EP1529035A1 - Kristallines (r) 2-(4-amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1 (pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol sowie dessen verwendung als antithrombosemittel - Google Patents

Kristallines (r) 2-(4-amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1 (pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol sowie dessen verwendung als antithrombosemittel

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EP1529035A1
EP1529035A1 EP03735629A EP03735629A EP1529035A1 EP 1529035 A1 EP1529035 A1 EP 1529035A1 EP 03735629 A EP03735629 A EP 03735629A EP 03735629 A EP03735629 A EP 03735629A EP 1529035 A1 EP1529035 A1 EP 1529035A1
Authority
EP
European Patent Office
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methyl
pyrrolidinocarbonyl
benzimidazole
ethyl
amidinophenylaminomethyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03735629A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Guenter Linz
Peter Sieger
Gunnar Schreiner
Werner Rall
Rolf Schmid
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1529035A1 publication Critical patent/EP1529035A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to the crystalline forms of the compounds (r?) - 2- (4-amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1 - (carboxymethylamino) -l - (pyrrolidinocarbonyl) ethyl] benzimidazole and its Monohydrochloride, process for its preparation and its use as a medicament.
  • an antithrombotic effect which is based, for example, on a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibiting effect.
  • venous thrombosis in various vascular provinces, including deep and superficial leg vein thrombosis, vena cava thrombosis, thrombosis of the renal and hepatic veins including a "veno-occlusive disease", for the prevention and therapy of pulmonary embolism, for the treatment of patients with all forms of coronary artery disease, including the acute form in the sense
  • Benzimidazoles mentioned can be used to treat patients undergoing renal replacement therapy.
  • patients with chronic kidney failure and patients with acute kidney failure should be treated regardless of the cause of the kidney failure.
  • This also includes the prevention and treatment of the closure of the dialysis shunt.
  • examples of these parameters are the stability of action of the starting material under various environmental conditions, the stability during the course of the preparation of the pharmaceutical formulation and the stability in the final compositions of the drug.
  • the active pharmaceutical ingredient used to produce the pharmaceutical compositions should therefore have a high level of stability, which must also be ensured under various environmental conditions. This is imperative in order to prevent pharmaceutical compositions from being used which, in addition to the actual active ingredient, contain, for example, degradation products thereof. In such a case, an active substance content found in pharmaceutical formulations could be lower than specified.
  • the absorption of moisture reduces the drug content due to the weight gain caused by water absorption.
  • Drugs with a tendency to moisture must be protected from moisture during storage, for example by adding suitable desiccants or by storing the medicine in an environment protected from moisture.
  • the absorption of moisture can reduce the drug content during manufacture if the drug is exposed to the environment without any protection from moisture.
  • a drug active ingredient should therefore preferably be only slightly hygroscopic.
  • solubility of the active ingredient Another criterion, which depending on the choice of formulation or the choice of the manufacturing process of the formulation may be of outstanding importance, is the solubility of the active ingredient. If, for example, drug solutions (for example for infusions) are provided, sufficient solubility of the active ingredient in physiologically compatible solvents is indispensable. Sufficient solubility of the active ingredient is also of great importance for drugs to be administered orally.
  • the object of the present invention is to provide a drug substance which is not only characterized by a high pharmacological activity, but which also meets the above-mentioned physicochemical requirements in the best possible way.
  • the monohydrochloride according to the invention is characterized by a high degree of stability and is very readily soluble in physiologically compatible solvents.
  • Table 1 X-ray powder reflections and intensities (normalized) of the (r?) - 2- (4-amidino-phenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1 - (carboxymethylamino) -l - (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] - benzimidazole monohydrochloride.
  • the X-ray powder diagram was recorded in the context of the present invention by means of a Bruker D8 Advanced diffractometer, equipped with a location-sensitive detector (OED) and a Cu anode as X-ray source (CuK ⁇ -
  • the crystalline monohydrochloride of the compound (R) -2- (A-amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1 - (carboxymethylamino) -l - (pyrrolidinocarbonyl) ethyl] benzimidazole according to the invention is in the form of hydrates , which contain between 3.0% and 6.5% water depending on the air humidity. Due to its structure, the compound is capable of absorbing and releasing crystal water without the crystal structure changing fundamentally.
  • the monohydrochloride according to the invention forms solvates with organic solvents, for example with ethanol.
  • a second subject of the present invention relates to a production process for the preparation of the crystalline salt (R) -2- (4-amidinophenylamino-D methyl) -1-methyl-5- [1 - (carboxymethylamino) -l - (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl ] -benzimidazole monohydrochloride, comprising the following steps:
  • the alkylation of the free primary amino group takes place, for example, with 1 to 1.5 equivalents, preferably with about 1.2 equivalents, of a compound of the general formula
  • R is a C 3 alkyl group and X is a leaving group, for example a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine atom, which mean p-toluenesulfonyl or methanesulfonyl group
  • ethyl bromoacetate or n-propyl bromoacetic acid esters are preferably used in an organic solvent or solvent mixture in the presence of a base.
  • suitable solvents are ethyl acetate, ⁇ -propyl acetate (n-propyl acetate), ⁇ / -methylpyrrolidinone, dimethylformamide, dimethylacetamide or mixtures thereof.
  • a solvent mixture consisting of ⁇ / -methylpyrrolidinone and ethyl acetate or n-propyl acetate is preferably used.
  • tertiary amines such as diisopropylethylamine (Hünig base) or triethylamine are used as the base in an amount of 1 to 2.5 equivalents.
  • the reaction is preferably carried out at temperatures between 0 ° C. and the boiling point of the solvent mixture, approximately between 0 ° C. and 150 ° C., preferably between 10 ° C. and 30 ° C.
  • the concentrated solution of the crude compound of the formula (IV) obtained in step (b) is dissolved in a C 3 -3 alcohol as solvent and by introducing hydrogen chloride gas with cooling, preferably at a temperature below about 20 ° C. as an intermediate to the imino ester implemented.
  • hydrogen chloride gas preferably at a temperature below about 20 ° C.
  • alcohol, methanol, ethanol or n-propanol are used as alcohol, the choice of solvent depending on the ester of formula (IV) used.
  • the reaction mixture is stirred at a temperature between 0 ° C. and 30 ° C., preferably at about 20 ° C., until the reaction is complete.
  • R denotes a C -3 alkyl group
  • the compound (V) can be isolated as an intermediate in the form of the hydrochloride or directly as p-toluenesulfonic acid salts of the general formula (VI) (see step c).
  • 5- [1- (n-C ⁇ - 3 -alkyloxycarbonylmethylamino) -1 - (pyrrolidinocarbonyl) ethyl] benzimidazole of the general formula (V) is carried out according to the invention in the form of sulfonic acid salts, for example in the form of the benzene, p-toluene, p-chlorobenzene, 1- or 2-naphthol-sulfonic acid salts, particularly preferably in the form of the p- Toluenesulfonic acid salts of the general formula (VI),
  • R is a C -3 alkyl group, and allows easy isolation of the compound from aqueous media.
  • the p-toluenesulfonic acid salts of the compounds of the general formula (VI) are purified further by pH-controlled dissolution and precipitation of the salt in an aqueous medium or by suspension in water.
  • solvents are alcohols such as methanol, ethanol, / -propanol or polar solvents such as N- Methylpyrrolidinone or dimethylformamide, preferably methanol and ethanol, in
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and barium hydroxide are considered.
  • the reaction mixture can then be warmed and thus the progress of the reaction mixture
  • reaction can be accelerated.
  • the reaction mixture is preferably used under good conditions
  • the maximum selectable temperature depends on the boiling point of the solvent used, preferably at temperatures between 30 ° C and 80 ° C.
  • Acid preferably p-toluenesulfonic acid, added.
  • the desired product of the formula (VII) is obtained directly on crystallization. If potassium hydroxide is used as the base, the potassium salt of p-toluenesulfonic acid first crystallizes. The desired product of formula (VII) can then be crystallized.
  • the base (VII) obtained in step (d) is suspended or dissolved in a suitable organic solvent or solvent mixture.
  • suitable organic solvent or solvent mixture particularly preferred solvents are methanol, ethanol, n-propanol, / -propanol, acetone, dimethylformamide or ⁇ / -methylpyrrolidinone.
  • a certain amount of water can be added as a cosolvent.
  • the reaction mixture is heated to a temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the solvent, preferably between 30 ° C and 80 ° C.
  • hydrogen chloride dissolved in an organic solvent or hydrochloric acid is added to the solution or suspension.
  • a third object of the present invention relates to crystalline (R) -2- (4-amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1 - (carboxymethylamino) -l - (pyrrolidinocarbonyl) ethyl] -benzimidazole monohydrochloride, obtainable according to method described above.
  • a fourth object of the present invention is due to the pharmaceutical activity of the crystalline monohydrochloride according to the invention of the compound (A?) - 2- (4-amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1 - (carboxymethylamino) -l - (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazole its use as a medicine.
  • a fifth object of the present invention is thus the p-toluenesulfonic acid salts of the general formula (VI):
  • the crystalline form of the free base (r?) - 2- (4-amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (carboxymethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) ethyl] benzimidazole is the direct precursor for the preparation of the monohydrochloride of formula (I) and also has the pharmacological activity described above.
  • the X-ray powder diagram was recorded in the context of the present invention by means of a Bruker D8 Advanced diffractometer, equipped with a location-sensitive detector (OED) and a Cu anode as X-ray source (CuK ⁇ -
  • Another object of the invention is due to the pharmaceutical activity of the crystalline base according to the invention (r?) - 2- (4-amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1 - (carboxymethylamino) -1 - (pyrrolidinocarbonyl) ethyl] benzimidazole their use as medicines.
  • aqueous phase is separated off.
  • the aqueous phase is separated off.
  • 3.5 L of water and 105 g of sodium chloride are added to the organic phase with stirring.
  • the aqueous phase is separated off.
  • the organic phase is evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. 0.9 L of n-propyl acetate and 3.5 L of n-propanol are added to the oil obtained. 3 L of solvent are distilled off under reduced pressure.
  • the pressure filter is washed with 3.5 L hot n-propanol. 8.8 L of solvent are distilled off from the filtrate in a rotary evaporator under reduced pressure. The remaining residue is suspended with 7 L acetone while heating to reflux. The suspension is cooled to 0 ° C. and stirred at this temperature for one hour. The suspension is filtered off and washed with 2.8 L acetone. The filter cake is dried in a forced-air drying cabinet at 50 ° C.
  • Example 2 Instructions for the preparation of the free base by ester cleavage with sodium hydroxide starting from the p-toluenesulfonic acid salt of the n-propyl ester
  • Example 3 Instructions for the preparation of the free base by ester cleavage with sodium hydroxide starting from the hydrochloride salt of the n-propyl ester
  • the product obtained in this way can be crystallized from methanol.
  • Example 6 Instructions for the preparation of the free base by ester cleavage with 5 potassium hydroxide starting from the p-toluenesulfonic acid salt of
  • the precipitated product is suctioned off under argon, washed with 3.7 L of methanol and returned to the reactor in a moist state. 18.5 L of methanol are added and the suspension is refluxed for one hour and cooled to 22 ° C.
  • the product is suctioned off under argon, washed with 3.7 L of methanol and dried at 30 ° C. in a forced-air drying cabinet.
  • Example 7 Instructions for the precipitation of the monohydrochloride from ethanol
  • the filtrate is heated to 70 ° C. A solution of 0.802 mL conc. Hydrochloric acid in 25 mL ethanol and then another 25 mL ethanol. The mixture is cooled to 25 ° C. and stirred at this temperature for one hour. The product is filtered off, washed with 15 mL ethanol and dried in a forced-air drying cabinet.
  • FIG. 1 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline monohydrochloride of the compound (R) -2- (4-amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1 - (carboxymethylamino) - 1 - (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazole.
  • FIG. 2 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound (R) -2- (4-amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1 - (carboxymethylamino) -l - (pyrrolidinocarbonyl) ethyl] benzimidazole.

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die kristallinen Formen der Verbindungen (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-(1-(carboxymethylamino)-1- (pyrrolidinocarbonyl)-ethyl)-benzimidazol und dessen Monohydrochlorid, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel mit antithrombotischer Wirkung.

Description

KRISTALLINES (R) 2- (4-AMIDINOPHENYLAMINOMETHYL) -l-METHYL-5- (1- (CARBOXY- METHYLAMINO) -1 (PYRROLIDINOCARBONYL) -ETHYL) -BENZIMIDAZOL SOWIE DESSEN VERWENDUNG ALS ANTITHROMBOSEMITTEL
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die kristallinen Formen der Verbindungen (r?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidi- nocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol und dessen Monohydrochlorid, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
Hintergrund der Erfindung
Eine Reihe von Benzimidazol-Derivaten sind im Stand der Technik bekannt. So offenbart beispielsweise die Internationale Patentanmeldung WO 00/01704 Benz- imidazol-Derivate, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbeson-
5 dere eine antithrombotische Wirkung, welche beispielsweise auf einer thrombin- hemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung beruht.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften können die Verbindungen (R)-2-(4- Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidinocarbo- nyl)-ethyl]-benzimidazol und dessen Monohydrochlorid eingesetzt werden zur
D Vorbeugung und Therapie von Venenthrombosen in verschiedenen Gefäßprovinzen, beinhaltend tiefe und oberflächliche Beinvenenthrombosen, Vena cava Thrombosen, Thrombosen der Nieren- und Lebervenen einschließlich einer „Veno-occlusive disease", zur Vorbeugung und Therapie der Lungenembolie, zur Behandlung von Patienten mit allen Formen der koronaren Herzerkrankung, einschließlich der akuten Form im Sinne
5 einer instabilen Angina Pectoris oder eines akuten Myokardinfarktes und der chronischen Form als stabile Angina Pectoris oder bei Patienten mit Zustand nach Myokardinfarkt, zur Verhinderung von akuten und chronischen Re-Occlusionen nach Bypass-Operationen aller Gefäßareale und nach Angioplastie (PT(C)A), sowie zur Verhinderung von Occlusion bei Patienten mit peripheren arteriellen Erkrankungen, zur
) Therapie des Schlaganfalles in seiner akuten Form, in der chronischen Form bei Patienten mit Zustand nach Schlaganfall und zur Primärprophylaxe bei Patienten mit Stenosen der zuführenden Hirnarterien. Weiterhin können die genannten Benzimidazole zur Behandlung von Patienten unter Nierenersatztherapie verwendet werden. Dies umfasst sowohl die Antikoagulation während des Einsatzes der Nierenersatztherapie zum Zwecke des Offenhaltens des Systems als auch die Behandlung der systemischen Aktivierung der Gerinnung, wie sie bei Patienten an einer Nierenersatztherapie auftritt, sowohl bei Patienten die einem Verfahren der chronischen Hämodialyse unterzogen werden, als auch bei solchen, die einem Verfahren der chronischen Filtration, veno-venös oder arterio-venös unterzogen werden. Dementsprechend sind Patienten mit chronischem Nierenversagen und Patienten mit akutem Nierenversagen unabhängig von der Ursache des Nierenver- sagens zu behandeln. Weiterhin umfasst dies die Vorbeugung und Behandlung des Verschlusses des Dialyse-Shuntes.
Die vorstehend genannten pharmakologisch wertvollen Eigenschaften der im Stand der Technik offenbarten Benzimidazol-Derivate stellen die Grundvoraussetzung für eine wirksame Verwendung der Verbindungen als Arzneimittel dar. Ein Wirkstoff muss allerdings noch weiteren Anforderungen gerecht werden, um als Arzneimittel zum Einsatz gelangen zu können. Diese Parameter sind zu einem großen Teil mit der physikochemischen Beschaffenheit des Wirkstoffs verbunden.
Ohne Einschränkung darauf sind Beispiele dieser Parameter die Wirkstabilität des Ausgangsstoffes unter verschiedenen Umgebungsbedingungen, die Stabilität im Verlauf der Herstellung der pharmazeutischen Formulierung sowie die Stabilität in den Endzusammensetzungen des Arzneimittels. Der zur Herstellung der Arzneimittelzusammensetzungen verwendete Arzneiwirkstoff sollte daher eine hohe Stabilität aufweisen, die auch unter verschiedenen Umgebungsbedingungen gewährleistet sein muss. Dies ist zwingend erforderlich, um zu verhindern, dass Arzneimittelzusammensetzungen Verwendung finden, in denen neben tatsächlichem Wirkstoff beispielsweise Abbauprodukte desselben enthalten sind. In einem solchen Fall könnte ein in pharmazeutischen Formulierungen vorgefundener Gehalt an Wirkstoff niedriger sein als spezifiziert.
Die Absorption von Feuchtigkeit vermindert den Gehalt an Arzneiwirkstoff wegen der durch die Wasseraufnahme verursachten Gewichtszunahme. Zur Aufnahme von Feuchtigkeit neigende Arzneimittel müssen während der Lagerung vor Feuchtigkeit geschützt werden, beispielsweise durch Zusatz von geeigneten Trockenmitteln oder durch Lagerung des Arzneimittels in einer vor Feuchtigkeit geschützten Umgebung. Zudem kann die Aufnahme von Feuchtigkeit den Gehalt an Arzneiwirkstoff während der 5 Herstellung vermindern, wenn das Arzneimittel der Umgebung ohne jeglichen Schutz vor Feuchtigkeit ausgesetzt wird. Vorzugsweise sollte ein Arzneimittelwirkstoff daher nur in geringem Maße hygroskopisch sein.
Da die Kristallmodifikation eines Wirkstoffs für den reproduzierbaren Wirkstoffgehalt o einer Darreichungsform von Bedeutung ist, besteht die Notwendigkeit, eventuell existierenden Polymorphismus eines kristallin vorliegenden Wirkstoffs bestmöglich aufzuklären. Sofern verschiedene polymorphe Modifikationen eines Wirkstoffs auftreten, sollte gewährleistet sein, dass sich die kristalline Modifikation der Substanz in der späteren Arzneimittelzubereitung nicht verändert. Andernfalls könnte dies die 5 reproduzierbare Wirksamkeit des Medikaments nachteilig beeinflussen. Bevorzugt sind vor diesem Hintergrund Wirkstoffe, die nur durch geringen Polymorphismus gekennzeichnet sind.
Ein weiteres Kriterium, welches je nach Wahl der Formulierung oder nach Wahl des o Herstellungsverfahrens der Formulierung von unter Umständen herausragender Bedeutung ist, ist die Löslichkeit des Wirkstoffs. Werden beispielsweise Arzneimittellösungen (etwa für Infusionen) bereitgestellt, so ist eine ausreichende Löslichkeit des Wirkstoffs in physiologisch verträglichen Lösemitteln unverzichtbar. Auch für oral zu applizierende Arzneimittel ist eine ausreichende Löslichkeit des Wirkstoffs von großer 5 Wichtigkeit.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Arzneimittelwirkstoff bereitzustellen, der nicht nur durch eine hohe pharmakologische Wirksamkeit gekennzeichnet ist, sondern ferner den vorstehend genannten physikochemischen o Anforderungen bestmöglich gerecht wird. Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Es wurde überraschend gefunden, dass die vorstehend genannte Aufgabe durch das kristalline Monohydrochlorid der Verbindung (fl)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1- methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol der
Formel (I) gelöst wird:
Das erfindungsgemäße Monohydrochlorid ist durch ein hohes Maß an Stabilität gekennzeichnet und in physiologisch verträglichen Lösungsmitteln sehr gut löslich.
Die kristalline Form des erfindungsgemäßen Monohydrochlorids der Verbindung (R)-2- (4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidino- carbonyl)-ethyl] ist gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von Tsmp. = 222°C ± 5°C (bestimmt über DSC = Differential Scanning Calorimetry; Auswertung über Onset, Heizrate: 10°C/min). Der aufgeführte Wert wurde mittels eines DSC 821 der Firma Mettler Toledo ermittelt.
Ein erster Gegenstand der vorliegende Erfindung ist daher das kristalline Monohydrochlorid der Verbindung (f?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1-(carboxy- methylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 222°C ± 5°C.
Die erfindungsgemäße kristalline Form des (r7)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1- methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-Mono- hydrochlorids wurde mittels Röntgenpulverbeugung näher untersucht. Das erhaltene
Diagramm ist in Figur 1 dargestellt.
Die nachstehende Tabelle 1 fasst die bei dieser Analyse erhaltenen Daten zusammen:
Tabelle 1 : Röntgen pulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) des (r?)-2-(4-Amidino- phenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidino- carbonyl)-ethyl]-benzimidazol-Monohydrochlorids.
In der vorstehenden Tabelle 1 steht der Wert "2 Θ [°]" für den Beugungswinkel in Grad und der Wert "dhkl [Ä]" für die bestimmten Abstände in Ä zwischen den Gitterebenen.
Das Röntgenpulverdiagramm wurde im Rahmen der vorliegenden Erfindung aufgenommen mittels eines Bruker D8 Advanced - Diffraktometers, ausgerüstet mit einem ortsempfindlichen Detektor (OED) und einer Cu-Anode als Röntgenquelle (CuKα -
Strahlung, λ = 1.5418 Ä, 30 kV, 40 mA). . Entsprechend den in Tabelle 1 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines (r?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)- 1 -(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-Monohydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, 5 dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 6.31 Ä, 6.07 Ä, 5.14 Ä und 3.72 Ä aufweist.
Das erfindungsgemäße kristalline Monohydrochlorid der Verbindung (R)-2-(A- Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidinocarbo- o nyl)-ethyl]-benzimidazol liegt in Form von Hydraten vor, welche abhängig von der Luftfeuchtigkeit etwa zwischen 3.0% und 6.5% Wasser enthalten. Aufgrund seiner Struktur ist die Verbindung befähigt, Kristallwasser aufzunehmen und wieder abzugeben, ohne dass sich die Kristallstruktur grundlegend verändert.
5 Weiterhin bildet das erfindungsgemäße Monohydrochlorid mit organischen Lösungsmitteln, beispielsweise mit Ethanol, Solvate.
Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Herstellverfahren zur Darstellung des erfindungsgemäßen kristallinen Salzes (R)-2-(4-Amidinophenylamino- D methyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimi- dazol-Monohydrochlorid, umfassend die folgenden Schritte:
Schritt (a):
Als Ausgangsmaterial dient das bereits in der WO 00/01704 vorbeschriebene (fi)-2-(4- 5 Cyanophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -amino-1 -(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benz- imidazol der Formel (II):
Die Alkylierung der freien primären Aminogruppe erfolgt beispielsweise mit 1 bis 1.5 Äquivalenten, bevorzugt mit etwa 1.2 Äquivalenten, einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R eine Cι-3-Alkylgruppe und X eine Abgangsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom wie das Chlor-, Brom- oder Jodatom, die p-Toluolsulfonyl- oder Methansulfonyl- gruppe bedeuten, wobei der Bromessigsäure-ethylester oder Bromessigsäure-n-propyl- ester bevorzugt verwendet werden, in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart einer Base. Als Lösungsmittel kommen erfindungsgemäß Essigsäureethylester, Essigsäure-π-propylester (n-Propylacetat), Λ/-Methylpyrrolidinon, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder deren Gemische in Betracht. Erfindungsgemäß bevorzugt wird ein Lösungsmittelgemisch bestehend aus Λ/-Methylpyrrolidinon und Essigsäureethylester oder n-Propylacetat verwendet. Als Base kommen beispielsweise tertiäre Amine wie Diisopropylethylamin (Hünig-Base) oder Triethylamin in einer Menge von 1 bis 2.5 Äquivalenten zum Einsatz. Die Reaktion wird bevorzugt bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittelgemisches, etwa zwischen 0°C und 150°C, bevorzugt zwischen 10°C und 30°C, durchgeführt. Die Aufreinigung des Reaktionsgemisches über wässrige Extraktionen liefert nach teilweisem Eindampfen des organischen Lösungsmittels eine konzentrierte Lösung an rohem (r?)-2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(n-Cι-3-alkyloxycarbonyl- methylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol der allgemeinen Formel
in der R eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet. Schritt (b):
Die konzentrierte Lösung der unter Schritt (b) erhaltenen rohen Verbindung der Formel (IV) wird in einem Cι-3-Alkohol als Lösungsmittel gelöst und durch Einleiten von Chlorwasserstoff gas unter Kühlung, vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb von etwa 20°C intermediär zum Iminoester umgesetzt. Als Alkohol kommen erfindungsgemäß bevorzugt Methanol, Ethanol oder n-Propanol zum Einsatz, wobei sich die Wahl des Lösungsmittels nach dem eingesetzten Ester der Formel (IV) richtet. Nach beendetem Einleiten des Chlorwasserstoffgases wird das Reaktionsgemisch bis zur vollständigen Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 0°C und 30°C, vorzugsweise bei etwa 20°C, gerührt.
Die Umwandlung des Iminoesters in ein Amidin der allgemeinen Formel
in der R eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet,
erfolgt unter Kühlung, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0°C und 40°C, besonders bevorzugt bei 15°C bis 40°C, durch Umsetzung mit einer wässrigen Ammoniak-Lösung in einem Cι-3-Alkohol, vorzugsweise Methanol, Ethanol oder n- Propanol. Nach beendeter Reaktion zum Amidin kann gegebenenfalls nach partiellem Abdestillieren des Lösungsmittels Ammoniumchlorid abfiltriert werden. Die Isolierung der Verbindung (V) kann intermediär in Form des Hydrochlorids oder direkt als p- Toluolsulfonsäure-Salze der allgemeinen Formel (VI) erfolgen (siehe Schritt c).
Schritt (c):
Die Fällung der Zwischenverbindungen (f?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-
5-[1-(n-Cι-3-alkyloxycarbonylmethylamino)-1 -(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol der allgemeinen Formel (V) erfolgt erfindungsgemäß in Form von Sulfonsäure-Salzen, beispielsweise in Form der Benzol-, p-Toluol-, p-Chlorbenzol-, 1 - oder 2-Naphthol- sulfonsäure-Salze, besonders bevorzugt in Form der p-Toluolsulfonsäure-Salze der allgemeinen Formel (VI),
in der R eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet, und ermöglicht die einfache Isolierung der Verbindung aus wässrigen Medien.
Die weitere Aufreinigung der p-Toluolsulfonsäure-Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) erfolgt über pH-kontrolliertes Auflösen und Fällen des Salzes in wässrigem Medium oder durch Suspendieren in Wasser.
Schritt (d):
Zur Darstellung der freien Base (/^-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1- (carboxymethylamino)-l -(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol der Formel
wird das entsprechende p-Toluolsulfonsäure-Salz der allgemeinen Formel (VI) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, /-Propanol oder polare Lösungsmittel wie N- Methylpyrrolidinon oder Dimethylformamid, bevorzugt Methanol und Ethanol, in
Betracht.
Zu dieser Lösung werden anschließend 1.5 bis 3 Äquivalente, bevorzugt 2 bis 2.5
Äquivalente, einer geeigneten Base gegeben. Als geeignete Basen kommen im
Rahmen der vorliegenden Erfindung Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und Bariumhydroxid in Betracht.
Anschließend kann die Reaktionsmischung erwärmt und damit das Fortschreiten der
Reaktion beschleunigt werden. Bevorzugt wird die Reaktionsmischung unter guter
Durchmischung auf eine Temperatur oberhalb von 30°C erhitzt, wobei sich die maximal wählbare Temperatur nach der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels richtet, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 30°C und 80°C.
Anschließend werden 0.5 bis 2 Äquivalente, bevorzugt 1 bis 1.5 Äquivalente, einer
Säure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, zugegeben.
Setzt man Natriumhydroxid als Base ein, erhält man bei der Kristallisation direkt das gewünschte Produkt der Formel (VII). Wird Kaliumhydroxid als Base eingesetzt, kristallisiert zunächst das Kalium-Salz der p-Toluolsulfonsäure. Anschließend kann das gewünschte Produkt der Formel (VII) kristallisiert werden.
Schritt (e):
Zur Darstellung des erfindungsgemäßen kristallinen Monohydrochlorids der allgemeinen Formel (I) wird die unter Schritt (d) erhaltene Base (VII) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch suspendiert oder gelöst. Als Lösungsmittel kommen erfindungsgemäß besonders bevorzugt Methanol, Ethanol, n- Propanol, /-Propanol, Aceton, Dimethylformamid oder Λ/-Methylpyrrolidinon in Betracht. Als Cosolvens kann eine bestimmte Menge Wasser zugesetzt werden. Die Reaktionsmischung wird auf eine Temperatur zwischen 20°C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erwärmt, vorzugsweise zwischen 30°C und 80°C. Zu der Lösung oder Suspension wird erfindungsgemäß Chlorwasserstoff gelöst in einem organischen Lösungsmittel oder Salzsäure zugegeben. Erfindungsgemäß werden pro Mol eingesetzter Base 0.8 bis 1.2 Mol, bevorzugt etwa 1 Mol, Chlorwasserstoff zugesetzt. Nach Zugabe der Säure wird die Suspension auf eine Temperatur zwischen 0°C und 40°C, bevorzugt zwischen 20°C und 25°C abgekühlt und das Produkt abfiltriert. Ein dritter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft kristallines (R)-2-(4- Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidinocarbo- nyl)-ethyl]-benzimidazol-Monohydrochlorid, erhältlich gemäß vorstehend beschriebenem Verfahren.
Ein vierter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist aufgrund der pharmazeutischen Wirksamkeit des erfindungsgemäßen kristallinen Monohydrochlorids der Verbindung (A?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidi- nocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol dessen Verwendung als Arzneimittel.
Die bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren als Zwischenstufe anfallenden p- Toluolsulfonsäure-Salze der allgemeinen Formel (VI) stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Darstellung des kristallinen (/?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl- 5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-Monohydro- Chlorids der Formel (I) dar.
Ein fünfter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die p-Toluolsulfonsäure- Salze der allgemeinen Formel (VI):
(1 ) (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(methyloxycarbonylmethyl- amino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-p-Toluolsulfonat,
(2) (fl)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(ethyloxycarbonylmethyl- amino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-p-Toluolsulfonat und
(3) (/7)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(n-propyloxycarbonyl- methylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-p-Toluolsulfonat.
Die kristalline Form der freien Base (r?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1- (carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol stellt die direkte Vorstufe zur Darstellung des Monohydrochlorids der Formel (I) dar und besitzt ebenfalls die eingangs beschriebene pharmakologische Aktivität. Ein sechster Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die kristalline Form der freien Base (r?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)- 1 -(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von Tsmp. = 241 °C ± 5°C (bestimmt über DSC = Differential Scanning Calorimetry; Auswertung über Onset, Heizrate: 10°C/min). Der aufgeführte Wert wurden mittels eines DSC 821 der Firma Mettler Toledo ermittelt.
Die erfindungsgemäße kristalline Form der freien Base (r?)-2-(4-Amidinophenylamino- methyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol wurde mittels Röntgenpulverbeugung näher untersucht. Das erhaltene Diagramm ist in Figur 2 dargestellt. Die nachstehende Tabelle 2 fasst die bei dieser Analyse erhaltenen Daten zusammen:
Tabelle 2: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) von (r?)-2-(4-Amidino- phenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidino- carbonyl)-ethyl]-benzimidazol.
In der vorstehenden Tabelle 1 steht der Wert "2 Θ [°]" für den Beugungswinkel in Grad und der Wert "dhkl [Ä]" für die bestimmten Abstände in Ä zwischen den Gitterebenen.
Das Röntgenpulverdiagramm wurde im Rahmen der vorliegenden Erfindung aufgenommen mittels eines Bruker D8 Advanced - Diffraktometers, ausgerüstet mit einem ortsempfindlichen Detektor (OED) und einer Cu-Anode als Röntgenquelle (CuKα -
Strahlung, λ = 1.5418 Ä, 30 kV, 40 mA).
Entsprechend den in Tabelle 2 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)- 1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 6.19 Ä, 6.01 Ä, 5.16 Ä, 4.13 Ä und 3.81 Ä aufweist.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist aufgrund der pharmazeutischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen kristallinen Base (r?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1- methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol deren Verwendung als Arzneimittel.
Feststoff-Streßstabilitätsdaten der freien Base sowie des entsprechenden Monohydrochlorids
Experimenteller Teil
Die im folgenden angegebenen HPLC-Daten wurden, soweit nicht anders erwähnt, unter den folgenden Parametern gemessen:
Säule: Prontosil 120-5-C18AQ, 5 μm, 125x4 mm; Lösungsmittel A: 0.2% wäßrige KH2P04-Lösung, mit 1 M NaOH auf pH = 5.5 gestellt; Lösungsmittel B: Acetonitril; Säulen-Temperatur: 45°C; Fluß: 1 mL/min; Gradientensystem: bis 2 Minuten 10% Lösungsmittel B; innerhalb 14 Minuten Gradient auf 60% Lösungsmittel B, innerhalb von 4 Minuten Gradient auf 80% Lösungsmittel B; Konzentration der Probelösung: 2 mg/mL in Acetonitril/Wasser = 7:3; Injektionsvolumen: 1 μL; Detektion bei 220 nm.
Beispiel 1 :
(f?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(n-propyloxycarbonylmethylamino)- 1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-p-Toluolsulfonsäure-Salz
Zu einer Lösung von 700 g (1.74 mol) (r?)-2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5- [1-amino-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol und 700 mL Diisopropylethylamin in 1.4 L Λ/-Methylpyrrolidinon und 1.4 L n-Propylacetat gießt man 442 g (2.09 mol) Bromessigsäure-n-propylester innerhalb von 15 Minuten bei 20°C. Das Reaktionsgemisch wird 14 Stunden bei 20° C gerührt. 2.1 L n-Propylacetat und 5.6 L Wasser werden zugegeben. Das Gemisch wird auf 20°C gekühlt und die wäßrige Phase abgetrennt. Zur organischen Phase gibt man 3.5 L Wasser und stellt durch Zugabe von 30%iger Salzsäure den pH-Wert auf pH = 5.8. Die wässrige Phase wird abgetrennt. Zur organischen Phase gibt man unter Rühren 3.5 L Wasser und 105 g Natriumchlorid. Die wässrige Phase wird abgetrennt. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck am Rotationsverdampfer eingedampft. Zum erhaltenen Öl gibt man 0.9 L n-Propylacetat und 3.5 L n-Propanol. Unter vermindertem Druck werden 3 L Lösungsmittel wieder abdestilliert.
Zum Rückstand gibt man 3.5 L n-Propanol und kühlt auf -15°C. Über diese Lösung leitet man 1.92 kg Chlorwasserstoff-Gas, so dass die Temperatur 8°C nicht übersteigt. Nach beendeter Einleitung wird das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei 20°C gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung auf 10°C gekühlt. Die Reaktionslösung wird in eine auf -20°C gekühlte Lösung von 4.53 L einer 25%igen wäßrigen Ammoniak-Lösung in 7 L n-Propanol eingerührt, wobei die Temperatur unter 20°C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei 24 °C gerührt. Unter vermindertem Druck werden 5.8 L Lösungsmittel abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird auf 45°C gekühlt und über eine Drucknutsche filtriert. Die Drucknutsche wird mit 3.5 L heißem n-Propanol nachgewaschen. Vom Filtrat werden in einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck 8.8 L Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird mit 7 L Aceton unter Erwärmen zum Rückfluß suspendiert. Die Suspension wird auf 0°C gekühlt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Die Suspension wird abfiltriert und mit 2.8 L Aceton gewaschen. Der Filterkuchen wird im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet. Man erhält 1.23 kg (H)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1 - (n-propyloxycarbonylmethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-Hydro- chlorid HPLC: Rf = 9.9 min (Produkt) Rf = 12.9 min (bisalkyliertes Nebenprodukt)
Fällung als r>Toluolsulfonsäure-Salz:
1.22 kg des vorgehend beschriebenen rohen Hydrochlorids werden unter Rühren in 1.05 L n-Propanol und 5.6 L Wasser durch Erwärmen auf 55°C gelöst. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von 530 g p-Toluolsulfonsäure Monohydrat und 146 mL einer 50%igen Natronlauge in 4.2 L Wasser. Man kühlt auf 0°C und rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur. Die Suspension wird abfiltriert und mit 3.5 L Wasser gewaschen. Der Filterkuchen wird im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet. Man erhält 0.70 kg des p-Toluolsulfonsäure-Salzes der Titelverbindung als Rohprodukt. HPLC: Rf = 3.6 min (p-Toluolsulfonsäure)
Rf = 9.9 min (Produkt) Rf = 12.9 min (bisalkyliertes Nebenprodukt)
Aus der Mutterlauge werden durch Einstellen des pH-Wertes auf pH = 7.5 mit 25%iger Ammoniak-Lösung weitere 0.19 kg Produkt isoliert. Gesamtausbeute: 0.89 kg (73% der Theorie) Weitere Aufreiniqunq des p-Toluolsulfonsäure-Salzes:
1.1 kg des Rohprodukts des vorgehend beschriebenen p-Toluolsulfonsäure-Salzes werden bei 20°C in 13.2 L Wasser suspendiert. Man gibt 151 g p-Toluolsulfonsäure und 328 mL 30%ige Salzsäure zu, wobei der Feststoff in Lösung geht und ein pH-Wert von pH = 1 bis 1.5 erhalten wird. Durch Zugabe von 25%iger Ammoniak-Lösung (ca. 170 mL) wird ein pH-Wert von pH = 4 eingestellt. Die entstehende Suspension wird 19 Stunden bei 20°C gerührt. Der Niederschlag (bisalkyliertes Nebenprodukt) wird abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit 2.2 L Wasser gewaschen. Zum Filtrat gibt man 1.54 L n-Propanol und nachfolgend 130 mL 25%ige Ammoniak-Lösung. Die Suspension wird über Nacht bei 20°C gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 3.3 L Wasser gewaschen. Der Filterkuchen wird im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet. Man erhält 0.83 kg (76% der Theorie) der Titelverbindung. HPLC: Rf = 3.6 min (p-Toluolsulfonsäure)
Rf = 9.9 min (Produkt)
Beispiel 2: Vorschrift zur Herstellung der freien Base über die Esterspaltung mit Natriumhydroxid ausgehend vom p-Toluolsulfonsäure-Salz des n-Propyl- esters
(r7)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrroli- dinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol
Zu einer Lösung von 27.7 g (40 mmol) ( ?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl- 5-[1-(n-propyloxycarbonylmethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-p- Toluolsulfonat in 134 mL Methanol gibt man 3.36 g (84 mmol) festes Natriumhydroxid und erwärmt 3 Stunden zum Rückfluß. Man gibt 8.37 g (44 mmol) p-Toluolsulfonsäure Hydrat zu und erwärmt weitere 1.5 Stunden zum Rückfluß. Man lässt die Lösung auf 40°C abkühlen und filtriert (Klarfiltration). Zum Filtrat gibt man 170 mL Methanol und impft an. Die entstehende Suspension wird über Nacht bei 20°C gerührt. Die Suspension wird abfiltriert und der Filterkuchen mit 60 mL Methanol gewaschen. Das Produkt wird im Umlufttrockenschrank bei 40°C getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als kristallinen Feststoff. Ausbeute: 13.8 g (72% der Theorie)
Schmelzpunkt: TS p. = 241 °C ± 5°C (Zersetzung, DSC, Auswertung über Onset, Heizrate: 10°C/min )
Beispiel 3: Vorschrift zur Herstellung der freien Base über die Esterspaltung mit Natriumhydroxid ausgehend vom Hydrochlorid-Salz des n-Propylesters
(r?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrroli- dinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol
Zu einer Lösung von 93.9 g (0.15 mol) (r?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl- 5-[1 -(n-propyloxycarbonylmethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol- Hydrochlorid x 1 Äquivalent n-Propanol in 470 mL Methanol gibt man 13.3 g (0.33 mol) festes Natriumhydroxid und erwärmt 1.5 Stunden zum Rückfluß unter Inertgas- Atmosphäre. Man lässt auf 50°C abkühlen und tropft innerhalb von 10 Minuten 22.8 mL (0.18 mmol) Chlortrimethylsilan zu. Man verdünnt mit 470 mL Dimethylsulfoxid und destilliert bei 300 mbar / 80°C 370 mL Methanol ab. Zur Entfernung von Natriumchlorid wird die Suspension heiß filtriert. Das Filtrat wird auf 20°C gekühlt und 3 Stunden bei 20°C gerührt. Die entstandene Suspension wird abgenutscht und der Filterkuchen mit 50 mL Dimethylsulfoxid und 100 mL Aceton gewaschen. Der Filterkuchen wird bei 50°C im Umlufttrockenschrank getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als farblosen Feststoff. Ausbeute: 58.8 g (81% der Theorie)
Zur weiteren Aufreinigung kann das so erhaltene Produkt aus Methanol kristallisiert werden.
Schmelzpunkt: TSmp. = 241 °C ± 5°C (Zersetzung, DSC, Auswertung über Onset, Heizrate: 10°C/min) Beispiel 4: Vorschrift zur Fällung des Monohydrochlorids aus der freien Base
(fl)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrroli- dinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-Monohydrochlorid
5
Eine Suspension von 11 g (23 mmol) (fl)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5- [1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol in 88 mL Methanol wird auf 35°C bis 40°C erwärmt. Zu dieser Suspension gibt man 8.4 mL einer 2.75 molaren Lösung von Chlorwasserstoff (23 mmol) in Essigsäureethylester. Das o Ausgangsmaterials löst sich auf und das Hydrochlorid beginnt zu kristallisieren. Die Suspension wird auf 20°C abgekühlt und abgenutscht. Der Filterkuchen wird im Vakuumtrockenschrank bei 35°C getrocknet. Man erhält 9.2 g (78% der Theorie) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff. Zur Entfernung von Spuren an Methanol werden 8 g der vorgehend erhaltenen
5 Titelverbindung in 80 mL Ethanol suspendiert und 30 Minuten bei 50°C gerührt. Man kühlt die Suspension auf 20°C und nutscht ab. Der Filterkuchen wird mit Ethanol gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 35°C getrocknet.
Ausbeute: 7.3 g (91 % der Theorie bezogen auf eingesetztes Hydrochlorid)
0 Schmelzpunkt: TSmp. = 222°C ± 5°C (Zersetzung, DSC, Auswertung über Onset,
Heizrate: 10°C/min)
Beispiel 5:
5 (r?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(ethyloxycarbonylmethylamino)-l - (pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-p-Toluolsulfonsäure-Salz
4.22 kg (10.5 mol) (r7)-2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-amino-1-(pyrroli- dinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol und 3.11 kg (24.1 mol) Diisopropylethylamin werden 0 in einer Mischung aus 8.4 L Λ/-Methylpyrrolidinon und 8.4 L Ethylacetat gelöst. Es werden 2.1 kg (12.6 mol) Bromessigsäureethylester zudosiert und 15 Stunden bei 20°C gerührt. 34 L Wasser werden zugeben. Die wässrige Phase wird abgetrennt. Zur organischen Phase gibt man 21 L Wasser und stellt durch Zugabe von Salzsäure (30%) einen pH-Wert von 5.7 ein. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase mit einer Lösung von 0.42 kg Natriumchlorid in 21 L Wasser gewaschen. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck aufkonzentriert (10.6 L Ethylacetat werden abdestilliert). Das Konzentrat wird mit 42 L Ethanol verdünnt und erneut unter vermindertem Druck aufkonzentriert (21 L werden abdestilliert). In die erhaltene Lösung werden bei 20°C 15 kg (411 mol) Salzsäuregas eingeleitet und bis zur vollständigen Umsetzung bei 20°C gerührt (Die Umsetzung zum Iminoester wird mit HPLC überprüft). Die entstandene Iminoesterlösung wird mit 25 L Ethanol verdünnt. Zur Lösung gibt man 37.8 kg (555 mol) Ammoniak-Lösung (25%), so dass die Temperatur 40°C nicht übersteigt. Es wird 2 Stunden gerührt. Das entstandene Ammoniumchlorid wird über eine Drucknutsche abfiltriert und das Filtergut mit 30 L Ethanol nachgewaschen. Aus dem Filtrat werden 42 L Ethanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Filtrat gibt man eine Lösung aus 3.86 kg (20.3 mol) p-Toluolsulfonsäure Monohydrat in 17 L Wasser. Es werden weitere 20 L Wasser zugegeben. Der pH-Wert wird mit Natriumhydroxid-Lösung (50%) auf 8.0 eingestellt. Das restliche Ethanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Gegen Ende der Destillation kristallisiert das Produkt aus. Der pH-Wert wird mit Natriumhydroxid-Lösung (50%) auf 7.5 eingestellt und die entstandene Suspension auf 3°C abgekühlt. Das Produkt wird abzentrifugiert und mit 13 L Wasser gewaschen. Das Produkt wird im Trockenschrank bei 50°C getrocknet. Man erhält 4.89 kg (69% der Theorie) der Titelverbindung als Rohprodukt
Weitere Aufreiniqunq des p-Toluolsulfonsäure-Salzes:
4.75 kg des Rohprodukts werden in 38 L Wasser suspendiert. Die Suspension wird 2.5
Stunden bei 20°C gerührt. Die Suspension wird abzentrifugiert und mit 19 L Wasser gewaschen. Das Produkt wird im Trockenschrank bei 50°C getrocknet.
Man erhält 3.86 kg (81% der Theorie) der Titelverbindung.
HPLC: Rf = 3.6 min (p-Toluolsulfonsäure)
Rf = 17.6 min (Produkt) Säule: Inertsil ODS-2, 5 μm, 125x4,6 mm; Lösungsmittel A: 0.3% wäßrige KH2P04- Lösung, mit 1 M NaOH auf pH = 5.0 gestellt; Lösungsmittel B: Acetonitril; Säulen- Temperatur: 45°C; Fluß: 1 mUmin; Gradientensystem: Start: 10% Lösungsmittel B; innerhalb 20 min Gradient auf 25% Lösungsmittel B, innerhalb von 10 min Gradient auf 50% Lösungsmittel B; Konzentration der Probelösung: 2 mg/mL in Acetonitril/Wasser = 7:3; Injektionsvolumen: 3 μL; Detektion bei 217 nm.
Beispiel 6: Vorschrift zur Herstellung der freien Base über die Esterspaltung mit 5 Kaliumhydroxid ausgehend vom p-Toluolsulfonsäure-Salzes des
Ethylesters
(fl)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrroli- dinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol
0
3.7 kg (5.49 mol) (fl)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(ethyloxycarbonyl- methylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-p-Toluolsulfonsäure-Salz werden in 7.4 L Methanol bei 40°C gelöst. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von 0.795 kg (12.8 mol) Kaliumhydroxid Pulver in 5.6 L Methanol und spült mit 1.8 L
5 Methanol nach. Man rührt 2.5 Stunden bei 40°C. Das Kalium-Salz der p-Toluolsulfonsäure kristallisiert. Man gibt eine Lösung von 1.37 kg (7.2 mol) p-Toluolsulfon- säure-Monohydrat in 2.8 L Methanol zur Suspension, spült mit 1.8 Liter Methanol nach und kühlt auf 22°C ab. Das ausgefallene Kaliumsalz der p-Toluolsulfonsäure wird über ein Druckfilter abgetrennt und der Filterkuchen mit 7.4 Liter Methanol gewaschen. Das o Filtrat wird mit der Titelverbindung angeimpft und über Nacht gerührt. Das ausgefallene Produkt wird unter Argon abgesaugt, mit 3.7 L Methanol gewaschen und feucht in den Reaktor zurückgegeben. Man gibt 18.5 L Methanol zu und erhitzt die Suspension eine Stunde zum Rückfluss und kühlt auf 22°C ab. Das Produkt wird unter Argon abgesaugt, mit 3.7 L Methanol gewaschen und bei 30°C im Umlufttrockenschrank getrocknet.
5 Man erhält 2.22 kg (85% der Theorie) der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: TSmp. = 241 °C ± 5°C (Zersetzung, DSC, Auswertung über Onset, Heizrate: 10°C/min, gemessen mit DSC 204 der Firma Netzsch- Gerätebau GmbH)
o Beispiel 7: Vorschrift zur Fällung des Monohydrochlorids aus Ethanol
(/^-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrroli- dinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-Monohydrochlorid 5.0 g (r?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)- 1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol werden in 25 mL Ethanol zum Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von 2 mL Wasser erhält man eine Lösung. Die Lösung wird klarfiltriert und das Filter mit 25 mL Ethanol nachgespült. Das Filtrat wird auf 70°C erwärmt. Man gibt eine Lösung von 0.802 mL konz. Salzsäure in 25 mL Ethanol und anschließend weitere 25 mL Ethanol zu. Man kühlt auf 25°C und rührt eine Stunde bei dieser Temperatur. Das Produkt wird abfiltriert, mit 15 mL Ethanol gewaschen und im Umlufttrockenschrank getrocknet.
Man erhält 4.95 g (92% der Theorie) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff Schmelzpunkt: Tsmp. = 220°C ± 5°C (Zersetzung, DSC, Auswertung über Onset, Heizrate: 10°C/min )
Kurzbeschreibung der Abbildungen
Figur 1 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm des kristallinen Monohydrochlorids der Verbindung (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)- 1 -(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol.
Figur 2 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung (R)-2-(4- Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidino- carbonyl)-ethyl]-benzimidazol.

Claims

Patentansprüche
1. Kristallines ( ?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylami- no)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-Monohydrochlorid, gekennzeichnet
5 durch einen Schmelzpunkt von Tsmp. = 222 ± 5°C, dessen Hydrate und Solvate.
2. Kristallines (r?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylami- no)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-Monohydrochlorid gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die o charakteristischen Werte d = 6.31 Ä, 6.07 Ä, 5.14 Ä und 3.72 Ä aufweist.
3. Verfahren zur Herstellung von ( ?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1- (carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-Monohydrochlorid, umfassend die folgenden Stufen:
5
(a) Alkylierung der freien Aminogruppe der Verbindung (/=7)-2-(4-Cyanophenylamino- methyl)-1 -methyl-5-[1 -amino-1 -(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol der
Formel (II)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
o r -<
OR
, (NO
in der R eine C-|.3-Alkylgruppe und X eine Abgangsgruppe bedeuten, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R eine Cι.3-Alkylgruppe bedeutet, erhalten wird;
(b) Überführung der unter (a) erhaltenen Verbindung der Formel IV in ein Amidin der allgemeinen Formel
in der R eine C -3-Alkylgruppe bedeutet;
(c) Fällung einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (V) als p-Toluol- sulfonsäure-Salz der allgemeinen Formel
in der R eine Cι.3-Alkylgruppe bedeutet; (d) Überführung einer gemäß (c) erhaltenen Verbindung in die Base (VII) und anschließende Fällung der freien Base (r?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1- methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol der Formel
und
(e) Fällung des Monohydrochlorids der Formel (I) durch Suspendieren der unter (d) erhaltenen Base in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, gegebenenfalls Erwärmen des Reaktionsgemisches auf eine Temperatur zwischen 20°C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches und Zugabe von Chlorwasserstoff.
4. Kristallines (r7)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethyl- amino)-1 -(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-Monohydrochlorid gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Verwendung als Arzneimittel.
5. Kristallines (r?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylami- no)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-Monohydrochlorid, erhältlich nach einem Verfahren gemäß Anspruch 3.
6. Pharmazeutische Formulierung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an kristallinem (A?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidi- nocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-Monohydrochlorid gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3.
7. p-Toluolsulfonsäure-Salze der allgemeinen Formel
in der R eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet.
8. Kristallines (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylami- no)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol, gekennzeichnet durch einen Schmelz- punkt von T = 241 ± 5°C.
9. Kristallines (r7)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylami- no)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 6.19 Ä, 6.01 Ä, 5.16 Ä, 4.13 Ä und 3.81 Ä aufweist.
10. Kristallines (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethyl- amino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol gemäß einem der Ansprüche 8 oder 9 zur Verwendung als Arzneimittel.
11. Pharmazeutische Formulierung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an kristallinem (r?)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidi- nocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol gemäß einem der Ansprüche 8 oder 9. Figur 1 : Röntgenpulverdiffraktogramm der Verbindung (r?)-2-(4-Amidinophenyl- aminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidinocarbonyl)- ethylj-benzimidazol-Monohydrochlorid
10 15 20 25 30 35 40
2 Θ [°]
Figur 2: Röntgenpulverdiffraktogramm der Verbindung (r?)-2-(4-Amidinophenyl- aminomethyl)-1 -methyl-5-[1 -(carboxymethylamino)-l -(pyrrolidinocarbonyl)- ethylj-benzimidazol
2 Θ [°]
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