CN113461711A - Pd-i配体的关键中间体的合成方法 - Google Patents

Pd-i配体的关键中间体的合成方法 Download PDF

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黄保华
刘小栋
徐伟
胡新礼
戴建
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明提供了一种PD‑I配体的关键中间体的合成方法，通过化合物2制得中间体5，将其直接溶于溶剂得化合物6；将化合物3和化合物4反应得化合物7；将化合物7回流后，浓缩至干溶解于四氢呋喃中，滴加至含有化合物6和正丁基锂溶液中；反应结束后得化合物8；向含有化合物8的干燥四氢呋喃中加入硼氢化锂，搅拌，淬灭，经萃取等步骤得粗品并纯化得化合物9；将化合物9和二氧化锰混于甲苯中，反应液冷却后过滤，滤液浓缩干后纯化得化合物10；在干燥的四氢呋喃中加入化合物10和Lawesson试剂，加热至回流至反应完成；将反应液浓缩干经纯化得化合物1。本发明路线仅有一步使用了金属催化，且该步骤远离最终化合物，极大降低了药物分子中的金属残留。

Description

PD-I配体的关键中间体的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种PD-I配体的关键中间体的合成方法。
背景技术
免疫系统在控制和根除癌症等疾病方面发挥着重要作用。然而，癌细胞能够发展新的办法来逃避或抑制免疫系统，以利于其生长。其中一种机制就是改变免疫细胞上共刺激和共抑制分子的表达。阻断抑制性免疫检查点的信号，如PD-I，已被证明是一种有希望和有效的治疗方式。
程序性死亡受体1(PD-I)，也称为CD279，是一种细胞表面受体，表达在活化T细胞、自然杀手T细胞、B细胞和巨噬细胞上。它作为一个内在的负反馈系统，防止T细胞的激活，这反过来又降低了自动免疫，促进自我容忍。此外，对于癌症和病毒感染等疾病中的抗原特异性T细胞，PD-1在抑制其反应方面有关键的作用。
临床前动物研究的几条证据表明，PD-I及其配体对免疫反应有负面调节。PD-I缺乏小鼠已被证明发展红斑狼疮状肾上腺炎和扩张性心肌病。使用慢性感染的LCMV模型，表明PD-I/PD-LI相互作用抑制病毒特异性CD8T细胞的活化、扩张和获取效应器功能。这些数据共同支持开发一种治疗方法，以阻止PD-I介导的抑制信号级联，以增强增强器"拯救"T细胞反应。因此，需要新的化合物来阻止PD-I/PD-LI蛋白/蛋白在相互作用。
式1是一种用来阻止PD-I/PD-LI蛋白/蛋白相互作用的化合物的关键中间体。该中间体可以衍生得到多种可用于PD-I/PD-LI蛋白/蛋白相互作用的候选药物。
Figure BDA0002432676280000021
现有的合成方法步骤繁琐，且反应中采用多次金属催化，导致最终的产物中可能会具有金属物质的残留，使得终产物纯度不够，对后续制备成药物应用带来影响。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种PD-I配体的关键中间体的合成方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
PD-I配体的关键中间体的合成方法，所述中间体的结构式为，
Figure BDA0002432676280000022
所述合成反应如下所示：
Figure BDA0002432676280000031
优选地，所述的PD-I配体的关键中间体的合成方法，包括如下步骤，
S1、化合物2溶于有机溶剂中，在催化剂作用下进行氢化；反应结束后，过滤，滤液浓缩干后得到中间体5；
S2、将中间体5直接溶于有机溶剂中，加入三乙胺，并缓慢滴加叠氮磷酸二苯酯制得化合物6；
S3、将化合物3和化合物4溶解于乙醇中，加入碳酸钾，置换氮气3次，在氮气保护下加入S-Phos，并升温至35℃-45℃反应10-15小时；
S4、反应结束后，降温至室温，过滤，浓缩，加入水和二氯甲烷，有机相用稀盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥，粗品用柱层析纯化得到化合物7；
S5、将S4制得的化合物7在二氯亚砜中回流后，在减压条件下浓缩至干，将上述混合物溶解于四氢呋喃中，在-78℃下，将其滴加至含有化合物6和正丁基锂的溶液中；
S6、反应结束后，恢复至室温，并缓慢加入氯化铵水溶液和二氯甲烷，有机相浓缩干后，经硅胶柱纯化得到化合物8；
S7、向化合物8的干燥的四氢呋喃溶液中加入硼氢化锂，在室温下搅拌4-6小时后，加入氯化铵水溶液进行淬灭；得到的混合物经二氯甲烷萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，在减压条件下进行浓缩，粗品在硅胶柱上进行纯化得到化合物9；
S8、将化合物9和二氧化锰混合于甲苯中；室温反应4-7小时后，加热至回流反应2小时，反应液冷却后过滤，滤液浓缩干后，经硅胶柱层析纯化得到化合物10；
S9、在干燥的四氢呋喃中加入化合物10和Lawesson试剂，在氮气保护条件下加热至回流直到反应完成；
S10、在减压条件下将反应液浓缩干，得到的混合物经过硅胶柱层析纯化得到化合物1。
优选地，所述S6和S7中的硅胶柱层析的系统为乙酸乙酯/石油醚系统。
优选地，所述S1中有机溶剂为四氢呋喃，催化剂为雷尼镍。
优选地，所述S2中通过滴加叠氮磷酸二苯酯反应结束后，将溶液浓缩后，加入二氯甲烷和水，有机相经碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱纯化得到化合物6。
优选地，所述S3中升温至40℃反应12小时。
优选地，所述S8中将化合物9和二氧化锰混合于甲苯，并在室温反应5小时。
本发明的有益效果体现在：本发明路线仅有一步使用了金属催化，且该步骤远离最终化合物，极大降低了药物分子中的金属残留。
具体实施方式
以下结合实施例具体阐述本发明的技术方案，本发明揭示了一种PD-I配体的关键中间体的合成方法。
实施例1
化合物6的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002432676280000051
2.43g化合物2溶于四氢呋喃中，在Raney Ni催化下进行氢化。反应结束后，过滤，滤液浓缩干后得到中间体5，直接投入下一步反应。将中间体5溶于四氢呋喃中，加入三乙胺，并缓慢滴加叠氮磷酸二苯酯(DPPA)。反应结束后，将溶液浓缩后，加入二氯甲烷和水，有机相经碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。最后硅胶柱纯化得到化合物6，1.74g，收率72％。
实施例2
化合物7的制备，其反应式如下所示，
Figure BDA0002432676280000052
1.2eq化合物3和340mg化合物4溶解于100mL乙醇中，加入5当量碳酸钾，置换氮气3次，在氮气保护下加入2mol％S-Phos，并升温至40℃反应12小时。反应结束后，降温至室温，过滤，浓缩，加入水和二氯甲烷，有机相用稀盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥。粗品用柱层析纯化得到化合物7，355mg，收率84％。
实施例3
化合物8的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002432676280000061
340mg化合物7在50mL二氯亚砜中回流后，在减压条件下浓缩至干。将上述混合物溶解于四氢呋喃中，在-78℃下，将其滴加至含有1当量化合物6和1.2当量正丁基锂的溶液中。反应结束后，恢复至室温，并缓慢加入氯化铵水溶液和二氯甲烷。有机相浓缩干后，经硅胶柱纯化得到化合物8，350mg，收率83％。
实施例4
化合物(式9)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002432676280000062
向含有化合物(式8)(436mg)的干燥的四氢呋喃溶液(20mL)中加入硼氢化锂(3当量)，在室温下搅拌5小时后，加入氯化铵水溶液进行淬灭。得到的混合物经二氯甲烷萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，在减压条件下进行浓缩。粗品在硅胶柱上进行纯化得到化合物9，383mg，产率93％。
实施例5
化合物10的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002432676280000063
将205mg化合物9和新制10当量二氧化锰混合于10mL甲苯中。室温反应5小时后，加热至回流反应2小时。反应液冷却后过滤，滤液浓缩干后，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物10，150mg，收率73％。
实施例6
化合物1的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002432676280000071
在5mL干燥的四氢呋喃中加入204mg化合物10和2当量Lawesson试剂。在氮气保护条件下加热至回流直到反应完成。然后在减压条件下将反应液完全浓缩干，得到的混合物经过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物1，162mg，79.8％。
当然本发明尚有多种具体的实施方式，在此就不一一列举。凡采用等同替换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。

Claims (7)

1.PD-I配体的关键中间体的合成方法，其特征在于：所述中间体的结构式为，
Figure FDA0002432676270000011
所述合成反应如下所示：
Figure FDA0002432676270000012
2.如权利要求1所述的PD-I配体的关键中间体的合成方法，其特征在于：包括如下步骤，
S1、化合物2溶于有机溶剂中，在催化剂作用下进行氢化；反应结束后，过滤，滤液浓缩干后得到中间体5；
S2、将中间体5直接溶于有机溶剂中，加入三乙胺，并缓慢滴加叠氮磷酸二苯酯制得化合物6；
S3、将化合物3和化合物4溶解于乙醇中，加入碳酸钾，置换氮气3次，在氮气保护下加入S-Phos，并升温至35℃-45℃反应10-15小时；
S4、反应结束后，降温至室温，过滤，浓缩，加入水和二氯甲烷，有机相用稀盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥，粗品用柱层析纯化得到化合物7；
S5、将S4制得的化合物7在二氯亚砜中回流后，在减压条件下浓缩至干，将上述混合物溶解于四氢呋喃中，在-78℃下，将其滴加至含有化合物6和正丁基锂的溶液中；
S6、反应结束后，恢复至室温，并缓慢加入氯化铵水溶液和二氯甲烷，有机相浓缩干后，经硅胶柱纯化得到化合物8；
S7、向化合物8的干燥的四氢呋喃溶液中加入硼氢化锂，在室温下搅拌4-6小时后，加入氯化铵水溶液进行淬灭；得到的混合物经二氯甲烷萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，在减压条件下进行浓缩，粗品在硅胶柱上进行纯化得到化合物9；
S8、将化合物9和二氧化锰混合于甲苯中；室温反应4-7小时后，加热至回流反应2小时，反应液冷却后过滤，滤液浓缩干后，经硅胶柱层析纯化得到化合物10；
S9、在干燥的四氢呋喃中加入化合物10和Lawesson试剂，在氮气保护条件下加热至回流直到反应完成；
S10、在减压条件下将反应液浓缩干，得到的混合物经过硅胶柱层析纯化得到化合物1。
3.如权利要求2所述的PD-I配体的关键中间体的合成方法，其特征在于：所述S6和S7中的硅胶柱层析的系统为乙酸乙酯/石油醚系统。
4.如权利要求2所述的PD-I配体的关键中间体的合成方法，其特征在于：所述S1中有机溶剂为四氢呋喃，催化剂为雷尼镍。
5.如权利要求2所述的PD-I配体的关键中间体的合成方法，其特征在于：所述S2中通过滴加叠氮磷酸二苯酯反应结束后，将溶液浓缩后，加入二氯甲烷和水，有机相经碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱纯化得到化合物6。
6.如权利要求2所述的PD-I配体的关键中间体的合成方法，其特征在于：所述S3中升温至40℃反应12小时。
7.如权利要求2所述的PD-I配体的关键中间体的合成方法，其特征在于：所述S8中将化合物9和二氧化锰混合于甲苯，并在室温反应5小时。
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