CN116496181A - 一种环合剂n-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯及利用该环合剂合成芬苯达唑的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种环合剂N‑（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯及利用该环合剂合成芬苯达唑的方法，涉及芬苯达唑及其中间体的制备技术领域，亚氨基碳酸二甲酯在碱催化作用下失去质子，增加了N原子的亲核能力，与氯甲酸甲酯接触时，N原子进攻羰基碳，形成中间体，后氯原子在钠离子作用下从中间体中脱落，得到环合剂N‑（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯，用环合剂N‑（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯与4‑苯硫基邻苯二胺反应，得到的芬苯达唑，反应过程中避免使用过多的有机溶剂及有机碱，有效降低了生产成本，环合剂N‑（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯生产过程中只产生钠盐，不产生铵盐，降低了后期的处理成本和处理难度，对环境友好。
Description
技术领域
本发明涉及芬苯达唑及其中间体的制备技术领域，具体涉及一种环合剂N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯及利用该环合剂合成芬苯达唑的方法。
背景技术
芬苯达唑又名苯硫咪唑，化学名为5-苯硫基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是一种苯并咪唑类驱虫药。具有广谱、高效、低毒、耐受性好、安全范围广、适口性好等优点。不仅对动物胃肠道线虫成虫及幼虫有高度驱虫活性，而且对网尾线虫、片形吸虫、矛形双腔吸虫有良好效果，还有极强的杀虫卵作用，是现代畜牧业首选的驱虫药物。
目前芬苯达唑主流合成方法是通过硝化、胺化、缩合及还原的方法制得4-苯硫基邻苯二胺，后使其与环合剂环合制得芬苯达唑。制备4-苯硫基邻苯二胺的方法现阶段研究较广，而针对环合阶段尤其是环合剂的研究却较少。
环合阶段主流工艺之一为采用氰氨基甲酸甲酯作为环合剂，该工艺反应过程中会产生氯化钠与氯化铵的混合废盐，导致后期难以分离，增加了处理废盐的成本；且氰氨基甲酸甲酯浓度较低，在反应过程中引入了大量的废水。另有使用S/O-甲基异硫脲甲酸甲酯作环合剂，该工艺生产成本较高。
Bende等（Acta Chim.Acad.Sci.Hung.93（1977）1，77-83）提出使用亚氨基碳酸二甲酯与甲氧基甲酰氯在甲苯体系中反应制备N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯，过程使用三乙胺调节体系pH值。反应过程使用甲苯作有机溶剂，存在环境危害与水污染的潜在危害；使用有机碱，存在成本较高、难以回收的问题；并且三乙胺的存在使过程中产生的氯氨酸酯快速分解，导致收率降低，从而使该反应收率出现波动。
Rainer Kupfer等（Chem.Ber.119,3236-3246（1986））提出使用2,4,6-三甲基吡啶替换三乙胺调节体系的pH值，可改善收率波动的问题。但所用体系并未改变，仍存在环境与水体方面的潜在危害，并且有机碱成本高、难回收的问题同样存在。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是：针对现有技术存在的不足，提供一种环合剂N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯的合成方法，生产成本低，对环境友好。
为解决上述第一个技术问题，本发明的技术方案是：
一种环合剂N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯的合成方法，包括以下步骤：
A：亚氨基碳酸二甲酯溶液加入到反应容器中，并将氯甲酸甲酯滴加到亚氨基碳酸二甲酯溶液中；
B：滴加结束后10～40℃下保温反应，反应过程中不断向反应容器内加入氢氧化钠水溶液，控制反应体系pH在8～9，得N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液。
优选的，步骤A中氯甲酸甲酯和亚氨基碳酸二甲酯的摩尔比为0.95～1.05:1。
优选的，步骤A中亚氨基碳酸二甲酯溶液预热至10～40℃后再滴加氯甲酸甲酯。
优选的，步骤A中氯甲酸甲酯的滴加时间控制在10～50min内。
优选的，步骤B的反应时间为2～8h。
本发明所要解决的第二个技术问题是：针对现有技术存在的不足，提供一种利用N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯合成芬苯达唑的方法，收率高，废料处理成本低，对环境友好。
为解决上述第二个技术问题，本发明的技术方案是：
一种利用N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯合成芬苯达唑的方法，包括以下步骤：
C：反应容器中加入4-苯硫基邻苯二胺的甲苯溶液，然后加入丙酮，升温至35～45℃；
D：将N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液滴加到反应容器中，反应后过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥后得到芬苯达唑固体。
具体的反应方程式为：
优选的，步骤C中4-苯硫基邻苯二胺与N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯的摩尔比为1:1.1～1.3。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
1、亚氨基碳酸二甲酯在碱催化作用下失去质子，增加了N原子的亲核能力，与氯甲酸甲酯接触时，N原子进攻羰基碳，形成中间体，后氯原子在钠离子作用下从中间体中脱落，得到环合剂N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯，避免了反应过程中使用过多的有机溶剂及有机碱，有效降低了生产成本。
2、环合剂N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯生产过程中只产生钠盐，不产生铵盐，降低了后期的处理成本和处理难度，对环境友好。
3、本发明原料低廉易得，生产成本低。
4、用环合剂N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯与4-苯硫基邻苯二胺反应，得到的芬苯达唑收率在91.5%以上，纯度在99.6%以上，产品的质量高。
附图说明
图1是本发明实施例2中得到的芬苯达唑的色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
亚氨基碳酸二甲酯原料的制备：
375.09g氰化钠水溶液（30%质量浓度）加入2L四口瓶中，降温至0℃，后与256.5g甲醇混合，缓慢将154.5g氯气通入反应容器中（通入容器内料液液面之上），质量以料液增重质量为依据。反应过程中检测体系的pH值，使用质量分数为32%的氢氧化钠水溶液控制反应体系pH值在7左右。0℃保温反应5h，得亚氨基碳酸二甲酯溶液。反应后亚氨基碳酸二甲酯溶液总质量为730.32g，标定出产物含量为20.20%，计算产物的质量为147.52g，产物的收率为76%。
实施例2
步骤1：取实施例1中亚氨基碳酸二甲酯原料液（纯度为20.20%）49.55g投入反应容器内并升温至25℃，利用蠕动泵在30min内将10.10g氯甲酸甲酯加入到反应体系中，反应过程使用质量分数为32%的氢氧化钠水溶液控制反应体系pH为8～9，滴加结束后25℃保温反应2h，得N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液。
步骤2：500ml四口瓶中加入79.40g 4-苯硫基邻苯二胺的甲苯溶液（纯度为24.22%），加入57.69g丙酮，升温至40℃；利用蠕动泵将步骤1所得N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液在30min内加入到四口瓶中；升温回流反应2h；过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥后得到芬苯达唑固体。所得芬苯达唑固体质量为24.64g，纯度为99.67%，计算收率为92.25%。
实施例3
步骤1：取实施例1中亚氨基碳酸二甲酯原料液（纯度为20.20%）49.53g投入反应容器内并升升温至25℃，利用蠕动泵在30min内将10.62g氯甲酸甲酯加入到反应体系中，反应过程使用质量分数为32%的氢氧化钠水溶液控制反应体系pH为8～9。滴加结束后25℃保温反应2h，得N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液。
步骤2：500ml四口瓶中加入83.55g 4-苯硫基邻苯二胺的甲苯溶液（纯度为24.22%），加入60.70g丙酮，升温至40℃；利用蠕动泵将步骤1所得N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液在30min内加入到四口瓶中；升温回流反应2h；过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥后得到芬苯达唑固体。所得芬苯达唑固体质量为26.19g，纯度为99.72%，计算收率为93.23%。
实施例4
步骤1：取实施例1中亚氨基碳酸二甲酯原料液（纯度为20.20%）49.48g投入反应容器内并升温至25℃，利用蠕动泵在30min内将11.14g氯甲酸甲酯加入到反应体系中，反应过程使用质量分数为32%的氢氧化钠水溶液控制反应体系pH为8～9。滴加结束后25℃保温反应2h，得N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液。
步骤2：500ml四口瓶中加入87.64g 4-苯硫基邻苯二胺的甲苯溶液（纯度为24.22%），加入63.68g丙酮，升温至40℃；利用蠕动泵将步骤1所得N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液在30min内加入到四口瓶中；升温回流反应2h；过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥后得到芬苯达唑固体。所得芬苯达唑固体质量为27.31g，纯度为99.68%，计算收率为92.64%。
实施例5
步骤1：取实施例1中亚氨基碳酸二甲酯原料液（纯度为20.20%）49.63g投入反应容器内并升温至25℃，利用蠕动泵在10min内将10.64g氯甲酸甲酯加入到反应体系中，反应过程使用质量分数为32%的氢氧化钠水溶液控制反应体系pH为8～9。滴加结束后25℃保温反应2h，得N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液。
步骤2：500ml四口瓶中加入83.72g 4-苯硫基邻苯二胺的甲苯溶液（纯度为24.22%），加入60.83g丙酮，升温至40℃；利用蠕动泵将步骤1所得N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液在30min内加入到四口瓶中；升温回流反应2h；过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥后得到芬苯达唑固体。所得芬苯达唑固体质量为25.85g，纯度为99.88%，计算收率为91.98%。
实施例6
步骤1：取实施例1中亚氨基碳酸二甲酯原料液（纯度为20.20%）49.58g投入反应容器内并升温至25℃，利用蠕动泵在50min内将10.63g氯甲酸甲酯加入到反应体系中，反应过程使用质量分数为32%的氢氧化钠水溶液控制反应体系pH为8～9。滴加结束后25℃保温反应2h，得N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液。
步骤2：500ml四口瓶中加入83.63g 4-苯硫基邻苯二胺的甲苯溶液（纯度为24.22%），加入60.77g丙酮，升温至40℃；利用蠕动泵将步骤1所得N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液在30min内加入到四口瓶中；升温回流反应2h；过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥后得到芬苯达唑固体。所得芬苯达唑固体质量为26.45g，纯度为99.78%，计算收率为94.12%。
实施例7
步骤1：取实施例1中亚氨基碳酸二甲酯原料液（纯度为20.20%）49.62g投入反应容器内并控温至10℃，利用蠕动泵在30min内将10.64g氯甲酸甲酯加入到反应体系中，反应过程使用质量分数为32%的氢氧化钠水溶液控制反应体系pH为8～9。滴加结束后10℃保温反应2h，得N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液。
步骤2：500ml四口瓶中加入83.70g 4-苯硫基邻苯二胺的甲苯溶液（纯度为24.22%），加入60.82g丙酮，升温至40℃；利用蠕动泵将步骤1所得N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液在30min内加入到四口瓶中；升温回流反应2h；过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥后得到芬苯达唑固体。所得芬苯达唑固体质量为26.46g，纯度为99.66%，计算收率为93.98%。
实施例8
步骤1：取实施例1中亚氨基碳酸二甲酯原料液（纯度为20.20%）49.51g投入反应容器内并升温至40℃，利用蠕动泵在30min内将10.62g氯甲酸甲酯加入到反应体系中，反应过程使用质量分数为32%的氢氧化钠水溶液控制反应体系pH为8～9。滴加结束后40℃保温反应2h，得N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液。
步骤2：500ml四口瓶中加入83.51g 4-苯硫基邻苯二胺的甲苯溶液（纯度为24.22%），加入60.68g丙酮，升温至40℃；利用蠕动泵将步骤1所得N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液在30min内加入到四口瓶中；升温回流反应2h；过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥后得到芬苯达唑固体。所得芬苯达唑固体质量为25.99g，纯度为99.82%，计算收率为92.67%。
实施例9
步骤1：取实施例1中亚氨基碳酸二甲酯原料液（纯度为20.20%）49.49g投入反应容器内并升温至25℃，利用蠕动泵在30min内将10.61g氯甲酸甲酯加入到反应体系中，反应过程使用氢氧化钠水溶液控制反应体系pH为8～9。滴加结束后25℃保温反应5h，得N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液。
步骤2：500ml四口瓶中加入83.48g 4-苯硫基邻苯二胺的甲苯溶液（纯度为24.22%），加入60.66g丙酮，升温至40℃；利用蠕动泵将步骤1所得N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液在30min内加入到四口瓶中；升温回流反应2h；过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥后得到芬苯达唑固体。所得芬苯达唑固体质量为26.35g，纯度为99.70%，计算收率为93.87%。
实施例10
步骤1：取实施例1中亚氨基碳酸二甲酯原料液（纯度为20.20%）49.45g投入反应容器内并升温至25℃，利用蠕动泵在30min内将10.61g氯甲酸甲酯加入到反应体系中，反应过程使用质量分数为32%的氢氧化钠水溶液控制反应体系pH为8～9。滴加结束后25℃保温反应8h，得N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液。
步骤2：500ml四口瓶中加入83.41g 4-苯硫基邻苯二胺的甲苯溶液（纯度为24.22%），加入60.61g丙酮，升温至40℃；利用蠕动泵将步骤1所得N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液在30min内加入到四口瓶中；升温回流反应2h；过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥后得到芬苯达唑固体。所得芬苯达唑固体质量为26.35g，纯度为99.76%，计算收率为93.99%。
实施例11
步骤1：取实施例1中亚氨基碳酸二甲酯原料液（纯度为20.20%）49.55g投入反应容器内并升温至25℃，利用蠕动泵在30min内将10.63g氯甲酸甲酯加入到反应体系中，反应过程使用质量分数为32%的氢氧化钠水溶液控制反应体系pH为8～9。滴加结束后25℃保温反应2h，得N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液。
步骤2：500ml四口瓶中加入91.18g 4-苯硫基邻苯二胺的甲苯溶液（纯度为24.22%），加入66.25g丙酮，升温至40℃；利用蠕动泵将步骤1所得N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液在30min内加入到四口瓶中；升温回流反应2h；过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥后得到芬苯达唑固体。所得芬苯达唑固体质量为28.24g，纯度为99.83%，计算收率为92.22%。
实施例12
步骤1：取实施例1中亚氨基碳酸二甲酯原料液（纯度为20.20%）49.50g投入反应容器内并升温至25℃，利用蠕动泵在30min内将10.62g氯甲酸甲酯加入到反应体系中，反应过程使用质量分数为32%的氢氧化钠水溶液控制反应体系pH为8～9。滴加结束后25℃保温反应2h，得N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液。
步骤2：500ml四口瓶中加入77.07g 4-苯硫基邻苯二胺的甲苯溶液（纯度为24.22%），加入56.00g丙酮，升温至40℃；利用蠕动泵将步骤1所得N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液在30min内加入到四口瓶中；升温回流反应2h；过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥后得到芬苯达唑固体。所得芬苯达唑固体质量为24.37g，纯度为99.70%，计算收率为94.02%。
实施例13
步骤1：取实施例1中亚氨基碳酸二甲酯原料液（纯度为20.20%）49.52g投入反应容器内并升温至25℃，利用蠕动泵在30min内将10.62g氯甲酸甲酯加入到反应体系中，反应过程使用质量分数为32%的氢氧化钠水溶液控制反应体系pH为8～9。滴加结束后25℃保温反应2h，得N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液。
步骤2：500ml四口瓶中加入83.53g 4-苯硫基邻苯二胺的甲苯溶液（纯度为24.22%），加入60.69g丙酮，升温至35℃；利用蠕动泵将步骤1所得N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液在30min内加入到四口瓶中；升温回流反应2h；过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥后得到芬苯达唑固体。所得芬苯达唑固体质量为26.11g，纯度为99.78%，计算收率为93.02%。
实施例14
步骤1：取实施例1中亚氨基碳酸二甲酯原料液（纯度为20.20%）49.54g投入反应容器内并升温至25℃，利用蠕动泵在30min内将10.63g氯甲酸甲酯加入到反应体系中，反应过程使用质量分数为32%的氢氧化钠水溶液控制反应体系pH为8～9。滴加结束后25℃保温反应2h，得N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液。
步骤2：500ml四口瓶中加入83.56g 4-苯硫基邻苯二胺的甲苯溶液（纯度为24.22%），加入60.72g丙酮，升温至45℃；利用蠕动泵将步骤1所得N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液在30min内加入到四口瓶中；升温回流反应2h；过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥后得到芬苯达唑固体。所得芬苯达唑固体质量为26.21g，纯度为99.75%，计算收率为93.32%。
应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (7)
1.一种环合剂N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
A：亚氨基碳酸二甲酯溶液加入到反应容器中，并将氯甲酸甲酯滴加到亚氨基碳酸二甲酯溶液中；
B：滴加结束后10～40℃下保温反应，反应过程中不断向反应容器内加入氢氧化钠水溶液，控制反应体系pH在8～9，得N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液。
2.如权利要求1所述的一种环合剂N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯的合成方法，其特征在于：步骤A中氯甲酸甲酯和亚氨基碳酸二甲酯的摩尔比为0.95～1.05:1。
3.如权利要求1所述的一种环合剂N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯的合成方法，其特征在于：步骤A中亚氨基碳酸二甲酯溶液预热至10～40℃后再滴加氯甲酸甲酯。
4.如权利要求1所述的一种环合剂N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯的合成方法，其特征在于：步骤A中氯甲酸甲酯的滴加时间控制在10～50min内。
5.如权利要求1所述的一种环合剂N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯的合成方法，其特征在于：步骤B的反应时间为2～8h。
6.一种利用N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯合成芬苯达唑的方法，其特征在于，包括以下步骤：
C：反应容器中加入4-苯硫基邻苯二胺的甲苯溶液，然后加入丙酮，升温至35～45℃；
D：将N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯溶液滴加到反应容器中，反应后过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥后得到芬苯达唑固体。
7.如权利要求6所述的一种利用N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯合成芬苯达唑的方法，其特征在于：步骤C中4-苯硫基邻苯二胺与N-（甲氧基羰基）亚氨基甲酸二甲酯的摩尔比为1:1.1～1.3。
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| CN102304090A (zh) * | 2011-06-20 | 2012-01-04 | 湖南欧亚生物有限公司 | 一种5-取代的苯硫基-苯并咪唑-2-n-甲氧基羰基化合物的制备方法 |
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| RAINER KUPFER ET AL.: "1, 1, 3, 3-Tetraalkoxy-2-azaallylium-Salze: Darstellung und stereochemische Eigenschaften", CHEMISCHE BERICHTE, vol. 125, pages 2487 - 2492 * |
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