TWI751203B - 製備經環丙基取代之苯乙酮的方法 - Google Patents

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Abstract

本案所述為製備通式(I)的經環丙基取代之苯乙酮的方法。

Description

製備經環丙基取代之苯乙酮的方法
本發明關於製備經環丙基取代之苯乙酮的方法且亦關於用於該方法的兩個化合物。
經環丙基取代之苯乙酮為合成諸如環克座(cyproconazole)之農化活性物質的重要中間物，並已藉由各式各樣的途徑製備。在本案中，例子包括與根據本發明之方法相關的兩種合成：CN 101857576A(2010)揭露了一種方法，其中經環丙基取代之苯乙酮1-(4-氯苯基)-2-環丙基丙-1-酮係藉由將4-氯苄基氯化鎂加至環丙基甲基酮，接著去掉所得羥基，硼氫化和氧化先轉換至苄醇，隨後進一步給予1-(4-氯苯基)-2-環丙基丙-1-酮來製備。此方法的缺點是硼氫化反應，其為安全性關鍵且亦是昂貴的。
CN102603508B同樣描述了1-(4-氯苯基)-2-環丙基丙-1-酮的製備，但從甲基2-氯-2-(4-氯苯基)乙酸酯開始。此係和強鹼與甲基環丙基酮反應以給予縮水甘油酯，其在皂化和酸化後重新排列，給予1-(4-氯苯基)-2-環丙基丙-1-酮。此案的缺點是使用甲基2-氯-2-(4-氯苯基)乙酸酯作為起始材料，其首先必須在多階段合成中製備，因此增加了該方法的成本。
本發明的目的是提供製備經環丙基取代之苯乙酮的方法，該方法克服了先前技術已知方法的缺點。
此目的係藉由製備經環丙基取代之苯乙酮(I)的方法實現，
Figure 106134002-A0202-12-0002-5
 其中a)在第一步驟中，苄基鹵化鎂或苄基鹵化鋅(II)係與環丙基烷基酮(III)反應，以給予醇(IV)，
Figure 106134002-A0202-12-0002-6
 b)在第二步驟中，該醇(IV)係藉由自由基鹵化作用轉換成鹵代醇(V)，
Figure 106134002-A0202-12-0002-8
 c)在第三步驟中，該鹵代醇(V)係藉由添加鹼轉換成環氧化物(VI)，
Figure 106134002-A0202-12-0002-9
 d)在第四步驟中，該環氧化物(VI)係於熱的路易士酸(Lewis acid)或布忍斯特酸(Br
Figure 106134002-A0202-12-0003-27
nsted acid)條件下轉換成經環丙基取代之苯乙酮(I)
Figure 106134002-A0202-12-0003-10
 其中R1 為氯、溴、碘、烷氧基、胺基、氰基、硝基、C1-C4-烷基或為未經取代之苯基或經選自於氯、氟、甲氧基與乙氧基所構成之群組的s個基取代之苯基，R2 為C1-C4-烷基或為未經取代之苯基或經選自於氯、氟、甲氧基與乙氧基所構成之群組的s個基取代之苯基，s 為1、2或3，M 為鎂或鋅，X1、X2 各自獨立地為氯、溴或碘。
根據一較佳具體例，X1可為氯。
亦較佳的是，若X2為溴。
亦較佳的是，若R1為4-氯。
亦較佳的是，若M為鎂。
亦較佳的是，若R2為甲基。
特佳為，若X1為氯，X2為溴，R1為4-氯，M為鎂且R2為甲基。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)與(VI)中，具有多於兩個碳原子的烷基可為直鏈或支鏈。適宜的烷基為譬如甲基、乙基、n-或異丙基、n-、異、t-或2-丁基。
化合物(II)可藉由使苄基鹵化物和鎂反應以給予相應苄基鹵化鎂來製備，其中可使用自0.9：1至20：1的鎂對苄基鹵化物的比例。
在根據本發明之方法的第一步驟中，式(II)苄基鹵化鎂係與環丙基烷基酮(III)反應，以獲得醇(IV)。
該反應一般在溶劑中進行。適宜的溶劑為脂族和芳族烴類，例如正己烷、苯或甲苯，以及醚類，例如苯醚、甲基第三丁基醚、異丙基乙基醚、二
Figure 106134002-A0202-12-0004-28
烷、二甘醇二甲醚、二甲基乙二醇和THF以及此類溶劑的混合物。較佳為甲苯/THF混合物和乙醚。尤其較佳為乙醚。
該反應可在-40至200℃的溫度範圍內進行。較佳為-20至50℃，特佳為0至40℃。該反應一般在標準壓力執行，但亦可在升高或降低的壓力執行。
在根據本發明之方法的第二步驟中，該醇(IV)係藉由自由基鹵化作用轉換成鹵代醇(V)。
用於該鹵化作用的鹵素自由基可藉由暴露於熱或輻射(UV或可見光)和任擇的自由基引發劑從鹵化試劑生成。
適宜的鹵化試劑例如以下物質：N-氯代琥珀醯亞胺、N-溴代琥珀醯亞胺、N-碘代琥珀醯亞胺、氯、溴、碘、溴三氯甲烷、1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲與硫醯氯。較佳為N-溴代琥珀醯亞胺。式(IV)化合物對鹵化試劑的比例係較佳介於1：0.9與1：10之間。
特別適於作為自由基引發劑的是過氧化二苯甲醯、2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(AIBN)和雙第三丁基過氧化物，其可以基於通式(IV)化合物之0.1至50莫耳百分比的份量使用。較佳為使用1至20莫耳百分比的自由基引發劑。
在根據本發明之方法的第二步驟中的反應溫度可介於0和150℃之間。較佳為20至90℃，尤其較佳為60至80℃。該反應一般在標準壓力執行，但亦可在升高或降低的壓力執行。
原則上，有可能在此步驟中使用在該反應條件下呈惰性的所有有機溶劑作為稀釋劑。例子包括：醚類，例如甲基第三丁基醚、甲基環戊基醚、2-甲基四氫呋喃、1,4-二
Figure 106134002-A0202-12-0004-30
烷；烴類，例如環己烷、甲基環己烷、甲苯、二 甲苯、均三甲苯、氯苯、1,2-二氯苯、二氯甲烷、四氯甲烷、氯仿；腈類，例如乙腈、丁腈；醯胺類，例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮；二甲亞碸或環丁碸。
在根據本發明之方法的第三步驟中，該鹵代醇(V)係藉由添加鹼轉換成環氧化物(VI)。
該反應可在無機鹼，例如LiOH、NaOH、KOH、Ca(OH)2、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOMe、NaOEt、NaO-t-Bu、KO-t-Bu或有機鹼，例如三烷基胺、烷基吡啶、磷腈和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一烯(DBU)的存在下進行。較佳為NaOH和KOtBu，尤其較佳為KO-t-Bu。
基於化合物(V)，鹼可以自1：0.9至1：20的比例使用。
若該鹼係以水溶液使用，則另外加入相轉移催化劑，例如，舉例而言為銨鹽或鏻鹽，例如四己基氯化銨、四己基溴化銨、四己基碘化銨、四辛基氯化銨、四辛基溴化銨、四辛基碘化銨、Aliquat HTA-1®、Aliquat 134®、二甲基十一烷基氯化銨、二甲基十二烷基苄基氯化銨、三丁基十六烷基氯化銨、三丁基十六烷基溴化銨、三丁基十四烷基氯化鏻和三丁基十四烷基溴化鏻。較佳為Aliquat 134®。
基於化合物(V)，相轉移催化劑通常以自0.1至50莫耳百分比的份量使用。較佳為5至20莫耳百分比。
原則上，有可能在此反應中使用在該反應條件下呈惰性的所有有機溶劑作為稀釋劑。例子包括：醚類，例如甲基第三丁基醚、乙醚、四氫呋喃、甲基環戊基醚、2-甲基四氫呋喃、1,4-二
Figure 106134002-A0202-12-0005-31
烷；烴類，例如環己烷、甲基環己烷、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、1,2-二氯苯、二氯甲烷；腈類，例如乙腈、丁腈；醯胺類，例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮；二甲亞碸或環丁碸。較佳為THF、甲苯與氯苯。
在根據本發明之方法的第三步驟中的反應係一般在-20至70℃，較佳0 至20℃的溫度進行。該反應一般在標準壓力執行，但亦可在升高或降低的壓力執行。
在根據本發明之方法的第四步驟中，該環氧化物(VI)係於熱路易士酸或布忍斯特酸條件下轉換成經環丙基取代之苯乙酮(I)。
路易士酸包括，舉例而言：三氟化硼、三氯化鋁、三氟甲磺酸鋅、三氟甲磺酸鈧、氯化鋅、溴化鋅、氯化銅(II)、四氯化鈦、三甲矽基氯化物、四氯化錫、三氯化鈰、氯化鎂、二氯化鐵和三氯化鐵。尤其適宜的是三氯化鈰、三氟甲磺酸鋅、氯化鋅和三氟甲磺酸鈧。
適宜的布忍斯特酸為無機酸，例如H2SO4、HCl、HSO3Cl、HF、HBr、HI、H3PO4或有機酸，例如CF3COOH、p-甲苯磺酸、甲磺酸、樟腦磺酸或三氟甲磺酸。特別適宜的是樟腦磺酸和甲磺酸。
基於化合物(VI)，該布忍斯特酸與路易士酸可以0.1至50mol%的比率添加。較佳為5至30mol%，尤其較佳為10至20mol%。
在根據本發明之方法的第四步驟中的反應一般在溶劑中進行。
適宜的溶劑為脂族和芳族烴類，例如正己烷、苯或甲苯，其可經雜原子取代，例如氟或氯，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯或二氯苯。同樣適宜的是醚類，例如苯醚、甲基第三丁基醚、異丙基乙基醚、二
Figure 106134002-A0202-12-0006-32
烷、二甘醇二甲醚、二甲基乙二醇、和THF以及此類溶劑的混合物。較佳為甲基第三丁基醚、甲苯與氯苯。尤其較佳為甲苯與氯苯。
反應溫度係介於0與100℃之間，較佳為20至80℃。該反應一般在標準壓力執行，但亦可在升高或降低的壓力執行。
本發明同樣提供通式(V)化合物，
Figure 106134002-A0202-12-0007-11
 其中R1 為氯、溴、碘、烷氧基、胺基、氰基、硝基、C1-C4-烷基或為未經取代之苯基或經選自於氯、氟、甲氧基與乙氧基所構成之群組的s個基取代之苯基，R2 為C1-C4-烷基或為未經取代之苯基或經選自於氯、氟、甲氧基與乙氧基所構成之群組的s個基取代之苯基，s 為1、2或3，X2 為氯、溴或碘。
根據式(V)化合物的較佳具體例，X2可為溴。
較佳的是，若R1為4-氯。
亦較佳的是，若R2為甲基。
特別較佳的是，若X2為溴，R1為4-氯且R2為甲基。
本發明同樣提供通式(VI)化合物，
Figure 106134002-A0202-12-0007-12
 其中R1 為氯、溴、碘、烷氧基、胺基、氰基、硝基、C1-C4-烷基或為未經取代之苯基或經選自於氯、氟、甲氧基與乙氧基所構成之群組的s個基取代之苯基， R2 為C1-C4-烷基或為未經取代之苯基或經選自於氯、氟、甲氧基與乙氧基所構成之群組的s個基取代之苯基，s 為1、2或3。
根據式(VI)化合物的較佳具體例，R1可為4-氯。
同樣較佳的是，若R2為甲基。
特別較佳的是，若R1為4-氯且R2為甲基。
下列實施例更尤其闡明本發明。
1-(4-氯苯基)-2-環丙基丙-1-酮的製備 步驟1：1-(4-氯苯基)-2-環丙基丙-2-醇
將鎂屑(30.4g,1.25mol,2當量)填入帶有微量碘的300ml乙醚。將4-氯苄基氯化物(100.6g,625mmol,1當量)溶於200ml乙醚並逐滴加至該鎂。待添加結束後，使反應混合物維持於迴流10分鐘。使反應混合物冷卻至0℃並逐滴添加溶於100ml乙醚的環丙基甲基酮，俾使內部溫度不超過10℃。然後，使反應混合物於室溫再攪拌2小時。反應混合物用80ml飽和氯化銨溶液淬熄並添加50ml水。將所得懸浮液經由矽藻土濾除，並用甲基第三丁基醚潤洗。將有機相分離並用水與食鹽水洗滌，隨後以硫酸鈉乾燥，過濾並藉由旋轉蒸發濃縮。此給予122g的1-(4-氯苯基)-2-環丙基丙-2-醇，純度100%(GCa/a)(85%產率)。
1H NMR(602MHz,DMSO-d6)δ=7.32-7.23(m,4H),3.98(s,1H),2.72-2.65 (m,2H),0.96(s,3H),0.76(tt,J=5.4,8.4Hz,1H),0.34-0.23(m,2H),0.21-0.15(m,2H).GC/MS：m/e=192(M-H2O).
步驟2：1-溴-1-(4-氯苯基)-2-環丙基丙-2-醇
使1-(4-氯苯基)-2-環丙基丙-2-醇(20g,87.1mmol,1當量)在氯苯(200ml)中與N-溴琥珀醯亞胺(26.54g,148mmol,1.7當量)和2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(0.85g,3.5mmol,0.04當量)於70℃一起攪拌44小時。將反應混合物經由矽膠過濾並用氯苯洗滌。去除溶劑後，得到27.6g(59%產率，純度79.3% a/a HPLC)粗產物，其藉由管柱層析(矽膠，環己烷/乙酸乙酯梯度0-20% v/v)純化至純度96.6% a/a HPLC。
非對映鏡像異構物A：1H NMR(602MHz,DMSO-d6)δ=7.56-7.50(m,2H),7.41-7.36(m,2H),5.21(s,1H),4.70(s,1H),1.27(s,1H),0.87(tt,J=5.4,8.4Hz,1H),0.51-0.43(m,1H),0.32-0.13(m,2H),0.08-0.02(m,1H).非對映鏡像異構物B：1H NMR(602MHz,DMSO-d6)δ=7.56-7.50(m,2H),7.36-7.32(m,2H),5.16(s,1H),4.65(s,1H),1.12(s,3H),0.79-0.73(m,1H),0.32-0.13(m,3H),-0.04-0.10(m,1H).GC/MS：m/e=208(M-HBr).
步驟3：3-(4-氯苯基)-2-環丙基-2-甲基環氧乙烷
將1-溴-1-(4-氯苯基)-2-環丙基丙-2-醇(5g,15.7mmol,1當量)填入50ml甲苯並冷卻至0℃。隨後加入第三丁氧鉀(2.7g,23.6mmol,1.5當量)。使反應混合物升至室溫，隨後於此溫度攪拌2.5小時。將反應混合物經由矽藻土過濾並直接用於第4步驟。
非對映鏡像異構物A：1H NMR(602MHz,DMSO-d6)δ=7.44-7.39(m,2H),7.38-7.34(m,2H),3.99(s,1H),1.22(tt,J=5.2,8.3Hz,1H),0.56-0.22(m,4H).非對映鏡像異構物B：1H NMR(602MHz,DMSO-d6)δ=7.44-7.39(m,2H),7.31-7.27(m,2H),3.87(s,1H),1.01(s,3H),0.54-0.23(m,5H).GC/MS：m/e=208(M).
步驟4：1-(4-氯苯基)-2-環丙基丙-1-酮
將氯化鋅(0.43g,3.16mmol,0.2當量)加至來自步驟3的甲苯溶液，使混合物於室溫攪拌15小時。將所得懸浮液經由矽膠過濾，並於減壓去除溶劑。此給予如同粗產物的3.9g 1-(4-氯苯基)-2-環丙基丙-1-酮，其藉由管柱層析(矽膠，環己烷/乙酸乙酯梯度0-20% v/v)純化至純度94% a/a(HPLC a/a)(2.02g 55%產率，歷經2個步驟)。
1H NMR(602MHz,DMSO-d6)δ=7.98-7.94(m,2H),7.60-7.57(m,2H),2.96(qd,J=6.9,9.1Hz,1H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.93-0.85(m,1H),0.48(ddt,J=3.9,5.3,8.7Hz,1H),0.40-0.33(m,1H),0.26-0.13(m,2H).GC/MS：m/e=208(M).

Claims (10)

  1. 一種製備經環丙基取代之苯乙酮(I)的方法，
    Figure 106134002-A0305-02-0013-2
     其中a)在第一步驟中，苄基鹵化鎂或苄基鹵化鋅(II)係與環丙基烷基酮(III)反應，以獲得醇(IV)，
    Figure 106134002-A0305-02-0013-3
     b)在第二步驟中，該醇(IV)係藉由自由基鹵化作用轉換成鹵代醇(V)，
    Figure 106134002-A0305-02-0013-4
     c)在第三步驟中，該鹵代醇(V)係藉由添加鹼轉換成環氧化物(VI)，
    Figure 106134002-A0305-02-0013-5
     d)在第四步驟中，該環氧化物(VI)係於熱的路易士酸(Lewis acid)或布忍斯特酸(Brønsted acid)條件下轉換成經環丙基取代之苯乙酮(I)，
    Figure 106134002-A0305-02-0014-1
     其中R1 為氯、溴、碘、烷氧基、胺基、氰基、硝基、C1-C4-烷基或為未經取代之苯基或經選自於氯、氟、甲氧基與乙氧基所構成之群組的s個基取代之苯基，R2 為C1-C4-烷基或為未經取代之苯基或經選自於氯、氟、甲氧基與乙氧基所構成之群組的s個基取代之苯基，s 為1、2或3，M 為鎂或鋅，X1、X2 各自獨立地為氯、溴或碘。
  2. 如請求項1之方法，其特徵在於X1為氯。
  3. 如請求項1或2之方法，其特徵在於X2為溴。
  4. 如請求項1或2之方法，其特徵在於R1為4-氯。
  5. 如請求項1或2之方法，其特徵在於R2為甲基。
  6. 如請求項1之方法，其中X1為氯，X2為溴，R1為4-氯且R2為甲基。
  7. 一種式(V)化合物，
    Figure 106134002-A0305-02-0014-6
     其中R1 為氯、溴、碘、烷氧基、胺基、氰基、硝基、C1-C4-烷基或為未經取代之苯基或經選自於氯、氟、甲氧基與乙氧基所構成之群組的s個基取代之苯基， R2 為C1-C4-烷基或為未經取代之苯基或經選自於氯、氟、甲氧基與乙氧基所構成之群組的s個基取代之苯基，s 為1、2或3，X2 為氯、溴或碘。
  8. 如請求項7之化合物，其中X2為溴，R1為4-氯且R2為甲基。
  9. 一種式(VI)化合物，
    Figure 106134002-A0305-02-0015-7
     其中R1 為氯、溴、碘、烷氧基、胺基、氰基、硝基、C1-C4-烷基或為未經取代之苯基或經選自於氯、氟、甲氧基與乙氧基所構成之群組的s個基取代之苯基，R2 為C1-C4-烷基或為未經取代之苯基或經選自於氯、氟、甲氧基與乙氧基所構成之群組的s個基取代之苯基，s 為1、2或3。
  10. 如請求項9之化合物，其中R1為4-氯且R2為甲基。
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