EP0912168A2 - Ephedringranulat mit hohem wirkstoffgehalt - Google Patents

Ephedringranulat mit hohem wirkstoffgehalt

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EP0912168A2
EP0912168A2 EP97937468A EP97937468A EP0912168A2 EP 0912168 A2 EP0912168 A2 EP 0912168A2 EP 97937468 A EP97937468 A EP 97937468A EP 97937468 A EP97937468 A EP 97937468A EP 0912168 A2 EP0912168 A2 EP 0912168A2
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ephedrine
hydrochloride
sulfate
pseudoephedrm
granules
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Heinz Einig
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    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton

Definitions

  • Ephedrine is a well-known active ingredient in medicines. When administered orally, it is generally used as a base, hydrochloride, sulfate or phosphate and 3 to 4 individual doses of approximately up to 60 mg of active ingredient are administered. In prolonged-release forms, higher doses of ephedrine are present.
  • the ephedrine and its salts do not have good tableting properties, since when they are compressed they do not formulate enough hardness. This unfavorable property of ephedrine cannot be changed even by different grain sizes.
  • larger proportions of other chemical auxiliaries must be incorporated into the respective tablet formulations.
  • the oral administration forms of ephedrine can contain at most about 30-50% of active ingredient (in the case of direct tableting at most 30%), i.e. one tablet with 60 mg of active ingredient weighs about 200 mg.
  • the high content of excipients makes the tablets expensive and more difficult to swallow than corresponding smaller tablets.
  • the invention relates to an ephedrine granulate with an active ingredient content of 85 to 99.5%.
  • the ephedrine is present in the granules in the form of the base or a salt with a physiologically acceptable acid.
  • Phosphoric acid and in particular hydrochloric acid and sulfuric acid are preferred as physiologically acceptable acids.
  • the ephedrine used is (+) -ephedrine anhydrous, (+) -ephedrine hydrous, (+) -ephedrine hydrochloride, (+) -ephedrine sulfa, DL-ephridine anhydrous, DL-ephedrine hydrous, DL -ephedrine hydrochloride , (-) -Ephedrine anhydrous, (-) -Ephedrine hydrous, () -Ephedrine hydrochloride, (-) -Ephedrine sulfate or (-) -Ephedrine phosphate as well as (+ ⁇ - pseudoephedrum, (+) -pseudoephedrine hydrochloride, ( +) -Pseudoephedrm sulfate or (+) - Pseudoephedrm - phosphate or (-) -
  • the ephedrine granules according to the invention can be produced by coating the ephedrine with a pharmaceutical auxiliary for coating pharmaceutical active substances.
  • auxiliaries such as polysaccharides are suitable for this, for example cellulose derivatives, starch or starch derivatives, preferably corn starch or its derivatives; low molecular saccharides such as sugar, for example glucose or sucrose; substances degraded from polypeptides such as gelatin; as well as synthetic products such as Polyvmylpyrrolidone, copolymers of Vmyl pyrrolidone and vinyl acetate or polyacrylates or Mischpoly merisate of acrylic and methacrylic acids.
  • cellulose derivatives starch or starch derivatives, preferably corn starch or its derivatives
  • low molecular saccharides such as sugar, for example glucose or sucrose
  • substances degraded from polypeptides such as gelatin
  • synthetic products such as Polyvmylpyrrolidone, copolymers of Vmyl pyrrolidone and vinyl acetate or polyacrylates or Mischpoly merisate of acrylic and methacrylic acids.
  • Particularly s are ch as adjuvants: loose Hydroxymethylpropylcellu, in particular products having a viscosity of 2 8 cps N aqueous solution, Polyvmylpyrrolidon (especially Kollidon ® K 25, Kollidon ® K 30 and Kollidon ® K 90), copolymers of V ylpyrrolidon and vinyl acetate (preferably Kollidon ® VA 64), carboxymethyl cellulose, carboxymethyl starch and gelatme.
  • Polyvmylpyrrolidon especially Kollidon ® K 25, Kollidon ® K 30 and Kollidon ® K 90
  • copolymers of V ylpyrrolidon and vinyl acetate preferably Kollidon ® VA 64
  • carboxymethyl cellulose carboxymethyl starch and gelatme.
  • the ephedrine content of the granules can be set virtually as desired. As a rule, it is 85 to 99.5 ° 0 , preferably 90 to 99%.
  • the coating of the ephedror with the auxiliary can be done in a conventional manner, for example in the fluidized bed, in conventional wet mixers or other mixers.
  • the substances used to coat the ephedrine or the ephedrine salts must be applied to the ephedrine in the form of a suspension, solution or melt.
  • the treatment according to the invention of the ephedrine makes it possible to press the ephedrine directly into finished tablets in the so-called direct tabletting process together with a small proportion of further pharmaceutical auxiliary substances, without having to switch on a complex granulation step.
  • the new process also makes it possible for the first time to produce tablets containing ephdnn with an active ingredient content of over 80%.
  • a mixture of 1 kg (+) - pseudoephedr sulfate and 60 g hydroxypropylmethyl cellulose was mixed with water in portions in a mixer and mixed thoroughly until an earth-moist mass had formed.
  • the moist mass was dried and passed through a sieve with a mesh size of 0.8 mm.
  • ephedrium sulfate crystals (grain size 95% 0.5 mm, 98% 1.2 mm) were placed and sprayed with a solution of 80 g of hydroxypropylmethyl cellulose (3 cps) in 1 kg of ethanol .
  • the coated crystals were dried in a rotating kettle with air at 80 ° C. Then they were freed of coarse particles with a mesh size of 2.0 mm.
  • Example B b, instead of the pseudoephedr hydrochloride coated with Kollidon ® K 30, only a mixture of Kollidon ® K 30 and non-coated pseudoephedrum hydrochloride is used: 60 g (+) -pseudoephedrine hydrochloride were mixed with microcrystalline cellulose (119 g Avicel® PH 200) 9 g Kollidon ® K 30, 11 mg cross-linked PVP (Kollidon CL) and 1 g magnesium stearate and to tablets of 200 mg weight (Active ingredient content 30%) pressed. With a pressing force of 3-4 kN, tablet hardnesses of 70-72 N were achieved.

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Abstract

Es wird ein Ephedringranulat mit einem Wirkstoffgehalt von 85 bis 99,5 % beschrieben.

Description

Ephedrmgranulat mit hohem Wirkstoffgehalt
Beschreibung
Ephedrin ist ein bekannter Wirkstoff für Arzneimittel. Er wird bei oraler Gabe m der Regel als Base, Hydrochlorid, Sulfat oder Phosphat angewendet und 3 bis 4 Einzeldosen von ]e etwa bis zu 60 mg Wirkstoff appliziert. In Retardformen liegen höhere Dosen an Ephedrin vor.
Das Ephedrin und seine Salze besitzen keine guten Tablettierungs - eigenschaf ten, da bei ihrer Komprimierung keine Forml ge entstehen, die eine genugende Harte besitzen. Auch durch verschiedene Korngroßen kann diese ungunstige Eigenschaft des Ephedrins nicht geändert werden. Um Ephedπn-Tabletten mit einer ausreichenden Harte zu erhalten, die eine weitere Handhabung beim maschinellen Verpacken oder beim Überziehen mit einer Filmcoatmgschicht aushalten, müssen größere Anteile weiterer galemscher Hilfsstoffe die jeweiligen Tablettenrezepturen eingearbeitet werden. Dadurch können die oralen Applikationsformen des Ephedrins höchstens etwa 30-50 % Wirkstoff (bei Direkttablettierung höchstens 30 %) enthalten, d.h. eine Tablette mit 60 mg Wirkstoff wiegt etwa 200 mg. Der hohe Gehalt an Hilfsstoffen macht die Tabletten teuer und schwerer zu schlucken als entsprechende kleinere Tabletten.
Gegenstand der Erfindung ist ein Ephedrm-Granulat mit einem Wirkstoffgehalt von 85 bis 99,5% .
Das Ephedrin liegt in dem Granulat in Form der Base oder eines Salzes m t einer physiologisch vertraglichen Saure vor. Als physiologisch vertagl che Sauren kommen vorzugsweise Phosphorsaure und insbesondere Salzs ure und Schwefelsaure in Betracht.
Als Ephedrin kommen (+) -Ephedrin wasserfrei, (+) -Ephedrin wasserhaltig, (+) -Ephedrin-hydrochlorid, (+) -Ephedrin- sulfa , DL-Ephe- drin wasserfrei, DL -Ephedrin wasserhaltig, DL -Ephedrin -hydrochlorid, (-) -Ephedrin wasserfrei, (-) -Ephedrin wasserhaltig, ( ) -Ephedrin-hydrochlorid, (-) -Ephedrinsulfat oder (-) -Ephedrin Phosphat sowie ( +}- Pseudoephedrm, (+) -Pseudoephedr -hydrochlorid, (+) -Pseudoephedrm- sulfat oder (+) - Pseudoephedrm - phosphat oder (-)- Pseudoephedrm m Betracht. Als Ephedrin eignet sich insbesondere das (-) -Ephedrin und das (+) -Pseudoephedrm und deren Salze mit pharmakologisch vertragli chen Sauren.
Das erfindungsgemaße Ephedrmgranulat laßt sich herstellen, indem man das Ephedrin mit einem galenischen Hilfsstoff zum überziehen von pharmazeutischen Wirkstoffen überzieht.
Hierzu eignen sich die bekannten Hilfsstoffe wie Polysaccharide beispielsweise Cellulosederivate, Starke oder Starkederivate, vorzugsweise Maisstarke oder dessen Derivate; niedermolekulare Saccharide wie Zucker beispielsweise Glucose oder Saccharose; aus Polypeptiden abgebaute Stoffe wie Gelatine; sowie synthetische Produkte wie Polyvmylpyrrolidone, Mischpolymerisate aus Vmyl pyrrolidon und Vinylacetat oder Polyacrylate bzw. Mischpoly merisate aus Acrylsauren und Methacrylsauren.
Besonders eignen s ch als Hilfsstoffe: Hydroxymethylpropylcellu lose, insbesondere Produkte mit einer Viskosität von 2 8 cps n wäßriger Losung, Polyvmylpyrrolidon (insbesondere Kollidon® K 25, Kollidon® K 30 und Kollidon® K 90), Mischpolymerisate aus V ylpyrrolidon und Vinylacetat (vorzugsweise Kollidon® VA 64), Carboxymethylcellulose, Carboxymethylstarke und Gelatme.
Der Ephedringehalt des Granulats kann m praktisch beliebig ein gestellt werden. In der Regel betragt er 85 bis 99,5 °0, Vorzugs weise 90 bis 99 %.
Das überziehen des Ephedrms mit dem Hilfsstoff kann auf herkomm liehe Weise geschehen, beispielsweise in der Wirbelschicht, in üblichen Feuchtmischern oder anderen Mischern.
Die Stoffe, die zum Überziehen des Ephedrins bzw. der Ephedrin salze eingesetzt werden, müssen in Form einer Suspension, Losung oder Schmelze auf das Ephedrin aufgebracht werden.
Durch die erf indungsgemaße Behandlung des Ephedrins wird es möglich, das Ephedrin im sogenannten Direkttablettierverfahren zusammen mit einem geringen Anteil weiterer pharmazeutischer Hilfs Stoffe direkt zu fertigen Tabletten zu pressen, ohne daß ein aufwendiger Granulationsschritt eingeschaltet werden muß. Weiter er moglicht es das neue Verfahren erstmalig, Ephdnn-haltige Tablet ten mit einem Wirkstoffgehalt von über 80 % herzustellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. A. Herstellung von überzogenen Ephednnen:
Beispiel 1
In einem Wirbelschichtgranulator mit Wurstereinsatz wurde 1 kg (+) -Pseudoephedrm-hydrochlorid vorgelegt und mit 50 g bei 180°C geschmolzener Hydroxypropylcellulose im Wirbelbett bei einer Zulufttemperatur von 80°C überzogen. Nach dem Abkühlen wurde das Pulver durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1 mm getrieben.
Beispiel 2
In einem Feuchtmiεcher wurde 1 kg (+) -Pseudoephedrin-sulfat mit einer Losung von 20 mg Polyv ylpyrrolidon (Type K 30) in 300 ml Wasser innig durchmischt. Nach Entfernen des Wassers wurde der Rückstand durch ein Sieb mit der Maschenweite von 0,9 mm getrieben.
Beispiel 3
In einem Feuchtmischer wurde 1 kg { +)- Pseudoephedrm-hydrochlorid mit einer Aufschlammung von 80 g Maisstarke m 400 ml 70°C warmem Wasser intensiv durchmischt. Nach dem Trocknen wurde der Rückstand durch ein S eb der Maschenweite von 0,9 mm getrieben.
Beispiel 4
Eine Mischung aus 1 kg (+) - Pseudoephedr -sulfat und 60 g Hydroxypropylmethylcellulose wurde m einem Mischer portionsweise mit Wasser versetzt und intensiv durchmischt, bis eine erdfeuchte Masse entstanden war. Die feuchte Masse wurde getrocknet und durch ein Sieb mit der Maschenweite von 0,8 mm getrieben.
Beispiel 5
In einem Dragierkessel wurden 2 kg ( - ) -Ephedrm-sulfat-Kristalle (Korngroße 95 % 0,5 mm, 98 % 1,2 mm) vorgelegt und mit einer Losung von 80 g Hydroxypropylmethylcellulose (3 cps) in 1 kg Ethanol bespr ht. Die überzogenen Kristalle wurden in einem ro- tierenden Kessel mit 80°C warmer Umluft getrocknet. Anschließend wurden sie mit einem S eb der Maschenweite von 2 , 0 mm von Groban- teilen befreit. B. Verwendungsbeispiele
Beispiel a
63,15 g mit Hydroxypropylmethylcellulose (Viskosität in einer 1 %ιgen wäßrigen Losung: 3cp) überzogenes Pseudoephedrm-hydrochlorid (Gehalt an (+ ) Pseudoephedrm-hydrochlorid: 95 %) wurden mit 26,25 g Lactose, 5,0 g Kollidon® (Polyvmylpyrrolidon K 30), 5,0 g Kollidon® CL (quervernetztes , unlösliches Polyvmyl pyrrolidon) und 0,6 g Magnesium-stearat gemischt und auf einer Excenterpresse zu Tabletten mit 100 mg Gewicht und 6 mm Durchmesser gepreßt. Die Preßkraft betrug 7,4 kN und die resultierende Tablettenharte lag bei 58,6 N. Die Freisetzung des Wirkstoffs vitro betrug 91,7 % nach 20 mm.
Beispiel b
63,2 g mit Kollidon^ K 30 überzogenes (+ ) Pseudoephedrm-hydrochlorid (Gehalt an Pseudoephedrm-hydrochlorid: 95 %) wurden mit 10,4 g mikrokristalliner Cellulose, 6,0 g Kollidon151 CL und 0,4 g Magnesiumstearat gemischt und auf einem Excenter zu Tabletten mit 6 mm Durchmesser und einem Gewicht von 80 mg (Wirkstoff ehalt 75 %) gepreßt. Die Preßkraft betrug 4,5 kN. Es wurden Tabletten mit einer Freisetzungsrate des Wirkstoffs von 95,1 % nach 20 mm erhalten.
Beispiel c
510 g mit Gelatine überzogenes ( ) -Ephedrm-hydrochloπd (Gehalt an Pseudoephedrmhydrochlorid: 94 %) wurden m t 10 g sehr fein vermahlener Lactose, 5 g Magnesiumstearat und 5 g Aerosil® 200 gemischt und zu Tabletten mit einem Gewicht von 265 mg und einem Durchmesser von 9 mm gepreßt. Bei einer Preßkraft von 8,4 kN wurde eine Tablettenharte von 54 N erreicht. Die so erhaltenen Kerne wurden anschließend durch Überziehen mit einem Lack aus Ethylcellulose zu Retardtabletten verarbeitet.
Vergleichsbeispiel
Die Überlegenheit des erf dungsgemaß überzogenen Granulats zeigt sich, wenn man im Beispiel B,b anstelle des mit Kollidon® K 30 überzogenen Pseudoephedr -hydrochlorids nur eine Mischung aus Kollidon® K 30 und nicht überzogenem Pseudoephedrm-hydrochlorid einsetzt : 60 g (+) -Pseudoephedrin-hydrochlorid wurden mit mikrokristalliner Cellulose (119 g Avicel® PH 200) 9 g Kollidon® K 30, 11 mg quer- vernetztem PVP (Kollidon CL) und 1 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten von 200 mg Gewicht (Wirkstoffgehalt 30 %) verpreßt. Bei einer Preßkraft von 3-4 kN erzielte man Tablettenhärten von 70-72 N.
Erhöht man den Wirkstoffanteil auf über 35 %, sind trotz extrem hoher Preßkraft keine genügend harte (> 25 N) Tabletten mehr zu erhalten, obwohl die Rezeptur dieses Vergleichsbeispiels weitgehend der Rezeptur des Beispiels B b entspricht.

Claims

Patentansprüche
1. Ephedrm-Granulat mit einem Wirkstoffgehalt von 85 bis 99,5 %.
2. Ephedrm-Granulat mit einem Wirkstoffgehalt von 94 bis 99,5 .
3. Ephedrm-Granulat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Ephedrin (+) -Ephedrin wasserfrei, (+) -Ephedrin wasserhaltig, (+) -Ephedrin-hydrochlorid, (+) Ephedrin- sulfat , DL-Ephedπn wasserfrei, DL-Ephedπn wasserhaltig, DL Ephedrin-hydrochlorid, ( ) -Ephedrin wasserfrei, ( ) Ephedrin was serhaltig, (-) -Ephedrin-hydrochlorid, (-) Ephedrinsulfat oder ( - ) - Ephedrin -phosphat ist.
4. Ephedrm-Granulat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Ephedrin (-) -Ephedrin oder dessen Hydrochlorid oder Sulfat ist.
5. Ephedrm-Granulat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Ephedrin (+)- Pseudoephedrm, ( + ) Pseudoephedrm hydrochlorid, ( + )- Pseudoephedrm- sulfat oder ( + ) Pseudoephe drm-phosphat oder (-)- Pseudoephedrm ist.
6. Ephedrm-Granulat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Ephedrin (+) -Pseudoephedrm oder dessen Hydrochlorid oder Sulfat ist.
Verwendung der Ephedπn-Granulate gemäß Ansprucnen 1-6 zur Herstellung von Tabletten, Filmtabletten oder Dragees.
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DE19629032A1 (de) 1998-01-22
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BR9710469A (pt) 1999-08-17

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