ITNA20100046A1 - Uso di bisfosfonati per la preparazione di formulazioni farmaceutiche per il trattamento dei sintomi associati a dolore neuropatico - Google Patents
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo “Uso di bisfosfonati
per la preparazione di formulazioni farmaceutiche per il trattamento
dei sintomi associati a dolore neuropatico”
Descrizione
Campo dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce al campo delle formulazioni farmaceutiche in particolare quelle per il trattamento di patologie cronico-degenerative associate a dolore neuropatico (Sclerosi multipla, morbo di Parkinson, morbo di Alzheimer, Sclerosi laterale amiotrofica, sindrome di Guillain Barrè ed altre patologie neurodegenerative)
Stato dell'arte
La barriera emato-encefalica (BBB) è il fattore limitante per lo sviluppo di nuovi farmaci e per il trasporto di farmaci nel sistema nervoso centrale (CNS). Con l’incremento nella popolazione di tumori cerebrali e metastasi diventa importante sviluppare farmaci capaci di attraversare la barriera anatomica del cervello. La BBB è principalmente formata da cellule endoteliali microvascolari (BMVEC). Le “tight junction” (TJ) tra le BMVEC rappresentano le principali ostruzioni che impediscono il trasporto delle sostanze dal sangue al cervello. Vari metodi sono stati messi a punto per facilitare il trasporto di farmaci nel cervello. Recentemente, piccoli peptidivettori sono stati utilizzati per potenziare l’accumulo di farmaci nel cervello, e molti di questi possono facilitare il trasporto in modo sicuro ed efficiente. Differenti sistemi di trasporto dei farmaci, come microcapsule, liposomi e pompe osmotiche, sono state descritte.
I bisfosofonati sono analoghi del pirofosfato inorganico impiegati come inibitori del riassorbimento osseo indotto da metastasi ossee o osteoporosi. L'acido zoledronico (ZOL) appartiene alla classe dei nuovi bisfosfonati contenenti azoto (NBP) che sono utilizzati per il trattamento delle complicanze derivate dalle metastasi ossee, potenti induttori di apoptosi in vari tipi di tumori.
ZOL inibisce l’enzima chiave della sintesi degli isoprenoidi a lunga catena, la famesil pirofosfato sintasi (FPPS), l’enzima a monte della reazione di sintesi del colesterolo, che sintetizza i residui isoprenilici responsabili del processo di isoprenilazione. Questo evento è necessario per assicurare la corretta localizzazione sulla membrana piasmatica delle proteine G e di altre proteine coinvolte nella trasduzione del segnale e nella trasformazione cellulare.
Uno dei più importanti limiti dei bisfosfonati è il loro profilo farmacocinetico. Nel caso di ZOL, ad esempio, la dose intravenosa (iv) di 4 mg di ZOL somministrato per più di 15 min risulta in un rapido incremento della sua concentrazione, con una distribuzione e un’emivita piasmatica di 15 min (tl/2) e 105 min (t 1 /2β), rispettivamente. La concentrazione piasmatica massima (Cmax) è circa 1 μΜ. Il rapido declino della concentrazione piasmatica fino a <1% di Cmaxdopo 24h è seguito da un concentrazione piasmatica bassa (emivita di eliminazione, tl/2y, circa 7 giorni).
Inoltre, circa il 55% della dose somministrata inizialmente rimane nello scheletro ed à lentamente rilasciata in circolo.
Alla luce di queste considerazioni, l’impiego di nanotecnologie per la somministrazione di ZOL potrebbe essere un’interessante strategia per migliorare la sua bio-distribuzione in vivo e permettere di attraversare la BBB.
Breve descrizione delle figure
Figura 1. Effetti della formulazione liposomiale di ZOL e dello ZOL libero sull’allodinia dopo 3 e 7 giorni dall’ inizio del trattamento.
Figura 2. Effetto anti-infiammatorio della formulazione liposomiale di ZOL sugli astrociti visualizzato attraverso microscopia a fluorescenza su sezioni di midollo spinale dei topi trattati.
Sommano dell'invenzione
Ε' descritto l'uso di ZOL per la preparazione di formulazioni farmaceutiche finalizzate a trattamento di sintomi associati a dolore neuropatico
Descrizione dettagliata deU'invenzione
E' stato ora sorprendentemente trovato, ed è oggetto della presente invenzione, che ZOL, in formulazioni farmaceutiche comprendenti nanovettori può essere utilizzato con successo per il trattamento dei sintomi associati a dolore neuropatico
Secondo l’invenzione per nanovettori si intendono strutture di dimensioni comprese tra decine e centinaia di nanometri in grado, se associati ad un farmaco, di cambiarne il profilo farmacocinetico.
Nanovettori utili secondo l’invenzione sono ad esempio liposomi o altri nanovettori, ad esempio niosomi, nanoparticelle, nano capsule, nanosfere, mi celle, nanocomplessi.
In particolare, secondo l'invenzione, come nanovettori sono preferiti i liposomi. Liposomi di vario tipo utilizzabili secondo l’invenzione sono noti o possono essere preparati facilmente seguendo tecniche note.
Preferibilmente secondo l’invenzione i liposomi sono costituti da una miscela lipidica comprendente lipidi di origine naturale, semisintetica o sintetica. In particolare, i liposomi possono essere costituiti da fosfolipidi di diverso tipo, ad es. fosfodigliceridi e sfìngolipidi assieme ai loro prodotti d’idrolisi, steroli, lipidi cationici, lipidi anionici, lipidi neutri, lipidi coniugati con molecole di diversa natura, ad es. polimeri sintetici come polietilenglicole o di origine naturale come l’acido ialuronico, o lipidi legati a sonde fluorescenti, o lipidi legati a proteine o peptidi, ad es. anticorpi monoclonali o transferrina, o lipidi coniugati con molecole in grado di interagire in maniera specifica con recettori presenti sulla membrana cellulare (es., acido folico o molecole di natura saccaridica).
Secondo l'invenzione i liposomi preferibilmente comprendono: fosfatidicolina (PC), ad es. fosfatidilcolina di uovo (EPC), l,2-diacil-sn-glicerolo-3-' fosfoetanolammina-N-[metossi(polietilenglicole>2000] (DPSE-PEG 2000) o loro miscele, eventualmente in presenza di colesterolo.
La quantità di colesterolo in miscela con uno od entrambi i componenti suddetti può variare fra 0 e 80% calcolato in peso sul peso totale dei componenti la miscela. Preferibilmente i componenti suddetti sono presenti rispettivamente nelle seguenti quantità: 50-80%, 10-35% e 0-35% (p/p), rispettivamente per EPC, Chol e DPSE-PEG 2000.
Esempi di miscele lipidiche utili secondo l’invenzione sono: EPC/Chol (1:0,32 rapporto in peso), EPC/Chol/DSPE-PEG 2000 (1:0,32:0,03 rapporto in peso), EPC/Chol/DSPE-PEG 2000 (1:0,32:0,30 rapporto in peso).
Normalmente i liposomi secondo l’invenzione hanno dimensioni comprese fra 50-500 nm, preferibilmente fra 150-250 nm
Nei liposomi lo ZOL viene incapsulato seguendo tecniche essenzialmente note, come illustrato negli esempi qui di seguito riportati.
Normalmente la quantità di ZOL incapsulata nei liposomi è compresa tra 0,001 pg e 100 mg di ZOL/mg di miscela lipidica, preferibilmente tra 10 pg e 1 mg di ZOL/mg di miscela lipidica.
Normalmente Γ efficienza d’incapsulazione di ZOL nei liposomi, definita come percentuale di ZOL incapsulato nei liposomi rispetto alla quantità inizialmente utilizzata nella preparazione, è compresa fra 0,01-100%, preferibilmente fra 1-20%.
Alle formulazioni possono essere aggiunti eccipienti quali lattosio, trealosio, glucosio. Preferibilmente, viene impiegato il lattosio.
Le formulazioni sviluppate sono destinate alla somministrate sistemica.
Normalmente le formulazioni oggetto dell’invenzione sono somministrate per via endovenosa.
Secondo l’invenzione lo ZOL contenuto nella formulazione può essere somministrato nel range 0,1-10 mg/Kg a settimana. Preferibilmente, lo ZOL contenuto nella formulazione può essere somministrato nel range 0,4-2 mg/Kg a settimana.
Esempio 1
Preparazione dei liposomi contenenti ZOL (LipoZOL)
I liposomi sono stati preparati mediante la tecnica di evaporazione in fase inversa (Szoka F Jr, Papahadjopoulos D. Proc Nati Acad Sci U S A. 1978) modificata. La miscela lipidica composta da EPC/Chol/DSPE-PEG 2000 (1 0,32:0,03 rapporto in peso) o da EPC/Chol/DSPE-PEG 2000 (1:0,32:0,30 rapporto in peso) è stata solubilizzata in una miscela organica contenente cloroformio/metanolo (2:1 v/v). La soluzione organica è stata trasferita in un pallone di vetro da 50 mi ed il solvente è stato evaporato in rotavapor a pressione ridotta in presenza di azoto. Il risultante film lipidico è stato solubilizzato con 3 mi di dietiletere e la soluzione è stata emulsionata con 1 mi di tampone ammonio cloruro a pH 9,5 contenente 75 mM di ZOL e 58 mM di lattosio mediante sonicazione in bagno ad ultrasuoni per 30 min in presenza di biglie di vetro. La risultante emulsione è stata poi trasferita in rotavapor e il solvente organico è stato rimosso sotto vuoto a 30°C in corrente di azoto. Una volta formato il gel, il pallone è stato agitato su vortex per circa 1 min. 11 pallone è stato poi riportato al rotavapor per rimuovere a 30°C sotto vuoto per circa 15 min per la rimozione del restante solvente organico. La sospensione liposomiale è stata poi estrusa mediante estrusore facendo passare ripetutamente la sospensione attraverso delle membrane di policarbonato con pori del diametro di 0,4 pm sotto corrente di azoto. La sospensione liposomiale è stata purificata attraverso colonne di Sephadex G-150 ed eluita in una soluzione acquosa contenente 58 mM di lattosio per eliminare il farmaco non incapsulato. I liposomi sono stati liofilizzati e conservati a -20°C. Mediante la metodica appena descritta sono stati preparati liposomi privi di farmaco da utilizzare come controllo. Ciascuna formulazione è stata preparata in triplicato. Per studi di distribuzione intracellulare, sono state preparate le stesse formulazioni contenenti una sonda fluorescente, quale rodamina-destrano. Il diametro medio dei liposomi, prima e dopo liofilizzazione, è stato determinato mediante photon correlation spectroscopy (PCS). Ciascun campione è stato diluito con acqua deionizzata e filtrata ed analizzato a 20°C. Per ciascun campione, il diametro medio e la distribuzione dimensionale sono stati ottenuti dalla media di tre misure. Per ogni formulazione, il diametro medio e l’I.P. sono stati calcolati dalla media di tre differenti lotti.
Il dosaggio di ZOL è stato effettuato utilizzando la cromatografìa liquida ad alta prestazione (HPLC). È stato utilizzato un sistema HPLC costituito da una pompa isocratica dotato di una valvola di iniezione, un rivelatore UV-Vis SPV-10A alla lunghezza d’onda di 220 nm. I cromatogrammi sono stati acquisiti ed analizzati mediante PC con software Class VP Client/Server 7.2.1. L’analisi è stata eseguita mediante colonna Gemini 5 μιη Cie (250 X 4,60 mm, 110À Phenomenex, Klwid, USA) dotata di precolonna. È stata utilizzata una fase mobile costituita da una miscela di acetonitrile ed una soluzione acquosa (8 mM di-potassio idrogeno ortofosfato, 2 mM di-sodio idrogeno ortofosfato e 7 mM tetra-w-butil ammonio idrogeno solfato, portato a pH 7,0 con idrossido di sodio) in rapporto 20:80 (v/v). Le analisi sono state eseguite in condizioni isocratiche, con un flusso della fase mobile di 1 ml/min ed a temperatura ambiente.
La quantità di ZOL nei liposomi è stata calcolata come incapsulazione reale di ZOL nei liposomi calcolata come pg di ZOL per mg di lipidi nella polvere liofilizzata. È stata inoltre calcolata l’efficienza di incapsulazione, definita come il rapporto tra la quantità Γ incapsulazione reale di ZOL nei liposomi e Γ incapsulazione teorica. Per il calcolo dell’ incapsulazione di ZOL reale è stata poi determinata la quantità di lipidi nelle formulazioni. In particolare è stata calcolata la quantità di PC nelle formulazioni lipofìlizzate mediante il saggio di Stewart (vedi Stewart JC. Anal Biochem. 1980). In breve, 100 pi di sospensione liposomiale sono stati diluiti con 400 pi di acqua contenente ferrotiocianato di ammonio (0, 1 N); Ja soluzione è stata poi addizionata a 500 μΐ cloroformio. La concentrazione di PC e DSPE-PEG è stata determinata dalla misura dell’assorbanza della fase organica a 485 nm.
Caratteristiche dei liposomi.
Esempi di formulazioni di liposomi contenenti ZOL sono rappresentati in tabella 1. Sono stati realizzati liposomi aventi un diametro medio compreso tra 203 e 241 nm. La tabella 1 inoltre riporta esempi di contenuto e di efficienza di incapsulazione di ZOL nei liposomi.
Tabella 1. Caratteristiche dei liposomi.
Esperimenti in vivo
V efficacia dello ZOL libero è stata paragonata a quella del corrispettivo liposomiale lipoZOL in un modello murino di neuropatia periferica consistente in una lesione chirurgica del nervo sciatico: spared nerve injury (SNI). Tale modello, introdotto nel 2003 (Shields et al., J of pain 2003), si realizza attraverso una legatura e il successivo taglio di due delle tre componenti del nervo sciatico, la comune peroneale e la surale, mentre la componente tibiale viene lasciata integra. I sintomi associati a tale modello di neuropatia sono Tiperalgesia termica e l’allodinia meccanica. In particolare, l’allodinia meccanica rappresenta il sintomo che maggiormente caratterizza le modificazioni neuroplastiche che avvengono nel sistema nervoso centrale e che sono responsabili del mantenimento della neuropatia. Valutazioni comportamentali
L’allodinia meccanica veniva monitorata mediante Dynamic Piantar Aesthesiometer (Ugo Basile, Italy). Il trattamento per via endovenosa (3 volte a settimana) con ZOL (dose), non mostrava alcun effetto sull'allodinia meccanica indotta dalla legatura parziale del nervo. Al contrario, la stessa procedura di trattamento, effettuata con LipoZOL (dose), riduceva significativamente l'allodinia meccanica (Figura 1).
Valutazioni morfologiche
Al 14° giorno dalla lesione del nervo sciatico, il midollo spinale dei topi neuropatici trattati con il veicolo (liposomi bianchi) e con il LipoZOL veniva espiantato, incluso, tagliato al criostato e successivamente incubato con anticorpi primari contro anti-ionized
calcitati binding adapter molecule-1 (Iba-1) (Rabbit anti-Iba-1, 1:1000, WAKO, Japan) per le cellule della microglia, anti-glial fìbrillary acidic protetti (GFAP) (rabbit anti-GFAP, DAKO, Japan) per gli astrociti e anti ILIO (goat anti-IL10 Santa Cruz biotecnology). I vetrini venivano successivamente incubati con anticorpi secondari e le immagini acquisite attraverso un microscopio a fluorescenza (Leica). Il trattamento cronico con LipoZol non aveva effetti significativi sulle cellule microgliali, mentre modificava la morfologia degli astrociti immunomarcati con GFAP. Infatti, gli astrociti risultavano ipertrofici nelle coma dorsali del midollo spinale di topi neuropatici trattati con il veicolo, mentre tale ipertrofia non si riscontrava nei midolli spinali di topi trattati con LipoZol. Inoltre, tali astrociti esprimevano IL- 10 una citochina antiinfìammatoria (Figura 2).
Claims (10)
- Rivendicazioni dell'invenzione industriale dal titolo “Uso di bisfosfonati per la preparazione di formulazioni farmaceutiche per il trattamento dei sintomi associati a dolore neuropatico” Rivendicazioni 1. Uso di bisfosfonati, ad esempio ZOL, nella preparazione di formulazioni farmaceutiche per il trattamento di patologie croniche su base infiammatoria e/o immunitaria come dolore neuropatico, Sclerosi multipla, morbo di Parkinson, morbo di Alzheimer, Sclerosi laterale amiotrofica, sindrome di Guillain Barre ed altre malattie neurodegenerative, diabete mellito, neoplasie, danni spinali post-traumatici, dolore da arto fantasma, neuropatia post-herpetica, dolore post-infartuale.
- 2. Uso secondo la rivendicazione 1 in cui dette formulazioni farmaceutiche comprendono nanovettori scelti fra: liposomi o niosomi, nanoparticelle, nanocapsule, nanosfere, micelle, nanocomplessi.
- 3. Uso secondo la rivendicazione 2 in cui detti nanovettori sono liposomi
- 4. Uso secondo la rivendicazione 3 in cui detti liposomi comprendono una miscela lipidica comprendente lipidi di origine naturale, semisintetica o sintetica.
- 5. Uso secondo la rivendicazione 4 in cui detti lipidi sono scelti fra: glicerolipidi e sfingolipidi assieme ai loro prodotti d’idrolisi, steroli e loro derivati, lipidi cationici, lipidi anionici, lipidi neutri, lipidi coniugati con polimeri sintetici o di origine naturale o lipidi legati a sonde fluorescenti, o lipidi legati a proteine o peptidi, o lipidi coniugati con molecole in grado di interagire in maniera specifica con recettori presenti sulla membrana cellulare.
- 6. Uso secondo la rivendicazione 4 in cui detta miscela lipidica comprende Fosfatidilcolina, Colesterolo, Fosfatidiletanolammina coniugata con polietilenglicole (PEG) rispettivamente in quantità comprese fra: 0-100%, 0-80%, 100-0% (p/p).
- 7. Uso secondo la rivendicazione 5 in cui dette miscele lipidiche sono costituite da: EPC/Chol/DSPE-PEG 2000 (1:0,32:0,03 rapporto in peso), EPC/Chol/DSPE-PEG 2000 (1 :0, 32:0, 30 rapporto in peso).
- 8. Uso secondo le rivendicazioni 1 - 6 in cui la quantità di bifosfonato, ad esempio ZOL, incapsulata nei liposomi è compresa tra 0,001 Dg e 100 mg di ZOL/mg di miscela lipidica, preferibilmente tra 10 Dg e 1 mg di ZOL/mg di miscela lipidica. -
- 9. Formulazioni farmaceutiche in forma di liposomi comprendenti bifosfonati, per esempio ZOL, per il trattamento di patologie croniche su base infiammatoria e immunitaria come dolore neuropatico, Sclerosi multipla, morbo di Parkinson, morbo di Alzheimer, Sclerosi laterale amiotrofica, sindrome di Guillain Barrè ed altre malattie neurodegenerative, diabete mellito, neoplasie, danni spinali post-traumatici, dolore da arto fantasma, neuropatia herpetica, dolore post-infartuale.
- 10. Formulazioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 8 e 9 in forma adatta per la somministrazione di bisfosfonati, per esempio ZOL, in quantità compresa fra 0,1 e 100 mg/kg per settimana, preferibilmente fra 0,2 e 4 mg/kg per settimana.
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