンジル-トリエチル-塩化アンモニウム又はメチル-トリオクチル-塩化アンモニウムのような適切な相転移触媒の存在下にて2-相条件下、任意に、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硫酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムのような酸及び／又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、ピリジン、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウム若しくは酢酸ナトリウムのような塩基の存在下、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で行われる。例えば、この反応は、J. H. Markgraf, C. A. Stickney, J. Heterocycl. Chem. 2000, 37(1), 109に記載されているとおりに行われる。
iv）下記一般式の化合物
Ａ'-Ｈ, (XIV)
（式中、Ａ'はＡの定義で前述したとおりの5-〜7-員の任意に置換されていてもよい2-オキソ-シクロアルキレンイミノ基を表す）の、下記一般式の芳香族基
Figure 0004657282
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記定義どおりであり、Ｚ2はニトリル基又はＣ1-5-アルコキシカルボニル基を表し、かつＺ3は塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はトリフラート基を表す）における遷移金属-触媒カップリング反応、及びその後の該ニトリル又はＣ1-5-アルコキシカルボニル基Ｚ2の鹸化、及び任意に、結果のカルボキシル基の、一般式XIIの反応性カルボン酸誘導体を形成するためのさらなる反応。
この反応は、便宜的に、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、tert.-ブチル-メチル-エーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、スルホラン、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム若しくはテトラクロロメタンのような溶媒又は溶媒混合物中、例えば-30〜250℃、好ましくは０〜200℃の温度で、好都合には、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)、トリス-(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)、パラジウム(II)アセテート、パラジウム(II)クロライド、ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)-クロライド、ビス-(トリシクロヘキシルホスフィン)-パラジウム(II)-クロライド、ビス-(トリエチルホスフィン)-パラジウム(II)-クロライド、ビス-(トリ-o-トリルホスフィン)-パラジウム(II)-クロライドのような遷移金属触媒の存在下、任意に、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリ-tert.-ブチルホスフィン、1,3-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-プロパン、2,2'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ジナフチル、1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン、xantphosのようなリガンドの存在下、又は例えばヨウ化銅(I)、臭化銅(I)若しくは酢酸銅(I)のような遷移金属触媒の存在下、かつ好都合には、テトラメチルグアニジン、テトラメチルエチレンジアミン若しくはN,N'-ジメチルエチレンジアミンのような塩基の存在下、かつ任意に、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム-tert.-ブトキシド、カリウム-tert.-ブトキシド、ナトリウム-tert.-ブチルジメチル-シラノエート、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、任意に、18-クラウン-6-エーテルのような錯化剤の存在下、かつ好都合には不活性ガス雰囲気(例えば、窒素又はアルゴン)を用い、かつ任意に圧力下で行われる。









ｖ）下記一般式の化合物
Figure 0004657282
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記定義どおりであり、かつＺ2はニトリル基又はＣ1-5-アルコキシカルボニル基を表す）の、下記一般式の化合物
Figure 0004657282
（式中、Ｅは、前述したように窒素原子のところで任意に置換されていてもよいカルボニル、オキシカルボニル、スルホニル又はスルファモイル基を表し、かつＧは、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又は無水物、Ｃ1-5-アルコキシ若しくはベンゾトリアゾールオキシ基を表し、或いはＥとＧが一緒にイソシアノ基を表し、かつＺ4は求核脱離基、例えば塩素、臭素若しくはヨウ素原子、トシラート、トリフラート又はメシラート基を表し、かつｎは３〜５の数であり、同時に、前記記述の個々のメチレン基は、さらにヘテロ原子で置換され、又はヘテロ原子と置き換わっていてもよい）によるアシル化/スルホニル化及びアルキル化、及び引き続く該アニリド窒素のアルキル化による分子内環化（同時に前記求核脱離基Ｚ4を分解）後の該ニトリル又はＣ1-5-アルコキシカルボニル基Ｚ2の鹸化、及び任意に、結果のカルボキシル基の、一般式XIIIの反応性カルボン酸誘導体を形成するためのさらなる反応。
アシル化/スルホニル化は、好都合には、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-Ｃ1-5-アルキルモルフォリン、N-Ｃ1-5-アルキルピペリジン、N-Ｃ1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジンのような溶媒又は溶媒混合物中、例えば-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で、好都合には、ピリジン、トリエチルアミン、p-ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウム-tert.-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又は塩基性イオン交換体のような塩基の存在下で行われる。
引き続く分子内アルキル化は、好都合には、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、テトラクロロメタン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-Ｃ1-5-アルキルモルフォリン、N-Ｃ1-5-アルキルピペリジン、N-Ｃ1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジンのような溶媒又は溶媒混合物中、例えば-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で、好都合には、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウム-tert.-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムヘキサメチルジシラザン又はリチウム ジイソプロピルアミドのような塩基の存在下で行われる。
vi）下記一般式の化合物
Figure 0004657282
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記定義どおりであり、かつＺ2はニトリル基又はＣ1-5-アルコキシカルボニル基を表し、かつ、例えばトルエン中ホスゲンとの反応によって一般式XVIIIの化合物から文献公知の方法で得られる）による、下記一般式の化合物
Figure 0004657282
（式中、Ｚ4は求核脱離基、例えば、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、トシラート、トリフラート又はメシラート基を表し、かつＥは、ヒドロキシル、アミノ又はＣ1-3-アルキルアミノ官能を表し、かつｎは２〜４の数であり、同時に、個々のメチレン基は、前記記述に従ってさらに置換されていてもよい）とのカルバモイル化/尿素生成、及び引き続く該アニリド窒素のアルキル化による分子内環化（同時に求核脱離基Ｚ4が分解）後、該ニトリル又はＣ1-5-アルコキシカルボニル基Ｚ2の鹸化、及び任意に、結果のカルボキシル基の、一般式XIIIの反応性カルボン酸誘導体形成のためのさらなる反応。
カルバモイル化は、好都合には、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-Ｃ1-5-アルキルモルフォリン、N-Ｃ1-5-アルキルピペリジン、N-Ｃ1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジンのような溶媒又は溶媒混合物中、例えば-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で行われる。引き続く分子内アルキル化は、例えば、ｖ）で述べた方法と同様に行われる。
vii）下記一般式の化合物
Figure 0004657282
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記定義どおりであり、Ｚ2はニトリル、Ｃ1-5-アルコキシカルボニル又はカルボキシル基を表し、Ｅは、任意に前記記述に従って置換されていてもよいアミノカルボニル、アミノスルホニル若しくはアミノ基、又はカルボニル若しくはスルホニル基又は酸素若しくはイオウ原子又は結合を表し、同時にｍ及びｏは、相互独立的に１〜３の同一若しくは異なる数を表し、該化合物は、本明細書で既に述べた方法又は文献公知の方法で、対応する試薬によるアルキル化及びアシル化/スルホニル化/カルバモイル化/スルファモイル化の順序で得られる）の環化メタセシス後、該ニトリル又はＣ1-5-アルコキシカルボニル基Ｚ2の鹸化、及び任意に、結果のカルボキシル基の、一般式XIIIの反応性カルボン酸誘導体を得るためのさらなる反応。
メタセシスの反応による環化は、好都合には、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、プロパノール、ジエチルエーテル、tert.-ブチル-メチル-エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ピリジンのような溶媒又は溶媒混合物中、ベンジリデン-ビス-(トリシクロヘキシルホスフィン)-ジクロロ-ルテニウム(第１世代グラブス触媒)又はベンジリデン-[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン]-ジクロロ-(トリシクロヘキシルホスフィン)-ルテニウム(第２世代グラブス触媒)のような触媒の存在下、例えば-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で、好都合には不活性ガス雰囲気、例えばアルゴン下で行われる。
（ｅ）下記一般式の化合物
Figure 0004657282
（式中、Ａ、Ｂ及びＲ1〜Ｒ5は前記定義どおりである）を調製するため、下記一般式の化合物
Figure 0004657282
（式中、Ｂ及びＲ3〜Ｒ5は前記定義どおりであり、かつＺ1は水素原子を表す）の、カルボン酸又は下記一般式の反応性カルボン酸誘導体
Figure 0004657282
（式中、Ａ、Ｒ1及びＲ2は前記定義どおりであり、かつＱはヒドロキシ又はＣ1-4-アルコキシ基、ハロゲン原子又はアシルオキシ基を表す）によるアシル化。
アシル化は、好都合には、対応するハライド又は無水物と、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、水酸化ナトリウム溶液又はスルホランのような溶媒中、任意に無機若しくは有機塩基の存在下、-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度で行われる。
しかし、任意に酸-活性化剤又は脱水剤の存在下、例えば、クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロボレート/N-メチルモルフォリン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロボレート/N-エチルジイソプロピルアミン、O-ペンタフルオロフェニル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート/トリエチルアミン、N,N'-チオニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下、-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度にて、遊離酸でアシル化を行ってもよい。
アミドカップリングの他の方法はP.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan in "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, page 257ff., Pergamon 1995に記載されている。
（ｆ）一般式(II)、(XXIV)、(VII)、(VIII)、(XI)又は(XXIII)の化合物（式中、Ａ、Ｂ及びＲ1〜Ｒ7は前記定義どおりであり、かつＲ8は、炭素原子を介して芳香族基に結合しているＣ2-3-アルキニル基を表し、かつＲ8は同時に三重結合を有する）を、対応する化合物（Ｒ8が臭素若しくはヨウ素原子又はトリフラート、ホウ酸若しくはホウ酸エステル基を表す）から調製するため：
下記一般式の化合物
Figure 0004657282
（式中、Ｚ5は水素原子、メチル基又は例えばトリメチルシリル、tert.-ブチル-ジメチルシリル、tert.-ブチル-ジフェニルシリル若しくはトリイソプロピル基のような後で分解しうる保護基を表す）の、一般式(II)、(XXIV)、(VII)、(VIII)、(XI)又は(XXIII)（式中、Ａ、Ｂ及びＲ1〜Ｒ7は前記定義どおりであり、かつＲ8は臭素若しくはヨウ素原子又はトリフラート、ホウ酸若しくはホウ酸エステル基を表す）の化合物との遷移金属触媒カップリング反応。
この反応は、好ましくは、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水若しくはジメチルホルムアミドのような溶媒又は溶媒混合物中、例えばビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)クロライド、パラジウム(II)-[1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-クロライド若しくはテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)のようなパラジウム触媒の存在下、トリエチルアミン、N-イソプロピル-ジエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-エチルアミン、カリウム-tert.-ブトキシド、炭酸ナトリウム若しくは炭酸セシウムのような塩基の存在下、任意にトリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリ-tert.-ブチルホスフィン、1,3-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-プロパン、2,2'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ジナフチル、1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン、xantphosのようなリガンドの存在下、かつ任意に、ハロゲン化銅、例えばヨウ化銅(I)のような遷移金属化合物の存在下、20〜120℃の温度、好ましくは20〜90℃の温度で、アルゴン又は窒素雰囲気下で行われる(K. Sonogashira, Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 3, page 52ff., Pergamon Press, Oxford 1991も参照されたい)。
例えばトリメチルシリルのような存在するいずれのシリル保護基も、好ましくは、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような溶媒又は溶媒混合物中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドのような塩基の存在下で分解される。例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンのような有機溶媒中での分解では、任意に18-クラウン-6-エーテルのような錯化剤を添加して、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化リチウム又はフッ化カリウムのようなフッ化試薬を使用することもできる。
上記反応において、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基のような存在するいずれの反応性基も、反応中は、反応後に再び分解される通常の保護基で保護することができる。例えば、ヒドロキシ基に適した保護基は、メトキシ、ベンジルオキシ、トリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、tert.ブチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であり、
カルボキシル基に適した保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、tert.ブチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であり、
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基に適した保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、tert.ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基であり、さらにアミノ基では、フタリル基でもよい。
他の保護基及びその分解については、T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Synthesis", Wiley, 1991 and 1999に記載されている。
使用するいずれの保護基も、任意に引き続き、０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で、例えば水性溶媒中、例えば、水、イソプロパノール/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、トリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸のような酸の存在下、又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下での加水分解によって、或いは例えば、ヨードトリメチルシランの存在下、エーテル分解によって切断されうる。
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、パラジウム/木炭のような触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド/アセトン又は氷酢酸のような溶媒中、任意に塩酸のような酸を添加して、０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で、かつ１〜７バール、好ましくは１〜５バールの水素圧で水素によって水素化分解的に切断される。
メトキシベンジル基は、硝酸アンモニウムセリウム(IV)のような酸化剤の存在下、塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル/水のような溶媒中、０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度でも分解されうる。
メトキシ基は、便宜的に、三臭化ホウ素の存在下、塩化メチレンのような溶媒中、-35〜-25℃の温度で分解される。
2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で分解される。
tert.ブチル又はtert.ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、任意に塩化メチレン、ジオキサン又はエーテルのような溶媒を用い、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸で処理することによって分解される。
フタリル基は、好ましくはヒドラジン又は一級アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン若しくはn-ブチルアミンの存在下、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン/水又はジオキサンのような溶媒中、20〜50℃の温度で分解される。
アリルオキシカルボニル基は、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中、かつ好ましくはモルフォリン又は1,3-ジメドン(dimedone)のような過剰な塩基の存在下で、０〜100℃の温度、好ましくは周囲温度かつ不活性ガス下にて触媒量のテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)で処理することによって、或いはエタノール水溶液のような溶媒中、任意に1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンのような塩基の存在下、20〜70℃の温度にて触媒量のトリス-(トリフェニルホスフィン)-ロジウム(I)クロライドで処理することによって分解される。
一般式(II)（式中、基Ｂ'は一般式(III)の基で表される）、及び(IV)の化合物は、例えばK. Maekawa, J. Ohtani, Agr. Biol. Chem. 1976, 40, 791-799と同様に調製される。
さらに、得られた一般式Ｉの化合物をそのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割することができる。
従って、例えば、ラセミ体として存在する得られた一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法（Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971）で、その光学対掌体に分離され、かつ少なくとも２つの不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物は、その物理-化学的差異に基づき、それ自体公知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって、そのジアステレオマーに分割され、さらにこれら化合物がラセミ形態で得られた場合、引き続きこれら化合物を上述したようにエナンチオマーに分割することができる。
エナンチオマーは、好ましくはキラル相上のカラム分離によって、或いは光学的に活性な溶媒からの再結晶によって、或いはラセミ化合物と塩又は例えばエステル若しくはアミドのような誘導体を形成する光学的に活性な物質、特に酸及びその活性化誘導体又はアルコールと反応させ、このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えばその溶解度の差に基づいて分離する（同時に、適切な薬剤の作用でフリーな対掌体が純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離されうる）ことによって分離される。常用の光学的に活性な酸は、例えばD-型及びL-型の酒石酸若しくはジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸である。光学的に活性なアルコールは、例えば(+)若しくは(-)-メントールでよく、アミド中の光学的に活性なアシル基は、例えば、(+)-若しくは(-)-メンチルオキシカルボニルでよい。
さらに、式Ｉの化合物をその塩、特に医薬用途のため、無機若しくは有機酸との生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的のために使用しうる酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
さらに、式Ｉの新規化合物がカルボキシ基を含む場合、所望により、それらを引き続きその塩、特に医薬用途のため、無機若しくは有機塩基との生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的のために使用しうる塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
既に述べたように、一般式Ｉの化合物並びにそのその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び生理学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性、特に好ましくはトロンビン又は因子Xaに対する効果、例えばトロンビン-阻害活性又はXa-阻害活性に基づき、aPTT時間に対する延長効果に基づき、及び／又は、例えばウロキナーゼ、因子VIIa、因子IXa、因子XIa及び因子XIIaのような関連セリンプロテアーゼに対する阻害効果に基づく抗血栓活性を有する。
以下のように、実験セクションで列挙する化合物を、因子Xaの阻害に関するその効果について調査した。
方法：
色素生産性基質による酵素-動態測定。無色の色素生産性基質から、ヒト因子Xaによって放出されるp-ニトロアニリン(pNA)の量を、405nmにおける光度測定により定量する。この量は、使用した酵素の活性に比例する。試験物質による酵素活性の阻害（溶媒コントロールに関して）を、種々濃度の試験物質で定量し、これから、使用した因子Xaを50％まで阻害する濃度として、IC50を計算する。
材料：
トリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン緩衝液(100mMol)と塩化ナトリウム(150mMol)、pH 8.0 プラス 1mg/mlのヒトアルブミンフラクションV、プロテアーゼ-フリー
因子Xa(Calbiochem), 比活性：217IU/mg、最終濃度：各反応混合物について7IU/ml
基質S 2765(Chromogenix)、最終濃度：各反応混合物について0.3mM/l(1 KM)
試験物質：最終濃度100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001μMol/l
手順：
試験物質又は溶媒(コントロール)の23.5倍濃縮した開始溶液10μl、175μlのTRIS/HSA緩衝液及び65.8U/Lの因子Xa作用溶液25μlを10分間37℃でインキュベートする。25μlのS 2765作用溶液(2.82mMol/l)の添加後、光度計(SpectraMax 250)で405nmにおけるサンプルの光度を600秒間37℃にて測定する。
評価：
１．21の測定点における最大増加(δOD/分)を決定する。
２．溶媒コントロールに基づく阻害％を決定する。
３．薬用量/活性曲線（阻害％-対-物質濃度）をプロットする。
４．薬用量/活性曲線のＹ＝50％阻害におけるＸの値（物質濃度）を外挿することによってIC50を決定する。
試験したすべての化合物は、100μmol/L未満のIC50値を有していた。
本発明に従って調製した化合物は、一般的に良く耐えられる。
薬理学的特性に照らして、本新規化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、例えば深下肢静脈血栓症の予防と治療のような静脈及び動脈の血栓性疾患の予防と治療、バイパス手術若しくは血管形成術(PT(C)A)後の再閉塞、及び末梢動脈疾患における閉塞の予防、並びに肺塞栓症、汎発性血管内凝固症候群及び重症敗血症の予防と治療、COPDの悪化を伴う患者におけるDVTの予防と治療、潰瘍性結腸炎の治療、冠状動脈血栓症の治療と予防、脳卒中及びシャントの閉塞の予防に適する。さらに、本発明の化合物は、例えばアルテプラーゼ、レテプラーゼ(reteplase)、テネクテプラーゼ(tenecteplase)、スタフィロキナーゼ若しくはストレプトキナーゼによってのような血栓溶解治療における抗血栓補助、PT(C)A後の長期再狭窄の予防、すべての型の冠状血管心臓疾患の患者における付随虚血事象の予防と治療、腫瘍及び炎症プロセスの転移と成長の治療と予防（例えば、肺線維症における治療において）、慢性関節リウマチの予防と治療、フイブリン依存性組織癒着及び／又は瘢痕組織の形成の予防と治療並びに創傷治癒プロセスの促進に好適である。本新規化合物及びその生理学的に許容しうる塩を、アセチルサリチル酸と、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト(例えば、アブシキマブ(abciximab)、エプチフィバチド(eptifibatide)、チロフィバン(tirofiban)、ロキシフィバン(roxifiban))のような血小板凝集のインヒビターと、凝固系の生理学的アクチベーターやインヒビター及びその組換え類似体(例えば、Protein C、TFPI、抗トロンビン)と、ADP-誘導凝集のインヒビター(例えば、クロピドグレル(clopidogrel)、チクロピジン)と、P2T受容体アンタゴニスト(例えば、カングレロール(cangrelor))と、又は複合トロンボキサン受容体アンタゴニスト/シンセターゼインヒビター(例えば、テルボグレル(terbogrel))と共に治療的に使用することができる。
このような効果を果たすために必要な薬用量は、それぞれ１日に１〜４回投与する場合、静脈内経路で約0.01〜3mg/kg、好ましくは0.03〜1.0mg/kg、及び経口で0.03〜30mg/kg、好ましくは0.1〜10mg/kgである。
この目的では、本発明に従って調製した式Ｉの化合物を、任意に他の活性物質と一緒に、１種以上の不活性な通常の担体及び／又は希釈剤と、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース若しくは脂肪性物質、例えば硬質脂肪、又はその適切な混合物と配合して、プレーン錠剤若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤又は座剤のような通常のガレヌス製剤を製造することができる。
以下の実施例は、本発明の範囲を制限することなく、本発明を説明することを意図している。
〔実験セクション〕
原則として、調製した化合物について融点、IR、UV、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを得た。別に明言しない限り、既製のシリカゲル60 F254 TLCプレート(E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05714)を用いてチャンバー飽和なしでＲf値を得た。名称Aloxの下で得たＲf値は、既製の酸化アルミニウム60 F254 TLCプレート(E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05713)を用いてチャンバー飽和なしで決定した。名称逆相-8下で得たＲf値は、既製のRP-8 F254s TLCプレート(E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.15684)を用いてチャンバー飽和なしで決定した。溶出液について与えた割合は、問題の溶媒の体積による単位を表す。クロマトグラフ精製は、Messrs Milliporeによって供給されたシリカゲル(MATREXTM, 35-70μm)を用いてを行った。コンフィギュレーションを詳細に特定していない場合、問題の化合物が純粋な立体異性体であるか、又はエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物であるか明かでない。
Boc tert.-ブトキシカルボニル
DIPEA N-エチル-ジイソプロピルアミン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
sat. 飽和した
h 時間
i. vac. 真空中
conc. 濃縮した
NMM N-メチル-モルフォリン
NMP N-メチル-ピロリジン-2-オン
o オルト
PfTU O-ペンタフルオロフェニル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
PPA プロパンホスホン酸六無水物
quant. 定量的
Ｒf 保持係数
Ｒt 保持時間
rac. ラセミ
TBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
tert. 三級
Σ 述べたとおりに実施した全工程の収率
実施例35〜38のHPLC/MSデータは、以下の条件下で得た。
（ａ）Waters ZMD, Alliance 2690 HPLC, Waters 2700 Autosampler, Waters 996ダイオードアレイ検出器
移動相として以下のものを用いた：
Ａ：水と0.1%のトリフルオロ酢酸
Ｂ：アセトニトリルと0.1%のトリフルオロ酢酸
時間(分) ％Ａ ％Ｂ 流速(ml/分)
0.0 95 5 1.00
0.1 95 5 1.00
5.1 2 98 1.00
6.5 2 98 1.00
7.0 95 5 1.00
使用した固定相は、Waters column X-TerraTM MS C18 3.5μm, 4.6mm×50mm(カラム温度：25℃で一定)だった。
ダイオードアレイ検出は、210〜500nmの波長範囲で行った。
質量スペクトル検出の範囲：m/z 120〜m/z 950
（ｂ）提供されている場合、他の実施例のHPLC/MSデータは、以下の条件で得た：
クォーターナリ(quarternary)ポンプを備えたHP 1100, Gilson G215 Autosampler, HPダイオードアレイ検出器。
移動相として以下のものを用いた：
Ａ：水と0.1%のTFA
Ｂ：アセトニトリルと0.08%のTFA
時間(分) ％Ａ ％Ｂ 流速(ml/分)
0.0 95 5 0.4
0.15 95 5 0.4
4.65 2 98 0.4
6.0 2 98 0.4
6.5 95 5 0.4
使用した固定相は、Waters column X-TerraTM MS C18 2.5μm, 2.1mm×50mm(カラム温度：25℃で一定)だった。
ダイオードアレイ検出は、210〜500nmの波長範囲で行った。
質量スペクトル検出の範囲：m/z 120〜m/z 1000。
実施例１
3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-([1,4]ジアゼパン-1-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) 4-(4-N-アセチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-3-クロロ-ベンゾニトリル
4.67g(30mmol)の3-クロロ-4-フルオロ-ベンゾニトリルと4.27g(30mmol)のN-1-アセチル-[1,4]ジアゼパンを5.0mlのDIPEA中で6時間90℃にて撹拌する。次に、混合物を真空中エバポレートして残留物をジクロロメタンに溶かす。有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。何らさらに精製せずに残留物をさらに反応させる。
収量：7.50g(90%)
Rf値：0.20 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 50:1)
(b) 3-クロロ-4-([1,4]ジアゼパン-1-イル)-安息香酸
実施例1aで得た残留物(7.50g,27.0mmol)を8時間50mlの25% 水酸化カリウム溶液中で還流させる。濃塩酸で混合物をpH 5に調整する。沈殿した固体をろ過し、乾燥させ、何らさらに精製せずにさらに反応させる。
収量：5.60g(81%)
Rf値：0.0 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
(c) 3-クロロ-4-([1,4]ジアゼパン-1-イル)-安息香酸メチル
実施例1bで得た残留物(3.00g,11.8mmol)を100mlのメタノールに懸濁させ、撹拌かつ還流温度に加熱しながら１時間にわたって塩化水素をパイプで通す。次いで混合物を真空中でエバポレートし、残留物を5% 炭酸水素ナトリウム溶液と混ぜ合わせ、ジクロロメタンで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。真空中エバポレーション後に残存している残留物をさらに何ら精製せずに反応させる。
収量：2.25g(71%)
Rf値： 0.10 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 4:1 + 2% アンモニア)
C13H17ClN2O2 (268.75)
質量スペクトル：(M+H)+ = 269/271 (塩素同位体)
(d) 4-(4-N-Boc-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-3-クロロ-安息香酸メチル
実施例1cで得た残留物(1.00g,3.72mmol)を、10mlのジクロロメタン中の0.53g(3.80mmol)の炭酸カリウムに溶かしてから0.83g(3.80mmol)のピロ炭酸ジ-tert.ブチルを一滴ずつ加える。次いで混合物を周囲温度で16時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。シリカゲル上クロマトグラフィーによる精製を行う(溶出液：塩化メチレン/エタノール 99:1)。
収量： 1.34 g (98%)
Rf値： 0.50 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 50:1)
C18H25ClN2O4 (368.86)
質量スペクトル：(M+H)+ = 369/371 (塩素同位体)
(e) 4-(4-N-Boc-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-3-クロロ-安息香酸
0.60g(1.63mmol)の4-(4-N-Boc-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-3-クロロ-安息香酸メチルを10mlのメタノールに溶かし、4mlの2-モル濃度の水酸化カリウム溶液と混ぜ、40℃で3時間撹拌する。混合物を真空中でエバポレートし、残留物を蒸留水で希釈し、硫酸水素カリウム飽和溶液で酸性にし、酢酸エチルで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレーションによって濃縮する。何らさらに精製せずに残留物をさらに反応させる。
収量： 0.50g(87%)
Rf値： 0.05 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 50:1)
C17H23ClN2O4 (354.84)
(f) 4-(4-N-Boc-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-ベンズアミド
532mg(1.50mmol)の4-(4-N-Boc-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-3-クロロ-安息香酸を15mlのTHFに懸濁させ、546mg(1.70mmol)のTBTUと646mg(5.0 mmol)DIPEAを添加後、周囲温度で30分間撹拌する。次に、403mg(1.50mmol)の(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミン-ジヒドロクロライドを加え、混合物を周囲温度でさらに16時間撹拌する。該混合物を真空中でエバポレートし、残留物を酢酸エチルに溶かし、有機相を5% 炭酸水素ナトリウム溶液と水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。真空中でエバポレーション後、残存している残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：石油エーテル/酢酸エチル: 90:10→60:40)。
収量： 630mg(79%)
Rf値： 0.50 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
C26H31Cl2N5O3 (532.48)
質量スペクトル：(M+H)+ = 532/534/536 (塩素同位体)
(g) 3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-([1,4]ジアゼパン-1-イル)-ベンズアミド
30mlのジクロロメタン中の610mg(1.15mmol)の4-(4-N-Boc-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-ベンズアミドの溶液を3mlのTFAと混ぜ合わせ、周囲温度で3時間撹拌する。この混合物を真空中でエバポレートし、残留物を酢酸エチルに取り、5%の炭酸水素ナトリウム溶液と水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。真空中でエバポレーション後、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：石油エーテル/酢酸エチル 80:20→50:50)。
収量： 380mg(77%)
Rf値： 0.10 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C21H23Cl2N5O (432.36)
質量スペクトル：(M+H)+ = 432/434/436 (塩素同位体)
同様に以下の化合物を調製した。
Figure 0004657282
実施例２
4-(4-N-Boc-ピペラジン-1-イル)-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) 4-(ピペラジン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-安息香酸
37.9g(195mmol)のピペラジン六水和物を、40mlのエタノールに懸濁させた12.4g(66mmol)の4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンゾニトリルと2時間還流させる。次に、13.7ml(261mmol)の50%の水酸化ナトリウム溶液と13.7mlの水を加え、混合物をさらに3.5時間還流させ、周囲温度でさらに15時間維持する。次いで43.5mlの濃塩酸を加え、撹拌しながら混合物を30分間10℃に冷却する。得られた沈殿を吸引ろ過し、小量の水で洗浄し、循環空気乾燥器内で24時間40℃にて乾燥させる。
収量：20.8g(定量的)
(b) 4-(ピペラジン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-安息香酸メチル
5.00g(18.2mmol)の4-(ピペラジン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-安息香酸を50mlのメタノール性塩酸中で16時間撹拌する。真空中で反応混合物のエバポレーション後、残留物をイソプロパノールと撹拌する。固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、循環空気乾燥器内で60℃にて乾燥させる。
収量： 5.00g (76%)
C13H15F3N2O2 * 2 HCl (288.27 / 361.19)
質量スペクトル：(M+H)+ = 289
Rf値： 0.58 (シリカゲル; シクロヘキサン/ジクロロメタン/メタノール = 70:15:15 + 2% 濃アンモニア溶液)
(c) 4-(4-N-Boc-ピペラジン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-安息香酸メチル
5.77g(11.78mmol)の4-(ピペラジン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-安息香酸メチルを100mlのTHFに入れ、4.47g(20.5mmol)のピロ炭酸ジ-tert.ブチルと混ぜ合わせる。窒素雰囲気下で周囲温度にて40時間撹拌後、反応混合物をエバポレートし、残留物を水及び塩化ナトリウム飽和溶液と混ぜ合わせて酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を水、半飽和及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：石油エーテル/酢酸エチル 9:1→8:1)。
収量： 2.60g (34%)
Rf値： 0.52 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル 7:3 + 1% 濃アンモニア溶液)
C18H23F3N2O4 (388.39)
質量スペクトル：(M+H)+ = 389
(d) 4-(4-N-Boc-ピペラジン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-安息香酸
2.60g(6.69mmol)の4-(4-N-tert.-ブトキシルカルボニル-ピペラジン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-安息香酸メチルを10mlのメタノールに溶かし、12.3ml(12.3mmol)の1-モル濃度の水酸化ナトリウム溶液と混ぜる。15分後、さらに10mlのメタノールを加え、反応混合物を周囲温度で42時間撹拌する。次いで混合物を真空中でエバポレートし、残留物を氷と混ぜ合わせ、酢酸で酸性にする。得られた沈殿を吸引ろ過し、水洗し、50℃の循環空気乾燥器内及びKOHとSiO2上で40℃の乾燥ピストル内で乾燥させる。
収量： 2.40g(96%)
Rf値： 0.41 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1 + 1% 酢酸)
C17H21F3N2O4 (374.36)
質量スペクトル：(M-H)- = 373
(e) 4-(4-N-Boc-ピペラジン-1-イル)-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
NMP中、4-(4-N-Boc-ピペラジン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-安息香酸、TBTU、NMM及び(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)エチルアミンから実施例1fと同様に調製、引き続きシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出液：石油エーテル/酢酸エチル = 50:50)。
収量：57%
Rf値：0.20 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
C26H29ClF3N5O3 (552.00)
質量スペクトル：(M+H)+ = 552/554 (塩素同位体)
実施例３
N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(ピペラジン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
Figure 0004657282
ジクロロメタン中、4-(4-N-Boc-ピペラジン-1-イル)-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドとTFAから実施例1fと同様に調製する。
収量：73%
Rf値：0.28 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 90:10 + アンモニア溶液)
C21H21ClF3N5O * 2 CF3COOH (679.93 / 451.88)
質量スペクトル：(M+H)+ = 452/454 (塩素同位体)
実施例２及び３で述べた順序と同様に以下の化合物を調製した。


















Figure 0004657282
実施例５
4-(4-N-アセチル-ピペラジン-1-イル)-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
Figure 0004657282
5mlのTHF中の220mg(0.32mmol)のN-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(ピペラジン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド-ジトリフルオロアセテートを0.23ml(1.65mmol)のTEAと混ぜ合わせ、氷浴内で撹拌かつ冷却しながら50μl(0.70mmol)の塩化アセチルを一滴ずつ加え、周囲温度で2時間撹拌する。反応混合物を氷水中に注いでから酢酸エチルで抽出する。有機相を水と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。残留物を酢酸エチルとジエチルエーテルの溶媒混合物と摩砕し、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥ピストル内で50℃にて乾燥させる。
収量： 0.13g(81%)
Rf値： 0.55 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1 + アンモニア溶液)
C23H23ClF3N5O2 (493.92)
質量スペクトル：(M+H)+ = 494/496 (塩素同位体)
実施例６
4-(アゼパン-2-オン-1-イル)-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) 4-(6-ブロモ-ヘキサノイル-アミノ)-3-メチル-安息香酸メチル
5.0mlのTHF中の2.14g(10mmol)の6-ブロモ-ヘキサノイルクロライドの溶液を周囲温度で撹拌しながらゆっくり50mlのTHF中の1.65g(10mmol)の4-アミノ-3-メチル-安息香酸メチルと2mlのDIPEAに加える。周囲温度で16時間撹拌後、混合物を真空中でエバポレートし、残留物をジクロロメタンに溶かし、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。真空中でエバポレーション後に残存している残留物を何ら精製せずにさらに反応させる。
収量：3.30g(96%)
Rf値： 0.40 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 4:1)
C15H20BrNO3 (342.24)
(b) 4-(アゼパン-2-オン-1-イル)-3-メチル-安息香酸メチル
実施例5aで得た3.20g(9.35mmol)の生成物を、調製したての80mlのメタノール中の1.00g(43.5mmol)のナトリウムの溶液中で4時間還流させる。この混合物を真空中でエバポレートし、残留物を2-モル濃度の酢酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。真空中でエバポレーション後に得られた残留物を何らさらに精製せずにさらに反応させる。
収量：1.90g(汚染生成物)
Rf値： 0.30 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 50:1)
C15H19NO3 (261.32)
質量スペクトル：(M+H)+ = 262
(c) 4-(アゼパン-2-オン-1-イル)-3-メチル-安息香酸
30mlのメタノール中の実施例5bで得た1.90gの生成物を10mlの2-モル濃度の水酸化ナトリウム溶液と混ぜ、周囲温度で16時間撹拌する。真空中でエバポレーション後、残留物を水と混ぜ、濃塩酸で酸性にする。生じた沈殿をろ過して乾燥させる。メタノールに溶かし、シリカゲルに適用後、生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：石油エーテル/酢酸エチル 70:30→50:50)。
収量：0.23g(２工程で10%)
Rf値：0.10 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 1:2)
C14H17NO3 (247.30)
質量スペクトル：(M+H)+ = 248
(d) 4-(アゼパン-2-オン-1-イル)-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-ベンズアミド
THF中、4-(アゼパン-2-オン-1-イル)-3-メチル-安息香酸、TBTU、DIPEA及び(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)エチルアミンから実施例1fと同様に調製し、引き続きシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：酢酸エチル/エタノール 95:5→90:10)。
収率：61%
Rf値：0.30 (シリカゲル; 酢酸エチル)
C23H25ClN4O2 (424.93)
質量スペクトル：(M+H)+ = 425/427 (塩素同位体)
同様に以下の化合物を調製した。
Figure 0004657282
実施例９
N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(ピロリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) 4-(ピロリジン-2-オン-1-イル)-安息香酸
19.2g(140mmol)の4-アミノ-安息香酸を100mlのDMF中の25.8ml(180mmol)の4-ブロモ酪酸エチルと一緒に20時間還流させる。真空中でエバポレーション後、残留物を100mlの水及び50mlの石油エーテルと混ぜ合わせて50分間激しく撹拌する。沈殿をろ過し、エタノールから再結晶させて80℃で乾燥させる。
収量：9.36g(33%)
C11H11NO3 (205.22)
質量スペクトル：(M+H)+ = 206
(b) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(ピロリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド
THF中の4-(ピロリジン-2-オン-1-イル)-安息香酸, TBTU, DIPEA and (1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミンから実施例1fと同様に調製、引き続き残留物の酢酸エチル中の溶液を水、希炭酸水素ナトリウム溶液、水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中溶媒を除去することによって精製する。
収率：61%
Rf値： 0.50 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C20H19ClN4O2 (382.85)
質量スペクトル：(M+H)+= 383/385 (塩素同位体)
実施例12
3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(4-N-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) 3-クロロ-4-(4-N-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-ベンゾニトリル
DIPEA中、3-クロロ-4-フルオロ-ベンゾニトリルと1-メチル-[1,4]ジアゼパンから実施例1aと同様に調製し、引き続きシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：ジクロロメタン/エタノール 98:2→94:6)。
収率：71%
Rf値：0.20 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)
C13H16ClN3 (249.75)
質量スペクトル： (M+H)+= 250/252 (塩素同位体)
(b) 3-クロロ-4-(4-N-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-安息香酸
25%の水酸化カリウム水溶液中、3-クロロ-4-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-ベンゾニトリルから実施例1bと同様に調製する。
収率：99%
C13H17ClN2O2 * HCl (268.74 / 305.21)
質量スペクトル： (M+H)+= 269/271 (塩素同位体)
(c) 3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(4-N-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-ベンズアミド
THF中、3-クロロ-4-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-安息香酸, (S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミン、TBTU及びDIPEAPから実施例1fと同様に調製ｓ、引き続きシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：石油エーテル/酢酸エチル 50:50→20:80)。
収率：34%
Rf値： 0.30 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1 + 1% アンモニア溶液)
C22H25Cl2N5O (446.38)
質量スペクトル： (M+H)+= 446/448/450 (塩素同位体)
実施例13
3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(2-メチル-ピロリジン-1-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) 3-クロロ-4-(2-メチル-ピロリジン-1-イル)-ベンゾニトリル
5.90g(37.9mmol)の3-クロロ-4-フルオロ-ベンゾニトリルを65mlのDMFに窒素雰囲気下で溶かし、5.45g(39.5mmol)の炭酸カリウム及び4.2ml(3.5g,39.5mmol)の2-メチル-ピロリジンと混ぜ合わせる。2.5日間90℃で撹拌後、反応混合物を400mlの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を数回希釈した塩化ナトリウム溶液と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。残存している残留物を何らさらに精製せずにさらに反応させる。
収量：7.90g(94%)
Rf値： 0.40 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 9:1 + 0.5% アンモニア溶液)
C12H13ClN2 (220.70)
質量スペクトル：(M+H)+= 221/223 (塩素同位体)
(b) 3-クロロ-4-(2-メチル-ピロリジン-1-イル)-安息香酸
実施例13aで得た8.0g(40mmol)の生成物を65mlの10-モル濃度の水酸化ナトリウム溶液と65mlのエタノールの混合物中で2.75時間90℃にて撹拌する。この反応混合物を氷水に注ぎ、濃塩酸と混ぜ、揮発性の有機成分を真空中で蒸発させる。残存している水相をジクロロメタンで抽出し、氷と混ぜ、半濃塩酸と2-規定の硫酸水素カリウム溶液でpH 4.5に調整する。結果として生じる殿をさらに10分間撹拌してから、ろ過し、水洗して55℃で乾燥させる。
収量：8.30g(87%)
Rf値： 0.55 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 6:4 + 1% 酢酸)
C12H14ClNO2 (238.72)
質量スペクトル：(M+H)+= 240/242 (塩素同位体)
(c) 3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル)-4-(2-メチル-ピロリジン-1-イル)-ベンズアミド
DMF中、3-クロロ-4-(2-メチル-ピロリジン-1-イル)-安息香酸, (1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミン、TBTU及びTEAから実施例1fと同様に調製してから、希炭酸水素ナトリウム溶液に注いで沈殿させ、ろ過かつ水洗する。生成物を55℃で乾燥させる。
収率： 92%
Rf値： 0.66 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C21H22Cl2N4O (417.34)
質量スペクトル：(M-H)-= 415/417/419 (塩素同位体)
同様に以下の化合物を調製した。





































Figure 0004657282

Figure 0004657282







Figure 0004657282
実施例21
N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) 4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-3-トリフルオロメチル-安息香酸
1.00g(3.63mmol)の4-(モルフォリン-4-イル)-3-トリフルオロメチル-安息香酸（実施例13a及び13bと同様の合成順序で調製した）を40mlの水に懸濁させ、150mg(3.75mmol)の水酸化ナトリウムを加える。次に、1.73g(10.92mmol)の過マンガン酸カリウムを加え、混合物を45℃で1.5時間撹拌する。反応混合物を氷浴で冷却し、全体的に脱色されるまでチオ硫酸ナトリウムを加える。酢酸エチルで3回抽出後、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。残留物をシリカゲルに適用後、シリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 95:5)。
収量： 340mg(32%)
C12H10F3NO4 (289.21)
質量スペクトル：(M+H)+= 290
(b) N'-(2-アミノ-4-クロロ-フェニル)-N-Boc-(S)-O-メチル-セリンアミド及びN'-(2-アミノ-5-クロロ-フェニル)-N-Boc-(S)-O-メチル-セリンアミド
30.0g(137mmol)のN-Boc-(S)-O-メチル-セリンを21.9g(154mmol)の4-クロロ-1,2-フェニレンジアミンと一緒に658mlのTHFに溶かし、氷浴で撹拌しながら、43.9ml(316mmol)のトリエチルアミンと103ml(173mmol)のPPAの酢酸エチル中50%溶液を添加する。氷浴で15分撹拌後、混合物を周囲温度に温め、水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を炭酸ナトリウム飽和溶液と水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：ジクロロメタン/メタノール=30:1→9:1)。
収量：33.47g(72 %) ２種の位置異性体の混合物
C15H22ClN3O4 (343.81)
質量スペクトル：(M-H)-= 342/344 (塩素同位体)
Rf値： 0.80 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
(c) (1R)-N-Boc-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミン
実施例21bで得た26.01g(75.65mmol)の混合物を1500mlのトルエンに溶かし、20.8ml(364mmol)の酢酸と10.0gの分子ふるい、4Åを加える。反応混合物を60℃で5時間撹拌する。反応混合物をろ過し、再び酢酸エチルで洗浄し、有機相を半飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。残留物をジエチルエーテルと撹拌し、生じた結晶を吸引ろ過する。ろ液を真空中でエバポレートし、残留物を３ロットのシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：ジクロロメタン/メタノール 80:1→50:1)。
収量：13.85g(56%)
C15H20ClN3O3 (325.79)
質量スペクトル：(M+H)+= 326/328 (塩素同位体)
Rf値： 0.29 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 30:1)
(d) (1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メトキシ-エチルアミン
1.5mlのジクロロメタン中の0.50g(1.54mmol)の(1R)-N-Boc-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミンを1.54ml(20.0mmol)のTFAを混ぜ合わせて周囲温度で2時間撹拌する。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、完全に混合後、水相をジクロロメタンと酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出液：ジクロロメタン/メタノール = 9:1 + 1% 濃アンモニア溶液)。
収量：0.35g(定量的)
C10H12ClN3O (225.68)
質量スペクトル：(M-H)-= 224/226 (塩素同位体)
Rf値： 0.40 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 9:1 + 1% 濃アンモニア溶液)
(e) N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
DMF中、4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-3-トリフルオロメチル-安息香酸、(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミン、TBTU及びNMMから実施例1fと同様に調製してから水に注いで沈殿させ、ろ過し、真空中で乾燥させる。
収率：63%
Rf値： 0.57 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
C22H20ClF3N4O4 (496.88)
質量スペクトル：(M+H)+= 497/499 (塩素同位体)
同様に以下の化合物を調製した。










Figure 0004657282

Figure 0004657282
実施例22
N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
DMF中、3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-安息香酸（実施例30a、2d及び21aと同様の合成順序で調製した）、(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミン、TBTU及びNMMから実施例1fと同様に調製してから水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートし、シリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：酢酸エチル/イソプロパノール/エタノール 9:1:0→9:0:1)。
収率：99%
Rf値：0.13 (シリカゲル; ジクロロメタン/イソプロパノール = 19:1)
C22H23ClN4O4 (442.91)
質量スペクトル：(M+H)+= 443/445 (塩素同位体)
同様に以下の化合物を調製した。
Figure 0004657282
実施例27
N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
254mg(1.15mmol)の4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-安息香酸（実施例30a、2d及び21aと同様の合成順序で調製した）を5mlのDMFに入れ、428mg(1.0mmol)のPfTUと514μl(3.0mmol)のDIPEAを加える。周囲温度で10分撹拌後、232mg(1.0mmol)の(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミン-ハイドロクロライドを加え、混合物を周囲温度で16時間撹拌する。反応混合物を塩基性酸化アルミニウムに通してろ過し、真空中でエバポレートする。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製し(溶出勾配：ジクロロメタン/メタノール 100:0→90:10)、対応フラクションを真空中でエバポレートし、残留物をアセトニトリル/水に溶かして凍結乾燥させる。
収率：77%
C20H19ClN4O3 (398.85)
質量スペクトル：(M+H)+= 399/401 (塩素同位体)
同様に以下の化合物を調製する。
Figure 0004657282
実施例29
N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-(4-N-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) 4-フルオロ-3-メチル-安息香酸クロライド
14.00g(90.8mmol)の4-フルオロ-3-メチル-安息香酸を50mlの塩化チオニルと一緒に１時間還流させてから真空中でエバポレートする。何らさらに精製せずに残留物をさらに反応させる。
収量：15.70g(定量的)
C8H6ClFO (172.59)
(b) 4-フルオロ-3-メチル-ベンズアミド
30mlのTHFに溶かした15.70g(91.0mmol)の4-フルオロ-3-メチル-安息香酸クロライドを一滴ずつ300mlの濃アンモニア溶液に加え、周囲温度で2時間撹拌する。生じた沈殿をろ過し、水洗して乾燥させる。
収量：10.00g(72%)
C8H8FNO (153.16)
Rf値：0.31 (酸化アルミニウム; ジクロロメタン/メタノール = 50:1)
(c) 4-フルオロ-3-メチル-ベンゾニトリル
10.00g(65.29mmol)の4-フルオロ-3-メチル-安息香酸アミドを50mlのオキシ塩化リンと一緒に60℃で4時間撹拌してから真空中でエバポレートする。残留物を氷水に注ぎ、結果として生じる沈殿をろ過し、水洗する。酢酸エチルに取った後、有機相を飽和炭酸カリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で完全にエバポレートする。
収量：8.00g(91%)
C8H6FN (135.14)
Rf値：0.84(シリカゲル; ジクロロメタン)
(d) 3-メチル-4-(4-N-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-ベンゾニトリル
7.00g(51.8mmol)の4-フルオロ-3-メチル-ベンゾニトリルを1-N-メチル-[1,4]ジアゼパンと一緒に撹拌しながら１週間110℃に加熱する。真空中でエバポレーション後、残留物 を酸化アルミニウム上で分離し(溶出液：ジクロロメタン)、対応フラクションを再びシリカゲル上で精製する(溶出勾配：ジクロロメタン/メタノール 100:1→9:1)。
収量：1.70g(14%)
C14H19N3 (229.33)
質量スペクトル：(M+H)+= 230
Rf値：0.25 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
(e) 3-メチル-4-(4-N-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-安息香酸
3-メチル-4-(4-N-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-ベンゾニトリルと25%の水酸化カリウム溶液から、36時間還流させることによって実施例1bと同様に調製する。真空中でエバポレーション後、残留物を酸化アルミニウム上で分離し(溶出液：ジクロロメタン)、対応フラクションを再びシリカゲル上で精製する(溶出勾配：ジクロロメタン/メタノール 100:1→9:1)。
収率：14%
C14H19N2O2 (248.33)
質量スペクトル：(M+H)+= 249
Rf値：0.30 (RP-18; メタノール/5% 塩化ナトリウム水溶液 = 6:4)
(f) 3-メチル-4-(4-N-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-安息香酸クロライド
3-メチル-4-(4-N-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-安息香酸と塩化チオニルから実施例29aと同様に調製する。
収量：定量的
C14H19ClN2O * HCl (266.77 / 303.23)
(g) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-(4-N-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-ベンズアミド
489mg(1.61mmol)の3-メチル-4-(4-N-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-安息香酸クロライドを400mg(3.96mmol)のTFAと一緒に周囲温度で10mlのTHFに入れ、撹拌しながら433mg(1.61mmol)の(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミンの溶液を一滴ずつ添加する。周囲温度で16時間撹拌後、混合物を真空中でエバポレートし、残留物を水と混ぜ、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。残留物を酸化アルミニウム上クロマトグラフィーで精製する(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 100:1)。エバポレートしたフラクションをエーテル性塩酸で処理し、酢酸エチル及びジエチルエーテルと２回エバポレートして完全濃縮後、真空中70℃で乾燥させる。
収量：120mg(16%)
C23H28ClN5O * HCl (462.43 / 425.96)
質量スペクトル：(M+H)+= 426/428 (塩素同位体)
Rf値：0.47 (酸化アルミニウム; ジクロロメタン/メタノール 19:1)
実施例30
N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) 4-(N-Boc-ピペラジン-1-イル)-3-メチル-安息香酸メチル
4.00g(17.5mmol)の4-ブロモ-3-メチル-安息香酸メチルを3.92g(21.0mmol)のN-Boc-ピペラジン、39.2mg(175μmol)の酢酸パラジウム(II)、50.7mg(175μmol)のトリ-tert.-ブチル-ホスホニウム-テトラフルオロボレート及び11.12g(52.4mmol)のリン酸カリウムと一緒に35mlのトルエンに懸濁させ、マイクロウエーブオーブン内でアルゴン雰囲気下、10分間150℃に加熱する。反応混合物を水に注ぎ、激しく撹拌し、酢酸エチルで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルに適用し、シリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 80:1)。
収量：1.42g(24%)
C18H26N2O4 (334.42)
質量スペクトル：(M+H)+= 335
Rf値： 0.52 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 50:1)
(b) 4-(N-Boc-ピペラジン-1-イル)-3-メチル-安息香酸
1.42g(4.24mmol)の4-(N-Boc-ピペラジン-1-イル)-3-メチル-安息香酸メチルを7mlのTHFに溶かし、9.25mlの水と893mg(21.3mmol)の水酸化リチウム-一水和物を加える。周囲温度で16時間撹拌後、混合物を2時間45℃に加熱する。さらに893mg(21.3mmol)の水酸化リチウム一水和物を加え、混合物を周囲温度で4日間撹拌する。混合物を1-モル濃度の塩酸で中和し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で完全にエバポレートする。
収量：1.29g(95%)
C17H24N2O4 (320.39)
質量スペクトル：(M+H)+= 321
Rf値：0.29 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 15:1)
(c) 4-(N-Boc-ピペラジン-1-イル)-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル)-3-メチル-ベンズアミド
DMF中、4-(N-Boc-ピペラジン-1-イル)-3-メチル-安息香酸、(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミン、TBTU及びNMMから実施例1fと同様に調製してから濃炭酸水素ナトリウム溶液中で撹拌し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートし、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：ジクロロメタン/メタノール 50:1→15:1)。
収率：85%
Rf値： 0.15 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 30:1)
C26H32ClN5O3 (498.03)
質量スペクトル：(M+H)+= 498/500 (塩素同位体)
(d) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)-ベンズアミド
ジクロロメタン中、4-(N-Boc-ピペラジン-1-イル)-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル)-3-メチル-ベンズアミド及びTFAから実施例1gと同様に調製する。
収量：定量的
C21H24ClN5O (397.91)
質量スペクトル：(M+H)+= 398/400 (塩素同位体)
Rf値： 0.14 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
同様に以下の化合物を調製する。
Figure 0004657282
実施例31
N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-(ピペラジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) 4-(N-Boc-ピペラジン-2-オン-1-イル)-3-メチル-安息香酸メチル
758mg(3.31mmol)の4-ブロモ-3-メチル-安息香酸メチルを796mg(21.0mmol)の4-N-Boc-ピペラジン-2-オン、31.8mg(167μmol)のヨウ化銅(I)、35.1μl(330μmol)のN,N'-ジメチル-エチレンジアミン及び0.92g(6.62mmol)の炭酸カリウムと一緒に6.6mlのトルエンに懸濁させ、マイクロウエーブオーブン内で1.5時間撹拌しながらアルゴン雰囲気下で140℃に加熱する。反応混合物を水に注ぎ、激しく撹拌し、酢酸エチルで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルに適用してシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 50:1)。
収量：679mg(59%)
C18H24N2O5 (348.40)
質量スペクトル：(M+H)+= 349
Rf値： 0.25 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 50:1)
(b) 4-(N-Boc-ピペラジン-2-オン-1-イル)-3-メチル-安息香酸
775mg(2.22mmol)の4-(N-Boc-ピペラジン-2-オン-1-イル)-3-メチル-安息香酸メチルを3.7mlのTHFに溶かし、4.9mlの水と468mg(11.2mmol)の水酸化リチウム-一水和物を加える。周囲温度で16時間撹拌後、混合物を1-モル濃度の塩酸で中和し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で完全にエバポレートする。
収量：664mg(89%)
C17H22N2O5 (334.38)
質量スペクトル：(M+H)+= 335
Rf値： 0.31 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 15:1)
(c) 4-(N-Boc-ピペラジン-2-オン-1-イル)-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル)-3-メチル-ベンズアミド
DMF中、4-(N-Boc-ピペラジン-1-イル)-3-メチル-安息香酸、(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミン、TBTU及びNMMから実施例1fと同様に調製してから濃炭酸水素ナトリウム溶液中で撹拌し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートし、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 30:1)。
収量：71%
Rf値：0.30 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 15:1)
C26H30ClN5O4 (512.01)
質量スペクトル：(M+H)+= 512/514 (塩素同位体)
(d) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-(ピペラジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド
ジクロロメタン中、4-(N-Boc-ピペラジン-1-イル)-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-ベンズアミドとTFAから実施例1gと同様に調製する。
収率：36%
C21H22ClN5O2 (411.90)
質量スペクトル：(M+H)+= 412/414 (塩素同位体)
Rf値： 0.42 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
同様に以下の化合物を調製した。
Figure 0004657282
実施例32
N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) 3-メチル-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下、トルエンとジオキサン中、ヨウ化銅(I)、N,N'-ジメチル-エチレンジアミン及び炭酸カリウムの存在下で4-ブロモ-3-メチル-安息香酸メチルとピペリジン-2-オンから実施例31aと同様に調製する。
収率：34%
C14H17NO3 (247.30)
質量スペクトル：(M+H)+= 248
Rf値： 0.21 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
(b) 3-メチル-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-安息香酸
メタノール中、3-メチル-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-安息香酸エチルと1-モル濃度の水酸化ナトリウム溶液から実施例2dと同様に調製する。
収率：83%
C13H15NO3 (233.27)
質量スペクトル：(M+H)+= 234
Rf値： 0.51 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール = 9:1 + 1% 濃アンモニア溶液)
(c) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル)-3-メチル-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド
DMF中、3-メチル-4-(ピペリジン-1-イル)-安息香酸、(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミン、TBTU及びNMMから実施例1fと同様に調製してから氷水中で撹拌し、アンモニア溶液と混ぜ、ろ過し、ジクロロメタンに取り、真空中でエバポレートし、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：酢酸エチル/(メタノール/濃アンモニア溶液 19:1) 1:0→9:1)。
収率：32%
Rf値： 0.30 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール = 9:1 + 1% 酢酸)
C22H23ClN4O2 (410.91)
質量スペクトル：(M+H)+= 411/413 (塩素同位体)
同様に以下の化合物を調製した。










Figure 0004657282
実施例33
N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(N-メチル-ピペラジン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
Figure 0004657282
170mg(0.24mmol)のN-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(ピペラジン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドを2mlの1,2-ジクロロエタンに懸濁させ、窒素雰囲気下で20mg(0.67mmol)のパラホルムアルデヒド及び76mg(0.36mmol)の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムと混ぜ合わせる。5mlのTHFを添加後、反応混合物を周囲温度で6時間撹拌してから100mg(3.33mmol)のパラホルムアルデヒドと100mg(0.47mmol)の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムを加え、混合物を周囲温度でさらに22時間撹拌する。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液と混ぜ、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートし、シリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：ジクロロメタン/(メタノール/濃アンモニア溶液 19:1) 100:0→92:8)。
収量： 70mg(59%)
C23H25ClF3N5O2 (495.94)
質量スペクトル：(M+H)+= 496/498 (塩素同位体)
Rf値： 0.25 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 9:1 + 1% 濃アンモニア溶液)
実施例34
N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルホニル-プロピル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
150mg(0.32mmol)のN-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロパ-1-イル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミドを10mlのジクロロメタンと1mlの酢酸の混合物に-15℃で溶かし、204mg(0.89mmol)の3-クロロペル安息香酸と混ぜ合わせる。混合物を30分間-15〜-10℃で撹拌し、周囲温度に温め、さらに16時間撹拌する。反応混合物を5%の炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートし、シリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出液：ジクロロメタン/エタノール 95:5)。
収量：80mg(50%)
C23H25ClN4O5S (505.00)
質量スペクトル：(M+H)+= 505/507 (塩素同位体)
Rf値： 0.45 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
実施例35
N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピル]-4-(ピロリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
周囲温度でDMSO中、4-(ピロリジン-2-オン-1-イル)-安息香酸、(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピルアミン、PfTU及びTEAから
実施例27と同様に調製し、引き続き実施例1gと同様にTEAでBoc分解する。
HPLC-MS結果：
保持時間：3.69分
C22H23ClN4O2S (442.97)
質量スペクトル：(M+H)+ = 443/445 (塩素同位体)
同様に以下の化合物を調製する。
Figure 0004657282
実施例39
N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-([1,3]オキサゼパン-2-オン-3-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) 4-イソシアナト-3-メチル-安息香酸メチル
1.50g(9.08mmol)の4-アミノ-3-メチル-安息香酸メチルを250mlのジオキサンに溶かし、1.3ml(10.7mmol)のトリクロロメチル-クロロホルメートと混ぜ合わせ、撹拌しながら5.5時間還流させる。混合物を真空中でエバポレートし、何らさらに精製せずに残留物をさらに反応させる。
収量：1.74g(定量的)
C10H9NO3 (191.19)
(b) 4-(N-[4-クロロブトキシカルボニル]-アミノ)-3-メチル-安息香酸メチル
100mlのトルエンに溶かした1.74g(9.08mmol)の4-イソシアナト-3-メチル-安息香酸メチルを1.07ml(9.11mmol)の85%m 4-クロロ-ブタン-1-オールと混ぜ合わせる。混合物を撹拌しながら17時間還流させる。真空中でエバポレーション後、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：石油エーテル/酢酸エチル 17:3→17:4)。
収量：1.19g(44%)
C14H18ClNO4 (299.76)
質量スペクトル：(M-H)-= 298/300 (塩素同位体)
Rf値： 0.45 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 80:20)
(c) 3-メチル-4-([1,3]オキサゼパン-2-オン-3-イル)-安息香酸メチル
300mg(1.00mmol)の4-(N-[4-クロロブトキシカルボニル]-アミノ)-3-メチル-安息香酸メチルを10mlのDMFに溶かし、168mg(1.50mmol)のカリウム-tert.-ブトキシドと混ぜ、60℃で3時間撹拌する。反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出液：石油エーテル/酢酸エチル 3:2)。
収量：160mg(61%)
Rf値： 0.26 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル 3:2)
C14H17NO4 (263.30)
質量スペクトル：(M+H)+= 264
(d) 3-メチル-4-([1,3]オキサゼパン-2-オン-3-イル)-安息香酸
150mg(0.57mmol)の3-メチル-4-([1,3]オキサゼパン-2-オン-3-イル)-安息香酸メチルを1mlのエタノールに懸濁させ、0.26ml(0.87mmol)の8% 水酸化リチウム水溶液と混ぜる。混合物を周囲温度で3時間撹拌してから真空中でエバポレートする。水性残留物を酢酸エチルで２回抽出してから酸性にし、さらに２回酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。
収量：122mg(86%)
C13H15NO4 (249.27)
質量スペクトル：(M+H)+= 250
Rf値： 0.14 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 95:5)
(e) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-([1,3]オキサゼパン-2-オン-3-イル)-ベンズアミド
DMF中、3-メチル-4-([1,3]オキサゼパン-2-オン-3-イル)-安息香酸、(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミン、TBTU及びNMMから実施例1fと同様に調製してからTFAで酸性にし、残留物をクロマトグラフィー(分取用HPLC)で精製する。
収率：54%
C22H23ClN4O3 * 2 CF3COOH (654.96 / 426.90)
質量スペクトル：(M+H)+= 427/429 (塩素同位体)
Rt：2.42分
同様に以下の化合物を調製した。



Figure 0004657282
実施例41
N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピル]-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-3-ニトロ-ベンズアミド
Figure 0004657282
 (a) 4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-3-ニトロ-安息香酸メチル
1.00g(3.85mmol)の4-ブロモ-3-ニトロ-安息香酸メチルを6mlのジオキサンと389mg(3.85mmol)のモルフォリン-3-オンに窒素雰囲気下で溶かし、36.6mg(40μmol)のトリス-(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)、67.1mg(116μmol)のxantphos及び1.75g(5.38mmol)の炭酸セシウムを加える。窒素雰囲気下で撹拌しながら反応混合物を95℃に16時間加熱する。これをろ過し、溶液を真空中エバポレートし、エーテルとエバポレートする。何らさらに精製せずに残留物をさらに反応させる。収量：1.31g(定量的)
C12H12N2O6 (280.24)
質量スペクトル：(M+H)+= 281
Rf値： 0.47 (逆相8; メタノール/5% 塩化ナトリウム溶液 = 6:4)
(b) 4-(2-カルボキシメトキシ-エチルアミノ)-3-ニトロ-安息香酸
400mg(1.43mmol)の4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-3-ニトロ-安息香酸メチルを15mlのメタノールに溶かし、4.5ml(4.5mmol)の1-モル濃度の水酸化リチウム溶液と混ぜ合わせる。混合物を周囲温度で2時間撹拌する。これを真空中でエバポレートし、残留物を水で希釈し、氷浴で冷却し、2-モル濃度の塩酸で酸性にする。氷浴で10分冷却後、生じた沈殿をろ過し、中性になるまで水洗し、乾燥戸棚内で50℃にて乾燥させる。
収量：290mg(72%)
C11H12N2O7 (284.23)
質量スペクトル：M+= 284
Rf値： 0.59 (逆相8; メタノール/5% 塩化ナトリウム溶液 = 6:4)
(c) 4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-3-ニトロ-安息香酸-クロライド
100mlのジクロロメタン中の290mg(1.02mmol)の4-(2-カルボキシメトキシ-エチルアミノ)-3-ニトロ-安息香酸を0.186ml(2.55mmol)の塩化チオニル及び2滴のDMFと混ぜ合わせて一日還流させる。真空中で溶液のエバポレーション後、トルエンとエバポレートし、何らさらに精製せずに残留物をさらに反応させる。
収量： 290mg(定量的)
C11H9ClN2O5 (284.66)
(d) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピル]-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-3-ニトロ-ベンズアミド
237mg(0.93mmol)の(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピルアミンを、10mlのTHF中の0.257mlのTEAで溶かし、10mlのTHF中の290mg(1.02mmol)の4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-3-ニトロ-安息香酸クロライドの溶液を一滴ずつ加える。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌してから真空中でエバポレートする。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：ジクロロメタン/エタノール 100:0→95:5)。
収率：34%
C22H22ClN5O5S (503.97)
質量スペクトル：(M-H)-= 502/504 (塩素同位体)
Rf値： 0.46 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
実施例42
3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(テトラヒドロ-ピリミジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) 4-(3-Boc-アミノ-プロピル-アミノ)-3-クロロ-ベンゾニトリル
5mlのDMF中の3.49g(20mmol)の3-Boc-アミノ-プロピルアミンを2.75ml(25mmol)のNMMと混ぜる。3.11g(20mmol)の3-クロロ-4-フルオロ-ベンゾニトリルを添加後、窒素雰囲気下で混合物を周囲温度で3.5時間撹拌し、105℃に20分加熱し、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を水と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。何らさらに精製せずに残留物をさらに反応させる。
収量： 5.50g(89%)
C15H20N3O2 (309.80)
質量スペクトル：(M+H)+= 310/312 (塩素同位体)
Rf値： 0.40 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 2:1)
(b) 4-(3-アミノ-プロピルアミノ)-3-クロロ-ベンゾニトリル
4.50g(14.5mmol)の4-(3-Boc-アミノ-プロピルアミノ)-3-クロロ-ベンゾニトリルを50mlのジオキサンに溶かし、200mの6-モル濃度の塩酸と混ぜ合わせる。混合物を周囲温度で2時間撹拌してからエーテルで洗浄し、水相を125mlの氷冷濃アンモニア溶液に注ぐ。混合物を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を水と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。何らさらに精製せずに残留物をさらに反応させる。
収量： 1.40g(46%)
C10H12ClN3 (209.68)
質量スペクトル：(M+H)+= 210/212 (塩素同位体)
Rf値： 0.30 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 9:1 + 1% 濃アンモニア溶液)
(c) 3-クロロ-4-(テトラヒドロ-ピリミジン-2-オン-1-イル)-ベンゾニトリル
349mg(2.15mmol)のN,N'-カルボニル-ジイミダゾールの3mlのNMPの溶液を450mg(2.15mmol)の4-(3-アミノ-プロピルアミノ)-3-クロロ-ベンゾニトリルと周囲温度で撹拌しながら混ぜ、完全に溶けたら、145℃に１時間及び155℃に1.5時間加熱する。反応混合物を水洗し、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を水と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：酢酸エチル/(メタノール/濃アンモニア溶液 19:1)=100:0→95:5)。
収量： 260mg(51%)
Rf値： 0.40 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール 9:1 + 1% 濃アンモニア溶液)
C11H10ClN3O (235.68)
質量スペクトル：(M+H)+= 236/238 (塩素同位体)
(d) 3-クロロ-4-(テトラヒドロ-ピリミジン-2-オン-1-イル)-安息香酸
350mg(1.49mmol)の3-クロロ-4-(テトラヒドロ-ピリミジン-2-オン-1-イル)-ベンゾニトリルを5mlのエタノールに懸濁させ、2.0mlの10-モル濃度の水酸化ナトリウム水溶液と混ぜ合わせる。混合物を100℃で１時間撹拌してから真空中でエバポレートする。水性残留物を氷と混ぜ、酢酸で酸性にして酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を水と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。水相を6-モル濃度塩酸で酸性にし、酢酸エチルで5回抽出し、混ぜ合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。
収量：340mg(90%)
C11H11ClN2O3 (254.68)
質量スペクトル：(M+H)+= 255/257 (塩素同位体)
Rf値： 0.35 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 9:1 + 1% 酢酸)
(e) 3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(テトラヒドロ-ピリミジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド
DMF中、3-クロロ-4-(テトラヒドロ-ピリミジン-2-オン-1-イル)-安息香酸、(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミン、TBTU及びNMMから実施例1fと同様に調製してから氷水に注ぎ、濃アンモニア溶液を加え、ろ過し、水洗し、シリカゲル上クロマトグラフィーで精製し(溶出勾配：酢酸エチル/(メタノール/濃アンモニア溶液 19:1)=98:2→90:10)、引き続き活性炭に通してろ過し、エーテルと摩砕し、乾燥ピストル内で70℃にて乾燥させる。
収率：32%
C20H19Cl2N5O2 (432.31)
質量スペクトル：(M+H)+= 432/434/436 (塩素同位体)
Rf値： 0.40 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 9:1 + 1% 酢酸)
同様に以下の化合物を調製する。
Figure 0004657282
実施例46：
3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) 3-クロロ-4-(5-クロロ-ペンタノイル-アミノ)-安息香酸メチル
696μl(0.84g,5.39mmol)の5-クロロ-ペンタノイルクロライドの10mlのTHF中の溶液を、氷浴で撹拌しながら20mlのTHFと1mlのTEA中の1.00g(5.39mmol)の4-アミノ-3-クロロ-安息香酸メチルにゆっくり一滴ずつ添加する。周囲温度で16時間、50℃で3時間及び還流温度で3時間撹拌後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、混合物を真空中でエバポレートし、残存している残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出液：石油エーテル/酢酸エチル 85:15)。
収量：300mg(14.6%) 80% 生成物
C13H15Cl2NO3 (304.18)
質量スペクトル：(M+H)+= 304/306/308 (塩素同位体)
Rt値：3.29分
(b) 3-クロロ-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-安息香酸メチル
実施例46aで得た300mg(0.79mmol)の生成物を10mlのDMFに溶かし、180mg(1.60mmol)のカリウム-tert.-ブトキシドと混ぜ、60℃に3時間加熱する。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートし、得られた残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出液：ジクロロメタン/イソプロパノール 98:2)。
収量：159mg(75%)
C13H14ClNO3 (267.71)
質量スペクトル：(M+H)+ = 268/270 (塩素同位体)
Rf値：0.18 (シリカゲル; ジクロロメタン/イソプロパノール = 49:1)
(c) 3-クロロ-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-安息香酸
3-クロロ-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-安息香酸メチルとエタノール中8%の水酸化リチウム溶液から実施例39dと同様に調製する。
収率：36%
C12H12ClNO3 (247.30)
質量スペクトル：(M+H)+ = 252/254 (塩素同位体)
Rf値： 0.27 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
(d) 3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド
DMF中、3-クロロ-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-安息香酸、TBTU、NMM及び(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミンから実施例1fと同様に調製し、引き続きシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：酢酸エチル/エタノール 95:5→90:10)。
収率：70%
C22H22Cl2N4O3 (461.35)
質量スペクトル：(M-H)-= 459/461/463 (塩素同位体)
Rf値：0.19 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
同様に以下の化合物を調製する。










Figure 0004657282
実施例47
N-[(1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) N'-(2-アミノ-4-ブロモ-フェニル)-N-Boc-(S)-セリンアミド及びN'-(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)-N-Boc-(S)-セリンアミド
5.49g(26.7mmol)の(S)-N-Boc-セリンを、125mlのTHF中の5.00g(26.7mmol)の4-ブロモ-1,2-フェニレンジアミンで溶かし、氷で冷却しながら20mlのTHF中の5.52g(26.7mmol)のN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドの溶液を一滴ずつ加える。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌する。真空中でエバポレーション後、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 98:2)。
収量： 4.76g(48%) ２種の位置異性体の混合物
C14H20BrN3O4 (374.24)
質量スペクトル：(M+H)+= 374/376 (臭素同位体)
(b) (1R)-N-Boc-1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミン
47aで得た3.00g(8.02mmol)の混合物を30mlの酢酸に溶かし、50℃で2時間撹拌する。反応混合物を一滴ずつ10%の水酸化ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートｓ、残留物をメタノールから再結晶させる。
収量：1.96g(69 %)
C14H18BrN3O3 (356.22)
Rf値： 0.59 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
(c) (1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミン
40mlの酢酸エチル中の2.00g(5.62mmol)の(1R)-N-Boc-1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミンを、氷浴で冷却しながら8.0mlの4-モル濃度の塩酸(ジオキサン中)と混ぜ合わせて周囲温度で16時間撹拌する。反応混合物をエバポレートし、結果として生じる沈殿をろ過する。
収量：1.11g(67%)
C9H10BrN3O * HCl (292.57 / 256.10)
質量スペクトル：(M+H)+= 256/258 (臭素同位体)
(d) N-[(1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド
DMF中、3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-安息香酸、(1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミン、TBTU及びNMMから実施例1fと同様に調製し、引き続き分取用HPLCで精製する。
収率：52%
C21H21BrN4O4 * CF3COOH (587.35 / 473.32)
質量スペクトル：(M+H)+= 473/475 (臭素同位体)
Rf値：0.33 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 19:1)
同様に以下の化合物を調製した。

































Figure 0004657282




Figure 0004657282
実施例48
N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イル)-3-メチル-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) 4-(3-クロロ-プロピル-スルホニル-アミノ)-3-メチル-安息香酸メチル
3mlのピリジンに溶かした100mg(0.61mmol)の4-アミノ-3-メチル-安息香酸メチルを82μl(0.67mmol)の3-クロロプロパンスルホン酸クロライドを混ぜて周囲温度で16時間撹拌する。反応溶液を水及び酢酸エチルと混ぜ合わせてから水相を再び酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。何らさらに精製せずに残留物をさらに反応させる。
収量：170mg(92%)
C12H16ClNO4S (305.78)
質量スペクトル：(M+H)+= 306/308 (塩素同位体)
Rf値： 0.10(シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 8:2)
(b) 4-(1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イル)-3-メチル-安息香酸メチル
26mlのDMFに溶かした370mg(0.85mmol)の70% 4-(3-クロロプロパン-スルホニルアミノ)-3-メチル-安息香酸メチルを275mg(2.45mmol)のカリウム-tert.-ブトキシドと混ぜ。周囲温度で16時間撹拌する。反応混合物を水と混ぜ合わせて酢酸エチルで抽出する、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートし、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出液：ジクロロメタン/イソプロパノール 98:2)。
収量：177mg(47%)
C12H15NO4S (269.32)
質量スペクトル：(M+H)+= 270
Rf値： 0.10 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 7:3)
(c) 4-(1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イル)-3-メチル-安息香酸
170mg(0.63mmol)の4-(1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2yl)-3-メチル-安息香酸メチルを2mlのエタノール中周囲温度で3時間0.6mlの2-モル濃度の水酸化ナトリウム溶液と撹拌する。反応溶液を真空中でエバポレートし、水及び0.6mlの2-モル濃度の塩酸と混ぜ合わせて酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートし、何らさらに精製せずに残留物をさらに反応させる。
収量：148mg(92%)
C11H13NO4S (255.30)
質量スペクトル：(M-H)-= 254
保持時間：2.23分
(d) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イル)-3-メチル-ベンズアミド
DMF中、4-(1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2yl)-3-メチル-安息香酸, (1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミン、TBTU及びNMMから実施例1fと同様に調製し、引き続き酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム、活性炭及びシリカゲル上で乾燥させた後、シリカゲル上で精製する(溶出液：ジクロロメタン/イソプロパノール 95:5)。
収率：37%
C20H21ClN4O3S (432.93)
質量スペクトル：(M+H)+= 433/435 (塩素同位体)
Rf値：0.32 (シリカゲル; ジクロロメタン/イソプロパノール = 19:1)
同様に以下の化合物を調製した。










Figure 0004657282
実施例54
3-アミノ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピル]-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
2mlの酢酸エチルに溶かした65mg(0.13mmol)のN-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピル]-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-3-ニトロ-ベンズアミドを143mg(0.63mmol)の塩化スズ(II)-二水和物と130mg(1.55mmol)の炭酸水素ナトリウムを混ぜ合わせて2時間還流させる。反応溶液を氷水と混ぜ合わせ、10分間撹拌してから生じた沈殿をろ過する。3日間乾燥後、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：ジクロロメタン/エタノール 100:0→91:9)。
収量：5mg(8.2%)
C22H24ClN5O3S (473.99)
質量スペクトル：(M+H)+= 474/476 (塩素同位体)
Rf値： 0.48 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
実施例61
N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-(5,6-ジデヒドロ-アゼパン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) 3-メチル-4-(ペンタ-4-エン-1-オイル-アミノ)-安息香酸メチル
THFとTEA中、4-アミノ-3-メチル-安息香酸メチルと4-ペンテン-1-酸-クロライドから実施例46aと同様に調製する。
収率：46%
C14H17NO3 (247.30)
質量スペクトル：(M+H)+= 248
Rt値： 2.88分
(b) 4-(アリル-ペンタ-4-エン-1-オイル-アミノ)-3-メチル-安息香酸メチル
5mlのDMFに溶かした1.00g(4.04mmol)の3-メチル-4-(ペンタ-4-エン-1-オイル-アミノ)-安息香酸メチルを500mg(4.37mmol)のカリウム-tert.-ブトキシドと混ぜ合わせ、40℃にて350μl(489mg,4.04mmol)の臭化アリルを撹拌しながらゆっくり加える。混合物を70℃に3時間加熱する。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートし、残留物をシリカゲルに適用してシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出液：石油エーテル/酢酸エチル 9:1)。
収率：58%
C17H21NO3 (287.36)
質量スペクトル：(M+H)+= 288
Rf値： 0.46 (石油エーテル/酢酸エチル = 9:1)
(c) 4-(4,5-ジデヒドロ-アゼパン-2-オン-1-イル)-3-メチル-安息香酸メチル
150mg(0.52mmol)の4-(アリル-ペンタ-4-エン-1-オイル-アミノ)-3-メチル-安息香酸メチルを110mlの脱気したジクロロメタンに溶かし、30分間アルゴンですすぐ。88mg(104μmol)のベンジリデン-[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン]-ジクロロ-(トリシクロヘキシルホスフィン)-ルテニウム(第２世代グラブス触媒)を加え、混合物を4.5時間還流させる。これを真空中でエバポレートし、残留物をシリカゲルに適用してシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出液：石油エーテル/酢酸エチル 3:2)。
収量：83mg(61%)
Rf値： 0.22 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル 3:2)
C15H17NO3 (259.31)
質量スペクトル：(M+H)+ = 260
(d) 4-(4,5-ジデヒドロ-アゼパン-2-オン-1-イル)-3-メチル-安息香酸
メタノール中、4-(4,5-ジデヒドロ-アゼパン-2-オン-1-イル)-3-メチル-安息香酸メチルと8% 水酸化リチウム溶液から実施例39dと同様に調製する。
収率：51%
Rf値： 0.05 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 19:1)
C14H15NO3 (245.28)
質量スペクトル：(M+H)+ = 246
(e) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(4,5-ジデヒドロ-アゼパン-2-オン-1-イル)-3-メチル-ベンズアミド
DMF中、4-(4,5-ジデヒドロ-アゼパン-2-オン-1-イル)-3-メチル-安息香酸、TBTU、NMM及び(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミンから実施例1fと同様に調製し、引き続き分取用HPLCで精製する。
収率：32%
Rf値： 0.44 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 19:1)
C23H23ClN4O2 * CF3COOH (536.94/422.91)
質量スペクトル：(M+H)+= 423/425 (塩素同位体)
実施例63
N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(1,3-ジオキソ-チオモルフォリン-4-イル)-3-メチル-ベンズアミド
Figure 0004657282
204mg(0.48mmol)のN-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-(チオモルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミドを12mlのジクロロメタンと1.2mlの酢酸の混合物に-15℃で溶かし、110mg(0.48mmol)の3-クロロper安息香酸と混ぜ合わせる。混合物を-15〜-10℃で１時間撹拌し、周囲温度に温め、さらに3時間撹拌する。反応混合物を半濃炭酸水素ナトリウム溶液と混ぜ、溶媒混合物ジクロロメタン/メタノール 19:1で抽出する。混ぜ合わせた有機相を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートし、シリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：酢酸エチル/(エタノール/濃アンモニア溶液 19:1)=1:0→4:1)。
収量：100mg(47%)
C21H21ClN4O3S (444.94)
質量スペクトル：(M+H)+= 445/447 (塩素同位体)
Rf値： 0.15 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール = 4:1 + 1% 濃アンモニア溶液)
同様に以下の化合物を調製する。
Figure 0004657282
実施例69
N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メトキシ-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) 4-(5-クロロ-ペンタノイル-アミノ)-3-メトキシ-安息香酸メチル
THFとTEA中、4-アミノ-3-メトキシ-安息香酸メチルと5-クロロ-ペンタン酸から実施例6aと同様に調製する。
収率：99%
C14H18ClNO4 (299.76)
質量スペクトル：(M+H)+ = 300/302 (塩素同位体)
Rt値：3.14分
(b) 3-メトキシ-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-安息香酸メチル
60mlのDMFに溶かした2.25g(7.51mmol)の4-(5-クロロ-ペンタノイル-アミノ)-3-メトキシ-安息香酸メチルを1.26g(11.2mmol)のカリウム-tert.-ブトキシドと混ぜ合わせて60℃で2.5時間撹拌する。混合物を真空中でエバポレートし、残留物を水と混ぜ、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートし、得られた残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：石油エーテル/酢酸エチル 3:2→0:1)。
収量：0.99g(50%)
Rt値： 2.56分
C14H17NO4 (263.30)
質量スペクトル：(M+H)+ = 264
(c) 3-メトキシ-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-安息香酸
メタノール中、3-メトキシ-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-安息香酸メチルと水酸化リチウムから実施例39dと同様に調製する。
収率：95%
Rf値： 0.10 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 1:2)
C13H15NO4 (249.27)
質量スペクトル：(M+H)+ = 250
(d) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メトキシ-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド
DMF中、3-メトキシ-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-安息香酸、TBTU、NMM及び(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)エチルアミンから実施例1fと同様に調製し、引き続き分取用HPLCで精製する。
収率：75%
Rt値：2.35分
C22H23ClN4O3 * CF3COOH (540.93 / 426.90)
質量スペクトル：(M+H)+= 427/429 (塩素同位体)
同様に以下の化合物を調製した。

























Figure 0004657282
実施例73
N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(1,1-ジオキソ-6-メチル-[1,2,6]チアジアジナン-2-イル)-3-メチル-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) 4-(1,1-ジオキソ-6-メチル-[1,2,6]-チアジアジナン-2-イル)-3-メチル-安息香酸メチル
4mlのDMFに40℃で溶かした400mg(1.41mmol)の4-(1,1-ジオキソ-[1,2,6]-チアジアジナン-2-イル)-3-メチル-安息香酸メチルを240mg(2.14mmol)のカリウム-tert.-ブトキシドと96μl(1.54mmol)のヨウ化メチルと混ぜ合わせて40℃で5時間撹拌する。反応溶液を真空中でエバポレートし、水と混ぜ合わせて水相を酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。
収量：220mg(52%)
C13H18N2O4S (298.36)
質量スペクトル：(M+H)+= 299
Rf値： 0.44 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 3:2)
(b) 4-(1,1-ジオキソ-6-メチル-[1,2,6]チアジアジナン-2-イル)-3-メチル-安息香酸
エタノール中、4-(1,1-ジオキソ-3-メチル-[1,2,6]チアジアジナン-2-イル)-3-メチル-安息香酸メチルと水酸化リチウムから実施例39dと同様に調製する。
収量：(81%)
C12H16N2O4S (284.34)
質量スペクトル：(M+H)+= 285
Rf値： 0.07 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 19:1)
(c) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(1,1-ジオキソ-6-メチル-[1,2,6]チアジアジナン-2-イル)-3-メチル-ベンズアミド
DMF中、4-(1,1-ジオキソ-3-メチル-[1,2,6]チアジアジナン-2-イル)-3-メチル-安息香酸、(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミン、TBTU及びNMMから実施例1fと同様に調製し、引き続き分取用HPLCで精製する。
収率：55%
C21H24ClN5O3S * CF3COOH (576.00 / 461.97)
質量スペクトル：(M+H)+= 462/464 (塩素同位体)
Rt値：2.50分
同様に以下の化合物を調製する。












Figure 0004657282
実施例75
N-[(1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) N'-(2-アミノ-4-ブロモ-フェニル)-N-Boc-(S)-O-メチル-セリンアミド及びN'-(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)-N-Boc-(S)-O-メチル-セリンアミド
N-Boc-(S)-O-メチル-セリンのジシクロヘキシルアンモニウム塩2.50g(6.24mmol)を20mlの5% クエン酸に溶かし、水相を20mlの酢酸エチルで２回抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で溶媒から遊離させる。残留物を1.23g(6.55mmol)の4-ブロモ-1,2-フェニレンジアミンと一緒に30mlのTHFに溶かし、氷浴内で撹拌しながら1.42ml(14.0mmol)のトリエチルアミンと4.97ml(7.80mmol)のPPAの酢酸エチル中50%溶液を加える。氷浴内で5分撹拌後、混合物を周囲温度に戻し、周囲温度で23時間撹拌する。反応混合物を100mlの水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を炭酸ナトリウム飽和溶液と水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。
収量：2.38g(98%) ２種の位置異性体の混合物
C15H22BrN3O4 (388.26)
質量スペクトル：(M+H)+= 388/390 (臭素同位体)
Rf値： 0.63/0.68 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
(b) (1R)-N-Boc-1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミン
75aで得た2.38g(6.13mmol)の混合物を150mlのトルエンに溶かし、1.84ml(30.7mmol)の酢酸と4.00gの分子ふるい、3Åを加える。反応混合物を55℃で3時間撹拌してから氷浴内で15分間冷却する。反応混合物をろ過し、それぞれ500mlの水と酢酸エチルに注ぐ。激しくミキシング後、有機相を分け、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：ジクロロメタン/エタノール 100:0→97:3)。
収量：1.40g(62%)
C15H20BrN3O3 (370.24)
質量スペクトル：(M+H)+= 370/372 (臭素同位体)
Rf値： 0.81 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
(c) (1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-メトキシ-エチルアミン
ジクロロメタン中、(1R)-N-Boc-1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミンとTFAから実施例1gと同様に調製する。
収率：51%
C10H12BrN3O (270.13)
質量スペクトル：(M+H)+= 270/272 (臭素同位体)
Rf値： 0.20 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール 9:1)
(d) N-[(1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド
THF中、3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-安息香酸、(1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミン、TBTU及びDIPEAから実施例1fと同様に調製し、引き続きシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する。
収量：定量的
C22H23BrN4O4 (487.35)
質量スペクトル：(M+H)+= 487/489 (臭素同位体)
Rf値： 0.56 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
実施例76
N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-プロピル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) (2S)-2-(ベンジルオキシカルボニル-アミノ)-4-シアノ-酪酸エチル
5.00g(11.3mmol)のジシクロヘキシルアンモニウム-(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニル-アミノ)-4-シアノ-ブタノエートを100mlの5%クエン酸溶液中で撹拌してから酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧蒸留する。残留物を70mlのTHFに溶かし、4.35g(13.5mmol)のTBTUと6.35ml(33.8mmol)のDIPEAを加え、混合物を周囲温度で10分間撹拌する。50mlのエタノールを加え、混合物を16時間還流させる。反応混合物を真空中でエバポレートし、酢酸エチルに取り、半飽和炭酸水素ナトリウム溶液と水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。
収量：3.20g(98%)
C15H18N2O4 (290.32)
質量スペクトル：(M+NH4)+= 308
Rf値： 0.80 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
(b) (2S)-2-(ベンジルオキシカルボニル-アミノ)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-酪酸エチル
3.20g(11.0mmol)の(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニル-アミノ)-4-シアノ-酪酸エチルを40mlのトルエンに溶かし、1.08g(16.5mmol)のナトリウムアジドと2.28g(16.5mmol)のトリエチルアミン-ハイドロクロライドを加える。反応混合物を85℃に24時間加熱し、周囲温度に冷まして水で抽出する。混ぜ合わせた水相を半濃塩酸でpH 2に酸性化し、結果として生じる沈殿を吸引ろ過し、水洗して50℃で乾燥させる。
収量：2.90g(79%)
C15H19N5O4 (333.34)
質量スペクトル：(M+H)+= 334
Rf値： 0.50 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
(c) (2S)-2-(ベンジルオキシカルボニル-アミノ)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-酪酸
水とTHFの溶媒混合物中、(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニル-アミノ)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-酪酸エチルと水酸化リチウムから実施例30bと同様に調製する。
収量：定量的
C13H15N5O4 (305.29)
質量スペクトル：(M+H)+= 306
Rf値： 0.30 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
(d) N'-(2-アミノ-4-クロロ-フェニル)-(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニル-アミノ)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-酪酸アミド及びN'-(2-アミノ-5-クロロ-フェニル)-(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニル-アミノ)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-酪酸アミド
THF中、(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニル-アミノ)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-酪酸及び4-クロロ-1,2-フェニレンジアミンとDCCから実施例47aと同様に調製する。
収量：定量的、２種の位置異性体の混合物、わずかに汚染されている
C19H20ClN7O3 (429.86)
Rf値：0.20 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
(e) (1S)-N-(ベンジルオキシカルボニル)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-プロピルアミン
実施例76dで得た生成物と酢酸から実施例47bと同様に調製する。
収量：定量的
C19H18ClN7O2 * CH3COOH (471.90 / 411.85)
Rf値： 0.25 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール/濃アンモニア = 4:1:0.1)
(f) (1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-プロピルアミン
30mlのジクロロメタン中の2.10g(4.45mmol)の(1S)-N-(ベンジルオキシカルボニル)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-プロピルアミンを1.9ml(13.4mmol)のヨード-トリメチルシランと混ぜ合わせて周囲温度で16時間撹拌する。20mlのメタノールを加え、混合物を周囲温度でさらに30分間撹拌し、反応混合物を真空中で完全にエバポレートする。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：ジクロロメタン/(エタノール/濃アンモニア 95:5)=70/30→60:40)。
収量：690mg(56%)
C11H12ClN7 (277.71)
質量スペクトル：(M+H)+= 278/280 (塩素同位体)
Rf値： 0.15 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 3:2 + 1% 濃アンモニア)
(g) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-プロピル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド
THF中3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-安息香酸、(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-プロピルアミン、TBTU及びDIPEAから実施例1fと同様に調製し、引き続きシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する。
収率：33%
C23H23ClN8O3 (494.93)
質量スペクトル：(M+H)+= 495/497 (塩素同位体)
Rf値： 0.20 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
実施例77
N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メトキシ-プロピル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) N'-(2-アミノ-4-クロロ-フェニル)-(2S)-2-(Boc-アミノ)-3-メトキシ-プロピオン酸アミド及びN'-(2-アミノ-5-クロロ-フェニル)-(2S)-2-(Boc-アミノ)-3-メトキシ-プロピオン酸アミド
4.90g(21.0mmol)の(2S)-2-(Boc-アミノ)-3-メトキシ-プロピオン酸を20mlのTHFに溶かし、13.57g(42.0mmol)のTBTUと5.76ml(52.5mmol)のトリエチルアミンと混ぜ、周囲温度で30分間撹拌する。20mlのTHF中の3.00g(21.0mmol)の4-クロロ-1,2-フェニレンジアミンを加え、混合物を周囲温度で16時間撹拌する。反応混合物を真空中でエバポレートし、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 99:1)。
収量：5.60g(75%) ２種の位置異性体の混合物
C16H24ClN3O3 (357.83)
質量スペクトル：(M+H)+= 358/360 (塩素同位体)
Rf値： 0.26 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 99:1)
(b) (1S)-N-Boc-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メトキシ-プロピルアミン
実施例77aで得た生成物と酢酸から実施例47bと同様に調製する。
収率：96%
C16H22ClN3O3 (339.82)
質量スペクトル：(M+H)+= 340/342 (塩素同位体)
Rf値： 0.80 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 19:1)
(c) (1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メトキシ-プロピルアミン
ジクロロメタン中、(1S)-N-Boc-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メトキシ-プロピルアミンとTFAから実施例1gと同様に調製する。
収率：31%
C11H14ClN3O (239.70)
質量スペクトル：(M+H)+= 240/242 (塩素同位体)
Rf値： 0.10 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
(d) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メトキシ-プロピル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド
THF中、3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-安息香酸、(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メトキシ-プロピルアミン、TBTU及びDIPEAから実施例1fと同様に調製し、引き続きシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する。
収率：59%
C23H25ClN4O4 (456.92)
質量スペクトル：(M+H)+= 457/459 (塩素同位体)
Rf値： 0.51 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
同様に以下の化合物を調製する。
Figure 0004657282
実施例82
3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(3,6-ジヒドロ-[1,2]オキサジン-2-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) 3-クロロ-4-ニトロソ-安息香酸メチル
8.00g(29.6mmol)のペルオキソニ硫酸カリウムを撹拌しながら6.0mlの濃硫酸に加え、窒素雰囲気下、周囲温度で30分間撹拌し、混合物を50gの氷中で撹拌し、14gの炭酸ナトリウムで中和する。得られた溶液を300mlの水中の2.78g(15.0mmol)の4-アミノ-3-クロロ-安息香酸メチルの懸濁液と混ぜ合わせて周囲温度で16時間撹拌する。反応混合物を吸引ろ過し、フィルターケークを水洗し、空中乾燥させてシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出液：石油エーテル/酢酸エチル 9:1)。
収量：1.00g(33%)
C8H6ClNO3 (199.59)
質量スペクトル：(M+H)+= 199/201 (塩素同位体)
Rf値： 0.55 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 4:1)
(b) 3-クロロ-4-(3,6-ジヒドロ-[1,2]オキサジン-2-イル)-安息香酸メチル
1.00g(5.01mmol)の3-クロロ-4-ニトロソ-安息香酸メチルを10mlのクロロホルムに入れ、6mlのクロロホルム中の1.10g(20.3mmol)のブタジエンの調製したての溶液を0℃で撹拌しながら一滴ずつ加える。反応混合物を0〜10℃で30分間及び周囲温度で16時間撹拌し、真空中でエバポレートしてシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出液：石油エーテル/酢酸エチル = 19:1)。
収量：1.00g(79%)
C12H12ClNO3 (253.68)
質量スペクトル：(M+H)+= 254/256 (塩素同位体)
Rf値： 0.50 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 4:1)
(c) 3-クロロ-4-(3,6-ジヒドロ-[1,2]オキサジン-2-イル)-安息香酸
水とエタノールの溶媒混合物中、3-クロロ-4-(3,6-ジヒドロ-[1,2]オキサジン-2-イル)-安息香酸メチルと水酸化ナトリウムから実施例2dと同様に調製する。
収率：90%
C11H10ClNO3 (239.66)
質量スペクトル：(M-H)-= 238/240
Rf値： 0.20 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 4:1)
(d) 3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(3,6-ジヒドロ-[1,2]オキサジン-2-イル)-ベンズアミド
DMF中、3-クロロ-4-(3,6-ジヒドロ-[1,2]オキサジン-2-イル)-安息香酸、(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミン、TBTU及びNMMから実施例1fと同様に調製する。
収率：88%
C20H18Cl2N4O2 (417.29)
質量スペクトル：(M+H)+= 417/419/421 (塩素同位体)
Rf値： 0.35 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
実施例83
3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(1,1-ジオキソ-[1,2]チアジナン-2-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) 2-クロロ-N-(4-クロロブチル-スルホニル)-4-メチル-アニリン
1.30ml(10.7mmol)の2-クロロ-4-メチル-アニリンを30mlのピリジンに入れ、2.67g(10.5mmol)の75%m 4-クロロブチル-スルホン酸クロライドと混ぜ合わせて周囲温度で16時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を6-モル濃度の塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。残留物そシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：石油エーテル/酢酸エチル=9:1→7:3)。
収量：1.27g(40 %)
C11H15Cl2NO2S (296.21)
質量スペクトル：(M+H)+= 296/298/300 (塩素同位体)
Rf値： 0.42 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 4:1)
(b) 3-クロロ-4-(1,1-ジオキソ-[1,2]チアジナン-2-イル)-トルエン
1.27g(4.29mmol)の2-クロロ-N-(4-クロロブチル-スルホニル)-4-メチル-アニリンを722mg(6.43mmol)のカリウム-tert.-ブトキシドと一緒に50mlのDMF中で16時間60℃にて撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出液：石油エーテル/酢酸エチル = 3:2)。
収量：850mg(76%)
C11H14ClNO2S (259.75)
質量スペクトル：(M+H)+= 260/262 (塩素同位体)
Rf値： 0.27 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 4:1)
(c) 3-クロロ-4-(1,1-ジオキソ-[1,2]チアジナン-2-イル)-安息香酸
250mg(0.96mmol)の3-クロロ-4-(1,1-ジオキソ-[1,2]チアジナン-2-イル)-トルエンを10mlの水に懸濁させ、456mg(2.89mmol)の過マンガン酸カリウム及び39mg(0.98mmol)の水酸化ナトリウムと混ぜ合わせる。反応混合物を4時間還流させる。周囲温度に冷却後、チオ硫酸ナトリウムを加えて混合物を脱色してから酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出液：ジクロロメタン/メタノール = 19:1)。
収量：50mg(18%)
C11H12ClNO4S (289.74)
質量スペクトル：(M+H)+= 290/292
Rt値：2.50分
(d) 3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(1,1-ジオキソ-[1,2]チアジナン-2-イル)-ベンズアミド
DMF中、3-クロロ-4-(1,2-ジオキソ-[1,2]チアジナン-2-イル)-安息香酸、(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミン、TBTU及びNMMから実施例1fと同様に調製し、引き続き分取用HPLCで精製する。
収率：34%
C21H22Cl2N4O4S (497.40)
質量スペクトル：(M+H)+= 497/499/501 (塩素同位体)
Rt値：2.53分
実施例84
N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(1,1-ジオキソ-[1,2]チアゼパン-2-イル)-3-メチル-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) 4-(5-クロロペンチル-スルホニル-アミノ)-3-メチル-安息香酸メチル
ピリジン中、4-アミノ-3-メチル-安息香酸メチルと5-クロロペンチル-スルホン酸クロライドから実施例83aと同様に調製する。
収率：43%
C14H20ClNO4S (333.83)
質量スペクトル：(M+H)+= 334/336 (塩素同位体)
Rf値： 0.72 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 7:3)
(b) 4-(1,1-ジオキソ-[1,2]チアゼパン-2-イル)-3-メチル-安息香酸メチル
DMF中、4-(5-クロロペンチル-スルホニル-アミノ)-3-メチル-安息香酸メチルとカリウム-tert.-ブトキシドから実施例83bと同様に調製する。
収率：19%
C14H19NO4S (297.37)
質量スペクトル：(M+H)+= 298
Rt値： 0.30 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 4:1)
(c) 4-(1,1-ジオキソ-[1,2]チアゼパン-2-イル)-3-メチル-安息香酸
水とエタノールの溶媒混合物中、4-(1,1-ジオキソ-[1,2]チアゼパン-2-イル)-3-メチル-安息香酸メチルと水酸化リチウムから実施例39dと同様に調製する。
収率：60%
C13H17NO4S (283.34)
質量スペクトル：(M+H)+= 284
Rt値：2.60分
(d) N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(1,1-ジオキソ-[1,2]チアゼパン-2-イル)-3-メチル-ベンズアミド
DMF中、4-(1,2-ジオキソ-[1,2]チアゼパン-2-イル)-3-メチル-安息香酸、(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミン、TBTU及びNMMから実施例1fと同様に調製し、引き続きシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する。
収率：75%
C23H27ClN4O4S (491.00)
質量スペクトル：(M+H)+= 491/493 (塩素同位体)
Rt値： 2.60分
実施例89
3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-([1,2]オキサジナン-2-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
5mlの酢酸エチル中209mg(0.50mmol)の3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(3,6-ジヒドロ-[1,2]オキサジン-2-イル)-ベンズアミドを100mgの10%パラジウム木炭と一緒に7分間、周囲温度、5バールにて水素雰囲気下で水素化する。混合物を吸引ろ過し、ろ液を真空中でエバポレートし、エーテルと再びエバポレートする。
収量：200mg(95%)
C20H20Cl2N4O2 (419.30)
質量スペクトル：(M+H)+= 419/421/423 (塩素同位体)
Rf値： 0.40 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
実施例90
N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) 3-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-プロピオン酸エチル
40mlのTHF中、8.53ml(60.0mmol)のベンジルオキシ-エタノールを13mg(0.57mmol)のナトリウムと混ぜ合わせ、ナトリウムが溶けたら5.95ml(54.7mmol)のアクリル酸エチルをアルゴン雰囲気下で加え、周囲温度で20時間撹拌する。0.6mlの1-モル濃度の塩酸で中和後、反応混合物を真空中でエバポレートし、残留物を塩化ナトリウム飽和溶液に取り、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出液： 石油エーテル/酢酸エチル = 4:1)。
収量：3.73g(25%)
C14H20O4 (252.31)
質量スペクトル：(M+H)+= 253
Rf値： 0.48 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 4:1)
(b) 3-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-プロピオン酸エチル
70mlのエタノール中、3.73g(14.8mmol)の3-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-プロピオン酸エチルを665mgの10%パラジウム木炭と一緒に、3バールの水素雰囲気下、周囲温度で44分間水素化する。混合物を吸引ろ過ろ、ろ液を真空中でエバポレートする。
収量：2.26g(94%)
C7H14O4 (162.18)
質量スペクトル：(M+H)+= 163
(c) 3-(2-クロロ-エトキシ)-プロピオン酸エチル
2.26g(13.9mmol)の3-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-プロピオン酸エチルを5ml(68.5mmol)の塩化チオニルに懸濁させ、20μl(0.27mmol)のDMFを加える。反応混合物を4時間還流させてから真空中でエバポレートする。何らさらに精製せずに生成物をさらに反応させる。
収率：定量的
C7H13O3 (180.63)
質量スペクトル：(M+H)+= 181/183 (塩素同位体)
(d) 3-(2-クロロ-エトキシ)-プロピオン酸
2.00g(11.1mmol)の3-(2-クロロ-エトキシ)-プロピオン酸エチルを8mlのエタノールに懸濁させ、4.96ml(16.6mmol)の8%水酸化リチウム溶液を加える。混合物を周囲温度で4時間撹拌してから真空中でエバポレートし、2-モル濃度の塩酸で酸性にし、ジエチルエーテルと混ぜ合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥させる。これをろ過し、真空中でエバポレートする。
収量：1.51g(89%)
C5H9ClO3 (152.58)
質量スペクトル：(M-H)-= 151/153 (塩素同位体)
(e) 3-(2-クロロ-エトキシ)-プロピオン酸-クロライド
DMF中、3-(2-クロロ-エトキシ)-プロピオン酸と塩化チオニルから実施例90cと同様に調製する。
収率：91%
C5H8Cl2O2 (171.02)
(f) 4-[3-(2-クロロ-エトキシ)-プロピオニル-アミノ]-3-メチル-安息香酸メチル
10mlのTHF中の1.70g(10.3mmol)の4-アミノ-3-メチル-安息香酸メチルを2.84ml(20.6mmol)のトリエチルアミンと混ぜ合わせて周囲温度で20分間撹拌する。25mlのTHF中の1.78g(10.4mmol)の3-(2-クロロ-エトキシ)-プロピオン酸-クロライドの溶液を一滴ずつ加え、混合物を周囲温度でさらに2.5時間撹拌する。水を加えて混合物を酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で完全にエバポレートする。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：石油エーテル/酢酸エチル=7:3→6:4)。
収量：1.25g(41%)
C14H18ClNO4 (299.75)
質量スペクトル：(M+H)+= 300/302 (塩素同位体)
Rf値：0.15 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 7:3)
(g) 3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-安息香酸メチル
900mg(3.00mmol)の4-[3-(2-クロロ-エトキシ)-プロピオニル-アミノ]-3-メチル-安息香酸メチルを40mlのDMF中、520mg(4.63mmol)のカリウムtert.-ブトキシド及び12mg(80μmol)のヨウ化ナトリウムと一緒に3時間60℃にて撹拌する。真空中でエバポレーション後、残留物を水と混ぜ、酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出液：石油エーテル/酢酸エチル = 11:9)。
収量：310mg(39%)
C14H17NO4 (263.29)
質量スペクトル：(M+H)+= 264
(h) 3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-安息香酸
水とエタノールの溶媒混合物中、3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-安息香酸メチルと水酸化リチウムから実施例39dと同様に調製する。
収率：69%
C13H15NO4 (249.26)
質量スペクトル：(M+H)+= 250
Rt値：2.06分
(i) N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-ベンズアミド
DMF中、3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-安息香酸、(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミン、TBTU及びNMMから実施例1fと同様に調製し、引き続き分取用HPLCで精製する。
収率：83%
C23H25ClN4O4 (456.92)
質量スペクトル：(M+H)+= 457/459 (塩素同位体)
Rt値： 2.23分
実施例91
N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(4,4-ジメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-メチル-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) 4-(3-[1,1-ジメチル-2-ヒドロキシ-エチル]-ウレイド)-3-メチル-安息香酸メチル
5.70g(29.8mmol)の4-イソシアナト-3-メチル-安息香酸メチルを100mlのTHFに溶かし、25mlのTHF中の2.86ml(30.0mmol)の2-アミノ-2-メチル-プロパン-1-オールの溶液を一滴ずつ添加する。混合物を周囲温度で2時間撹拌してから真空中でエバポレートする。 何らさらに精製せずに残留物をさらに反応させる。
収量：8.40g(定量的)
C14H20N2O4 (280.32)
質量スペクトル：(M-H)-= 279
Rf値： 0.20 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
(b) 4-(4,4-ジメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-メチル-安息香酸メチル
7.00g(25.0mmol)の4-(3-[1,1-ジメチル-2-ヒドロキシ-エチル]-ウレイド)-3-メチル-安息香酸メチルを400mlのTHFに0℃にて溶かし、6.73g(60.0mmol)のカリウム-tert.-ブトキシドと混ぜ合わせる。0℃で15分撹拌後、50mlのTHF中の5.72g(30.0mmol)のp-トルエンスルホン酸の溶液を一滴ずつ加える。0℃でさらに10分撹拌後、300mlの水を加え、混合物を1-モル濃度の塩酸で酸性にし、真空中でTHFを除去する。残留物をジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：ジクロロメタン/エタノール=100:0→97:3)。
収量：2.50g(38%)
C14H18N2O3 (262.30)
質量スペクトル：(M+H)+= 263
Rf値：0.30 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
(c) 4-(4,4-ジメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-メチル-安息香酸
2.70g(10.3mmol)の4-(4,4-ジメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-メチル-安息香酸メチルを75mlのメタノールに懸濁させ、10mlの水中の1.68g(30.0mmol)の水酸化カリウムの溶液と混ぜ合わせる。これを周囲温度で3時間撹拌してから真空中でエバポレートする。水性残留物を水で希釈し、1-モル濃度の塩酸で酸性にし、得られた沈殿を吸引ろ過し、水洗して乾燥させる。
収量：2.30g(90%)
C13H16N2O3 (248.28)
質量スペクトル：(M+H)+= 249
Rf値： 0.50 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
(d) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-([1,3]オキサゼパン-2-オン-3-イル)-ベンズアミド
THF中、4-(4,4-ジメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-メチル-安息香酸、(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミン、TBTU及びDIPEAから実施例1fと同様に調製し、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する。
収率：59%
C22H24ClN5O2 (425.91)
質量スペクトル：(M+H)+= 426/428 (塩素同位体)
Rf値： 0.40 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
同様に以下の化合物を調製する。
Figure 0004657282
実施例93
3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) 3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-ベンゾニトリル
4.00g(25.7mmol)の3-クロロ-4-フルオロ-ベンゾニトリルを、20mlのDMSO中、8.00g(106.5mmol)の2-アミノ-1-プロパノールと撹拌しながら2時間60℃に加熱する。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を水と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。
収量：5.20g(96%)
C10H11ClN2O (210.66)
質量スペクトル：(M+H)+= 211/213 (塩素同位体)
Rf値： 0.27 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 19:1)
(b) 3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-安息香酸
5.20g(24.7mmol)の3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-ベンゾニトリルを50mlの濃塩酸中で撹拌しながら6時間還流させる。混合物を真空中でエバポレートし、濃アンモニア溶液で塩基性にして酢酸エチルで抽出する。水相を酢酸で酸性にした後、混合物を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を水と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。
収量：5.00g(88%)
C10H12ClNO3 (229.66)
質量スペクトル：(M+H)+= 230/232 (塩素同位体)
Rf値： 0.44 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
(c) 3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-安息香酸エチル
5.00g(21.8mmol)の3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-安息香酸を周囲温度で100mlの飽和エタノール性塩酸中で16時間撹拌してから真空中でエバポレートする。残留物を水及び濃アンモニア溶液と混ぜ合わせて酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を水と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出液：ジクロロメタン / メタノール = 50:1)。
収量：3.40g(61%)
C12H16ClNO3 (257.71)
質量スペクトル：(M+H)+= 258/260 (塩素同位体)
Rf値：0.34 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 19:1)
(d) 3-クロロ-4-(4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-安息香酸エチル
0.50g(1.94mmol)の3 -クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-安息香酸エチルを30mlのTHFに0.22g(2.20mmol)のトリエチルアミンと一緒に入れ、1.10ml(2.08mmol)の20%ホスゲン溶液(トルエン中)を周囲温度で撹拌しながら加える。混合物を周囲温度で1時間撹拌してから1mlの水を加え、混合物をさらに10分撹拌する。混合物を真空中でエバポレートし、水と混ぜ合わせて酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を水と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。
収量：0.54g(98%)
C13H14ClNO4 (283.71)
質量スペクトル：(M+H)+= 284/286 (塩素同位体)
Rf値： 0.71 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 19:1)
(e) 3-クロロ-4-(4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-安息香酸
0.90g(3.17mmol)の3-クロロ-4-(4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-安息香酸エチルを50mlのメタノール中、10mlの1-モル濃度の水酸化リチウム溶液と周囲温度で1時間撹拌する。混合物を真空中でエバポレートして20mlにし、濃塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。残留物を小量のジエチルエーテルから再結晶させて吸引ろ過する。
収量： 0.45g(56%)
C11H10ClNO4 (255.65)
質量スペクトル：(M+H)+= 256/258 (塩素同位体)
Rf値： 0.26 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
(f) 3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ベンズアミド
THF中、3-クロロ-(4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-安息香酸、(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミン、TBTU及びDIPEAから実施例1fと同様に調製し、残留物を酸化アルミニウム上クロマトグラフィーで精製する。
収率：45%
C20H18Cl2N4O3 (433.29)
質量スペクトル：(M+H)+= 433/435/437 (塩素同位体)
Rf値： 0.65 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
同様に以下の化合物を調製した。







































Figure 0004657282




Figure 0004657282
実施例95
N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-フェニル-メチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
 (a) N'-(2-アミノ-4-クロロ-フェニル)-N-Boc-フェニル-グリシンアミド及びN'-(2-アミノ-5-クロロ-フェニル)-N-Boc-フェニル-グリシンアミド
THF中、N-Boc-フェニル-グリシン、4-クロロ-1,2-フェニレンジアミン及びDCCから実施例47aと同様に調製する。
収量：定量的。２種の位置異性体の混合物
C19H22ClN3O3 (375.85)
質量スペクトル：(M+H)+= 376/378 (塩素同位体)
Rf値： 0.41 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
(b) N-アセチル-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-フェニル-メチルアミン
95aで得た3.65g(9.71mmol)の混合物を8mlの酢酸に溶かし、6時間撹拌しながら還流させる。反応混合物を真空中でエバポレートし、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：ジクロロメタン/エタノール=100:0→94:6)。
収量：1.34g(46%)
C16H14ClN3O (299.76)
質量スペクトル：(M+H)+= 300/302 (塩素同位体)
Rf値： 0.19 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
(c) 1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-フェニル-メチルアミン
9mlのエタノール中の1.34g(4.47mmol)のN-アセチル-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-フェニル-メチルアミンを18mlの濃塩酸と混ぜ合わせて50℃に2日間加熱する。反応混合物を真空中でエバポレートし、２回エタノールに取り、再びエバポレートする。
収量：1.26g(96%)
C14H12ClN3 * HCl (294.18 / 257.72)
質量スペクトル：(M+H)+= 258/260 (塩素同位体)
(d) N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-フェニル-メチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド
THF中、3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-安息香酸、1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-フェニル-メチルアミン、TBTU及びDIPEAから実施例1fと同様に調製する。
収率：89%
C26H23ClN4O3 (474.94)
質量スペクトル：(M+H)+= 475/477 (塩素同位体)
Rf値： 0.68 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
同様に以下の化合物を調製する。
Figure 0004657282
実施例96
N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-プロピル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) N'-(2-アミノ-4-クロロ-フェニル)-(2S)-2-(Boc-アミノ)-酪酸アミド及びN'-(2-アミノ-5-クロロ-フェニル)-(2S)-2-(Boc-アミノ)-酪酸アミド
THF中、(2S)-2-(Boc-アミノ)-酪酸、4-クロロ-1,2-フェニレンジアミン及びDCCから実施例47aと同様に調製する。
収率：89% ２種の位置異性体の混合物
C15H22ClN3O3 (327.81)
質量スペクトル：(M+H)+= 328/330 (塩素同位体)
Rf値： 0.63 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
(b) (1S)-N-Boc-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-プロピルアミン
95aで得た混合物と酢酸から実施例47bと同様に調製し、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する。
収率：94%
C15H20ClN3O2 (309.79)
質量スペクトル：(M+H)+= 310/312 (塩素同位体)
Rf値： 0.63 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
(c) (1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-フェニル-メチルアミン
ジクロロメタン中、(1S)-N-Boc-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-プロピルアミンとトリフルオロ酢酸から実施例75cと同様に調製する。
収率：定量的
C10H12ClN3 * 2 CF3COOH (437.72 / 209.68)
質量スペクトル：(M+H)+= 210/212 (塩素同位体)
(d) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-プロピル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド
THF中、3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-安息香酸、(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-プロピルアミン、TBTU及びDIPEAから実施例1fと同様に調製する。
収率：17%
C22H23ClN4O3 (426.90)
質量スペクトル：(M+H)+= 427/429 (塩素同位体)
Rf値： 0.45 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
同様に以下の化合物を調製した。








Figure 0004657282
実施例106
N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-フルオロ-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) 4-[(2-クロロ-エトキシ)-アセチル-アミノ]-3-フルオロ-安息香酸エチル
THF中、(2-クロロ-エトキシ)-アセチルクロライド及び4-アミノ-3-フルオロ-安息香酸エチルとTEAから実施例46aと同様に調製する。
収率：44%
C13H15ClFNO4 (303.71)
質量スペクトル：(M+H)+= 304/306 (塩素同位体)
Rf値： 0.29 (シリカゲル; ジクロロメタン)
(b) 4-(2-カルボキシメトキシ-エチルアミノ)-3-フルオロ-安息香酸
6mlのジオキサン中の580mg(1.91mmol)の4-[(2-クロロ-エトキシ)-アセチル-アミノ]-3-フルオロ-安息香酸エチルを3.82ml(7.64mmol)の2-モル濃度の水酸化カリウム溶液及び2mlの水と混ぜ合わせる。混合物を70℃に2時間加熱してから水で希釈し、6-モル濃度の塩酸で酸性にする。ジクロロメタンを添加後、生じた沈殿を吸引ろ過し、乾燥戸棚内で50℃にて乾燥させる。
収量：390mg(79%)
C11H12FNO5 (257.22)
質量スペクトル：(M+H)+= 258
Rf値： 0.66 (逆相RP-8; メタノール/5% NaCl溶液 = 6:4)
(c) 3-フルオロ-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-安息香酸-クロライド
ジクロロメタンとDMF中、4-(2-カルボキシメトキシ-エチルアミノ)-3-フルオロ-安息香酸と塩化チオニルから実施例41cと同様に調製する。
収率：定量的
C11H9ClFNO3 (257.65)
(d) N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-フルオロ-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド
THF中、3-フルオロ-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-安息香酸-クロライド及び(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミンとTEAから実施例41dと同様に調製する。
収量：47%
C21H20ClFN4O4 (446.86)
質量スペクトル： (M+H)+ = 447/449 (塩素同位体)
Rf値： 0.40 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
実施例109
N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)-メチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) N'-(2-アミノ-4-クロロ-フェニル)-2-(Boc-アミノ)-2-(ピリジン-3-イル)-酢酸アミド及びN'-(2-アミノ-5-クロロ-フェニル)-2-(Boc-アミノ)-2-(ピリジン-3-イル)-酢酸アミド
1.00g(3.96mmol)のN-Boc-アミノ-2-(ピリジン-3-イル)-酢酸を0.59g(4.16mmol)の4-クロロ-1,2-フェニレンジアミンと一緒に0℃にて20mlのTHFに入れ、2.92ml(4.96mmol)の50%PPA溶液(酢酸エチル中)と1.24ml(8.92mmol)のTEAを加える。0℃で30分撹拌後、混合物を周囲温度で5時間撹拌してから真空中で完全にエバポレートする。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：ジクロロメタン/エタノール=10:0→9:1)。
収量：1.32g(8 %) ２種の位置異性体の混合物
C18H21ClN4O3 (376.84)
質量スペクトル：(M+H)+= 377/379 (塩素同位体)
Rf値： 0.40 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
(b) N-Boc-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)-メチルアミン
実施例111aで得られる生成物と酢酸から実施例47bと同様に調製する。
収率：81%
C18H19ClN4O2 (358.82)
質量スペクトル：(M+H)+= 359/361 (塩素同位体)
Rf値： 0.51 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
(c) 1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)-メチルアミン
ジクロロメタン中、N-Boc-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)-メチルアミンとトリフルオロ酢酸から実施例1gと同様に調製する。
収率：66%
C13H11ClN4 (258.71)
質量スペクトル：(M+H)+= 259/261 (塩素同位体)
Rf値： 0.62 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
(d) N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)-メチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド
THF中、3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-安息香酸及び1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)-メチルアミンとTBTU及びDIPEAから実施例1fと同様に調製する。
収率：84%
C25H22ClN5O3 (475.93)
質量スペクトル：(M+H)+= 476/478 (塩素同位体)
Rf値： 0.31 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
実施例110
N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(1-メチル-ピラゾール-3-イル)-メチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) エトキシカルボニル-メトキシイミノ-(1-メチル-ピラゾール-3-イル)-酢酸メチル
5.00g(20.7mmol)のエトキシカルボニル-メトキシイミノ-(ピラゾール-3-イル)-酢酸を5.73g(41.5mmol)の炭酸カリウムと一緒に20mlのDMFに周囲温度で入れ、ガスの発生が止むまで撹拌してから2.58ml(41.5mmol)のヨウ化メチルを加えて混合物を2時間50℃で撹拌する。反応混合物の真空中でのエバポレーション後、残留物を水及び酢酸エチルと混ぜ合わせ、有機相を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中完全にエバポレートする。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：石油エーテル/酢酸エチル=80:20→65:35)。
収量：2.61g(26%) 位置異性体の混合物で
C11H15N3O5 (269.25)
質量スペクトル：(M+H)+= 270
Rf値： 0.25 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
(b) 2-アミノ-2-(1-メチル-ピラゾール-3-イル)-酢酸メチル
2.61g(9.69mmol)のエトキシカルボニル-メトキシイミノ-(1-メチル-ピラゾール-3-イル)-酢酸メチルを、水素雰囲気内3.4バール圧で、60mlのエタノール中、1.1gの5%パラジウム木炭と16時間50℃で水素化する。混合物を吸引ろ過し、ろ液を真空中で完全にエバポレートする。
収量：1.90g(定量的)、わずかに汚染
C7H11N3O2 (169.18)
質量スペクトル：(M+H)+= 170
Rf値： 0.30 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
(c) N-Boc-2-アミノ-2-(1-メチル-ピラゾール-3-イル)-酢酸メチル
ジクロロメタン中、2-アミノ-2-(1-メチル-ピラゾール-3-イル)-酢酸メチル及びピロ炭酸ジ-tert.ブチルとTEAから実施例1dと同様に調製する。
収率：81%
C12H19N3O4 (269.30)
質量スペクトル：(M+H)+= 270
(d) N-Boc-2-アミノ-2-(1-メチル-ピラゾール-3-イル)-酢酸
16mlのTHF中の1.16g(4.31mmol)のN-Boc-2-アミノ-2-(1-メチル-ピラゾール-3-イル)-酢酸メチルを10mlの水と混ぜ合わせ、10mlの1-モル濃度の水酸化リチウム溶液を加える。周囲温度で2時間撹拌後、混合物を真空中でエバポレートし、残留物を水と混ぜ合わせて、ろ過し、硫酸水素カリウムでろ液をpH 5に調整する。真空中での完全なエバポレーション後、残留物をジクロロメタンと小量ので処理し、吸引ろ過し、ろ液を真空中で完全にエバポレートする。
収量：0.92g(84%)
C11H17N3O4 (255.27)
質量スペクトル：(M+H)+= 256
Rf値： 0.15 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 8:2)
(e) N'-(2-アミノ-4-クロロ-フェニル)-2-(Boc-アミノ)-2-(1-メチル-ピラゾール-3-イル)-酢酸アミド及びN'-(2-アミノ-5-クロロ-フェニル)-2-(Boc-アミノ)-2-(1-メチル-ピラゾール-3-イル)-酢酸アミド
N-Boc-2-アミノ-2-(1-メチル-ピラゾール-3-イル)-酢酸及び4-クロロ-1,2-フェニレンジアミンと酢酸エチル中のPPA及びジクロロメタン中のNMMから実施例111aと同様に調製する。
収率：55% ２種の位置異性体の混合物
C17H22ClN5O3 (379.84)
Rf値： 0.61 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
(f) N-Boc-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(1-メチル-ピラゾール-3-イル)-メチルアミン
実施例112eで得られる生成物と酢酸から実施例47bと同様に調製する。
収率：81%
C17H20ClN5O2 (361.83)
質量スペクトル：(M+H)+= 362/364 (塩素同位体)
Rf値： 0.60 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
(g) 1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(1-メチル-ピラゾール-3-イル)-メチルアミン
ジクロロメタン中、N-Boc-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(1-メチル-ピラゾール-3-イル)-メチルアミンとトリフルオロ酢酸から実施例1gと同様に調製する。
収率：77%
C12H12ClN5 (261.71)
質量スペクトル：(M-NH3+H)+= 245/247 (塩素同位体)
Rf値： 0.30 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール/濃アンモニア溶液 = 9:1:0.1)
(h) N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(1-メチル-ピラゾール-3-イル)-メチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド
THF中、3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-安息香酸及び1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(1-メチル-ピラゾール-3-イル)-メチルアミンとTBTU及びDIPEAから実施例1fと同様に調製する。
収率：38%
C24H23ClN6O3 (478.93)
質量スペクトル：(M+H)+= 479/481 (塩素同位体)
Rf値： 0.50 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
実施例111
3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(5-メチル-モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) 4-[2-(tert.-ブトキシカルボニル-メトキシ)-1-メチル-エチルアミノ]-3-クロロ-安息香酸エチル
1.12g(4.35mmol)の3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-安息香酸エチルを10mlのDMF中、0.21g(4.78mmol)の55%水素化ナトリウム分散系と混ぜ合わせて周囲温度で5分間撹拌する。0.67mlのブロモ酢酸tert.-ブチルを加え、混合物をさらに16時間周囲温度で撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を水と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で完全ｍにエバポレートする。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：石油エーテル/酢酸エチル=95:5→80:20)。
収量：230mg(14%)
C18H26ClNO5 (371.86)
質量スペクトル：(M+H)+= 372/374 (塩素同位体)
Rf値： 0.65 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 7:3)
(b) 3-クロロ-4-[2-(ヒドロキシカルボニル-メトキシ)-1-メチル-エチルアミノ]-安息香酸エチル
ジクロロメタン中、4-[2-(tert.-ブトキシカルボニル-メトキシ)-1-メチル-エチルアミノ]-3-クロロ-安息香酸エチルとトリフルオロ酢酸から実施例1gと同様に調製する。
収率：87%
C14H18ClNO5 (315.75)
質量スペクトル：(M+H)+= 316/318
Rf値： 0.40 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
(c) 3-クロロ-4-(5-メチル-モルフォリン-3-オン-4-イル)-安息香酸エチル
ジクロロメタン中、3-クロロ-4-[2-(ヒドロキシカルボニル-メトキシ)-1-メチル-エチルアミノ]-安息香酸エチル及び塩化チオニルとDMFから実施例41cと同様に調製する。
収率：69%(汚染されている)
C14H16ClNO4 (297.73)
質量スペクトル：(M+H)+= 298/300 (塩素同位体)
Rf値： 0.40 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
(d) 3-クロロ-4-(5-メチル-モルフォリン-3-オン-4-イル)-安息香酸
THFと水中、3-クロロ-4-(5-メチル-モルフォリン-3-オン-4-イル)-安息香酸エチルと水酸化リチウムから実施例31bと同様に調製する。
収率：91%
C12H12ClNO4 (269.68)
Rf値： 0.30 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
(e) 3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(5-メチル-モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド
DMF中、3-クロロ-4-(5-メチル-モルフォリン-3-オン-4-イル)-安息香酸及び(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミンとTBTU及びTEAから実施例1fと同様に調製する。
収率：28%
C22H22Cl2N4O4 (477.34)
質量スペクトル：(M-H)-= 475/477/479 (塩素同位体)
Rf値： 0.50 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
実施例112
3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) 3-クロロ-4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ベンゾニトリル
12mlのDMF中の0.75g(4.82mmol)の3-クロロ-4-フルオロ-ベンゾニトリルと0.65ml(0.58g,5.06mmol)の3-ジメチルアミノ-ピロリジンを231mg(5.30mmol)の55%水素化ナトリウム分散系と周囲温度で撹拌しながらアルゴン雰囲気下で混ぜ合わせる。周囲温度で3.5時間撹拌後、反応混合物を水に注ぎ、完全なミキシング後、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で完全にエバポレートする。
収量：1.11g(92%)
C13H16ClN3 (249.74)
質量スペクトル：(M+H)+= 250/252 (塩素同位体)
Rf値： 0.42 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
(b) 3-クロロ-4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-安息香酸
3-クロロ-4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ベンゾニトリルと10-モル濃度の水酸化ナトリウム溶液及びエタノールから実施例13bと同様に調製する。
収率：27%
C13H17ClN2O2 (268.74)
質量スペクトル：(M+H)+= 269/271 (塩素同位体)
(c) 3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ベンズアミド
DMF中、3-クロロ-4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-安息香酸及び(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミンとTBTU及びTEAから実施例1fと同様に調製する。
収率：74%、わずかに汚染されている
C22H25Cl2N5O (446.37)
質量スペクトル：(M+H)+= 446/448/450 (塩素同位体)
Rf値： 0.65 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 8:2 + 0.5% 濃アンモニア溶液)
実施例113
N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(ピラゾリジン-3-オン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) 4-(ピラゾリジン-3-オン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル
1.00g(5.29mmol)の4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンゾニトリルを1.35g(12.0mmol)のカリウム-tert.-ブトキシドと一緒に4mlのDMSO中、アルゴン雰囲気下、周囲温度で35分撹拌してから、3mlのDMSO中の1.00g(8.16mmol)のピラゾリジン-3-オン-ハイドロクロライドを加える。周囲温度で68時間撹拌後、反応混合物を半飽和塩化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で完全にエバポレートする。
収量：0.58g(43%)
C11H8F3N3O (255.20)
質量スペクトル：(M+H)+= 256
Rf値： 0.15 (シリカゲル; ジクロロメタン + 0.5% 濃アンモニア溶液)
(b) 4-(ピラゾリジン-3-オン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-安息香酸
3-クロロ-4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ベンゾニトリルと10-モル濃度の水酸化ナトリウム溶液及びエタノールから実施例13bと同様に調製する。
収率：56%
C11H9F3N2O3 (274.20)
Rf値： 0.60 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 8:2 + 0.5% 酢酸)
(c) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(ピラゾリジン-3-オン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
DMF中、4-(ピラゾリジン-3-オン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-安息香酸及び(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミンとTBTU及びTEAから実施例1fと同様に調製する。
収率：12%、汚染されている
C20H17ClF3N5O2 * 2 CF3COOH (679.88/451.83)
質量スペクトル：(M+H)+= 452/454 (塩素同位体)
Rf値： 0.58 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 8:2 + 0.5% 濃アンモニア溶液)
実施例127
N-[(1S)-1-(7-クロロ-イミダゾ[1,2a]ピリジン-2-イル)-3-メチル-ブチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド
Figure 0004657282
(a) (1S)-N-Boc-1-(7-クロロ-イミダゾ[1,2a]ピリジン-2-イル)-3-メチル-ブチルアミン
15mlのメタノール中の1.68g(6.37mmol)の[1-(2-クロロ-アセチル)-3-メチル-ブチル]-カルバミン酸tert.-ブチルを819mg(6.37mmol)の2-アミノ-4-クロロ-ピリジンと周囲温度で撹拌しながら混ぜ合わせて混合物を3日間還流させる。真空中でのエバポレーション後、残留物を5%の炭酸水素ナトリウム溶液と混ぜ合わせて周囲温度で20時間撹拌する。これをジクロロメタンで抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で完全にエバポレートする。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出勾配：ジクロロメタン/エタノール=100:0→94:6)。
収量：180mg(8%)
C17H24ClN3O2 (337.85)
質量スペクトル：(M+H)+= 338/340 (塩素同位体)
Rf値： 0.61 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
(b) (1S)-1-(7-クロロ-イミダゾ[1,2a]ピリジン-2-イル)-3-メチル-ブチルアミン
ジクロロメタン中、(1S)-N-Boc-1-(7-クロロ-イミダゾ[1,2a]ピリジン-2-イル)-3-メチル-ブチルアミンとトリフルオロ酢酸から実施例1gと同様に調製する。
収率：定量的
C12H16ClN3 * 2 CF3CO2H (465.78 / 237.73)
質量スペクトル：(M+H)+= 238/240 (塩素同位体)
(c) N-[(1S)-1-(5-クロロ-イミダゾ[1,2a]ピリジン-2-イル)-3-メチル-ブチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド
THF中、3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-安息香酸及び(1S)-1-(5-クロロ-イミダゾ[1,2a]ピリジン-2-イル)-3-メチル-ブチルアミンとTBTU及びDIPEAから実施例1fと同様に調製する。
収率：定量的
C24H27ClN4O3 (454.95)
質量スペクトル：(M+H)+= 455/457 (塩素同位体)
Rf値：0.54 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
以下の実施例は、活性物質として一般式Ｉの任意の所望化合物を含むいくつかの医薬製剤の製法を示す。
〔実施例Ｉ〕
10ml当たり75mgの活性物質を含む乾燥アンプル
組成：
活性物質 75.0mg
マンニトール 50.0mg
注射用水を加えて 10.0ml
製法：
活性物質とマンニトールを水に溶かす。パッケージング後、該溶液を凍結乾燥させる。注射に使える溶液を生成するためには該製品を水に溶かす。
〔実施例II〕
2ml当たり35mgの活性物質を含む乾燥アンプル
〔実施例IV〕
350mgの活性物質を含む錠剤
組成：
(1) 活性物質 350.0mg
(2) ラクトース 136.0mg
(3) トウモロコシデンプン 80.0mg
(4) ポリビニルピロリドン 30.0mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 4.0mg
600.0mg
製法：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液と顆粒化する。乾燥顆粒化物質に(5)を加える。この混合物から、両側に小面を切り出し、一方に分割ノッチがある二平面の錠剤を打錠する。
錠剤の直径：12mm。
〔実施例Ｖ〕
50mgの活性物質を含むカプセル剤
組成：
(1) 活性物質 50.0mg
(2) 乾燥トウモロコシデンプン 58.0mg
(3) 粉末ラクトース 50.0mg
(4) ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
160.0mg
製法：
(1)を(3)と摩砕する。この摩砕剤を(2)と(4)の混合物に激しくミキシングしながら加える。
この粉末混合物をカプセル充填機で３号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める
〔実施例VI〕
350mgの活性物質を含むカプセル剤
組成：
(1) 活性物質 350.0mg
(2) 乾燥トウモロコシデンプン 46.0mg
(3) 粉末ラクトース 30.0mg
(4) ステアリン酸マグネシウム 4.0mg
430.0mg
製法：
(1)を(3)と摩砕する。この摩砕剤を(2)と(4)の混合物に激しくミキシングしながら加える。
この粉末混合物をカプセル充填機で０号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める
〔実施例VII〕
100mgの活性物質を含む座剤
１座剤は下記成分を含む：
活性物質 100.0mg
ポリエチレングリコール(M.W. 1500) 600.0mg
ポリエチレングリコール(M.W. 6000) 460.0mg
ポリエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg
2,000.0mg
製法：
ポリエチレングリコールをポリエチレンソルビタンモノステアレートと一緒に融かす。この溶融物に、粉砕した活性物質を40℃で均質に分散させる。これを38℃に冷まし、わずかに冷却した座剤型に注ぐ。

Claims (25)

  1. 下記一般式の置換カルボン酸アミド、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物又は塩。
    Figure 0004657282
    （式中、
    Ａは、下記一般式の基
    Figure 0004657282
    （式中、
    ｍは、数１又は２を表し、
    Ｒ6aは、相互独立的に、水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子又はＣ1-3-アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル若しくはＣ1-3-アルキルカルボニルアミノ基を表し、かつ
    Ｒ6bは、相互独立的に、水素原子、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルキルオキシカルボニル又はＣ1-3-アルキルスルホニル基を表し、但し、
    上記置換5-〜7-員基Ａ中、置換基として任意に導入されるヘテロ原子は、正確に１個の炭素原子によって別のヘテロ原子から隔てられていることはない）、又は
    下記一般式の基
    Figure 0004657282
    （式中、
    ｍは、数１又は２を表し、
    Ｘ1は、酸素原子又はメチレン、-ＮＲ6b-、カルボニル若しくはスルホニル基を表し、 Ｘ2は、酸素原子又は-ＮＲ6b基を表し、
    Ｘ3は、メチレン、カルボニル又はスルホニル基を表し、
    Ｘ4は、酸素若しくはイオウ原子、-ＮＲ6b又はカルボニル基を表し、
    Ｘ5は、カルボニル又はスルホニル基を表し、
    Ｘ6は、酸素原子、-ＮＲ6b又はメチレン基を表し、
    Ｘ7は、酸素若しくはイオウ原子又は-ＮＲ6b基を表し、
    Ｘ8は、メチレン又はカルボニル基を表し、
    Ｘ9は、-ＮＲ6b又はカルボニル基を表し、
    Ｘ10は、スルフィニル又はスルホニル基を表し、かつ
    Ｒ6aは、相互独立的に、水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子又はＣ1-3-アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル若しくはＣ1-3-アルキルカルボニルアミノ基を表し、かつ
    Ｒ6bは、相互独立的に、水素原子、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル又はＣ1-3-アルキルスルホニル基でよく、但し、
    上記置換5-〜7-員基Ａ中、置換基として任意に導入されるヘテロ原子は、正確に１個の炭素原子によって別のヘテロ原子から隔てられていることはない）を表し、
    Ｒ1は、水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ1-3-アルキル基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、Ｃ2-3-アルケニル、Ｃ2-3-アルキニル、ニトロ、アミノ、Ｃ1-3-アルコキシ、モノ-、ジ-若しくはトリフルオロメトキシ基を表し、
    Ｒ2は、水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、
    Ｒ3は、水素原子、Ｃ2-3-アルケニル若しくはＣ2-3-アルキニル基又は直鎖若しくは分岐Ｃ1-6-アルキル基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよく、かつ任意に、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ1-5-アルキルオキシ基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、アリルオキシ、プロパルギルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1-5-アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボキシ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-5-アルキルオキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-8-アルキルオキシカルボニルアミノ、メルカプト、Ｃ1-3-アルキルスルファニル、Ｃ1-3-アルキルスルフィニル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキルスルファニル、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキルスルフィニル、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、プロパルギルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1-3-アルキルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、Ｃ1-5-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルスルホニルアミノ、N-(Ｃ1-3-アルキルスルホニル)-Ｃ1-3-アルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ、4-〜7-員シクロアルキレンイミノカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ若しくはグアニジノ基で置換されていてもよい）、
    カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、Ｃ4-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、
    フェニル若しくはヘテロアリール、フェニルカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヘテロアリール-Ｃ1-3-アルキル基（任意に、該フェニル若しくはヘテロアリール部分で、フッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ1-3-アルキル、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルキルオキシ、モノ-、ジ-若しくはトリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、4-〜7-員シクロアルキレンイミノカルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシカルボニル又はＣ1-3-アルキルオキシカルボニルアミノ基にて一置換若しくは多置換されていてもよい）、
    3-〜7-員シクロアルキル、シクロアルキレンイミノ、シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル若しくはシクロアルキレンイミノ-Ｃ1-3-アルキル基（該環部分内で、メチレン基が、任意にＣ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルキルカルボニル基で置換されていてもよい-ＮＨ-基又は酸素原子と置き換わっていてもよく、かつさらに、該-ＮＨ-、-Ｎ(Ｃ1-3-アルキルカルボニル)-若しくは-Ｎ(Ｃ1-3-アルキル)-基に隣接するメチレン基が、各場合カルボニル若しくはスルホニル基と置き換わっていてもよく、但し、２個の窒素原子が正確に１個の-ＣＨ2-基で相互に隔てられている前記定義どおりのシクロアルキレンイミノ基を除く）を表し、
    Ｒ4は、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、或いは
    Ｒ3とＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ3-7-シクロアルキル基を表し（このとき、該Ｃ3-7-シクロアルキル基の１個のメチレン基が、イミノ、Ｃ1-3-アルキルイミノ、アシルイミノ又はスルホニルイミノ基と置き換わっていてもよい）、
    Ｒ5は、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、
    Ｂは、下記式の基
    Figure 0004657282
    （式中、
    ｎは、数１又は２を表し、
    Ｒ7は、水素原子又はＣ1-3-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-5-アルキルオキシカルボニル、カルボキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルオキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノ又はＣ1-3-アルキルアミノ基を表し、かつ
    Ｒ8は、相互独立的に、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3-アルキル基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、Ｃ2-3-アルケニル若しくはＣ2-3-アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ又はニトリル基を表す）を表し、
    同時に、別に明言しない限り、前記定義で言及した用語”ヘテロアリール基”は、単環式の5-又は6-員ヘテロアリール基を意味し、さらに、
    該6-員ヘテロアリール基は、１、２又は３個の窒素原子を含み、かつ
    該5-員ヘテロアリール基は、任意にＣ1-3-アルキル、フェニル若しくはフェニル-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、酸素若しくはイオウ原子、或いは
    任意にＣ1-3-アルキル、フェニル、アミノ-Ｃ2-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ2-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ2-3-アルキル、4-〜7-員シクロアルキレンイミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはフェニル-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、又は酸素若しくはイオウ原子と、さらに窒素原子或いは
    任意にＣ1-3-アルキル若しくはフェニル-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基と、２若しくは３個の窒素原子を含み、
    かつさらに、任意にフッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシ基、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ若しくはＣ3-6-シクロアルキレンイミノ基で置換されていてもよいフェニル環が、２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合していてもよく、
    かつ該結合は、前記ヘテロ環部分又は縮合しているフェニル環の窒素原子又は炭素原子を介して達成されており、
    さらに、上記定義に含まれる２個より多くの炭素原子を有するアルキル基及びアルコキシ基は、別に明言しない限り、直鎖又は分岐していてよく、前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なってよく、
    かつ前記定義に含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい。）
  2. 式中、
    Ａは、下記一般式の基
    Figure 0004657282
    （式中、
    ｍは、数１又は２を表し、
    Ｒ6aは、相互独立的に、水素若しくはフッ素原子、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル又はＣ1-3-アルキルカルボニルアミノ基を表し、かつ
    Ｒ6bは、相互独立的に、水素原子、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル又はＣ1-3-アルキルスルホニル基でよく、但し、
    上記置換5-〜7-員基Ａ中、置換基として任意に導入されるヘテロ原子は、正確に１個の炭素原子によって別のヘテロ原子から隔てられていることはない）、又は
    下記一般式の基
    Figure 0004657282
    （式中、
    ｍは、数１又は２を表し、
    Ｘ1は、メチレン、-ＮＲ6b-、カルボニル又はスルホニル基を表し、
    Ｘ2は、酸素原子又は-ＮＲ6b基を表し、
    Ｘ3は、メチレン、カルボニル又はスルホニル基を表し、
    Ｘ4は、酸素若しくはイオウ原子、-ＮＲ6b又はカルボニル基を表し、
    Ｘ5は、カルボニル又はスルホニル基を表し、
    Ｘ8は、カルボニル基を表し、
    Ｘ9は、カルボニル基を表し、
    Ｒ6aは、相互独立的に、水素若しくはフッ素原子、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル又はＣ1-3-アルキルカルボニルアミノ基を表し、かつ
    Ｒ6bは、相互独立的に、水素原子、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル又はＣ1-3-アルキルスルホニル基でよく、但し、
    上記置換5-〜7-員環式基Ａ中、置換基として導入されるヘテロ原子は、正確に１個の炭素原子によって別のヘテロ原子から隔てられていることはない）を表し、
    Ｒ1は、水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ1-3-アルキル基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、Ｃ2-3-アルケニル、Ｃ2-3-アルキニル、ニトロ、アミノ、Ｃ1-3-アルコキシ、モノ-、ジ-若しくはトリフルオロメトキシ基を表し、
    Ｒ2は、水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、
    Ｒ3は、Ｃ2-3-アルケニル若しくはＣ2-3-アルキニル基又は直鎖若しくは分岐Ｃ1-6-アルキル基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよく、かつ任意にニトリル、ヒドロキシ、Ｃ1-5-アルキルオキシ基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、アリルオキシ、プロパルギルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1-5-アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボキシ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-5-アルキルオキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-8-アルキルオキシカルボニルアミノ、メルカプト、Ｃ1-3-アルキルスルファニル、Ｃ1-3-アルキルスルフィニル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキルスルファニル、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキルスルフィニル、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、プロパルギルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1-3-アルキルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、Ｃ1-5-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルスルホニルアミノ、N-(Ｃ1-3-アルキルスルホニル)-Ｃ1-3-アルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ、4-〜7-員シクロアルキレンイミノカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ若しくはグアニジノ基で置換されていてもよい）、
    カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、Ｃ4-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、
    フェニル若しくはヘテロアリール、フェニルカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヘテロアリール-Ｃ1-3-アルキル基（任意に、該フェニル若しくはヘテロアリール部分で、フッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ1-3-アルキル、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルキルオキシ、モノ-、ジ-若しくはトリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、4-〜7-員シクロアルキレンイミノカルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシカルボニル又はＣ1-3-アルキルオキシカルボニルアミノ基で一置換若しくは多置換されていてもよい）、
    3-〜7-員シクロアルキル、シクロアルキレンイミノ、シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル若しくはシクロアルキレンイミノ-Ｃ1-3-アルキル基（該環部分内で、メチレン基が、任意にＣ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルキルカルボニル基で置換されていてもよい-ＮＨ-基又は酸素原子と置き換わっていてもよく、かつさらに、該-ＮＨ-、-Ｎ(Ｃ1-3-アルキルカルボニル)-若しくは-Ｎ(Ｃ1-3-アルキル)-基に隣接するメチレン基が、各場合カルボニル若しくはスルホニル基と置き換わっていてもよく、但し、２個の窒素原子が正確に１個の-ＣＨ2-基で相互に隔てられている前記定義どおりのシクロアルキレンイミノ基を除く）を表し、
    Ｒ4は、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、
    Ｒ5は、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、
    Ｂは、下記式の基
    Figure 0004657282
    （式中、
    ｎは、数１又は２を表し、
    Ｒ7は、水素原子、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-5-アルキルオキシカルボニル、カルボキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルオキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノ又はＣ1-3-アルキルアミノ基を表し、かつ
    Ｒ8は、相互独立的に、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ1-3-アルキル基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、Ｃ2-3-アルケニル若しくはＣ2-3-アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ又はニトリル基を表す）を表し、
    同時に、別に明言しない限り、前記定義で言及した用語”ヘテロアリール基”は、単環式の5-又は6-員ヘテロアリール基を意味し、さらに、
    該6-員ヘテロアリール基は、１、２又は３個の窒素原子を含み、かつ
    該5-員ヘテロアリール基は、任意にＣ1-3-アルキル、フェニル若しくはフェニル-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、酸素若しくはイオウ原子或いは
    任意にＣ1-3-アルキル、フェニル、アミノ-Ｃ2-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ2-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ2-3-アルキル、4-〜7-員シクロアルキレンイミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはフェニル-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基又は酸素若しくはイオウ原子と、さらに窒素原子或いは
    任意にＣ1-3-アルキル若しくはフェニル-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基と、２若しくは３個の窒素原子を含み、
    かつさらに、任意にフッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシ基、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ若しくはＣ3-6-シクロアルキレンイミノ基で置換されていてもよいフェニル環が、２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合していてもよく、
    かつ該結合は、前記ヘテロ環部分又は縮合しているフェニル環の窒素原子又は炭素原子を介して達成されており、
    さらに、上記定義に含まれる２個より多くの炭素原子を有するアルキル基及びアルコキシ基は、別に明言しない限り、直鎖又は分岐していてよく、前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なってよく、
    かつ前記定義に含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい、
    請求項１記載の一般式Ｉの置換カルボン酸アミド、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物又は塩。
  3. 式中、
    Ａは、下記一般式の基
    Figure 0004657282
    （式中、
    ｍは、数１又は２を表し、
    Ｒ6aは、相互独立的に、水素若しくはフッ素原子、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル又はＣ1-3-アルキルカルボニルアミノ基を表し、かつ
    Ｒ6bは、相互独立的に、水素原子、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル又はＣ1-3-アルキルスルホニル基でよく、但し、
    上記置換5-〜7-員基Ａ中、置換基として任意に導入されるヘテロ原子は、正確に１個の炭素原子によって別のヘテロ原子から隔てられていることはない）、又は
    下記一般式の基
    Figure 0004657282
    （式中、
    ｍは、数１又は２を表し、
    Ｘ1は、メチレン、-ＮＲ6b-、カルボニル又はスルホニル基を表し、
    Ｘ2は、酸素原子又は-ＮＲ6b基を表し、
    Ｘ3は、メチレン、カルボニル又はスルホニル基を表し、
    Ｘ4は、酸素若しくはイオウ原子又は-ＮＲ6b基を表し、
    Ｘ5は、カルボニル又はスルホニル基を表し、
    Ｒ6aは、相互独立的に、水素若しくはフッ素原子、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル又はＣ1-3-アルキルカルボニルアミノ基を表し、かつ
    Ｒ6bは、相互独立的に、水素原子、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル又はＣ1-3-アルキルスルホニル基でよく、但し、
    上記置換5-〜7-員環式基Ａ中、置換基として導入されるヘテロ原子は、正確に１個の炭素原子によって別のヘテロ原子から隔てられていることはない）を表し、
    Ｒ1は、フッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ1-3-アルキル基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、ニトロ、Ｃ1-3-アルコキシ、モノ-、ジ-若しくはトリフルオロメトキシ基を表し、
    Ｒ2は、水素原子を表し、
    Ｒ3は、直鎖若しくは分岐Ｃ1-6-アルキル基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよく、かつ任意にニトリル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1-5-アルキルオキシ基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、アリルオキシ、Ｃ1-5-アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボキシ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-5-アルキルオキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-8-アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルスルファニル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ基で置換されていてもよい）、
    アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノカルボニル又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、
    フェニル若しくはヘテロアリール、フェニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヘテロアリール-Ｃ1-3-アルキル基（任意に、該フェニル若しくはヘテロアリール部分内で、フッ素、塩素 若しくは臭素原子、Ｃ1-3-アルキル、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルキルオキシ、モノ-、ジ-若しくはトリフルオロメトキシ、カルボキシ、又はＣ1-3-アルキルオキシカルボニル基にて一置換若しくは多置換されていてもよい）、
    3-〜7-員シクロアルキル基（該環部分内で、メチレン基が、任意にＣ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルキルカルボニル基で置換されていてもよい-ＮＨ-基又は酸素原子と置き換わっていてもよい）を表し、
    Ｒ4は水素原子を表し、
    Ｒ5は水素原子を表し、
    Ｂは下記式の基
    Figure 0004657282
    （式中、
    ｎは数１を表し、
    Ｒ7は水素原子を表し、かつ
    Ｒ8は、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、メチル、Ｃ2-3-アルキニル、又はメトキシ基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）を表す）を表し、
    同時に、別に明言しない限り、前記定義で言及した用語”ヘテロアリール基”は、単環式の5-又は6-員ヘテロアリール基を意味し、さらに、
    該6-員ヘテロアリール基は、１、２又は３個の窒素原子を含み、かつ
    該5-員ヘテロアリール基は、任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、酸素若しくはイオウ原子或いは
    任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基又は酸素若しくはイオウ原子と、さらに窒素原子或いは
    任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基と、２若しくは３個の窒素原子を含み、
    かつ該結合は、窒素原子又は炭素原子を介して達成されており、
    さらに、上記定義に含まれる２個より多くの炭素原子を有するアルキル基及びアルコキシ基は、別に明言しない限り、直鎖又は分岐していてよく、前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なってよく、
    かつ前記定義に含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい、
    請求項１記載の一般式Ｉの置換カルボン酸アミド、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物又は塩。
  4. 式中、
    Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＢは、請求項３で定義したとおりであり、かつ
    Ｒ3は、直鎖若しくは分岐Ｃ1-6-アルキル基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよく、かつ任意にニトリル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1-5-アルキルオキシ基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、アリルオキシ、Ｃ1-5-アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボキシ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-5-アルキルオキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-8-アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルスルファニル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ基で置換されていてもよい）、
    アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノカルボニル又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル基を表し、
    同時に、上記定義に含まれる２個より多くの炭素原子を有するアルキル基及びアルコキシ基は、別に明言しない限り、直鎖又は分岐していてよく、前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なってよく、
    かつ前記定義に含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい、
    請求項３記載の一般式Ｉの置換カルボン酸アミド、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物又は塩。
  5. 式中、
    Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5は、請求項３で定義したとおりであり、かつ
    Ｒ3は、フェニル若しくはヘテロアリール、フェニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヘテロアリール-Ｃ1-3-アルキル基（任意に、該フェニル若しくはヘテロアリール部分内で、フッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ1-3-アルキル、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルキルオキシ、モノ-、ジ-若しくはトリフルオロメトキシ、カルボキシ、又はＣ1-3-アルキルオキシカルボニル基にて一置換若しくは多置換されていてもよい）、
    3-〜7-員シクロアルキル基（該環部分内で、メチレン基が、任意にＣ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルキルカルボニル基で置換されていてもよい-ＮＨ-基、又は酸素原子と置き換わっていてもよい）を表し、
    同時に、別に明言しない限り、前記定義で言及した用語“ヘテロアリール基”は、単環式の5-又は6-員ヘテロアリール基を意味し、さらに、
    該6-員ヘテロアリール基は、１、２又は３個の窒素原子を含み、かつ
    該5-員ヘテロアリール基は、任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、酸素若しくはイオウ原子、或いは
    任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基又は酸素若しくはイオウ原子と、さらに窒素原子、或いは
    任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基と、２若しくは３個の窒素原子を含み、
    かつ該結合は、窒素原子又は炭素原子を介して達成されており、
    さらに、上記定義に含まれる２個より多くの炭素原子を有するアルキル基は、別に明言しない限り、直鎖又は分岐していてよく、前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なってよく、
    かつ前記定義に含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい、
    請求項３記載の一般式Ｉの置換カルボン酸アミド、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物又は塩。
  6. 式中、
    Ａは下記一般式の基
    Figure 0004657282
    （式中、
    ｍは数１又は２を表し、
    Ｒ6aは、相互独立的に、水素若しくはフッ素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、かつ
    Ｒ6bは、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、但し、
    上記置換5-〜7-員基Ａ中、置換基として任意に導入されるヘテロ原子は、正確に１個の炭素原子によって別のヘテロ原子から隔てられていることはない）、又は
    下記一般式の基
    Figure 0004657282
    （式中、
    ｍは、数１又は２を表し、
    Ｘ1は、メチレン、-ＮＲ6b-、カルボニル又はスルホニル基を表し、
    Ｘ2は、酸素原子又は-ＮＲ6b基を表し、
    Ｘ3は、メチレン、カルボニル又はスルホニル基を表し、
    Ｘ4は、酸素若しくはイオウ原子又は-ＮＲ6b基を表し、
    Ｘ5は、カルボニル又はスルホニル基を表し、
    Ｒ6aは、相互独立的に、水素若しくはフッ素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、かつ
    Ｒ6bは、相互独立的に、水素原子又はＣ1-3-アルキル基でよく、但し、
    上記置換5-〜7-員環式基Ａ中、置換基として導入されるヘテロ原子は、正確に１個の炭素原子によって別のヘテロ原子から隔てられていることはない）を表し、
    Ｒ1は、塩素若しくは臭素原子、メチル若しくはメトキシ基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、又はニトロ基を表し、
    Ｒ2は、水素原子を表し、
    Ｒ3は、直鎖若しくは分岐Ｃ1-4-アルキル基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよく、かつ任意にヒドロキシ、Ｃ1-4-アルキルオキシ基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、Ｃ1-3-アルキルスルファニル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル、カルボキシ又はＣ1-3-アルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよい）、
    フェニル若しくはヘテロアリール、フェニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヘテロアリール-Ｃ1-3-アルキル基（任意に、該フェニル若しくはヘテロアリール部分内で、フッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルオキシ、モノ-、ジ-若しくはトリフルオロメトキシ、カルボキシ、又はＣ1-3-アルキルオキシカルボニル基にて一置換若しくは多置換されていてもよい）を表し、
    Ｒ4は水素原子を表し、
    Ｒ5は水素原子を表し、かつ
    Ｂは、下記式の基
    Figure 0004657282
    （式中、
    ｎは数１を表し、
    Ｒ7は水素原子を表し、かつ
    Ｒ8は塩素若しくは臭素原子又はエチニル基を表す）を表し、
    同時に、別に明言しない限り、前記定義で言及した用語“ヘテロアリール基”は、単環式の5-又は6-員ヘテロアリール基を意味し、さらに、
    該6-員ヘテロアリール基は、１、２又は３個の窒素原子を含み、かつ
    該5-員ヘテロアリール基は、任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、酸素若しくはイオウ原子、或いは
    任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基又は酸素若しくはイオウ原子と、さらに窒素原子、或いは
    任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基と、２若しくは３個の窒素原子を含み、
    かつ該結合は、窒素原子又は炭素原子を介して達成されており、
    さらに、上記定義に含まれる２個より多くの炭素原子を有するアルキル基は、別に明言しない限り、直鎖又は分岐していてよく、前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なってよく、
    かつ前記定義に含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい、
    請求項１記載の一般式Ｉの置換カルボン酸アミド、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物又は塩。
  7. 式中、
    Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＢは、請求項６で定義したとおりであり、かつ
    Ｒ3は、直鎖若しくは分岐Ｃ1-4-アルキル基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよく、かつ任意にヒドロキシ、Ｃ1-4-アルキルオキシ基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、Ｃ1-3-アルキルスルファニル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル、カルボキシ又はＣ1-3-アルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよい）を表し、
    同時に、上記定義に含まれる２個より多くの炭素原子を有するアルキル基及びアルコキシ基は、別に明言しない限り、直鎖又は分岐していてよく、前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なってよく、
    かつ前記定義に含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい、
    請求項６記載の一般式Ｉの置換カルボン酸アミド、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物又は塩。
  8. 式中、
    Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＢは、請求項６で定義したとおりであり、かつ
    Ｒ3は、フェニル若しくはヘテロアリール、フェニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヘテロアリール-Ｃ1-3-アルキル基（任意に、該フェニル若しくはヘテロアリール部分内で、フッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルオキシ、モノ-、ジ-若しくはトリフルオロメトキシ、カルボキシ、又はＣ1-3-アルキルオキシカルボニル基にて一置換若しくは多置換されていてもよい）、
    3-〜7-員シクロアルキル基（該環部分内で、メチレン基が、任意にＣ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルキルカルボニル基で置換されていてもよい-ＮＨ-基、又は酸素原子と置き換わっていてもよい）を表し、
    同時に、別に明言しない限り、前記定義で言及した用語“ヘテロアリール基”は、単環式の5-又は6-員ヘテロアリール基を意味し、さらに、
    該6-員ヘテロアリール基は、１、２又は３個の窒素原子を含み、かつ
    該5-員ヘテロアリール基は、任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、酸素若しくはイオウ原子、或いは
    任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基又は酸素若しくはイオウ原子と、さらに窒素原子、或いは
    任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基と、２若しくは３個の窒素原子を含み、
    かつ該結合は、窒素原子又は炭素原子を介して達成されており、
    さらに、上記定義に含まれる２個より多くの炭素原子を有するアルキル基は、別に明言しない限り、直鎖又は分岐していてよく、前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なってよく、
    かつ前記定義に含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい、
    請求項６記載の一般式Ｉの置換カルボン酸アミド、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物又は塩。
  9. 式中、
    Ａは、下記式の基
    Figure 0004657282
    （式中、
    ｍは数１又は２を表し、
    Ｒ6aは、相互独立的に、水素若しくはフッ素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、但し、 上記置換5-〜7-員環式基Ａ中、置換基として導入されるフッ素原子は、正確に１個の炭素原子によって別のヘテロ原子から隔てられていることはない）を表し、
    Ｒ1は、塩素若しくは臭素原子、メチル又はメトキシ基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、又はニトロ基を表し、
    Ｒ2は、水素原子を表し、
    Ｒ3は、直鎖若しくは分岐Ｃ1-4-アルキル基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよく、かつ任意にヒドロキシ、Ｃ1-4-アルキルオキシ基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、Ｃ1-3-アルキルスルファニル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル、カルボキシ又はＣ1-3-アルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよい）、
    フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル-Ｃ1-2-アルキル若しくはイミダゾリル-Ｃ1-2-アルキル基（任意に、該ヘテロアリール部分内で１若しくは２個のＣ1-3-アルキル基、Ｃ1-3-アルキルオキシ基、カルボキシ又はＣ1-3-アルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよい）を表し、かつ
    Ｒ4は水素原子を表し、
    Ｒ5は水素原子を表し、かつ
    Ｂは下記式の基
    Figure 0004657282
    （式中、
    ｎは数１を表し、
    Ｒ7は水素原子を表し、かつ
    Ｒ8は、塩素若しくは臭素原子又はエチニル基を表す）を表し、
    同時に、別に明言しない限り、前記定義で言及した用語“ヘテロアリール基”は、単環式の5-又は6-員ヘテロアリール基を意味し、さらに、
    該6-員ヘテロアリール基は、１、２又は３個の窒素原子を含み、かつ
    該5-員ヘテロアリール基は、任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、酸素若しくはイオウ原子、或いは
    任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基又は酸素若しくはイオウ原子と、さらに窒素原子、或いは
    任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基と、２若しくは３個の窒素原子を含み、
    かつ該結合は、窒素原子又は炭素原子を介して達成されており、
    さらに、上記定義に含まれる２個より多くの炭素原子を有するアルキル基は、別に明言しない限り、直鎖又は分岐していてよく、前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なってよく、
    かつ前記定義に含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい、
    請求項１記載の一般式Ｉの置換カルボン酸アミド、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物又は塩。
  10. 式中、
    Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＢは、請求項９で定義したとおりであり、かつ
    Ｒ3は、直鎖若しくは分岐Ｃ1-4-アルキル基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよく、かつ任意にヒドロキシ、Ｃ1-4-アルキルオキシ基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、Ｃ1-3-アルキルスルファニル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル、カルボキシ又はＣ1-3-アルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよい）を表し、
    同時に、上記定義に含まれる２個より多くの炭素原子を有するアルキル基及びアルコキシ基は、別に明言しない限り、直鎖又は分岐していてよく、前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なってよく、
    かつ前記定義に含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい、
    請求項９記載の一般式Ｉの置換カルボン酸アミド、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物又は塩。
  11. 式中、
    Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＢは、請求項９で定義したとおりであり、かつ
    Ｒ3は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル-Ｃ1-2-アルキル又はイミダゾリル-Ｃ1-2-アルキル基（任意に、該ヘテロアリール部分内
    で、１若しくは２個のＣ1-3-アルキル基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、Ｃ1-3-アルキルオキシ基（該水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、カルボキシ又はＣ1-3-アルキルオキシカルボニル基にて置換されていてもよい）を表し、かつ
    別に明言しない限り、前記定義で言及した用語“ヘテロアリール基”は、単環式の5-又は6-員ヘテロアリール基を意味し、さらに、
    該6-員ヘテロアリール基は、１、２又は３個の窒素原子を含み、かつ
    該5-員ヘテロアリール基は、任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、酸素若しくはイオウ原子、或いは
    任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基又は酸素若しくはイオウ原子と、さらに窒素原子、或いは
    任意にＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基と、２若しくは３個の窒素原子を含み、
    かつ該結合は、窒素原子又は炭素原子を介して達成されており、
    さらに、上記定義に含まれる２個より多くの炭素原子を有するアルキル基は、別に明言しない限り、直鎖又は分岐していてよく、前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なってよく、
    かつ前記定義に含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい、
    請求項９記載の一般式Ｉの置換カルボン酸アミド、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物又は塩。
  12. 式中、基Ｘ1がメチレン基を表す、請求項１〜７又は８のいずれか１項に記載の一般式Ｉの置換カルボン酸アミド。
  13. 式中、基Ｘ1がカルボニル基を表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の一般式Ｉの置換カルボン酸アミド。
  14. 式中、基Ｘ3がメチレン基を表す、請求項１〜８、１２又は１３のいずれか１項に記載の一般式Ｉの置換カルボン酸アミド。
  15. 式中、基Ｘ3がカルボニル基を表す、請求項１〜８、１２又は１３のいずれか１項に記載の一般式Ｉの置換カルボン酸アミド。
  16. 式中、基Ｘ4が酸素原子を表す、請求項１〜８、又は１２〜１５のいずれか１項に記載の一般式Ｉの置換カルボン酸アミド。
  17. 式中、基Ｂが下記基を表す、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の一般式Ｉの置換カルボン酸アミド。
    Figure 0004657282
  18. 式中、基Ｂが下記基を表す、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の一般式Ｉの置換カルボン酸アミド。
    Figure 0004657282
  19. 式中、基Ｂが下記基を表す、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の一般式Ｉの置換カルボン酸アミド。
    Figure 0004657282
  20. 式中、基Ｒ8が塩素原子を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の一般式Ｉの置換カルボン酸アミド。
  21. 式中、基Ｒ8が臭素原子を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の一般式Ｉの置換カルボン酸アミド。
  22. 式中、基Ｒ8がエチニル基を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の一般式Ｉの置換カルボン酸アミド。
  23. 下記一般式Iaに相当する、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の一般式Ｉの置換カルボン酸アミド。
    Figure 0004657282
  24. 請求項１記載の一般式Ｉの下記化合物：
    (1)4-(アゼパン-2-オン-1-イル)-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-ベンズアミド、
    (2)4-(アゼパン-2-オン-1-イル)-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-3-メチル-ベンズアミド、
    (3)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド、
    (4)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド、
    (5)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド、
    (6)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド、
    (7)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド、
    (8)4-(アゼパン-2-オン-1-イル)-3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-ベンズアミド、
    (9)4-(アゼパン-2-オン-1-イル)-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド、
    (10)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-([1,3]オキサゼパン-2-オン-3-イル)-ベンズアミド、
    (11)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピル]-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-3-ニトロ-ベンズアミド、
    (12)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-([1,3]オキサゼパン-2-オン-3-イル)-ベンズアミド、
    (13)3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-([1,4]オキサゼパン-5-オン-4-イル)-ベンズアミド、
    (14)3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド、
    (15)N-[(1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド、
    (16)N-[(1R,2S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-プロピル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド、
    (17)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-(チオモルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド、
    (18)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド、
    (19)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-([1,3]-オキサジナン-2-オン-3-イル)-ベンズアミド、
    (20)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド、
    (21)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(1,1-ジオキソ-[1,2]チアジナン-2-イル)-3-メチル-ベンズアミド、
    (22)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ブチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド、
    (23)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-([1,3]オキサゼパン-2-オン-3-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド、
    (24)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(1,1-ジオキソ-[1,2,6]チアジアジナン-2-イル)-3-メチル-ベンズアミド、
    (25)N-[(1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド、
    (26)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-プロピル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド、
    (27)N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メトキシ-プロピル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド、
    (28)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メチルスルファニル-エチル]-3-メチル-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド、
    (29)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(チオモルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド、
    (30)3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(モルフォリン-3-オン-4-イル)-ベンズアミド、
    (31)3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(1,1-ジオキソ-[1,2]チアジナン-2-イル)-ベンズアミド、
    (32)N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(1,1-ジオキソ-[1,2]チアゼパン-2-イル)-3-メチル-ベンズアミド、
    (33)3-ブロモ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド、
    (34)3-ブロモ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド及び
    (35)N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-(フラン-2-イル)-メチル]-3-メチル-4-(ピペリジン-2-オン-1-イル)-ベンズアミド、
    その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物又は塩。
  25. 請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の生理学的に許容しうる塩。
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