DE69528525T2 - Feuchtgranulierung formulierung für bisphosphonsäuren - Google Patents
Feuchtgranulierung formulierung für bisphosphonsäurenInfo
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Description
- Die pharmazeutische Industrie setzt verschiedene Verfahren zur Compoundierung von pharmazeutischen Mitteln in Tablettenformulierungen ein. Speziell die Naßgranulation ist eines der gängigsten Verfahren. Tabletten, die durch Naßgranulation hergestellt werden, erfordern die Zugabe eines Bindemittels, um die Tablette zusammenzuhalten.
- Eine Reihe von Bisphosphonsäuren wurde als bei der Behandlung und Prävention von mit Knochenresorption verbundenen Erkrankungen geeignet offenbart. Repräsentative Beispiele können im folgenden gefunden werden: US-Patent Nr. 3 962 432, US-Patent Nr. 4 054 598, US-Patent Nr. 4 267 108, US-Patent Nr. 4 327 039, US-Patent Nr. 4 621 077, US-Patent Nr. 4 624 947, US-Patent Nr. 4 746 654, US-Patent Nr. 4 922 007 und EPA-Patentveröffentl, Nr. 0 252 504. Die Standardverfahren zur Tablettenformulierung von Bisphosphonsäuren leiden jedoch an Schwierigkeiten.
- Die US-A-5344825 (Ciba-Geigy Corp.) offenbart eine Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung, welche ein Methandiphosphonsäurederivat und ein kationisches makroporöses Ionenaustauschharz enthält, die, zusammen mit üblichen Hilfsstoffen, einschließlich eines Bindemittels, direkt zu einer Tablette verpreßt werden können. Alternativ können Körnchen, die den Wirkstoff und das Harz zusammen mit üblichen Hilfsstoffen, einschließlich eines Bindemittels, enthalten, zu einer Tablette verpreßt werden.
- Die US-A-5096717 (Ciba-Geigy Corporation) offenbart doppelt beschichtete Körnchen, die Dinatriumpamidronat und Zusatzstoffe enthalten, welche in der pharmazeutischen Technologie der Tablettenherstellungsverfahren üblich sind, einschließlich eines Bindemittels. Die Körnchen können zu Tabletten verpreßt werden.
- Die US-A-4711880 (Ciba-Geigy Corporation und Henkel Kommanditgesellschaft auf Aktien) offenbart Körnchen, die Dinatriumpamidronat und ein Bindemittel, wie z. B. Weizenstärke, enthalten, welche verpreßt werden, um Tabletten zu erzeugen.
- Die WO-A-9412200 (Merck & Co., Inc), die für die Neuheitszwecke Stand der Technik ist, offenbart nur ein Naßgranulationsverfahren zur Herstellung einer Tablette, wobei der Wirkstoff ein 5-mg-Äquivalent von 4- Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure ist, die Verdünnungsmittel wasserfreie Lactose und mikrokristalline Cellulose sind und das Trocknen in einem Gebläselufttrockner durchgeführt wird. Die resultierenden Körnchen werden mit Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat vermischt.
- Naßgranulationsformulierungen müssen ein Mittel besitzen, das "Bindemittel" genannt wird, das beim Kontakt mit Wasser aufquellt oder sich zu lösen beginnt, wobei eine gelartige Konsistenz gebildet wird. Herkömmlicherweise werden Stärke, Stärkepaste, Gelatine und Celluloseabkömmlinge, wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, als Bindemittel bei Naßgranulationsformulierungen verwendet. (Siehe Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, (Mack Publishing Company: Zaston, PA, 1990), S. 1635-1636). Mikrokristalline Cellulose, wie z. B. Avicel PH101, kann als ein Bindemittel oder Kompressionshilfsmittel in Zusammensetzungen, die durch Trockengranulationsformulierung hergestellt werden, eingesetzt werden, bei Naßgranulationsformulierungen dient die mikrokristalline Cellulose jedoch hauptsächlich als Massebildner, da die mikrokristalline Cellulose beim Anfeuchten viel von ihren Bindungseigenschaften verliert.
- Das Naßgranulationsverfahren unterstützt die Bildung von Pulveragglomeraten. Diese Agglomerate werden "Körnchen" genannt. Die vorliegende Erfindung stellt eine naßgranulierte Formulierung von Bisphosphonsäuren und ein Verfahren dafür zur Verfügung, wobei die Tablettenformulierung keinerlei Bindemittel enthält. Statt dessen dient der Arzneistoff selbst als Bindemittel. Das Fehlen eines separaten Bindemittels hält die Formulierung einfacher und minimiert nachteilige Auswirkungen, welche Bindemittel auf die Auflösung haben können. Die Eliminierung von Bindemittel vereinfacht auch die Optimierung und Charakterisierung der Formulierung.
- Die vorliegende Erfindung betrifft in einer ersten Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen von Bisphosphonsäuren durch Naßgranulationsformulierung. Dieses Verfahren verwendet ein Gemisch aus einer Bisphosphonsäure und minimaler Mengen anderer Verarbeitungshilfsmittel, wobei kein Bindemittel zugesetzt wird. Diese Tablettenformulierung, bei der der Wirkstoff das Bindemittel ist, wird hergestellt durch:
- (1) Bilden einer Pulvermischung aus dem Wirkstoff mit Verdünnungsmitteln,
- (2) Naßgranulieren der Pulvermischung mit Wasser, um Körnchen zu bilden,
- (3) Trocknen der Körnchen, um Wasser zu entfernen, und
- (4) Verpressen der mit Gleitmittel versetzten Körnchenmischung zu einer erwünschten Tablettenform,
- mit der Maßgabe, daß, wenn der Wirkstoff ein 5-mg-Äquivalent von 4-Axnino- 1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure ist, die Verdünnungsmittel wasserfreie Lactose und mikrokristalline Cellulose sind und der Trocknungsschritt in einem Gebläselufttrockner durchgeführt wird, die resultierenden Körnchen dann nicht mit Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat vermischt werden.
- Die Form der Tablette ist nicht entscheidend.
- Insbesondere betrifft diese Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Tablette, die eine Bisphosphonsäure als einen Wirkstoff enthält, wobei das Verfahren umfaßt:
- (1) Bilden einer Pulvermischung aus dem Wirkstoff mit Verdünnungsmitteln, 3 bis 25 Minuten lang, wobei ein Mischer, wie z. B. ein Planetengranulator oder ein Granulator mit hoher Scherkraft verwendet wird,
- (2) Naßgranulieren der Pulvermischung durch Zugabe von Wasser unter Mischen über einen Zeitraum von 2 bis 30 Minuten, um Körnchen zu bilden,
- (3) Trocknen der Körnchen, um Wasser zu entfernen, durch Verwendung erwärmter Luft, 10 Minuten bis 24 Stunden lang, in einem Trockner (Fließbett- oder Plattentyp),
- (4) Mahlen der getrockneten Körnchen zu einer einheitlichen Größe,
- (5) Zugeben eines Sprengmittels zu und Vermischen eines Sprengmittels mit den getrockneten gemahlenen Teilchen, 2 bis 30 Minuten lang,
- (6) Zugeben eines Gleitmittels zu und Vermischen eines Gleitmittels mit der Mischung, die das Sprengmittel enthält, 30 Sekunden bis 20 Minuten lang, und
- (7) Verpressen der mit Gleitmittel versetzten Körnchenmischung zu einer gewünschten Tablettenform.
- Ein besonders bevorzugtes Verfahren verwendet einen Granulator mit hoher Scherkraft als Mischer und umfaßt die Schritte:
- (1) Bilden einer Pulvermischung aus 4-Amino-1-hydroxybutyliden- 1,1-bisphosphonsäure, mikrokristalliner Cellulose, wie z. B. Avicel PH101, und Lactose mit einem Granulator mit hoher Scherkraft, 3 bis 5 Minuten lang,
- (2) Naßgranulieren der Pulvermischung durch die Zugabe von Wasser unter Mischen über einen Zeitraum von 3 bis 5 Minuten, um mit dem Scherkraftgranulator Körnchen zu bilden,
- (3) Trocknen der Körnchen, um Wasser zu entfernen, durch Verwendung erwärmter Luft durch 10 Minuten bis 1 Stunde langes Trocknen mit einem Fließbett oder 12-24 Stunden langes Trocknen in einem Plattentrockner, vorzugsweise mit einem Fließbett,
- (4) Mahlen der getrockneten Körnchen zu einer einheitlichen Größe unter Verwendung einer Hammermühle,
- (5) Zugeben des Sprengmittels Croscarmellose-Natrium NF Typ A zu und Vermischen des Sprengmittels Croscarmellose-Natrium NF Typ A mit den getrockneten gemahlenen Teilchen, 3 bis 8 Minuten lang,
- (6) Zugeben von Magnesiumstearat-Gleitmittel zu und Vermischen von Magnesiumstearat-Gleitmittel mit der Mischung, die das Sprengmittel Croscarmellose-Natrium NF Typ A enthält, mit einem Bandmischer oder einem Planetenmischer, 3 bis B Minuten lang, und
- (7) Verpressen der mit Gleitmittel versetzten Körnchenmischung zu einer erwünschten Tablettenform und
- (8) Entstauben und Lagern der Tabletten.
- Ein weiteres besonders bevorzugtes Verfahren verwendet einen Planetengranulator als Mischer und umfaßt die Schritte:
- (1) Bilden einer Pulvermischung aus 4-Amino-1-hydroxybutyliden- 1,1-bisphosphonsäure, mikrokristalliner Cellulose, wie z. B. Avicel PH101, und Lactose mit einem Planetengranulator, 10 bis 25 Minuten lang,
- (2) Naßgranulieren der Pulvermischung durch die Zugabe von Wasser unter Mischen über einen Zeitraum von 3 bis 10 Minuten, um mit dem Planetengranulator Körnchen zu bilden,
- (3) Trocknen der Körnchen, um Wasser zu entfernen, durch Verwendung erwärmter Luft durch 10 Minuten bis 1 Stunde langes Trocknen mit einem Fließbett oder 12-24 Stunden langes Trocknen in einem Plattentrockner, vorzugsweise mit einem Fließbett,
- (4) Mahlen der getrockneten Körnchen zu einer einheitlichen Größe unter Verwendung einer Hammermühle,
- (5) Zugeben des Sprengmittels Croscarmellose-Natrium NF Typ A zu und Vermischen des Sprengmittels Croscarmellose-Natrium NF Typ A mit den getrockneten gemahlenen Teilchen, 3 bis 8 Minuten lang,
- (6) Zugehen von Magnesiumstearat-Gleitmittel zu und Vermischen von Magnesiumstearat-Gleitmittel mit der Mischung, die das Sprengmittel Croscarmellose-Natrium NF Typ A enthält, mit einem Bandmischer oder einem Planetengranulator, 3 bis 8 Minuten lang, und
- (7) Verpressen der mit Gleitmittel versetzten Körnchenmischung zu einer erwünschten Tablettenform und
- (8) Entstauben und Lagern der Tabletten.
- Noch ein weiteres besonders bevorzugtes Verfahren verwendet einen Granulator mit hoher Scherkraft als Mischer und umfaßt die Schritte:
- (1) Bilden einer Pulvermischung aus 4-Amino-1-hydroxybutyliden- 1,1-bisphosphonsäure, mikrokristalliner Cellulose, wie z. B. Avicel PH101, und Lactose mit einem Granulator mit hoher Scherkraft, 3 bis 5 Minuten lang,
- (2) Naßgranulieren der Pulvermischung durch die Zugabe von Wasser unter Mischen über einen Zeitraum von 3 bis 5 Minuten mit einem Granulator mit hoher Scherkraft, um Körnchen zu bilden,
- (3) Trocknen der Körnchen, um Wasser zu entfernen, durch Verwendung erwärmter Luft, 10 Minuten bis eine Stunde lang, unter Verwendung eines Fließbetttrockners,
- (4) Mahlen der getrockneten Körnchen zu einer einheitlichen Größe unter Verwendung einer Hammermühle,
- (5) Zugeben des Sprengmittels Croscarmellose-Natrium NF Typ A zu und Vermischen des Sprengmittels Croscarmellose-Natrium NF Typ A mit den getrockneten gemahlenen Teilchen, 3 bis 8 Minuten lang,
- (6) Zugeben von Magnesiumstearat-Gleitmittel zu und Vermischen von Magnesiumstearat-Gleitmittel mit der Mischung, die das Sprengmittel Croscarmellose-Natrium NF Typ A enthält, mit einem Bandmischer, 3 bis 8 Minuten lang,
- (7) Verpressen der mit Gleitmittel versetzten Körnchenmischung zu einer erwünschten Tablettenform und
- (8) Entstauben und Lagern der Tabletten.
- Granulierung ist das Verfahren der Zugabe von Wasser zu einer Pulvermischung unter Vermischen, bis Körnchen gebildet werden. Der Granulationsschritt kann von 2 bis 30 Minuten, vorzugsweise von 2 bis 5 Minuten, variiert werden. Der Schmierungsschritt ist das Verfahren der Zugabe von Gleitmittel zur Mischung, der Schmierungsschritt kann von 30 Sekunden bis 20 Minuten, vorzugsweise von 3 bis 8 Minuten, variiert werden.
- Das offenbarte Verfahren wird verwendet, um feste Dosisformen, nämlich Tabletten, zur medizinischen Verabreichung herzustellen.
- Bevorzugte Verdünnungsmittel sind u. a.: Lactose, mikrokristalline Cellulose, Calciumphosphat(e), Mannit, pulverförmige Cellulose, vorgelierte Stärke und andere geeignete Verdünnungsmittel. Besonders bevorzugt sind Lactose und mikrokristalline Cellulose. Speziell ist mikrokristalline Cellulose NF, insbesondere Avicel PH101, der Markenname für mikrokristalline Cellulose NF, die von FMC Corp. hergestellt wird, bevorzugt.
- Das Sprengmittel kann eine von mehreren modifizierten Stärken oder eines von mehreren modifizierten Cellulosepolymeren sein, insbesondere ist Croscarmellose-Natrium bevorzugt. Croscarmellose-Natrium NF Typ A ist unter dem Markennamen "Ac-di-sol" im Handel erhältlich.
- Bevorzugte Gleitmittel sind u. a. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, oberflächenaktive Mittel wie Natriumlaurylsulfat, Propylenglycol, Natriumdodecansulfonat, Natriumoleatsulfonat und Natriumlaurat, vermischt mit Stearaten und Talk, Natriumstearylfumarat und andere bekannte Gleitmittel. Besonders bevorzugt ist Magnesiumstearat.
- Die Bisphosphonsäuren, die als Wirkstoffe bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind:
- (a) 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure,
- (b) N-Methyl-4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure,
- (c) 4-(N,N-Dimethylamino)-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure,
- (d) 3-Amino-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonsäure,
- (e) 3-(N,N-Dimethylamino)-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonsäure,
- (f) 1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)propyliden-1,1-bisphosphonsäure,
- (g) 1-Hydroxy-2-[3-pyridyl]ethyliden-1,1-bisphosphonsäure und
- (h) 4-(Hydroxymethylen-1,1-bisphosphonsäure)piperidin, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
- Verfahren zur Herstellung von Bisphosphonsäuren können z. B. in US- Patent Nr. 3 962 432, US-Patent Nr. 4 054 598, US-Patent Nr. 4 267 108, US-Patent Nr. 4 327 039, US-Patent Nr. 4 407 761, US-Patent Nr. 4 621 077, US-Patent Nr. 4 624 947, US-Patent Nr. 4 746 654, US-Patent Nr. 4 922 007 und EPA-Patentveröffentl. Nr. 0 252 504 gefunden werden. Speziell können Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure und 4-Amino-1-hydroxybutylidin-1,1-bisphosphonsäure- Mononatriumsalz-Trihydrat in US-Patent Nr. 4 407 761 bzw. US-Patent Nr. 4 922 007 gefunden werden.
- Die pharmazeutisch annehmbaren Salze von Bisphosphonsäuren können bei der vorliegenden Erfindung ebenfalls verwendet werden. Beispiele für Basensalze von Bisphosphonsäuren sind u. a. Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze wie Kalium- und Natriumsalze (einschließlich Mono-, Di- und Trinatriumsalze) (die bevorzugte sind), Erdalkalimetallsalze wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen wie Dicyclohexylaminsalze, N- Methyl-D-glucamin und Salze mit Aminosäuren wie Arginin, Lysin usw. Die nichttoxischen physiologisch annehmbaren Salze sind bevorzugt. Die Salze können durch im Stand der Technik bekannte Verfahren, wie z. B. in US- Patent Nr. 4 922 007, hergestellt werden.
- Bei der vorliegenden Erfindung ist es auch bevorzugt, daß die Bisphosphonsäure 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure ist. Es ist sogar noch bevorzugter, daß die Bisphosphonsäure ein Natriumsalz von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure, insbesondere 4-Amino-1- hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure-Mononatriumsalz-Trihydrat, ist.
- Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten 0,5 bis 25 Gew.-% einer Bisphosphonsäure als einen Wirkstoff, 30 bis 10 Gew.-% wasserfreie Lactose oder wäßrige schnellfließende Lactose, 30 bis 50 Gew.-% mikrokristalline Cellulose und 0,1 bis 2 Gew.-% Magnesiumstearat. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen in Form von Tabletten vor. Die Tabletten können zum Beispiel 50 mg bis 1,0 mg Nettogewicht, vorzugsweise 100 bis 500 mg Nettogewicht und besonders bevorzugt 150 bis 300 mg Nettogewicht besitzen.
- Bevorzugtere pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten: 0,5 bis 25 Gew.-% einer Bisphosphonsäure, ausgewählt aus 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure und 4- Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure-Mononatriumsalz-Trihydrat, 30 bis 70 Gew.-% wasserfreie Lactose oder wäßrige schnellfließende Lactose, 30 bis 50 Gew.-% mikrokristalline Cellulose und 0,1 bis 2 Gew.-% Magnesiumstearat, sie enthalten weiter jedoch kein Croscarmellose-Natrium.
- Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur kommerziellen Entwicklung vorgesehen sind, sind folgende.
- Tabletten mit einer Stärke von 2,5 mg freier Säure:
- Etwa 1,63 Gew.-% 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure- Mononatriumsalz-Trihydrat, etwa 56,87 Gew.-% wasserfreie Lactose, etwa 40 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, etwa 1 Gew.-% Croscarmellose-Natrium und etwa 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat.
- Tabletten mit einer Stärke von 5 mg freier Säure:
- Etwa 3,25 Gew.-% 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure- Mononatriumsalz-Trihydrat, etwa 55,25 Gew.-% wasserfreie Lactose, etwa 40 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, etwa 1 Gew.-% Croscarmellose-Natrium und etwa 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat.
- Tabletten mit einer Starke von 10 mg freier Säure:
- Etwa 6,5 Gew.-% 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure- Mononatriumsalz-Trihydrat, etwa 52,0 Gew.-% wasserfreie Lactose, etwa 40 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, etwa 1 Gew.-% Croscarmellose-Natrium und etwa 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat.
- Tabletten mit einer Stärke von 20 mg freier Säure:
- Etwa 13, 0 Gew.-% 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure- Mononatriumsalz-Trihydrat, etwa 45,5 Gew.-% wasserfreie Lactose, etwa 40 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, etwa 1 Gew.-% Croscarmellose-Natrium und etwa 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat.
- Tabletten mit einer Stärke von 40 mg freier Säure:
- Etwa 26,0 Gew.-% 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure- Mononatriumsalz-Trihydrat, etwa 32,5 Gew.-% wasserfreie Lactose, etwa 40 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, etwa 1 Gew.-% Croscarmellose-Natrium und etwa 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat.
- Jede der Tabletten mit den obigen Stärken wird vorzugsweise zu einer 200-mg-Tablette formuliert, die 0,05 ml gereinigtes Wasser USP pro Tablette enthält.
- Die pharmazeutischen Tablettenzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch ein oder mehrere zusätzliche Formulierungsbestandteile enthalten, die aus einem reichen Angebot an auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannten Hilfsstoffen ausgewählt werden können. Gemäß den erwünschten Eigenschaften der Tablette kann eine beliebige Anzahl von Inhaltsstoffen alleine oder in Kombination basierend auf ihren bekannten Verwendungen bei der Herstellung von Tablettenzusammensetzungen ausgewählt werden. Solche Inhaltsstoffe sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Verdünnungsmittel, Kompressionshilfsmittel, Sprengmittel, Gleitmittel, Aromastoffe, Geschmacksverstärker, Süßstoffe und Konservierungsmittel. Die pharmazeutischen Tablettenzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung benötigen jedoch nicht den Zusatz eines separaten Bindehilfsstoffs, da bei der Naßgranulation der Wirkstoff selbst als Bindemittel dient.
- Die Bezeichnung "Tablette", so wie sie hier verwendet wird, soll gepreßte pharmazeutische Dosisformulierungen aller Formen und Größen, gleichgültig ob überzogen oder nicht überzogen, umfassen. Stoffe, die als tiberzüge verwendet werden können, sind u. a. Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Titandioxid, Talk, Süßstoffe und Farbmittel.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eignen sich zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Störungen des Calcium- oder Phosphat-Metabolismus und damit verbundenen Erkrankungen. Diese Erkrankungen können in zwei Klassen eingeteilt werden:
- 1. Abnormale (ektopische) Abscheidungen von Calciumsalzen, hauptsächlich Calciumphosphat, pathologische Verhärtung von Geweben und Knochenmißbildungen.
- 2. Zustände, die von einer Verringerung der Knochenresorption profitieren. Eine Verringerung der Knochenresorption sollte das Gleichgewicht zwischen Resorption und Bildung verbessern, Knochenverlust verringern oder zum Knochenzuwachs führen. Eine Verringerung der Knochenresorption kann den mit osteolytischen Läsionen verbundenen Schmerz lindern und das Auftreten und/oder Wachstum dieser Läsionen verringern.
- Diese Erkrankungen sind u. a.: Osteoporose (einschließlich Östrogenmangel, Immobilisation, Glukokortikoid-induziert und senil), Osteodystrophie, Paget-Krankheit, Myositis ossificans, Bechterew-Krankheit, maligne Hyperkalzämie, metastatische Knochenerkrankung, periodontale Erkrankung, Cholelithiasis, Nephrolithiasis, Urolithiasis, Blasenstein, Artherienverhärtung (Sklerose), Arthritis, Bursitis, Neuritis und Tetanie.
- Eine erhöhte Knochenresorption kann von pathologisch hohen Calcium- und Phosphatkonzentrationen im Plasma begleitet werden, welche durch die Verwendung der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen abgeschwächt werden würden.
- Die folgenden Beispiele werden zum Zwecke der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung angegeben. BEISPIEL 1 Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit einer Stärke von 2,5 mg 4- Amino-1-hydroxybutvliden-1,1-bisphosphonsäure
- Der Wirkstoff (entsprechend 2,5 mg wasserfreier freier Säure pro Tablette) wurde mit der mikrokristallinen Cellulose NF und der wasserfreien Lactose NF in einem Mischer mit hoher Scherkraft 3 Minuten lang vermischt. Zu dieser Mischung wurde Granulationslösungsmittel (550 ml Wasser) hinzugegeben, wobei der Mischer über einen Zeitraum von zwei Minuten lief. Die angefeuchtete Masse wurde in einem Fließbetttrockner bei einer Eingangstemperatur von 50ºC getrocknet. Das getrocknete Material wurde anschließend gemahlen, wobei eine FITZPATRICK-J-Mühle (Hammermühlentyp) verwendet wurde, um feine Körnchen zu ergeben. Nach dem Mahlen wurde Croscarmellose-Natrium NF Typ A (Sprengmittel) zu der Mischung hinzugegeben und in einem Bandmischer 5 Minuten lang vermischt. Magnesiumstearat-Feinstkornpulver NF (Gleitmittel) wurden durch ein #60- Mesh-Sieb zu dieser Mischung hinzugegeben und weitere 4 Minuten lang vermischt. Die mit Gleitmittel versetzte Mischung wurde verpreßt, um Tabletten mit 2,5 mg Wirkstoff zu ergeben. BEISPIEL 2 Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit einer Stärke von 10 mg 4- Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure
- Die Tabletten wurden im wesentlichen durch Anwenden des Verfahrens von Beispiel 1 hergestellt. BEISPIEL 3 Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit einer Stärke von 20 mg 4- Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure
- Die Tabletten wurden im wesentlichen durch Anwenden des Verfahrens von Beispiel 1 hergestellt.
Claims (21)
1. Ein Verfahren zur Herstellung einer Tablette, die einen Wirkstoff
enthält, der das Bindemittel ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus:
4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure,
N-Methyl-4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure,
4-(N,N-Dimethylamino)-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure,
3-Amino-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonsäure,
3-(N,N-Dimethylamino)-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonsäure,
1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)propyliden-1,1-bisphosphonsäure,
1-Hydroxy-2-[3-pyridyl]ethyliden-1,1-bisphosphonsäure und
4-(Hydroxymethylen-1,1-bisphosphonsäure)piperidin,
oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon,
wobei das Verfahren umfaßt:
(1) Bilden einer Pulvermischung aus dem Wirkstoff mit
Verdünnungsmitteln,
(2) Naßgranulieren der Pulvermischung mit Wasser, um Körnchen zu
bilden,
(3) Trocknen der Körnchen, um Wasser zu entfernen, und
(4) Verpressen der getrockneten Körnchenmischung zu einer
erwünschten Tablettenform,
mit der Maßgabe, daß, wenn der Wirkstoff ein 5-mg-Aquivalent von 4-Amino-
1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure ist, die Verdünnungsmittel
wasserfreie Lactose und mikrokristalline Cellulose sind und der
Trocknungsschritt in einem Gebläselufttrockner durchgeführt wird, die
resultierenden Körnchen dann nicht mit Croscarmellose-Natrium und
Magnesiumstearat vermischt werden.
2. Das Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Wirkstoff 4-Amino-1-
hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure ist.
3. Das Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Wirkstoff 4-Amino-1-
hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure-Mononatriumsalz ist.
4. Das Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Wirkstoff 4-Amino-1-
hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure-Mononatriumsalz-Trihydrat ist.
5. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei das Verfahren
umfaßt:
(1) Bilden einer Pulvermischung aus dem Wirkstoff mit Verdünnungsmitteln,
3 bis 25 Minuten lang, wobei ein Mischer, wie z. B.
ein Planetengranulator oder ein Granulator mit hoher
Scherkraft verwendet wird,
(2) Naßgranulieren der Pulvermischung durch Zugabe von Wasse r
unter Mischen über einen Zeitraum von 2 bis 30 Minuten, um
Körnchen zu bilden,
(3) Trocknen der Körnchen, um Wasser zu entfernen, durch
Verwendung erwärmter Luft, 10 Minuten bis 24 Stunden lang,
(4) Mahlen der getrockneten Körnchen zu einer einheitlichen Größe,
(5) Zugeben eines Sprengmittels zu und Vermischen eines
Sprengmittels mit den getrockneten gemahlenen Teilchen, 2 bis 30
Minuten lang,
(6) Zugeben eines Gleitmittels zu und Vermischen eines
Gleitmittels mit der Mischung, die das Sprengmittel enthält, 30
Sekunden bis 20 Minuten lang, und
(7) Verpressen der getrockneten Körnchenmischung zu einer
gewünschten Tablettenform.
6. Das Verfahren nach Anspruch 5, bei dem die Verdünnungsmittel
ausgewählt sind aus: Lactose, mikrokristalliner Cellulose,
Calciumphosphat, Mannit, pulverförmiger Cellulose und vorgelierter Stärke.
7. Das Verfahren nach Anspruch 6, bei dem die Verdünnungsmittel
Lactose und mikrokristalline Cellulose sind.
8. Das Verfahren nach Anspruch 7, bei dem die Lactose wasserfreie
Lactose NF ist und die mikrokristalline Cellulose Avicel PH101 ist.
9. Das Verfahren nach Anspruch 5, bei dem das Sprengmittel
ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus modifizierter Stärke,
modifiziertem Cellulosepolymer und Croscarmellose-Natrium oder einer Kombination
davon.
10. Das Verfahren nach Anspruch 9, bei dem das Sprengmittel
Croscarmellose-Natrium ist.
11. Das Verfahren nach Anspruch 10, bei dem das Sprengmittel
Croscarmellose-Natrium NF Typ A ist.
12. Das Verfahren nach Anspruch 5, bei dem das Gleitmittel
ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Magnesiumstearat, Calciumstearat,
Stearinsäure, Natriumlaurylsulfat, Propylenglycol, Natriumdodecansulfonat,
Natriumoleatsulfonat, mit Stearaten und Talk vermischtem Natriumlaurat und
Natriumstearylfumarat.
13. Das Verfahren nach Anspruch 12, bei dem das Gleitmittel
Magnesiumstearat ist.
14. Das Verfahren nach Anspruch 5, umfassend die Schritte:
(1) Bilden einer Pulvermischung aus 4-Amino-1-hydroxybutyliden-
1,1-bisphosphonsäure, mikrokristalliner Cellulose und Lactose
mit einem Granulator mit hoher Scherkraft, 3 bis 5 Minuten
lang,
(2) Naßgranulieren der Pulvermischung durch die Zugabe von Wasser
unter Mischen über einen Zeitraum von 3 bis 5 Minuten, um mit
dem Scherkraftgranulator Körnchen zu bilden,
(3) Trocknen der Körnchen, um Wasser zu entfernen, durch
Verwendung erwärmter Luft durch 10 Minuten bis 1 Stunde langes
Trocknen mit einem Fließbetttrockner oder 12 bis 24 Stunden
langes Trocknen in einem Plattentrockner,
(4) Mahlen der getrockneten Körnchen zu einer einheitlichen Größe
unter Verwendung einer Hammermühle,
(5) Zugeben des Sprengmittels Croscarmellose-Natrium NF Typ A zu
und Vermischen des Sprengmittels Croscarmellose-Natrium NF Typ
A mit den getrockneten gemahlenen Teilchen, 3 bis 8 Minuten
lang,
(6) Zugeben von Magnesiumstearat-Gleitmittel zu und Vermischen von
Magnesiumstearat-Gleitmittel mit der Mischung, die das
Sprengmittel Croscarmellose-Natrium NF Typ A enthält, mit einem
Bandmischer oder einem Planetenmischer, 3 bis 8 Minuten lang,
(7) Verpressen der mit Gleitmittel versetzten Körnchenmischung zu
einer erwünschten Tablettenform und
(8) Entstauben und Lagern der Tabletten.
15. Das Verfahren nach Anspruch 5, umfassend die Schritte:
(1) Bilden einer Pulvermischung aus 4-Amino-1-hydroxybutyliden-
1,1-bisphosphonsäure, mikrokristalliner Cellulose und Lactose
mit einem Planetengranulator, 10 bis 25 Minuten lang,
(2) Naßgranulieren der Pulvermischung durch die Zugabe von Wasser
unter Mischen über einen Zeitraum von 3 bis 10 Minuten, um mit
dem Planetengranulator Körnchen zu bilden,
(3) Trocknen der Körnchen, um Wasser zu entfernen, durch
Verwendung erwärmter Luft durch 10 Minuten bis 1 Stunde langes
Trocknen mit einem Fließbetttrockner oder 12-24 Stunden langes
Trocknen in einem Plattentrockner,
(4) Mahlen der getrockneten Körnchen zu einer einheitlichen Größe
unter Verwendung einer Hammermühle,
(5) Zugeben des Sprengmittels Croscarmellose-Natrium NF Typ A zu
und Vermischen des Sprengmittels Croscarmellose-Natrium NF Typ
A mit den getrockneten gemahlenen Teilchen, 3 bis 8 Minuten
lang,
(6) Zugeben von Magnesiumstearat-Gleitmittel zu und Vermischen von
Magnesiumstearat-Gleitmittel mit der Mischung, die das
Sprengmittel Croscarmellose-Natrium NF Typ A enthält, mit einem
Bandmischer oder einem Planetengranulator, 3 bis 8 Minuten
lang,
(7) Verpressen der mit Gleitmittel versetzten Körnchenmischung zu
einer erwünschten Tablettenform und
(8) Entstauben und Lagern der Tabletten.
16. Das Verfahren nach Anspruch 5, umfassend die Schritte:
(1) Bilden einer Pulvermischung aus 4-Amino-1-hydroxybutyliden-
1,1-bisphosphonsäure, mikrokristalliner Cellulose Avicel PH101
und Lactose mit einem Granulator mit hoher Scherkraft, 3 bis 5
Minuten lang,
(2) Naßgranulieren der Pulvermischung durch die Zugabe von Wasser
unter Mischen über einen Zeitraum von 3 bis 5 Minuten mit
einem Granulator mit hoher Scherkraft, um Körnchen zu bilden,
(3) Trocknen der Körnchen, um Wasser zu entfernen, durch
Verwendung erwärmter Luft, 10 Minuten bis eine Stunde lang, unter
Verwendung eines Fließbetttrockners,
(4) Mahlen der getrockneten Körnchen zu einer einheitlichen Größe
unter Verwendung einer Hammermühle,
(5) Zugeben des Sprengmittels Croscarmellose-Natrium NF Typ A zu
und Vermischen des Sprengmittels Croscarmellose-Natrium NF Typ
A mit den getrockneten gemahlenen Teilchen, 3 bis 8 Minuten
lang,
(6) Zugeben von Magnesiumstearat-Gleitmittel zu und Vermischen von
Magnesiumstearat-Gleitmittel mit der Mischung, die das
Sprengmittel Croscarmellose-Natrium NF Typ A enthält, mit einem
Bandmischer, 3 bis 8 Minuten lang,
(7) Verpressen der mit Gleitmittel versetzten Körnchenmischung zu
einer erwünschten Tablettenform und
(8) Entstauben und Lagern der Tabletten.
17. Eine feste Dosisform, die einen Wirkstoff enthält, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus:
4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure,
N-Methyl-4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure,
4-(N,N-Dimethylamino)-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure,
3-Amino-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonsäure,
3-(N,N-Dimethylamino)-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonsäure,
1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)propyliden-1,1-bisphosphonsäure,
1-Hydroxy-2-[3-pyridyl]ethyliden-1,1-bisphosphonsäure und
4-(Hydroxymethylen-1,1-bisphosphonsäure)piperidin,
oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon,
wobei die Dosisform durch das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1
bis 16 erhältlich ist.
18. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine durch
Naßgranulieren erhältliche Tablette ist, umfassend, bezogen auf das Gewicht,
0,5 bis 25 Gew.-% eines Wirkstoffs, der das Bindemittel ist, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus:
4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure,
N-Methyl-4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure,
4-(N,N-Dimethylamino)-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure, 3-Amino-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonsäure,
3-(N,N-Dimethylamino)-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonsäure,
1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)propyliden-1,1-bisphosphonsäure,
1-Hydroxy-2-(3-pyridyl)ethyliden-1,1-bisphosphonsäure und
4-(Hydroxymethylen-1,1-bisphosphonsäure)piperidin,
oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon,
und 30 bis 70 Gew.-% wasserfreie Lactose oder wäßrige schnellfließende
Lactose, 30 bis 50 Gew.-% mikrokristalline Cellulose und 0,1 bis 2 Gew.-%
Magnesiumstearat, mit der Maßgabe, daß die Zusammensetzung darüber hinaus
nicht Croscarmellose-Natrium enthält.
19. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17 oder 18,
wobei der Wirkstoff 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure ist.
20. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17 oder 18,
wobei der Wirkstoff 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure-
Mononatriumsalz ist.
21. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17 oder 18,
wobei der Wirkstoff 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure-
Mononatriumsalz-Trihydrat ist.
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