TWI275393B - Use of bisphosphonates for pain treatment - Google Patents

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1275393 A7 _ B7 _· 五、發明説明（1 ) 本發明有關一種醫藥組合物及用途，尤其有關一種包括 雙膦酸鹽之醫藥組合物及雙膦酸鹽之新穎治療用途。 雙膦酸鹽廣泛用以於涉及過度或不適當骨吸收之各種良 性及惡性疾病之破骨細胞活性。該等焦磷酸鹽類似物不僅 減少骨架相關事件亦可提供病患臨床效益及改善之存活率 。雙膦酸鹽可避免體内骨吸收；雙膦酸鹽之治療效果已證 明可治療骨質疏鬆症、骨疼痛、骨骼之佩格氏疾病、腫瘤 誘發之高血斜（TIH)且更近來證明可用於骨遷移（BM)及多發 性骨髓瘤（MM)(回顧可參見Fleisch Η 1997雙膦酸鹽之臨床 學，於骨疾病之雙膦酸鹽研究，自實驗室至病患，編輯： Parthenon出版集團，紐約/倫敦，第68-163頁）。雙膦酸鹽抑制 骨再吸收之機制並未完全明瞭且依據雙膦酸鹽研究而多有 變化。雙膦酸鹽已顯示可強烈結合至骨骼之羥磷灰石結晶 ，而降低骨骼轉換（turn-over)及再吸收，降低血液中羥基脯 胺酸或鹼磷酸晦量、及又抑制破骨細胞形成、補充、活化 及活性。近來法呢機二磷酸鹽合成腾（一種膽固醇生合成甲 美里戊酸醋路徑之酵素）已鑑定為含氮雙膦酸鹽之分子標的（回 顧於 Rogers MJ，Gordon S，Benford HL，Coxon FR，Luckman SP，Monkkonen J，Frith JC，2000.雙膦酸鹽之細胞及分子機 制作用，Cancer 88(增補版）:2961-2978)0 源自結構破損、骨膜刺激及神經參與之骨骼疼痛為良性 及惡性及轉移性骨疾病之最普遍關聯，且於醫院及社會實 務上造成嚴重問題（Coleman，1997, Cancer 80; 1588-1594) 〇 MM為血漿-細胞惡性病，特徵為骨髓中惡性血漿細胞增 -4- 本紙張尺度適用中關家標準(CNS) A4规格(210X297公爱）— -' 1275393 A7 _B7___ 五、發明説明（2 ) " 殖及累積。主要之臨床結果為伴隨病理破骨及骨骼疼痛之 溶胞骨骼損害。該等損害源自過度骨再吸收，經常導致高 血鈣。雙膦酸鹽已介紹可長期與習知化學療法組合治療MM 。近來顯示雙膦酸鹽如氣多尼酸鹽（clodronate)及帕米多尼 酸鹽（pamidronate)可減少骨架相關事件發生如溶胞骨損害 及病理破骨且可舒緩伴隨之骨疼痛及改善病人生活品質 (Laktinen等人，Lancet 1992，340，1049-1052 ; McCloskey等 人，B.J. Haematol·，1998，100，3 17-325 ;及 Berenson 等人，Ν· Eng· J. Med. 1996,卷 334，第 8期，488-493)。類似效果報導 於以雙膦酸鹽治療之乳癌病患（Hortobagyi GN, Theirault RL, Porter L, Blayney D, Lipton A, Sinoff C, Wheeler H, Simeone JF，Seaman J, Knight RD.帕米多納於患有乳癌及 溶胞骨遷移之病患中降低骨併發症之效果。Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. N Engl J Med. 1996; 335:1785-91 ； Kanis JA， Powles T， Paterson AHG，

McCloskey EV，Ashley S·氣多尼酸鹽於患乳癌之女性中減 少骨遷移頻率，Bone 1996; 19:663-7)。 已意外地發現某種雙膦酸鹽於活體動物模型中對疼痛展 現完全且適當之直接減緩效果。例如唑多尼酸（zoledronic acid)已發瑪於慢性發炎及神經病理痛之老鼠模型中逆轉機 械性痛覺過敏，快速發生作用及效率達約100%。另外唑多 尼酸已發現於骨癌疼痛之老鼠模型中減少機械性異痛症及 減少後爪撲打。該等結杲顯示唑多尼酸及類似雙膦酸鹽可 能對疼痛具有直接、快速作用之抗-感受疼痛&抗異痛症活 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1275393 A7 -——一 _wr_ 五、發明説日^ 1 一)一" "" ' ———— 性。 依據本發明提供一種對需治療之病患治療疼痛之方法， 包括對病患投與有效量之雙膦酸鹽。 本务明又提供一種雙膦酸鹽製備治療疼痛之醫藥之用途。 本發明又提供一獐雙膦酸鹽用以治療哺乳類與疾病或病 理病況有關之疼痛之用途。 3 :内 本發明尤其可用於舒緩疼痛，亦即除了舒緩處理疾病戈 醫藥病況（其為疼痛肇因）結果而舒緩疼痛以外可直接舒緩疼 …°因此’有利地’本發明提供-種直接止痛或急性治療 疼痛之方法及用途。 較好本發明用於其中使用雙膦酸鹽抑制破骨細胞活性之 疾病及醫藥病況之直接治療疼痛之方法。例如，本發明可 用於直接治療涉及過度或不適當骨質流失之疾病及病況之 疼痛，如不當破骨細胞活性結果引起者。此疾病及病況實 例包含良性疾病及病況如各種原因之骨質疏鬆症、杜德袼 m骨關節炎' ha'齒骨膜疾病；及特収惡性疾病 如與各種癌有關之MM及TIH及BM,如乳癌、前列腺癌、肺 癌、腎癌、卵巢癌或骨癌瘤。通常本發明可用於治療雙膦 酸鹽可使用且遭遇疼痛之其他狀況之疼痛，例如當使用雙 膦酸鹽癒合骨骼破碎、骨壞死或治療彌補術鬆弛。 本發明之用途及方法代表對既有使用雙膦酸鹽預防或抑 制骨遷移或過度骨質再吸收之惡性疾病治療之改良，亦用 以治療發炎疾病如風濕性關節炎及骨關節炎以及所有類型 之骨質疏鬆症及骨疼痛。· -6 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1275393 A7

因此本發明中，，治療，，代表預防及治癒或舒緩疼痛，尤里 是抗-感受疼痛及抗異痛症疼痛，特別是治療骨疼痛。 因此本發明特定具體例中，本發明提供： 一種對需治療之病患治療骨疼痛之方法，包括對該病患 投與有效量之雙膦酸鹽； 〜 種雙脚S文鹽製備供治療骨疼痛之醫藥之用途；或 一種雙膦酸鹽作為骨疼痛治療劑之用途。 本發明所用之雙膦酸鹽典型上為可舒緩疼痛，尤其是具 有抗-感受疼痛及抗異痛症者，且較好對疼痛具有快速發揮 之活性者〇 因此例如，用於本發明之適宜雙膦酸鹽可包含下列化合 物或其醫藥可接受性鹽或其任何水合物：3-胺基經基丙 院-1，卜二膦酸（帕米多尼酸（p ami dr on ic acid))，如帕米多尼 酸鹽（APD) ; 3-(N，N-二曱基胺基）-1-羥基丙烷」山二膦酸， 如二甲基- APD ; 4-胳基-1-經基丁烧- i，i-二膦酸（歐多尼酸 (alendronic acid))，如歐多尼酸鹽；1·羥基-亞乙炔雙膦酸， 如依多尼酸鹽（etidronate) ; 1-羥基-3-(甲基戊胺基）亞丙炔基 雙膦酸、依班多尼酸（ibandronic acid)，如依班多尼酸鹽； 6-胺基-1-羥基己烷-1，1-二膦酸，如胺基己基-BP ; 3-(N-甲 基-N-正戊胺基）-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸，如曱基戊基-APD(=BM21.0955) ； 1 -羥基-2-(咪唑-1 -基）乙烷-1，1 -二膦酸 ，如唑多尼酸；1-羥基-2-(3-吡啶基）乙烷-1,1-二膦酸（利沙 多尼酸（risedronic acid))，如利沙多尼酸鹽’包含其N-甲基 吡啶鑌鹽，例如碘化N-曱基吡啶鑌鹽如NE-10244或NE- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1275393 A7 B7 五、發明説明（5 ) 10446 ; 1-(4-氣苯硫基）甲烷-1,1-二膦酸（惕i多尼酸 (tiludronic acid))，如惕鹵多尼酸鹽；3-[N-(2-苯硫基乙基）-N-甲基胺基]-1-羥基丙烷-l，l-二膦酸；1-羥基-3-(吡咯啶-1-基）丙烷-1，1-二膦酸，如EB 105 3(Leo) ; 1-(N-苯胺基硫羰基 )甲烧-1，1-二膦酸，如FR 78844(Fujisawa); 5-苯曱酿基-3,4-二氫-2H-吡唑-3,3-二膦酸四乙4，如U-81581(普強）；1-羥 基-2-(咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）乙烷-1,1-二膦酸，如YM529 ’及1，1- 一氣甲烧-1，1-二膦酸（氣多尼酸（clodronic acid))， 如氣多尼酸鹽。 用於本發明之雙膦酸鹽較好為含氮雙膦酸鹽。就本說明 目的而言，含氮之雙膦酸鹽為除了特徵雙葉雙膦酸鹽（P-Ce P)部分以外又包括含氮側鏈之化合物，例如式I化人物· P(0R)2

Rx--X 1 『)2 〇 其中 X為氫、羥基、胺基、烷醯基或經Ci·4烷基取代之胺基或烷 醯基； R為氫或Cl.4烧基，及

Rx為含有視情況取代之胺基或含氮雜環（包含芳族含氮雜環 )之側鏈， 〈 及其醫藥可接受性鹽及其任何水合物。 特佳含氣雙膦酸鹽為具有含氮雜環側鏈者’最好為芳族含 -8- $紙張尺度適用中g @家標準(Cns) A4規格(210><297公I) ------------ - 1275393 A7

氮雜環。 因此一具體例中 Γ之化合物： 可用於本發明之特佳雙膦酸鹽包括式

II

Het-A-'C—χ* I Γ ff 伽)2 〇 其中 Τ為米坐、噚唑、異碍唑、哼二唑、噻唑、。塞二唑、吡 °疋丨，2,3-二唑、丨，2,4-三唑或苯并咪唑基，其視情況經烷 基、烷氧基、_素，、羥基、羧基、視情況經烷基或烷醯基 取代之月*基或視情況經烧基、硝基、胺基或胺烧基取代之 苄基取代； Α為含1至8個碳原子之直鏈或分支、飽和或不飽和烴基； X為氫原子，視情況經烷醯基或視情況經烷基或烷醯基取 代之胺基取代，及 R為氫原子或(^-4烷基， 及其醫藥可接受性鹽。 另一具體例中，用於本發明之特佳雙膦酸鹽包括式IHb 合物： γ f\ 丨

Het•-g—8中1· por)2 〇 «9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1275393 A7 B7 五 發明説明（7 、 其中

Het’為經取代或未經取代雜芳族5-員環，係選自咪唑基、 味唾琳基、異嘮唑基、嘮唑基、噚唑啉基、噻唑基、噻唑 琳基、三唾基、碍二唑基及噻二唑基所成之組群，其中該 環可部分氫化且其中該取代基係選自由cN4烷基、Cl 4烷氧 基、笨基、環己基、環己基甲基、鹵素及胺基所成組群之 至少一種基且其中Het兩相鄰烷基取代基可一起形成第二環 Y為氫或CN4烷基； X”為氫、羥基、胺基或經c1-4烷基取代之胺基，及 R為氫或CN4烧基； 以及其醫藥可接受性鹽及其異構物。 又另一具體例中*，用於本發明之特佳雙膦酸鹽包括式ΙΠ 化合物：

訂

其中

Het”為咪唑基、2Η-1，2,3-、1Η-1，2,4-或 4Η·1，2,4-三唾基 、四唑基、·哼唑基.、異哼唑基、哼二唑基、噻唾基或嗔二 唑基，其為未經取代或經低碳烷基、低碳烷氧基、又可經 低碳院基、低碳烧氧基及/或函素單-或二取代之笨美、_芙 、二-低碳烷胺基、低碳烷硫基及/或鹵素C-單·或二-取代， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1275393 A7 __________ B7 ______ 五、發明説明（8 ) 且可在可取代之N-原子經低碳烷基或經又可經低碳烷基、 低碳烧氧基及/或鹵素單-或二取代之苯基-低碳烷基N-取代 ，及 R2為氫、羥基、胺基、低碳烷硫基或鹵素，低碳基含有 達且包含7個C原子， 或其醫藥可接受性鹽。 用於本發明之特4雙膦酸鹽實例為： 2-(1-甲基咪唑-2-基）-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸； 2-(1-苄基咪唑基^丨-羥基乙烷-丨，丨·二膦酸； 2 ( 1-曱基σ米。坐-4 -基）-1 -經基乙烧-1，1 -二鱗酸； 1-胺基-2-(1-甲基咪唑-4-基）乙烷-1，1-二膦酸； 1- 胺基-2-(1-苄基咪唑-4·基）乙烷-l，.l-二膦酸； 2- (1-甲基咪唑-2-基）乙烷-1，1-二膦酸； 2-U-苄基咪唑-2-基）乙烷-1，1-二膦酸； 2-(咪唑-1·基）-1-瘂基乙烷-1,1-二膦酸； 2·(咪唑-1-基）乙烷-1，1-二膦酸； 2-(411-1，2,4-二。坐-4-基）-1-經基乙烧-1，1-二鱗酸； 2·(噻唑-2-基）乙烷-1,1-二膦酸； 2-(咪唑-2-基）乙烷-1，1-二膦酸； 2-(2-曱基咪唑-4(5)-基）乙烷-1，1-二膦酸； 2-(2-笨基咪唑-4(5)-基）乙烷-1，1-二膦酸； 2-(4,5-二甲基味吐-1-基）-1-經基乙院-1，1-二膦酸；及 2-(2 -曱基味σ坐-4(5) -基）-1-經基乙烧-1,1-二膦酸； 及其醫藥可接受性鹽。 -11 -

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1275393 A7 B7 五、發明説明（9 ) ------ 用於本發明之最佳雙膦酸鹽為2-(咪唑-U基）·^羥基乙 烷1，1-一膦酸（唑多尼酸）或其醫藥可接受性鹽或里任 合物。 八 醫藥可接受性鹽較好為與驗之鹽，宜為衍生自元素週期 表la、lb、na及lib族之金屬鹽，包含鹼金屬鹽如鉀及尤其 納鹽’或驗土金屬Μ ’較好為職㈣，亦可為與氨或有 機胺之銨鹽。 特佳之醫藥可接受性鹽為雙膦酸之一、二、三或四個， 尤其一或兩個酸性氫經醫藥可接受性陽離子，特別是鈉、 _或銨置換者，尤其鈉置換。 極佳類之醫藥可接受性鹽特徵為各膦酸基中具有一個酸 性氫及一個醫藥可接受性陽離子，特別是鈉。 所有上述雙膦酸衍生物均可自文獻得知。包含其製法（例 如參見ΕΡ-Α-5 13760 ,第Π-48頁）。例如3-胺基-1-羥基丙烷_ 1，1-二膦酸如例如USP 3,962,432所述製備，及鈉鹽如usp 4,639,338及4,711，880般製備，及1-經基-2-(咪唾_ι_基）乙燒· 1，1-二膦酸如USP 4,939，130所述般製備。亦可參見USp 4,777，163及 4,687,767。 雙膦酸鹽（後文稱為本發明藥劑）若適宜可以異構物態或 異構物之混合物態使用，一般以光學異構物態使用例如對 映異構物或非對映異構物或幾何異構物，一般為順-反式異 構物。該光學異構物可獲得純對映體及/或消旋體態。 本發明藥劑亦可使用其水合物或包含其他用於其結晶之 溶劑。 -12- 本紙泵尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) " --------— 1275393 A7 B7

五、發明説明 本發明藥劑（雙膦酸鹽）較好使用含有治療有效量之活性 成分及視情況與一或多種適於投藥之無機或有機、固體或 液體之醫藥可接受性載體混合之混合物之醫藥組合物態7 此醫藥組合物可為例如供經腸如口服、直腸、氣溶膠吸 入或鼻投藥之組合物，供非經腸道如靜脈内或皮下投藥之 組合物，或供經皮投藥之組合物（如被動或離子透入法）。

較好，醫藥組合物採用口服或非經腸道（尤其靜脈内、動 脈内或經皮）投藥。靜脈内及口服且尤其靜脈内投㈣認為 特別重要。較好該雙膦酸鹽活性《分為非經腸道態，最好 經脈内投藥。 投藥及劑型之特定模.式可藉參與之醫師考慮特定病患， 尤其年齡、體重、生活類型、活動程度、賀爾蒙狀態(如停 經後）及骨礦物質密度（若適當）加以選擇。然而最好雙膊酸 鹽為靜脈内投藥。 訂

本發明藥劑之劑型可視各種因素如活性成分效率及活性 持久性'投藥模《、溫血動物種類及/或溫血動物之性別、 年齡、體重及個別病況而定。 L d 2L為對體%重約75公斤之溫血動物投與自〇·⑻2至 20.0毫克/A斤，尤其〇〇1至1〇〇毫克/公斤之雙膦酸鹽活性 成分之單一劑量。若需要，此劑量亦可分成數次（視情況等 量）部分投藥。 “耄克/公斤’’意指每公斤欲治療哺乳類（包含人類）之毫克 藥物。 上述劑量·單一劑量（較佳）或數次部分劑量-可例如每曰重 13 - 本紙張尺度適用中® ®家標規格_X 297公釐) I275393

複—次’每週-次、每月-次、每三個 -次或每年一次。換言之，§藥組合物 至間歇循環治療之療程投藥。 月一次、每六個月 可依連續每日治療 酸衍生物治療之疾 或骨質疏鬆症所用 膦酸衍生物之劑量 金鈣症或骨質疏鬆 有效抑制骨骼再吸 尼酸及其鹽而言， 10¾克範圍之雙膦 較好，雙膦酸鹽可以與傳統上以雙膦 病如柏哲德疾病、腫瘤誘發之高血^症 相同等級之劑量投藥。換言之，較好雙 類似地為治療柏哲德疾病、腫瘤誘發高 症之治療有效量，亦即較好投藥劑量可 收。例如對較佳之含氮雙膦酸鹽如唑多 可使用約0.5至約20亳克，較好約1至約 酸鹽劑量治療人類病患。 · 單一劑型之調配物較好含有約1%至約90%活性成分，及 不為單一劑型之調配物較好含約01%至約20%活性成分。 單一劑量單位如膠囊、錠劑或糖衣錠含有例如約丨毫克至約 5 00毫克活性成分。 經腸或非經腸道之醫藥製劑為例如單一劑型者如糖衣鍵 、錠劑或膠囊且亦可為小瓶。其藉本身已知方法製備，例 如藉習知混合、造粒、包糖衣、溶解或凍乾製程製備。 例如，口服投藥之醫藥組合物可藉組合活性成分與固體 載體’適當時使所彳于混合物造粒且若需要在添加適當佐劑 於錠劑或糖錠核心後使混合物或顆粒加工。適當載體尤其 為填充劑如糖類例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇、 纖維素製劑及/或磷酸鈣例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，亦可為 黏合劑如玉米、小麥、稻米或馬鈴薯澱粉、明膠、黃書膠 •14· 1275393 A7 __ B7—_ 五、發明説明（12 ) 、甲基纖維素及/或聚乙烯基吡咯啶酮及若需要之崩解劑如 上述澱粉，亦可為羧甲基澱粉、交聯聚乙烯基吡咯啶酮、 瓊脂或褐藻酸或其鹽如褐藻酸鈉。佐劑尤其為流動調節劑 及潤滑劑如矽酸、滑石、硬脂酸或其鹽如硬脂酸鎂或硬脂 酸鈣及/或聚乙二醇。糖錠核心可具有抗胃酸之適當包衣， 其中可使用視情況含有阿拉伯糠、滑石、聚乙烯基吡咯烷 酮、聚乙二醇及/或二氧化鈦之濃縮糖溶液，或於適當有機 溶劑或溶劑混合物之酊溶液，或為了製得抗胃酸之包衣， 可為適當纖維素製劑之溶液，如乙醯基纖維素酞酸酯或羥 丙基曱基纖維素酞酸酯。可於錠劑或糖錠包衣中添加著色 物質或顏料，例如用於分辨或用於指示不同劑量活性成分 之目的。 其他口服醫藥製，為由明膠製得之乾填充膠囊，亦可為 由月膠及塑化劑如甘油或山梨糖醇製得之軟、密封勝囊。 «亥乾填充之膠囊可含有顆粒態之活性成分，例如與填充劑 如乳糖、黏合劑如澱粉及/或滑劑如滑石或硬脂酸鎂及若適 當之穩定劑之混合物。軟膠囊中，活性成分較好溶於或懸 洋於適當液體中如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇，其亦 可添加穩定劑。 非經腸道之調配物尤其可為注射流體其以各種方式作用 ，如動脈内、肌肉内、腹膜内、鼻内、皮内、皮下或較好 靜脈内投藥。此流體較好為等張水溶液或懸浮液，其可在 使用珂例如自僅含有活性成分或又含有醫藥可接受載體之 床乾製劑製備。該醫_組合物可殺菌及/或含有佐劑例如保 •15- 本紙張尺度制巾@國家標準(CNS) A4規格(灿X 297公嫠了 1275393 A7 B7 五、發明説明（13 ) 存劑、穩定劑、濕潤劑及/或乳化劑、溶解劑、調節滲透壓 之鹽及/或緩衝劑。 經皮施用之適宜調配物包含有效量之活性成分及載體。 有利之載體包含可吸收醫藥可接受性溶劑以助於通過宿主 皮膚。特徵上，經皮裝置係成繃帶狀，其包括背襯元件、 含化合物及視情況含載體之健存槽、視情況之速率控制障 壁以長期在經控制及既定速率下輸送活性成分通過宿主皮 膚、以及使裝置固定於皮膚之元件。 下列實例說明本發明。 下列實例中，‘‘活性成分”需了解為本發明可使用之上述 任何雙膦酸衍生物。 ’ 實例 复姓1 :含活性成分如帕米多尼酸鈉五水合物作為活性成分 之包衣粒片之膠囊： 核心粒片· - 197.3毫克 52.7毫克 活性成分（研磨） 微晶纖維素（Avicel® PH105) 250.0毫克 +内部包衣： 10.0毫克 2.0毫克 8.0毫克 纖維素HP-M603 聚乙二醇 滑石 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1275393 A7 B7 五、發明説明（14 ) 270.0毫克 +胃酸抗性外包衣： Eurdagit® L30D(固體） 90.0毫克 檸檬酸三乙酉旨 21.0毫克 消泡劑® AF 2.0毫克 水 滑石 7.0毫克 ， 390.0毫克 帕米多尼酸二鈉與Avicel® PH105之混合物以水濕潤及捏 合，擠出及形成球型。乾燥粒片接著以由纖維素HP-M 603 、聚乙二醇（？£0)8000及滑石所構成之内包衣及由£11(^8丨1:<1) L3 0D、檸檬酸三乙酯及消泡劑®八？所構成之含水之胃酸抗 性包衣於流體化床中依序包衣。包衣之粒片以滑石粉化及 藉商業膠囊填入機例如HSfliger及Karg填充入膠囊（膠囊大 小0號）。 ϋϋ:含例如1-羥基-2-(咪唑-1-基）乙烷二膦酸作為活 性成分之單片黏著經皮系統： 組成 ： 5.0克 3·〇克 9·0克 43.0 克 20.0 克 聚丁烯（PIB) 300(〇ppan〇l Bl，BASF) PIB 35000(〇ppanol BIO, BASF) PIB 1200000 (Oppanol B100, BASF) 氫化烴樹脂（Escorez 5320, Exxon) 1-十二烷基氮雜環庚烷-2-酮 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1275393 A7

(Azone，Nelson Res·，Irvine/CA) 100.0 克 活性成分 合計 製備： 上述成分藉輥輪齒輪床一起溶於15〇克特定沸點之石油 餾份100-125。溶液藉塗佈裝置使用3〇〇亳米刮刀片塗佈 至聚酷膜（Hostaphan Kalle)，獲得約75克/米2之塗膜。乾 燥（在60°C 15分鐘）後，塗佈矽氧處理之聚酯膜（厚度γ ^ 米，Laufenberg)作為剝除膜。完成之系統使用沖打工2 沖打出5至30cm2大小。完成之系統個別密封於鋁羯紙^ 袋中。 · ’ 二含ΐ·〇毫克凍乾之1-羥基-2_(咪唑·丨—基）乙烷·丨山二 膦酸（其混合之鈉鹽）之小瓶。以i毫升水稀釋後，獲得㈣ 内灌注用之溶液（濃度！毫克/毫升）。 組成： 1 ·〇毫克 46.0毫克 約3.0毫克 1亳升 活性成分（游離二膦酸） 甘露糖醇 擰檬酸三鈉X 2H20 水 · 於1毫升水中，以檸檬酸三鈉x 2H20分散活性成分至1^1 6·〇。接著添加甘露糖醇及溶液凍乾及凍乾物填入小瓶中。 复含溶於水中之例如帕来多尼酸二鈉五水合物作為活 -18- !275393

A7 B7 五、發明説明（16 之溶液（濃度3毫克/ 性成分之安瓿。稀釋後獲得靜脈内灌注 毫升）。 組成： 19·73亳克 250亳克 5毫升 活性成分 (Μ·〇克無水活性成分） 甘露糖醇 注射用水 貫例5雙Α酸鹽於發炎及神經病理^^ 方法 發炎性痛覺過敏

於發炎疼痛之老鼠中檢視機械痛覺過敏。藉RandaU

Sellito技術使用分析計（Ug〇 Basile, Milan)於自然動物中在 左後爪足底注射完全Freund，s完全佐劑（FCA)前測量增加壓 力刺激之爪抽回閥值。24小時後，在（劑量前）接著自投藥或 投與載劑後10分鐘至6小時再度測量爪抽回閥值。依據下式 計算同側爪中逆轉之痛覺過敏。 處置後閥值-處置前閥值 %逆轉=-—-X 100 自然閥值-處置前閥值 神經病理痛覺過敏 藉左坐骨神經部分結紮誘發神經病理疼痛之老鼠模型中 檢視機械痛覺過敏。約14天後，處置前及藥物或載劑投與 後10分鐘至6小時測量結紮（同側）及未結紮（反側）爪兩者之 -19· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1275393 五、發明説明（π ) 手術機械抽回閥严。⑯據下#計算各點之痛㊄過敏 %逆韓=處置後同側閥值-處置前同側閥值 ^ ---— χίοο 處置刖反側閥值-處置前同側閥值 使用6隻動物一組進行所有實驗。現存濃度之藥物溶於蒸 餾水中及隨後於4毫升/公斤之體積於〇9%食鹽水中稀釋供 皮下投藥。所有藥物於塑膠小瓶中調和並保存於暗處。 使用ANOVA重複測量抽回閥值之統計學分析接著進行

Tukey’s HSD測試。效率代表在所用劑量所觀察之痛覺過敏 最大逆轉。 結果 1. 於單側後爪注射完全Freund，sE劑唑多尼酸鹽 0.1毫克/公斤S.C·)誘發之發炎痛覺過敏模型中產生劑 量依存性之機械痛覺過敏逆轉。該效果快速發生，= 30分鐘内達最大逆轉1〇〇%，及投藥後3小時短期内無明 顯活性。 ' 2. 帕米多尼酸鹽（0.03 —丨毫克/公斤s c )及氣多尼酸鹽（〇 % 1〇毫克/公斤S.C.)在逆轉發炎機械痛覺過敏均無效，但 在最高測試劑量產生略減少之爪抽回閥值。 3·於單側部分坐骨神經結紮誘發之慢性神經病理疼痛模型 中，唑多尼酸鹽（0.003-0」亳克/公斤sc)產生中度之 40%機械痛覺過敏逆轉，其在投藥3〇分鐘内達最大。然 而，在最高劑量亦無明顯反側爪抽回閥值斤低。 4·在神經病理疼痛模型中帕米多尼酸鹽（〇 〇3」毫克/公斤 s.c.)僅具弱作用，產生最大20%痛覺過敏逆轉，而氣多尼 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公着) -20- 1275393 ---------------B7 五、發明説 18) "~ '一"一 一~一 酸鹽（0.3-10毫克/公斤s c )則無活性。兩藥物再產生反 側爪抽回閥值些許降低。 5·違等數據顯示嗤多尼酸鹽於老鼠慢性發炎及神經病理疼 痛模型中逆轉機4痛覺過敏。 貝例6隻膦酸鹽於iiji疼痛去g樽型中之效杲 雌性成鼠以脛骨内注射MRMZ-1老鼠乳腺癌瘤細胞（3微升 ,ίο7細胞/毫升）。該等動物逐漸發展機械痛覺過敏、機械 異痛症（對非有害刺激之皮膚敏感性）及後肢拍打，在細胞注 射後1 2-14天開始。自細胞注射當天開始每週3次投與唑多 尼酸（ZOL)(10及30微克/公斤sc)，產生完全抑制後爪拍打 及機械異痛症。與載劑處理對照組（其顯示第19天之最大後 爪拍打）相較，給予、交高Z〇L之老鼠在脛骨内細胞注射19天 内未發展任何後爪拍打訊號。然而，當第19天以單一注射 投藥時（1〇〇微克/公斤s.c·)，Z0L不具確實效果。相反地， 以嗎啡（1-10毫克/公斤S.C.)急性處理在機械異痛症中產生劑 量依存性降低，及僅在最高劑量，亦具有明顯降低後爪拍 打0 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)' "~ --

Claims (1)

1. 正充 A BCD 1275^^〇129419 號專利申 請案 中文申請專利範圍替換本(93年5月) 六、申請專利範圍 1 · 一種用於治療病患疼痛之醫藥組合物，其包含有效量之 雙膦酸鹽，該雙膦酸鹽係式III化合物， 〇 II p(〇h)2 Her—c—C-R2 in 2 fj_2 o 其中 Het” 為咪唑基 ’ 2H-1，2,3-、1H-1，2,4-或 4H-1，2,4-三唑基 ，四唑基，嘮唾基，異嘮唑基，噚二唑基，嘧唑基或噻 二唑基，其為未經取代或經低碳烷基、低碳烷氧基、又 可經低碳烷基、低碳烷氧基及/或_素單-或二取代之苯 基、羥基、二-低碳烷胺基、低碳烷硫基及/或_素之C-單-或二-取代，且為可在可取代之N-原子經低碳烷基或 、起·又可經低〗厌烧基、低碳烧乳基及/或鹵素單-或二取代 之苯基·《低碳烷基之N-取代，及 R2為氫、羥基 '胺基、低碳烷硫基或鹵素，低碳基係含 有最多7個C原子， 或其醫藥可接受性鹽或其水合物。 2*根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係用於對病 患進行抗-感受疼痛及抗-異痛症治療。 3.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係用於骨疼 痛之治療。 4·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係用以治療 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1275393 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 與骨質疏鬆症、風濕性關節炎、骨關節炎及腫瘤形成（ 如腫瘤生長）、侵入或遷移有關之疼痛。 5.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該雙膦酸 鹽係1 -羥基-2-(咪唑-1 -基）乙烷-1，1 -二膦酸（唑多尼酸 (zole dr on ic acid))或其醫藥可接受性鹽或水合物。

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