CZ20032398A3 - Nové použití derivátů 6-karboxamidoimidazo [1,2-a] pyridinu - Google Patents
Nové použití derivátů 6-karboxamidoimidazo [1,2-a] pyridinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032398A3 CZ20032398A3 CZ20032398A CZ20032398A CZ20032398A3 CZ 20032398 A3 CZ20032398 A3 CZ 20032398A3 CZ 20032398 A CZ20032398 A CZ 20032398A CZ 20032398 A CZ20032398 A CZ 20032398A CZ 20032398 A3 CZ20032398 A3 CZ 20032398A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- group containing
- alkoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblast techniky
Předmětný vynález se týká nového použití určitých farmaceuticky účinných sloučenin při léčení a/nebo prevenci žaludečních vředů, jejichž vznik je vyvolán léčivem. Konkrétněji se tento vynález týká použití uvedených sloučenin a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin pro léčení a/nebo prevenci žaludečních vředů, jejichž vznik je vyvolán nesteroidními protizánětlivými léčivy (NSAID) a dále farmaceutické kompozice v jednotkové dávkovači formě pro prevenci žaludečních vředů u savců, přičemž vznik uvedených žaludečních vředů je vyvolán nesteroidním protizánětlivým léčivem (NSAID) a uvedená farmaceutická kompozice zahrnuje nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID) spolu s derivátem 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridinu.
Dosavadní stav techniky některých farmakologických činidlech je známo, že jsou vhodné pro vyvolání cytoprotektivního účinku na gastrointestinální trakt. Tento cytoprotektivní účinek je projevem schopnosti takovýchto sloučenin léčit nebo zabránit vzniku zánětlivých onemocnění gastrointestinálního traktu, jako je Crohnova nemoc a zánětlivé onemocnění střeva.
Je známo, že uvedené zánětlivé choroby jsou způsobeny širokým spektrem různých činitelů přítomných v gastrointestinálním traktu, o kterých je známo, že napadají jeho povrch, čímž vyvolávají odezvu projevující se zánětlivým • · · · · onemocněním. Skupina uvedených činitelů zahrnuje mikroorganismy, bakteriální toxiny, některá farmaceutika a chemická činidla, přičemž vedle toho jsou rovněž samotné žaludeční šťávy schopny napadat žaludeční sliznici a vyvolat zánětlivý stav.
Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) tvoří třídu sloučenin, které se používají pro zmírnění některých symptomů způsobených artritidou, jako je zánět, otok, ztuhlost a bolest kloubu. Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) se používají také pro zmírnění dalších druhů bolesti nebo pro léčení jiných bolestivých stavů, jako jsou záchvaty dny, burzitida, tendinitida, podvrtnutí, natažení svalu a další poranění.
každém nesteroidním protizánětlivém léčivu (NSAID) je známo, že vyvolává vedlejší účinky, a to zejména pokud se používá dlouho nebo ve velkých dávkách. Jedním příkladem takovýchto vedlejších účinků je vyvolání vzniku žaludečních vředů.
Inhibitory COX-2, což je nejnovější třída nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID), účinkují prostřednictvím zablokování enzymu COX-2, který je součástí zánětlivé kaskády. Omezením enzymu COX-1 je snížena, avšak ne úplně vyloučena, gastrointestinální toxicita.
Oxid dusnatý (NO) je v mnoha ohledech přizpůsobivá a důležitá sloučenina. V atmosféře se jedná o škodlivou chemikálii, avšak v těle působí v malých a regulovaných dávkách výjimečně příznivě. Tato sloučenina pomáhá udržovat tlak krve tím, že rozšiřuje krevní cévy, pomáhá zabíjet • · • · · · • · · » · o · · ···· · · · ··· · · · » ·········· •· · ·· ·· >· ·· cizorodé látky při imunitní odezvě, je hlavním chemickým prostředníkem erekce mužského pohlavního údu a předpokládá se, že je hlavní chemickou složkou dlouhodobé paměti. Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) uvolňující v těle oxid dusnatý (NO-NSAID) jsou popsána ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 94/04484.
Bisfosfonáty tvoří skupinu sloučenin, o kterých je dobře známo, že mají příznivé terapeutické účinky na různé poruchy spojené s abnormální kostní resorpcí, jako je například osteoporóza, Pagetova nemoc, periprotetická ztráta kosti nebo osteolýza, metastatické onemocnění kosti, maligní hyperkalcinémie, mnohotný myelom, periodontální onemocnění a ztráta zubů. Nejběžnější z uvedených poruch je osteoporóza, která se nej častěji projevuje u postmenopauzálních žen. Příkladem uvedených bisfosfonátových sloučenin je alendronat, risendronat, tiludronat, ibandronat, zoledronat a etindronat.
I přes jejich příznivé terapeutické účinky jsou bisfosfonáty velmi špatně absorbovány v gastrointestinálním traktu. Pokud je žádoucí podávat daný bisfosfonát orálně, musí být za účelem kompenzace uvedené nízké biologické dostupnosti z gastrointestinálního traktu podána poměrně vysoká dávka. Avšak orální podávání vysokých dávek bisfosfonátů je spojeno s nepříznivými účinky na gastrointestinální trakt, zejména pak s účinky týkajícími se jícnu. Tak například byla prokázána spojitost mezi pamidronatem a jícnovými vředy (viz. publikace E. G. Lufkin a spolupracovníci, „Pamidronate: An Unrecognized Problém in Gastrointestinal Tolerability, Oesteoporosis International, 1994, 4, 320.
• · · · • · · · • · · · • ·
« · • · · ·
Pro léčení žaludečních vředů se používají různá léčiva, jako je antacid, anticholinergické činidlo, antagonista Hz-receptoru a inhibitor protonové pumpy. Komerční úspěch omeprazolu obnovil zájem o tuto oblast léčiv. Inhibice protonové pumpy omeprazolem je nevratná, přičemž bylo navrženo, že reverzibilní inhibitor protonové pumpy by měl mít příznivé terapeutické účinky, což vedlo k tomu, že v současné době jsou činěny pokusy o vyvinutí reverzibilního inhibitoru protonové pumpy. Tak například zveřejněná mezinárodní přihláška číslo WO 96/05177 popisuje některé deriváty (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinu jakožto reverzibilní inhibitory protonové pumpy.
Dále byly ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 94/14795 popsány tricyklické deriváty imidazo[1,2-a]pyridinu a evropský patent číslo EP 0 742 218 popisuje deriváty pyrrolopyridazinu.
Některé deriváty 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridinu jakož i způsoby jejich přípravy jsou popsány ve zveřejněných mezinárodních přihláškách číslo WO 99/55706 a WO 99/55705. Uvedené sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou údajně účinné při inhibici sekrece žaludečních šťáv.
Nyní bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že některé farmaceuticky účinné sloučeniny jsou vhodné pro léčení a/nebo prevenci žaludečních vředů, jejichž vznik je vyvolán léčivy, jako jsou nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID), inhibitory COX-2, nesteroidní protizánětlivá léčiva uvolňující oxid dusnatý(NO-NSAID) a bisfosfonáty.
• · · ·
Podstata vynálezu
Předmětný vynález se týká použití některých farmaceuticky účinných sloučenin při léčení a/nebo prevenci žaludečních vředů, jejichž vznik je vyvolán léčivem. Předmět tohoto vynálezu tak může být použit pro prevenci běžných vedlejších účinků postihujících uživatele uvedených farmaceuticky účinných sloučenin. Uvedeného cíle je pak nej snadněji dosaženo společným podáváním uvedených dvou léčiv.
Jedním aspektem předmětného vynálezu tak je použití některých derivátů 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridinu a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro prevenci žaludečních vředů, jejichž vznik je vyvolán léčivem, přičemž strukturu uvedených derivátů 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridinu je možné popsat obecným vzorcem (I)
kde
R1 představuje (a) atom vodíku, (b) methylovou skupinu nebo * · • · · · (c) skupinu CH2OH;
R2 představuje (a) methylovou skupinu nebo (b) ethylovou skupinu;
R3 představuje (a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, (c) hydroxylovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo (d) atom halogenu;
R4 představuje (a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, (c) hydroxylovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo (d) atom halogenu;
R5 představuje (a) atom vodíku nebo (b) atom halogenu;
R6 a R7 jsou nezávisle vybrané substituenty obsahující uhlík, vodík, dusík, kyslík, síru, selen, fosfor a atomy halogenu, díky nimž je molekulová hmotnost sloučeniny obecného vzorce (I) <600;
X představuje (a) skupinu NH nebo • · ♦ • <* • · · · • · (b) atom kyslíku.
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu ve výše uvedeném obecném vzorci (I) představuje skupina R1 methylovou skupinu nebo skupinu CH2OH; skupina R2 představuje methylovou skupinu; skupina R3 představuje methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu; skupina R4 představuje methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu; skupina R5 představuje atom vodíku, atom bromu, atom chloru nebo atom fluoru; skupiny R6 a R7 představují nezávisle na sobě (a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, (c) hydroxylovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, (d) alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do atomů uhlíku, (e) halogenovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, (f) arylovou skupinu, kterou je fenylová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina nebo naftylová skupina, která může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkyl-NH- skupinu obsahující v alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, (alkyl)2-Nskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do atomů uhlíku a kyanoskupinu, • · · ·· ·« ······ • · · *··· » · · » · · · · · · · · · · • · ···· · · · ··· · · · · • · * ·· · · · « · ·· · ·« · · ·« ·· (g) arylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž uvedenou arylovou skupinou je fenylová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina nebo naftylová skupina, která může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu a hydroxylovou skupinu, (h) Rs-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do atomů uhlíku, ve které skupina R8 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu NH2C=O-, alkyl-NHC=O- skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu (alkyl)2-NC=O- obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-OOCobsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupinu, alkyl-CO-NH- skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-OOCNH- skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-0- skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-O- skupinu obsahující od 7 do 12 atomů uhlíku alkyl-S0- skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-S- skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-C=0- skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, ArCONH- skupinu, Ar(alkyl)CONH skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu ArC=0-, skupinu NH2C0NH-, skupinu alkyl-NHCONHobsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu (alkyl)2-NC0NH- obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu ArNHCONH-, • · · · • · ·
hydroxylovanou alkyl-0-skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a morfolinylovou skupinu; přičemž v uvedených skupinách představuje Ar fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, které mohou být případně substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu a kyanoskupinu, (i) alkylovou skupinu obsahující od 7 do 12 atomů uhlíku, (j) hydroxylovou skupinu, (k) skupinu R11-alkyl-COO-alkyl obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, kde R11 je skupina HOOCnebo skupina alkyl-00C- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku.
Ve výhodnějším provedení tohoto vynálezu ve výše uvedeném obecném vzorci (I) představuje skupina R1 (a) atom vodíku, (b) methylovou skupinu nebo (c) skupinu CH20H;
R2 představuje (a) methylovou skupinu nebo (b) ethylovou skupinu;
představuje (a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, « · * · • ·
« « • · · ·
• · (c) hydroxylovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo (d) atom halogenu;
R4 představuje (a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, (c) hydroxylovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo (d) atom halogenu;
R5 představuje (a) atom vodíku nebo (b) atom halogenu;
R6 a R7 jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující (a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, (c) hydroxylovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, (d) alkoxylovanou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;
X představuje (a) skupinu NH nebo (b) atom kyslíku.
V ještě výhodnějším provedení tohoto vynálezu ve výše uvedeném obecném vzorci (I) představují skupiny R1 a R2 methylové skupiny, skupiny R3 a R4 představují stejné nebo »· · • · · · · · • · · ···· « · · • · · · ···· * · ν τ n a······· · ··· · a · ·
J_ -L *········· ·· · ·· ·· ·· ·· různé alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupina R5 představuje atom vodíku, skupiny Rs a R7 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovanou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku a skupina X představuje skupinu NH nebo atom kyslíku.
Výrazem „alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku se v tomto textu rozumí lineární nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku. Jako příklad alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku je možné uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek. butylovou skupinu, terč. butylovou skupinu a lineární nebo rozvětvenou pentylovou a hexylovou skupinu.
Výrazem „halogen nebo „atom halogenu se v tomto textu rozumí atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.
Výrazem „žaludeční vředy, jejichž vznik je vyvolán léčivem se v tomto textu rozumí žaludeční vředy vyvolané nebo související s používáním léčiva, jako je například léčivo vybrané ze skupiny zahrnující nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID), inhibitory COX-2, nesteroidní protizánětlivá léčiva uvolňující oxid dusnatý(NO-NSAID) a bisfosfonáty.
·· ·
Výraz „zabránění nebo „prevence se v tomto textu používá ve svém obvyklém významu a rozumí se jím zamezení nebo zmírnění vážných důsledků nemoci nebo vedlejších účinků jejich včasnou detekcí.
Čisté enantiomery, racemické směsi a nerovnoměrné směsi dvou enantíomerů spadají do rozsahu předmětného vynálezu. Dále je třeba mít na zřeteli, že do rozsahu předmětného vynálezu spadají i všechny v úvahu přicházející diastereoizomerní formy (čisté enantiomery, racemické směsi a nerovnoměrné směsi dvou enantíomerů).
Výše popsaný derivát 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridinu obecného vzorce (I) tak může být použit v kombinaci s nesteroidními protizánětlivými léčivy (NSAID) a poskytovat farmaceutický účinek nesteroidního protizánětlivého léčiva (NSAID) a zároveň zcela neočekávatelně zabránit škodlivým účinkům nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID) na žaludeční sliznici, jež jsou těmto léčivům vlastní. Je třeba si uvědomit, že složky kombinace podle tohoto vynálezu nemusejí být nezbytně podávány simultánně. Naopak, postupné nebo oddělené použití uvedených složek může rovněž zajistit požadovaný příznivý účinek. Pokud podávání probíhá postupně nebo odděleně, neměl by odstup při podání druhé složky být takový, aby došlo ke ztrátě výhody synergického účinku kombinace podle předmětného vynálezu. Deriváty 6-karboxamidoimidazo [1 , 2 -a] pyridinu obecného vzorce (I) tak mohou být při dané terapii, např. při léčení nebo profylaxi artritidy, podávány simultánně, postupně nebo odděleně spolu s nesteroidním protizánětlivým léčivem (NSAID).
·· ····
Inhibitory COX-2, což je nejnovějši třída nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID), účinkují prostřednictvím zablokování enzymu COX-2, který je součástí zánětlivé kaskády. Omezením enzymu COX-1 je snížena, avšak ne úplně vyloučena, gastrointestinální toxicita. Dalším aspektem předmětného vynálezu je použití kombinace derivátu 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridinu obecného vzorce (I) a inhibitoru COX-2 při terapii, například při léčení nebo prevenci artritidy. Požadovaného příznivého účinku je rovněž možné dosáhnout při postupném nebo odděleném podávání uvedených složek. Pokud podávání probíhá postupně nebo odděleně, neměl by odstup při podání druhé složky být takový, aby došlo ke ztrátě výhody synergického účinku uvedené kombinace. Deriváty 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridinu obecného vzorce (I) tak mohou být při dané terapii nebo prevenci, např. artritidy, podávány simultánně, postupně nebo odděleně spolu s inhibitorem COX-2.
Nesteroidní protizánětlivá léčiva uvolňující oxid dusnatý (NO-NSAID) jsou popsána například ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 94/04484. Dalším aspektem předmětného vynálezu je kombinace derivátu 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridinu obecného vzorce (I) a nesteroidního protizánětlivého léčiva uvolňujícího oxid dusnatý (NO-NSAID) například pro léčení nebo prevenci bolesti. Požadovaného příznivého účinku je rovněž možné dosáhnout při postupném nebo odděleném podávání uvedených složek. Pokud podávání probíhá postupně nebo odděleně, neměl by odstup při podání druhé složky být takový, aby došlo ke ztrátě výhody synergického účinku uvedené kombinace. Deriváty 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridinu obecného vzorce (I) tak mohou být při léčení nebo prevenci bolesti podávány simultánně, postupně nebo
9»· • · · 9 9 • · 9 9 9
9
9
9 odděleně spolu s nesteroidním protizánětlivým léčivem uvolňujícím oxid dusnatý (NO-NSAID).
Dalším aspektem předmětného vynálezu je použití kombinace derivátu 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridinu obecného vzorce (I) a bisfosfonátu při terapii, například při léčení nebo prevenci osteoporózy. Požadovaného příznivého účinku je rovněž možné dosáhnout při postupném nebo odděleném podávání uvedených složek. Pokud podávání probíhá postupně nebo odděleně, neměl by odstup při podání druhé složky být takový, aby došlo ke ztrátě výhody synergického účinku uvedené kombinace. Deriváty 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridinu obecného vzorce (I) tak mohou být při dané terapii nebo prevenci, např. osteoporózy, podávány simultánně, postupně nebo odděleně spolu s bisfosfonátem.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je použití derivátů (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinu obecného vzorce (II) kde
BHN N (II) •4 ·**· ·* * »· ·« * · · * 4 β · ·»»« · · · * • «···**» · «· » « • · ♦ · · · ·· · *· «· » « « • · · • * · « * Λ · ·♦ »»
R1, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku; a
B je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, alkoxyethylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 3 atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylethylovou skupinu, 3-trifluormethylfenylmethylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 1-naftylmethylovou skupinu, 4-methylthiazol-2-ylovou skupinu a
4-fenylthiazol-2-ylovou skupinu;
při prevenci žaludečních vředů, jejichž vznik je vyvolán léčivem.
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu představují všechny skupiny R1, R2 a R3 v obecném vzorci (II) methylové skupiny a skupina B představuje 4-fluorfenylovou skupinu.
• · ·♦·· · · · · · t · • ·····»· · ····· * · • · · ·ί ·· ·♦
Dalším aspektem předmětného vynálezu je použití tricyklických derivátů imidazo[1,2-a]pyridinu obecného vzorce (III) :
(lil) kde
R1 představuje hydroxyalkýlovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
R2 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxyalkoxylovou skupinu obsahující v každé alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenovanou alkoxyalkoxylovou skupinu obsahující v každé alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenovanou alkylkarbonyloxylovou skupinu obsahující v β · ··· · · · * · • · · · · · · · · • ······· · ··· φ « alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku a karbonylovou skupinu;
při prevenci žaludečních vředů, jejichž vznik je vyvolán léčivem.
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu představuje skupina R1 hydroxymethýlovou skupinu; skupina R2 představuje methylovou skupinu; a skupiny R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a alkoxyalkoxylovou skupinu obsahující v každé alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je použití derivátů pyrrolopyridazinu obecného vzorce (IV)
kde
R1 představuje 1-propenylovou skupinu, 2-propenylovou skupinu, 1-butenylovou skupinu, 2-butenylovou skupinu,
2-methyl-2-propenylovou skupinu, 3-feny1-2-propenylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu nebo
2-methylcyklopropylmethylovou skupinu;
• · · · · · · *·· · · <
• · · ♦
R5 představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná atomem halogenu;
A představuje methylenovou skupinu; a
X je atom kyslíku;
při prevenci žaludečních vředů, jejichž vznik je vyvolán léčivem.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu se používají deriváty pyrrolopyridazinu obecného vzorce (IV), ve kterém skupina R1 představuje 2-methylcyklopropylmethylovou skupinu; skupina R5 představuje p-fluorfenylovou skupinu; skupina A představuje methylenovou skupinu a skupina X představuje atom kyslíku.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je použití derivátů 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridinu obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro prevenci žaludečních vředů, jejichž vznik je vyvolán nesteroidním protizánětlivým léčivem (NSAID).
Dalším aspektem tohoto vynálezu je použití sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující deriváty 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridinu obecného vzorce (I), deriváty (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinu obecného vzorce (II), tricyklické deriváty imidazo[1,2-a]pyridinu obecného vzorce (III) a deriváty pyrrolopyridazinu obecného vzorce (IV) pro výrobu léčiva pro prevenci žaludečních vředů, jejichž vznik je vyvolán léčivem.
• ·
9 · · · «·· ···· 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · .» i · · ·· 9 9 9 9 9 · 9 9 99 99 99
Dalším aspektem předmětného vynálezu je simultánní, oddělené nebo postupné společné podávání nesteroidního protizánětlivého léčiva (NSAID) s deriváty 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridinu obecného vzorce (I) pro prevenci žaludečních vředů, jejichž vznik je vyvolán nesteroidním protizánětlivým léčivem (NSAID).
Dalším aspektem předmětného vynálezu je simultánní, oddělené nebo postupné podávání léčiva vybraného ze skupiny zahrnující nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID), inhibitor COX-2, nesteroidní protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý (NO-NSAID) a bisfosfonát spolu se sloučeninou vybranou ze skupiny zahrnující deriváty 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridinu obecného vzorce (I), deriváty (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinu obecného vzorce (II), tricyklické deriváty imidazo[1,2-a]pyridinu obecného vzorce (III) a deriváty pyrrolopyridazinu obecného vzorce (IV) pro výrobu léčiva pro prevenci žaludečních vředů, jejichž vznik je vyvolán léčivem.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob prevence žaludečních vředů, jejichž vznik je vyvolán nesteroidním protizánětlivým léčivem (NSAID), při kterém se účinné množství derivátu 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridinu obecného vzorce (I) a jeho farmaceuticky přijatelné soli jakožto aktivního činidla podává savci simultánně, odděleně nebo postupně spolu s nesteroidním protizánětlivým léčivem (NSAID).
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob prevence žaludečních vředů, jejichž vznik je vyvolán léčivem, při kterém se účinné množství sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující deriváty 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridinu obecného vzorce (I), deriváty (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin2-yl)pyrimidinu obecného vzorce (II) , tricyklické deriváty imidazo[1,2-a]pyridinu obecného vzorce (III) a deriváty pyrrolopyridazinu obecného vzorce (IV) jakožto aktivního činidla podává savci simultánně, odděleně nebo postupně spolu s léčivem vybraným ze skupiny zahrnující inhibitor COX-2, nesteroidním protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý (NO-NSAID) a bisfosfonát.
Předmětný vynález se rovněž týká orální farmaceutické kompozice pro simultánní podávání, která zahrnuje nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID) spolu s derivátem 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridinu obecného vzorce (I) pro prevenci žaludečních vředů u savce, přičemž vznik těchto vředů je vyvolán nesteroidním protizánětlivým léčivem (NSAID).
Předmětný vynález se rovněž týká orální farmaceutické kompozice pro simultánní podávání, která zahrnuje léčivo vybrané ze skupiny zahrnující nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID), inhibitor COX-2, nesteroidní protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý (NO-NSAID) a bisfosfonát spolu se sloučeninou vybranou ze skupiny zahrnující deriváty 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridinu obecného vzorce (I), deriváty (1,2,3,4 -tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinu obecného vzorce (II), tricyklické deriváty imidazo[1,2-a]pyridinu obecného vzorce (III) a deriváty pyrrolopyridazinu obecného vzorce (IV) pro prevenci žaludečních vředů u savce, přičemž vznik těchto vředů je vyvolán léčivem.
• · · · · · • ··«··*· · ve· · · •» < · >
♦ · · • ·« * « · · » · · · « « · · * *
Farmaceutická kompozice zahrnující jakožto farmaceuticky aktivní složky léčivo vybrané ze skupiny zahrnující nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID), inhibitor COX-2, nesteroidní protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý (NO-NSAID) a bisfosfonát spolu se sloučeninou vybranou ze skupiny zahrnující deriváty 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridinu obecného vzorce (I), deriváty (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinu obecného vzorce (II), tricyklické deriváty imidazo[1,2-a]-pyridinu obecného vzorce (III) a deriváty pyrrolopyridazinu obecného vzorce (IV) může dále obsahovat farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla nebo adjuvans. Uvedená farmaceutická kompozice se výhodně podává orálně.
Množství farmaceuticky aktivních složek ve farmaceutické kompozici pro prevenci žaludečních vředů, jejichž vznik je vyvolán léčivem, se mění podle savce, který má být léčen, podle závažnosti onemocnění, podle konkrétně použitých farmaceuticky aktivních složek a podle zvoleného způsobu podávání. Uvedené množství farmaceuticky aktivních složek se obvykle pohybuje v rozmezí od 0,1 hmotnostního procenta do 95 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost daného farmaceutického přípravku, a výhodně se v přípravcích pro parenterální použití pohybuje v rozmezí od 0,1 hmotnostního procenta do 20 hmotnostních procent a v přípravcích pro orální podávání se výhodně pohybuje v rozmezí od 0,1 hmotnostního procenta do 50 hmotnostních procent.
Předmětný vynález se rovněž týká orální farmaceutické kompozice pro simultánní podávání, která zahrnuje inhibitor COX-2 spolu s derivátem 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridinu • » • · · · obecného vzorce (I), pro použití při terapii, například za účelem prevence léčivem vyvolaného vzniku žaludečních vředů u savce.
Farmaceutická kompozice zahrnující jakožto farmaceuticky aktivní složky inhibitor COX-2 spolu s derivátem 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridinu obecného vzorce (I) může dále obsahovat farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla nebo adjuvans. Uvedená farmaceutická kompozice se výhodně podává orálně.
Předmětný vynález se rovněž týká orální farmaceutické kompozice pro simultánní podávání, která zahrnuje nesteroidní protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý (NO-NSAID) spolu s derivátem 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridinu obecného vzorce (I), pro použití při terapii, například za účelem prevence léčivem vyvolaného vzniku žaludečních vředů u savce.
Farmaceutická kompozice zahrnující jakožto farmaceuticky aktivní složky nesteroidní protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý (NO-NSAID) spolu s derivátem 6-karboxamidoimidazo [1 , 2 -a] pyridinu obecného vzorce (I) může dále obsahovat farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla nebo adjuvans.
Uvedená farmaceutická kompozice se výhodně podává orálně.
Předmětný vynález se rovněž týká kitu, který zahrnuje dávkovou jednotku sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující deriváty 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridinu obecného vzorce (I), deriváty (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2yl)pyrimidinu obecného vzorce (II), tricyklické deriváty imidazo[1,2-a]pyridinu obecného vzorce (III) a deriváty • · « · · · · · « ♦* · · * · · ···· · · « • · · » · · · · · · 9 v ······· « ····« · · φ « · · · · » · · ·
9« ♦ ·· · · 4» * « pyrrolopyridazinu obecného vzorce (IV) a dávkovou jednotku nesteroidního protizánětlivého léčiva(NSAID), inhibitoru COX-2, nesteroidního protizánětlivého léčiva uvolňujícího oxid dusnatý (NO-NSAID) nebo bisfosfonátu a případně návod k použití tohoto kitu.
Jako příklad nesteroidního protizánětlivého léčiva, které je vhodné pro použití podle tohoto vynálezu, je možné uvést diclofenac, diflunisal, etodolac, fenoprofen, floctafenin, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, meclofenamat, kyselinu mefenamovou, meloxicam, nabumeton, naproxen, oxaprozin, fenylbutazon, piroxicam, sulindac, tenoxicam, kyselinu tiaprofenovou a tolmetin, bez omezení na uvedené příklady.
Jako příklad inhibitoru COX-2, který je vhodný pro použití podle tohoto vynálezu, je možné uvést celebrex (celecoxib), vioxx (rofecoxib), bez omezení na uvedené příklady.
Jako příklad nesteroidního protizánětlivého léčiva uvolňujícího oxid dusnatý (NO-NSAID), které je vhodné pro použití podle tohoto vynálezu, je možné uvést léčiva popsaná ve zveřejněných mezinárodních přihláškách číslo WO 96/32946,
WO 96/35416, WO 96/38136, WO 96/39409, WO 00/50037,
WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831, WO 95/30641,
WO 97/31654, WO 99/44595 a WO 99/45004 a v patentu Spojených států amerických číslo US 6,057,347, bez omezení na uvedené příklady.
Jako příklad bisfosfonátu, který je vhodný pro použití podle tohoto vynálezu, je možné uvést alendronat, risendronat, ·· · • A · · · · « * ♦ · * · · ··«· « « · • · « A A · · · · « « ; ; ··;· * ; j ··; · ; ;. ;
»· · ·» ·· · · ·· tiludronat, ibandronat, zoledronat a etidronat, bez omezení na uvedené příklady.
Příklady provedení vynálezu
Předmět vynálezu je dále popsán pomocí níže uvedených příkladů, které je třeba chápat jako ilustrativní a nijak neomezující rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
Skupinám krys po 10 jedincích bylo orálně podáváno vehikulum, 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamidu (v dávce 0,3, 1, 3 a 10 mikromolů/kilogram) nebo ranitidin (v dávce 10 mikromolů/ kilogram). Po podání těchto dávek bylo každé kryse orálně podáno 20 miligram/kilogram indomethacinu. Po uplynutí 5 hodin od podání indomethacinu byly z krys vyjmuty žaludky, jež byly následně makroskopicky zkoumány.
Zjištěné výsledky:
Indomethacin vyvolával vznik vředů pouze v žaludečním korpusu, přičemž bachor a žaludeční dutina zůstaly nepoškozeny. Vředy v žaludečním korpusu byly označovány jako vředy o velikosti špendlíkové hlavičky (jejichž průměr byl 3 milimetry nebo méně) nebo jako vředové brázdy (jejichž průměr byl více než 3 milimetry).
2,3-Dimethyl~8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid měl ochranný účinek proti ······· · ·«··· t * ·»· · · · · 9 · · · «· « * « · 9 9 9 * žaludečním vředům, jejichž vznik je vyvolán indomethacinem. Tento ochranný účinek byl závislý na velikosti dávky a jeho charakteristickým rysem byl pokles počtu vředů o velikosti špendlíkové hlavičky a vředových brázd v žaludečním korpusu. Uvedený pokles byl statisticky významný od dávky o velikosti 3 mikromoly/kilogram, přičemž největšího poklesu bylo dosaženo při dávce 10 mikromolů/kilogram. Ranitidin nevykázal žádný účinek.
Střední počet žaludečních (korpusových) vředů, jejichž vznik byl vyvolán indomethacinem
| Skupina | Počet vředů o velikosti špendlíkové hlavičky | Počet vředových brázd |
| vehikulum | 5 | 9 |
| 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6- methylbenzylamino)imidazo- [1,2-a]pyridin-6- karboxamid (0,3 pmol/kg) | 5 | 8 |
| 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6- methylbenzylamino)imidazo- [1,2-a]pyridin-6- karboxamid (1 pmol/kg) | 5 | 9 |
| 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6- methylbenzylamino)imidazo- [1,2-a]pyridin-6- karboxamid (3 pmol/kg) | 2 | 1 |
• · • · ·*·♦ • ·» * · · · · · · · ···· · · · · * · · • ······· · ···«« * · ·*
| Skupina | Počet vředů o velikosti špendlíkové hlavičky | Počet vředových brázd |
| 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6- methylbenzylamino)imidazo- [1,2-a]pyridin-6- karboxamid (10 pmol/kg) | 0 | 0 |
| ranitidin (10 pmol/kg) | 7 | 11 |
• · » « · · · · · • · · « ► * · · · » · « * · • » · · ·«·· * · 9» • ······· · «···« · « li SM2-
Claims (20)
1. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) kde
R1 představuje (a) atom vodíku, (b) methylovou skupinu nebo (c) skupinu CH2OH;
R2 představuje (a) methylovou skupinu nebo (b) ethylovou skupinu;
R3 představuje (a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, (c) hydroxylovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo (d) atom halogenu;
2. Použití podle nároku 1, kdy v uvedeném obecném vzorci (I) představuje skupina R1 methylovou skupinu nebo skupinu CH2OH; skupina R2 představuje methylovou skupinu; skupina R3 představuje methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu; skupina R4 představuje methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu; skupina R5 představuje atom vodíku, ·· ♦**· » · φ · · ♦ « · # · • · « « · · · · 9 9 ♦
OQ · ····♦ » 9 9 ··· · « ♦ · · · · ··*·«·· • · · ·« · · 9 9 9 9 atom bromu, atom chloru nebo atom fluoru; skupiny Rs a R7 představují nezávisle na sobě (a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, (c) hydroxylovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, (d) alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, (e) halogenovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, (f) arylovou skupinu, kterou je fenylová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina nebo naftylová skupina, která může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkyl-NH- skupinu obsahující v alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, (alkyl)2-N- skupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku a kyanoskupinu, (g) arylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž uvedenou arylovou skupinou je fenylová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina nebo naftylová skupina, která může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do ♦ »·♦ • · 9 · · 9 9 ··♦· 9 · 9 ·
3. Použití podle nároku 1, kdy v uvedeném obecném vzorci (I) představuje skupina R1 (a) atom vodíku, (b) methylovou skupinu nebo (c) skupinu CH2OH;
R2 představuje (a) methylovou skupinu nebo (b) ethylovou skupinu;
R3 představuje (a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, (c) hydroxylovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo (d) atom halogenu;
·· ··· · #
··· · · • «
R4 představuje (a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, (c) hydroxylovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo (d) atom halogenu;
R5 představuje (a) atom vodíku nebo (b) atom halogenu;
R6 a R7 jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující (a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, (c) hydroxylovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, (d) alkoxylovanou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;
X představuje (a) skupinu NH nebo (b) atom kyslíku.
4 -fenylthiazol-2-ylovou skupinu;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli při prevenci žaludečních vředů, jejichž vznik je vyvolán léčivem.
4-fluorfenylovou skupinu, 1-naftylmethylovou skupinu, 4-methylthiazol-2-ylovou skupinu a
4.
Použití podle nároku 1, kdy v uvedeném obecném vzorci (I) představují skupiny R1 a R2 methylové skupiny, skupiny R3 a R4 představují stejné nebo různé alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupina R5 představuje atom vodíku, skupiny R6 a R7 jsou stejné ·· · ·· ·« ·· *··· «·· · · * · · · · ···· · · · · · « · • ····· * · · ··· ♦ · · · ··· ·· · · t · >
·« · *· ·· t· ·· nebo různé a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovanou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak v alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku a skupina X představuje skupinu NH nebo atom kyslíku.
5. Použití sloučeniny obecného vzorce (II) kde
R1, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku; a
B je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, alkoxyethylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 3 atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylethylovou ·· ···· • * · * · « * ··· • · · • · · « · · · * · · t · »« ·· skupinu, 3-trifluormethylfenylmethylovou skupinu,
6. Použití podle nároku 5, kdy všechny skupiny R1, R2 a R3 v uvedeném obecném vzorci (II) představují methylové skupiny a skupina B představuje 4-fluorfenylovou skupinu.
6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu a hydroxylovou skupinu, (h) R8-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, ve které skupina R8 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu NH2C=O~, alkyl-NHC=Oskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu (alkyl) 2-NC=O- obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-OOC- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupinu, alkyl-CO-NH- skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-OOCNH- skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-O- skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-O- skupinu obsahující od 7 do 12 atomů uhlíku, alkyl-SO- skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-S- skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-C=O- skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, ArCONHskupinu, Ar(alkyl)CONH skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu ArC=0-, skupinu NH2CONH-, skupinu alkyl-NHCONH- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu (alkyl) 2-NCONHobsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu ArNHCONH-, hydroxylovanou alkyl-Oskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a morfolinylovou skupinu; přičemž v uvedených skupinách představuje Ar fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, které mohou být případně substituované jedním nebo více substituenty vybranými
Φ· φ · · · φ φ φ • φφφφ • Φ φφ • · « · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • · · φφφ φ « · · φ · · φ · φ · · φ ·φ ·» φφ ·φ ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu a kyanoskupinu, (i) alkylovou skupinu obsahující od 7 do 12 atomů uhlíku, (j) hydroxylovou skupinu, (k) skupinu R11-alkyl-COO-alkyl obsahující v každé alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, kde R11 je skupina HOOC- nebo skupina alkyl-00C- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku.
7. Použití sloučeniny obecného vzorce (III):
kde
R1 představuje hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
R2 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
·· ·· ·· ···· * · * · · · · t · · * · · · ♦ · ······ · · • · · · · · · ·· · · · · * ·
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxyalkoxylovou skupinu obsahující v každé alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenovanou alkoxyalkoxylovou skupinu obsahující v každé alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenovanou alkylkarbonyloxylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku a karbonylovou skupinu;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli při prevenci žaludečních vředů, jejichž vznik je vyvolán léčivem.
8. Použití podle nároku 7, kdy v uvedeném obecném vzorci (III) představuje skupina R1 hydroxymethylovou skupinu; skupina R2 představuje methylovou skupinu; a skupiny R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a alkoxyalkoxylovou skupinu obsahující v každé alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku.
• ·· · ·· « ·· ·* ·· • · · · ♦ · « · · · • · · · · · · · · · · • · ···· · · · ··· · · · · • · · ·· ····· • · · · · · · · · · *
Použití sloučeniny obecného vzorce (IV) kde
R1 představuje 1-propenylovou skupinu, 2-propenylovou skupinu, 1-butenylovou skupinu, 2-butenylovou skupinu, 2-methyl-2-propenylovou skupinu, 3-fenyl-2propenylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu nebo 2-methylcyklopropylmethylovou skupinu;
R5 představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná atomem halogenu;
A představuje methylenovou skupinu; a
X je atom kyslíku;
při prevenci žaludečních vředů, jejichž vznik je vyvolán léčivem.
Použití podle nároku 9, kdy v uvedeném obecném vzorci (IV) skupina R1 představuje 2-methylcyklopropylmethylovou skupinu; skupina R5 představuje p-fluorfenylovou skupinu; skupina A představuje methylenovou skupinu a skupina X představuje atom kyslíku.
9 9 · 9 · * • · * · · 9 · • 9 « · • 9 99
9 9 999· · 9 9 999
·· • · » ♦ · * · · * * ··<* * · ♦ · · 9 · • ····*·< · ··**« · · ··· · · · » t · · • · « · · · » · · » ·
R4 představuje (a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, (c) hydroxylovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo (d) atom halogenu;
R5 představuje (a) atom vodíku nebo (b) atom halogenu;
R6 a R7 jsou nezávisle vybrané substituenty obsahující uhlík, vodík, dusík, kyslík, síru, selen, fosfor a atomy halogenu, díky nimž je molekulová hmotnost sloučeniny obecného vzorce (I) <600;
X představuje (a) skupinu NH nebo (b) atom kyslíku, nebo její farmaceuticky přijatelné soli při prevenci žaludečních vředů, jejichž vznik je vyvolán léčivem.
10.
·<
·*« ···· ·· · • · · · · ♦ · · β · · • ···«··· · ···«· · · ··· · · · · · · · • · · ·· ·· · * · ·
11.
12 .
13.
14.
Kombinace pro simultánní, postupné nebo oddělené použití při terapii, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu definovanou v kterémkoli nároku 1 až 10 a nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID).
Kombinace pro simultánní, postupné nebo oddělené použití při terapii, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu definovanou v kterémkoli nároku 1 až 10 a inhibitor COX-2.
Kombinace pro simultánní, postupné nebo oddělené použití při terapii, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu definovanou v kterémkoli nároku 1 až 10 a nesteroidní protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý (NO-NSAID).
Kombinace pro simultánní, postupné nebo oddělené použití při terapii, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu definovanou v kterémkoli nároku 1 až 10 a bisfosfonát.
15.
Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že zahrnuje kombinaci podle kteréhokoli z nároků 11 až 14 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
První a druhá farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že uvedená první farmaceutická kompozice zahrnuje sloučeninu definovanou v kterémkoli z nároků 1 až 10 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, přičemž uvedená druhá farmaceutická kompozice zahrnuje
16.
17.
18.
19.
·· · ·· ·« *» ···· ··· « · · · · · · ···· · · · · ·· ·
3q · · ···· · · · ··· · · · ·
O ········*· • · · · · ·· · · · · nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID), inhibitor COX-2, bisfosfonát nebo nesteroidní protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý (NO-NSAID) a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
Kit vyznačující se tím, že zahrnuje dávkovou jednotku sloučeniny definované v kterémkoli z nároků 1 až 10 a dávkovou jednotku nesteroidního protizánětlivého léčiva(NSAID), inhibitoru COX-2, nesteroidního protizánětlivého léčiva uvolňujícího oxid dusnatý (NO-NSAID) nebo bisfosfonátu a případně návod k použití tohoto kitu.
Použití sloučeniny definované v kterémkoli z nároků 1 až 10 pro výrobu léčiva pro prevenci žaludečních vředů, jejichž vznik je vyvolán léčivem.
Způsob prevence žaludečních vředů, jejichž vznik je vyvolán léčivem, vyznačující se tím, že zahrnuje simultánní, oddělené nebo postupné podávání sloučeniny definované v kterémkoli z nároků 1 až 10, jakožto aktivního činidla, a nesteroidního protizánětlivého léčiva(NSAID), inhibitoru COX-2, nesteroidního protizánětlivého léčiva uvolňujícího oxid dusnatý (NO-NSAID) nebo bisfosfonátu savci.
Orální farmaceutická kompozice v jednotkové dávkové formě pro prevenci žaludečních vředů, jejichž vznik je vyvolán léčivem, vyznačující se tím, že zahrnuje buď nesteroidní protizánětlivé léčivo(NSAID), inhibitor COX-2, nesteroidní protizánětlivé léčivo uvolňující oxid
20.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0100798A SE0100798D0 (sv) | 2001-03-08 | 2001-03-08 | New use |
| SE0103291A SE0103291D0 (sv) | 2001-10-03 | 2001-10-03 | New use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032398A3 true CZ20032398A3 (cs) | 2004-02-18 |
Family
ID=26655407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032398A CZ20032398A3 (cs) | 2001-03-08 | 2002-03-05 | Nové použití derivátů 6-karboxamidoimidazo [1,2-a] pyridinu |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040082605A1 (cs) |
| EP (1) | EP1370261A2 (cs) |
| JP (1) | JP2004520422A (cs) |
| KR (1) | KR100904599B1 (cs) |
| CN (1) | CN1496259A (cs) |
| BG (1) | BG108144A (cs) |
| BR (1) | BR0207762A (cs) |
| CA (1) | CA2440100A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032398A3 (cs) |
| EE (1) | EE05234B1 (cs) |
| IL (1) | IL157461A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03007888A (cs) |
| NO (1) | NO20033919L (cs) |
| SK (1) | SK10982003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002069968A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6852739B1 (en) * | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| CA2493618A1 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
| KR20050052500A (ko) * | 2002-09-19 | 2005-06-02 | 쉐링 코포레이션 | 사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 이미다조피리딘 |
| WO2004026872A1 (en) * | 2002-09-19 | 2004-04-01 | Schering Corporation | Pyrazolopyridines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| BRPI0407541A (pt) * | 2003-02-17 | 2006-02-14 | Altana Pharma Ag | combinações e uso de compostos farmaceuticamente ativos selecionados |
| WO2011102460A1 (ja) * | 2010-02-19 | 2011-08-25 | 学校法人関西医科大学 | 胃潰瘍の予防又は治療剤、経口投与薬、及び胃潰瘍の予防又は治療剤の製造方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT290523B (de) * | 1962-01-05 | 1971-06-11 | Merck & Co Inc | Verfahren zur Herstellung neuer α-(3-Indolyl)-carbonsäuren |
| ZA81219B (en) * | 1980-01-23 | 1982-01-27 | Schering Corp | Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0068378B1 (en) * | 1981-06-26 | 1986-03-05 | Schering Corporation | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3922387A1 (de) * | 1989-07-07 | 1991-01-17 | Kali Chemie Pharma Gmbh | N-benzyl-n-((1s,5s)-6,6-dimethylbicyclo/3.1.1/hept-2-ylaethoxy-aethyl)-morpholinium-salze enthaltende gastroprotektiv wirksame pharmazeutische zubereitungen |
| IN171746B (cs) * | 1989-11-02 | 1992-12-26 | Mcneil Ppc Inc | |
| KR920002148A (ko) * | 1990-07-03 | 1992-02-28 | 안드레아 엘. 콜비 | 비스테로이드계 소염제에 의해 유발된 위장 증상을 완화시키기 위한 약제 조성물 및 이를 완화시키는 방법 |
| DE69228738D1 (de) * | 1991-12-06 | 1999-04-29 | Glaxo Group Ltd | Zusammensetzungen zur Behandlung von entzündlichen Zuständen oder Analgesie, die Ranitidin Wismuth Citrat und einen NSAID enthalten |
| EP0971922B1 (en) * | 1997-03-24 | 2004-04-28 | ALTANA Pharma AG | Tetrahydropyrido compounds |
| SE9801526D0 (sv) * | 1998-04-29 | 1998-04-29 | Astra Ab | New compounds |
| US6436953B1 (en) * | 1998-09-23 | 2002-08-20 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Tetrahydropyridoethers |
| PT1173439E (pt) * | 1999-04-17 | 2003-10-31 | Altana Pharma Ag | Haloalcoxi imidazonaftiridinas |
-
2002
- 2002-03-05 BR BR0207762-0A patent/BR0207762A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-05 SK SK1098-2003A patent/SK10982003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-03-05 EE EEP200300434A patent/EE05234B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-03-05 CZ CZ20032398A patent/CZ20032398A3/cs unknown
- 2002-03-05 CA CA002440100A patent/CA2440100A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-05 IL IL15746102A patent/IL157461A0/xx unknown
- 2002-03-05 MX MXPA03007888A patent/MXPA03007888A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-05 CN CNA028061098A patent/CN1496259A/zh active Pending
- 2002-03-05 WO PCT/SE2002/000375 patent/WO2002069968A1/en active Application Filing
- 2002-03-05 JP JP2002569143A patent/JP2004520422A/ja active Pending
- 2002-03-05 EP EP02701851A patent/EP1370261A2/en not_active Withdrawn
- 2002-03-05 KR KR1020037011676A patent/KR100904599B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-03-05 US US10/469,906 patent/US20040082605A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-09-01 BG BG108144A patent/BG108144A/xx unknown
- 2003-09-04 NO NO20033919A patent/NO20033919L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-08-04 US US12/185,514 patent/US20090170854A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20040007461A (ko) | 2004-01-24 |
| NO20033919D0 (no) | 2003-09-04 |
| US20090170854A1 (en) | 2009-07-02 |
| BR0207762A (pt) | 2004-06-01 |
| EE200300434A (et) | 2003-12-15 |
| BG108144A (en) | 2004-09-30 |
| MXPA03007888A (es) | 2003-12-04 |
| WO2002069968A8 (en) | 2003-04-17 |
| WO2002069968A1 (en) | 2002-09-12 |
| EE05234B1 (et) | 2009-12-15 |
| CA2440100A1 (en) | 2002-09-12 |
| KR100904599B1 (ko) | 2009-06-25 |
| CN1496259A (zh) | 2004-05-12 |
| NO20033919L (no) | 2003-09-04 |
| US20040082605A1 (en) | 2004-04-29 |
| EP1370261A2 (en) | 2003-12-17 |
| SK10982003A3 (sk) | 2004-02-03 |
| IL157461A0 (en) | 2004-03-28 |
| JP2004520422A (ja) | 2004-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2325913C2 (ru) | Применение золедроновой кислоты, ее солей, гидратов и способ антиноцицептивного или антиаллодинического лечения боли, способ лечения невропатической боли | |
| Nakamura et al. | Contrast between effects of aminobisphosphonates and non-aminobisphosphonates on collagen-induced arthritis in mice. | |
| RU2000113729A (ru) | Гетероциклические соединения для ингибирования секреции желудочной кислоты, способы их получения и их фармацевтические компоозиции | |
| US20090209493A1 (en) | Combination therapy comprising a bisphosphonate and a hmg-coa reductase inhibitor | |
| SK160994A3 (en) | Compositions for the treatment of arthritis containing phosphonates and nsaid | |
| US20090170854A1 (en) | New Use | |
| CZ20014289A3 (cs) | Nové pouľití sloučenin jako antibakteriálních činidel | |
| WO1999067809A9 (en) | Compositions and methods for inhibiting bone resorption | |
| PL189716B1 (pl) | Zastosowanie inhibitora H+, K+-ATPazy | |
| NZ508507A (en) | Method for inhibiting bone resorption | |
| CA2223400A1 (en) | Bisphosphonates prevent bone loss associated with immunosuppressive therapy | |
| EP1175904B1 (en) | Alendronate for use in the treatment of osteoporosis | |
| US6426369B1 (en) | Oxethazaine as antimicrobial agent | |
| GB2336311A (en) | Bisphosphonate Dosing Regimen | |
| CA2215160A1 (en) | Low dose ridogrel formulations and their use for the treatment of inflammatory bowel diseases | |
| AU2002235080A1 (en) | New use | |
| JP2021510713A (ja) | 腔内適用による結直腸がんの細菌プロモーターを排除するための組成物 | |
| JP2000080031A (ja) | 抗菌剤 | |
| WO2005056019A1 (ja) | 悪性黒色腫治療剤 | |
| JP2000080030A (ja) | 肉芽腫予防・治療剤 | |
| PL178713B1 (pl) | Środek farmaceutyczny o działaniu przeciwnowotworowym | |
| AU3400699A (en) | Improved method for eradication of Helicobacter Pylori | |
| IL153109A (en) | An effective pharmaceutical composition for inhibiting bone resorption in humans containing alendronic acid or its acceptable pharmaceutical salt or mixture |