CN103073504A

CN103073504A - 5-取代的苯硫基-苯并咪唑-2-n-甲氧基羰基氨基系列化合物的合成方法

Info

Publication number: CN103073504A
Application number: CN2013100268449A
Authority: CN
Inventors: 林开朝; 李兴民; 黄艳
Original assignee: HUNAN OUYA BIOLOGICAL CO Ltd
Current assignee: HUNAN OUYA BIOLOGICAL CO Ltd
Priority date: 2013-01-09
Filing date: 2013-01-09
Publication date: 2013-05-01

Abstract

本发明公开了5-取代的苯硫基-苯并咪唑-2-N-甲氧基羰基氨基系列化合物的合成方法，通过取代的苯硫酚、无水碳酸钾和2-硝基-5-氯苯胺与一系列化合物反应最终得到化合物I。本发明路线原料价格低廉易得、操作简单、收率较高、污染小、适合工业化生产。

Description

5-取代的苯硫基-苯并咪唑-2-N-甲氧基羰基氨基系列化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及化合物合成领域，具体来说涉及一种5-取代的苯硫基-苯并咪唑-2-N-甲氧基羰基氨基系列化合物的合成方法。

背景技术

苯并咪唑羰基氨基类化合物(结构式I)是一类效果非常好的驱虫药，其中的一个代表性化合物就是芬苯达唑(化合物IA)。芬苯达唑是一种人兽两用的光谱驱虫药，对动物胃肠道线虫具有高度驱虫活性，对网线虫、矛形双腔吸虫、片形吸虫和绦虫亦有较好的效果，而且毒性小，安全范围大。近年来该要在国内外兽药市场销售特别好。

目前文献关于该类化合物报道的合成方法不多，主要有以下三类：

方法一：【邓晓林，中国医药工业杂志，1994，25(3)，107-108】

方法二：【Robert J.Gyurik etal，US 4025638】

方法三：【Eduardo Cortes，etal.Journal of heterocyclicchemistry，2004，273-276】

方法一是目前普遍采用的方法，但是合成原料中使用大量的氢化钠，危险性比较大，而且使用的原料N-(甲氧羰基)氨基甲亚胺酸甲酯价格比较昂贵，而且易变；方法二采用的起始原料5-氯-2-硝基乙酰氨基苯和氰基酰胺价格部比较高，不具备市场竞争优势；方法三采用的原料s-甲基异硫脲硫酸盐阶格也比较高。而且这三种方法在硝基的还原的时候都采用了催化加氢的方法，对于工厂的设备有一定的限制要求。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于提供一种5-取代的苯硫基-苯并咪唑-2-N-甲氧基羰基氨基系列化合物的合成方法，以解决上述背景技术中的缺点。

本发明的化学反应方程式，以下文字说明用I、II、III、IV、V代表本发明对应的化学式：

其中：R可以是H，F，Cl，Br，C1-C3的烷氧基等，取代基的位置可以是邻位，间位和对位。

5-取代的苯硫基-苯并咪唑-2-N-甲氧基羰基氨基系列化合物的合成方法，包括以下步骤：

(1)取代的苯硫酚、无水碳酸钾和2-硝基-5-氯苯胺加入到DMF中，回流反应，反应结束后，减压蒸出部分DMF，残余物倾入到冰水中，搅拌结晶，过滤，水洗，得到化合物II；

(2)化合物II加入到甲醇中，搅拌下加入氯化铵，冰水浴冷却下，分批加入硼氢化钠，加料完毕，恢复到室温反应，反应结束后，浓缩反应液，残余物加入水中，用二氯甲烷萃取，有机层再用水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干即得到化合物III；

(3)硫脲和氢氧化钠加入到反应瓶中，100℃搅拌40-60分钟，降至室温，冰水浴冷却下，滴加氯甲酸甲酯，滴加完毕，恢复室温反应40-60分钟，然后加入4N盐酸调节pH＝2-3，加入化合物III的乙醇溶液，回流反应，反应结束后，冷却至0℃，过滤，滤饼水洗，干燥，即得到化合物I。

在本发明中，所述的取代的苯硫酚和无水碳酸钾的摩尔比为1.00∶1.20-1.00∶1.50；取代的苯硫酚和2-硝基-5-氯苯胺的摩尔比为1.00∶1.00-1.00∶1.10。

在本发明中，所述化合物II与氯化铵的摩尔比为1.00∶2.00-1.00∶3.00；化合物II与硼氢化钠的摩尔比为1.00∶1.20-1.00∶1.50。

在本发明中，所述硫脲与氢氧化钠的摩尔比为1.00∶4.00-1.00∶5.00；硫脲与氯甲酸甲酯的摩尔比为1.10∶1.00-1.20∶1.00；氯甲酸甲酯与化合物III的摩尔比为1.05∶1.00-1.10∶1.00。

有益效果：

本发明有以下有益效果：

1、所采用的原料价格低廉、毒性小、容易采购和保存，合成工艺操作简单；2、还原硝基采用的氯化铵和硼氢化钠方法，收率高，对设备没有特殊要求；3、合成苯并咪唑环采用原位产生的中间体IV与III反应时间减少，收率高；4、整个合成工艺操作简单，收率高，污染小。

具体实施方式

为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

下面将以苯硫酚和4-氯苯硫酚为例阐述化合物的合成，其他取代基的化合物的合成和这两个化合物方法一致。

化合物IIA的合成(R＝H)：

220克苯硫酚(2.0mol)、358.8克无水碳酸钾(2.6mol)和345克5-氯-2-硝基苯胺(2.0mol)加入到2500毫升N，N-二甲基甲酰胺中，回流反应3小时，减压浓缩蒸出1800毫升溶剂，残余物倾入到3000毫升冰水中，搅拌45分钟，过滤，滤饼用1000毫升水洗涤，干燥，得到468.3克类白色粉末。

收率：95.18％(以苯硫酚计算)。

化合物IIB的合成(R＝p-Cl)：

144.5克4-氯苯硫酚(1.0mol)、165.6克无水碳酸钾和172.5克5-氯-2-硝苯胺加入到1500毫升N，N-二甲基甲酰胺中，回流反应5小时，反应结束后，浓缩蒸出1000毫升溶剂，残余物加入到1600毫升冰水中，搅拌45分钟，过滤，滤饼用800毫升水洗，干燥，得到236.8克浅黄色固体粉末。

收率：84.42％(以4-氯苯硫酚计算)。

化合物IIIA的合成(R＝H)：

246克化合物IIA(1.0mol)、146.3克氯化铵(2.5mol)加入到1000毫升无水甲醇中，搅拌，冰盐浴冷却下，分批加入43.8克硼氢化钠(1.15mol)，加料完毕，慢慢恢复至室温，搅拌反应2小时，反应结束后，反应液浓缩至干，残余物加入到500毫升冰水中，然后用二氯甲烷600毫升、400毫升萃取，合并有机层，用300毫升水洗，最后有机层用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到198.7克无色油状物，可直接进行下一步反应。

收率：92.0％(以化合物IIA计算)。

化合物IIIB的合成(R＝p-Cl)：

280.5克化合物IIB、163.8克氯化铵(2.8mol)加入到1200毫升甲醇中，搅拌，冷却至-5℃，分批加入47.5克硼氢化钠(1.25mol)，加料完毕，恢复至室温搅拌反应3小时，反应结束后，反应液浓缩至干，残余物加入到600毫升冰水中，用二氯甲烷萃取，每次用量500毫升，合并有机层，用饱和食盐水400毫升洗涤，最后有机相用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到221.3克油状物，可直接进行下一步反应。

收率：88.3％(以化合物IIB计算)。

化合物IV的合成：

152克硫脲(2.0mol)和360克氢氧化钠(9.0mol)升温到100℃，搅拌反应45分钟，然后降至室温，接着冰水浴冷却下，慢慢滴加170.1克氯甲酸甲酯(1.8mol)，滴加完毕，恢复至室温反应1小时，加入4N盐酸，调节PH＝2-3，得到的溶液均分为两份，投入下步反应。

化合物IA的合成(R＝H)：

制备的化合物IV的一份溶液中，加入溶有194.4克化合物IIIA(0.90mol)的乙醇溶液500毫升，回流反应1.5小时，反应结束后，冷却至0℃，过滤，滤饼用水300毫升洗涤，干燥，得到白色固体240.2克，熔点：230-232℃，含量：99.0％。

收率：89.3％(以化合物IIIA计算)。

总收率：78.20％(以苯硫酚计算)。

化合物IB的合成：(R＝p-Cl)

制备的化合物IV的一份溶液中，加入溶有225.5克化合物IIIB(0.90mol)的乙醇溶液800毫升，回流反应3.5小时，反应结束后，冷却至0℃，静置2小时，过滤，滤饼用350毫升水洗涤，干燥，得到棕色针状晶体234.2克，熔点：223-225℃，含量：98.6％。

收率：78.03％。

总收率：58.16％(以4-氯苯硫酚计算)。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims

1.5-取代的苯硫基-苯并咪唑-2-N-甲氧基羰基氨基系列化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(3)硫脲和氢氧化钠加入到反应瓶中，100℃搅拌40-60分钟，降至室温，冰水浴冷却下，滴加氯甲酸甲酯，滴加完毕，恢复室温反应40-60分钟，然后加入4N盐酸调节pH＝2-3，加入化合物III的乙醇溶液，回流反应，反应结束后，冷却至0℃，过滤，滤饼水洗，干燥，即得到化合物I，其中R可以是H，F，Cl，Br，C1-C3的烷氧基等，取代基的位置可以是邻位，间位和对位。

2.根据权利要求1所述的5-取代的苯硫基-苯并咪唑-2-N-甲氧基羰基氨基系列化合物的合成方法，其特征在于，所述的取代的苯硫酚和无水碳酸钾的摩尔比为1.00∶1.20-1.00∶1.50；取代的苯硫酚和2-硝基-5-氯苯胺的摩尔比为1.00∶1.00-1.00∶1.10。

3.根据权利要求1所述的5-取代的苯硫基-苯并咪唑-2-N-甲氧基羰基氨基系列化合物的合成方法，其特征在于，所述化合物II与氯化铵的摩尔比为1.00∶2.00-1.00∶3.00；化合物II与硼氢化钠的摩尔比为1.00∶1.20-1.00∶1.50。

4.根据权利要求1所述的5-取代的苯硫基-苯并咪唑-2-N-甲氧基羰基氨基系列化合物的合成方法，其特征在于，所述硫脲与氢氧化钠的摩尔比为1.00∶4.00-1.00∶5.00；硫脲与氯甲酸甲酯的摩尔比为1.10∶1.00-1.20∶1.00；氯甲酸甲酯与化合物III的摩尔比为1.05∶1.00-1.10∶1.00。