CN102249882A

CN102249882A - 一种1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮的制备方法

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Publication number: CN102249882A
Application number: CN2011101475926A
Authority: CN
Inventors: 刘何华; 王淼; 秦欣
Original assignee: YONGNONG BIOSCIENCE CO Ltd
Current assignee: JIANGSU TRUSTCHEM PROTECTION TECHNOLOGY CO., LTD.
Priority date: 2011-06-02
Filing date: 2011-06-02
Publication date: 2011-11-23
Anticipated expiration: 2031-06-02
Also published as: CN102249882B

Abstract

本发明公开了一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，包括：(1)将4-氯甲基氯苯和亚磷酸三乙酯在120-200℃下反应完全得到化合物(I)；(2)将环丙基甲基酮和强碱加入混合溶剂中，加入化合物(I)，反应完全得到化合物(II)；(3)将化合物(II)和硼氢化钠加入溶剂中，加入三氟化硼-乙醚溶液，反应1-10h后，加入强碱水溶液和双氧水，反应完全得到化合物(III)；(4)将化合物(III)、催化剂加入溶剂中，加入次氯酸钠水溶液，反应完全得到目的产物。本发明的制备方法避免使用活泼金属试剂和剧毒危险品，整个制备方法成本低，操作简单，适合于工业化大生产。

Description

一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法

技术领域

本发明涉及精细化工技术领域，特别是一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法。

背景技术

环唑醇是瑞士山德公司(Sandoz AG)开发的三唑类杀菌剂，是麦角甾醇脱甲基化抑制剂，具有预防和治疗的作用，广泛应用于西欧和北美。1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮是合成环唑醇的必须中间体，现有的环唑醇合成工艺都经由其制备。

目前1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法有以下几种：

(1)美国专利文献US 4664696和中国专利文献CN 101786948公开的以4-氯苯乙腈为起始物，在氢化钠的作用下，与甲基环丙基酮反应，再经过还原，氧化后得到1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的方法。该方法使用到了危险品氢化钠，不易用于工业化，且最后的氧化反应不易控制。

(2)俄罗斯专利文献RU 2350579和中国专利文献CN 101125807公开的以4-氯苯腈为起始物，与1-氯-2-丁烯的锌试剂反应，生成物水解后再与二溴甲烷反应，生成1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的方法。该方法使用到了活泼金属锌，以及毒性较大的二溴甲烷，成本较高且存在一定的危险性。

(3)美国专利文献US 4973767公开的以4-氯苯甲醛为起始物，与烯丙基氯的镁试剂反应(格式反应)，与二溴甲烷反应成环，再经过草酰氯的氧化，然后经碘甲烷甲基化得到1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的方法。该方法使用到了活泼金属镁，以及大量的剧毒危险品草酰氯、碘甲烷和氢化钠，完全不适合工业化生产需要。

(4)中国专利文献CN 101857576公开的以4-氯甲基氯苯为起始物，与金属镁制备格式试剂，再与甲基环丙基酮反应，然后经三氯氧磷氧化，硼氢化氧化，高碘氧化物氧化得到1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的方法。该方法是用了活泼金属镁和较贵的高碘化物，不利于工业化操作，且成本较高。

(5)黑龙江大学硕士张宇论文公开的以氯苯为起始物，与环丙基乙酰氯反应，再经碘甲烷甲基化得到1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的方法。该方法原料(环丙基乙酰氯)难得，且用到了危险品氢化钠和剧毒品碘甲烷，难以实现工业化。

综上所述，目前需要开发一种操作简单，环保且成本较低的合成1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的工业化路线以满足环唑醇生产的需要。

发明内容

本发明提供了一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，该方法避免使用活泼金属试剂和剧毒危险品，且整个制备方法成本低，操作简单，环保，相对较安全，适合工业化大生产。

一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，包括：

(1)以4-氯甲基氯苯和亚磷酸三乙酯为反应物，在120-200℃下反应完全，经后处理得到化合物(I)；

(2)将环丙基甲基酮和强碱加入混合溶剂(S1)中，加入化合物(I)，反应完全，经后处理得到化合物(II)；

(3)将化合物(II)和硼氢化钠加入溶剂(S2)中，加入三氟化硼-乙醚溶液，反应1-10h后，加入强碱水溶液和双氧水，反应完全，经后处理得到化合物(III)；

(4)将化合物(III)、催化剂加入溶剂(S3)中，加入次氯酸钠水溶液，反应完全，经后处理得到1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(IV)；

上述反应过程如下式所示：

其中，步骤(1)中：所述的反应时间优选为1-10h；所述的4-氯甲基氯苯和亚磷酸三乙酯的摩尔比为1∶1-5，进一步优选的摩尔比为1∶1-2。

步骤(2)中：所述的加入化合物(I)后的反应温度优选为0-30℃；加入化合物(I)后的反应时间优选为1-20小时；所述的化合物(I)和环丙基甲基酮的摩尔比为1∶1-10，优选的摩尔比为1∶1-5；化合物(I)和混合溶剂(S1)的质量体积比(g/ml)为1∶1-15，优选的质量体积比为1∶1-10；化合物(I)和强碱的摩尔比为1∶1-10，优选的摩尔比为1∶1-5。为保证反应的顺利进行，便于反应物的溶解和产物的收集，步骤(2)中所述的混合溶剂(S1)是溶剂A与溶剂B的二元混合物，其中：溶剂A选自非极性溶剂，优选的溶剂A选自甲苯、二甲苯或乙苯；溶剂B选自非质子型极性溶剂，优选的溶剂B选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)或环丁砜；溶剂B在混合溶剂(S1)中的质量百分比为1％-20％；所述的强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠。

步骤(3)中：加入三氟化硼-乙醚溶液时温度需要保持反应体系的温度为0-50度；加入强碱水溶液和双氧水后的反应时间优选为1-10小时，反应温度为0-50℃；所述的化合物(II)和硼氢化钠的摩尔比为1∶0.5-10，优选的摩尔比为1∶0.5-5；化合物(II)和三氟化硼-乙醚的质量体积比(g/ml)为1∶1-10，优选的质量体积比为1∶1-5；化合物(II)和溶剂(S2)的质量体积比(g/ml)为1∶1-10，优选的质量体积比(g/ml)为1∶1-5；化合物(II) 和强碱的摩尔比为1∶0.1-5，优选的摩尔比为1∶0.5-2；化合物(II)和双氧水的摩尔比为1∶0.5-10，优选摩尔比为1∶0.5-5，其中双氧水一般选用市场上常见的30％的双氧水；步骤(3)中所述的溶剂(S2)选自乙醚、四氢呋喃或二氧六环；所述的强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

步骤(4)中：所述的加入次氯酸钠水溶液时需要保持反应体系的温度为0-50℃；加入次氯酸钠水溶液后的反应温度为0-50℃，反应时间为0.1-10h；所述的催化剂与化合物(III)的摩尔比为0.1-50∶100，优选的摩尔比为0.1-20∶10；化合物(III)与溶剂(S3)的质量体积比(g/ml)为1∶1-50，优选质量体积比为1∶1-20；化合物(III)和次氯酸钠水溶液中次氯酸钠的摩尔比为1∶1-20，优选的摩尔比为1∶1-10，其中次氯酸钠水溶液可选用质量百分比浓度为5～20％的次氯酸钠水溶液；步骤(4)中所述的溶剂(S3)选自苯、甲苯、二甲苯、乙苯或二乙苯。所述的催化剂选自RuCl₃、CuO、NiO、2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧化物、四丁基溴化铵(TBAB)或四丁基氯化铵(TBAC)。上述催化剂也可与助剂同时使用，所述的助剂选自NaBr或KBr，所述的溴化钾或溴化钠与化合物(III)的摩尔比为1-100∶100，优选的摩尔比为1-50∶100。

本发明关于1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法具有如下优点：

(1)避免了活泼金属镁、锌以及重金属铜盐的使用；

(2)避免了危险品氢化钠和剧毒品碘甲烷、草酰氯的使用；

(2)本发明的制备方法原材料价廉易得，收率高，大规模工业化生产可操作性高。

具体实施方式

实施例1～3

4-氯苄氧基亚磷酸二乙酯(化合物I)的合成：

按照表1的投料比，在反应瓶中投入亚磷酸三乙酯和4-氯甲基氯苯，加热反应完全后，蒸出过量的亚磷酸三乙酯，得到4-氯苄氧基亚磷酸二乙酯，结果如表1所示：

表1

表1中，含量表示得到的产品中目的化合物的纯度，以下表2-4中含量的含义同上。

实施例4～7

1-氯-4-(2-环丙基-1-丙烯基)苯(化合物II)的合成：

按照表2中的投料比在反应瓶中将环丙基甲基酮与强碱加入混合溶剂(S1)中，搅拌，加入由实施例2制备得到的化合物(I)，在上述温度下再反应完全，得到混合物经水洗、干燥，最后蒸出溶剂得到1-氯-4-(2-环丙基-1-丙烯基)苯(化合物II)，结果如表2所示：

表2

实施例8～11

1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙醇(化合物III)的合成按照表3的投料比，在反应瓶中投入由实施例5制备的1-氯-4-(2-环丙基-1-丙烯基)苯(化合物II)、硼氢化钠(NaBH₄)和溶剂(S2)，再在搅拌下，保持体系温度为T℃，加入三氟化硼-乙醚(BF₃-Et₂O)，T℃温度下反应一段时间t1后，加入强碱水溶液和双氧水(30％的双氧水，H₂O₂)，T℃下反应一段时间t2后，水洗、干燥、脱除溶剂得到1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙醇(化合物III)，结果如表3所示：

表3

实施例12～15

1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(化合物IV)的合成：

按照表4的投料比在反应瓶中投入由实施例8制备的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙醇(化合物III)、催化剂和溶剂(S3)，在反应温度下加入次氯酸钠水溶液(质量百分比浓度为10％，NaClO)，保温反应完全后，水洗、干燥、脱除溶剂得到1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮，结果如表4所示：

表4

其中，1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的结构检测数据(核磁检测和红外检测)如下：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，TMS)δ＝7.85-7.86(d，2H)，7.41-7.43(d，2H)，2.73-2.78(m，1H)，1.26-1.27(d，3H)，1.02-1.08(m，1H)，0.14-0.58(m，4H)；

IR(cm^-1)：3079.8，3002.4，2972.7，2873.7，2931.7，1683.3，1588.5，1487.2，1455.5，824.1。

Claims

1.一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，包括：

所述的化合物(I)的结构如式(I)所示：

所述的化合物(II)的结构如式(II)所示：

所述的化合物(III)的结构如式(III)所示：

2.根据权利要求1所述的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，其特征在于，步骤(1)中：所述的反应时间为1-10h；所述的4-氯甲基氯苯与亚磷酸三乙酯的摩尔比为1∶1-5。

3.根据权利要求1所述的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，其特征在于，步骤(2)中：加入化合物(I)后的反应温度均为0-30℃；加入化合物(I)后的反应时间为1-20小时；所述的化合物(I)、环丙基甲基酮与强碱的摩尔比为1∶1-10∶1-10；所述的化合物(I)与混合溶剂(S1)的质量体积比(g/ml)为1∶1-15。

4.根据权利要求1或3所述的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，其特征在于，所述的混合溶剂(S1)是溶剂A与溶剂B的二元混合物，溶剂A选自甲苯、二甲苯或乙苯；溶剂B选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或环丁砜；其中溶剂B在混合溶剂(S1)中的质量百分比含量为1％-20％。

5.根据权利要求1所述的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)中：加入三氟化硼-乙醚溶液时需要保持反应体系的温度为0-50℃；加入强碱水溶液和双氧水后的反应时间为1-10小时，反应温度为0-50℃。

6.根据权利要求1所述的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，其特征在于，步骤(3)中：所述的化合物(II)与硼氢化钠的摩尔比为1∶0.5-5；所述的化合物(II)与三氟化硼-乙醚的质量体积比(g/ml)为1∶1-10；所述的化合物(II)与溶剂(S2)的质量体积比(g/ml)为1∶1-10；所述的化合物(II)与强碱的摩尔比为1∶0.1-5；所述的化合物(II)与双氧水的摩尔比为1∶0.5-5；所述的溶剂(S2)选自乙醚、四氢呋喃或二氧六环。

7.根据权利要求1所述的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，其特征在于，所述的步骤(4)中：加入次氯酸钠水溶液时需要保持反应体系的温度为0-50℃；加入次氯酸钠水溶液后的反应温度为0-50℃，反应时间为0.1-10h；所述的催化剂与化合物(III)的摩尔比为0.1-50∶100；化合物(III)与溶剂(S3)的质量体积比(g/ml)为1∶1-50；化合物(III)与次氯酸钠的摩尔比为1∶1-20；所述的溶剂(S3)选自苯、甲苯、二甲苯、乙苯或二乙苯。

8.根据权利要求1或7所述的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，其特征在于，所述的催化剂选自RuCl₃、CuO、NiO、2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧化物、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵。

9.根据权利要求8所述的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，其特征在于，所述的步骤(4)中需要加入助剂，所述的助剂包括NaBr或KBr，其中NaBr或KBr与化合物(III)的摩尔比为1-100∶100。

10.根据权利要求1所述的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，其特征在于，所述的步骤(4)中需要加入助剂，所述的助剂包括NaBr或KBr，其中NaBr或KBr与化合物(III)的摩尔比为1-100∶100。