CN111087359A - 艾托莫德的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种艾托莫德的制备方法，以溴苯和苯为起始原料采用汇聚式合成路线制备艾托莫德，该方法收率高，成本低，三废污染少，操作简便，具有较高的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备艾托莫德的新方法，属于医药技术领域。
背景技术
艾托莫德及其盐酸盐是中国医学科学院药物所研发的新型S1P1受体的免疫抑制剂，如式1所示，是治疗银屑病新型药物，现正处于Ⅰ期临床试验阶段。从前期取得的实验数据来看，该化合物具有很好的药理活性，将可能应用于临床治疗当中。
关于艾托莫德及其盐酸盐的传统的制备，采用线性合成的方法，以联苯为起始原料，经过付克酰基化、偶联、还原、付克酰基化、酯化、环合、还原、水解、盐酸化，最终得到产物，艾托莫德及其盐酸盐。该路线经九步反应得到终产物，总收率为14.4％(参见肖琼等人，Chin.J.Med.Chem.[中国药物化学杂志]， 2016，132，307-312)。
上述文献公开的艾托莫德及其盐酸盐合成路线采用“线性”合成方法，合成路线长，收率低，且在合成过程中，需要进行柱层析，提高成本。且使用大量溶剂和路易斯酸，环境污染大。
发明内容
发明简述
基于上述路线存在的问题，我们设计了一种新的艾托莫德的制备路线。
艾托莫德的制备路线如式2所示，关键中间体5与中间体6在钯催化剂催化下发生suzuki偶联反应生成化合物7，第六步进行酯基还原得到化合物8，第七步先进行酰胺水解得到化合物9(艾托莫德)，最后一步进行盐酸化得到终产物艾托莫德盐酸盐。从溴苯出发，经四步反应(式3)得到关键中间体5，再经偶联、水解、盐酸化得到艾托莫德盐酸盐，计总收率31.5％。
中间体5可由中间体4经过一步与双联频哪醇硼酸酯偶联得到中间体6以苯为起始原料得到，苯经付克酰化得到中间体13、中间体13缩合得到中间体14、中间体14酮羰基还原得到中间体15，中间体15经溴化制得中间体6。
中间体5和6的偶联条件优化包括①所用的催化剂选用能够催化溴化物和硼酯偶联反应的钯催化剂，优选二-溴双(三叔丁基膦)二钯(I)(Pd-Dimer)、[1,1'- 双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dptf)2Cl2)、四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)、 1,1'-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯(Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2)，醋酸钯(Pd(OAc)2)、二氯化钯(PdCl2)；更优选二-溴双(三叔丁基膦)二钯(I)(Pd-Dimer)。②Pd-Dimer、 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd(dptf)2Cl2、PdCl2等钯催化剂的摩尔比用量是0.1％-6.0％。优选0.1％-1.0％,更优选0.1％-0.5％。③催化偶联的反应还需要盐的存在，包括碳酸盐、氟化物盐或醋酸盐；优选碳酸钾和氟化钾；更优选碳酸钾。④反应在常用于钯催化偶联反应的有机溶剂或水中进行，也可以用混合溶剂进行反应；所用溶剂选择甲苯、乙醇、四氢呋喃和水，或者它们的混合物；优选甲苯-乙醇-水和四氢呋喃-水作为反应溶剂。⑤中间体5和中间体6的摩尔配比为1：0.65-1:1.5，优选1：0.8-1:1.2，更优选1:1.1。
本路线需制备关键中间体5。
发明详述
本发明所要解决的技术问题是提供一种操作简单，收率高，成本低，污染小的艾托莫德的合成方法。
实现本发明目的的技术方案是提供艾托莫德新制备方法，合成步骤如下：
①关键中间体5的制备路线如式3所示，从溴苯出发，第一步将溴苯通过付克酰基化反应生成化合物2，第二步化合物2再与丁酸酯化反应生成化合物3，第三步将化合物3与丁酰胺环合反应生成化合物4，第四步反应将化合物4与双联频哪醇硼酸酯在钯催化剂催化下发生偶联反应，生成化合物5。
a.将溴苯(化合物1)，氯乙酰氯溶于无水二氯甲烷，冰浴下分批次加入无水三氧化铝，约1小时反应结束。将反应液倒入1mol/L的盐酸的冰水混合液中。萃取，干燥，除去溶剂，得到化合物2。
b.将化合物2溶解在无水乙腈中，加入丙酸，搅拌下加入三乙胺，加热回流，反应3小时，使用乙酸乙酯-水进行萃取，干燥、除去有机溶剂得到化合物3。
c.将化合物3固体与丙酰胺置于同一个反应瓶中，加入三氟化硼乙醚络合物，惰性气体保护进行无溶剂反应，外温
加热，反应约4.5小时，加入正庚烷-甲醇-水加热搅拌，使用正庚烷-甲醇-水热萃取，干燥、蒸除溶剂得到化合物4。
d.化合物4与双联频哪醇硼酸酯在钯催化下，外温加热80-90℃反应4-5小时，乙酸乙酯-水萃取，干燥、蒸除溶剂得到关键中间体5待投下一步。
②化合物6的合成包括以下两种方法：
A.制备如式4所示，由对溴苯乙醇出发，经碘代、缩合反应制得。
a.将对溴苯乙醇溶解在无水二氯甲烷中，冰浴加入碘、三苯基膦、咪唑，惰性气体保护，冰浴冷却。加料完成后将缓慢升温至室温，反应结束后，甲醇-水 -正庚烷体系萃取，蒸除有机溶剂得化合物11。
b.将氢化钠溶解于DMF中，冰浴惰性气体保护将乙酰氨基丙二酸二乙酯的DMF溶液滴加入反应体系中，反应2小时，冰浴加入化合物11的DMF溶液，缓慢升至室温继续反应一段时间，乙酸乙酯萃取，蒸除溶剂得化合物6。
B.制备如式5所示，以苯为原料，经过付克酰基化反应再与乙酰氨基丙二酸二乙酯偶联，还原苄位羰基，再进行溴代得到化合物6。
a.将苯(化合物12)，氯乙酰氯溶于无水二氯甲烷，冰浴下分批次加入无水三氧化铝，约1小时反应结束。将反应液倒入1mol/L的盐酸的冰水混合液中。萃取，干燥，蒸除反应液，得到化合物13。
b.将氢化钠溶解于四氢呋喃中，冰浴惰性气体保护将乙酰氨基丙二酸二乙酯的四氢呋喃溶液滴加入反应体系中，升至室温反应一段时间，继续冰浴加入碘化钠溶液，一段时间后再冰浴加入化合物13的四氢呋喃溶液，缓慢升至室温继续反应一段时间，萃取，蒸除溶剂，得化合物14。
c.将化合物14溶解在乙醇中，加入高氯酸与钯-碳，中压氢气反应，过滤萃取得化合物15。
d.将化合物15溶解于乙酸中，加入乙酸钠与液溴，反应一段时间后，萃取，蒸除溶剂得中间体6。
③将关键中间体5与化合物6溶解在溶剂中，投料摩尔比为0.65-1.5。加入碳酸钾和钯催化剂，严格无氧条件下进行suzuki偶联反应，4-6小时后，蒸除反应液经过进一步精制得到化合物7。
④将化合物7在缓冲盐体系内硼氢化钠进行还原，精制后得到化合物8。
⑤将化合物8溶于无水甲醇中，加入NaOH，加热回流5-6小时，降至室温搅拌约14小时，过滤，使用冰甲醇洗涤得到化合物9，即艾托莫德。
⑥将化合物9溶于乙醇-水溶液中，滴加浓盐酸至PH＝1-5，加热回流约2小时，过滤，使用冰乙醇-水洗涤，析晶过滤，得到艾托莫德盐酸盐。
有益技术效果
新的合成方法具有以下优点：
①收率高:原反应路线为“线型”路线，经九步反应收率为14.4％，新反应路线为汇聚式路线，总收率提升至31.5％。
②产物纯度高:化合物7的纯度与原路线中该化合物的纯度相当，但不同于原路线，新路线并未使用柱层析等方法进行纯化。
③三废少:本路线含有一至二步无水路易斯酸反应，且用量较少(每千克产物需要消耗
千克无水路易斯酸)，对比原路线三次使用路易斯酸且用量较大(每千克产物需要消耗16.4千克无水路易斯酸)，产生的工业三废更少，更加绿色环保。
具体实施方式
制备例1
2-丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)噁唑(化合物5)的合成
a.1-(4-溴苯基)-2-氯-1-酮(化合物2)的合成：将20.0g溴苯溶于二氯甲烷(200mL)溶液中，置于三口瓶中，外温冷却至
搅拌下将10.56mL氯乙酰氯溶于二氯甲烷(50mL)中，缓慢滴入三颈瓶中。保持低温，将20.38g无水氯化铝分三批次加入到反应瓶中(第一次加入7.0g,第二次加入7.0g,第三次加入 6.38g)。1小时后反应基本完成，将反应液倒入250mL稀盐酸-冰水混合物中搅拌半小时至反应成浅黄绿色。使用二氯甲烷萃取分液(200mL×3)，饱和食盐水洗涤(200mL×1)，无水硫酸钠干燥，蒸除有机溶剂，得到2’-氯-4-溴乙酮(化合物2)，产率为93.3％。HRMS(ESI)m/z＝254.9184[M+Na]+
b.2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基丙酸酯(化合物3)的合成：将10.0g化合物 2与3.47mL丙酸溶于无水乙腈(80mL)中，惰性气体保护条件下，将9.36mL三乙胺溶于无水乙腈(20mL)滴入反应瓶内，边加边搅拌，外温加热至
反应约3小时。加入水，使用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，饱和碳酸钠溶液洗涤(100mL ×1)，饱和食盐水洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥有机相，蒸除有机溶液，得到化合物3，直接投料下一步。HRMS(ESI)m/z＝270.9962[M+H]+
c.2-乙基-4-(4-溴苯基)噁唑(化合物4)的合成：将5g化合物3与3.42g 丙酰胺放置于250mL反应瓶中，加入2.31mL三氟化硼乙醚络合物,惰性气体保护下，搅拌加热至
反应约3小时。反应液冷却至
加入20％甲醇-水溶液(50mL)再加入等体积的正庚烷，剧烈搅拌，将混合液使用正庚烷热萃取三次。有机层使用无水硫酸钠干燥，将有机层合并蒸干，残余物加入50mL乙醇和1％活性炭，加热到60℃30min，硅藻土趁热过滤，蒸除溶剂，得化合物4，两步连投的产率为74.4％。HRMS(ESI)m/z＝252.0033.[M+H]+
d.2-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)噁唑(化合物5)的合成：将5.0g化合物4,5.06g双联频哪醇硼酸酯，5.86g醋酸钾与819mg的[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，加入反应瓶中，加入DMF(50mL)溶解，惰性气体保护下，加热至
反应约4-5h, 停止加热。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，过滤，蒸除有机溶剂，使用石油醚：乙酸乙酯体积比为12:1过滤垫，旋干有机相，得关键中间体5，收率为86.8％，待投下一步。HRMS(ESI)m/z＝300.1756[M+H]+
制备例2
2-乙酰氨基-2-(4-溴苯乙基)丙二酸二乙酯(关键中间体6)合成:
a.1-溴-4-(2-碘乙基)苯的合成(化合物11)：将31.56g碘、33.91g三苯基膦与22.35mg咪唑溶于无水二氯甲烷(100mL)中，冰浴冷却30分钟后，将20.0g 对溴苯乙醇溶于无水二氯甲烷(50mL)中，快速滴加到反应瓶中。撤去冰浴，室温反应约6小时。蒸除二氯甲烷，加入水-甲醇混合溶液(400mL，水：甲醇体积比为1:3)转移到分液漏斗中，，加入正庚烷萃取(200mL×3)，剧烈摇晃至整个体系为无色透明，合并有机层。无水硫酸钠干燥，蒸除有机溶剂，得无色透明固体，即为化合物11，产物避光保存，产率为93.2％。
b.2-乙酰氨基-2-(4-溴苯乙基)丙二酸二乙酯(关键中间体6)合成:将8.41g 乙酰氨基丙二酸二乙酯溶解于无水DMF(40mL)中，冰浴使反应液温度降至
在气体保护下，分批加入2.07g氢化钠，继续冰浴，保持温度不超过5℃。加入完成后撤去冰浴，室温搅拌继续反应约
小时。将10g化合物11溶于无水DMF (10mL)中，冰浴下缓慢滴加入反应瓶中，滴加完成后撤去冰浴。继续反应约
小时。将反应液倒入分液漏斗内，加入乙酸乙酯萃取(100mL×3)，使用1mol/L 盐酸洗涤(100mL×3)，饱和食盐水洗涤一次(100mL×3)，干燥后蒸除有机溶剂，得到化合物6，产率为55.8％。HRMS(ESI)m/z＝400.0746[M+H]+
实施例1
2-乙酰氨基-2-(4-溴苯乙基)丙二酸二乙酯(关键中间体6)合成:
a.2-氯-1-苯基乙烷-1-酮(化合物13)的合成：将20g苯溶于二氯甲烷(200mL) 溶液中，置于三口瓶中外温冷却
搅拌下将22.4mL氯乙酰氯溶于二氯甲烷(50mL)中，缓慢滴入三颈瓶中。保持低温，将40.96g无水氯化铝分三批次加入到反应瓶中(第一次加入13.66g,第二次加入13.65g,第三次加入13.65g)。1 小时后反应基本完成，将反应液倒入300mL盐酸-冰水混合物中搅拌半小时至反应成浅黄绿色。二氯甲烷萃取分液(200mL×3)，饱和食盐水洗涤(200mL×1)，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到化合物13，产率为90.6％。HRMS(ESI) m/z＝155.0256[M+H]+
b.2-乙酰氨基-2-(2-氧代-2-苯基乙基)丙二酸二乙酯(化合物14)的合成：将30.88g乙酰氨基丙二酸二乙酯溶解在200mL四氢呋喃中，冰浴，分三批加入 6.23gNaH保持体系温度在
加入完成后，继续保持冰浴20min。缓慢升至室温，继续搅拌30min。在冰浴条件下加入NaI，撤去冰浴，搅拌20min。再在冰浴条件下快速滴加18.30g化合物13的四氢呋喃(50mL)溶液。加入完毕后撤去冰浴。约6小时反应完成，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取(200mL×3),1mol/L 稀盐酸洗涤(200mL×1)，饱和食盐水洗涤(200mL×1)。干燥后蒸除溶剂，得到化合物14粗品。加入正庚烷(100mL)打浆，过滤后干燥，得到化合物14，产率为85.2％。HRMS(ESI)m/z＝336.1452[M+H]+
c.2-乙酰氨基-2-苯乙基丙二酸二乙酯(化合物15)的合成：将10g化合物14 溶解在乙醇(100mL)中，加入1g钯-碳和0.1mL高氯酸水溶液。中压氢化反应48-72 小时。反应结束后使用硅藻土过滤，蒸除反应液，得到的化合物15粗品。将粗品使用50％甲醇-水重结晶。冰浴下析晶2小时，过滤得到精制的化合物15,收率 72.1％。HRMS(ESI)m/z＝322.1648[M+H]+
d.2-乙酰氨基-2-(4-溴苯乙基)丙二酸二乙酯(中间体6)合成:将10.0g化合物15溶解在乙酸(100mL)中，加入4.07g乙酸钠，冰浴冷却下，将1.80mL液溴滴加到反应体系中。滴加完毕后继续冰浴半小时，撤去冰浴缓慢升至室温。TLC 监测反应，约6小时反应完成。反应液乙酸乙酯萃取(200mL×3)，使用饱和碳酸钠洗涤(200mL×3)，饱和食盐水洗涤(200mL×3)，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂。得到化合物6粗品，使用正庚烷(50mL)打浆。过滤得到化合物6，收率75.8％。HRMS (ESI)m/z＝400.0746[M+H]+
实施例2
2-乙酰氨基-2-(2-(4'-(2-乙基恶唑-4-基)-[1,1'-联苯基]-4-基) 乙基)丙二酸二乙酯(化合物7)的合成：将化合物5与化合物6于50mL溶剂中，加入钯催化剂，和碱(3倍摩尔量)，惰性气体保护下加热至
反应4小时后，使用乙酸乙酯-水萃取，干燥后得到化合物7粗品。再使用
乙醇- 水进行重结晶，得精制的化合物7。HRMS(ESI)m/z＝493.2354[M+H]+
反应条件及结果详见表1。
表.1
实施例3
N-(4-(4'-(2-乙基恶唑-4-基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-羟基-2-(羟甲基)丁-2-基)乙酰胺(化合物8)的合成：将化合物7 10.0g加入到反应瓶中，再加入乙醇(100mL)，搅拌。然后将三水合磷酸氢二钾9.27g溶于20mL水中，滴加入反应体系中。将6.91g硼氢化钠和690mg氢氧化钠用水(20mL)溶解，滴加入体系。保持体系温度在
保持此温度继续搅拌2小时，关闭制冷系统，自然升至室温搅拌反应约18小时，TLC监测原料转化完全。将体系降温至
用盐酸约调节pH至
然后加入水，
下搅拌结晶到粗品。粗品加入到 500ml反应瓶中，乙酸乙酯和水，加热至体系微回流，完全溶清，停止搅拌。分液，有机相再用水洗涤一遍，加热蒸除乙酸乙酯，然后加入正庚烷3.80L，搅拌下冷却至5℃，保温2小时，过滤，得到化合物8，收率为89.1％。HRMS(ESI) m/z＝409.2122.[M+H]+
实施例4
2-氨基-2-{2-(4'-(2-乙基噁唑-4-基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙基}-1,3-丙二醇(化合物9)的合成：将78.0g化合物8、780mL无水甲醇先后加入三口瓶中，搅拌下加入11.5g氢氧化钠，然后加热至回流4小时，TLC监测至原料反应完全。降至室温
搅拌析晶。抽滤，滤饼干燥后得到54.0g白色固体，用530mL 甲醇回流2小时，室温析晶，抽滤，
鼓风干燥得到固体，收率72.6％。HRMS (ESI)m/z＝367.2019.[M+H]+
实施例5
2-氨基-2-{2-(4'-(2-乙基噁唑-4-基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙基}-1,3-丙二醇盐酸盐(艾托莫德盐酸盐)的合成：将7.33g化合物9、73mL乙醇、7.3mL水加入到单口瓶中，加热至60℃，于搅拌下滴加浓盐酸1.83mL直至体系
降温析晶，在0-5℃下搅拌2小时。过滤，滤饼用约90％乙醇溶液洗涤，抽干，35-45℃下真空干燥至恒重，得到产物，收率94.3％。HRMS(ESI)m/z＝367.2019.[M+H]+。
Claims (9)
1.如式1所示一种艾托莫德的合成方法，其特征在于，将中间体5和中间体6通过钯催化偶联合成关键中间体7，并通过后续还原、水解反应得到艾托莫德
2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述中间体5可由中间体4经过一步与双联频哪醇硼酸酯偶联得到
3.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述中间体6以苯为起始原料得到，苯经付克酰化得到中间体13、中间体13缩合得到中间体14、中间体14酮羰基还原得到中间体15，中间体15经溴化制得中间体6
4.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述中间体5和6的偶联所用的催化剂选用能够催化溴化物和硼酯偶联反应的钯催化剂，优选二-溴双(三叔丁基膦)二钯(I)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四三苯基膦钯、1,1'-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯，醋酸钯、二氯化钯；更优选二-溴双(三叔丁基膦)二钯(I)。
5.根据权利要求4的合成方法，其特征在于，所述钯催化剂的用量摩尔百分数是0.1％-6.0％，优选0.1％-1.0％,更优选0.1％-0.5％。
6.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述催化偶联的反应还需要盐的存在，包括碳酸盐、氟化物盐或醋酸盐；优选碳酸钾和氟化钾；更优选碳酸钾。
7.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，反应在常用于钯催化偶联反应的有机溶剂或水中进行，也可以用混合溶剂进行反应；所用溶剂选择甲苯、乙醇、四氢呋喃和水，或者它们的混合物；优选甲苯-乙醇-水和四氢呋喃-水作为反应溶剂。
8.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，中间体5和中间体6的摩尔配比为1：0.65-1:1.5，优选1：0.8-1:1.2，更优选1:1.1。
9.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，制备目标化合物的关键中间体5
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