WO2004000818A1

WO2004000818A1 - Kristallines (r)-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-(1-(carboxymethylamino)-1(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl)-benzimidazol sowie dessen verwendung als antithrombosemittel

Info

Publication number: WO2004000818A1
Application number: PCT/EP2003/006317
Authority: WO
Inventors: Guenter Linz; Peter Sieger; Gunnar Schreiner; Werner Rall; Rolf Schmid
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date: 2002-06-20
Filing date: 2003-06-16
Publication date: 2003-12-31
Also published as: DE10227666A1; AU2003237945A1; TW200413329A; CA2485545A1; JP2006508037A; EP1529035A1; AR040445A1; UY27856A1

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die kristallinen Formen der Verbindungen (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-(1-(carboxymethylamino)-1- (pyrrolidinocarbonyl)-ethyl)-benzimidazol und dessen Monohydrochlorid, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel mit antithrombotischer Wirkung.

Description

KRISTALLINES (R) 2- (4-AMIDINOPHENYLAMINOMETHYL) -l-METHYL-5- (1- (CARBOXY- METHYLAMINO) -1 (PYRROLIDINOCARBONYL) -ETHYL) -BENZIMIDAZOL SOWIE DESSEN VERWENDUNG ALS ANTITHROMBOSEMITTEL

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die kristallinen Formen der Verbindungen (r?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidi- nocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol und dessen Monohydrochlorid, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Hintergrund der Erfindung

Eine Reihe von Benzimidazol-Derivaten sind im Stand der Technik bekannt. So offenbart beispielsweise die Internationale Patentanmeldung WO 00/01704 Benz- imidazol-Derivate, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbeson-

5 dere eine antithrombotische Wirkung, welche beispielsweise auf einer thrombin- hemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung beruht.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften können die Verbindungen (R)-2-(4- Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidinocarbo- nyl)-ethyl]-benzimidazol und dessen Monohydrochlorid eingesetzt werden zur

D Vorbeugung und Therapie von Venenthrombosen in verschiedenen Gefäßprovinzen, beinhaltend tiefe und oberflächliche Beinvenenthrombosen, Vena cava Thrombosen, Thrombosen der Nieren- und Lebervenen einschließlich einer „Veno-occlusive disease", zur Vorbeugung und Therapie der Lungenembolie, zur Behandlung von Patienten mit allen Formen der koronaren Herzerkrankung, einschließlich der akuten Form im Sinne

5 einer instabilen Angina Pectoris oder eines akuten Myokardinfarktes und der chronischen Form als stabile Angina Pectoris oder bei Patienten mit Zustand nach Myokardinfarkt, zur Verhinderung von akuten und chronischen Re-Occlusionen nach Bypass-Operationen aller Gefäßareale und nach Angioplastie (PT(C)A), sowie zur Verhinderung von Occlusion bei Patienten mit peripheren arteriellen Erkrankungen, zur

) Therapie des Schlaganfalles in seiner akuten Form, in der chronischen Form bei Patienten mit Zustand nach Schlaganfall und zur Primärprophylaxe bei Patienten mit Stenosen der zuführenden Hirnarterien. Weiterhin können die genannten Benzimidazole zur Behandlung von Patienten unter Nierenersatztherapie verwendet werden. Dies umfasst sowohl die Antikoagulation während des Einsatzes der Nierenersatztherapie zum Zwecke des Offenhaltens des Systems als auch die Behandlung der systemischen Aktivierung der Gerinnung, wie sie bei Patienten an einer Nierenersatztherapie auftritt, sowohl bei Patienten die einem Verfahren der chronischen Hämodialyse unterzogen werden, als auch bei solchen, die einem Verfahren der chronischen Filtration, veno-venös oder arterio-venös unterzogen werden. Dementsprechend sind Patienten mit chronischem Nierenversagen und Patienten mit akutem Nierenversagen unabhängig von der Ursache des Nierenver- sagens zu behandeln. Weiterhin umfasst dies die Vorbeugung und Behandlung des Verschlusses des Dialyse-Shuntes.

Die vorstehend genannten pharmakologisch wertvollen Eigenschaften der im Stand der Technik offenbarten Benzimidazol-Derivate stellen die Grundvoraussetzung für eine wirksame Verwendung der Verbindungen als Arzneimittel dar. Ein Wirkstoff muss allerdings noch weiteren Anforderungen gerecht werden, um als Arzneimittel zum Einsatz gelangen zu können. Diese Parameter sind zu einem großen Teil mit der physikochemischen Beschaffenheit des Wirkstoffs verbunden.

Ohne Einschränkung darauf sind Beispiele dieser Parameter die Wirkstabilität des Ausgangsstoffes unter verschiedenen Umgebungsbedingungen, die Stabilität im Verlauf der Herstellung der pharmazeutischen Formulierung sowie die Stabilität in den Endzusammensetzungen des Arzneimittels. Der zur Herstellung der Arzneimittelzusammensetzungen verwendete Arzneiwirkstoff sollte daher eine hohe Stabilität aufweisen, die auch unter verschiedenen Umgebungsbedingungen gewährleistet sein muss. Dies ist zwingend erforderlich, um zu verhindern, dass Arzneimittelzusammensetzungen Verwendung finden, in denen neben tatsächlichem Wirkstoff beispielsweise Abbauprodukte desselben enthalten sind. In einem solchen Fall könnte ein in pharmazeutischen Formulierungen vorgefundener Gehalt an Wirkstoff niedriger sein als spezifiziert.

Die Absorption von Feuchtigkeit vermindert den Gehalt an Arzneiwirkstoff wegen der durch die Wasseraufnahme verursachten Gewichtszunahme. Zur Aufnahme von Feuchtigkeit neigende Arzneimittel müssen während der Lagerung vor Feuchtigkeit geschützt werden, beispielsweise durch Zusatz von geeigneten Trockenmitteln oder durch Lagerung des Arzneimittels in einer vor Feuchtigkeit geschützten Umgebung. Zudem kann die Aufnahme von Feuchtigkeit den Gehalt an Arzneiwirkstoff während der 5 Herstellung vermindern, wenn das Arzneimittel der Umgebung ohne jeglichen Schutz vor Feuchtigkeit ausgesetzt wird. Vorzugsweise sollte ein Arzneimittelwirkstoff daher nur in geringem Maße hygroskopisch sein.

Da die Kristallmodifikation eines Wirkstoffs für den reproduzierbaren Wirkstoffgehalt o einer Darreichungsform von Bedeutung ist, besteht die Notwendigkeit, eventuell existierenden Polymorphismus eines kristallin vorliegenden Wirkstoffs bestmöglich aufzuklären. Sofern verschiedene polymorphe Modifikationen eines Wirkstoffs auftreten, sollte gewährleistet sein, dass sich die kristalline Modifikation der Substanz in der späteren Arzneimittelzubereitung nicht verändert. Andernfalls könnte dies die 5 reproduzierbare Wirksamkeit des Medikaments nachteilig beeinflussen. Bevorzugt sind vor diesem Hintergrund Wirkstoffe, die nur durch geringen Polymorphismus gekennzeichnet sind.

Ein weiteres Kriterium, welches je nach Wahl der Formulierung oder nach Wahl des o Herstellungsverfahrens der Formulierung von unter Umständen herausragender Bedeutung ist, ist die Löslichkeit des Wirkstoffs. Werden beispielsweise Arzneimittellösungen (etwa für Infusionen) bereitgestellt, so ist eine ausreichende Löslichkeit des Wirkstoffs in physiologisch verträglichen Lösemitteln unverzichtbar. Auch für oral zu applizierende Arzneimittel ist eine ausreichende Löslichkeit des Wirkstoffs von großer 5 Wichtigkeit.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Arzneimittelwirkstoff bereitzustellen, der nicht nur durch eine hohe pharmakologische Wirksamkeit gekennzeichnet ist, sondern ferner den vorstehend genannten physikochemischen o Anforderungen bestmöglich gerecht wird. Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Es wurde überraschend gefunden, dass die vorstehend genannte Aufgabe durch das kristalline Monohydrochlorid der Verbindung (fl)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1- methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol der

Formel (I) gelöst wird:

Das erfindungsgemäße Monohydrochlorid ist durch ein hohes Maß an Stabilität gekennzeichnet und in physiologisch verträglichen Lösungsmitteln sehr gut löslich.

Die kristalline Form des erfindungsgemäßen Monohydrochlorids der Verbindung (R)-2- (4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidino- carbonyl)-ethyl] ist gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von Ts_mp_. = 222°C ± 5°C (bestimmt über DSC = Differential Scanning Calorimetry; Auswertung über Onset, Heizrate: 10°C/min). Der aufgeführte Wert wurde mittels eines DSC 821 der Firma Mettler Toledo ermittelt.

Ein erster Gegenstand der vorliegende Erfindung ist daher das kristalline Monohydrochlorid der Verbindung (f?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1-(carboxy- methylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von T_Smp. = 222°C ± 5°C.

Die erfindungsgemäße kristalline Form des (r7)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1- methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-Mono- hydrochlorids wurde mittels Röntgenpulverbeugung näher untersucht. Das erhaltene

Diagramm ist in Figur 1 dargestellt.

Die nachstehende Tabelle 1 fasst die bei dieser Analyse erhaltenen Daten zusammen:

Tabelle 1 : Röntgen pulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) des (r?)-2-(4-Amidino- phenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidino- carbonyl)-ethyl]-benzimidazol-Monohydrochlorids.

In der vorstehenden Tabelle 1 steht der Wert "2 Θ [°]" für den Beugungswinkel in Grad und der Wert "dhkl [Ä]" für die bestimmten Abstände in Ä zwischen den Gitterebenen.

Das Röntgenpulverdiagramm wurde im Rahmen der vorliegenden Erfindung aufgenommen mittels eines Bruker D8 Advanced - Diffraktometers, ausgerüstet mit einem ortsempfindlichen Detektor (OED) und einer Cu-Anode als Röntgenquelle (CuK_α -

Strahlung, λ = 1.5418 Ä, 30 kV, 40 mA). . Entsprechend den in Tabelle 1 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines (r?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)- 1 -(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-Monohydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, 5 dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 6.31 Ä, 6.07 Ä, 5.14 Ä und 3.72 Ä aufweist.

Das erfindungsgemäße kristalline Monohydrochlorid der Verbindung (R)-2-(A- Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidinocarbo- o nyl)-ethyl]-benzimidazol liegt in Form von Hydraten vor, welche abhängig von der Luftfeuchtigkeit etwa zwischen 3.0% und 6.5% Wasser enthalten. Aufgrund seiner Struktur ist die Verbindung befähigt, Kristallwasser aufzunehmen und wieder abzugeben, ohne dass sich die Kristallstruktur grundlegend verändert.

5 Weiterhin bildet das erfindungsgemäße Monohydrochlorid mit organischen Lösungsmitteln, beispielsweise mit Ethanol, Solvate.

Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Herstellverfahren zur Darstellung des erfindungsgemäßen kristallinen Salzes (R)-2-(4-Amidinophenylamino- D methyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimi- dazol-Monohydrochlorid, umfassend die folgenden Schritte:

Schritt (a):

Als Ausgangsmaterial dient das bereits in der WO 00/01704 vorbeschriebene (fi)-2-(4- 5 Cyanophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -amino-1 -(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benz- imidazol der Formel (II):

Die Alkylierung der freien primären Aminogruppe erfolgt beispielsweise mit 1 bis 1.5 Äquivalenten, bevorzugt mit etwa 1.2 Äquivalenten, einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R eine Cι_-3-Alkylgruppe und X eine Abgangsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom wie das Chlor-, Brom- oder Jodatom, die p-Toluolsulfonyl- oder Methansulfonyl- gruppe bedeuten, wobei der Bromessigsäure-ethylester oder Bromessigsäure-n-propyl- ester bevorzugt verwendet werden, in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart einer Base. Als Lösungsmittel kommen erfindungsgemäß Essigsäureethylester, Essigsäure-π-propylester (n-Propylacetat), Λ/-Methylpyrrolidinon, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder deren Gemische in Betracht. Erfindungsgemäß bevorzugt wird ein Lösungsmittelgemisch bestehend aus Λ/-Methylpyrrolidinon und Essigsäureethylester oder n-Propylacetat verwendet. Als Base kommen beispielsweise tertiäre Amine wie Diisopropylethylamin (Hünig-Base) oder Triethylamin in einer Menge von 1 bis 2.5 Äquivalenten zum Einsatz. Die Reaktion wird bevorzugt bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittelgemisches, etwa zwischen 0°C und 150°C, bevorzugt zwischen 10°C und 30°C, durchgeführt. Die Aufreinigung des Reaktionsgemisches über wässrige Extraktionen liefert nach teilweisem Eindampfen des organischen Lösungsmittels eine konzentrierte Lösung an rohem (r?)-2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(n-Cι_-3-alkyloxycarbonyl- methylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol der allgemeinen Formel

in der R eine Cι_-3-Alkylgruppe bedeutet. Schritt (b):

Die konzentrierte Lösung der unter Schritt (b) erhaltenen rohen Verbindung der Formel (IV) wird in einem Cι_-3-Alkohol als Lösungsmittel gelöst und durch Einleiten von Chlorwasserstoff gas unter Kühlung, vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb von etwa 20°C intermediär zum Iminoester umgesetzt. Als Alkohol kommen erfindungsgemäß bevorzugt Methanol, Ethanol oder n-Propanol zum Einsatz, wobei sich die Wahl des Lösungsmittels nach dem eingesetzten Ester der Formel (IV) richtet. Nach beendetem Einleiten des Chlorwasserstoffgases wird das Reaktionsgemisch bis zur vollständigen Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 0°C und 30°C, vorzugsweise bei etwa 20°C, gerührt.

Die Umwandlung des Iminoesters in ein Amidin der allgemeinen Formel

in der R eine Cι_-3-Alkylgruppe bedeutet,

erfolgt unter Kühlung, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0°C und 40°C, besonders bevorzugt bei 15°C bis 40°C, durch Umsetzung mit einer wässrigen Ammoniak-Lösung in einem Cι_-3-Alkohol, vorzugsweise Methanol, Ethanol oder n- Propanol. Nach beendeter Reaktion zum Amidin kann gegebenenfalls nach partiellem Abdestillieren des Lösungsmittels Ammoniumchlorid abfiltriert werden. Die Isolierung der Verbindung (V) kann intermediär in Form des Hydrochlorids oder direkt als p- Toluolsulfonsäure-Salze der allgemeinen Formel (VI) erfolgen (siehe Schritt c).

Schritt (c):

Die Fällung der Zwischenverbindungen (f?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-

5-[1-(n-Cι-₃-alkyloxycarbonylmethylamino)-1 -(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol der allgemeinen Formel (V) erfolgt erfindungsgemäß in Form von Sulfonsäure-Salzen, beispielsweise in Form der Benzol-, p-Toluol-, p-Chlorbenzol-, 1 - oder 2-Naphthol- sulfonsäure-Salze, besonders bevorzugt in Form der p-Toluolsulfonsäure-Salze der allgemeinen Formel (VI),

in der R eine Cι_-3-Alkylgruppe bedeutet, und ermöglicht die einfache Isolierung der Verbindung aus wässrigen Medien.

Die weitere Aufreinigung der p-Toluolsulfonsäure-Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) erfolgt über pH-kontrolliertes Auflösen und Fällen des Salzes in wässrigem Medium oder durch Suspendieren in Wasser.

Schritt (d):

Zur Darstellung der freien Base (/^-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1- (carboxymethylamino)-l -(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol der Formel

wird das entsprechende p-Toluolsulfonsäure-Salz der allgemeinen Formel (VI) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, /-Propanol oder polare Lösungsmittel wie N- Methylpyrrolidinon oder Dimethylformamid, bevorzugt Methanol und Ethanol, in

Betracht.

Zu dieser Lösung werden anschließend 1.5 bis 3 Äquivalente, bevorzugt 2 bis 2.5

Äquivalente, einer geeigneten Base gegeben. Als geeignete Basen kommen im

Rahmen der vorliegenden Erfindung Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und Bariumhydroxid in Betracht.

Anschließend kann die Reaktionsmischung erwärmt und damit das Fortschreiten der

Reaktion beschleunigt werden. Bevorzugt wird die Reaktionsmischung unter guter

Durchmischung auf eine Temperatur oberhalb von 30°C erhitzt, wobei sich die maximal wählbare Temperatur nach der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels richtet, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 30°C und 80°C.

Anschließend werden 0.5 bis 2 Äquivalente, bevorzugt 1 bis 1.5 Äquivalente, einer

Säure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, zugegeben.

Setzt man Natriumhydroxid als Base ein, erhält man bei der Kristallisation direkt das gewünschte Produkt der Formel (VII). Wird Kaliumhydroxid als Base eingesetzt, kristallisiert zunächst das Kalium-Salz der p-Toluolsulfonsäure. Anschließend kann das gewünschte Produkt der Formel (VII) kristallisiert werden.

Schritt (e):

Zur Darstellung des erfindungsgemäßen kristallinen Monohydrochlorids der allgemeinen Formel (I) wird die unter Schritt (d) erhaltene Base (VII) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch suspendiert oder gelöst. Als Lösungsmittel kommen erfindungsgemäß besonders bevorzugt Methanol, Ethanol, n- Propanol, /-Propanol, Aceton, Dimethylformamid oder Λ/-Methylpyrrolidinon in Betracht. Als Cosolvens kann eine bestimmte Menge Wasser zugesetzt werden. Die Reaktionsmischung wird auf eine Temperatur zwischen 20°C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erwärmt, vorzugsweise zwischen 30°C und 80°C. Zu der Lösung oder Suspension wird erfindungsgemäß Chlorwasserstoff gelöst in einem organischen Lösungsmittel oder Salzsäure zugegeben. Erfindungsgemäß werden pro Mol eingesetzter Base 0.8 bis 1.2 Mol, bevorzugt etwa 1 Mol, Chlorwasserstoff zugesetzt. Nach Zugabe der Säure wird die Suspension auf eine Temperatur zwischen 0°C und 40°C, bevorzugt zwischen 20°C und 25°C abgekühlt und das Produkt abfiltriert. Ein dritter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft kristallines (R)-2-(4- Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidinocarbo- nyl)-ethyl]-benzimidazol-Monohydrochlorid, erhältlich gemäß vorstehend beschriebenem Verfahren.

Ein vierter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist aufgrund der pharmazeutischen Wirksamkeit des erfindungsgemäßen kristallinen Monohydrochlorids der Verbindung (A?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidi- nocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol dessen Verwendung als Arzneimittel.

Die bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren als Zwischenstufe anfallenden p- Toluolsulfonsäure-Salze der allgemeinen Formel (VI) stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Darstellung des kristallinen (/?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl- 5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-Monohydro- Chlorids der Formel (I) dar.

Ein fünfter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die p-Toluolsulfonsäure- Salze der allgemeinen Formel (VI):

(1 ) (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(methyloxycarbonylmethyl- amino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-p-Toluolsulfonat,

(2) (fl)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(ethyloxycarbonylmethyl- amino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-p-Toluolsulfonat und

(3) (/7)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(n-propyloxycarbonyl- methylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-p-Toluolsulfonat.

Die kristalline Form der freien Base (r?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1- (carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol stellt die direkte Vorstufe zur Darstellung des Monohydrochlorids der Formel (I) dar und besitzt ebenfalls die eingangs beschriebene pharmakologische Aktivität. Ein sechster Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die kristalline Form der freien Base (r?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)- 1 -(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von Tsmp_. = 241 °C ± 5°C (bestimmt über DSC = Differential Scanning Calorimetry; Auswertung über Onset, Heizrate: 10°C/min). Der aufgeführte Wert wurden mittels eines DSC 821 der Firma Mettler Toledo ermittelt.

Die erfindungsgemäße kristalline Form der freien Base (r?)-2-(4-Amidinophenylamino- methyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol wurde mittels Röntgenpulverbeugung näher untersucht. Das erhaltene Diagramm ist in Figur 2 dargestellt. Die nachstehende Tabelle 2 fasst die bei dieser Analyse erhaltenen Daten zusammen:

Tabelle 2: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) von (r?)-2-(4-Amidino- phenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidino- carbonyl)-ethyl]-benzimidazol.

Strahlung, λ = 1.5418 Ä, 30 kV, 40 mA).

Entsprechend den in Tabelle 2 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)- 1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 6.19 Ä, 6.01 Ä, 5.16 Ä, 4.13 Ä und 3.81 Ä aufweist.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist aufgrund der pharmazeutischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen kristallinen Base (r?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1- methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol deren Verwendung als Arzneimittel.

Feststoff-Streßstabilitätsdaten der freien Base sowie des entsprechenden Monohydrochlorids

Experimenteller Teil

Die im folgenden angegebenen HPLC-Daten wurden, soweit nicht anders erwähnt, unter den folgenden Parametern gemessen:

Säule: Prontosil 120-5-C18AQ, 5 μm, 125x4 mm; Lösungsmittel A: 0.2% wäßrige KH₂P0₄-Lösung, mit 1 M NaOH auf pH = 5.5 gestellt; Lösungsmittel B: Acetonitril; Säulen-Temperatur: 45°C; Fluß: 1 mL/min; Gradientensystem: bis 2 Minuten 10% Lösungsmittel B; innerhalb 14 Minuten Gradient auf 60% Lösungsmittel B, innerhalb von 4 Minuten Gradient auf 80% Lösungsmittel B; Konzentration der Probelösung: 2 mg/mL in Acetonitril/Wasser = 7:3; Injektionsvolumen: 1 μL; Detektion bei 220 nm.

Beispiel 1 :

(f?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(n-propyloxycarbonylmethylamino)- 1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-p-Toluolsulfonsäure-Salz

Zu einer Lösung von 700 g (1.74 mol) (r?)-2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5- [1-amino-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol und 700 mL Diisopropylethylamin in 1.4 L Λ/-Methylpyrrolidinon und 1.4 L n-Propylacetat gießt man 442 g (2.09 mol) Bromessigsäure-n-propylester innerhalb von 15 Minuten bei 20°C. Das Reaktionsgemisch wird 14 Stunden bei 20° C gerührt. 2.1 L n-Propylacetat und 5.6 L Wasser werden zugegeben. Das Gemisch wird auf 20°C gekühlt und die wäßrige Phase abgetrennt. Zur organischen Phase gibt man 3.5 L Wasser und stellt durch Zugabe von 30%iger Salzsäure den pH-Wert auf pH = 5.8. Die wässrige Phase wird abgetrennt. Zur organischen Phase gibt man unter Rühren 3.5 L Wasser und 105 g Natriumchlorid. Die wässrige Phase wird abgetrennt. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck am Rotationsverdampfer eingedampft. Zum erhaltenen Öl gibt man 0.9 L n-Propylacetat und 3.5 L n-Propanol. Unter vermindertem Druck werden 3 L Lösungsmittel wieder abdestilliert.

Zum Rückstand gibt man 3.5 L n-Propanol und kühlt auf -15°C. Über diese Lösung leitet man 1.92 kg Chlorwasserstoff-Gas, so dass die Temperatur 8°C nicht übersteigt. Nach beendeter Einleitung wird das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei 20°C gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung auf 10°C gekühlt. Die Reaktionslösung wird in eine auf -20°C gekühlte Lösung von 4.53 L einer 25%igen wäßrigen Ammoniak-Lösung in 7 L n-Propanol eingerührt, wobei die Temperatur unter 20°C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei 24 °C gerührt. Unter vermindertem Druck werden 5.8 L Lösungsmittel abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird auf 45°C gekühlt und über eine Drucknutsche filtriert. Die Drucknutsche wird mit 3.5 L heißem n-Propanol nachgewaschen. Vom Filtrat werden in einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck 8.8 L Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird mit 7 L Aceton unter Erwärmen zum Rückfluß suspendiert. Die Suspension wird auf 0°C gekühlt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Die Suspension wird abfiltriert und mit 2.8 L Aceton gewaschen. Der Filterkuchen wird im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet. Man erhält 1.23 kg (H)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1 - (n-propyloxycarbonylmethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-Hydro- chlorid HPLC: R_f = 9.9 min (Produkt) R_f = 12.9 min (bisalkyliertes Nebenprodukt)

Fällung als r>Toluolsulfonsäure-Salz:

1.22 kg des vorgehend beschriebenen rohen Hydrochlorids werden unter Rühren in 1.05 L n-Propanol und 5.6 L Wasser durch Erwärmen auf 55°C gelöst. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von 530 g p-Toluolsulfonsäure Monohydrat und 146 mL einer 50%igen Natronlauge in 4.2 L Wasser. Man kühlt auf 0°C und rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur. Die Suspension wird abfiltriert und mit 3.5 L Wasser gewaschen. Der Filterkuchen wird im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet. Man erhält 0.70 kg des p-Toluolsulfonsäure-Salzes der Titelverbindung als Rohprodukt. HPLC: Rf = 3.6 min (p-Toluolsulfonsäure)

R_f = 9.9 min (Produkt) R_f = 12.9 min (bisalkyliertes Nebenprodukt)

Aus der Mutterlauge werden durch Einstellen des pH-Wertes auf pH = 7.5 mit 25%iger Ammoniak-Lösung weitere 0.19 kg Produkt isoliert. Gesamtausbeute: 0.89 kg (73% der Theorie) Weitere Aufreiniqunq des p-Toluolsulfonsäure-Salzes:

1.1 kg des Rohprodukts des vorgehend beschriebenen p-Toluolsulfonsäure-Salzes werden bei 20°C in 13.2 L Wasser suspendiert. Man gibt 151 g p-Toluolsulfonsäure und 328 mL 30%ige Salzsäure zu, wobei der Feststoff in Lösung geht und ein pH-Wert von pH = 1 bis 1.5 erhalten wird. Durch Zugabe von 25%iger Ammoniak-Lösung (ca. 170 mL) wird ein pH-Wert von pH = 4 eingestellt. Die entstehende Suspension wird 19 Stunden bei 20°C gerührt. Der Niederschlag (bisalkyliertes Nebenprodukt) wird abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit 2.2 L Wasser gewaschen. Zum Filtrat gibt man 1.54 L n-Propanol und nachfolgend 130 mL 25%ige Ammoniak-Lösung. Die Suspension wird über Nacht bei 20°C gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 3.3 L Wasser gewaschen. Der Filterkuchen wird im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet. Man erhält 0.83 kg (76% der Theorie) der Titelverbindung. HPLC: Rf = 3.6 min (p-Toluolsulfonsäure)

R_f = 9.9 min (Produkt)

Beispiel 2: Vorschrift zur Herstellung der freien Base über die Esterspaltung mit Natriumhydroxid ausgehend vom p-Toluolsulfonsäure-Salz des n-Propyl- esters

(r7)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrroli- dinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol

Zu einer Lösung von 27.7 g (40 mmol) ( ?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl- 5-[1-(n-propyloxycarbonylmethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-p- Toluolsulfonat in 134 mL Methanol gibt man 3.36 g (84 mmol) festes Natriumhydroxid und erwärmt 3 Stunden zum Rückfluß. Man gibt 8.37 g (44 mmol) p-Toluolsulfonsäure Hydrat zu und erwärmt weitere 1.5 Stunden zum Rückfluß. Man lässt die Lösung auf 40°C abkühlen und filtriert (Klarfiltration). Zum Filtrat gibt man 170 mL Methanol und impft an. Die entstehende Suspension wird über Nacht bei 20°C gerührt. Die Suspension wird abfiltriert und der Filterkuchen mit 60 mL Methanol gewaschen. Das Produkt wird im Umlufttrockenschrank bei 40°C getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als kristallinen Feststoff. Ausbeute: 13.8 g (72% der Theorie)

Schmelzpunkt: T_S p. = 241 °C ± 5°C (Zersetzung, DSC, Auswertung über Onset, Heizrate: 10°C/min )

Beispiel 3: Vorschrift zur Herstellung der freien Base über die Esterspaltung mit Natriumhydroxid ausgehend vom Hydrochlorid-Salz des n-Propylesters

(r?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrroli- dinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol

Zu einer Lösung von 93.9 g (0.15 mol) (r?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl- 5-[1 -(n-propyloxycarbonylmethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol- Hydrochlorid x 1 Äquivalent n-Propanol in 470 mL Methanol gibt man 13.3 g (0.33 mol) festes Natriumhydroxid und erwärmt 1.5 Stunden zum Rückfluß unter Inertgas- Atmosphäre. Man lässt auf 50°C abkühlen und tropft innerhalb von 10 Minuten 22.8 mL (0.18 mmol) Chlortrimethylsilan zu. Man verdünnt mit 470 mL Dimethylsulfoxid und destilliert bei 300 mbar / 80°C 370 mL Methanol ab. Zur Entfernung von Natriumchlorid wird die Suspension heiß filtriert. Das Filtrat wird auf 20°C gekühlt und 3 Stunden bei 20°C gerührt. Die entstandene Suspension wird abgenutscht und der Filterkuchen mit 50 mL Dimethylsulfoxid und 100 mL Aceton gewaschen. Der Filterkuchen wird bei 50°C im Umlufttrockenschrank getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als farblosen Feststoff. Ausbeute: 58.8 g (81% der Theorie)

Zur weiteren Aufreinigung kann das so erhaltene Produkt aus Methanol kristallisiert werden.

Schmelzpunkt: T_Smp. = 241 °C ± 5°C (Zersetzung, DSC, Auswertung über Onset, Heizrate: 10°C/min) Beispiel 4: Vorschrift zur Fällung des Monohydrochlorids aus der freien Base

(fl)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrroli- dinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-Monohydrochlorid

5

Eine Suspension von 11 g (23 mmol) (fl)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5- [1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol in 88 mL Methanol wird auf 35°C bis 40°C erwärmt. Zu dieser Suspension gibt man 8.4 mL einer 2.75 molaren Lösung von Chlorwasserstoff (23 mmol) in Essigsäureethylester. Das o Ausgangsmaterials löst sich auf und das Hydrochlorid beginnt zu kristallisieren. Die Suspension wird auf 20°C abgekühlt und abgenutscht. Der Filterkuchen wird im Vakuumtrockenschrank bei 35°C getrocknet. Man erhält 9.2 g (78% der Theorie) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff. Zur Entfernung von Spuren an Methanol werden 8 g der vorgehend erhaltenen

5 Titelverbindung in 80 mL Ethanol suspendiert und 30 Minuten bei 50°C gerührt. Man kühlt die Suspension auf 20°C und nutscht ab. Der Filterkuchen wird mit Ethanol gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 35°C getrocknet.

Ausbeute: 7.3 g (91 % der Theorie bezogen auf eingesetztes Hydrochlorid)

0 Schmelzpunkt: T_Smp. = 222°C ± 5°C (Zersetzung, DSC, Auswertung über Onset,

Heizrate: 10°C/min)

Beispiel 5:

5 (r?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(ethyloxycarbonylmethylamino)-l - (pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-p-Toluolsulfonsäure-Salz

4.22 kg (10.5 mol) (r7)-2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-amino-1-(pyrroli- dinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol und 3.11 kg (24.1 mol) Diisopropylethylamin werden 0 in einer Mischung aus 8.4 L Λ/-Methylpyrrolidinon und 8.4 L Ethylacetat gelöst. Es werden 2.1 kg (12.6 mol) Bromessigsäureethylester zudosiert und 15 Stunden bei 20°C gerührt. 34 L Wasser werden zugeben. Die wässrige Phase wird abgetrennt. Zur organischen Phase gibt man 21 L Wasser und stellt durch Zugabe von Salzsäure (30%) einen pH-Wert von 5.7 ein. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase mit einer Lösung von 0.42 kg Natriumchlorid in 21 L Wasser gewaschen. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck aufkonzentriert (10.6 L Ethylacetat werden abdestilliert). Das Konzentrat wird mit 42 L Ethanol verdünnt und erneut unter vermindertem Druck aufkonzentriert (21 L werden abdestilliert). In die erhaltene Lösung werden bei 20°C 15 kg (411 mol) Salzsäuregas eingeleitet und bis zur vollständigen Umsetzung bei 20°C gerührt (Die Umsetzung zum Iminoester wird mit HPLC überprüft). Die entstandene Iminoesterlösung wird mit 25 L Ethanol verdünnt. Zur Lösung gibt man 37.8 kg (555 mol) Ammoniak-Lösung (25%), so dass die Temperatur 40°C nicht übersteigt. Es wird 2 Stunden gerührt. Das entstandene Ammoniumchlorid wird über eine Drucknutsche abfiltriert und das Filtergut mit 30 L Ethanol nachgewaschen. Aus dem Filtrat werden 42 L Ethanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Filtrat gibt man eine Lösung aus 3.86 kg (20.3 mol) p-Toluolsulfonsäure Monohydrat in 17 L Wasser. Es werden weitere 20 L Wasser zugegeben. Der pH-Wert wird mit Natriumhydroxid-Lösung (50%) auf 8.0 eingestellt. Das restliche Ethanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Gegen Ende der Destillation kristallisiert das Produkt aus. Der pH-Wert wird mit Natriumhydroxid-Lösung (50%) auf 7.5 eingestellt und die entstandene Suspension auf 3°C abgekühlt. Das Produkt wird abzentrifugiert und mit 13 L Wasser gewaschen. Das Produkt wird im Trockenschrank bei 50°C getrocknet. Man erhält 4.89 kg (69% der Theorie) der Titelverbindung als Rohprodukt

Weitere Aufreiniqunq des p-Toluolsulfonsäure-Salzes:

4.75 kg des Rohprodukts werden in 38 L Wasser suspendiert. Die Suspension wird 2.5

Stunden bei 20°C gerührt. Die Suspension wird abzentrifugiert und mit 19 L Wasser gewaschen. Das Produkt wird im Trockenschrank bei 50°C getrocknet.

Man erhält 3.86 kg (81% der Theorie) der Titelverbindung.

HPLC: Rf = 3.6 min (p-Toluolsulfonsäure)

R_f = 17.6 min (Produkt) Säule: Inertsil ODS-2, 5 μm, 125x4,6 mm; Lösungsmittel A: 0.3% wäßrige KH₂P0₄- Lösung, mit 1 M NaOH auf pH = 5.0 gestellt; Lösungsmittel B: Acetonitril; Säulen- Temperatur: 45°C; Fluß: 1 mUmin; Gradientensystem: Start: 10% Lösungsmittel B; innerhalb 20 min Gradient auf 25% Lösungsmittel B, innerhalb von 10 min Gradient auf 50% Lösungsmittel B; Konzentration der Probelösung: 2 mg/mL in Acetonitril/Wasser = 7:3; Injektionsvolumen: 3 μL; Detektion bei 217 nm.

Beispiel 6: Vorschrift zur Herstellung der freien Base über die Esterspaltung mit 5 Kaliumhydroxid ausgehend vom p-Toluolsulfonsäure-Salzes des

Ethylesters

(fl)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrroli- dinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol

0

3.7 kg (5.49 mol) (fl)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(ethyloxycarbonyl- methylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-p-Toluolsulfonsäure-Salz werden in 7.4 L Methanol bei 40°C gelöst. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von 0.795 kg (12.8 mol) Kaliumhydroxid Pulver in 5.6 L Methanol und spült mit 1.8 L

5 Methanol nach. Man rührt 2.5 Stunden bei 40°C. Das Kalium-Salz der p-Toluolsulfonsäure kristallisiert. Man gibt eine Lösung von 1.37 kg (7.2 mol) p-Toluolsulfon- säure-Monohydrat in 2.8 L Methanol zur Suspension, spült mit 1.8 Liter Methanol nach und kühlt auf 22°C ab. Das ausgefallene Kaliumsalz der p-Toluolsulfonsäure wird über ein Druckfilter abgetrennt und der Filterkuchen mit 7.4 Liter Methanol gewaschen. Das o Filtrat wird mit der Titelverbindung angeimpft und über Nacht gerührt. Das ausgefallene Produkt wird unter Argon abgesaugt, mit 3.7 L Methanol gewaschen und feucht in den Reaktor zurückgegeben. Man gibt 18.5 L Methanol zu und erhitzt die Suspension eine Stunde zum Rückfluss und kühlt auf 22°C ab. Das Produkt wird unter Argon abgesaugt, mit 3.7 L Methanol gewaschen und bei 30°C im Umlufttrockenschrank getrocknet.

5 Man erhält 2.22 kg (85% der Theorie) der Titelverbindung.

Schmelzpunkt: T_Smp. = 241 °C ± 5°C (Zersetzung, DSC, Auswertung über Onset, Heizrate: 10°C/min, gemessen mit DSC 204 der Firma Netzsch- Gerätebau GmbH)

o Beispiel 7: Vorschrift zur Fällung des Monohydrochlorids aus Ethanol

(/^-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrroli- dinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-Monohydrochlorid 5.0 g (r?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)- 1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol werden in 25 mL Ethanol zum Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von 2 mL Wasser erhält man eine Lösung. Die Lösung wird klarfiltriert und das Filter mit 25 mL Ethanol nachgespült. Das Filtrat wird auf 70°C erwärmt. Man gibt eine Lösung von 0.802 mL konz. Salzsäure in 25 mL Ethanol und anschließend weitere 25 mL Ethanol zu. Man kühlt auf 25°C und rührt eine Stunde bei dieser Temperatur. Das Produkt wird abfiltriert, mit 15 mL Ethanol gewaschen und im Umlufttrockenschrank getrocknet.

Man erhält 4.95 g (92% der Theorie) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff Schmelzpunkt: Ts_mp. = 220°C ± 5°C (Zersetzung, DSC, Auswertung über Onset, Heizrate: 10°C/min )

Kurzbeschreibung der Abbildungen

Figur 1 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm des kristallinen Monohydrochlorids der Verbindung (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)- 1 -(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol.

Figur 2 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung (R)-2-(4- Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidino- carbonyl)-ethyl]-benzimidazol.

Claims

Patentansprüche

1. Kristallines ( ?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylami- no)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-Monohydrochlorid, gekennzeichnet

5 durch einen Schmelzpunkt von Ts_mp. = 222 ± 5°C, dessen Hydrate und Solvate.

2. Kristallines (r?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylami- no)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-Monohydrochlorid gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die o charakteristischen Werte d = 6.31 Ä, 6.07 Ä, 5.14 Ä und 3.72 Ä aufweist.

3. Verfahren zur Herstellung von ( ?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1- (carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-Monohydrochlorid, umfassend die folgenden Stufen:

5

(a) Alkylierung der freien Aminogruppe der Verbindung (/=7)-2-(4-Cyanophenylamino- methyl)-1 -methyl-5-[1 -amino-1 -(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol der

Formel (II)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

o r -<

OR

, (NO

in der R eine C-|.₃-Alkylgruppe und X eine Abgangsgruppe bedeuten, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R eine Cι.₃-Alkylgruppe bedeutet, erhalten wird;

(b) Überführung der unter (a) erhaltenen Verbindung der Formel IV in ein Amidin der allgemeinen Formel

in der R eine C _-3-Alkylgruppe bedeutet;

(c) Fällung einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (V) als p-Toluol- sulfonsäure-Salz der allgemeinen Formel

in der R eine Cι.₃-Alkylgruppe bedeutet; (d) Überführung einer gemäß (c) erhaltenen Verbindung in die Base (VII) und anschließende Fällung der freien Base (r?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1- methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol der Formel

und

(e) Fällung des Monohydrochlorids der Formel (I) durch Suspendieren der unter (d) erhaltenen Base in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, gegebenenfalls Erwärmen des Reaktionsgemisches auf eine Temperatur zwischen 20°C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches und Zugabe von Chlorwasserstoff.

4. Kristallines (r7)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethyl- amino)-1 -(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-Monohydrochlorid gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Verwendung als Arzneimittel.

5. Kristallines (r?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylami- no)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-Monohydrochlorid, erhältlich nach einem Verfahren gemäß Anspruch 3.

6. Pharmazeutische Formulierung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an kristallinem (A?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidi- nocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-Monohydrochlorid gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3.

7. p-Toluolsulfonsäure-Salze der allgemeinen Formel

in der R eine Cι_-3-Alkylgruppe bedeutet.

8. Kristallines (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylami- no)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol, gekennzeichnet durch einen Schmelz- punkt von T = 241 ± 5°C.

9. Kristallines (r7)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylami- no)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 6.19 Ä, 6.01 Ä, 5.16 Ä, 4.13 Ä und 3.81 Ä aufweist.

10. Kristallines (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethyl- amino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol gemäß einem der Ansprüche 8 oder 9 zur Verwendung als Arzneimittel.

11. Pharmazeutische Formulierung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an kristallinem (r?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidi- nocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol gemäß einem der Ansprüche 8 oder 9. Figur 1 : Röntgenpulverdiffraktogramm der Verbindung (r?)-2-(4-Amidinophenyl- aminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidinocarbonyl)- ethylj-benzimidazol-Monohydrochlorid

10 15 20 25 30 35 40

2 Θ [°]

Figur 2: Röntgenpulverdiffraktogramm der Verbindung (r?)-2-(4-Amidinophenyl- aminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidinocarbonyl)- ethylj-benzimidazol

2 Θ [°]