CN102603508A

CN102603508A - 1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法及其中间体和中间体的制备方法

Info

Publication number: CN102603508A
Application number: CN2012101138768A
Authority: CN
Inventors: 徐尚成; 徐明华; 王晓军; 郭丽琴; 万琴
Original assignee: JIANGSU CHENGYANG CROP SCIENCE CO Ltd
Current assignee: JIANGSU CHENGYANG CROP TECHNOLOGY CO LTD
Priority date: 2012-04-17
Filing date: 2012-04-17
Publication date: 2012-07-25
Anticipated expiration: 2032-04-17
Also published as: CN102603508B

Abstract

本发明公开了一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(I)的制备方法及其中间体和中间体的制备方法，以α-卤代对氯苯乙酸酯(II)和环丙基甲基酮(III)为原料，在碱的存在下经Darzen缩合反应制备缩水甘油酸酯(IV)；得到的缩水甘油酸酯(IV)经碱性水解转化为相应的缩水甘油酸盐(V)，进一步在酸性条件下进行脱羧反应制备作为杀菌剂环丙唑醇中间体的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(I)。本发明方法工艺简便，三步反应可通过连续操作或“一锅法”实现，产品含量高，适合规模化开发。

Description

1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法及其中间体和中间体的制备方法

技术领域

本发明属于化学化工领域，涉及1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法及其中间体和中间体的制备方法。

背景技术

1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(I)是杀菌剂环丙唑醇(cyproconazole)的重要中间体。

早期公开的制备方法(US4973767，US4664696)是以对氯苯甲醛为原料，通过与氯丙烯格氏试剂的反应合成1-(4-氯苯基)-3-丁烯-1-醇，进而与二溴甲烷进行环丙烷化得到1-(4-氯苯基)-2-环丙基乙醇，经氧化转化成相应的4-氯苯基环丙基甲基酮，进一步与碘甲烷反应在羰基的α-位引入甲基得到1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(I)；亦可通过与氯丁烯格氏试剂的反应合成1-(4-氯苯基)-2-甲基-3-丁烯-1-醇，再经环丙烷化和氧化得到1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(I)。上述方法合成路线长，操作复杂，反应条件苛刻，收率较低，难以进行工业化开发。

CN101125807A和RU2350579公开了一种改进的合成方法，采用对氯苯腈与氯丁烯在锌粉/三氯化铝存在下于四氢呋喃中的进行反应生成1-(4-氯苯基)-2-甲基-3-丁烯-1-酮，继而与二溴甲烷进行环丙烷化得到1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(I)。该方法减少了反应步骤，但未能从根本上解决操作复杂和产品收率较低等问题。

氯苯与环丙基乙酸(现代农药，2004年第4期第195页)或2-环丙基丙酸(杀菌剂环唑醇的开发与工艺研究，黑龙江大学硕士学位论文，2008)的傅-克酰基化反应法是合成1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(I)的便捷途径。但由于环丙基乙酸价格昂贵，2-环丙基丙酸制备过程复杂，制约了该方法在现阶段的进一步开发。

CN101786948A公开了以环丙基甲基酮为起始原料的制备方法，环丙基甲基酮与对氯苯乙腈在氢化钠存在下进行缩合反应转化为相应的不饱和腈，继而用镁/异丙醇还原成2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁腈，再在碱性条件下经氧化脱氰反应得到1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(I)。该方法成本较低，但生产过程中存在一定的安全问题，且产品含量较低，难以提纯，用于后续的环丙唑醇合成时，对环丙唑醇产品质量的影响较大。

CN101857576A采用环丙基甲基酮与对氯氯苄格氏试剂的取代反应转化为1-(4-氯苯基)-2-环丙基-2-丙醇，经三氯氧磷脱水得到相应的丙烯衍生物，继而通过反马氏加成的硼氢化氧化反应转化为1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙醇，再经Dess-Martin氧化得到1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(I)。该方法产品含量高，但需使用高毒和高度易燃易爆的硼烷，反应过程复杂，难以实现工业化生产。CN102249882A对上述方法进行了改进，采用硼氢化钠和三氟化硼-乙醚溶液在反应过程中形成硼烷，而不直接使用硼烷。但由于三氟化硼用量大，依然存在较大的安全性问题。

发明内容

本发明的目的在于针对背景技术所提出的技术问题，提供一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法。该方法是由α-卤代对氯苯乙酸酯(II)出发制备1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(I)的新方法。

本发明的另一目的在于提供一种式(IV)结构表示的缩水甘油酸酯类化合物。

本发明的又一目的在于提供一种式(IV)结构表示的缩水甘油酸酯类化合物的制备方法。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(I)的制备方法，其包括以下步骤：1)以α-卤代对氯苯乙酸酯(II)和环丙基甲基酮(III)为原料，在碱的存在下和有机溶剂中经Darzen缩合反应得到缩水甘油酸酯(IV)；2)得到的缩水甘油酸酯(IV)经碱性水解转化为相应的缩水甘油酸盐(V)；3)缩水甘油酸盐(V)进一步在酸性条件下进行脱羧反应得到1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(I)。其反应方程式如下：

式中，M表示碱金属，如钠或钾；X表示卤素，如氯或溴，优选X是氯；R表示C₁-C₈烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或正辛基，优选R是甲基、乙基、异丙基或正丁基。

α-氯代对氯苯乙酸酯(II)，如α-氯代对氯苯乙酸的甲酯、乙酯、异丙酯或正丁酯，可参照文献(精细化工，2004年第21卷第3期第195页)方法制备。

本发明1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(I)的制备方法包括Darzen缩合、水解和脱羧三个反应步骤：

(1)Darzen缩合：α-卤代对氯苯乙酸酯(II)与环丙基甲基酮(III)在碱的存在下和有机溶剂中进行Darzen缩合反应制备缩水甘油酸酯(IV)。

上述Darzen缩合反应中，所述碱是指强碱性的无机碱或有机碱，包括氨基钠、氢化钠、碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾、碱金属碳酸盐如碳酸钾、或碱金属烷氧化物如甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、异丁醇钠、异丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾等；其中，优选为乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾。

当所述碱选自碱金属氢氧化物或碳酸盐时，可同时使用相转移催化剂，如四甲基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三丁基甲基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三丁基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵或聚乙二醇等。

上述Darzen缩合反应中，所述有机溶剂通常选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲苯、二甲基甲酰胺或四氢呋喃。

上述Darzen缩合反应中，α-卤代对氯苯乙酸酯(II)、碱和环丙基甲基酮(III)的摩尔比为1.0～1.5∶1.0～1.5∶1.0；反应温度为0℃至40℃；反应时间1小时至6小时。

(2)水解：缩水甘油酸酯(IV)用碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾，按常规方法进行碱性水解制备缩水甘油酸盐(V)；其反应介质为水或低级醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种或几种；反应温度为10℃至80℃，优选10℃至40℃；反应时间4小时至24小时。

(3)脱羧：缩水甘油酸盐(V)在酸性条件下按常规方法进行脱羧反应制备1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(I)；所使用的酸包括盐酸、硫酸、醋酸、磷酸或磷酸二氢钾；反应介质为水，或水与有机溶剂，如二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯的混合物；反应温度为10℃至100℃，优选10℃至40℃；反应时间1小时至8小时。

本发明的制备方法，上述Darzen缩合、水解和脱羧三个反应步骤可以分步独立操作，也可以部分或全部地连续操作，即上一步的反应得到混合物经简单处理或不经处理直接进行下一步反应。

本发明还涉及一种式(IV)结构表示的缩水甘油酸酯类化合物，

式中，R表示C₁-C₈烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或正辛基，优选R是甲基、乙基、异丙基或正丁基。式(IV)缩水甘油酸酯类化合物是用于制备1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(I)的中间体。

本发明进一步涉及一种式(IV)结构表示的缩水甘油酸酯类化合物的制备方法，α-卤代对氯苯乙酸酯(II)与环丙基甲基酮(III)在碱的存在下和有机溶剂中进行Darzen缩合反应得到缩水甘油酸酯(IV)；其反应方程式如下：

式中，X表示卤素，如氯或溴，优选X是氯；R表示C₁-C₈烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或正辛基，优选R是甲基、乙基、异丙基或正丁基。

缩水甘油酸酯类化合物(IV)的制备方法的详细步骤与1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(I)的制备方法中的步骤1)相同。

所述Darzen缩合反应中的碱选自氨基钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、异丁醇钠、异丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾；优选为乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾。

所述Darzen缩合反应中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲苯、二甲基甲酰胺或四氢呋喃。

所述Darzen缩合反应中，α-卤代对氯苯乙酸酯(II)、碱和环丙基甲基酮(III)的摩尔比为1.0～1.5∶1.0～1.5∶1.0；反应温度为0℃至40℃，反应时间为1小时至6小时。

本发明的有益效果：

本发明提供了一种由α-卤代对氯苯乙酸酯(II)出发制备1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮

(I)的新方法，其工艺简便，三步反应可通过连续操作或“一锅法”实现，产品含量高，适合规模化开发。

具体实施方式

为了便于对本发明的进一步了解，下面提供的实施例对其作了更详细的说明。这些实施例仅供叙述而并非用来限定本发明的范围或实施原则。术语EIMS是指电子离子化质谱，¹HNMR是指核磁共振氢谱；所有色谱分析含量均基于气相色谱归一法分析数据。

实施例1

由5.6g金属钠和150mL叔丁醇制备而成的叔丁醇钠溶液，在冰水浴冷却下滴加到17.0g环丙基甲基酮和48.0g α-氯代对氯苯乙酸甲酯的混合物中，控制体系温度在15℃至20℃之间；加毕，在20℃至30℃搅拌反应4小时；减压蒸出大部分叔丁醇，冷却到室温后，加入100mL水和100mL二氯甲烷，静至分层，水层用30mL×2二氯甲烷萃取，合并有机层水洗并经无水硫酸镁干燥得缩水甘油酸甲酯(IV，R＝methyl)溶液。

取上述溶液脱溶后，可得缩水甘油酸甲酯IV(R＝methyl)：EIMS(m/z)：268(M+2)，266(M)；¹H NMR：δ0.20-0.50(m，4H)，0.71(m，1H)，1.34(s，3H)，3.69(s，3H)，7.13(d，J＝8.1Hz，2H)，7.20(d，J＝8.1Hz，2H)。

缩水甘油酸甲酯(IV)溶液滴加到由18.0g氢氧化钾和120mL乙醇组成的溶液中，有固体析出，得到的混合物室温(25℃左右)搅拌4小时，静置过夜；然后用冰水浴冷却到10℃左右，过滤得淡黄色固体，即缩水甘油酸钾(V)。

缩水甘油酸钾(V)分批加入到由100mL水、100mL二氯甲烷和30g磷酸二氢钾组成的混合物中，室温搅拌4小时；静置分层，水层用30mL×2二氯甲烷萃取，合并有机层，5％碳酸氢钠水溶液洗涤，再水洗至中性，脱溶，残余物减压蒸馏得1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(I)29.5g，为淡黄色油状液体，色谱分析含量97.8％，收率69.2％。EIMS(m/z)：210(M+2)，208(M)；¹H NMR：δ0.20-0.50(m，4H)，0.90(m，1H)，1.28(d，J＝6.2Hz，3H)，3.05(m，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)。

实施例2

使用8.0g叔丁醇钾、35mL叔丁醇、4.2g环丙基甲基酮和13.0g α-氯代对氯苯乙酸乙酯为原料，参照实施例1的方法，脱溶后得到12.2g缩水甘油酸乙酯(IV，R＝ethyl)：EIMS(m/z)：282(M+2)，280(M)；¹H NMR：δ0.20-0.50(m，4H)，0.72(m，1H)，1.30(t，J＝6.3Hz，3H)，1.33(s，3H)，4.09(q，J＝6.3Hz，2H)，7.15(d，J＝8.2Hz，2H)，7.22(d，J＝8.2Hz，2H)。

实施例3

重复实施例1得到的缩水甘油酸甲酯(IV，R＝methyl)溶液滴加到由18.0g氢氧化钾和120mL甲醇组成的溶液中，得到的混合物室温搅拌6小时；在冰水浴冷却下，缓慢加入120mL水并搅拌2小时；然后滴加30％盐酸调节到pH3～4，室温下继续搅拌4小时；静置分层，水层用40mL二氯甲烷萃取，合并有机层，5％碳酸氢钠水溶液洗涤，再水洗至中性，脱溶得1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(I)粗品34.2g，为半透明红色液体，色谱分析含量93.4％，收率76.6％。

实施例4

由8.5g金属钠和220mL乙醇制备而成的乙醇钠溶液，在冰水浴冷却下滴加到25.5g环丙基甲基酮和69.0g α-氯代对氯苯乙酸甲酯的混合物中，控制体系温度在在15℃至20℃之间；加毕，在20℃至30℃搅拌4小时；减压蒸出大部分乙醇，冷却到室温后，加入100mL水；然后在在冰水浴冷却下，滴加由24g氢氧化钠和60mL水组成的溶液，控制体系温度在15℃至20℃之间；加毕，室温搅拌6小时，70℃至80℃搅拌1小时；冷却到室温，滴加30％盐酸调节到pH3～4，继续室温搅拌4小时；加入120mL二氯甲烷，静置分层，水层用30mL×2二氯甲烷萃取，合并有机层，5％碳酸氢钠水溶液洗涤，再水洗至中性，脱溶，残余物减压蒸馏得1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(I)46.0g，为淡黄色油状液体，色谱分析含量96.8％，收率71.2％。

Claims

1.一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(I)的制备方法，其特征在于包括以下步骤：1)以α-卤代对氯苯乙酸酯(II)和环丙基甲基酮(III)为原料，在碱的存在下和有机溶剂中经Darzen缩合反应得到缩水甘油酸酯(IV)；2)得到的缩水甘油酸酯(IV)经碱性水解转化为相应的缩水甘油酸盐(V)；3)缩水甘油酸盐(V)进一步在酸性条件下进行脱羧反应得到1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(I)；

式中，X表示卤素，R表示C₁-C₈烷基，M表示钠或钾。

2.根据权利要求1所述的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(I)的制备方法，其特征在于：X是氯，R是甲基、乙基、异丙基或正丁基。

3.根据权利要求1所述的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(I)的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述的α-卤代对氯苯乙酸酯(II)、碱和环丙基甲基酮(III)的摩尔比为1.0～1.5∶1.0～1.5∶1.0。

4.根据权利要求1所述的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(I)的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述Darzen缩合反应的反应温度为0℃至40℃，反应时间1小时至6小时；步骤2)中所述的碱性水解是使用氢氧化钠或氢氧化钾，反应介质为水、甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种或几种；步骤3)中所述的酸性条件是使用盐酸、硫酸、醋酸或磷酸二氢钾，反应介质为水，或水与二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯的混合物。

5.根据权利要求1或3所述的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(I)的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述的碱选自氨基钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、异丁醇钠、异丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾；优选为乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲苯、二甲基甲酰胺或四氢呋喃。

6.一种式(IV)结构表示的缩水甘油酸酯类化合物，

式中，R表示C₁-C₈烷基；优选R是甲基、乙基、异丙基或正丁基。

7.一种式(IV)结构表示的缩水甘油酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：以α-卤代对氯苯乙酸酯(II)和环丙基甲基酮(III)为原料，在碱的存在下和有机溶剂中进行Darzen缩合反应得到缩水甘油酸酯(IV)；

式中，X表示卤素，R表示C₁-C₈烷基；优选X是氯，R是甲基、乙基、异丙基或正丁基。

8.根据权利要求7所述的式(IV)结构表示的缩水甘油酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述的碱选自氨基钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、异丁醇钠、异丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾；优选为乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲苯、二甲基甲酰胺或四氢呋喃。

9.根据权利要求7所述的式(IV)结构表示的缩水甘油酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述的α-卤代对氯苯乙酸酯(II)、碱和环丙基甲基酮(III)的摩尔比为1.0～1.5∶1.0～1.5∶1.0。

10.根据权利要求7所述的式(IV)结构表示的缩水甘油酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述Darzen缩合反应的反应温度为0℃至40℃，反应时间为1小时至6小时。