FI118206B - Bisfosfonihappojen märkärakeistusformulointi - Google Patents

Description

1 118206 > *l ,β ι

Bisfosfonihappojen märkärakeietusformulointi jj

Keksinnön tausta Lääketeollisuudessa käytetään erilaisia menetelmiä 5 farmaseuttisten aineiden yhdistämiseksi tablettiformuloik-si. Märkärakeistus on erityisesti yksi vallitsevimmista menetelmistä. Märkärakeistuksella valmistetut tabletit vaativat yleensä sideaineen lisäämistä tabletin pitämiseksi koossa.

10 Joukon erilaisia bisfosfonihappoja on esitetty ole van käyttökelpoisia sellaisten sairauksien hoidossa ja ennaltaehkäisyssä, joihin liittyy luun resorptio. Edustavia esimerkkejä esitetään seuraavissa patenttijulkaisuissa: US- ;'! patenttijulkaisu 3 962 432; US-patenttijulkaisu 4 054 598; ^ 15 US-patentti julkaisu 4 267 108; US-patenttijulkaisu :T; 4 327 039; US-patenttijulkaisu 4 621 077; US-patentti- i julkaisu 4 624 947; US-patenttijulkaisu 4 746 654; US-pa- -'v tentti julkaisu 4 922 077 ja julkaisu EP 0 252 504. Tavanomaiset menetelmät bisfosfonihappojen formuloimiseksi tab-20 leteiksi kärsivät kuitenkin vaikeuksista.

Märkärakeistetut formulat vaativat "sideineeksi" | kutsuttua ainetta, joka joutuessaan kosketukseen veden * * · · kanssa turpoaa tai alkaaliueta, jolloin muodostuu geelimäi- , • · *·.·. nen konsistenssi. Märkärakeistusformuloissa on käytetty pe- « · 25 rinteisesti sideaineina tärkkelystä, tärkkelysliisteriä, * * *

• I

**" gelatiinia ja selluloosamateriaaleja, kuten hydroksipropyy- . >; * · · *;!** limetyyliselluloosaa, hydroksietyyliselluloosaa, hydroksi- • · · *·* * propyyliselluloosaa ja polyvinyylipyrrolidonia. (Katso Rem ington's Pharmaceutical Sciences, 18. p., Mack Publishing * * ; *·· 30 Company, Easton, PA 1990, s. 1635 - 1636.) Mikrokiteistä Φ * · selluloosaa, kuten Avicel PH1101:tä, voidaan käyttää side- ; ]·. aineena tai puristusapuaineena kuivarakeistusformuloinnilla • * · *".* valmistetuissa koostumuksissa, mutta mikrokiteinen sellu- • * • · loosa toimii pääasiassa täyteaineena märkärakeistusformu- * * * V · 35 loissa, koska mikrokiteinen selluloosa menettää suuren osan • * : sitomisominaisuuksistaan kastuessaan.

• · 2 118206 Märkäsrakeistusmenetelmä auttaa muodostamaan agglo-meraatteja jauheista. Näitä agglomeraatteja kutsutaan "ra- ; keiksi". Tämä keksintö tarjoaa käyttöön märkärakeistetun ΐ bisfosfonihappoformulan ja menetelmän sen valmistamiseksi, 5 joiden yhteydessä tablettiformula ei sisällä sideainetta.

Itse lääkeaine toimii sen sijaan sideaineena. Erillisen sideaineen poissaolo pitää formulan yksinkertaisempana ja minimoi haittavaikutukset, joita sideaineilla voi olla liukenemiseen. Sideaineen eliminointi yksinkertaistaa myös for-10 mulan optimointia ja karakterisointia. 1

Keksinnön kuvaus

Tämä keksintö koskee ensimmäisenä suoritusmuotona I

menetelmää farmaseuttisten bisfosfonihappokoostumusten vai- | niistämiseksi märkärakeistusformuloinnilla. Tässä menetel-15 mässä käytetään seosta, joka käsittää bisfosfonihappoa ja hyvin pieniä määrä muita valmistusapuaineita ja johon ei lisätä sideainetta. Tämä tablettiformula valmistetaan (1) muodostamalla aktiivisen aineosan ja laimennus-aineiden jauhemainen seos, 20 (2) märkärakeistamalla jauhemainen seos käyttämällä vettä, niin että muodostuu rakeita, 1 • · :.· · (3) kuivaamalla rakeet veden poistamiseksi, (4) puristamalla voiteluainepitoinen raeseos halut-tuun tablettimuotoon; edellyttäen, että kun aktiivisena ai- • * .·· 25 neosana on 5 mg:n ekvivalentti 4 - amino-1-hydr oksi- 1 • · · · . butylideeni-1,1-bisfosfonihappoa, laimentimina on vedetön i1, * * * laktoosi ja mikrokiteinen selluloosa ja kuivausvaihe suori- · · tetaan paineilmakuivaajassa, silloin muodostuneita rakeita .. ei sekoiteta natriumkroskarmelloosin ja magnesiumstearaatin • · • 30 kanssa.

··· • · *···* Tarkemmin määriteltynä keksinnön tämä suoritusmuoto • koskee menetelmää bisfosfonihappoa aktiivisena aineosana • ♦ · · sisältävän tabletin valmistamiseksi, joka menetelmä käsit- ··· tää seuraavaa: • · · *** '35 (1) muodostetaan aktiivisen aineosan ja laimennus- • · ' ' 1 » · * "· aineiden jauhemainen seos käyttämällä sekoitinta, kuten 3 118206 planeettarakeistinta tai voimakaasti leikkaavaa rakeistinta, 3-25 minuuttia, (2) märkärakeistetaan jauhemainen seos lisäämällä vettä ja sekoittamalla samalla 2-30 minuuttia, niin että 5 muodostuu rakeita, (3) kuivataan rakeita veden poistamiseksi käyttämällä kuumennettua ilmaa 10 minuuttia - 24 tuntia kui- vaimessa (leijukerros- tai lautastyyppiä), (4) jauhetaan kuivatut rakeet yhtenäiseen hiukkas- 10 kokoon, (5) lisätään hajotusaine ja sekoitetaan sitä kuivattujen jauhettujen hiukkasten kanssa 2-30 minuuttia, i (6) lisätään hajotusainetta sisältävään seokseen voiteluaine ja sekoitetaan 30 sekuntia - 20 minuuttia ja 15 (7) puristetaan voiteluainepitoinen raeseos halut- * tuun tablettimuotoon. *

Yhdessä erityisen edullisessa menetelmässä käyte- -- tään voimakkaasti leikkaavaa rakeistinta sekoittimena, ja se käsittää seuraavat vaiheet: 20 (1) muodostetaan 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,1- 7 bisfosfonihapon, mikrokiteisen selluloosan, kuten Avicel : PHl01:n, ja laktoosin jauhemainen seos käyttämällä voimak- ····-- ·;·· kaasti leikkaavaa rakeistinta 3-5 minuuttia, (2) märkärakeistetaan jauhemainen seos lisäämällä • · • » 25 vettä ja sekoittamalla samalla 3-5 minuuttia voimakkaasti **’I leikkaavalla rakeistimella, niin että muodostuu rakeita, • · * ' • · · III (3) kuivataan rakeita veden poistamiseksi kuumenne- * * * • * tun ilman avulla kuivaamalla 10 minuuttia - 1 tunti leiju- kerroskuivaimella tai 12 - 24 tuntia lautaskuivaimella, • • * : ** 30 edullisesti leijukerroskuivaimella, • · · (4) jauhetaan kuivatut rakeet yhtenäiseen hiukkas- ♦ : kokoon käyttämällä vasara tyyppistä myllyä, ··· · ,···, (5) lisätään hajotusaine, natriumkroskarmel loosi • Φ [·* NF, tyyppi A, ja sekoitetaan sitä kuivattujen jauhettujen ·.* : 35 hiukkasten kanssa 3-8 minuuttia, • · • φ · φ φ · φ · 4 . 118206 (6) lisätään magnesiumstearaattivoiteluaine hajo-tusainetta natriumkroskarmelloosi NF, tyyppi A sisältävään seokseen ja sekoitetaan nauhasekoittimella tai planeetta-sekoittimella 3-8 minuuttia, 5 (7) puristetaan voiteluainepitoinen raeseos halut tuun tablettimuotoon ja (8) poistetaan tableteista pöly ja varastoidaan ne.

Yhdessä toisessa erityisen edullisessa menetelmässä käytetään sekoittimena planeettarakeistinta, ja se käsitit) tää seuraavat vaiheet: (1) muodostetaan 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l, 1-bisfosfonihapon, mikrokiteisen selluloosan, kuten Avicel PHlOlrn, ja laktoosin jauhemainen seos käyttämällä planeettarakeistinta 10 - 25 minuuttia, 15 (2) märkärakeistetaan jauhemainen seos lisäämällä vettä ja sekoittamalla samalla 3-10 minuuttia planeetta-rakeistimella, niin että muodostuu rakeita, (3) kuivataan rakeita veden poistamiseksi kuumennetun ilman avulla kuivaamalla 10 minuuttia - 1 tunti leiju-20 kerroskuivaimella tai 12 - 24 tuntia lautaskuivaimella, edullisesti leijukerroskuivaimella, # . . (4) jauhetaan kuivatut rakeet yhtenäiseen hiukkas- '1 2 ' kokoon käyttämällä vasaratyyppistä myllyä, ^ (5) lisätään hajotusaine, natriumkroskarmelloosi • · * ; ·' 25 NF, tyyppi A, ja sekoitetaan sitä kuivattujen jauhettujen • · · ...Ϊ hiukkasten kanssa 3-8 minuuttia, (6) lisätään magnesiumstearaattivoiteluaine hajo- | • · 2 :.ϊ ϊ tusainetta natriumkroskarmelloosi NF, tyyppi A sisältävään seokseen ja sekoitetaan nauhasekoittimella tai planeetta- ·*·.. 30 sekoittimella 3-8 minuuttia, - .3. (7) puristetaan voiteluainepitoinen raeseos halut- ··· • tuun tablettimuotoon ja * · * · (8) poistetaan tableteista pöly ja varastoidaan ne. f • · · : • # ♦ ·♦· * · · * · · · · · 2 »»· 3 ♦ · 118206 5

Vielä yhdessä toisessa erityisen edullisessa menetelmässä käytetään sekoittimena voimakkaasti leikkaavaa ra-keistinta, ja se käsittää seuraavat vaiheet: (1) muodostetaan 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,1-5 bisfosfonihapon, mikrokiteisen selluloosan, kuten Avicel PH101:n, ja laktoosin jauhemainen seos käyttämällä voimakkaasti leikkaavaa rakeistinta 3-5 minuuttia, (2) märkärakeistetaan jauhemainen seos lisäämällä vettä ja sekoittamalla samalla 3-5 minuuttia voimakkaasti 10 leikkaavalla rakeistimella, niin että muodostuu rakeita, (3) kuivataan rakeita veden poistamiseksi kuumennetun ilman avulla 10 minuuttia - 1 tunti käyttämällä leiju-kerroskuivainta, (4) jauhetaan kuivatut rakeet yhtenäiseen hiukkas-15 kokoon käyttämällä vasaratyyppistä myllyä, (5) lisätään hajotusaine, natriumkroskarmelloosi NF, tyyppi A, ja sekoitetaan sitä kuivattujen jauhettujen hiukkasten kanssa 3-8 minuuttia, (6) lisätään magnesiumstearaattivoiteluaine hajo- . - ie 20 tusainetta natriumkroskarmelloosi NF, tyyppi A sisältävään .-:1 seokseen ja sekoitetaan nauhasekoittimellä 3-8 minuuttia, : (7) puristetaan voiteluainepa toinen raeseos halut- • · · · ....i tuun tablettimuotoon ja (8) poistetaan tableteista pöly ja varastoidaan ne.

25 Rakeistus on menettely, jossa lisätään vettä jauhe- ***! maiseen seokseen sekoittaen, kunnes muodostuu rakeita. Ra- ? • i 1 j I" keistusvaihe voi kestää 2-30 minuuttia, edullisesti 2 - • φ · ’2 5 minuuttia. Voiteluvaihe on menettely, jossa seokseen li sätään voiteluainetta; voiteluvaihe voi kestää • · ϊ " 30 30 sekuntia - 20 minuuttia, edullisesti 3-8 minuuttia.

* · · Tässä esitettyä menetelmää käytetään kiinteiden an- « :.1. nostelumuotojen, nimittäin tablettien, valmistamiseen terä- * 1 1 '3 ,1··, peuttiseen antoon.

* · s * 1 1 ··« * · · • i « · • · · • ♦ · 2 ♦ · 118206 6

Edullisiin laimennusaineisiin kuuluvat laktoosi, mikrokiteinen selluloosa, kalsiumfosfaatti (-fosfaatit), mannitoli, jauhemainen selluloosa, esigelatinoitu tärkke- t lys ja muut sopivat laimennusaineet. Erityisen edullisia ΐ 5 ovat laktoosi ja mikrokiteinen selluloosa. Mikrokiteinen selluloosa NF, erityisesti Avicel PH101, joka on FMC Corp:n valmistaman mikrokiteisen selluloosan NF tavaramerkillä suojattu nimi, on erityisen edullinen.

Hajotusaine voi olla yksi muutamista muunnetuista 10 tärkkelyksistä tai muunnetuista selluloosapolymeereistä; * ‘1 erityisesti natriumkroskarmelloosi on edullinen. Natrium- kroskarmelloosia NF, tyyppi A on kaupallisesti saatavana kauppanimellä "Ac-di-sol". " f·

Edullisiin voiteluaineisiin kuuluvat magnesiumstea- 15 raatti, kalsiumstearaatti, steariinihappo, pinta-aktiivi- suusaineet, kuten natriumlauryylisulfaatti, propeeniglyko- ^ li, natriumdodekaanisulfonaatti, natriumoleaattisulfonaat- | ti ja stearaattien ja talkin kanssa sekoitettu natriumlau- raatti, natriumstearyylifumeraatti ja muut tunnetut voite- 20 luaineet. Magnesiumstearaatti on erityisen edullinen.

Esimerkkeihin bisfosfonihappoista, joita voidaan •t·' käyttää aktiivisina aineosina tämän keksinnön yhteydessä, • · · kuuluvat seuraavat: *·* · ... (a) 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l, 1-bisfosfoni- « « · • ·* 25 happo;

»M

• ••ϊ (b) N-metyyli-4-amino-l-hydroksibutylideeni-l, 1- bisfosfonihappo; • · t V* ί (c) 4-(N,N-dimetyyliamino)-l-hydroksibutylideeni- 1,1-bisfosfonihappo; **·.. 30 (d) 3-amino-l-hydroksipropylideeni-l, 1-bisfosfoni- .*··. happo; ··· . *. (e) 3-(N,N-dimetyyliamino)-l-hydroksipropylideeni- • · · ♦•j* 1,1-bisfosfonihappo; | • · ;· *·*·* (f) l-hydroksi-3-(N-metyyli-N-pentyyliamino)propy- :*·*: 35 lideeni-1,1-bisfosfonihappo; · • * # « *· 7 118206 (g) l-hydroksi-2-[3-pyridyyli]etylideeni-l, 1-bis-fosfonihappo; (h) 4-(hydroksimetyleeni-l, l-bisfosfonihappo)-pipe- ridiini s 5 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suolat.

Menetelmiä bisfosfonihappojen valmistamiseksi esitetään esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 3 962 432; US-patenttijulkaisussa 4 054 598; US-patenttijulkaisussa 4 267 108; US-patenttijulkaisussa 4 327 039; US-patentti-10 julkaisussa 4 407 761; US-patenttijulkaisussa 4 621 077; > US-patenttijulkaisussa 4 624 947; US-patenttijulkaisussa 4 746 654; US-patenttijulkaisussa 4 922 077 ja EP-julkai-sussa 0 252 504. Menetelmiä erityisesti 4-amino-l-hydrok-sibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon ja 4-amino-l-hydroksibu-15 tylideeni-1,1-bisfosfonihapon mononatriumsuolatrihydraatin valmistamiseksi esitetään US-patenttijulkaisussa 4 407 761 ja vastaavasti US-patenttijulkaisussa 4 922 077. |

Bisfosfonihappojen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan myös käyttää tämän keksinnön yhteydessä.

20 Esimerkkeihin bisfosfonihappojen emässuoloista kuuluvat ammoniumsuolat, alkalimetallisuolat, kuten kalium- ja nat- f • t1t riumsuolat (mukaan luettuina mono-, di- ja trinatriumsuo- • · · ! lat) (jotka ovat edullisia), maa-alkalimetallisuolat, ku- ' • · ,, , ten kalsium- ja magnesiumsuolat, orgaanisten emästen, ku- t ·1 25 ten disykloheksyyliamiinin ja N-metyyli-D-glukamiinin, · · *·.ί kanssa muodostetut suolat ja aminohappojen, kuten arginii- :.i.: nin, lysiinin jne., kanssa muodostetut suolat. Myrkyttö- ··'''' -'f V : mät, fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat edullisia. i

Suoloja voidaan valmistaa alalla tunnetuin, kuten US-pa- ;2„ 30 tentti julkaisussa 4 922 077 kuvatuin, menetelmin.

;3· Tämän keksinnön yhteydessä on edullista, että bis- • 1 1 . fosfonihappo on 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,1-bisfos- • · · ' ' ·" · fonihappo. Vielä edullisempaa on, että bisfosfonihappo on • f 7 *·.·1 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l, 1-bisfosfonihapon natrium- • ·· • · i • ♦ · m

'"S

· ··· 2 • ·· 3 • · „ 118206 O' s suola, erityisesti 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,1-bis- ΐ fosfonihapon mononatriumsuolatrihydraatti.

Edulliset farmaseuttiset koostumukset käsittävät noin 0,5 - 40 paino-% bisfosfonihappoa aktiivisena aine- i 5 osana; noin 10 - 80 paino-% vedetöntä laktoosia tai vesi- " pitoista nopeajuoksuista laktoosia; noin 5-50 paino-% mikrokiteistä selluloosaa ja noin 0,1-5 paino-% magne- ^ siumstearaattia.

Edulliset farmaseuttiset koostumukset ovat yleensä 10 tablettien muodossa. Tablettien nettomassa voi olla esi- * merkiksi 50 mg - 1,0 g, edullisemmin 100 - 500 mg ja vielä edullisemmin 150 - 300 mg.

Tämän keksinnön mukaiset edullisemmat farmaseuttiset koostumukset käsittävät noin 0,5 - 25 paino-% bis-15 fosfonihappoa, jona tulevat kyseeseen 4-amlno-l-hydroksi- butylideeni-1,1-bisfosfonihappo ja 4-amino-l-hydroksibuty- .

lideeni-1,1-bisfosfonihapon mononatriumsuolatrihydraatti; .-· noin 30 - 70 paino-% vedetöntä laktoosia tai vesipitoista nopeajuoksuista laktoosia; noin 30 - 50 paino-% mikroki-20 teistä selluloosaa; noin 0,1 - 2 paino-% magnesiumstea- raattia ja noin 0,5 - 2 paino-% hajotusainetta, kuten nat- - Λ , , riumkroskarmelloosia.

• · · *·* | Erityisen edulliset farmaseuttiset koostumukset käsittävät noin 1-25 paino-% aktiivista aineosaa; noin ♦ 1 : .* 25 40 - 60 paino-% vedetöntä laktoosia; noin 35 - 45 paino-% ...T mikrokiteistä selluloosaa; noin 0,5-2 paino-% natrium- ϊ,ϊ,ϊ kroskarmelloosia ja noin 0,1 - 1 paino-% magnesiumstea- :T: raattia. Kaupalliseen kehittämiseen ajatellut edulliset vf farmaseuttiset koostumukset ovat seuraavanlaisia: ’iftl |*.t> 30 Tabletit, joiden teho vastaa 2,5 mg:aa vapaata hap- poa: noin 1,63 paino-% 4-amino-l-hydroksibutylideeni- • · » i·: : 1,1-bisfosfonihapon mononatriumsuolatrihydraattia; noin ;f ·· ·...· 56,87 paino-% vedetöntä laktoosia; noin 40 paino-% mikro- • - · ··· • · · • · • •e.'· • *· • · 9 1 1 8206 ·ϊ kiteistä selluloosaa; noin 1 paino-% natriumkroskarmel-loosia ja noin 0,5 paino-% magnesiumstearaattia.

Tabletit, joiden teho vastaa 5 mg:aa vapaata happoa: 5 noin 3,25 paino-% 4-amino-l-hydroksibutylideeni- 1.1- bisfosfonihapon mononatriumsuolatrihydraattia; noin 55,25 paino-% vedetöntä laktoosia; noin 40 paino-% mikro-kiteistä selluloosaa; noin 1 paino-% natriumkroskarmelloo-sia ja noin 0,5 paino-% magnesiumstearaattia.

10 Tabletit, joiden teho vastaa 10 mg:aa vapaata hap- poa: noin 6,5 paino-% 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l, 1-bisfosfonihapon mononatriumsuolatrihydraattia; noin 52,0 paino-% vedetöntä laktoosia; noin 40 paino-% mikroki-15 teistä selluloosaa; noin 1 paino-% natriumkroskarmelloosia ja noin 0,5 paino-% magnesiumstearaattia.

Tabletit, joiden teho vastaa 20 mg:aa vapaata hap- " poa: noin 13,0 paino-% 4-amino-l-hydroksibutylideeni- 20 1,1-bisfosfonihapon mononatriumsuolatrihydraattia; noin 45,5 paino-% vedetöntä laktoosia; noin 40 paino-% mikroki- , . teistä selluloosaa; noin 1 paino-% natriumkroskarmelloosia ~ • · · 1 * ja noin 0,5 paino-% magnesiumstearaattia.

···*·'.

Tabletit, joiden teho vastaa 40 mg:aa vapaata hap- • 9 · i ·* 25 poa: noin 26,0 paino-% 4-amino-l-hydroksibutylideeni- 1.1- bisfosfonihapon mononatriumsuolatrihydraattia; noin :*Γ: 32,5 paino-% vedetöntä laktoosia; noin 40 paino-% mikroki- teistä selluloosaa; noin 1 paino-% natriumkroskarmelloosia •\e 30 ja noin 0,5 paino-% magnesiumstearaattia.

.···. Kukin teholtaan edellä mainittu tabletti formuloi- • 4 ·«· , ·, daan edullisesti 200 mg:n tabletiksi, joka sisältää •·; ί 0,05 ml puhdistettua vettä (USP) tablettia kohden.

*...* Tämän keksinnön mukaiset farmaseuttiset tabletti- ;*·*· 35 koostumukset voivat sisältää myös yhtä tai useampaa muuta * · ··· • · * * · 118206 10 formulointiaineosaa, joina tulevat kyseeseen monet erilaiset lääkkeidenformulointialalla tunnetut jatkeaineet. Tabletin toivottujen ominaisuuksien mukaan voidaan valita mikä tahansa määrä aineosia, yksinään tai yhdistelmänä, 4 5 sen perusteella, miten niitä käytetään tunnetusti tablet-tikoostumusten valmistuksessa. Mainitunlaisiin aineosiin kuuluvat, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta, laimen-nusaineet, puristusapuaineet, hajotusaineet, voiteluaineet, aromiaineet, arominvahventeet, makeutusaineet ja 10 säilöntäaineet. Tämän keksinnön mukaiset farmaseuttiset :¾ tablettikoostumukset eivät kuitenkaan vaadi erillisen sitovan jatkeaineen lisäämistä, koska aktiivinen aineosa toimii itse sideaineena märkärakeistuksessa. f

Termi "tabletti" on tässä käytettynä tarkoitettu 15 kattamaan muodoltaan ja kooltaan kaikenlaiset, päällyste tyt ja päällystämättömät, puristetut farmaseuttiset annos-teluformulat. Aineisiin, joita voidaan käyttää päällystä- | miseen, kuuluvat hydroksipropyylimetyyliselluloosa, hyd-roksipropyyliselluloosa, titaanidioksidi, talkki, makeu-20 tusaineet ja väriaineet.

·.£? Tämän keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumuk- f • t.t set ovat käyttökelpoisia kalsium- tai fosfaattiaineenvaih- '4 • · · *** dunnan häiriöiden ja niihin liittyvien sairauksien terä- * f · a · ,, , peuttiseen tai profylaktiseen hoitoon. Nämä sairaudet voi- * i * ·’ 25 daan jakaa seuraaviin kahteen ryhmään: • · · ···! 1. kalsiumsuolojen, pääasiassa kalsiumfosfaatin,

epänormaali (ektooppinen) kerääntyminen, kudosten patolo- I

* · · ί ginen kovettuminen ja luuepämuodostumat; 2. tilat, joissa voi olla hyötyä luun resroption 30 vähentämisestä. Luun resorption vähentämisen pitäisi pa- 4 .***. rantaa tasapainoa resorption ja muodostumisen välillä, ·· .*, vähentää luukatoa tai johtaa luun lisääntymiseen. Luun « · '' '·£ •"J resorption vähentäminen saattaa lievittää osteolyyttisiin • · *"·* leesioihin liittyvää kipua ja vähentää mainittujen leesi- ·*·*· 35 oiden esiintymistä ja/tai kasvua.

• · • · · ' · ·=; ♦···; • ♦ 118206 11 Näihin sairauksiin kuuluvat osteoporoosi (mukaan ..

luettuina estrogeenivajauksen, liikkumattomuuden ja gluko-kortikoidien aiheuttama ja seniili osteoporoosi), osteo-dystrofia, Pagetin tauti, myositis ossificans, Bechterewin 5 tauti, pahanlaatuinen hyperkalsemia, metastaattinen luu-sairaus, periodontiitti, kolelitiaasi, nefrolitiaasi, uro-litiaasi, virtsakivi, valtimoiden kovettuminen (skleroosi), artriitti, bursiitti, neuriitti ja tetania.

Lisääntyneeseen luun resorptioon voi liittyä plas-10 man patologisen korkea kalsium- ja fosfaattipitoisuus, mitä keksinnön mukaisten farmaseuttisten koostumusten käyttö lievittäisi.

Seuraavat esimerkit annetaan tämän keksinnön valai- § semiseksi, eikä niitä tule ymmärtää keksinnön suoja-alaa '"k, 15 tai henkeä rajoittaviksi.

Esimerkki 1

Menettely 2,5 mg tehoainetta sisältävien 4-amino-1- | hydroksibutylideeni -1,1 -bi s f osf onihappotablett ien valmistamiseksi 20 Aineosat Tablettia 10 000 tab- kohden lettiä kohden i • m • · :1: · Aktiivinen aineosa (mono- • ' 1 • · · · 1 25 natriumsuolan trihydraatti) 3,26 mg 32,6 g ·· · ^ · - ί Vedetön laktoosi NF 113,74 mg 1 137,4 g ,,1·1 Mikrokiteinen selluloosa NF 80,0 mg 800,0 g ί,ί,ί Magnesium Stearate

Impalpable Powder NF 1,00 mg 10,0 g 30 Croscarmellose Sodium ”.t# NF Type A 2,00 mg 20,0 g ··♦ • 1 • · *" Aktiivista aineosaa (vastaa 2,5 mg:aa vedetöntä ί.ί ϊ vapaata happoa tablettia kohden) sekoitettiin mikrokitei- ··· . ··>? 35 sen selluloosan NF ja vedettömän laktoosin NF kanssa voi-makkaasti leikkaavassa sekoittimessa 3 minuuttia. Rakeis- i « · · • ♦ · ...

• ·· · • · 118206 12

tusliuote (550 ml vettä) lisättiin tähän seokseen 2 minuutin aikana sekoittimen käydessä. Kasteltu massa kuivattiin leijukerroskuivaimessa sisääntulolämpötilan ollessa 50 °C. Kuivattu materiaali jauhettiin sitten käyttämällä I

5 FITZPATRICK J -myllyä (vasaratyyppinen mylly) hienojakoisiksi rakeiksi. Jauhatuksen jälkeen lisättiin seokseen Croscarmellose Sodium NF Type A (hajotusaine) ja sekoitet- f tiin 5 minuuttia nauhasekoittimessa. Magnesium Stearate Impalpable Powder NF (voiteluaine) lisättiin tähän seok-10 seen 60 meshin seulan läpi ja sekoitettiin vielä 4 minuuttia. Voiteluainepitoinen seos puristettiin 2,5 mg aktiivista aineosaa sisältäviksi tableteiksi.

Esimerkki 2

Menettely 10 mg tehoainetta sisältävien 4-amino-l-15 hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihappotablettien valmistamiseksi

Aineosat Tablettia 10 000 tab- kohden lettiä kohden 20 -

Aktiivinen aineosa (mono- natriumsuolan trihydraatti) 13,05 mg 130,5 g f . , Vedetön laktoosi NF 103,95 mg 1 039,5 g • » « ^ ^ | Mikrokiteinen selluloosa NF 80,0 mg 800,0 g *;· ; .£ 25 Magnesium Stearate ί .1 Impalpable Powder NF 1,00 mg 10,0 g

Croscarmellose Sodium \:V NF Type A 2,00 mg 20,0 g § • ·· ··· • · · 30 Tabletit valmistettiin olennaisesti esimerkin 1 j\t mukaisella menettelyllä.

•s#·.·· • · • · ··· • ; • » ··♦···· • · » .,<5

• · 1 · V

• · · • · ··1 » · « » · · *·· · · • · · • m 118206 13

Esimerkki 3

Menettely 20 mg tehoainetta sisältävien 4-amino-l-hydroksibutylideeni-1,1-bisf osf onihappo tablet tien valmistamiseksi -H

5 Aineosat Tablettia 10 000 tab- kohden lettiä kohden 10 Aktiivinen aineosa (mono- natriumsuolan trihydraatti) 26,11 mg 261,1 g

Vedetön laktoosi NF 90,89 mg 908,9 g

Mikrokiteinen selluloosa NF 80,0 mg 800,0 g

Magnesium Stearate f 15 Impalpable Powder NF 1,0 mg 10,0 g

Croscarmellose Sodium NF Type A 2,0 mg 20,0 g

Tabletit valmistettiin olennaisesti esimerkin 1 20 mukaisella menettelyllä.

Vaikka edellä olevassa selityksessä esitetään tämän keksinnön periaatteet ja annetaan esimerkkejä asian valai- § semiseksi, ymmärrettäneen, että keksintö kattaa käytännös- * · :,· · Sä kaikki tässä kuvattuihin menettelyihin kohdistuvat ti- a *!1 ϊ 25 läpäiset muutokset, sovellutukset, muunnokset, poistot tai :1·1! lisäykset, jotka ovat seuraavien patenttivaatimusten ja ··· niiden vastineiden suoja-alan piirissä.

• · · · • -v • · '·:+ • · · • · · • · a • · • 1 • · · Ψ e1 • M '-τ1 • · • · ··· • · ···' • · · ·** - ····.·> ·1· ' • · • · 1 . 7 • · · ···'.

• · • · · .

Claims (21)

118206

1. Menetelmä sellaisen tabletin valmistamiseksi, joka sisältää aktiivista aineosaa, joka on sideaine ja joka 5 on jokin seuraavista: 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,1-bisfosfonihappo; N-metyyli-4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,1-bisfos-fonihappo; 4-(N,N-dimetyyliamino)-1-hydroksibutylideeni-l,1- 10 bisfosfonihappo; 3-amino-l-hydroksipropylideeni-l,1-bisfosfonihappo; 3- (N, N-dimetyyliamino)-1-hydroksipropylideeni-l, 1-bisfosfonihappo; l-hydroksi-3-(N-metyyli-N-pentyyliamino)propylidee-15 ni-1,1-bisfosfonihappo; l-hydroksi-2-[3-pyridyyli] etylideeni-1,1-bisfosfo- .·, ni happo; ja 4- (hydroksimetyleeni-1,1-bisfosfonihappo)-piperi- diini 20 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, •*l tunnettu siitä, että menetelmä käsittää seuraavaa: • · :.· · (1) muodostetaan aktiivisen aineosan ja laimennus- aineiden jauhemainen seos, ·*·*: (2) märkärakeistetaan jauhemainen seos käyttämällä * * •J. 25 vettä, niin että muodostuu rakeita, ···· . .·. (3) kuivataan rakeet veden poistamiseksi, ja ; « * · (4) puristetaan kuivatut rakeet haluttuun tabletti- · · muotoon; edellyttäen, että kun aktiivisena aineosana on 5 mg:n ekvivalentti 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l, 1-bisfos-• · ^ ·__]* 30 fonihappoa, laimentimina on vedetön laktoosi ja mikrokitei- r • ♦ *···* nen selluloosa ja kuivausvaihe suoritetaan paineilmakuivaa- : jassa, silloin muodostuneita rakeita ei sekoiteta natrium- : * · * * kroskarmelloosin ja magnesiumstearaatin kanssa. * * *

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, f « · · *** * 35 tunnettu siitä, että aktiivinen aineosa on 4-amino- ♦ · · . *· *! 1-hydroksibutylideeni-l, 1-bisfosfonihappo. ' 118206

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, f tunnettu siitä, että aktiivinen aineosa on 4-amino-l-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon mononatriumsuola.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että aktiivinen aineosa on 4-amino- 1-hydroksibutylideeni-l, 1-bisfosfonihapon mononatriumsuo- ;; latrihydraatti. ^

5. Patenttivaatimuksen 1, 2, 3 tai 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää seu- 10 raavaa: (1) muodostetaan aktiivisen aineosan ja laimennus-aineiden jauhemainen seos käyttämällä sekoitinta, kuten planeettarakeistinta tai voimakaasti leikkaavaa rakeistin- ·' ta, 3-25 minuuttia, 15 : (2) märkärakeistetaan jauhemainen seos lisäämällä v vettä ja sekoittamalla samalla 2-30 minuuttia, niin että g muodostuu rakeita, (3) kuivataan rakeita veden poistamiseksi käyttämällä kuumennettua ilmaa 10 minuuttia - 24 tuntia, 20 (4) jauhetaan kuivatut rakeet yhtenäiseen hiukkas- kokoon, ·.· · (5) lisätään hajotusaine ja sekoitetaan sitä kui- *:· : vattujen jauhettujen hiukkasten kanssa 2-30 minuuttia, (6) lisätään hajotusainetta sisältävään seokseen • · ... 25 voiteluaine ja sekoitetaan 30 sekuntia - 20 minuuttia ja ; ···· . .·. (7) puristetaan kuivatut rakeet haluttuun tabletti- • * · ♦ .· muotoon. t • · · • · · ^

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, .. tunnettu siitä, että laimennusaineet on valittu • · • 30 ryhmästä, jonka muodostavat laktoosi, mikrokiteinen sellu- • · *···* loosa, kalsiumfosfaatti, mannitoli, jauhemainen selluloosa • ja esigelatinoitu tärkkelys. :: • · * *

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, .’· * » r • · · tunnettu siitä, että laimennusaineet ovat laktoosi • * · ’·* * 35 ja mikrokiteinen selluloosa. • · • » · • · · « · 118206

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, !' tunnettu siitä, että laktoosi on vedetön laktoosi NF ja mikrokiteinen selluloosa on Avicel PH101.

9. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, 1 5 tunnettu siitä, että hajotusaineet on valittu ryhmästä, jonka muodostavat muunnettu tärkkelys, muunnettu selluloosapolymeeri, natriumkroskarmelloosi tai niiden jokin yhdistelmä.

10. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että hajotusaine on natriumkroskarmelloosi.

11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hajotusaine on natriumkroskar- ' melloosi NF, tyyppi A.

12. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että voiteluaine on valittu ryhmästä, jonka muodostavat magnesiumstearaatti, kalsiumstearaat-ti, steariinihappo, natriumlauryylisulfaatti, propeenigly- 7 köli, natriumdodekaanisulfonaatti, natriuraoleaattisulfo- 20 naatti ja stearaattien ja talkin kanssa sekoitettu natrium- ί lauraatti ja natriumstearyylifumaraatti.

• · : : : 13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, ·:·; tunnettu siitä, että voiteluaine on magnesiumstea- j ·1·1. raatti. • ·

14. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, • · »t tunnettu siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: • 1 · #·|1ί (1) muodostetaan 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l, 1- ί • t · bisfosfonihapon, mikrokiteisen selluloosan ja laktoosin Γ .. jauhemainen seos käyttämällä voimakkaasti leikkaavaa ra- ΐ * 1 • 2 30 keistinta 3-5 minuuttia, 7 • · · • · *·..1 (2) märkärakeistetaan jauhemainen seos lisäämällä ·1· vettä ja sekoittamalla samalla 3-5 minuuttia voimakkaasti i • · · · leikkaavalla rakeistimella, niin että muodostuu rakeita, • ♦ · (3) kuivataan rakeita veden poistamiseksi kuumenne- j ♦ 1 1 *·1 1 35 tun ilman avulla kuivaamalla 10 minuuttia - 1 tunti leiju- * · 1 2 " kerroskuivaimella tai 12 - 24 tuntia lautaskuivaimella, 118206 (4) jauhetaan kuivatut rakeet yhtenäiseen hiukkas- kokoon käyttämällä vasaratyyppistä myllyä, V (5) lisätään hajotusaine natriumkroskarmelloosi NF, { tyyppi A, ja sekoitetaan sitä kuivattujen jauhettujen hiuk- 5 kasten kanssa 3-8 minuuttia, (6) lisätään magnesiumstearaattivoiteluaine seokseen, joka sisältää hajotusainetta natriumkroskarmelloosi NF, tyyppi A, ja sekoitetaan nauhasekoittimella tai pla-neettasekoittimella 3-8 minuuttia, 10 (7) puristetaan voiteluainepitoinen raeseos halut tuun tablettimuotoon ja (8) poistetaan tableteista pöly ja varastoidaan ne. . ·7;'.ι

15. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: 15 (1) muodostetaan 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l, 1- bisfosfonihapon, mikrokiteisen selluloosan ja laktoosin * jauhemainen seos käyttämällä planeettarakeistinta 10 - 25 y minuuttia, (2) märkärakeistetaan jauhemainen seos lisäämällä 20 vettä ja sekoittamalla samalla 3-10 minuuttia planeetta-rakeistimella, niin että muodostuu rakeita, • (3) kuivataan rakeita veden poistamiseksi kuumenne- * * · · ... : tun ilman avulla kuivaamalla 10 minuuttia - 1 tunti leiju- • * kerroskuivaimella tai 12 - 24 tuntia lautaskuivaimella, * * ' M Wt 25 (4) jauhetaan kuivatut rakeet yhtenäiseen hiukkas- "" kokoon käyttämällä vasaratyyppistä myllyä, • · ♦ « · « I" (5) lisätään hajotusaine natriumkroskarmelloosi NF, • 4 · *·' tyyppi A, ja sekoitetaan sitä kuivattujen jauhettujen hiuk- 1 kasten kanssa 3-8 minuuttia, ·· : *·· 30 (6) lisätään magnesiumstearaattivoiteluaine ha jo- 1 ·*· :...S tusainetta natriumkroskarmelloosi NF, tyyppi A sisältävään : seokseen ja sekoitetaan nauhasekoittimella tai planeettara- • · » ’·«* keistimella 3-8 minuuttia, * · *" (7) puristetaan voiteluainepitoinen raeseos halut- ··* V : 35 tuun tablettimuotoon ja • · V*: (8) poistetaan tableteista pöly ja varastoidaan ne. ' 18 118206

16. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: (1) muodostetaan 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l, 1-bisfosfonihapon, mikrokiteisen selluloosan Avicel PH101, ja 5 laktoosin jauhemainen seos käyttämällä voimakkaasti leik-kaavaa rakeistinta 3-5 minuuttia, (2) märkärakeistetaan jauhemainen seos lisäämällä vettä ja sekoittamalla samalla 3-5 minuuttia voimakkaasti , leikkaavalla rakeistimella, niin että muodostuu rakeita, 10 (3) kuivataan rakeita veden poistamiseksi kuumenne tun ilman avulla 10 minuuttia - 1 tunti käyttämällä leiju-kerrosku i vainta, '· (4) jauhetaan kuivatut rakeet yhtenäiseen hiukkas- - f kokoon käyttämällä vasaratyyppistä myllyä, 15 (5) lisätään hajotusaine natriumkroskarmelloosi NF, tyyppi A, ja sekoitetaan sitä kuivattujen jauhettujen hiuk-kas ten kanssa 3-8 minuuttia, · (6) lisätään magnesiumstearaattivoiteluaine hajo-tusainetta natriumkroskarmelloosi NF, tyyppi A sisältävään 20 seokseen ja sekoitetaan nauhasekoittimella 3-8 minuuttia, j (7) puristetaan voiteluainepatoinen raeseos halut- ί tuun tablettimuotoon ja • · * “* ··· · : (8) poistetaan tableteista pöly ja varastoidaan ne. • * *

17. Kiinteä annostelumuoto, joka sisältää aktiivis- l 25 ta aineosaa, joka on jokin seuraavista: ··· **” 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,1-bisfosfonihappo; • · ♦ **j·* N-metyyli-4-amino-l-hydroksibutylideeni-l, 1-bisfos- ♦ ♦ *·* * fonihappo; 4-(N,N-dimetyyliamino)-1-hydroksibutylideeni-l, 1- ·· • *·· 30 bisfosfonihappo; • * » 3-amino-l-hydroksipropylideeni-l, 1-bisfosfonihappo; • ]·, 3-(N, N-dimetyyliamino)-1-hydroksipropylideeni-l, 1- bisfosfonihappo; • · "* l-hydroksi-3-(N-metyyli-N-pentyyliamino)propylidee- J *·· : 35 ni-1,1-bisfosfonihappo; • · • · · * ·· • Φ 118206 l-hydroksi-2-[3-pyridyyli]etylideeni-1,l-bisfosfo-nihappo; ja ; 4-(hydroksimetyleeni-1,1-bisfosfonihappo)-piperi- · diini - 5 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että annostelumuoto on saatavissa jonkin patenttivaatimuksen 1-16 mukaisella menetelmällä.

18. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se on tabletti, joka on saatavissa märkärakeistuk-10 sella ja käsittää 0,5 - 25 paino-% aktiivista aineosaa, joka on sideaine ja joka on jokin seuraavista: 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,1-bisfosfonihappo; N-metyyli-4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,1-bisfos- " fonihappo; .· 15 4-(N,N-dimetyyliamino)-1-hydroksibutylideeni-l,1- bisfosfonihappo; 1 3-amino-1-hydroksipropylideeni-l,1-bisfosfonihappo; 3-(N,N-dimetyyliamino)-1-hydroksipropylideeni-l,1-bisfosfonihappo; 20. l-hydroksi-3-(N-metyyli-N-pentyyliamino)propylidee- ni-1,l-bisfosfonihappo; . • · : l-hydroksi-2-[3-pyridyyli] etylideeni-1, l-bisfosfo- . ”**i nihappo; ja i**j: 4-(hydroksimetyleeni-1,1-bisfosfonihappo) piperidii- •i* 25 ni • · · · . tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, ja • · · 30 - 70 paino-% vedetöntä laktoosia tai vesipitoista nopea- ’ juoksuista laktoosia; 30 - 50 paino-% mikrokiteistä sellu- .. loosaa ja 0,1 - 2 paino-% magnesiumstearaattia, edellyttä- 7 • * · 30 en, että koostumus ei sisällä lisäksi natriumkroskarmel- • * ’**·* loosia. • * ί ϊ ϊ

19. Patenttivaatimuksen 17 tai 18 mukainen far- • · * φ maseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että aktii- • · · vinen aineosa on 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l, 1-bisfos- /; • · · . 35 fonihappo. • · · » » * » 118206 A ,' $ι

20. Patenttivaatimuksen 17 tai 18 mukainen far- n rtiaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että aktiivinen aineosa on 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,1-bisfos-fonihapon mononatriumsuola. . j1

21. Patenttivaatimuksen 17 tai 18 mukainen far maseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että aktiivinen aineosa on 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,1-bisfos-fonihapon mononatriumsuolatrihydraatti. • φ • 1 9 • · · -·1·· • 1 • · · • · · « 1 • · e1···'-' • · · ' -*·»· · · ' ···'· ··· ··1 '·'· ···' • · · · ' ·· ' · • · ί. • · · • · · • · * · • « · * • 1 * 1 · • · · • 1 · · * · · " • · • · * 1 1 * • 1 · • 1 · * · · · • · · • ·· ♦ · 118206