PT1339411E - ''utilização de ácido zoledrónico para tratamento da dor'' - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE ÁCIDO ZOLEDRÓNICO PARA TRATAMENTO DA DOR"

Esta invenção relaciona-se com a utilização do ácido zoledrónico para a preparação de um medicamento para o tratamento da dor onde o medicamento é para ser administrado uma vez de seis em seis meses.

Os bifosfonatos são largamente utilizados para inibir a actividade de osteoclastos numa variedade de doenças benignas ou malignas do osso que envolvem a ressorção excessiva ou inadequada do osso. Estes análogos pirofos-fatos não só reduzem a ocorrência de acontecimentos relacionados com o esqueleto mas também proporcionam aos doentes beneficio clinico e melhoram a sua sobrevivência. Os bifosfonatos são capazes de prevenir a ressorção do osso in vivo; a eficiência terapêutica dos bifosfonatos tem sido demonstrada no tratamento de osteoporose, osteopenia, doença de Paget do osso, tumor induzido por hipercalcémia (TIH) e, mais recentemente, metástases do osso (BM) e mieloma múltiplo (MM) (para revisão ver Fleisch H 1997 Bisphosphonate Clinicai. In Biphosphonates in Bone Disease. From Laboratory to the Patients, Eds: The Parthenon Publishing group, New York/London pp 68-163). Ainda não são completamente entendidos os mecanismos através dos quais os bifosfonatos inibem a ressorção do osso e parece que variam 2 ΡΕ1339411 de acordo com os bifosfonatos em estudo. Verificou-se que os bifosfonatos se ligam fortemente aos cristais de hidroxi-hepatite do osso, para reduzir a reversão e ressorção do osso, para diminuir os níveis de hidroxi- hepatite ou fosfatases alcalinas no sangue, e adicionalmente inibir a formação, restauração, activação e a acti-vidade dos osteoclastos. Recentemente a sintetase de farnesil difosfonatos, uma enzima da biossintese do colesterol via do mevalonato, foi identificada como o alvo molecular dos bifosfonatos contendo azoto (revisão em Roger M. J., Gordon S., Bendford HL, Coxon FP, Luckman SP, Monkkonen J., Frith JC. 2000. Cellular and molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Câncer 88 8suppl): 2961-2978).

Fulfaro, F. et al, Pain, Vol 78, 27. Junho 1998, pags 157-169 descreve que o tratamento de doenças metastaticas do osso é acompanhada por dor grave e que o zoledronato tem um efeito analgésico. A dor no osso resulta da lesão da estrutura, irritação periostal, e a imobilização do nervo é a complicação mais comum da doença benigna e metastática do osso, e representa um problema significativo na prática hospitalar e na comunidade (Coleman. 1997 Câncer 80; 1588-1594) . O MM é uma malignidade dos plasmócitos caracte-rizada pela proliferação e pela acumulação de plasmócitos 3 ΡΕ1339411 malignos na medula. As principais consequências clinicas são lesões liticas do osso associadas a fracturas patológicas e dor nos ossos. Estas lesões resultam de um excesso de ressorção do osso, que conduz frequentemente a hipercalcemia. Os bifosfonatos têm sido introduzidos no tratamento prolongado de MM em combinação com a quimioterapia convencional. Recentemente mostrou-se que os bifosfonatos tais como clodronato e pamidronato podem reduzir a ocorrência de lesões relacvionadas com o esqueleto tais como lesões litica do osso e fracturas patológicas e podem aliviar a dor associada e melhorar a qualidade de vida dos doentes (Laktinen et. al. Lancet 1992, 340, 1049-1052; McCloskey et. al B. J. Haematol, 1998, 100, 317-325; and Berenson et. Al. N. Eng. J. Med. 1996, Vol. 334, N° 8, 488-493). Foram ainda descritos efeitos semelhantes em doentes com cancro na mama tratados com bifosfonatos (Hortobagyi GN, Theriault RL, Porter L, Blayney D, Lipton A, sinoff C, Wheeler H, Simeone JF, seaman J, Knight RD. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast câncer and lytic bone metastases. Protocol 19 Aredia Breast Câncer Study Group. N Engl J Med. 1996; 335: 1785-91, kanis JA, Powles T, Paterson AHG, McCloskey EV, Ashley S. Clodronate decreases the frequency of skeletal metastases in women with breast câncer. Bone 1996, 19: 663-7) .

Verificou-se de modo surpreendente que o ácido zoledrónico utiliza os efeitos paliativos directos aparentes e profundos na dor em modelos de animais in vivo. 4 ΡΕ1339411

Por exemplo verificou-se que o ácido zoledrónico inverte a hiperalgesia mecânica em modelos de ratazana com inflamação crónica e dor neuropática, com um curto período de latência e eficiência de até cerca de 100%. Adicionalmente verificou-se que o ácido zoledrónico reduz a alodinia mecânica e reduz a economia dos membros posteriores em modelo de ratazanas com dor de cancro nos ossos. Estes resultados indicam que o ácido zoledrónico pode ter actividade direc-ta, actuação rápida, actividade antinociceptiva e anti-alodinia na dor.

Consequentemente, a presente invenção proporciona a utilização de acordo com a reivindicação 1. A presente invenção é particularmente aplicável a tratamentos paliativos da dor, i.e. no alívio directo da dor e adicionalmente com o alívio da dor como resultado da correcção da doença subjacente ou condição médica, que é a causa da dor. Assim, a invenção proporciona de modo vantajoso métodos e utilizações de analgésicos directos ou tratamento da dor aguda.

Preferencialmente a invenção proporciona a sua utilização no tratamento da dor em doenças e estados médicos nos quais os bifosfonatos são utilizados para inibir a actividade dos osteoclastos. Por exemplo, a invenção pode ser utilizada no tratamento directo da dor em doenças e estados patológicos que envolvem perda inapro-priada ou excessiva de osso, e.g. como resultado da acti- 5 ΡΕ1339411 vidade inapropriada de osteoclastos. Os exemplos de tais doenças e estados patológicos incluem doenças benignas e estados patológicos tais como osteoporose ou várias géneses, doença de Paget, osteoartrite, RA, doença periodontal; e especialmente doenças malignas tais como MM e TIH e BM associadas a vários cancros, e.g. cancro da mama, próstata, pulmão, rim, ovário ou orteosarcoma. Geralmente a invenção também pode ser utilizada no tratamento da dor noutras circunstâncias onde os bifosfonatos são utilizados e a dor é uncountered, e.g. quando os bifosfonatos são utilizados na cura de fratura óssea, osteonecrose ou tratamento do do relaxamento de prótese.

Assim na presente invenção os termos "tratamento" ou "tratar" refere-se a tratamento profilático ou preventivo assim como tratamento curativo ou paliativo da dor, em particular no tratamento antinociceptivo e anti-alodinico da dor, especialmente no tratamento da dor do osso.

Os sais do ácido zoledrónico faramceuticamente aceitáveis são preferencialmente sais de bases, convenientemente sais de metais derivados do grupo la, Ilb, lia e Ilb da Tabela Periódica dos Elementos, incluindo sais de metais alcalinos, e.g. potássio e especialmente sais de sódio, ou sais de metais alcalino-terrosos, preferencialmente sais de cálcio ou magnésio, e também sais de amónio com amoníaco ou aminas orgânicas. 6 ΡΕ1339411

Os sais farmaceuticamente aceitáveis especialmente preferidos são aqueles onde um, dois, três ou quatro, em particular um ou dois, dos hidrogénios acidicos do ácido bifosfonato são substituídos por um catião farmaceuticamente aceitável, em particular sódio, potássio ou amónio, em primeiro lugar o sódio.

Um grupo de sais farmaceuticamente aceitáveis muito preferidos é caracterizado por ter um hidrogénio acidico e um catião farmaceuticamente aceitável, especialmente sódio, em cada um dos grupos ácidos do bifosfonato. 0 acido zoledrónico (daqui em diante referido como o Agente da invenção) pode ser utilizado na forma de um isómero ou uma mistura de isómeros quando apropriado, tipicamente como isómeros ópticos e tais enantiómeros ou diastereoisómeros ou isómeros geométricos, tipicamente isómeros cis-trans. Os isómeros ópticos são obtidos na forma de antipodas e/ou como racematos. 0 Agente da invenção pode ser também utilizado na forma dos seus hidratos ou incluir outros solventes para a sua cristalização. 0 Agente da invenção é preferencialmente utilizado na forma de composições farmacêuticas que contem uma quantidade eficaz de substância activa opcionalmente em conjunto com ou em mistura com veículos farmaceuticamente 7 ΡΕ1339411 aceitáveis inorgânicos ou orgânicos, sólidos ou liquidos que sejam adequados para administração.

As composições farmacêuticas podem ser, por exemplo, composições para administração entérica, tal como oral, rectal, inalação de aerossol ou nasal, composições para administração parentérica, tal como administração intravenosa ou subcutânea, ou composições para administração transdérmica (e.g. passiva ou iontoforética).

Preferencialmente, as composições farmacêuticas são adaptadas a administração oral ou parentérica (especialmente intravenosa, intra-arterial ou transdérmica). A administração intravenosa e oral, primeiro e acima de tudo intravenosa, é considerada como sendo de particular importância. Preferencialmente a substância activa está na forma parentérica, mais preferencialmente na forma intravenosa. 0 modo de administração particular e a dosagem podem ser seleccionados pelo medico assistente tendo em conta as caraceristicas do doente, especialmente idade, peso, estilo de vida, nível de actividade, estado hormonal (e.g. estado pós-menopausa) e densidade mineral do osso quando apropriado. Mais preferencialmente, no entanto os bifosfonatos é administrado intravenosamente. A dosagem de Agente da invenção pode depender de vários factores, tais como eficácia e duração da acção da substância activa, modo de administração, espécies de ΡΕ1339411 sangue quente, e/ou sexo, idade, peso e estado individual do animal de sangue quente.

Normalmente a dosagem é tal que uma dose simples da substância activa ácido zoledrónico desde 0,002-20,0 mg/kg, especialmente 0,01-10,0 mg/kg, é administrada a um animal de sangue quente pesando aproximadamente 75kg. Se desejável, esta dose pode ser tomada em várias doses opcionalmente iguais, em doses parciais. "mg/kg" significa mg por kg de peso corporal de um mamífero - incluindo humanos - a serem tratados. A dose mencionada acima administrada como uma dose simples pode ser repetida uma vez em cada sis meses ou uma vez por ano.

Preferencialmente, os ácidos zoledrónicos administrados em doses que são da mesma ordem de magnitude das utilizadas no tratamento de doenças classicamente tratadas com ácido zoledrónico tais como doença de Paget, hipercal-cemia ou osteoporose induzidas por tumor. Noutras palavras, preferencialmente os derivados do ácido zoledrónico são administrados em doses que sejam da mesma forma eficazes terapeuticamente no tratamento da doença de Paget, hiper-calcemia ou osteoporose induzidas por tumor, í.e. preferencialmente estes são utilizados em doses que devem também inibir eficientemente a ressorção do osso. Por exemplo, para o ácido zoledrónico e seus sais, as doses estão no 9 ΡΕ1339411 intervalo desde cerca de 0,5 até cerca de 20 mg, preferencialmente desde 1 até cerca de 10 mg, podem ser utilizadas para o tratamento de doentes humanos.

As formulações em forma unitárias de dose simples contêm preferencialmente desde cerca de 1% até cerca de 90% de substância activa. As formas unitárias de dose simples tais como cápsulas, comprimidos ou drageias contem, e.g. desde cerca de 1 mg até cerca de 500 mg de substância activa.

As preparações farmacêuticas para administração entérica e parentérica são, por exemplo, aqueles na forma unitária de dosagem, tais como drageias, comprimidos ou cápsulas e também ampolas. Estas são preparadas de um modo conhecido per se, por exemplo, através de processos convencionais de mistura, granulação, confeição, dissolução ou liofilização.

Por exemplo, as preparações farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas por combinação da substância activa com veículos sólidos, onde a granulação apropriada da mistura apropriada, e processamento da mistura ou granulado, se desejável ou necessário após adição dos adjuvantes adequados, em comprimidos ou núcleos de drageias. Os veículos adequados são especialmente enchimentos, tais como açucares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato tricálcico ou 10 ΡΕ1339411 hidrogenofosfato de cálcio, e também ligantes, tais como pastas de amido, utilizando, por exemplo, milho, trigo, arroz ou amido de batata, gelatina, goma adragante, metil-celulose e/ou polivinilpirrolidona e, se desejável, desin-tegrantes, tais como os amidos mencionados acima, também carboximetilamido, polivinilpirrolidona com ligações transversais, agar ou acido alginico e um seu sal, tal como alginato de sódio. Os adjuvantes são especialmente agentes reguladores do fluxo e lubrificantes, por exemplo ácido silicic, talco, ácido esteárico ou seus sais, tais como estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietilenoglicol. Os núcleos das drageias são proporcionados com os revestimentos adequados que podem resistir aos sucos gástricos, a serem utilizados, soluções de açúcar concentradas inter alia.que opcionalmente contém goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções laca em solventes orgânicos adequados, tais como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxi-propilmetilcelulose. As substâncias corantes ou pigmentos podem ser adicionadas ao revestimento de comprimidos ou drageias, por exemplo com o objectivo de identificar ou indicar diferentes doses da substância activa.

Outras preparações farmacêuticas de administração oral são cápsulas cheias- a seco feitas de gelatina, também cápsulas seladas feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas cheias a seco podem conter a substância activa na forma de um granulado, por exemplo em mistura com enchimento, tais como lactose, 11 ΡΕ1339411 ligantes, tais como amidos, e/ou glidantes, tais como talco ou estearato de magnésio, e, quando apropriado, estabi-lizantes. Nas cápsulas moles a substância activa é preferencialmente dissolvida ou suspensa em líquidos adequados, tais como óleos gordos, parafina ou polietilenoglicois líquidos, sendo possível também com adição de estabilizantes.

As formulações parentéricas são especialmente fluidos injectáveis que são eficazes de várias maneiras, tais como intra-arterialmente, intramuscularmante, intra-peritonalmente, intranasalmente, subcutaneamente ou preferencialmente intravenosamente. Tais fluidos são preferencialmente soluções aquosas isotónicas ou suspensões que podem ser preparadas antes de serem utilizadas, por exemplo a partir de preparações liofilizadas que contem a substância activa sozinha ou em conjunto com um veículo farmaceu-ticamente aceitável. As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou contendo adjuvantes, por exemplo conservantes, estabilizantes, agentes molhantes e/ou emulsionan-tes, solubilizantes, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões.

As formulações adequadas para aplicação transdér-mica incluem uma quantidade eficaz de substância activa com veículo. Os veículos com vantagem incluem solventes farma-ceuticamente aceitáveis absorvíveis para ajudar a passagem através da pele do hospedeiro. De um modo característico, os dispositivos transdérmicos estão na forma de uma ligadura compreendendo um membro de protecção, um reser- 12 ΡΕ1339411 vatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira para controlar a taxa de libertação da substância activa na pele do hospedeiro a uma taxa controlada e pré-determinada durante um período de tempo prolongado, e meios para segurar o dispositivo à pele.

Os Exemplos seguintes ilustram a invenção descrita aqui anteriormente.

Exemplo 1 - Sistema transdérmico adesivo monolítico, contendo ácido zoledrónico como substância activa, ácido l-hidroxi-2-(imidazol-l-il)-etano-1,1-difosfónico:

Composição:

Poliisobutileno (PIB) 300 (Oppanol Bl, BASF) 5,0 g PIB 35000 (Oppanol B 10, BASF) 3,0 g PIB 1200000 (Oppanol B100, BASF) 9,0 g Resina de hidrocarbonetos hidrogenados (Escorez 5320, Exxon) 43,0 g l-dodecilazaciclo-heptan-2-ona (Azone, Nelson Res., Irvine/CA) 20,0 g Substância activa 20,0 q Total 100,0 g

Preparação:

Os componentes acima são conjuntamente dissolvidos em 150 g de uma fracção de éter de petróleo com ponto 13 ΡΕ1339411 de ebulição especial entre 100-125 por laminagem num leito de rodizios. A solução é aplicada num filme de poliéster (Hostaphan, Kalle) através de um dispositivo que espalha utilizando um lâmina raspadora de 300 mm, dando um revestimento de cerca de 75 g/m2. após secagem (15 minutos a 60°C), um filme de poliéster tratado com silicone (espessura 75 mm, Laufenberg) é aplicado como filme destacável. Os sistemas finais são perfurados para fora em tamanhos e na forma desejada de desde 5 até 30 cm2 utilizando uma ferramenta de perfurar. Os sistemas complexos são selados individualmente em saquetas de papel aluminizado.

Exemplo 2: Frasco contendo 1,0 mg de ácido l-hidroxi-2-(imidazol-l-il)etano-1,1-difosforico (misturado com seus sais de sódio) seco e liofilizado. Após diluição com 1 ml de água, é obtida uma solução (concentração 1 mg/mL) para i.v. infusão.

Substância activa (ácido difosfórico livre) 1,0 mg Manitol 46,0 mg Citrato tricsódico x 2H2O ca. 3,0 mg Água 1 mL Água para injecção 1 mL

Em 1 ml de água, a substancia activa é titulada com citrato trisódio x 2 H20 até pH 6,0. Em seguida, o manitol é adicionado e a solução é liofilizada e 0 liofilizado é cheio num frasco numa solução. 14 ΡΕ1339411

Exemplo 3: 0 Efeito do Zoledronato em Modelos de Ratazana de Dor Inflamatória e Neuropática Métodos

Hiperalgesia inflamatória A hiperalgesia mecânica foi examinada em modelo de ratazana de dor inflamatória, o limiar de dor estimulado com aumento de pressão foram medidos pela técnica de Randal-Sellito utilizando um analgesímetro (Ugo Basile, Milan), em animais nunca tratados antes de uma injecção intraplanar de adjuvante completo de Freund (FCA) na pata posterior esquerda. 24 horas depois foram novamente medidos os limiares da retirada antes de (pré-dose) e em seguida desde 10 minutos até 6 h a seguir à administração do fármaco ou veiculo. A reversão da hiperalgesia na pata ipsolateral foi calculada de acordo com a fórmula: „ , „ limiar pós - dose - limiar pré - dose % de reversão =-----x 100 lim iar dos nunca tratados - lim iar pré - dose

Hiperalgesia neuropática A hiperalgesia mecânica foi examinada em modelo de ratazana de dor neuropática induzida por ligação parcial no nervo ciático esquerdo. Aproximadamente 14 dias a seguir à cirurgia mecânica os limiares de retirada da pata ligada (ipsolateral) e não ligada (contralateral) foram medidos 15 ΡΕ1339411 antes de (pré-dose) e em seguida desde 10 minutos até 6 h a seguir à administração de fármaco ou administração do veiculo. A reversão da hiperalgesia em cada intervalo de tempo foi calculada de acordo com a fórmula: „ , _ limiar pós - dose ipsolateral - limiar pré - dose ipsolateral % de reversão =---------x 100 lim iar pré - dose contralateral - lim iar pré - dose ipsolateral

As experiências foram todas efectuadas utilizando grupos de 6 animais. As concentrações de armazenamento do medicamento foram dissolvidos em água destilada e foram feitas diluições subsequentes em solução salina 0,9% para administração subcutânea num volume de 4 mlkg-1. Todos os fármacos foram preparados em frascos de plástico e guardados no escuro. A análise estatística foi efectuada com base em leituras dos limiares de retirada (g) utilizando ANOVA com medições repetidas seguindo o teste HSD de Tukey. A eficácia refere-se à reversão máxima de hiperalgesia observada nas doses utilizadas.

Resultados 1. Num modelo de hiperalgesia inflamatória induzida por injecção nas patas traseiras unilateral do adjuvante completo Zoledronato (0,003-0,1 mg/kg-1 s.c.) produz uma reversão de hiperalgesia mecânica dependente da dose. O efeito foi rapidamente atingido, com um máximo de reversão 16 ΡΕ1339411 de 100% em 30 minutos, e de duração curta sem actividade significativa 3 h a seguir à administração. Foi observadao algum efeito contralateral nas doses mais elevadas. 2. Num modelo de dor neuropática crónica induzida por ligação do nervo ciático parcial unilateral Zoledronato (0,003-0,1 mgkg-1 s.c.) produz uma moderada reversão de 40% de hiperalgesia mecânica que tem um máximo dentro de 30 minutos após a administração. No entanto, houve também uma redução significativa no limiar da retirada da pata na dose mais elevada. 3. Estes dados mostram que zoledronato reverte a hiperalgesia mecânica em modelos de dor inflamatória crónica e neuropática em ratazanas.

Lisboa, 1 de Outubro de 2007

Claims (5)

1. ΡΕ1339411 ι REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de ácido zoledrónico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou qualquer seu hidrato, na preparação de um medicamento para o tratamento da dor onde o medicamento é para ser administrado de seis em seis meses.
2. 2. Utilização do ácido zoledrónico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou qualquer seu hidrato, na preparação de um medicamento para o tratamento da dor onde o medicamento é para ser administrado uma vez por ano.
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 onde o medicamento é para o tratamento da dor de oosos.
4. 4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes onde o medicamento é para o tratamento da dor associada com osteopenia, doença de Paget, osteoporose, artrite reumatóide ou osteoartrite.
5. 5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes onde o medicamento é adaptado para administração parentérica. Lisboa, 1 de Outubro de 2007