CZ20031467A3 - Léčivo obsahující bisfosfonát pro ošetřování bolesti - Google Patents

Description

Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků a použití, zejména farmaceutických prostředků obsahujících bisfosfonáty a nového terapeutického použití bisfosfonátů.

Dosavadní stav techniky

Bisfosfonáty jsou široce používány k inhibicí aktivity osteoklastů u rozličných benigních, a rovněž tak maligních, onemocnění, která zahrnují nadměrnou nebo nepřiměřenou resorpci kostní tkáně. Tyto pyrofosfátové analogy nejen snižují výskyt projevů spojených se skeletem, nýbrž také poskytují pacientům klinický užitek a zlepšují přežití. Bisfosfonáty jsou schopné prevence kostní resorpce in vivo; terapeutická účinnost bisfosfonátů byla prokázána při léčení osteoporózy, osteopenie, Pagetovy choroby kostí, tumorem indukované hyperkalcémie (TIH) a, v nedávné době, kostních metastáz (BM) a mnohočetného myelomu (MM) (viz Fleisch H., 1997, Bisfosfonates clinical, v Bisfosfonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient, ed.: The Parthenon Publishing Group, New York/London, str. 68 až 163). Mechanismy, jimiž bisfosfonáty inhibují kostní resorpci, nejsou ještě zcela poznány a zdá se, že se liší podle testovaného bisfosfonátů. Ukázalo se, že se bisfosfonáty silně vážou na hydroxyapatitové krystaly kostí, že snižují kostní obrat a resorpci, snižují hladiny hydroxyprolinu nebo alkalic-ké fosfatázy v krvi a dále inhibují tvorbu, mobilizací, aktivaci a aktivitu osteoklastů. Nedávno byla jako molekulární cíl bisfosfonátů obsahujících dusík identifikována farnesyl-difosfátsyntáza, enzym mevalonátové metabolické kaskády biosyntézy cholesterolu (viz Rogers M. J., Gordon S., Benford H. L., Coxon F. P., Luckman S. P., Monkkonen J., Frith J. C., 2000, Cellular and molecular ·♦ ♦ «

I Φ Φ φφφφ

Φ · 4

Φ Φ « »ΦΦΦ ΦΦ φφ φφφφ • Φ <

Φ Φ Φ <

ΦΦ ΦΦ mechanisms of action of bisfosfonates, Cancer 88(suppl) až 2978) .

2961

Kostní bolest, která je výsledkem strukturního poškození, periosteální iritace a komplikací benigních, a zachycení nervů, je nejobvyklejší rovněž tak metastatických, kostních onemocnění a představuje závažný problém nemocniční, a rovněž tak veřejné, praxe (Coleman, 1997, Cancer 80; 1588 až 1594).

MM je malignita z plazmatických buněk vyznačující se proliferací a akumulací maligních plazmtických buněk v kostní dřeni. Hlavními klinickými následky jsou lytické kostní léze související s patologickými zlomeninami a kostní bolestí. Tyto léze jsou výsledkem nadměrné kostní resorpce, často vedoucí k hyperkalcémii. Bisfosfonáty se používají ke dlouhodobému léčení MM v kombinaci s běžnou chemoterapií. Nedávno se ukázalo, že bisfosfonáty, jako jsou clodronát a pamidronát, mohou snižovat výskyt projevů spojených se skeletem, jako jsou lytické kostní léze a patologické zlomeniny, a mohou zmírnit přidruženou kostní bolest a zlepšit kvalitu života pacientů kol., Lancet 1992, 340, 1049 až 1052; McCloskey a Haematol., 1998, 100, 317 až 325; a Berenson a kol., N. Eng. J. Med. 1996, sv. 334, č. 8, 488 až 493). Podobné účinky byly publikovány u pacientů s karcinomem prsu ošetřovaných bisfosfonáty (Hortobagyi G. N., Theriault R. L., Porter L., Blayney D., Lipton A., Sinoff C., Wheeler H., Simeone J. F. , Seaman J. , Knight R. D. , Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone metastases, Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group, N Engl J Med. 1996; 335: 1785 až 1791; Kanis J. A., Powles T., Paterson A. H. G., McCloskey E. V., Ashley S., Clodronate decreases the frequency of skeletal metastases in women with breast cancer, Bone 1996; 19: 663 až 667) (Laktinen a kol., B. J.

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že určité bisfosfonáty

4444

4« 4444

44 • 44 · * · 44 ·

444 4 4 444 444

444 4 444 4 4

44 44 « 4444

4444 4· 44 949 44 44 vykazují výrazné a zřejmě přímé paliativní účinky na bolest v in vivo živočišných modelech. Například bylo zjištěno, že kyselina zoledronová revertuje mechanickou hyperalgesii v krysím modelu chronické zánětlivé a neuropatické bolesti, a to s rychlým nástupem účinku a účinností až přibližně 100 %. Dále bylo zjištěno, že kyselina zoledronová snižuje mechanickou allodynii a omezuje šetření zadní končetiny v krysím modelu kostní rakovinné bolesti. Tyto výsledky ukazují, že kyselina zoledronová a podobné bisfosfonáty mohou vykazovat přímé, rychle účinkující, antinociceptivní a antiallodynické účinky na bolest.

Podstata vynálezu

Proto předkládaný vynález poskytuje způsob léčení bolesti u pacienta, který takové léčení vyžaduje, zahrnující podávání účinného množství bisfosfonátu pacientovi.

Předkládaný vynález dále poskytuje použití bisfosfonátu k přípravě léčiva pro ošetřování bolesti.

Předkládaný vynález dále poskytuje použití bisfosfonátu k přípravě léčiva pro ošetřování bolesti doprovázející onemocnění nebo patologické stavy u savců.

Předkládaný vynález lze použít zejména při paliativním ošetřování bolesti, tj. přímé zmírnění bolesti kromě zmírnění bolesti jako výsledku zlepšení základního onemocnění nebo lékařského stavu, který je příčinou bolesti. Tak předkládaný vynález výhodně poskytuje způsoby a použití pro přímé analgetické nebo akutní ošetřování bolesti.

Předkládaný vynález se výhodně použije pro přímé ošetřování bolesti u onemocnění a lékařských stavů, při ktérých se používají bisfosfonáty k inhibici aktivity osteoklastů. Vynález lze například použít k přímému ošetřování • 4

4 4

4 44 • 4 4

4 4

4444 44

4 4

4 4 4 4

4 4 • 4 4

4 4 4 4 « •

4444 bolesti u onemocnění a stavů, které zahrnují nadměrný nebo nepřiměřený kostní úbytek, např. jako výsledek nepřiměřené aktivity osteoklastů. Mezi příklady takových onemocnění a stavů patří benigní onemocnění a stavy, jako je osteoporóza různé geneze, Pagetova choroba, osteoartritida, revmatoidní artritida (RA), periodontální onemocnění; a zejména maligní onemocnění, jako je MM a TIH a BM související s různými karcinomy, např. karcinomem prsu, prostaty, plic, ledvin, vaječníku, nebo osteosarkomem. Předkládaný vynález lze obecně použít k ošetřování bolesti za jiných okolností, při nichž se používají bisfosfonáty a vyskytuje se bolest, např. pokud se bisfosfonáty používají při léčení zlomenin, osteonekrózy nebo ošetřování uvolňování protézy.

Použití podle předkládaného vynálezu představuje zlepšení existující terapie maligních onemocnění, při níž se bisfosfonáty používají k prevenci nebo inhibici objevení kostních metastáz či nadměrné kostní resorpce a též k léčení zánětlivých onemocnění, jako jsou revmatoidní artritida a osteoartritida, a rovněž tak všech forem osteoporózy a osteopenie.

Proto v rámci předkládaného vynálezu termíny „léčení, „ošetřování, „léčit či „ošetřovat označují jak profylaktické nebo preventivní ošetřování, tak kurativní či paliativní ošetřování bolesti, zejména antinociceptivní a antiallodynické ošetřování bolesti, zejména ošetřování kostní bolesti.

Předkládaný vynález poskytuje zejména:

způsob ošetřování kostní bolesti u pacienta, který takové ošetřování vyžaduje, zahrnující podávání účinného množství bisfosfonátu pacientovi;

použití bisfosfonátu k přípravě léčiva pro ošetřování kostní bolesti; nebo *444 použití bisfosfonátu jako činidla pro ošetřování kostní bolesti.

·♦·· • 4 · * · 4 4 · • 444 · 4 444 4 4 4

444 4 444 · 4 • 44 44 4 4444

44« ·· 44 444 44 44

Bisfosfonáty používanými v rámci předkládaného vynálezu jsou typicky ty, které zmírňují bolest, zejména ty, které vykazují antinociceptivní nebo antiallodynický účinek vůči bolesti a výhodně rychlý nástup tohoto účinku.

Tak mohou například mezi vhodné bisfosfonáty pro použití v rámci předkládaného vynálezu patřit následující sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, nebo jejich libovolný hydrát: kyselina 3-amino-l-hydroxypropan-l,1-difosfonová (kyselina pamidronová), např. pamidronát (APD) ; kyselina 3-(N,N-dimethylamino)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová, např. dimethyl-APD; kyselina 4-amino-l-hydroxybutan-l,1-difosfonová, (kyselina alendronová), např. alendronát; kyselina 1-hydroxyethiden-bisfosfonová, např. etidronát; kyselina l-hydroxy-3-(methylpentylamino)propyliden-bisfosfonová, kyselina ibandronová, např. ibandronát; kyselina β-amino-l-hydroxyhexan-l,1-difosfonová, např. amino-hexyl-BP; kyselina 3-(N-methyl-N-n-pentylamino)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová, např. methyl-pentyl-APD (= BM 21.0955); kyselina l-hydroxy-2-(imidazol-1-yl)ethan-1,1-difosfonová, např. kyselina zoledronová; kyselina l-hydroxy-2-(3-pyridyl)ethan-1,1-difosfonová (kyselina risedronová), např. risedronát, včetně jejích N-methylpyridiniových solí, například N-methylpyridiniumjodidů, jako jsou NE-10244 nebo NE-10446; kyselina 1-(4-chlorfenylthio)methan-1,1-difosfonová (kyselina tiludronová), např. tiludronát; kyselina 3-[N-(2-fenylthioethyl)-N-methylamino]-1-hydroxypropan-l, 1-difosfonová; kyselina 1-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propan-1,1-difosfonová , např. EB 1053 (Leo); kyselina 1-(N-fenylaminothiokarbonyl)methan-1,1-difosfonová, např. FR 78844 (Fujisawa); tetraethylester kyseliny 5-benzoyl-3,4-dihydro-2H-pyrazol-3,3-difosfonové, např. U-81581 (Upjohn); kyselina l-hydroxy-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethan-1,1-di0 0 0*0 0 • 0 »0*0 • 0« • « 0 0* 0 · * • 000 0 0··· 0 · 0 000··· 0000 0

00 0 0000 00 00 00 «00 00 · * fosfonová, např. YM 529; a kyselina 1,1-dichlormethan-l,1-difosfonová (kyselina clodronová), např. clodronát.

Výhodně jsou bisfosfonáty pro použití v rámci předkládaného vynálezu bisfosfonáty obsahující dusík. Pro účely předkládané popisné části je bisfosfonátem obsahujícím dusík sloučenina, která kromě charakteristické párové bisfosfátové (P-C-P) skupiny obsahuje boční řetězec s dusíkem, např. sloučenina obecného vzorce I

O ³(OR)₂

Rx p(OR)₂ o

ve kterém

X znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkanoylovou skupinu nebo aminoskupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkanoylovou skupinou;

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a

Rx znamená boční řetězec, který obsahuje popřípadě substituovanou aminoskupinu nebo heterocykus obsahující dusík (včetně aromatických heterocyklů obsahujících dusík), a její farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolný jejich hydrát.

« · · * » 4

4 4 4 ♦·«· «44 • 4

4 4 44

Obzvláště výhodnými bisfosfonáty obsahujícími dusík jsou ty, které obsahují boční řetězce s heterocykly obsahujícími dusík, zejména s aromatickými heterocykly obsahujícími dusík.

Proto je v rámci jednoho provedení obzvláště výhodným bisfosfonátem pro použití v rámci předkládaného vynálezu sloučenina obecného vzorce 1'

O |(^0R)₂

Het-A-C—X' ,,

I ¹ P(OR)₂

II ² o

z ve kterém

Het znamená zbytek imidazolu, oxazolu, isoxazolu, oxadiazolu, thiazolu, thiadiazolu, pyridinu, 1,2,3-triazolu, 1,2,4-triazolu nebo benzimidazolu, který je popřípadě substituovaný alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou popřípadě substituovanou alkylovými nebo alkanoylovými skupinami, nebo benzylovou skupinou popřípadě substituovanou alkylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou nebo aminoalkylovou skupinou;

A znamená přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu obsahující od 1 do 8 uhlíkových atomů;

X' znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkanoylovou skupinou, nebo aminoskupinu popřípadě substituovanou alkylovými nebo alkanoylovými zbytky, a •4 »«·♦ ·« «4 ·· ·*♦* • · 4 »99 4 4 * · »«*♦ · « · *»»·*· · · · · 4 • · · · » * 444«

444* 44 99 4·* 4* 99

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až uhlíkové atomy, a její farmakologicky přijatelné soli.

Podle dalšího provedení je obzvláště výhodným bisfosfonátem pro použití v rámci předkládaného vynálezu sloučenina obecného vzorce II

O

Y P(°R>2

Het'—C-C—X II

H ⁸I

P(OR)₂ II ² o ve kterém

Het' znamená substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický pětičlenný kruh zvolený ze skupiny zahrnující imidazolylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, oxazolinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiazolinylovou skupinu, triazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu a thiadiazolylovou skupinu, přičemž může být uvedený kruh částečně hydrogenovaný a uvedené substituenty se zvolí z alespoň jednoho ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylové skupinu, cyklohexylové skupiny, cyklohexylmethylové skupiny, atomy halogenů a aminoskupiny, přičemž dva sousední alkylové substituenty Het' mohou společně tvořit druhý kruh;

Y znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;

• 4 9 4 t 9 4 • ···

4 9

4 4 4 4 4 4

444 4* 44 >4 4 44 4

4 • 4 4 •444 4·

X znamená atom vodíku, hydroxylovou akupinu, aminoskupinu nebo aminoskupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;

a rovněž tak její farmakologicky přijatelné soli a isomery.

Podle ještě dalšího provedení je obzvláště výhodným bisfosfonátem pro použití v rámci předkládaného vynálezu sloučenina obecného vzorce III

Het-C—C-R2

Η, I

P(OH)₂

III ve kterém

Het znamená imidazolylový, 2H-1,2,3-, 1H-1,2,4- či 4H-1,2,4-triazolylový, tetrazolylový, oxazolylový, isoxazolylový, oxadiazolylový, thiazolylový nebo thiadiazolylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo C-mono- či di-substituovaný nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, fenylovou skupinou, která může být střídavě mono- nebo disubstituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo/a atomem halogenu, hydroxyskupinou, di(nižší alkyl)aminoskupinou, nižší alkylthioskupinou nebo/a atomem halogenu, a je N-substituovaný na substituovatelném atomu dusíku nižší alkylovou skupinou nebo fenyl-(nižší alkyl)ovou skupinou, která může být střídavě mono- nebo di-substituovaná ve fenylové části nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo/a atomem halogenu, a • » ·

9 9

9 9999

R₂ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylthioskupinu nebo atom halogenu, přičemž nižší skupiny obsahují až 7 uhlíkových atomů včetně, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.

Příklady obzvláště výhodných bisfosfonátů pro použití v rámci předkládaného vynálezu jsou:

2-(l-methylimidazol-2-yl)-1-hydroxyethan-l,1-difosfonová kyselina;

2-(l-benzylimidazol-2-yl)-1-hydroxyethan-l,1-difosfonová kyselina;

2-(l-methylimidazol-4-yl)-1-hydroxyethan-l,1-difosfonová kyselina;

l-amino-2-(l-methylimidazol-4-yl)ethan-1,1-difosfonová kyselina;

1- amino-2-(l-benzylimidazol-4-yl)ethan-1,1-difosfonová kyselina;

2- (l-methylimidazol-2-yl)ethan-1,1-difosfonová kyselina;

2-(l-benzylimidazol-2-yl)ethan-1,1-difosfonová kyselina;

2-(imidazol-1-yl)-1-hydroxyethan-l,1-difosfonová kyselina; 2-(imidazol-l-yl)ethan-1,1-difosfonová kyselina;

2-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)-1-hydroxyethan-l,l-difosfonová_; kyselina;

2-(thiazol-2-yl)ethan-1,1-difosfonová kyselina;

2-(imidazol-2-yl)ethan-1,1-difosfonová kyselina;

2-(2-methylimidazol-4(5)-yl)ethan-1,1-difosfonová kyselina;

2-(2-fenylimidazol-4(5)-yl)ethan-1,1-difosfonová kyselina; 2-(4,5-dimethylimidazol-l-yl)-1-hydroxyethan-l, 1-difosfonová kyselina, a

2-(2-methylimidazol-4(5)-yl)-1-hydroxyethan-l,1-difosfonová kyselina, • · · · • · • · · · • · · ·

- 11 a jejich farmakologicky přijatelné soli.

Nejvýhodnějším bisfosfonátem pro použití v rámci předkládaného vynálezu je 2-(imidazol-l-yl)-1-hydroxyethan-1,1-difosfonová kyselina (kyselina zoledronová) nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo libovolný její hydrát.

Farmakologicky přijatelnými solemi jsou výhodně soli s bázemi, obvykle soli kovů odvozené ze skupin la, lb, Ha a lib periodické tabulky prvků, včetně solí alkalických kovů, např. draselné a zejména sodné soli, nebo solí kovů alkalických zemin, výhodně vápenatých nebo hořečnatých solí, a také ammoniových solí s amoniakem nebo organickými aminy.

Obzvláště výhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi jsou soli, v nichž jsou jeden, dva, tři nebo čtyři, zejména jeden či dva, kyselé atomy vodíku bisfosfonové kyseliny nahrazeny farmaceuticky přijatelným kationtem, zejména sodným, draselným nebo ammoniovým, v prvé řadě sodným.

Velmi výhodná skupina farmaceuticky přijatelných solí se vyznačuje obsahem jednoho kyselého atomu vodíku a jednoho farmaceuticky přijatelného kationtů, zejména sodného, v každé z fosfonových kyselinových skupin.

Všechny výše uvedené deriváty bisfosfonových kyselin jsou z literatury dobře známé. Toto zahrnuje jejich přípravu (viz např. EP-A-513760, str. 13 až 48) . Například kyselina 3-amino-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová se připraví způsobem popsaným např. v US patentu 3,962,432, a rovněž tak disodná sůl způsobem popsaným v US patentech 4,639,338 a 4,711,880, a kyselina l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan-1,1-difosfonová se připraví způsobem popsaným např. v US patentu 4,939,130. Viz také US patenty 4,777,163 a 4,687,767.

β · • · • · ···· ·· ··

Bisfosfonáty (dále označované jako činidla podle vynálezu) lze použít ve formě isomeru nebo směsi isomerů, pokud je to vhodné, typicky jako optické isomery, jako jsou enanciomery nebo diastereoisomery nebo geometrické isomery, typicky cis-trans isomery. Optické isomery se získají v podobě čistých antipodů nebo/a jako racemáty.

Činidla podle vynálezu lze také použít ve formě jejich hydrátů či zahrnují další rozpouštědla použitá pro jejich krystalizaci.

Činidla podle vynálezu (bisfosfonáty) se výhodně používají ve formé farmaceutických kompozic, které obsahují terapeuticky účinné množství účinné látky popřípadě společně s nebo ve směsi s anorganickými nebo organickými, pevnými nebo kapalnými, farmaceuticky přijatelnými nosiči, které jsou vhodné pro podávání.

Farmaceutickými kompozicemi mohou být například kompozice pro enterální, jako je orální, rektální podávání, inhalace aerosolu nebo nazální podávání, kompozice pro parenterální, jako je intravenózní nebo subkutánní podávání, nebo kompozice pro transdermální podávání (např. pasivní nebo iontoforetické).

Výhodně jsou farmaceutické kompozice uzpůsobeny pro orální nebo parenterální (zejména intravenózní, intraarteriální nebo transdermální) podávání. Intravenózní a orální, v prvé řadě a především intravenózní, podávání je považováno za obzvláště důležité. Výhodně je bisfosfonátová účinná látka ve formě parenterální, nejvýhodněji intravenózní formě.

Konkrétní způsob podávání a dávku může zvolit oštřující lékař, který bere v úvahu podrobné údaje o pacientovi, zejména věk, hmotnost, životní styl, úroveň aktivity, hormonální stav • 4 • 444 (např. postmenopauzální) a kostní minerální denzitu, jak je vhodné. Nejvýhodněji se však bisfosfonát podává intravenózně.

Dávka činidel podle vynálezu může záviset na rozličných faktorech, jako je účinnost a doba trvání účinku účinné látky, způsob podávání, druh teplokrevného živočicha, nebo/a pohlaví, věk, hmotnost a konkrétní stav teplokrevného živočicha.

Normálně je dávka taková, že se teplokrevnému živočichovi o hmotnosti přibližně 75 kg podává jediná dávka bisfosfonátové účinné látky pohybující se od 0,002 do 20,0 mg/kg, zejména od 0,01 do 10,0 mg/kg. Pokud je to žádoucí, lze tuto dávku užívat v několika, popřípadě stejných, částečných dávkách.

Termín mg/kg označuje mg léčiva na kg tělesné hmotnosti ošetřovaného savce, včetně člověka.

Výše uvedenou dávku, podávanou buď jako jedinou dávku (což je výhodné) nebo v několika částečných dávkách, lze opakovat, například jednou denně, jednou týdně, jednou měsíčně, jednou za každé tři měsíce, jednou za každých šest měsíců nebo jednou ročně. Jinými slovy lze farmaceutické kompozice v rámci režimů v rozmezí od nepřetržité denní terapie do přerušované cyklické terapie.

Výhodně se bisfosfonáty podávají v dávkách, které jsou ve stejném pořadí podle důležitosti jako dávky používané při ošetřování onemocnění klasicky ošetřovaných deriváty bisfosfonových kyselin, jako jsou Pagetova choroba, nádorem vyvolaná hyperkalcémie nebo osteoporóza. Jinými slovy se deriváty bisfosfonových kyselin výhodně podávají v dávkách, které by byly terapeuticky účinné rovněž při ošetřování Pagetovy choroby, nádorem vyvolané hyperkalcémie nebo osteoporózy, t j . podávají se výhodně v dávkách, které by rovněž účinně inhibovaly kostní resorpci. Například v případě výhodných bisfosfonátů obsahujících dusík, např. kyseliny zoledronové a jejích • 4

4 solí, lze pro léčení lidských pacientů použít dávky bisfosfonátu v rozmezí od přibližně 0,5 do přibližně 20 mg, výhodně od přibližně 1 do přibližně 10 mg.

Přípravky v jednotkové formě jediné dávky výhodně obsahují přibližně od 1 % do přibližně 90 %, a přípravky v jiné než jednotkové formě jediné dávky výhodně obsahují přibližně od 0,1 % přibližně do 20 %, účinné látky. Jednotkové formy jediné dávky, jako jsou kapsle, tablety nebo dražé, obsahují např. přibližně od 1 mg do přibližně 500 mg účinné látky.

Farmaceutickými prostředky pro enterální a parenterální podávání jsou například prostředky v jednotkových dávkovačích formách, jako jsou dražé, tablety nebo kapsle a také ampule. Připravují se způsoby o sobě známými, například pomocí běžných mísících, granulačních, potahovacích, rozpouštěcích nebo lyofilizačních procesů.

Například farmaceutické prostředky pro orální podávání lze získat smícháním účinné látky s pevnými nosiči, kde je to vhodné, granulací výsledné směsi, a zpracováním směsi či granulátu, pokud je to žádoucí nebo nutné, po přidání vhodných pomocných látek, do tablet nebo jader dražé. Vhodnými nosiči jsou zejména plnidla, jako jsou cukry, například laktóza, sacharóza, mannitol nebo sorbitol, celulózové přípravky nebo/a kalciumfosfáty, například fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, a také pojivá, jako jsou škrobové pasty, například za použití kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo bramborového škrobu, želatina, tragacanth, methylcelulóza nebo/a polyvinylpyrrolidon a, pokud je to žádoucí, rozvolňovacích činidel, jako jsou výše uvedené škroby, také karboxymethylový škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar nebo kyselina alginová nebo její sůl, jako je alginát sodný. Pomocnými látkami jsou zejména toková činidla a lubrikanty, například kyselina křemičitá, talek, kyselina stearová nebo její soli, jako je stearát hořečnatý nebo • · ···· • » vápenatý, nebo/a polyethylenglykol. Jádra draže jsou opatřena vhodnými potahy, které mohou být odolné vůči žaludečním šťávám, při čemžt se používají mj. koncentrované cukerné roztoky, které popřípadě obsahují arabskou gumu, talek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a oxide titaničitý, nebo lakové roztoky ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel nebo, k přípravě potahů, které jsou odolné vůči žaludečním šťávám, roztoky vhodných celulózových přípravků, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Do tablet nebo potahů dražé lze přidat barviva, například za účelem identifikace nebo k označení různých dávek účinné látky.

Dalšími orálně podávatelnými farmaceutickými prostředky jsou suše plněné kapsle zhotovené ze želatiny a také měkké, uzavřené kapsle zhotovené ze želatiny a plastifikátoru, jako je glycerol nebo sorbitol. Suše plněné kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako je laktóza, pojivý, jako jsou škroby, nebo/a glidanty, jako je talek nebo stearát hořečnatý, a, kde je to vhodné, stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka výhodně rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalinách, jako jsou tukové oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, lze také přidat stabilizátory.

Parenterálními prostředky jsou zejména injikovatelné kapaliny, které jsou účinné při různých způsobech podání, jako intraarteriálně, intramuskulárně, intraperitoneálně, intranazálně, intradermálně, subkutánně nebo výhodně intravenózně. Těmito kapalinami jsou výhodně isotonické vodné roztoky nebo suspenze, které mohou být připraveny před použitím, například z lyofilizovaných přípravků, které obsahují účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky přijatelným nosičem. Farmaceutické prostředky mohou být sterilizované nebo/a mohou obsahovat pomocné látky, například konzervační látky, stabi- 16 • · · · AAAA • A · · A A A lizátory, zvlhčovadla nebo/a emulgátory, solubilizační činidla, soli pro regulaci osmotického tlaku nebo/a pufry.

Vhodné prostředky pro transdermální podávání obsahují účinné množství účinné látky s nosičem. K výhodným nosičům patří absorbovatelná farmakologicky přijatelná rozpouštědla, která napomáhají pasáži skrze kůží hostitele. Charakteristicky jsou transdermální zařízení ve fromě bandáže obsahující nosný člen, rezervoár obsahující sloučeninu případně s nosiči, popřípadě bariéru regulující rychlost k dodání účinné látky do kůže hostitele kontrolovanou a předem stanovenou rychlostí během delšího období, a prostředky pro upevnění zařízení ke kůži.

Následující příklady provedení vynálezu ilustrují výše popsaný vynález.

V rámci následujících příkladů provedení vynálezu je výrazem „účinná látka míněn libovolný z derivátů bisfosfonových kyselin výše uvedených jako použitelných podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Kapsle obsahující potažené pelety účinné látky, například pentahydrátu pamidronátu disodného, jako účinné látky:

Jádro pelety:

účinná látka (mletá) mikrokrystalická celulóza (Avicel® PH 105)

197,3 mg 52,7 mg

250,0 mg ·· ··· • · · • · · · · • ·· + vnitřní potah:

celulóza HP-M 603 polyethylenglykol talek

10,0 mg 2,0 mg 8,0 mg

270,0 mg + vnější potah odolný vůči žaludečním šťávám:

Eudragit L 30 D (pevný)	90,0	mg
triethylcitrát	21,0	mg
Antifoam® AF	2,0	mg
voda
talek	7,0	mg

390,0 mg

Směs pamidronátu disodného s přípravkem Avicel® PH 105 se zvlhčí vodou a hněte, extruduje a formuje do sfér. Suché pelety se poté postupně potáhnou ve fuldním loži vnitřním potahem sestávajícím z celulózy HP-M 603, polyethylenglykolu (PEG) 8000 a talku a vodným potahem odolným vůči žaludečním šťávám sestávajícím z přípravku Eudragit® L 30 D, triethylcitrátu a přípravku Antifoam® AF. Potažené pelety se popráší talkem a plní do kapslí (velikost kapsle 0) pomocí komerčního zařízení na plnění kapslí, například Hófliger and Karg.

Příklad 2

Monolitický adhezívní transdermální systém obsahující jako účinnou složku například kyselinu l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)-ethan-1,1-difosfonovou:

•9 9999 ♦·· · 9 9 9 9 ·

99·· 9 9999 · 9 9 ······ 999 9 9 • 99 99 9 9999 • •99 9· 99 999 ·9 99

Složení:

polyisobutylen (PIB) 300 (Oppanol Bl, BASF)

PIB 35000 (Oppanol BIO, BASF)

PIB 1200000 (Oppanol B100, BASF) hydrogenovaná uhlovodíková pryskyřice (Escorez 5320, Exxon) l-dodecylazacykloheptan-2-on (Azone, Nelson Res., Irvine/CA) účinná látka

5,0 g

3, 0 g

9,0 g

43,0 g

20,0 g

20,0 g celkem

100,0 g

Příprava:

Výše uvedené složky se společně rozpustí ve 150 g ropné frakce se speciální teplotou varu 100-125 pomocí válení na válečkovém ložio. Roztok se nanese na polyesterový film (Hostafan, Kalle) pomocí nanášecího zařízení za použití 300mm upravovačích nožů, za vzniku potahu přibližně 75 g/m².

Po sušení (15 minut při 60 °C) se jako odtrhávací film nanese silikonem ošetřený polyesterový film (tloušťka 75 mm, Laufenberg). Konečné systémy se pomocí vyrážecího zařízení vyráží v požadované formě, ve velikostech od 5 do 30 cm². Kompletní systémy jsou jednotlivě uzavřeny do sáčků z aluminizovaného papíru.

Příklad 3

Lahvička obsahující 1,0 mg suché, lyofilizované kyseliny l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan-1,1-difosfonové (její smíchané sodné soli) . Po rozředění 1 ml vody se získá roztok (koncentrace 1 mg/ml) pro i.v. infúzi.

·· · 4

- 19 > 4 4 · ·

4 4 444

1,0 mg 46,0 mg 3,0 mg ml

Složení:

účinná látka (volná difosfonová kyselina) mannitol trinatriumcitrát x 2 H₂0 cca voda voda pro injekce

Účinná látka se v 1 ml vody titruje trinatriumcitrátem x 2 H₂0 na pH 6,0. Poté se přidá mannitol a roztok se lyofilizuje a lyofilizát se plní do lahviček.

Příklad 4

Ampulka obsahující účinnou složku, například pentahydrát pamidronátu disodného, rozpuštěnou ve vodě. Roztok (koncentrace 3 mg/ml) je po rozředění pro i.v. infúzi.

Složení:

účinná látka	19,73 mg
(£ 5,0 mg bezvodé účinné látky)
mannitol	250 mg
voda pro injekce	5 ml .

Příklad 5

Účinek bisfosfonátů v krysích modelech zánětlivé a neuropatické bolesti

Metody

Zánětlivá hyperalgézie • · · · · 0

0· 000· * · ·

0 ···

0 0

Na krysím modelu zánětlivé bolesti byla testována mechanická hyperalgézie. Randal-Sellitovou technikou pomocí analgesymetru (Ugo Basile, Milán) byly u naivních zvířat před intraplantární injekcí kompletního Freundova kompletního adjuvans (FCA) do levé zadní tlapky měřeny prahové hodnoty odtažení tlapky na zvyšující se tlakový stimul. O 24 h později byly prahové hodnoty odtažení tlapky stanovovány opět, a to před (před dávkou) a poté od 10 min do 6 h po podání léčiva či vehikula. Zvrat hyperalgézie v ipsilaterální tlapce byl vypočítán podle vzorce:

zvrat % = ^{práh P}° ^dávce ~ ^{práh před dávkou} _{x 100} naivní práh - práh před dávkou

Neuropatická hyperalgézie

Na krysím modelu neuropatické bolesti vyvolaném částečnou ligací levostranného sedacího nervu byla testována mechanická hyperalgézie. Přibližně 14 dní po chirurgickém zákroku byly měřeny prahové hodnoty mechanického odtažení jak na ligované (ipsilaterální), tak na neligované (kontralaterální) tlapce, a to před (před dávkou) a poté od 10 min do 6 h po podání léčiva či vehikula. Zvrat hyperalgézie v každém časovém bodě byl vypočítán podle vzorce:

_zvrat e- - ipsilaterální práh po dávce - ipsilaterální práh před dávkou χ j.qq kontralaterální práh před dávkou - ipsilaterální práh před dávkou

Všechny pokusy byly provedeny za použití skupin čítajících 6 zvířat. Zásobní koncentrace léčiva byly rozpuštěny v destilované vodě a následně byla provedena zředění v 0,9 % solance pro subkutánní podávání v objemu 4 mlkg^-1. Všechna léčiva byla připravena v plastických nádobkách a uchovávána v temnu.

Statistická analýza byla provedena na základě odečtených prahových hodnot odtažení (g) pomocí ANOVA s opakovaným • ΦΦΦ

Φφ ΦΦΦΦ • Φ * Φ · · Φ 9 » · Φ · · ΦΦΦΦ Φ * φ • · ΦΦΦ Φ ΦΦΦ Φ φ • ·· 9 9 Φ Φφφφ

ΦΦΦ ·» ·· Φφφ ΦΦ φφ stanovením následovaným Tukeyho HSD testem. Účinnost se týká maximálního zvratu hyperalgézie pozorovaného při použitých dávkách.

Výsledky

1. V modelu zánětlivé hyperalgézie vyvolaném injekcí kompletního Freundova adjuvans do unilaterální zadní tlapky vykazoval zoledronát (0,003 až 0,1 mgkg'¹ s.c.) na dávce závislý zvrat mechanické hyperalgézie. Účinek vykazoval rychlý nástup, s maximálním zvratem činícím 100 % během 30 min, s krátkou dobou trvání, bez znatelného účinku 3 h po podání. Při nejvyšší dávce byla pozorována jistá kontralaterální účinnost.

2. Pamidronát (0,03 až 1 mgkg'¹ s.c.) a clodronát (0,3 až 10 mgkg'¹ s.c.) byly, pokud jde o zvrat zánětlivé mechanické hyperalgézie, neúčinné, spíše však vykazovaly mírné snížení prahových hodnot odtažení tlapky při nejvyšších testovaných dávkách.

3. V modelu chronické neuropatické bolesti vyvolaném unilaterální částečnou ligací sedacího nervu vykazoval zoledronát (0,003 - 0,1 mgkg'¹ s.c.) průměrný 40% zvrat mechanické hyperalgézie, který byl maximální během 30 min po podání. Při nejvyšší dávce však bylo také pozorováno významné snížení prahových hodnot odtažení u kontralaterální tlapky.

4. Pamidronát (0,03 až 1 mgkg'¹ s.c.) vykazoval v modelu neuropatické bolesti pouze chabé účinky, jejichž výsledkem byl maximální, 20% zvrat hyperalgézie, zatímco clodronát (0,3 až 10 mgkg'¹ s.c.) byl neúčinný. Obé léčiva opět vykazovaly jistá snížení prahových hodnot odtažení u kontralaterální tlapky.

444 4

5. Tato data ukazují, že zoledronát revertuje mechanickou hyperalgézii v modelech chronické zánětlivé a neuropatické bolesti u krysy.

Příklad 6

Účinek bisfosfonátů v krysím modelu kostní rakovinné bolesti

Dospělým samičím krysám byly podány intratibiální injekce

MRMZ-1 krysích buněk karcinomu mléčné žlázy (3 μΐ, 10⁷ buněk/ml). U těchto zvířat se postupně objevila mechanická hyperalgézie, mechanická allodynie (senzitivita kůže na nepoškozující stimuly) a šetření zadní končetiny, s počátkem 12. až 14. den po injekci buněk. Kyselina zoledronová (ZOL) (10 a 30 pg/kg s.c.) podávaná třikrát týdně ode dne injekce buněk způsobila výraznou inhibici šetření zadní končetiny a mechanické allodynie. V porovnání s kontrolou ošetřenou vehikulem, která vykazovala maximální šetření zadní končetiny v den 19, nevykazovaly krysy, kterým byla podána vyšší dávka ZOL, během 19 dní po intratibiální injekci buněk žádnou známku šetření zadní končetiny. Pokud však byla ZOL podána jako jediná injekce (100 pg/kg, s.c.) v den 19, nevykazovala žádný akutní účinek. Oproti tomu, akutní ošetření morfinem (1 až 10 mg/kg, s.c.) způsobovalo na dávce závislé snížení mechanické alodynie a, pouze v nejvyšší dávce, také významné omezení šetření zadní končetiny.

«* ♦· ► * 4 • 444 ♦ 4 4

4« »4 4 4 44 •4 · 4 44

4444 » 4 444 4 4 4 * 4 4 * 4 4 4 » 4 4 4 4 4 4 ♦ 4 ·44 44 44

7^7PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

1. Použití bisfosfonátu k přípravě léčiva pro ošetřování bolesti.

2. Použití podle nároku 1 k přípravě léčiva pro ošetřování bolesti doprovázející onemocnění nebo patologické stavy u savců.

3. Použití podle nároku 1 k přípravě léčiva pro antinociceptivní nebo antiallodynické ošetřování bolesti.

4. Použití podle nároku 1 k přípravě léčiva pro ošetřování kostní bolesti.

5. Použití podle nároku 1 k přípravě léčiva pro ošetřování bolesti doprovázející osteoporózu, revmatoidní artritidu, osteoartritidu a tvoření nádoru, např. růst, invazi nebo metastázu nádoru.

6. Použití podle nároku 1, při němž se bisfosfonát zvolí z následujících sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, nebo jejich libovolného hydrátu: kyselina 3-aminokyselina pamidronová, 3-(N,N-dimethylamino)-1dimethyl-APD; kyselina

-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová, tj. např. pamidronát, tj. APD; kyselina -hydroxypropan-1,1-difosfonová, např.

4-amino-l-hydroxybutan-l,1-difosfonová, tj . kyselina alendronová, např. alendronát; kyselina 1-hydroxy-ethiden-bisfosfonová, např. etidronát; kyselina l-hydroxy-3-(methylpentylamino)propyliden-bisfosfonová, kyselina ibandronová, např. ibandronát; kyselina 6-amino-l-hydroxyhexan-l,1-difosfonová, např. amino-hexyl-BP; kyselina 3-(N-methyl-N-n-pentylamino)-1-hydroxypropan-1,1-difosfonová, např. methyl-pentyl-APD, = BM 21.0955; kyselina l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan-1,1-difosfonová; kyselina l-hydroxy-2-(3-pyridyl)ethan-1,1-difosfonová, tj. kyselina risedronová, např. risedronát, včetně jejích

4 4444

44 4444

4 4 4

4 4 4

4 4 4 ·

4 4 4 4

44 44

N-methylpyridiniových solí, například N-methylpyridiniumjodidů, jako jsou NE-10244 nebo NE-10446; kyselina l-(4-chlorfenylthio)methan-1,1-difosfonová, t j . kyselina tiludronová, např. tiludronát; kyselina 3-[N-(2-fenylthioethyl)-N-methylamino]-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová; kyselina l-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propan-1,1-difosfonová , např. EB 1053, Leo; kyselina 1-(N-fenylaminothiokarbonyl)methan-1,1-difosfonová, např. FR 78844, Fujisawa; tetraethylester kyseliny 5-benzoyl-3,4-dihydro-2H-pyrazol-3,3-difosfonové, např. U-81581,

Upjohn; kyselina l-hydroxy-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethan-1,1-difosfonová, např. YM 529; a kyselina 1,1-dichlormethan-1,1-difosfonová (kyselina clodronová), např. clodronát.

7. Použití podle nároku 1, při němž je bisfosfonátem sloučenina obecného vzorce III

O j>(OH)₂

Het”-C-C—R2 III

H₂ I

P(OH)₂ II ² o r

ve kterém

Het znamená imidazolylový, 2H-1,2,3-, 1H-1,2,4- či 4H-1,2,4-triazolylový, tetrazolylový, oxazolylový, isoxazolylový, oxadiazolylový, thiazolylový nebo thiadiazolylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo C-mono- či disubstituovaný nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, fenylovou skupinou, která může být střídavě mono- nebo disubstituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo/a atomem halogenu, hydroxyskupinou, di(nižší alkyl)aminoskupinou, nižší alkylthioskupinou nebo/a atomem halogenu, a je N-substituovaný na substituovatelném atomu dusíku nižší alkylovou skupinou nebo fenyl-(nižší al0 · ·

0 0

0 0 00 • 0 ·

0 0 0 0 0 0 • · •000 ·0

00 0 00 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 9 • 0 0 0 0 0 ·

0 0 0 0 0 0 0 kyl)ovou skupinou, která může být střídavě mono- nebo disubstituovaná ve fenylové části nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo/a atomem halogenu, a

R₂ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylthioskupinu nebo atom halogenu, přičemž nižší skupiny obsahují až 7 uhlíkových atomů včetně, nebo její farmakologicky přijatelná sůl.

8. Použití podle nároku 1, při němž je bisfosfonátem kyselina zoledronová nebo její farmaceutickyy přijatelná sůl, nebo její libovolný hydrát.