CN113004133B - 一种2,2-二甲基环戊酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2,2‑二甲基环戊酮的制备方法，该方法为：2‑甲氧羰基环戊酮进行甲基化得到甲基化产物2‑甲基‑2‑甲氧羰基环戊酮，该甲基化产物进行酮羰基保护得到保护产物2‑甲基‑2‑甲氧羰基环戊酮乙烯缩酮，该保护产物进行酯基还原得到醇产物2‑羟甲基‑2‑甲基环戊酮乙烯缩酮，该醇产物在酸性条件下进行脱保护，得到脱保护产物2‑羟甲基‑2‑甲基环戊酮，该脱保护产物进行溴化得到2‑溴甲基‑2‑甲基环戊酮；2‑溴甲基‑2‑甲基环戊酮进行还原，得到2,2‑二甲基环戊酮。本发明采用的所有原料成本低廉且市场易获得，各步反应均为常规反应，易实施；工艺简单，反应条件温和、易于操作；反应时间较短，容易控制，且每一步收率都在90%以上易实现工业化规模生产。

Description

一种2,2-二甲基环戊酮的制备方法
技术领域
本发明涉及有机中间体技术领域，具体来说，涉及一种2,2-二甲基环戊酮的制备方法。
背景技术
叶菌唑，化学名为（1RS,5RS;1RS,5SR）-5-(4-氯苄基)-2,2-二甲基-1-(1H-1,2,4,-三氮唑-1-甲基)环戊醇。其是由日本吴羽化学公司于20世纪90年代初研制，并与美国腈氨公司（现为BASF）共同开发的新型三唑类杀菌剂，与其他三唑类杀菌剂同样具有抗菌谱广、内吸性强及活性极佳的特点。主要作用机制是抑制C-14位脱甲基化反应，阻碍甾醇合成，从而破坏菌体合成功能，属于C-14脱甲基化酶抑制剂。叶菌唑田间施用对谷类作物壳针孢、镰孢霉和柄锈菌植病有卓越效果，同传统杀茵剂相比，剂量极低而防治谷类植病范围却很广。
自叶菌唑问世以来，对其制备方法的研究一直未间断过。根据已公开的专利来看，叶菌唑合成方法多数都是以2,2-二甲基-5-（4-氯苄基）环戊酮为关键中间体（DE69124482T2、WO2012169468、WO2013117629A1、Research on Chemical Intermediates,2017, 43(11), 6293-6298、CN104710372等）。此外，在专利WO2012041871、US5256683A及WO2013117629A1等中也报道了通过5-（4-氯亚苄基）-2,2-二甲基环戊酮为中间体制备叶菌唑。
在已报道的叶菌唑的多种合成路线中，不管是以2,2-二甲基-5-（4-氯苄基）环戊酮还是以5-（4-氯亚苄基）-2,2-二甲基环戊酮为关键中间体制备叶菌唑，都会直接用到中间体2,2-二甲基环戊酮，但关于2,2-二甲基环戊酮的工业化制备方法却少见报道，李柏霖等在《大众科技》2019,21,42-43中报道了化合物2,2-二甲基环戊酮合成工艺研究，作者以己二酸二甲酯为原料出发，经缩合、甲基化、脱羧反应得到2-甲基环戊酮，2-甲基环戊酮再与硫酸二甲酯反应得到2,2-二甲基环戊酮，该工艺路线的明显缺点在于2-位上第二个甲基时，非常容易在5-位生产单或多甲基化产物，反应条件难以控制在2-位进行甲基化，进而导致收率低，难以实现工业化生产；Seb Caille等在J. Org. Chem. 2011,76,5198-5206中报道了以异丙氰为起始原料，在-70℃下与1-溴-3-氯丙烷反应，再与碘化钠进行卤素交换，最后在-20℃下与正丁基锂反应，以32%的收率得到最终产物2,2-二甲基环戊酮，该方法虽然反应路线较短，但第一步和第三步分别需要在-70℃和-20℃的低温条件下进行，且最后一步的收率很低，想要实现工业化生产较困难。基于上述现有技术中存在的问题，需要提供一种转化效率更高且反应条件更温和的叶菌唑关键中间体2,2-二甲基环戊酮的制备方法，便于向工业化生产转化。
针对相关技术中的问题，目前尚未提出有效的解决方案。
发明内容
针对相关技术中的上述技术问题，本发明提出一种2,2-二甲基环戊酮的制备方法，能够解决上述问题。
为实现上述技术目的，本发明的技术方案是这样实现的：
a. 2-甲氧羰基环戊酮（a0）在碱性条件下，于一定温度条件下，与甲基化试剂进行反应，得到甲基化产物2-甲基-2-甲氧羰基环戊酮（a1）：
所述碱性条件采用的碱为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钾中的一种，优选氢氧化钾；
所述甲基化试剂为氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯和对甲苯磺酸甲酯中的一种，优选溴甲烷；
反应温度控制在-10℃～35℃，优选-5℃～5℃。
反应溶剂为正己烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、二氯甲烷、乙腈、环己烷和甲基环己烷中的一种或多种，优选四氢呋喃；
b.甲基化产物2-甲基-2-甲氧羰基环戊酮（a1）在催化条件下，于一定温度条件下，与保护试剂进行反应，得到保护产物2-甲基-2-甲氧羰基环戊酮乙烯缩酮（a2）：
催化剂为对甲苯磺酸、甲磺酸和三氟甲磺酸中的一种，优选对甲苯磺酸；
所述保护试剂为乙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、1,2-丁二醇和1,3-丁二醇中的一种，优选乙二醇；
反应温度控制在80℃～130℃，优选100℃。
反应溶剂为正己烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯和二甲苯中的一种，优选甲基环己烷；
c. 保护产物2-甲基-2-甲氧羰基环戊酮乙烯缩酮（a2），于一定温度条件下，与还原试剂进行反应，得到醇产物2-羟甲基-2-甲基环戊酮乙烯缩酮（a3）：
所述还原试剂为氢化铝锂、硼氢化钠和金属钠中的一种，优选为金属钠；
反应温度控制在40℃～90℃，优选为70℃～75℃；
反应溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇、2-甲基丁醇、环己烷、甲基环己烷和甲苯中的一种，优选为2-甲基丁醇。
d.醇产物2-羟甲基-2-甲基环戊酮乙烯缩酮（a3）在酸性条件下，于一定温度条件下，进行脱保护反应，得到2-羟甲基-2-甲基环戊酮（a4）：
所述酸性条件采用的酸为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、甲磺酸和磷酸中的一种或多种，优选为硫酸；
反应温度控制在60℃～120℃，优选为70℃～75℃；
反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、环己烷、水、甲基环己烷、乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲苯和二甲苯中的一种，优选为乙醇和水。
e. 2-羟甲基-2-甲基环戊酮（a4），于一定温度条件下，与溴化试剂进行反应，得到2-溴甲基-2-甲基环戊酮（a5）：
所述溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺、氢溴酸、溴素、三溴化磷、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、苯基三甲基三溴化铵和四溴化碳中的一种，优选为四溴化碳；
温度控制在-5℃～60℃，优选为0℃～5℃；
反应溶剂为二氯甲烷、乙醇、乙酸、乙醚、四氢呋喃和三氯甲烷中的一种或多种，优选为二氯甲烷；
f. 2-溴甲基-2-甲基环戊酮（a5），于一定温度条件下，与还原试剂进行反应，得到2,2-二甲基环戊酮（a6）：
所述还原试剂为镁粉、铁粉和锌粉中的一种，优选为锌粉；
反应温度控制在90℃～150℃， 优选为110℃～120℃；
反应溶剂为乙醇、乙酸、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、三氟乙酸、水中的一种或多种，优选为乙酸。
本发明的有益效果：本发明通过6步反应制备得到叶菌唑的关键中间体2,2-二甲基环戊酮，在起始原料2-甲氧羰基环戊酮上了第一个甲基后，巧妙地通过官能团转化在原位上得到二甲基取代的环戊酮，整个制备工艺中每一个单元反应的收率都可达到90%以上，大大提高了总收率，且每一步反应安全操作可控，原料廉价易得，非常适合工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明公开的2,2-二甲基环戊酮制备方法的工艺路线图。
实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
根据本发明实施例所述的2,2-二甲基环戊酮制备方法的工艺路线图如图1所示。
实施例1：2-甲基-2-甲氧羰基环戊酮（a1）的制备
向5 L三口反应瓶中加入2-甲氧羰基环戊酮（390 g, 2.75 mol），四氢呋喃（2 L），机械搅拌下将温度降至0℃。分批次加入氢氧化钾（168 g, 3 mol），加完继续搅拌30min，向体系滴加溴甲烷（262 g, 2.75 mol），滴加温度控制在0℃。滴加结束后，继续搅拌12小时。将反应液倒入水中，加入二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用水会让饱和食盐分别洗涤一次。无水硫酸钠干燥，减压除去除溶剂，得到412 g 淡黄色2-甲基-2甲氧羰基环戊酮，产品无需进一步提纯，收率97%。
实施例2：2-甲基-2-甲氧羰基环戊酮乙烯缩酮（a2）的制备
向5 L的三口瓶中加入2-甲基-2甲氧羰基环戊酮（390 g, 2.5 mol），乙二醇（465g, 7.5 mol）、对甲苯磺酸（43 g, 10%）和2 L甲基环己烷，升温至100℃搅拌回流4-5 h，反应结束后，向反应体系加入水，分液，水相用甲基环己烷萃取3次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，减压除去除溶剂，得到495 g 2-甲基-2-甲氧羰基环戊酮乙烯缩酮，产品无需进一步提纯，收率99%。
实施例3：2-羟甲基-2-甲基环戊酮乙烯缩酮（a3）的制备
向5 L三口圆底瓶中依次加入2-甲基-2-甲氧羰基环戊酮乙烯缩酮（200 g, 1mol）和2-甲基丁醇（2 L），升温至75℃，将金属钠块（46 g, 2 mol）切成片状分批加入反应瓶中，加完继续在此温度下反应1 h。反应结束后，在0℃下，向体系中缓慢加入1 L乙醇，淬灭未反应完全的金属钠，将反应液缓慢倒入水中，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，减压除去除溶剂，得到160 g 2-羟甲基-2-甲基环戊酮乙烯缩酮，产品无需进一步提纯，收率93%。
实施例4：2-羟甲基-2-甲基环戊酮（a4）的制备
向5 L的三口圆底瓶中依次加入2-羟甲基-2-甲基环戊酮乙烯缩酮（344 g, 2mol）1.5 L乙醇、加入300 mL水和20 mL 硫酸，升温至75℃搅拌回流2 h，减压旋除大部分乙醇，加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并的有机相，用饱和NaHCO3溶液除去多余的酸，再用水洗涤至中性，减压旋除溶剂，得到243 g 2-羟甲基-2-甲基环戊酮，产品无需进一步提纯，收率95%。
实施例5：2-溴甲基-2-甲基环戊酮（a5）的制备
向5 L三口反应瓶中加入2-羟甲基-2-甲基环戊酮（256 g, 2 mol）、四氢呋喃（2L）和三苯基膦（524 g，2 mol），机械搅拌下将温度降至0℃，分批次加入四溴化碳（662 g, 2mol），加完继续搅拌30min。反应液抽滤，固体用二氯甲烷洗涤2-3次，合并滤液用水和饱和食盐水分别洗涤。无水硫酸钠干燥，减压除去除溶剂，得到359 g 2-溴甲基-2-甲基环戊酮，产品无需进一步提纯，收率94%。
实施例6：2,2-二甲基环戊酮（a6）的制备
向5 L三口反应瓶中依次加入2-溴甲基-2-甲基环戊酮（287 g, 1.5 mol）、乙酸（2L），机械搅拌下加入锌粉（195 g，3 mol），温度升至110℃反应2 h，反应结束后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用碳酸氢钠溶液中和，再用水和饱和食盐水分别洗涤，减压旋除溶剂，得到155 g 无色油状液体2,2-二甲基环戊酮，产品无需进一步提纯，收率92%，1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.28 (t, 2H),1.81(t,2H),1.52 (m, 2H),1.05(s,6H); 13C-NMR(100 MHz,CDCl3)δ123.9,44.8,38.6,37.2,23.8,18.6;HRMS(EI):calcd forC7H12O 112.0888,found 112.0889。
综上所述，借助于本发明的上述技术方案，通过6步反应制备得到叶菌唑的关键中间体2,2-二甲基环戊酮，在起始原料2-甲氧羰基环戊酮上了第一个甲基后，巧妙地通过官能团转化在原位上得到二甲基取代的环戊酮，整个制备工艺中每一个单元反应的收率都可达到90%以上，大大提高了总收率，且每一步反应安全操作可控，原料廉价易得，非常适合工业化生产。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种2,2-二甲基环戊酮的制备方法，其特征在于，包括
a.2-甲氧羰基环戊酮在碱性条件下与甲基化试剂进行反应，得到甲基化产物2-甲基-2-甲氧羰基环戊酮；
b.所述甲基化产物2-甲基-2-甲氧羰基环戊酮在催化条件下与保护试剂进行反应，得到保护产物2-甲基-2-甲氧羰基环戊酮乙烯缩酮；
c.所述的保护产物2-甲基-2-甲氧羰基环戊酮乙烯缩酮与还原试剂进行反应，得到醇产物2-羟甲基-2-甲基环戊酮乙烯缩酮；
d.所述的醇产物2-羟甲基-2-甲基环戊酮乙烯缩酮在酸性条件下进行脱保护反应，得到脱保护产物2-羟甲基-2-甲基环戊酮；
e.所述的脱保护产物2-羟甲基-2-甲基环戊酮与溴化试剂进行反应，步骤e的反应温度为0℃，步骤e的反应溶剂包括四氢呋喃、三苯基膦，步骤e的溴化试剂为四溴化碳，得到2-溴甲基-2-甲基环戊酮；
f.所述2-溴甲基-2-甲基环戊酮与还原试剂进行反应，步骤f的反应温度控制在110℃并且反应时间为2h，步骤f的反应溶剂为乙酸，步骤f的还原试剂为锌粉，得到2,2-二甲基环戊酮。
2.根据权利要求1所述的2,2-二甲基环戊酮的制备方法，其特征在于，步骤a的反应温度控制在-10℃～35℃，反应溶剂为正己烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、二氯甲烷、乙腈、环己烷和甲基环己烷中的一种或多种，步骤a中所述碱性条件采用的碱为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钾中的一种，步骤a中所述甲基化试剂为氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯和对甲苯磺酸甲酯中的一种。
3.根据权利要求1所述的2,2-二甲基环戊酮的制备方法，其特征在于，步骤b的反应温度控制在80℃～130℃，反应溶剂为正己烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯和二甲苯中的一种，步骤b中所述保护试剂为乙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、1,2-丁二醇和1,3-丁二醇中的一种，步骤b中所述催化条件下采用的催化剂为对甲苯磺酸、甲磺酸和三氟甲磺酸中的一种。
4.根据权利要求1所述的2,2-二甲基环戊酮的制备方法，其特征在于，步骤c的反应温度控制在40℃～90℃，反应溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇、2-甲基丁醇、环己烷、甲基环己烷和甲苯中的一种，步骤c中所述还原试剂为氢化铝锂、硼氢化钠和金属钠中的一种。
5.根据权利要求1所述的2,2-二甲基环戊酮的制备方法，其特征在于，步骤d的反应温度控制在60℃～120℃，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、环己烷、甲基环己烷、乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲苯和二甲苯中的一种，步骤d中所述酸性条件采用的酸为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、甲磺酸和磷酸中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的2,2-二甲基环戊酮的制备方法，其特征在于，步骤e的反应温度控制在-5℃～60℃，反应溶剂为二氯甲烷、乙醇、乙酸、乙醚、四氢呋喃和三氯甲烷中的一种或多种，步骤e中所述溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺、氢溴酸、溴素、三溴化磷、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、苯基三甲基三溴化铵和四溴化碳中的一种。
7.根据权利要求1所述的2,2-二甲基环戊酮的制备方法，其特征在于，步骤f的反应温度控制在90℃～150℃，反应溶剂为乙醇、乙酸、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、三氟乙酸中的一种或多种，步骤f中所述还原试剂为镁粉、铁粉和锌粉中的一种。
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