SA95160013B1 - تكوين حبيبات رطبة لأحماض bisphosphonic - Google Patents
تكوين حبيبات رطبة لأحماض bisphosphonic Download PDFInfo
- Publication number
- SA95160013B1 SA95160013B1 SA95160013A SA95160013A SA95160013B1 SA 95160013 B1 SA95160013 B1 SA 95160013B1 SA 95160013 A SA95160013 A SA 95160013A SA 95160013 A SA95160013 A SA 95160013A SA 95160013 B1 SA95160013 B1 SA 95160013B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- bisphosphonic acid
- amino
- minutes
- hydroxybutylidene
- granules
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 53
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 41
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 39
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 35
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 31
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 31
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 31
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 31
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 28
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 22
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 21
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 21
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 21
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 15
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M sodium;[4-azaniumyl-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]butyl]-hydroxyphosphinate Chemical group [Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000413 hydrolysate Substances 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- -1 stearates sodium laurate Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 102000019063 CCAAT-Binding Factor Human genes 0.000 claims 2
- 108010026988 CCAAT-Binding Factor Proteins 0.000 claims 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 8
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 abstract description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 abstract description 2
- 208000037848 Metastatic bone disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- CZYWHNTUXNGDGR-UHFFFAOYSA-L Pamidronate disodium Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].NCCC(O)(P(O)([O-])=O)P(O)([O-])=O CZYWHNTUXNGDGR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 241000594011 Leuciscus leuciscus Species 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N Octadecyl fumarate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C/C(O)=O MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003217 Tetany Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009911 Urinary Calculi Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229940064582 akten Drugs 0.000 description 1
- 235000015107 ale Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N calcium magnesium Chemical compound [Mg].[Ca] ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- NYPJDWWKZLNGGM-RPWUZVMVSA-N esfenvalerate Chemical compound C=1C([C@@H](C#N)OC(=O)[C@@H](C(C)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 NYPJDWWKZLNGGM-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 238000007602 hot air drying Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical class OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940071138 stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
الملخص: تركيبات صيدلية من أحماض bisphosphonic وأملاحها تحضر على هيئة قرصمن حبيبات رطبة. وهذه التركيبات الصيدلية مفيدة في علاج الاضطرابات المتضمنة لأيض metabolism الكالسيوم calcium أو الفوسفات phosphate، وبصفة خاصة في علاج ومنع أمراض تشتمل على الإمتصاص العظمي bone resorption خصوصا هشاشة العظام osteoporosis، مرض باجت Paget's، الإرتفاع الخبيث لكالسيوم الدم melignant hypercalcemia وأمراض سرطان العظام metastatic bone. وتحضر هذه التركيبات بدون إضافة مواد رابطة وبديلا عن ذلك يعمل الدواء نفسه كمادة رابطة.
Description
٠“ bisphosphonic تكوين حبيبات رطبة لأحماض الكامل ua ol)
خلفية الاختراع تستخدم الصناعة الدوائية طرقا مختلفة لتركيب عوامل دوائية pharmaceutical agents في مستحضرات قرصية formulations 16ط8. بالتحديد؛ فإن التحبيب الرطب wet granulation هو واحدة من الطرق الأكثر سيادة. إن الأقراص التى تحضر بالتحبيب الرطب تتطلب عامة إضافة
© عامل ربط binding agent من أجل تماسك القرص مع بعضه.
هناك تشكيلة من أحماض bisphosphonic موضحة بأنها مفيدة في معالجة ومنع أمراض تشتمل على الإمتصاص العظمي. قد توجد أمثلة تمثيلية في ما يلي: براءة الإختراع الأمريكية رقم 117477؟؛ براءة الإختراع الأمريكية رقم 4054548؛ براءة الإختراع الأمريكية رقم ¢£YTYY (A براءة الإختراع الأمريكية رقم 777074؛؛ براءة الإختراع الأمريكية رقم
51717/7؛ براءة الإختراع الأمريكية رقم 1749417؛؛ براءة الإختراع الأمريكية رقم EVER OF براءة الإختراع الأمريكية رقم 4977007؛وطلب براءة الإختراع الاوربية aa YoYo هذاء فإن الطرق القياسية لمستحضر قرص من bisphosphonic (ales تلاقي صعوبات كثيرة. تكشف براءة الإختراع الأمريكية 0 £AY § ”© المملوكة إلى (Ciba-Geigy Corp.) عن شكل
١ جرعة مطلقة الثبات Jodi مشتق methanediphosphonic acid ور اتينج إستبدال أيون كاتيوني كبير المساحات cationic macroporous ion exchange resin واللذان» إلى جانب مواد مسوغة » معتادة تتضمن مادة رابطة binder يتم كبسهما مباشرة في قرص. بطريقة بديلة فإن حبيبات تشمل المقوم النشط active ingredient والراتينج resin إلى ila مواد مسوغة معتادة متضمنة مادة رابطة قد يتم كبسها في قرص.
و تكشف براءة الإختراع الأمريكية 39711 +0 المملوكة إلى (Ciba-Geigy Corporation) عن حبيبات مزدوجة الغلاف تشمل disodium pamidronate ومواد إضافية مألوفة في التقنية الدوائية لطرق صنع الأقراص؛ متضمنة مادة رابطة. يمكن كبس الحبيبات في شكل أقراص.تكشف براءة الإختراع الأمريكية 5711886 المملوكة إلى (Ciba-Geigy Corporation and Henkel Kommanditgesellschaft auf Akten)
AN
داس عن حبيبات تشمل disodium pamidronate ومادة رابطة؛ مثل wheat starch مكبوسة لتكوين أقراص. إن طلب براءة الإختراع الدولي 1417738 المملوكة إلى (Merck & Co.
Inc.) الذي يمثل التقنية السابقة لأغراض الجده يكشف عن عملية تحبيب مبلل لصنع قرص يكون فيها المقوم النشط © هو © مجم مكافئ من «4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid وتكون مواد التخفيف هي anhydrous lactose و microcrystalline cellulose ويتم التجفيف في China هواء مندفع. تخلط الحبيبات الناتجة مع -magnesium stearate 5 croscarmellose sodium إن المستحضرات المحببة المبللة تحتاج إلى وجود عامل يسمى "مادة رابطة «binder والذي؛ عند التلامس مع cell ينتفخ أو يبداً في الذوبان؛ لتشكيل قوام يشبه هلام gel تقليدياء ٠ يستخدم نشا estarch وعجينة نشا estarch paste وجيلاتين gelatin ومواد سليلوزية cellulosics مثل <hydroxyethyl cellulose 5 <hydroxypropylmethyl cellulose وعوملبلاعه hydroxypropyl و Jel 52S polyvinyl pyrrolidone رابطة في مستحضرات تحبيب مبلل. (أنظرء Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed, (Mack Publishing Company: Easton, PA, pp. 1635-36). | ,)1990 ١ .قد يستخدم ¢microcrystalline cellulose مثل 211101 Avicel كمادة رابطة أو كمادة مساعدة للكبس في تركيبات محضرة بواسطة مستحضر تحبيب جاف؛ لكن microcrystalline cellulose يقوم أساسيا بوظيفة عامل تضخيم في مستحضرات تحبيب مبلل لأن microcrystalline cellulose يفقد الكثتير من خصائص الربط الخاصة به عندما يتبلل. إن عملية التحبيب المبلل تساعد في تكوين تكتلات من المساحيق. تسمى هذه CO Sil ٠ "حبيبات granules يوفر الإختراع الحالي مستحضر متحبب مبلل من bisphosphonic acids وعملية process لذلك لايحتوي فيها مستحضر القرص على أي مادة رابطة. بدلا من ذلك؛ يقوم العقار drug ذاته بدور المادة الرابطة. إن عدم وجود مادة رابطة منفصلة يستبقى المستحضر في صورة أبسط» ويقلل إلى أدنى حد التأثيرات السيئة التى يمكن أن تكون للعوامل الرابطة على الذوبان. إن إزالة المادة الرابطة تبسط أيضا وجود المستحضر في صورة مثلى وتبسط تمييز Yo المستحضر. ا
و الوصف العام للإختراع يتعلق الإختراع الحالي في تطبيق أول بعملية لتحضير تركيبات دوائية pharmaceutical compositions من أحماض مكرر فوسوفونيك bisphosphonic acids بواسطة مستحضر تحبيب مبلل. تستخدم هذه العملية توليفة من حمض مكرر فوسفوتيك bisphosphonic acid o وكميات دنيا من مساعدات تصنيع أخرى بدون إضافة مادة رابطة. يحضر مستحضر القرص هذا الذي يكون فيه المقوم النشط هو المادة الرابطة بواسطة: )١( | تكوين توليفة مسحوق من المقوم النشط مع مواد تخفيف «diluents )1( تحبيب مبلل لتوليفة المسحوق مع ماء لتكوين حبيبات؛ (©) تجفيف الحبيبات لإزالة الماء؛ و ٠١ (9) كبس خليط الحبيبة المزلج في شكل القرص المطلوب؛ بشرط أنه عندما يكون المقوم النشط هو © مجم مكافئ ¢4-amino-1-hydroxy butylidene-1,1-bisphosphonic acids وتكون مواد التخفيف هي microcrystalline cellulose y anhydrous lactose وتجبرى خطوة التجفيف في مجفف هواء مندفع فعندئذ لاتخلط الحبيبات الناتجة مع magnesium stearate 5 croscarmellose sodium إن شكل القرص ليس حرجا. 1 بصفة خاصة أكثر؛ يتعلق هذا التطبيق للإختراع الحالي بعملية لتحضير قرص يحتوي على bisphosphonic acid كمقوم نشط حيث تشمل تلك العملية: )١( تكوين لتوليفة مسحوق من المقوم النشط مع مواد تخفيف لمدة من © إلى Yo دقيقة بإستخدام خلاط مثل أداة تحبيب كوكبية التروس أو عالية coal) )¥( تحبيب مبلل لتوليفة المسحوق بإضافة ماء مع الخلط لمدة ؟ إلى ٠ دقيقة لتكوين حبيبات؛ ١ (©) تجفيف الحبيبات لإزالة الماء بإستخدام هواء ساخن لمدة ٠١ دقائق إلى YE ساعة في مجفف (من نوع قاع مائع أو صينية)؛ (؟؛) طحن الحبيبات الجافه بمقياس متماثل؛ )0( إضافة وتوليف sale تحلل disintegrant مع الجسيمات المطحونة الجافة لمدة ؟ إلى Vo دقيقة Yo )1( إضافة وتوليف مادة تزليج lubricant إلى الخليط الذي يحتوي على مادة التحلل لمدة ٠١ ثانية إلى 7١0 دقيقة؛ و () كبس خليط الحبيبة المزلج في شكل القرص المطلوب. EVA
اج تستخدم عملية مفضلة بالتحديد أداة تحبيب عالية القص كخلاط وتشمل خطوات: )١( تكوين توليفة مسحوق من «4-amino-1-hydroxy-butylidene-1,1-bisphosphonic acid <microcrystalline cellulose s مثل lactose 5 <Avicel PH101 بأستخدام أداة تحبيب عالية القص لمدة ؟ إلى © دقائق؛ © () تحبيب مبلل لتوليفة المسحوق بإضافة ماء مع الخلط خلال “ إلى © دقائق لتكوين حبيبات مع أداة التحبيب عالية القص؛ 90( تجفيف الحبيبات لإزالة الماء بإستخدام هواء ساخن بالتجفيف لمدة ٠١ دقائق إلى ساعة Baal مع China قاع مائع؛ أو 154-١١ ساعة في Chine صينية؛ يفضل مع مجفف قاع مائع؛ ٠١ )9 طحن الحبيبات الجافة إلى مقاس متمائل بإستخدام مطحنة من نوع شاكوش؛ )0( إضافة وتوليف مادة التحلل كروسكارميللوزصوديوم croscarmellose sodium NF نوع A مع الجسيمات المطحونة الجافة لمدة ؟ إلى A دقائق؛ )1( إضافة وتوليف مادة تزليج ستيارات مغنسيوم magnesium stearate إلى الخليط المحتوى على مادة التحلل كروسكارميللوزرصوديوم croscarmellose sodium NF نوع A مع أداة توليف شريطية أو خلاط كوكبي التروس لمدة “؟ إلى A دقائق؛ و () كبس خليط الحبيبة المزلج في شكل القرص المطلوب؛ و )4( إزالة التعفير وتخزين الأقراص. تستخدم عملية أخرى مفضلة بصفة خاصة أداة تحبيب كوكبية التروس وتشمل الخطوات: )١( تكوين توليفة مسحوق من «4-amino-1-hydroxy-butylidene-1,1-bisphosphonic acid Y. سليلوز متبلور دقيق <Avicel PH101 Jie microcrystalline cellulose ولاكتوز lactose مع أداة تحبيب كوكبية التروس لمدة ٠١ إلى Yo دقيقة؛ (") تحبيب مبلل لتوليفة المسحوق بإضافة ماء مع الخلط خلال “* إلى ٠١ دقائق لتكوين حبيبات مع أداة التحبيب كوكبية التروسء 9( تجفيف الحبيبات لإزالة الماء بإستخدام هواء ساخن بالتجفيف لمدة ٠١ دقائق إلى ساعة Yo واحدة مع مجفف قاع مائع؛ أو 754-١١ ساعة في China صينية؛ يفضل مع Chine قاع مائع؛ ض )8( طحن الحبيبات الجافة إلى مقاس متماثل بإستخدام مطحنة من نوع شاكوش؛ EVA
- - )0( إضافة وتوليف مادة التحلل croscarmellose sodium NF نوع A مع الجسيمات المطحونة الجافة لمدة ؟ إلى A دقائق؛ )1( إضافة وتوليف مادة تزليج magnesium stearate إلى الخليط المحتوي على مادة التحلل croscarmellose sodium NF نوع A مع أداة توليف شريطية أو محبب كوكبي التروس ° لمدة ؟ إلى A دقائق»؛ و )1( كبس خليط الحبيبة المزلج في شكل القرص المطلوب؛ و (ه) إزالة التعفير وتخزين الأقراص. تستخدم عملية أخرى أيضا مفضلة بالتحديد أداة تحبيب عالية القص كخلاط؛ وتشمل الخطوات: )١( تكوين توليفة مسحوق من «4-amino-1-hydroxy-butylidene-1,1-bisphosphonic acid «microcrystalline cellulose s ٠١ مثل 011101 <Avicel و lactose مع أداة تحبيب Alle القص لمدة ؟ إلى © دقائق؛ (") تحبيب مبلل لتوليفة المسحوق بإضافة ماء مع الخلط خلال © إلى © دقائق لتكوين حبيبات مع أداة التحبيب عالية القص؛ (©) تجفيف الحبيبات لإزالة الماء بإستخدام هواء ساخن بالتجفيف لمدة ٠١ دقائق إلى ساعة Vo واحدة مع مجفف قاع مائع؛ )€( طحن الحبيبات الجافة إلى مقاس Silda بإستخدام مطحنة من نوع شاكوش؛ )©( إضافة وتوليف sale التحلل croscarmellose sodium NF نوع A مع الجسيمات المطحونة الجافة لمدة ؟ إلى A دقائقء (7) إضافة وتوليف مادة تزليج ستيارات مغنسيوم magnesium stearate إلى الخليط المحتوي Y. على sale التحلل croscarmellose sodium NF نوع A مع أداة توليف شريطية لمدة ؟ إلى A دقائق؛ () كبس خليط الحبيبة المزلج في شكل القرص المطلوب؛ و (A) إزالة التعفير dedusting وتخزين الأقراص. إن التحبيب هو عملية إضافة ماء إلى خليط مسحوق مع الخلط حتى تتكون حبيبات. قد تختلف مدة vo خطوة التحبيب من 7 إلى ES Fe يفضل ؟ إلى © دقائق. إن خطوة التزليج هي عملية إضافة مادة مزلجة lubricant إلى الخليط؛ قد تختلف مدة خطوة التزليج من ٠ ثانية إلى Yo دقيقة؛ يفضل إلى 4 دقائق. EVA
ا الوصف التفصيلى : تستخدم العملية الموضحة لتحضير أشكال جرعة صلبة؛ بالتحديد أقراص؛ للإعطاء الطبي. paca مواد التخفيف المفضلة: لاكتوز clactose سليلوز متبلور دقيسق cmicrocrystalline cellulose فوسفات (فوسفاتات) كالسيوم «calcium phosphate(s) مانيتول م mannitol سليلوز مسحوق Lis 0070860 cellulose مسبقة التهلم «pregelatinized starch ومواد تخفيف أخرى مناسبة. يفضل بصفة خاصة لاكتوز lactose وسليلوز متبللور دقيق cellulose عصنالة:010:007. بالتحديد؛ يفضل سسليلوز متبلور دقيق NF microcrystalline cellulose خاصة 211101 cAvicel وهو المسمى التجاري لسليلوز متبلور دقيق microcrystalline cellulose NF المصنع بواسطة مؤسسة JMC ١ قد تكون مادة التحلل هي واحدة من مواد النشا المعدلة modified starches الكثيرة أو بوليمرات سسليلوز معدلة emodified cellulose polymers بالتحديد؛ يفضل .croscarmellose sodium إن croscarmellose sodium NF نوع A متوافر تجاريا تحت المسمى التجاري Ac-di-sol" تتضمن مواد مزلجة مفضلة «stearic acid «calcium stearate «magnesium stearate ١ عوامل نشطة مسطحيا «propylene glycol ¢sodium lauryl sulfate Js ¢ surface active agents sodium laurate 5 «sodium oleate sulfonate «sodium dodecane sulfonate مختلطة مع stearates وتالك esodium stearyl fumarate s stale ومواد تزليج أخرى معروفة. & Ja بصفة خاصة -magnesium stearate إن أحماض bisphosphonic المستخدمة كمقومات نشطة في الإختراع الحالي هي: Y. أ- نعم 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic ب- N-methyl-4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid ت- 4-(N,N-dimethylamino)-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid ث- 3-amino-1-hydroxypropylidene-1,1-bisphosphonic acid ج- 3-(N,N-dimethylamino)-1-hydroxypropylidene-1,1-bisphosphonic acid Yo جح 1-hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)propylidene-1,1-bisphosphonic acid 1-hydroxy-2-[3-pyridyl]ethylidene-1,1-bisphosphonic acid Ne د- 4-(hydroxymethylene-1,1-bisphosphonic acid)-piperidine EVA
م - أو أملاح salts مقبولة دوائيا منها. قد توجد طرق لتحضير أحماض bisphosphonic ؛ Sle في براءة الإختراع الأمريكية رقم
477 47©؛ براءة الإختراع الأمريكية رقم 50548948؛ براءة الإختراع الأمريكية رقم
٠577971؛ براءة الإختراع الأمريكية رقم 777079؛؛ براءة الإختراع الأمريكية رقم 4097/711؛ براءة الإختراع الأمريكية رقم ENVY AVY براءة الإختراع الأمريكية رقم
E4EY £1 براءة الإختراع الأمريكية رقم 7471154؛؛ براءة الإختراع الأمريكية رقم
597780؛ وطلب براءة الإخترع الاوربية 4977007 بالتحديد؛ قد توجد طرق لتحضير
4-amino-1-hydroxy-butylidene-1,1-bisphosphonic acid و
4-amino-1-hydroxy-butylidene-1,1-bisphosphonic acid monosodium salt trihydrate
٠ في براءتي الإختراع الأمريكية 440747١ و59770097؛ على الترتيب.
| قد تستخدم أيضا الأملاح المقبولة دوائيا من أحماض bisphosphonic في الإختراع الحالي. تتضمن أمثلة أملاح قاعدية لأحماض bisphosphonic وأملاح أمونيوم cammonium salts وأملاح a قلوى Jie alkali metal salts أملاح sodium s potassium (متضمنة Al (lal وثلادنى صوديوم (mono-, di- and tri-sodium (وهي المفضلة)ء أملاح فلز أرضي قلوي alkaline earth Jie metal salts veo أملاح magnesium calcium «¢ أملاح 5 مع قواعد عضوية organic bases مثل أملاح «N-methyl-D-glucamine «dicyclohexylamine salts وأملاح مع أحماض أمينية Jie amino acids أرجينين carginine ليسين cysine وهكذا. تفضل الأملاح 5 المقبولة فسيولوجيا غير السامة. قد تحضر الأملاح salts بطرق معروفة في الفن؛ مثلما في براءة الإختراع الأمريكية رقم 49770806
Y. في الإختراع الحالي يفضل أن يكون حمض مكرر فوسفونيك bisphosphonic acid هو .4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1 -bisphosphonic acid من المفضل أكثر أيضا أن يكون حمض مكرر فوسفونيك bisphosphonic acid هو ملح الصوديوم sodium salt من «4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid بالتحديدء 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid monosodium salt trihydrate.
Yo تشمل تركيبات دوائية مفضلة ١,5 إلى 776 من الوزن حمض مكرر فوسفونيك bisphosphonic acid كمقوم نشط؛ ٠ إلى .لام من الوزن لاكتوز لامائي anhydrous lactose أو لاكتوز مائي سريع التدفق ١ ¢hydrous fast flow lactose إلى 75860 من
EVA
و - الوزن سليلوز متبلور دقيق ¢microcrystalline cellulose و١ إلى ZY من الوزن ستيارات مغنسيوم -magnesium stearate تكون التركيبات الدوائية في شكل أقراص. إن الوزن النهائي للأقراص قد يكون؛ على سبيل المثالء من ٠٠0 مجم إلى ١ جم؛ يفضل أكثر ٠٠١ إلى 50٠ مجم؛ وأيضا يفضل أكثر Vou م إلى Yoo مجم. تشمل تركيبات دوائية مفضلة أكثر مطابقة للإختراع الحالي: 0,5 إلى AYO من الوزن حمض bisphosphonic ينتفى من 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid monosodium salt trihydrate 5 DY 770 من الوزن لاكتوز لامائي anhydrous lactose أو لاكتوز مائي سريع ٠ التدفق ٠١ ¢hydrous fast flow lactose إلى 7586 من الوزن سليلوز متبلور دقيق tmicrocrystalline cellulose و١ إلى ZY من الوزن ستيارات مغنسيوم magnesium stearate ولاتشمل Lilia) كروسكارميللوزرصوديوم .croscarmellose sodium إن التركيبات الدوائية المفضلة كما هو متصور بالنسبة للتطوير التجاري هي كما يلي. al Jif بقوة Y,0 مجم حمض حر free acid ّ ٠ حوالي 21,17 من الوزن 4-amino-1-hydroxy-butylidene-1,1-bisphosphonic acid monosodium salt trihydrate حوالي 785,87 من الوزن لاكتوز لامائي tanhydrous lactose حوالي 7450 من الوزن سليلوز متبلور دقيق ¢microcrystalline cellulose حوالي 7١ من الوزن كروسكارميللوزؤصوديوم ¢croscarmellose sodium وحوالي JAN من الوزن ستيارات مغنسيوم magnesium Y. 7018 . أقراص بقوة © مجم حمض حر free acid حوالي 5؟,)) من الوزن 4-amino-1-hydroxy-butylidene-1,1-bisphosphonic acid monosodium salt trihydrate حوالي 785,75 من الوزن لاكتوز لامائي tanhydrous lactose حوالي 7460 من الوزن سليلوز متبلور دقيق ¢microcrystalline cellulose حوالي 7١ من الوزن كروسكارميالوزصوديوم tcroscarmellose sodium ٠٠ وحوالي 5 من الوزن ستيارات مغنسيوم .magnesium stearate أقراص بقوة ٠١ مجم حمض حر free acid حوالي 71,5 من الوزن EVA
4-amino-1-hydroxy-butylidene-1,1-bisphosphonic acid monosodium salt trihydrate; حوالي 27 من الوزن لاكتوز لامائى canhydrous lactose حوالي 7460 من الوزن سليلوز متبلور دقيق microcrystalline cellulose حوالي ell) الوزن كروسكارميللوزصوديوم croscarmellose ¢sodium وحوالي 8 من الوزن ستيارات مغنسيوم -magnesium stearate ° أقراص بقوة Yo مجم حمض حر free acid حوالي 7٠ من الوزن 4-amino-1-hydroxy-butylidene-1,1-bisphosphonic acid monosodium salt trihydrate; حوالي 245 من الوزن لاكتوز tanhydrous lactose ALY حوالي 6 من الوزن سليلوز متبلور دقيق ¢microcrystalline cellulose حوالي )7 من الوزن ¢croscarmellose sodium ٠ وحوالي ٠,8 من الوزن .magnesium stearate أقراص بقوة £0 مجم حمض حر: حوالي 777 من الوزن 4-amino-1-hydroxy-butylidene-1,1-bisphosphonic acid monosodium salt trihydrate; حوالي ,)من الوزن لاكتوز لامائى canhydrous lactose حوالي 7460 من الوزن سليلوز ١ متبلور دقيق ¢microcrystalline cellulose حوالي 7١ من الوزن كروسكارميالوزصوديوم tcroscarmellose sodium وحوالي 0,+£ من الوزن .magnesium stearate تفضل صياغة كل من الأقراص التي لها القوى أعلاه في قرص ٠00 مجم يحتوي على 00+ ملليلتر ماء نقى 1155 في القرص. قد تحتوى أيضا تركيبات الطرق الدوائية من الإختراع الحالي واحدة أو أكثر من مقومات ٠ صياغة إضافية تنتقى من تشكيلة كبيرة من المواد المسوغة excipients المعروفة في مجال المستحضرات الدوائية. طبقا للخواص المطلوبة للقرصء يمكن إنتقاء أي عدد من المقومات؛ وحدها أو في إتحاد «combination بالإعتماد على إستخداماتها المعروفة في تحضير تركيبات قرص. تتضمن تلك المقومات؛ لكن بدون تحديد؛ مواد تخفيف «diluents مواد مساعدة للكبس compression ولمنه» مواد تحلل cdisintegrants مواد مزلجة clubricants نكهات flavors مواد لزيادة التكهة <flavor enhancers Yo مواد تحلية sweetener ومواد حافظة preservatives إن تركيبات القرص الدوائية من الإختراع الحالي لاتحتاج؛ على أية حال؛ إضافة مادة مسوغة رابطة منفصلة separate binding excipient لأنه في التحبيب المبلل يقوم المقوم النشط ذاته بدور عامل رابط. EVA
١١ - - إن المصطلح tablet ga حسب الإستخدام هنا يقصد به أن يشتمل على مستحضرات جرعة دوائية مكبوسة بكل الأشكال والمقاسات؛ سواء مغلفة أو غير مغلفة. تتضمن المواد التي يمكن إستخدامها للتغليف titanium <hydroxypropylcellulose <hydroxypropylmethylcellulose «dioxide تالك stlac ومواد تحلية sweeteners ومواد تلوين .colorants إن تركيبات الإختراع الحالي الدوائية تكون مفيدة في المعالجة العلاجية أو الوقائية لإضطرابات في أيض الكالسيوم calcium أو الفوسفات phosphate والأمراض الملازمة لذلك. يمكن تقسيم هذه الأمراض إلى صنفين: -١ ترسيبات غير طبيعية (في غير مكانها الصحيح) لأملاح الكالسيوم calcium salts غالبا فوسفات كالسيوم ccalcium phosphate مع تصلب مرضي للأنسجة وخلل في تكوين العظام. 7؟- حالات يمكن أن تستفيد من تقليل الإمتصاص العظمي. إن التقليل في الإمتصاص العظمى لابد أن يحسن التوازن بين الإمتصاص والتكوين؛ يقلل فقدان العظام أو يؤدي إلى إزدياد العظام. إن التقليل في الإمتصاص العظمي يمكنه تخفيف الألم المصاحب لإصابات محللة للعظام وتقليل حدوث و/أو نمو هذه الإصابات. تتضمن هذه الأمراض: هشاشة العظام (متضمنة نقصان الإستروجين cestorgen عدم vo الحركة؛ بسبب glucocorticoid وبسبب الشيخوخة)؛ سوء التغذية العظمية؛ مرض Paget الإلتهاب العضلي التعظمى؛ مرض Bechterew الإرتفاع الخبيث لكالسيوم الدم» مرض عظمي إنتشاري؛ مرض حول الأسنان» تكوين حصوات المرارة؛ تكوين حصوات الكلى؛ تكوين حصوات في المجرى البولي؛ الحصوات البولية؛ تصلب الشرايين (تصلب)؛ إلتهاب مفصلى؛ إلتهاب كيسي مصلي؛ إلتهاب الأعصاب والتكزز (tetany)
1 إن الإمتصاص العظمي الزائد يمكن أن تصاحبه تركيزات عالية مرضيا من الكالسيوم calcium والفوسفات phosphate في البلازما plasma وذلك يمكن تخفيفه بإستخدام التركيبات الدوائية الحالية.
إن الأمثلة التالية معطاة بغرض توضيح الإختراع الحالي. مثال ١ Yo إجراء لتصنيع أقراص بقوة 7,5 مجم من 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid EVA
= 7 - مقوم نشط (monosodium salt trihydrate) 1 مجم YY جم Anhydrous Lactose, NF اا مجم YYYY,¢ جم ٠ Microcrystalline Cellulose, NF مجم 5 جم مسحوق دقيق جدا من ١ Magnesium Stearate, مجم ٠ جم NF Croscarmellose Sodium NF نوع ١ A مجم ٠ جم يخلط المقوم النشط (يكافئ 0,¥ مجم حمض حر لامائي anhydrous free acid في القرص) مع سليلوز متبلور دقيق microcrystalline cellulose NF ولاكتوز لاماي anhydrous NF 6 في خلاط عالي القص لمدة ؟ دقائق. يضاف مذيب تحبيب granulating solvent )+ 00 ملليلتر ماء) إلى هذه التوليفة مع تشغيل الخلاط لمدة دقيقتين. تجفف الكتلة المبللة في مجفف قاع م مائع عند درجة حرارة مدخل 99٠0 مئوية. تطحن المادة الجافة عندئذ بإستخدام مطحنة FITZPATRICK] (مطحنة من نوع شاكوش) لتنتج حبيبات دقيقة. بعد الطحنء؛ يضاف كروسكارميللوزصوديوم croscarmellose sodium NF نوع A (مادة تحلل) إلى التوليفة ويخلط في 31a توليف شريطية لمدة © دقائق. يضاف مسحوق ستيارات مغنسيوم magnesium stearate NF الدقيق جدا (مادة تزليج) إلى هذه التوليفة من خلال منخل به Te عين ويتولف لمدة ؛ دقائق ٠ إضافية. يكبس الخليط المزلج لتوفير أقراص بها 7,5 مجم من المقوم النشط. مثال ¥ إجراء لتصنيع أقراص بقوة ٠١ مجم من 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid a sia نشط (monosodium salt trihydrate) مجم 0 pa IV ٠٠5 NF «Anhydrous Lactose مجم | ٠١", جم ٠ Microcrystalline Cellulose NF مجم Ae جم مسحوق NF Magnesium Stearate دقيق جدا ١ مجم ٠ جم Croscarmellose Sodium NF نوع A ؟ مجم ٠ جم EVA
١ بصورة أساسية. ١ تحضر الأقراص بإستخدام إجراء المثال ٠ مثال 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid مجم ٠١ إجراء لتصنيع أقراص بقوة جم YU) مجم 7,١1 monosodium salt trihydrate dads مقرم مجم 4 جم 4 Anhydrous Lactose, NF مجم جم ٠ Microcrystalline Cellulose ,NF جم ٠ مجم ١ las دقيق Magnesium Stearate, NF مسحوق جم ٠ ؟ مجم A نوع Croscarmellose Sodium, NF .١ تحضر الأقراص بشكل أساسي بإستخدام الاجراء كما في المثال ما
Claims (1)
- ١6 — - عناصر الحماية -١ ١ عملية لتحضير قرص يحتوي على مقوم نشط active ingredient الذي يكون هو Y المادة الرابطة مختارا من المجموعة المتكونة من: ! ¢4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid ~~ ¥ {N-methyl-4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid ¢ ¢4-(N,N-dimethylamino)-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid ~~ ° ¢3-amino-1-hydroxypropylidene-1,1-bisphosphonic acid 1 ¢3-(N,N-dimethylamino)-1-hydroxypropylidene-1,1-bisphosphonic acid v ¢1-hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)propylidene-1,1-bisphosphonic acid ~~ A ¢1-hydroxy-2-[3-pyridyl]ethylidene-1,1-bisphosphonic acid ~~ 4 و ¢4-(hydroxymethylene-1,1-bisphosphonic acid)-piperidine ٠ ١١ أو ملح مقبول دوائيا منها؛ VY تشتمل هذه العملية على: )١( \Y تكوين توليفة مسحوق من المقوم النشط مع مواد تخفيف «diluents VE ()_تحبيب مبلل لتوليفة المسحوق مع ماء لتكوين حبيبات؛ Yo )7( تجفيف الحبيبات لإزالة الماء؛ و 11 )]( كبس خليط الحبيبات المجفف في شكل القرص المطلوب؛ ١١" بشرط أنه عندما يكون المقوم النشط هو ك مجم مكافئ من butylidene-1,1-bisphosphonic acid YA 01100-1-970:0(7ه-4؛ وتكون مواد التخفيف هي anhydrous lactose 4 وعوملسطاء» microcrystalline وتجرى خطوة التجفيف في مجفف ٠ هوائي قوي فعندئذ لاتخلط الحبيبات الناتجبة مع croscarmellose sodium وستيارات ١ مغنسيوم .magnesium stearate ١ “- عملية طبقا لعنصر الحماية ١ حيث المقوم النشط هو 4-amino-1-hydroxy butylidene-1,1-bisphosphonic acid Y ١ #- عملية طبقا لعنصر الحماية ١ حيث المقوم النشط هو EVAoo — \ — 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid monosodium salt. Y ١ ؛- عملية طبقا لعنصر الحماية ١ حيث المقوم النشط هو 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid monosodium salt trihydrate ~~ Y Adee -# ١ طبقا لعنصر الحماية ١ ؟ tt Jd ؟" تشتمل هذه العملية على: )١( v تكوين توليفة مسحوق من المقوم النشط مع مواد تخفيف لمدة من ؟ إلى Yo دقيقة ؛ بإستخدام خلاط مثل أداة تحبيب كوكبية التروس أو عالية القص؛ هت (Y) تحبيب مبلل لتوليفة المسحوق بإضافة ماء مع الخلط لمدة ؟ إلى ٠ دقيقة لتكوين «lina 4 ل )1( تجفيف الحبيبات لإزالة الماء بإستخدام هواء ساخن لمدة ٠١ دقائق إلى 4 ؟ ساعة؛ A (؛) طحن الحبيبات الجافة إلى مقاس متمائل؛ 9 )0( إضافة وتوليف sale تحلل disintegrant مع الجسيمات المطحونة الجافة لمدة ١ Ye إلى Ye دقيقة؛ ١١ )1( إضافة وتوليف مادة تزليج ubricant إلى الخليط الذي يحتوى على مادة التحلل "أ لمدة ٠ ثانية إلى ٠١ دقيقة؛ و ل (V) كبس خليط الحبيبات المجفف في شكل القرص المطلوب. ١ 1 عملية طبقا لعنصر الحماية © حيث تكون مواد التخفيف diluents مختارة lactose: (ya ل « phosphate «microcrystalline cellulose ستتعلمه «powdered cellulose «mannitol.pregelatinized starch 7 ١ 7- عملية Wh لعنصر الحماية أ حيث تكون مواد التخقفيف هي cactose و.microcrystalline cellulose Y dee =A) طبقا لعنصر الحماية V حيث يكون lactose هو NF Y لامائى microcrystalline cellulose s anhydrous lactose هو .Avicel PH101 EVAAdee -4 ١ طبقا لعنصر الحماية © حيث تكون ale التحلل disintegrant مختارة من المجموعة المتكونة من نشا معدل «modified cellulose polymer «modified starch و i «croscarmellose sodium 1 إتحاد combination منها. -٠ ١ عملية طبقا لعنصر الحماية 9 حيث تكون مادة التحن[ ( disintegrant هي.croscarmellose sodium Y -١١ ١ عملية طبقا لعنصر الحماية ٠١ حيث تكون مادة التحلل disintegrant هي croscarmellose sodium NF Y نوع .A Adee =VY ١ طبقا لعنصر الحماية © حيث تكون مادة التزليج lubricant مختارة من Y المجموعة المتكونة من «stearic acid «calcium stearate «magnesium stearate «sodium dodecane sulfonate «propylene glycol ¢sodium lauryl sulfate 7 sodium stearyl «talc g stearates sodium laurate «sodium oleate sulfonate ¢ fumarate ° —VY ١ عملية طبقا لعنصر الحماية VY حيث تكون مادة التزليج lubricant هي.magnesium stearate Y ١ 4- عملية طبقا لعنصر الحماية © all تشتمل على الخطوات: )١( تكوين توليفة مسحوق من 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic «microcrystalline cellulose 5 <acid ¥ و lactose مع أداة تحبيب عالية القص لمدة ؟ إلى © دقائق؛ © )¥( تحبيب مبلل لتوليفة المسحوق بإضافة ماء مع الخلط خلال ؟ إلى © دقائق لتكوين 1 حبيبات مع أداة التحبيب عالية القصء ل (©) تجفيف الحبيبات لإزالة الماء بإستخدام هواء ساخن بالتجفيف لمدة ٠١ دقائق إلى A ساعة واحدة مع مجفف قاع مائع؛ أو 74-١١ ساعة في مجفف صينية؛ 1 )2( طحن الحبيبات الجافة إلى مقاس متماثل بإستخدام مطحنة من نوع شاكوش؛ EVA- ١١7 - Ve )0( إضافة وتوليف sale التحلل croscarmellose sodium NF نوع م مع الجسيمات ١١ المطحونة الجافة لمدة ؟ إلى (BBA VY (7) إضافة وتوليف مادة تزليج magnesium stearate إلى الخليط المحتوي على مادة VY التحلل croscarmellose sodium NF نوع A مع أداة توليف شريطية أو خلاط Ve كوكبي التروس لمدة UF 4 دقائق؛.| )كبس خليط الحبيبة المزلج في شكل القرص المطلوب؛ و (A) ١ إزالة التعفير وتخزين الأقراص. -١© ١ عملية طبقا لعنصر الحماية © التى تشتمل على الخطوات: 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic تكوين توليفة مسحوق من )١( وع12801056 مع أداة تحبيب كوكبية التروس «microcrystalline cellulose 5 «acid v دقيقة؛ Yo إلى ٠١ لمدة (Y) ° تحبيب مبلل لتوليفة المسحوق بإضافة ماء مع الخلط خلال ٠١ IY دقائق 1 لتكوين حبيبات مع أداة التحبيب كوكبية التروس» ل (©) تجفيف الحبيبات لإزالة الماء بإستخدام هواء ساخن بالتجفيف لمدة ٠١ دقائق إلى A ساعة واحدة مع Chine قاع مائع؛ أو ١١-؛؟7؟ ساعة في Chine صينية؛ 4 )1( طحن الحبيبات الجافة إلى مقاس متمائل بإستخدام مطحنة من نوع شاكوش؛ Ye )0( إضافة وتوليف مادة التحلل croscarmellose sodium NF نوع A مع الجسيمات ١ المطحونة الجافة sad “ إلى A دقائق؛ ب )1( إضافة وتوليف مادة تزليج magnesium stearate إلى الخليط المحتوى على مادة ب التحلل croscarmellose sodium NF نوع A مع أداة توليف شريطية أو محبب Vi كوكبي Gus il لمدة “؟ إلى 8 دقائق؛ 1° )1( كبس خليط الحبيبة المزلج في شكل القرص المطلوب؛ و (A) إزالة التعفير وتخزين الأقراص. dle -١١ ١ طبقا لعنصر الحماية © التى تشتمل على الخطوات: 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic تكوين توليفة مسحوق من )١( Y EVA١8 - - ل <Avicel 011101 «microcrystalline cellulose 5 acid و lactose مع أداة تحبيب dle 3 القص لمدة “ إلى © دقائق؛ م (Y) تحبيب مبلل لتوليفة المسحوق بإضافة ماء مع الخلط خلال “ إلى © دقائق لتكوين . حبيبات مع أداة التحبيب عالية القصء ل (©) تجفيف الحبيبات لإزالة الماء بإستخدام هواء ساخن بالتجفيف لمدة ٠١ دقائق إلى A | ساعة واحدة مع Caine قاع مائع؛ 4 )2( طحن الحبيبات الجافة إلى مقاس متماثل بإستخدام ض مطحنة من نوع شاكوش؛ Ye )0( إضافة وتوليف sale التحلل croscarmellose sodium NF نوع A مع الجسيمات ١١ المطحونة الجافة لمدة A LY دقائق؛ 7 )1( إضافة وتوليف مادة تزليج magnesium stearate إلى الخليط المحتوي على مادة VY التحلل croscarmellose sodium NF نوع A مع أداة توليف شريطية لمدة “ إلى A V¢ دقائق؛ (v) Vo كبس خليط الحبيبة المزلج في شكل القرص المطلوب؛ و (A) ١ إزالة التعفير وتخزين الأقراص. -١١7 ١ جرعة صلبة الشكل تحتوي على مقوم نشط مختار من المجموعة المتكونة من: ¢4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid Y ¢N-methyl-4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid 1 ¢4-(N,N-dimethylamino)-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid ¢ هه ¢3-amino-1-hydroxypropylidene-1,1-bisphosphonic acid ¢3-(N,N-dimethylamino)-1-hydroxypropylidene-1,1-bisphosphonic acid 1 ل ¢1-hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)propylidene-1,1-bisphosphonic acid ¢1-hydroxy-2-[3-pyridyl]ethylidene-1,1-bisphosphonic acid A و ¢4-(hydroxymethylene-1,1-bisphosphonic acid)piperidine 4 Ya أو ملح salt مقبول دوائيا منها؛ ١١ | حيث يمكن الحصول على شكل الجرعة بواسطة العملية من أي واحد من alice أ الحماية ١ إلى AT ا- ١ --١8 ١ تركيبة دوائية على هئية قرص يمكن الحصول عليها بواسطة التحبيب المبلل wet granulation Y تتضمن بالوزن»؛ v0 إلى ©#7بالوزن مقوم نشط» الذي يكون مادة (dad ¥ مختارة من المجموعة المتكونة من:4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid; ¢ N-methyl-4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid, © 4-(N,N-dimethylamino)-1-hydroxybutylidene-1, 1 -bisphosphonic acid; 1 3-amino-1-hydroxypropylidene-1,1-bisphosphonic acid; 7 3-(N,N-dimethylamino)-1-hydroxypropylidene-1,1-bisphosphonic acid;¢ A 1-hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)propylidene-1,1-bisphosphonic acid¢ 4 1-hydroxy-2-[3-pyridyl]ethylidene-1,1-bisphosphonic acid s ¢ Ye 4-(hydroxymethylene-1,1-bisphosphonic acid)piperidine¢ ١| مقبول دوائيا منها؛ salt أو ملح Vy أو لاككوز anhydrous lactose إلى 776 من الوزن لاكتوز لامائي ٠ ومن VY من الوزن سليلوز 75٠ إلى 7١ hydrous fast flow lactose مائي سريع التدفق 6 magnesium من الوزن ZY إلى »,١و ¢microcrystalline cellulose متبلوردقيق Yo croscarmellose sodium بشرط أن التركيبة لاتتضمن إضافة stearate 1-١١ ١ تركيبة دوائية طبقا لعنصر الحماية ١١7 أو VA حيث يكون المقوم النشط هو4-amino-1-hydroxy butylidene-1,1-bisphosphonic acid Y١ ١؟- تركيبة دوائية طبقا لعنصر الحماية ١١7 أو VA حيث يكون المقوم النشط هو4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid monosodium salt. ~~ ¥-7١ ١ تركيبة دوائية طبقا لعنصر الحماية ١١7 أو VA حيث يكون المقوم النشط هو4-amino-1-hydroxy-butylidene-1,1-bisphosphonic acid monosodium salt trihydrate YEVA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23690494A | 1994-04-29 | 1994-04-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA95160013B1 true SA95160013B1 (ar) | 2005-11-23 |
Family
ID=22891482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA95160013A SA95160013B1 (ar) | 1994-04-29 | 1995-05-31 | تكوين حبيبات رطبة لأحماض bisphosphonic |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0756484B1 (ar) |
| JP (1) | JP3838658B2 (ar) |
| KR (1) | KR100390719B1 (ar) |
| CN (2) | CN1147202A (ar) |
| AT (1) | ATE225661T1 (ar) |
| AU (1) | AU694217C (ar) |
| BG (1) | BG62878B1 (ar) |
| CA (1) | CA2188567C (ar) |
| CO (1) | CO4560546A1 (ar) |
| CZ (1) | CZ291574B6 (ar) |
| DE (1) | DE69528525T2 (ar) |
| DK (1) | DK0756484T3 (ar) |
| ES (1) | ES2183873T3 (ar) |
| FI (1) | FI118206B (ar) |
| HK (1) | HK1009246A1 (ar) |
| HR (1) | HRP950261B1 (ar) |
| HU (1) | HUT76297A (ar) |
| IL (1) | IL113465A (ar) |
| LV (1) | LV13114B (ar) |
| MX (1) | MX9605222A (ar) |
| MY (1) | MY120491A (ar) |
| NO (1) | NO964567L (ar) |
| NZ (1) | NZ284719A (ar) |
| PL (1) | PL316987A1 (ar) |
| PT (1) | PT756484E (ar) |
| RU (1) | RU2149003C1 (ar) |
| SA (1) | SA95160013B1 (ar) |
| SK (1) | SK283785B6 (ar) |
| TW (1) | TW390813B (ar) |
| UA (1) | UA44733C2 (ar) |
| WO (1) | WO1995029679A1 (ar) |
| YU (1) | YU49458B (ar) |
| ZA (1) | ZA953437B (ar) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19615812A1 (de) * | 1996-04-20 | 1997-10-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation |
| DE19719680A1 (de) | 1997-05-09 | 1998-11-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz |
| DK0989848T3 (da) * | 1997-06-11 | 2005-01-17 | Procter & Gamble | Filmovertrukken tablet til forbedret sikkerhed i øvre mave-tarm-kanal |
| IL121623A (en) * | 1997-08-26 | 2000-06-29 | Unipharm Ltd | Process for the preparation of solid oral dosage forms comprising alendronic acid |
| GB9720061D0 (en) | 1997-09-19 | 1997-11-19 | Crosfield Joseph & Sons | Metal compounds as phosphate binders |
| EP0998933A1 (de) * | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation |
| EP0998932A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JP2003500352A (ja) * | 1999-05-21 | 2003-01-07 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 血管形成を処置するためのビスホスホン酸の使用 |
| PL196485B1 (pl) * | 2000-05-11 | 2008-01-31 | Inst Farmaceutyczny | Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania |
| GB0029111D0 (en) * | 2000-11-29 | 2001-01-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1880744B1 (en) | 2002-05-10 | 2015-01-21 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Bisphosphonic acids for the treatment and prevention of osteoporosis |
| ES2530791T3 (es) † | 2002-12-20 | 2015-03-05 | Hoffmann La Roche | Formulación de ibandronato de altas dosis |
| RS20060009A (en) * | 2003-07-11 | 2008-06-05 | F.Hoffmann-La Roche Ag., | Saquinavir mesylate oral dosage form |
| CA2631492A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration |
| MY157620A (en) | 2006-01-31 | 2016-06-30 | Cytochroma Dev Inc | A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate |
| CN101489563A (zh) * | 2006-07-06 | 2009-07-22 | 拜耳先灵医药股份有限公司 | 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂 |
| GB0616794D0 (en) | 2006-08-24 | 2006-10-04 | Arrow Int Ltd | Solid dosage form |
| GB0714670D0 (en) | 2007-07-27 | 2007-09-05 | Ineos Healthcare Ltd | Use |
| GB0720220D0 (en) | 2007-10-16 | 2007-11-28 | Ineos Healthcare Ltd | Compound |
| GB0913525D0 (en) | 2009-08-03 | 2009-09-16 | Ineos Healthcare Ltd | Method |
| GB201001779D0 (en) | 2010-02-04 | 2010-03-24 | Ineos Healthcare Ltd | Composition |
| KR102622198B1 (ko) * | 2018-03-30 | 2024-01-09 | 한미약품 주식회사 | 빌다글립틴을 함유하는 경구용 고형제제 및 그의 제조 방법 |
| CN112972400A (zh) * | 2021-03-09 | 2021-06-18 | 华侨大学 | 可快速崩解的米诺膦酸颗粒及制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2405254C2 (de) * | 1974-02-04 | 1982-05-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper |
| US4711886A (en) * | 1984-07-02 | 1987-12-08 | Merck & Co., Inc. | β-lactam derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
| US4973576A (en) * | 1987-03-10 | 1990-11-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Bisphophonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| FR2629716B1 (fr) * | 1988-04-07 | 1991-07-19 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique |
| PH27186A (en) * | 1989-09-07 | 1993-04-16 | Ciba Geigy Ag | Double-coated granules of disodium pamidronate |
| FI89366C (fi) * | 1990-12-20 | 1993-09-27 | Leiras Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
| TW237386B (ar) * | 1992-04-15 | 1995-01-01 | Ciba Geigy | |
| SE501389C2 (sv) * | 1992-04-24 | 1995-01-30 | Leiras Oy | Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning |
| US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
| FR2703590B1 (fr) * | 1993-04-05 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse . |
-
1995
- 1995-04-21 TW TW084103960A patent/TW390813B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 JP JP52830795A patent/JP3838658B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-24 WO PCT/US1995/004965 patent/WO1995029679A1/en active IP Right Grant
- 1995-04-24 CN CN95192826A patent/CN1147202A/zh active Pending
- 1995-04-24 DE DE69528525T patent/DE69528525T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-24 KR KR1019960705995A patent/KR100390719B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 DK DK95917120T patent/DK0756484T3/da active
- 1995-04-24 HU HU9602986A patent/HUT76297A/hu unknown
- 1995-04-24 UA UA96104062A patent/UA44733C2/uk unknown
- 1995-04-24 NZ NZ284719A patent/NZ284719A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 PL PL95316987A patent/PL316987A1/xx unknown
- 1995-04-24 ES ES95917120T patent/ES2183873T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-24 CN CNA2005100894927A patent/CN1781489A/zh active Pending
- 1995-04-24 RU RU96120154A patent/RU2149003C1/ru active
- 1995-04-24 PT PT95917120T patent/PT756484E/pt unknown
- 1995-04-24 IL IL11346595A patent/IL113465A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 EP EP95917120A patent/EP0756484B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-24 SK SK1390-96A patent/SK283785B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 CA CA002188567A patent/CA2188567C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-24 AT AT95917120T patent/ATE225661T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 CZ CZ19963152A patent/CZ291574B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 MX MX9605222A patent/MX9605222A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 AU AU23939/95A patent/AU694217C/en not_active Ceased
- 1995-04-26 MY MYPI95001074A patent/MY120491A/en unknown
- 1995-04-27 CO CO95017550A patent/CO4560546A1/es unknown
- 1995-04-28 ZA ZA953437A patent/ZA953437B/xx unknown
- 1995-04-28 HR HR950261A patent/HRP950261B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 YU YU27395A patent/YU49458B/sh unknown
- 1995-05-31 SA SA95160013A patent/SA95160013B1/ar unknown
-
1996
- 1996-10-16 BG BG100911A patent/BG62878B1/bg unknown
- 1996-10-25 FI FI964315A patent/FI118206B/fi active IP Right Grant
- 1996-10-28 NO NO964567A patent/NO964567L/no unknown
-
1998
- 1998-08-12 HK HK98109861A patent/HK1009246A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-08 LV LVP-03-109A patent/LV13114B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA95160013B1 (ar) | تكوين حبيبات رطبة لأحماض bisphosphonic | |
| RU2148405C1 (ru) | Способ получения таблеток, содержащих бисфосфоновые кислоты, твердая лекарственная форма и фармацевтическая композиция | |
| US20120201878A1 (en) | Calcium carbonate granulation | |
| CA2371231A1 (en) | Pharmaceutical composition in unit form containing acetylsalicylic acid and clopidogrel hydrogenosulphate | |
| US6692764B2 (en) | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids | |
| JPH10511103A (ja) | エナラプリル塩の安定固形製剤及びその製造のための方法 | |
| US5985323A (en) | Microcrystalline cellulose/alginate wet granulation excipient/binder | |
| JP2702325B2 (ja) | 顆粒状カルシウム組成物及びそれからなる錠剤 | |
| JP2000273038A (ja) | 口腔内溶解性錠剤 |