CN113527117A - Aeea的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及AEEA的制备方法。本发明提供的AEEA的制备方法，以氯乙酰氯保护二甘醇胺上的氨基，然后在NaH存在条件下成环，再经水解获得AEEA；该方法减少反应步骤，生产成本低，产品纯度高，杂质少，适合工业化放大生产。

Description

AEEA的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及AEEA的制备方法。
背景技术
2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸，简称AEEA，结构式如下：
Figure BDA0003229285200000011
AEEA是糖尿病药物索玛鲁肽及抗艾滋病药物艾博韦泰的重要中间体。现有技术中，AEEA的合成方法主要为以已二甘醇胺为原料，保护二甘醇胺中的氨基，再经C-O偶联，水解得目标产物。例如：
合成路线1：
Figure BDA0003229285200000012
合成路线2：
Figure BDA0003229285200000013
合成路线3：
Figure BDA0003229285200000014
合成路线4：
Figure BDA0003229285200000015
但这些合成路线，通常不能以水作为反应溶剂，且在反应过程中需用到氢化钠等强碱，反应条件剧烈，副反应多且易发生安全事故。例如：上述合成路线1在与溴乙酸乙酯的反应中，由于羟基和酰胺均有可能参与反应，因而会产生杂质导致产物收率很低，而且纯度不高，不适宜工业化生产；合成路线2关键问题是脱苄基保护的时候，可能要用到加压氢化，不太方便生产；合成路线3选择性单氯化反应产率很低，不适合工业化生产；合成路线4利用苯甲醛与氨基生成亚胺，亚胺稳定性比较差，容易水解产生杂质。
可见，上述合成路线都不太适合工业化生产，为此有必要设计一个新的合成路线，可以高效、方便地实现AEEA的工业化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供高效、方便的AEEA制备方法。
本发明提供了AEEA的制备方法，其包括：
步骤1：二甘醇胺与氯乙酰氯反应，制得化合物1；
步骤2：化合物1在NaH存在条件下反应，制得化合物2；
步骤3：化合物2水解，制得AEEA；
Figure BDA0003229285200000021
本发明所述AEEA的制备方法的反应路线为：
Figure BDA0003229285200000022
本发明提供的方法中，在二甘醇胺的基础上延长一个乙酸结构的单元部分。将羟基做成氧负离子，和溴乙酸乙酯反应，由于分子中有氨基和羟基，通常都要进行氨基保护，这样会增加反应步骤。为了避免保护氨基这个反应步骤，我们选用氯乙酰氯保护氨基，之后用碱处理进行分子内或者分子间的反应得到AEEA前体，用盐酸水解得到AEEA。
步骤1利用氯乙酰氯保护氨基，该反应步骤以二氯甲烷为溶剂，在碱存在条件下进行反应，研究表明，碱的选择对反应结果产生至关重要的作用。在碳酸氢钠存在条件下进行反应，能够取得更好的效果。
本发明中所述步骤1包括：
将二甘醇胺溶于二氯甲烷，加入碳酸氢钠和水后，0～4℃，搅拌并滴加氯乙酰氯，室温反应1小时。
一些实施例中，所述二甘醇胺与二氯甲烷的质量-体积比为21g：250mL；
所述二甘醇胺与碳酸氢钠的质量比为21：20；
所述二氯甲烷与水的体积比为250:10。
步骤1中，所述室温反应1h后，还包括，在反应产物中加入水，分离有机相后，依次以水、氯化钠溶液洗涤后，经硫酸钠干燥、浓缩制得化合物1。
在步骤2中，以四氢呋喃为反应溶剂能够获得更好的反应效果，提高收率，在NaH存在条件下，化合物1形成九元环。NaH的用量对结果影响较大，本发明对此进行了优化。
一些实施例中，所述步骤2包括：
将化合物1和四氢呋喃混合，0～4℃滴加NaH，，室温反应1h。
所述化合物1与四氢呋喃的质量体积比为280g：1200mL；
所述化合物1与NaH的质量比为280:48。
步骤2中，所述室温反应1h后，向反应产物中滴加水，经浓缩后，以乙酸乙酯萃取，有机相以氯化钠溶液洗涤后，经硫酸钠干燥、浓缩制得化合物2。
在步骤3中，将九元环的化合物2在酸性条件下水解，获得AEEA。在该步骤中，以2mol/L的盐酸溶液对化合物2进行水解。
所述步骤3包括：将化合物2与盐酸溶液混合，加热回流反应2h。
所述盐酸溶液的浓度为2mol/L；
所述化合物2与盐酸溶液的质量-体积比为145g:500mL。
步骤3中，所述反应2h后，经冷却分离有机相，所述有机相以氯化钠溶液洗涤后，经硫酸钠干燥、浓缩制得AEEA。
本发明提供的AEEA的制备方法，以氯乙酰氯保护二甘醇胺上的氨基，然后在NaH存在条件下成环，再经水解获得AEEA；该方法减少反应步骤，生产成本低，产品纯度高，杂质少，适合工业化放大生产。
具体实施方式
本发明提供了AEEA的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明采用的试材皆为普通市售品，皆可于市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
Figure BDA0003229285200000041
在一个配有机械搅拌装置的500毫升的三颈瓶中，加入21克(0.2mol)二甘醇胺和250毫升的二氯甲烷溶液，加入碳酸氢钠(20g，0.25mol)，水10ml，冰水浴冷却持续搅拌下，用恒压滴液漏斗逐滴加入氯乙酰氯(22.5g，0.21mol)，滴加完后自然升温至室反应1小时。向反应液中加入200ml水，分层，有机相水溶液(100ml)洗涤一次，再用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物1 35g(收率为98.0％，纯度为95.2％)。
实施例2
Figure BDA0003229285200000042
在一个配有机械搅拌装置的500毫升的三颈瓶中，加入21克(0.2mol)二甘醇胺和250毫升的二氯甲烷溶液，加入氢氧化钠(10g，0.25mol)，水10ml，冰水浴冷却持续搅拌下，用恒压滴液漏斗逐滴加入氯乙酰氯(22.5g，0.21mol)，滴加完后自然升温至室反应1小时。向反应液中加入200ml水，分层，有机相水溶液(100ml)洗涤一次，再用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得化合物1 20g(收率为35.7％，纯度为50.3％)。
实施例3
Figure BDA0003229285200000051
在一个配有机械搅拌装置的500毫升的三颈瓶中，加入21克(0.2mol)二甘醇胺和250毫升的二氯甲烷溶液，加入三乙胺(25g，0.25mol)，水10ml，冰水浴冷却持续搅拌下，用恒压滴液漏斗逐滴加入氯乙酰氯(22.5g，0.21mol)，滴加完后自然升温至室反应1小时。向反应液中加入200ml水，分层，有机相水溶液(100ml)洗涤一次，再用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得副产物12克(收率为35％，纯度为34.0％)。
实施例4
Figure BDA0003229285200000052
在一个配有机械搅拌装置的500毫升的三颈瓶中，加入21克(0.2mol)二甘醇胺和250毫升的二氯甲烷溶液，加入氢氧化钠(10g，0.25mol)，水10ml，冰水浴冷却持续搅拌下，用恒压滴液漏斗逐滴加入氯乙酰氯(22.5g，0.21mol)，滴加完后自然升温至室反应1小时。向反应液中加入200ml水，分层，有机相水溶液(100ml)洗涤一次，再用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得副产物6克(收率为17.5％，纯度为21.0％)。
实施例5
Figure BDA0003229285200000053
在一个配有机械搅拌装置的2000毫升的三颈瓶中，加入实施例1制得的化合物1(280克，1.0摩尔)及1200ml四氢呋喃，冰水浴冷却持续搅拌下，缓慢加入NaH(48.0g，2.0mol)，滴加完后自然升温至室反应1小时，滴加水200ml，浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(500ml)，萃取，合并有机相用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得化合物2 215g(本步骤收率为96％，纯度为97.3％)。
实施例6
Figure BDA0003229285200000061
在一个配有机械搅拌装置的2000毫升的三颈瓶中，加入实施例1制得的化合物1(280克，1.0摩尔)及1200ml四氢呋喃，冰水浴冷却持续搅拌下，缓慢加入NaH(24.0g，1.0mol)，滴加完后自然升温至室温反应1小时，滴加水200ml，浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(500ml)，萃取，合并有机相用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得化合物2 113g(本步骤收率为48.3％，纯度为51.2％)。
实施例7
Figure BDA0003229285200000062
在一个配有机械搅拌装置的2000毫升的三颈瓶中，加入实施例1制得的化合物1(280克，1.0摩尔)及1200mlDMF，冰水浴冷却持续搅拌下，缓慢加入NaH(48.0g，2.0mol)，滴加完后自然升温至室反应1小时，滴加水2000ml，加入乙酸乙酯(500ml×2)，萃取，合并有机相用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得化合物2 105g(本步骤收率为46％，纯度为61.0％)。
实施例8
Figure BDA0003229285200000063
在一个配有机械搅拌装置的1000毫升的三颈瓶中，加入实施例5制得的化合物2(145克，1.0摩尔)及2mol/LHCl(500ml)，加热回流2小时，冷却至室温。分层，有机相用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得AEEA 128g(本步骤收率为92.0％，总收率为86.5％，纯度为98.7％)。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.AEEA的制备方法，其包括：
步骤1：二甘醇胺与氯乙酰氯反应，制得化合物1；
步骤2：化合物1在NaH存在条件下反应，制得化合物2；
步骤3：化合物2水解，制得AEEA；
Figure FDA0003229285190000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1包括：将二甘醇胺溶于二氯甲烷，加入碳酸氢钠和水后，0～4℃，搅拌并滴加氯乙酰氯，室温反应1小时。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
所述二甘醇胺与二氯甲烷的质量-体积比为21g：250mL；
所述二甘醇胺与碳酸氢钠的质量比为21：20；
所述二氯甲烷与水的体积比为250:10。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述室温反应1h后，还包括，在反应产物中加入水，分离有机相后，依次以水、氯化钠溶液洗涤后，经硫酸钠干燥、浓缩制得化合物1。
5.据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2包括：
将化合物1和四氢呋喃混合，0～4℃滴加NaH，，室温反应1h。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
所述化合物1与四氢呋喃的质量体积比为280g：1200mL；
所述化合物1与NaH的质量比为280:48。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
所述室温反应1h后，向反应产物中滴加水，经浓缩后，以乙酸乙酯萃取，有机相以氯化钠溶液洗涤后，经硫酸钠干燥、浓缩制得化合物2。
8.据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3包括：将化合物2与盐酸溶液混合，加热回流反应2h。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，
所述盐酸溶液的浓度为2mol/L；
所述化合物2与盐酸溶液的质量-体积比为145g:500mL。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，
所述反应2h后，经冷却分离有机相，所述有机相以氯化钠溶液洗涤后，经硫酸钠干燥、浓缩制得AEEA。
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