SK287501B6 - Použitie kyseliny zoledrónovej na prípravu liečiva na liečenie bolesti - Google Patents
Použitie kyseliny zoledrónovej na prípravu liečiva na liečenie bolesti Download PDFInfo
- Publication number
- SK287501B6 SK287501B6 SK654-2003A SK6542003A SK287501B6 SK 287501 B6 SK287501 B6 SK 287501B6 SK 6542003 A SK6542003 A SK 6542003A SK 287501 B6 SK287501 B6 SK 287501B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pain
- medicament
- treatment
- zoledronic acid
- bone
- Prior art date
Links
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 19
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 18
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 6
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 5
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 4
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- -1 nitrogen-containing bisphosphonates Chemical class 0.000 description 4
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 4
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920005987 OPPANOL® Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M (R)-mevalonate Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC([O-])=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000013032 Hydrocarbon resin Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000037848 Metastatic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 229920002402 Oppanol® B 100 Polymers 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000027067 Paget disease of bone Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003574 anti-allodynic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920006270 hydrocarbon resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002154 ionophoretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019382 nerve compression syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Abstract
Použitie kyseliny zoledrónovej alebo jej farmaceuticky prijateľnej soli alebo hydrátu na prípravu liečiva na liečenie bolesti, najmä bolesti kostí spojenej s osteopéniou, Pagetovou chorobou, osteoporózou, reaumatoidnou artritídou alebo osteoartritídou. Liečivo je určené na podávanie raz za šesť mesiacov alebo raz ročne.
Description
Predložený vynález sa týka použitia zoledrónovej kyseliny na prípravu liečiva na liečenie bolesti, pričom liečivo je podávané jedenkrát každých šesť mesiacov.
Doterajší stav techniky
Bisfosfonáty sú široko používané na inhibíciu aktivity osteoklastov pri rozličných benígnych a tiež malígnych ochoreniach, ktoré zahŕňajú nadmernú alebo neprimeranú resorpciu kostného tkaniva. Tieto pyrofosfátové analógy nielen znižujú výskyt prejavov spojených so skeletom, ale tiež poskytujú pacientom klinický úžitok a zlepšujú prežitie. Bisfosfonáty sú schopné prevencie kostnej resorpcie in vivo·, terapeutická účinnosť bisfosfonátov sa preukázala pri liečení osteoporózy, osteopénie, Pagetovej choroby kostí, tumorom indukovanej hyperkalcémie (TIH) a, v nedávnom čase, kostných metastáz (BM) a viacnásobného myelómu (MM) (pozri Fleisch H., 1997, Bisfosfonates clinical, v Bisfosfonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient, ed.: The Parthenon Publishing Group, New York/London, str. 68 až 163). Mechanizmy, ktorými bisfosfonáty inhibujú kostnú resorpciu, nie sú ešte celkom známe a zdá sa, že sa líšia podľa testovaného bisfosfonátu. Ukázalo sa, že sa bisfosfonáty silne viažu na hydroxyapatitové kryštály kostí, že znižujú kostný obrat a resorpciu, znižujú hladiny hydroxyprolínu alebo alkalickej fosfatázy v krvi a ďalej inhibujú tvorbu, mobilizáciu, aktiváciu a aktivitu osteoklastov. Nedávno bola ako molekulárny cieľ bisfosfonátov obsahujúcich dusík identifikovaná famezyldifosfátsyntáza, enzým mevalonátovej metabolickej kaskády biosyntézy cholesterolu (pozri Rogers M. J., Gordon S., Benford H. L., Coxon F. P., Luckman S. P., Monkkonen J., Frith J. C., 2000, Cellular and molecular mechanisms of action of bisfosfonates, Cancer 88 (suppl): 2961 až 2978).
Bolesť kostí, ktorá je výsledkom štruktúrneho poškodenia, periosteálnej iritácie a zachytenia nervov, je najobvyklejšou komplikáciou benígnych a tiež metastatických kostných ochorení a predstavuje závažný problém nemocničnej a tiež verejnej praxe (Coleman, 1997, Cancer 80; 1588 až 1594).
MM je malignita plazmatických buniek vyznačujúca sa proliferáciou a akumuláciou malígnych plazmatických buniek v kostnej dreni. Hlavnými klinickými následkami sú lytické kostné lézie súvisiace s patologickými zlomeninami a kostnou bolesťou. Tieto lézie sú výsledkom nadmernej kostnej resorpcie, často vedúcej k hyperkalcémii. Bisfosfonáty sa používajú na dlhodobé liečenie MM v kombinácii s bežnou chemoterapiou. Nedávno sa ukázalo, že bisfosfonáty, ako sú clodronát (clodronate) a pamidronát (pamidronate), môžu znižovať výskyt prejavov spojených so skeletom, ako sú lytické kostné lézie a patologické zlomeniny, a môžu zmierniť pridruženú kostnú bolesť a zlepšiť kvalitu života pacientov (Laktinen a kol., Lancet 1992, 340, 1049 až 1052; McCloskey a kol., B. J. Haematol., 1998, 100, 317 až 325; a Berenson a kol., N. Eng. J. Med. 1996, zv. 334, č. 8, 488 až 493). Podobné účinky sú publikované u pacientov s karcinómom prsníka liečených bisfosfonátmi (Hortobagyi G. N., Theriault R. L., Porter L., Blayney D., Lipton A., Sinoff C., Wheeler H., Simeone J. F., Seaman J., Knight R. D., Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone metastases, Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group, N Engl. J. Med. 1996; 335: 1785 až 1791; Kanis J. A., Powles T., Paterson A. H. G., McCloskey E. V., Ashley S., Clodronate decreases the frequency of skeletal metastases in women with breast cancer, Bone 1996; 19: 663 až 667).
Teraz sa prekvapujúco zistilo, že určité bisfosfonáty vykazujú výrazné a zrejme priame paliatívne účinky na bolesť v in vivo živočíšnych modeloch. Napríklad sa zistilo, že kyselina zoledrónová (zoledronic acid) revertuje mechanickú hyperalgéziu na potkaňom modeli chronickej zápalovej a neuropatickej bolesti, a to s rýchlym nástupom účinku a účinnosťou až asi 100 %. Ďalej sa zistilo, že kyselina zoledrónová znižuje mechanickú alodýniu (allodynia) a obmedzuje šetrenie zadnej končatiny na potkaňom modeli kostnej rakovinovej bolesti. Tieto výsledky ukazujú, že kyselina zoledrónová a podobné bisfosfonáty môžu vykazovať priame, rýchlo účinkujúce, antinociceptívne a antialodynické (anti-allodynic) účinky na bolesť.
Podstata vynálezu
Preto predložený vynález poskytuje použitie zoledrónovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej hydrátu na prípravu liečiva na liečenie bolesti, pričom liečivo je podávané jedenkrát každých šesť mesiacov.
Predložený vynález je možné použiť najmä pri paliatívnom liečení bolesti, to znamená priame zmiernenie bolesti okrem zmiernenia bolesti ako výsledku zlepšenia základného ochorenia alebo lekárskeho stavu, ktorý je príčinou bolesti. Tak predkladaný vynález výhodne poskytuje spôsoby a použitie na priame analgetické alebo akútne liečenie bolesti.
Predložený vynález sa výhodne použije na priame liečenie bolesti ochorení a lekárskych stavov, pri ktorých sa používajú bisfosfonáty na inhibiciu aktivity osteoklastov. Vynález je možné napríklad použiť na priame liečenie bolesti ochorení a stavov, ktoré zahŕňajú nadmerný alebo neprimeraný kostný úbytok, napr. ako výsledok neprimeranej aktivity osteoklastov. Medzi príklady takých ochorení a stavov patria benígne ochorenia a stavy, ako je osteoporóza rôznej genézy, Pagetova choroba, osteoartritída, reumatoidná artritída (RA), periodontálne ochorenie; a najmä malígne ochorenie, ako je MM a TIH a BM súvisiace s rôznymi karcinómami, napr. karcinómom prsníka, prostaty, pľúc, obličiek, vaječníkov alebo osteosarkómom. Predložený vynález je možné všeobecne použiť na liečenie bolesti za iných okolností, pri ktorých sa používajú bisfosfonáty a vyskytuje sa bolesť, napr. ak sa bisfosfonáty používajú pri liečení zlomenín, osteonekrózy alebo liečení uvoľňovania protézy.
Preto v rámci predloženého vynálezu termíny „liečenie“ alebo „liečiť“ označujú tak profylaktické alebo preventívne liečenie, ako aj kuratívne alebo paliatívne liečenie bolesti, najmä antinociceptívne a antialodynamické liečenie bolesti, najmä liečenie kostnej bolesti.
Farmakologicky prijateľnými soľami zoledrónovej kyseliny sú výhodne soli so zásadami, obvykle soli kovov odvodené zo skupín la, Ib, Ha a Ilb periodickej tabuľky prvkov vrátane solí alkalických kovov, napr. draselné a najmä sodné soli, alebo soli kovov alkalických zemín, výhodne vápenatých alebo horečnatých solí, a tiež amóniových solí s amoniakom alebo organickými amínmi.
Obzvlášť výhodnými farmaceutický prijateľnými soľami sú soli, v ktorých sú jeden, dva, tri alebo štyri, najmä jeden alebo dva, kyslé atómy vodíka bisfosfónovej kyseliny nahradené farmaceutický prijateľným katiónom, najmä sodným, draselným alebo amóniovým, v prvom rade sodným.
Veľmi výhodná skupina farmaceutický prijateľných solí sa vyznačuje obsahom jedného kyslého atómu vodíka a jedného farmaceutický prijateľného katiónu, najmä sodného, v každej z fosfonových kyselinových skupín.
Zoledrónová kyselina (činidlo podľa vynálezu) sa môže použiť vo forme izoméru alebo zmesi izomérov, ak je to vhodné, typicky ako optické izoméry, ako sú enantioméry alebo diastereoizoméry alebo geometrické izoméry, typicky cis-trans izoméry. Optické izoméry sa získajú v podobe čistých antipódov a/alebo ako racemáty.
Činidlo podľa vynálezu je možné tiež použiť vo forme ich hydrátov alebo zahŕňajú ďalšie rozpúšťadlá použité na ich kryštalizáciu.
Činidlo podľa vynálezu sa výhodne používa vo forme farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo účinnej látky prípadne spolu so zmesou alebo v zmesi s anorganickými alebo organickými, pevnými alebo kvapalnými, farmaceutický prijateľnými nosičmi, ktoré sú vhodné na podávanie.
Farmaceutickými kompozíciami môžu byť napríklad kompozície na enterálne, ako je orálne, rektálne podávanie, inhalácia aerosólu alebo nazálne podávanie, kompozície na parenterálne, ako je intravenózne alebo subkutánne podávanie, alebo kompozície na transdermálne podávanie (napr. pasívne alebo ionoforetické).
Výhodne sú farmaceutické kompozície prispôsobené na orálne alebo parenterálne (najmä intravenózne, intraarteriálne alebo transdermálne) podávanie. Intravenózne a orálne, v prvom rade a predovšetkým intravenózne podávanie je považované za obzvlášť dôležité. Výhodne je účinná látka vo forme parenterálnej, najvýhodnejšie intravenóznej forme.
Konkrétny spôsob podávania a dávku môže zvoliť ošetrujúci lekár, ktorý berie do úvahy podrobné údaje o pacientovi, najmä vek, hmotnosť, životný štýl, úroveň aktivity, hormonálny stav (napr. postmenopauzový) a kostnú minerálnu denzitu, ako je vhodné. Najvýhodnejšie sa však bisfosfonát podáva intravenózne.
Dávka činidla podľa vynálezu môže závisieť od rozličných faktorov, ako je účinnosť a čas trvania účinku účinnej látky, spôsob podávania, druh teplokrvného živočícha, a/alebo pohlavie, vek, hmotnosť a konkrétny stav teplokrvného živočícha.
Normálne je dávka taká, že sa teplokrvnému živočíchovi s hmotnosťou asi 75 kg podáva jediná dávka zoledrónovej kyseliny pohybujúca sa od 0,002 do 20,0 mg/kg, najmä od 0,01 do 10,0 mg/kg. Ak je to žiaduce, je možné túto dávku užívať v niekoľkých, prípadne rovnakých, čiastočných dávkach.
Termín „mg/kg“ označuje mg liečiva na kg telesnej hmotnosti liečeného cicavca vrátane človeka.
Skôr uvedenú dávku podávanú ako jedinú dávku je možné opakovať raz za každých šesť mesiacov alebo raz ročne.
Výhodne sa zoledrónová kyselina podáva v dávkach, ktoré sú v rovnakom poradí podľa dôležitosti ako dávky používané pri liečení ochorení klasicky liečených derivátmi zoledrónovej kyselín, ako sú Pagetova choroba, nádorom vyvolaná hyperkalcémia alebo osteoporóza. Inými slovami sa deriváty zoledrónovej kyseliny výhodne podávajú v dávkach, ktoré by boli terapeuticky účinné tiež pri liečení Pagetovej choroby, nádorom vyvolanej hyperkalcémie alebo osteoporózy, to znamená podávajú sa výhodne v dávkach, ktoré by tiež účinne inhibovali kostnú resorpciu. Napríklad v prípade kyseliny zoledrónovej a jej solí, je možné na liečenie ľudských pacientov použiť dávky v rozsahu od asi 0,5 do asi 20 mg, výhodne od asi 1 do asi 10 mg.
Formulácie v jednotkovej forme jednotlivej dávky výhodne obsahujú asi od 1 % do asi 90 %, a formulácie v inej ako jednotkovej forme jednotlivej dávky výhodne obsahujú asi od 0,1 % asi do 20 %, účinnej látky.
Jednotkové formy jednotlivej dávky, ako sú kapsuly, tablety alebo dražé, obsahujú napr. asi od 1 mg do asi 500 mg účinnej látky.
Farmaceutickými prípravkami na enterálne a parenterálne podávanie sú napríklad prípravky v jednotkových liekových formách (dosage unit forms), ako sú dražé, tablety alebo kapsuly a tiež ampuly. Pripravujú sa známymi spôsobmi, napríklad pomocou bežných miešacích, granulačných, poťahovacích, rozpúšťacích alebo lyofílizačných procesov.
Napríklad farmaceutické prípravky na orálne podávanie je možné získať zmiešaním účinnej látky s pevnými nosičmi, kde je to vhodné, granuláciou výslednej zmesi a spracovaním zmesi alebo granulátu, ak je to žiaduce alebo nutné, po pridaní vhodných pomocných látok, do tabliet alebo jadier dražé. Vhodnými nosičmi sú najmä plnivá, ako sú cukry, napríklad laktóza, sacharóza, manitol alebo sorbitol, celulózové prípravky a/alebo kalciumfosfáty, napríklad fosforečnan vápenatý alebo hydrogenfosforečnan vápenatý, a tiež spojivá, ako sú škrobové pasty, napríklad s použitím kukuričného, pšeničného, ryžového alebo zemiakového škrobu, želatína, tragant, metylcelulóza a/alebo polyvinylpyrolidón a, ak je to žiaduce, rozvoľňovacie činidlá, ako sú skôr uvedené škroby, tiež karboxymetylový škrob, zosietený polyvinylpyrolidón, agar alebo kyselina algínová alebo jej soľ, ako je alginát sodný. Pomocnými látkami sú najmä činidlá regulujúce tok (flow-regulating agents) a lubrikanty, napríklad kyselina kremičitá, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli, ako je stearát horečnatý alebo vápenatý, a/alebo polyetylénglykol. Jadrá dražé sú vybavené vhodnými poťahmi, ktoré môžu byť odolné proti žalúdočným šťavám, pričom sa používajú okrem iného koncentrované cukrové roztoky, ktoré prípadne obsahujú arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidón, polyetylénglykol a/alebo oxid titaničitý, alebo lakové roztoky vo vhodných organických rozpúšťadlách alebo zmesiach rozpúšťadiel alebo, na prípravu poťahov, ktoré sú odolné proti žalúdočným šťavám, roztoky vhodných celulózových prípravkov, ako je ftalát acetylcelulózy alebo ftalát hydroxypropylmetylcelulózy. Do tabliet alebo poťahov dražé je možné pridať farbivá, napríklad s cieľom identifikovať alebo označiť rôzne dávky účinnej látky.
Ďalšími orálne podávateľnými farmaceutickými prípravkami sú sucho plnené kapsuly zhotovené zo želatíny a tiež mäkké, uzatvorené kapsuly zhotovené zo želatíny a zmäkčovadla, ako je glycerol alebo sorbitol. Sucho plnené kapsuly môžu obsahovať účinnú látku vo forme granulátu, napríklad v zmesi s plnivami, ako je laktóza, spojivami, ako sú škroby, a/alebo glidantami, ako je mastenec alebo stearát horečnatý, a kde je to vhodné, stabilizátory. V mäkkých kapsulách je účinná látka výhodne rozpustená alebo suspendovaná vo vhodných kvapalinách, ako sú tukové oleje, parafínový olej alebo kvapalné polyetylénglykoly, je možné tiež pridať stabilizátory.
Parenterálnymi formuláciami sú najmä injikovateľné kvapaliny, ktoré sú účinné pri rôznych spôsoboch podania, ako intraarteriálne, intramuskuláme, intraperitoneálne, intranazálne, intradermálne, subkutánne alebo výhodne intravenózne. Týmito kvapalinami sú výhodne izotonické vodné roztoky alebo suspenzie, ktoré môžu byť pripravené pred použitím, napríklad z lyofilizovaných prípravkov, ktoré obsahujú účinnú látku samotnú alebo spolu s farmaceutický prijateľným nosičom. Farmaceutické prípravky môžu byť sterilizované a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, napríklad konzervačné látky, stabilizátory, zvlhčovadlá a/alebo emulgátory, solubilizačné činidlá, soli na reguláciu osmotického tlaku a/alebo pufre.
Vhodné formulácie na transdermálnu aplikáciu obsahujú účinné množstvo účinnej látky s nosičom. K výhodným nosičom patria absorbovateľné farmakologicky prijateľné rozpúšťadlá, ktoré napomáhajú pasáži cez kožu hostiteľa. Charakteristicky sú transdermálne zariadenia vo forme bandáže obsahujúcej nosný člen, rezervoár obsahujúci zlúčeninu prípadne s nosičmi, prípadne bariéru regulujúcu rýchlosť na dodanie účinnej látky do kože hostiteľa kontrolovanou a dopredu stanovenou rýchlosťou v priebehu dlhšieho času, a prostriedky na upevnenie zariadenia na kožu.
Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu ilustrujú skôr opísaný vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Monolitový (monolith) adhezívny transdermálny systém obsahujúci ako účinnú zložku napríklad kyselinu 1 -hydroxy-2-(imidazol-1 -yl)-etán-1,1 -difosfónovú:
Zloženie:
polyizobutylén (PIB) 3005,0 g (Oppanol B1, BASF)
PIB 350003,0 g (Oppanol B10, BASF)
PIB 12000009,0 g (Oppanol B100, BASF) hydrogenovaná uhľovodíková živica 43,0 g (Escorez 5320, Exxon) l-dodecylazacykloheptan-2-ón 20,0 g (Azone, Nelson Res., Irvine/CA) účinná látka 20,0 g
Celkom 100,0 g
Príprava:
Skôr uvedené zložky sa spolu rozpustia v 150 g ropnej frakcie so špeciálnou teplotou varu 100 - 125 °C pomocou váľania na valčekovom lôžku. Roztok sa nanesie na polyesterový film (Hostafan, Kalle) pomocou nanášacieho zariadenia s použitím 300 mm upravovacích nožov, pričom vznikne poťah asi 75 g/m2. Po sušení (15 minút pri 60 °C) sa ako odtrhávací film nanesie silikónom ošetrený polyesterový film (hrúbka 75 mm, Laufenberg). Výsledné systémy sa pomocou vyrážacieho zariadenia vyrážajú v požadovanej forme, vo veľkostiach od 5 do 30 cm2. Kompletné systémy sú jednotlivo uzatvorené do vrecúšok z aluminizovaného papiera.
Príklad 2
Fľaštička obsahujúca 1,0 mg suchej, lyofílizovanej kyseliny l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)etán-l,l-difosfónovej (jej zmiešanej sodnej soli). Po rozriedení 1 ml vody sa získa roztok (koncentrácia 1 mg/ml) pre i.v. infúziu.
Zloženie:
účinná látka (voľná difosfónová kyselina) 1,0 mg manitol 46,0 mg trinátriumcitrát x 2 H2O asi 3,0 mg voda 1 ml voda pre injekcie 1 ml.
Účinná látka sa v 1 ml vody titruje trinátriumcitrátom x 2 H2O na pH 6,0. Potom sa pridá manitol a roztok sa lyofilizuje a lyofilizát sa plní do fľaštičiek.
Príklad 3
Účinok zoledrónovej kyseliny na potkaních modeloch zápalovej a neuropatickej bolesti
Metódy
Zápalová hyperalgézia
Na potkaňom modeli zápalovej bolesti sa testovala mechanická hyperalgézia. Randal-Sellitovou technikou pomocou analgezymetra (Ugo Basile, Miláno) sa u „naivných“ zvierat (ešte nepoužitých na experiment) pred intraplantámou injekciou kompletného Freundovho kompletného adjuvans (FCA) do ľavej zadnej labky merali prahové hodnoty odtiahnutia labky na zvyšujúci sa tlakový stimul. O 24 hodín neskôr sa prahové hodnoty odtiahnutia labky stanovovali znova, a to pred (pre-dávkou, (predose)) a potom od 10 minút do 6 hodín po podaní liečiva alebo vehikulá. Zvrat hyperalgézie v ipsilaterálnej labke sa vypočítal podľa vzorca:
zvrat % = prah po dávke-prah pred dávkou------x 100 „naivný prah - prah pred dávkou
Neuropatická hyperalgézia
Na potkaňom modeli neuropatickej bolesti vyvolanom čiastočnou ligáciou ľavostranného sedacieho nervu sa testovala mechanická hyperalgézia. Asi 14 dní po chirurgickom zákroku sa merali prahové hodnoty mechanického odtiahnutia tak na ligovanej (ipsilaterálnej), ako aj na neligovanej (kontralaterálnej) labke, a to pred (pre-dávkou) a potom od 10 minút do 6 hodín po podaní liečiva alebo vehikulá. Zvrat hyperalgézie v každom časovom bode sa vypočítal podľa vzorca:
zvrat1/ - ipsilaterálny prah po dávke - ipsilaterálny prah pred dávkou______χ kontralaterálny prah pred dávkou - ipsilaterálny prah pred dávkou
Všetky pokusy sa uskutočnili s použitím skupín majúcich po 6 zvierat. Zásobné koncentrácie liečiva sa rozpustili v destilovanej vode a následne sa uskutočnili zriedenia v 0,9 % fyziologickom roztoku pre subkutánne podávanie v objeme 4 mlkg'1. Všetky liečivá sa pripravili v plastických nádobkách a uchovávali v temne.
Štatistická analýza sa uskutočnila na základe odčítaných prahových hodnôt odtiahnutia (g) pomocou ANOVA s opakovaným stanovením nasledovaným Tukeyho HSD testom. Účinnosť sa týka maximálneho zvratu hyperalgézie pozorovaného pri použitých dávkach.
Výsledky
1. V modeli zápalovej hyperalgézie vyvolanom injekciou kompletného Freundovho adjuvans do unilaterálnej zadnej labky vykazoval zoledronát (0,003 až 0,1 mgkg'1 s.c.) od dávky závislý zvrat mechanickej hyperalgézie. Účinok vykazoval rýchly nástup, s maximálnym zvratom predstavujúcim 100 % v priebehu 30 minút, s krátkym časom trvania, bez znateľného účinku 3 hodiny po podaní. Pri najvyššej dávke sa pozorovala istá kontralaterálna účinnosť.
2. V modeli chronickej neuropatickej bolesti vyvolanej unilaterálnou čiastočnou ligáciou sedacieho nervu mal zoledronát (0,003 - 0,1 mgkg'1 s.c.) priemerný 40 % zvrat mechanickej hyperalgézie, ktorý bol maximálny v priebehu 30 minút po podaní. Pri najvyššej dávke sa však tiež pozorovalo významné zníženie prahových hodnôt odtiahnutia u kontralaterálnej labky.
3. Tieto dáta ukazujú, že zoledronát revertuje mechanickú hyperalgéziu v modeloch chronickej zápalovej a neuropatickej bolesti u potkana.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
1. Použitie zoledrónovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej akéhokoľvek hydrátu na prípravu liečiva na liečenie bolesti, pričom liečivo je podávané raz za každých šesť mesiacov.
2. Použitie zoledrónovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej akéhokoľvek hydrátu na prípravu liečiva na liečenie bolesti, pričom liečivo je podávané raz ročne.
3. Použitie podľa nároku 1 alebo podľa nároku 2, pričom liečivo je na liečenie bolesti kostí.
4. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, pričom liečivo je na liečenie bolesti spojenej s osteopéniou, Pagetovou chorobou, osteoporózou, reumatoidnou artritídou alebo osteoartritídou.
5. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, pričom liečivo je prispôsobené na parenterálne podanie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0029111.2A GB0029111D0 (en) | 2000-11-29 | 2000-11-29 | Organic compounds |
| PCT/EP2001/013836 WO2002043738A2 (en) | 2000-11-29 | 2001-11-27 | Use of bisphosphonates for pain treatment |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK6542003A3 SK6542003A3 (en) | 2003-12-02 |
| SK287501B6 true SK287501B6 (sk) | 2010-12-07 |
Family
ID=9904112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK654-2003A SK287501B6 (sk) | 2000-11-29 | 2001-11-27 | Použitie kyseliny zoledrónovej na prípravu liečiva na liečenie bolesti |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040063670A1 (sk) |
| EP (1) | EP1339411B1 (sk) |
| JP (1) | JP2004514696A (sk) |
| KR (2) | KR100866025B1 (sk) |
| CN (1) | CN1535152A (sk) |
| AT (1) | ATE366112T1 (sk) |
| AU (2) | AU2002217061B2 (sk) |
| BR (1) | BR0115696A (sk) |
| CA (1) | CA2427161C (sk) |
| CY (1) | CY1106851T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ301701B6 (sk) |
| DE (1) | DE60129242T2 (sk) |
| DK (1) | DK1339411T3 (sk) |
| ES (1) | ES2287191T3 (sk) |
| GB (1) | GB0029111D0 (sk) |
| HU (1) | HUP0302556A3 (sk) |
| IL (2) | IL155363A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03004815A (sk) |
| NO (1) | NO20032405D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ525871A (sk) |
| PL (1) | PL204001B1 (sk) |
| PT (1) | PT1339411E (sk) |
| RU (1) | RU2325913C2 (sk) |
| SK (1) | SK287501B6 (sk) |
| TW (1) | TWI275393B (sk) |
| WO (1) | WO2002043738A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200303247B (sk) |
Families Citing this family (95)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8119159B2 (en) | 1999-02-22 | 2012-02-21 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US7658938B2 (en) | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| SI1365769T1 (sl) | 2001-02-06 | 2011-06-30 | Sydney Children S Hospitals Network Randwick And Westmead Incorporating The Royal Alexandra Hospital | Zdravilo za zdravljenje osteonekroze za oskrbo pacientov pri tveganju razvoja osteonekroze |
| US7875597B2 (en) * | 2002-07-24 | 2011-01-25 | New York University | Treatment of spinal mechanical pain |
| WO2005072746A1 (ja) * | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Astellas Pharma Inc. | P2x受容体阻害剤 |
| AU2005240107A1 (en) * | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Merck & Co., Inc. | Methods for treating arthritic conditions in dogs |
| EP1713489B1 (en) * | 2004-08-23 | 2011-01-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Crystalline form of ibandronate sodium and processes for preparation thereof |
| US7473684B2 (en) * | 2005-09-16 | 2009-01-06 | Selamine Limited | Bisphosphonate formulation |
| EP1937362B1 (en) | 2005-09-16 | 2013-03-27 | Selamine Ltd. | Bisphosphonate formulation |
| BRPI0710503A2 (pt) | 2006-04-07 | 2011-08-16 | Merrion Res Iii Ltd | uso de uma composição farmacêutica, composição farmacêutica, e, forma de dosagem oral |
| GB0624084D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amino acid salts |
| GB0624090D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amine salts |
| GB0624087D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril combination salt |
| US8974801B2 (en) | 2006-12-21 | 2015-03-10 | Amphastar Pharmaceuticals Inc. | Long term sustained release pharmaceutical composition containing aqueous suspension of bisphosphonate |
| ITPA20070034A1 (it) * | 2007-10-30 | 2009-04-30 | Tetrapharm S R L | Bifosfonati geminali, loro preparazione e loro impiego in campo oncologico. |
| NZ584219A (en) | 2007-11-30 | 2012-03-30 | Novartis Ag | C2-c5-alkyl-imidazole-bisphosphonates |
| EP2273980A2 (en) * | 2008-04-04 | 2011-01-19 | Novartis AG | Pharmaceutical composition with bisphosphonate |
| KR20110007242A (ko) | 2008-05-07 | 2011-01-21 | 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 | 펩티드 조성물 및 그의 제조 방법 |
| EP2382223A1 (en) * | 2008-12-23 | 2011-11-02 | Novartis AG | Phenylalkyl-imidazole-bisphosphonate compounds |
| WO2011120033A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration |
| GB201011552D0 (en) * | 2010-07-09 | 2010-08-25 | Smith & Nephew | Adhesive and a method of delivery |
| DK2611454T3 (en) | 2010-09-02 | 2015-06-29 | Naturland Magyarország Termelö És Kereskedelmi Kft | Orally usable preparation, containing vegetable origin histaminase resistant to pepsin and trypsin, and process for preparation thereof |
| ITNA20100046A1 (it) * | 2010-09-28 | 2012-03-29 | Abbruzzese Saccardi Alberto | Uso di bisfosfonati per la preparazione di formulazioni farmaceutiche per il trattamento dei sintomi associati a dolore neuropatico |
| WO2012094598A2 (en) | 2011-01-07 | 2012-07-12 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of iron for oral administration |
| PE20142314A1 (es) * | 2011-12-11 | 2015-01-23 | Recro Pharma Inc | Composiciones intranasales de dexmedetomidina y metodos de uso de ellas |
| US9877977B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-01-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9662343B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-05-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9999629B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-06-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9669040B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-06-06 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US10028908B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9655908B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-05-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome |
| US9782421B1 (en) | 2012-05-14 | 2017-10-10 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome |
| US20170071960A1 (en) * | 2012-05-14 | 2017-03-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
| US10016445B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-10 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9694023B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-07-04 | Antecip Bioventures Ii Llc | Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds |
| US9700570B2 (en) | 2014-05-27 | 2017-07-11 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US11654152B2 (en) | 2012-05-14 | 2023-05-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
| US10413560B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-09-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
| US10463682B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-11-05 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
| US9867839B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-01-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for joint conditions |
| US9827256B2 (en) | 2014-05-27 | 2017-11-28 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating lower back pain |
| US8802658B2 (en) | 2012-05-14 | 2014-08-12 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
| SI2849758T1 (en) * | 2012-05-14 | 2018-07-31 | Anatecip Bioventures Ii Llc | COMPOSITION CONTAINING ZOLEDORNIH ALI OR RELATED COMPOUNDS FOR THE PREPARATION OF INHALANE PATIENTS AND RELATED STATIONS |
| US10111837B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-10-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds |
| US9795622B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-10-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating pain associated with a joint |
| US20170095488A1 (en) * | 2012-05-14 | 2017-04-06 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9289441B2 (en) * | 2014-08-08 | 2016-03-22 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment |
| US20170056427A1 (en) * | 2012-05-14 | 2017-03-02 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
| US9999628B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-06-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
| US9770457B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-09-26 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating bone marrow lesion |
| US20170065625A1 (en) * | 2012-05-14 | 2017-03-09 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
| US10350227B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-07-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
| US20150051175A1 (en) * | 2012-05-14 | 2015-02-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Co-Administration of Steroids and Zoledronic Acid to Prevent and Treat Pain |
| US9616078B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-04-11 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
| US9717747B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-08-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
| US9211257B2 (en) | 2012-05-14 | 2015-12-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
| US9675626B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-06-13 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US10173986B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-01-08 | Antecip Bioventures Ii Llc | Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds |
| US9943531B2 (en) | 2014-08-08 | 2018-04-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment |
| US9901589B2 (en) * | 2012-05-14 | 2018-02-27 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9789128B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-10-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9867840B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-01-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US20170128472A1 (en) * | 2012-05-14 | 2017-05-11 | Antecip Bioventures Ii Llc | Administration of Zoledronic Acid to Treat Pain Associated with Ankylosing Spondylitis |
| US10034890B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-31 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9956237B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-05-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
| US9949993B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-04-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
| US10039773B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-08-07 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating arthritis |
| US10080765B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-09-25 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
| US10092581B2 (en) | 2014-05-15 | 2018-10-09 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment |
| US9827192B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-11-28 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9844559B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-12-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating bone marrow lesions |
| US10004756B2 (en) * | 2014-05-15 | 2018-06-26 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US10493085B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-12-03 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases |
| US9925203B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-03-27 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
| US10413561B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-09-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases |
| US9820999B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-11-21 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
| US8865757B1 (en) | 2014-05-28 | 2014-10-21 | Antecip Bioventures Ii Llp | Therapeutic compositions comprising imidazole and imidazolium compounds |
| US9707247B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-07-18 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
| US9861648B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-01-09 | Antecip Boiventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
| US9707245B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-07-18 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
| US9427403B2 (en) | 2012-05-14 | 2016-08-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds |
| US9956238B2 (en) | 2014-05-15 | 2018-05-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
| US10016446B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-10 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating Paget's disease of bone |
| US9956234B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-05-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for joint conditions |
| US9895383B2 (en) * | 2012-05-14 | 2018-02-20 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US10028969B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| CN102961785A (zh) * | 2012-11-09 | 2013-03-13 | 于秀淳 | 一种用于治疗骨巨细胞瘤的瘤腔填充物及其制备方法 |
| US9012432B2 (en) * | 2013-03-08 | 2015-04-21 | Levolta Pharmaceuticals, Inc. | Co-administration of steroids and zoledronic acid to prevent and treat osteoarthritis |
| US8859530B2 (en) | 2013-03-08 | 2014-10-14 | Voltarra Pharmaceuticals, Inc. | Co-administration of steroids and zoledronic acid to prevent and treat osteoarthritis |
| JP6166471B2 (ja) * | 2013-10-25 | 2017-07-19 | アンテシップ バイオベンチャーズ トゥー エルエルシー | ゾレドロン酸の増強された経口バイオアベイラビリティーを有する経口剤形を調製する方法 |
| US9079927B1 (en) | 2014-05-27 | 2015-07-14 | Antecip Bioventures Ii Llc | Substituted imidazolium compounds for treating disease |
| US9127069B1 (en) | 2014-06-11 | 2015-09-08 | Antecip Bioventures LLC | Compositions comprising rank/rankl antagonists and related compounds for treating pain |
| US9688765B2 (en) | 2014-06-11 | 2017-06-27 | Antecip Bioventures Ii Llc | Methods using RANK/RANKL antagonist antibodies for treating pain |
| CN107205948B (zh) | 2015-01-29 | 2021-12-14 | 诺和诺德股份有限公司 | 包含glp-1激动剂和肠溶衣的片剂 |
| CN107011380A (zh) * | 2016-01-28 | 2017-08-04 | 臧伟 | 一种二膦酸衍生物及含二膦酸衍生物的组合物治疗骨折的应用 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5270365A (en) * | 1991-12-17 | 1993-12-14 | Merck & Co., Inc. | Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate |
| US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
| FI92465C (fi) * | 1993-04-14 | 1994-11-25 | Risto Tapani Lehtinen | Menetelmä endo-osteaalisten materiaalien käsittelemiseksi |
| US5646134A (en) * | 1994-04-21 | 1997-07-08 | Merck & Co., Inc. | Alendronate therapy to prevent loosening of, or pain associated with, orthopedic implant devices |
| TW390813B (en) * | 1994-04-29 | 2000-05-21 | Merck & Co Inc | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
| GB9408775D0 (en) * | 1994-05-04 | 1994-06-22 | Ciba Geigy Ag | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prothesis loosening and prothesis migration |
| JP3411690B2 (ja) * | 1994-09-21 | 2003-06-03 | 帝人株式会社 | 局所投与用アレンドロン酸ナトリウム製剤 |
| US6008206A (en) * | 1994-09-21 | 1999-12-28 | Merck & Co., Inc. | Sodium alendronate preparation for local administration |
| US5652227A (en) * | 1995-01-30 | 1997-07-29 | Teronen; Olli Pekka | Inhibition of the degradation of connective tissue matrix protein components in mammals |
| AU713824B2 (en) * | 1995-05-12 | 1999-12-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prevention of tooth loss by the administration of alendronate or its salts |
| US5988390A (en) * | 1997-06-26 | 1999-11-23 | Reese Products, Inc. | Trailer shipping container |
| DE19731205A1 (de) * | 1997-07-21 | 1999-01-28 | Siemens Ag | Verfahren und Funk-Kommunikationssystem zur Informationsübertragung mittels ATM-Zellen |
| US6015801A (en) * | 1997-07-22 | 2000-01-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| NZ511568A (en) * | 1998-11-12 | 2003-08-29 | Frank G | An inhalation system using lipids for the delivery of bioactive compounds |
| US6331533B1 (en) * | 1998-11-16 | 2001-12-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting dental resorptive lesions |
| DE10049404C2 (de) * | 2000-10-05 | 2003-01-30 | Fraunhofer Ges Forschung | Mit einem NIR-Marker versehener kunststoff-, glas-, textil- oder papierhaltiger Werkstoff und Verfahren zur Identifizierung dieses Werkstoffs |
-
2000
- 2000-11-29 GB GBGB0029111.2A patent/GB0029111D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-11-27 DE DE60129242T patent/DE60129242T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-27 JP JP2002545708A patent/JP2004514696A/ja active Pending
- 2001-11-27 PL PL361774A patent/PL204001B1/pl unknown
- 2001-11-27 PT PT01998352T patent/PT1339411E/pt unknown
- 2001-11-27 KR KR1020037005600A patent/KR100866025B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-27 CN CNA018197841A patent/CN1535152A/zh active Pending
- 2001-11-27 BR BR0115696-9A patent/BR0115696A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-27 NZ NZ525871A patent/NZ525871A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-27 AU AU2002217061A patent/AU2002217061B2/en not_active Ceased
- 2001-11-27 MX MXPA03004815A patent/MXPA03004815A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-27 WO PCT/EP2001/013836 patent/WO2002043738A2/en active IP Right Grant
- 2001-11-27 DK DK01998352T patent/DK1339411T3/da active
- 2001-11-27 CZ CZ20031467A patent/CZ301701B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-27 EP EP01998352A patent/EP1339411B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-27 AU AU1706102A patent/AU1706102A/xx active Pending
- 2001-11-27 CA CA2427161A patent/CA2427161C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-27 AT AT01998352T patent/ATE366112T1/de active
- 2001-11-27 IL IL15536301A patent/IL155363A0/xx active IP Right Grant
- 2001-11-27 SK SK654-2003A patent/SK287501B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-27 KR KR1020087010650A patent/KR20080043409A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-11-27 ES ES01998352T patent/ES2287191T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-27 HU HU0302556A patent/HUP0302556A3/hu unknown
- 2001-11-27 RU RU2003117702/14A patent/RU2325913C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-27 US US10/432,847 patent/US20040063670A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-28 TW TW090129419A patent/TWI275393B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-10 IL IL155363A patent/IL155363A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-25 ZA ZA200303247A patent/ZA200303247B/en unknown
- 2003-05-27 NO NO20032405A patent/NO20032405D0/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-09-07 CY CY20071101158T patent/CY1106851T1/el unknown
-
2008
- 2008-05-01 US US12/113,511 patent/US20080207565A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK287501B6 (sk) | Použitie kyseliny zoledrónovej na prípravu liečiva na liečenie bolesti | |
| AU2002217061A1 (en) | Use of bisphosphonates for pain treatment | |
| AU693541B2 (en) | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prosthesis loosening and prosthesis migration | |
| CZ301972B6 (cs) | Farmaceutické prostredky s obsahem kyseliny zoledronové pro lécení stavu s abnormálne zvýšeným kostním obratem | |
| US20090209493A1 (en) | Combination therapy comprising a bisphosphonate and a hmg-coa reductase inhibitor | |
| ZA200307666B (en) | Pharmaceutical uses of bisphosphonates. | |
| AU775079B2 (en) | Pharmaceutical compositions and uses | |
| EP0600834A1 (en) | Use of methanebisphosphonic acid derivatives for the manufacture of a medicament for fracture healing | |
| AU670337B2 (en) | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing | |
| US20020061866A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising in combination a bisphosphonate and a matrix metalloproteinase inhibitor | |
| Fleisch | Bisphosphonates | |
| US20040014724A1 (en) | Method of administering a bisphosphonate | |
| CA2183764C (en) | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prosthesis loosening and prosthesis migration |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20141127 |