JP2003517434A - ヒドロキシオメプラゾール組成物及びその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ヒトの潰瘍を治療するためにヒドロキシオメプラゾールを用いる方法及び組成物が開示されている。ヒドロキシオメプラゾールは、オメプラゾールに比べて、少ない薬剤同士の相互作用という負担と、より予見可能な投薬条件を発揮する。ヒドロキシオメプラゾールはまた、胃食道逆流性疾患や、その他ゾリンジャー・エリソン症候群のような胃の分泌過多に関連する病状の治療にも有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の技術分野 本発明は、ヒドロキシオメプラゾール（hydroxyomeprazole ）を含んだ組成物
に関するものである。本発明はまた、潰瘍を治療及び予防し、胃の分泌過多に関
連するその他の症状を治療し、乾癬を治療する方法に関するものである。

【０００２】 発明の背景 オメプラゾール（式Ｉ）は、経口的に活性な、薬効性の、非可逆性のＨ⁺，Ｋ⁺ −ＡＴＰアーゼ阻害剤である。

【０００３】

【式１】

【０００４】 このものは Astra Merck Inc. から遅延放出性（delayed release ）カプセル
剤、プリロセック（Prilosec）〔登録商標〕の形状で商業的に入手し得る。この
化合物は、胃の「プロトンポンプ」阻害剤（"proton pump" inhibitors）として
知られている化合物群の一つである。これらの化合物は、弱い有機塩基類であり
、血漿から胃壁細胞の酸含有細胞内小管（intracellular canaliculi）へ受動的
に拡散する。これらの小管の内腔に見られる低ｐＨでは、プロトン化化合物は転
位してピリジニウム・サルフェンアミド類を形成し、そのものは、細胞内小管を
縁どる膜に局在するＡＴＰアーゼに存在するスルフヒドリル基と反応する。この
スルフヒドリル基のアルキル化によって、Ｋ⁺ イオンと交換する形でＨ⁺ の内腔
への分泌に触媒的に働くこの酵素の能力は阻害される。この阻害によって、壁細
胞による胃腔内への塩酸の分泌における全体としての減少を生じ、胃内のｐＨは
上昇する。胃の酸度減少の結果として、タンパク質分解酵素ペプシンの活性もい
ちじるしく減少する。プロトンポンプは酸形成の最終段階であり、この群の化合
物は会合Ｈ⁺，Ｋ⁺−ＡＴＰアーゼと共有結合していることから、強く長い胃酸分
泌阻止を達成することができる。

【０００５】 プロトンポンプ阻害剤はまた、乾癬治療に有用であることが報じられている。
（ＰＣＴ出願、ＷＯ95/18612号を参照。）

【０００６】 ラセミ体オメプラゾールのＣ_max は、ヒトにおいて約 0.5ないし 3.5時間であ
り、血清中半減寿命は約30ないし60分である。ただし、これは以下に論じるよう
にきわめて可変的である。ヒトの血清における主要な代謝物は、５−ヒドロキシ
オメプラゾール（式II）〔以下、本明細書ではヒドロキシオメプラゾールと呼ぶ
〕及びオメプラゾール・スルホン（式III）である。

【０００７】

【式２】

【０００８】

【式３】

【０００９】 二つの主要な一次代謝物、オメプラゾール・スルホン及び５−ヒドロキシオメ
プラゾールは、それぞれ、チトクロムＰ４５０の３Ａ（ＣＹＰ３Ａ）及び２Ｃ１
９（ＣＹＰ２Ｃ１９）によって形成される。両代謝物はさらに代謝を受けて、そ
れぞれＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａによって共通の代謝物である５−ヒドロキ
シオメプラゾール・スルホンとなる。すなわち、両ＣＹＰ酵素は、順次に（しか
し交互に）、オメプラゾール代謝に関与する。ＣＹＰ２Ｃ１９、すなわちＳ−メ
フェニトイン・ヒドロキシラーゼは、ヒト個体群では多形的に発現する。その突
然変異対立遺伝子（mutant allele ）は劣性特性（recessive trait ）を構成す
る。その突然変異の同形接合性担体（homozygous carrier）はまったくＣＹＰ２
Ｃ１９を欠いており、貧代謝系（poor metabolizer）（ＰＭ）と呼ばれている。
「正常な」対立遺伝子のための同形接合性及び異形接合性を持つヒトは富代謝系
（extensive metabolizer ）（ＥＭ）である。もう一つの酵素であるＣＹＰ３Ａ
の遺伝的欠如は、ヒトの個体群では実証されていない。

【００１０】 ラセミ体オメプラゾールの個々の鏡像異性体（enantiomer ）は、ＣＹＰ２Ｃ
１９によっては、それぞれ異なった状態で代謝される。（＋）オメプラゾールは
急速にヒドロキシ化されるが、（−）体はそうではない。ラセミ体オメプラゾー
ルの個々の鏡像異性体は、ＣＹＰ３Ａ４によっては、それぞれ異なった状態で代
謝されることはないようであり、両鏡像異性体は似たような速度でその非キラル
スルホンにまで酸化される。このことによって、貧代謝系と富代謝系との間では
、血清中代謝物濃度の姿に相違が生じてくる。貧代謝系においては（＋）−オメ
プラゾール／（＋）−ヒドロキシオメプラゾールの平均８時間ＡＵＣ比は、富代
謝系における対応数値よりも30倍高く、オメプラゾール・スルホンの８時間ＡＵ
Ｃは10倍よりも多く高い。

【００１１】 オメプラゾールの利点を備え、患者個体群においてこれまでより予見可能な投
薬計画（dosage regimen）を提供し得る、かつ、薬剤同士の相互作用の機会の減
じられた化合物を見つけることが望ましい。

【００１２】 発明の要旨 本発明は、胃、十二指腸及び食道の潰瘍、胃食道逆流性疾患、ゾリンジャー・
エリソン症候群（Zollinger-Ellison Syndrome）、ならびに胃酸分泌の阻止作用
によって生じるだろうようなものを含むその他の疾病を治療するためのヒドロキ
シオメプラゾールの使用に関するものである。ヒドロキシオメプラゾールは、胃
のプロトンポンプと会合したＨ⁺，Ｋ⁺−ＡＴＰアーゼを阻害し、それによる胃酸
の壁細胞からの分泌を阻止し、胃の分泌過多に伴う疾患の治療法となる。本発明
はまた、ヒドロキシオメプラゾールを用いる乾癬の治療方法に関するものである
。ヒドロキシオメプラゾールは、患者個体群においてこれまでより予見可能な投
薬条件を与え、チトクロムＰ４５０の２Ｃ１９酵素系が必要とする酸化的代謝を
避けることによって、薬剤同士の相互作用の機会を減じられる。 本発明はまた、ヒドロキシオメプラゾールを含んだある種の医薬用組成物に関
するものである。

【００１３】 発明の詳細な記述 本組成物及び方法における活性化合物はヒドロキシオメプラゾールである。ラ
セミ体ヒドロキシオメプラゾールの調製法は Renbergら〔Drug Metabolism and Disposition , 17:1, 69-76 (1989) 〕によって報じられており、その記述をここ
に引用して本明細書の一部となす。化学的には、本発明化合物は、２−［［（５
−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］ス
ルフィニル−［１Ｈ］−ベンズイミダゾール（式II）であり、以下これをヒドロ
キシオメプラゾールと称する。ヒドロキシオメプラゾールは現在のところ商業的
に入手可能ではない。

【００１４】 ヒドロキシオメプラゾールはそのスルホキサイド硫黄において不斉中心を有し
、二つの鏡像異性体を生み出している。本明細書の記載を通じて、この言葉に別
段の修飾のない限り、ヒドロキシオメプラゾールは（＋）鏡像異性体、（−）鏡
像異性体、及びこれら２つの任意の混合物を含むものである。親化合物であるオ
メプラゾールの個々の鏡像異性体の調製は文献に記載されているが、ヒドロキシ
オメプラゾールの鏡像異性体はこれまで、クロマトグラム上のピークとして確認
されている記載にとどまる。ヒドロキシオメプラゾールの個々の鏡像異性体は、
ランソプラゾール（lansoprazole）についてＰＣＴ出願、ＷＯ 9602535号及び 9
617077号に記載の操作方法と類似の様式で、そのチオエーテル先駆体の不斉酸化
、ならびにラセミ体の生還元による鏡像異性体の一方又は他方の除去によって得
ることができる。これら二つの記載をここに引用して本明細書の一部分となす。
このチオエーテル先駆体は Renberg（先述）の方法によって得ることができる。

【００１５】 ラセミ体ヒドロキシオメプラゾールあるいはその鏡像異性体のいずれかの生体
内試験、又はヒトの個体への投与について報告した文献は見当たらない。単離し
た胃の腺におけるアミノピリンの吸収に対するオメプラゾール及びラセミ体ヒド
ロキシオメプラゾールの阻止効果が報じられている。ラセミ体オメプラゾールの
ＩＣ₅₀は 0.48 μM であり、ラセミ体ヒドロキシオメプラゾールのＩＣ₅₀は 33
μM であった。Renberg ら〔Drug Metabolism and Disposition, 17:1, 69-76 (
1989)〕は、ヒトにおけるオメプラゾールによる治療への薬学的応答に対するラ
セミ体ヒドロキシオメプラゾールの寄与は恐らく微々たるものであろう、と結言
している。

【００１６】 ヒドロキシオメプラゾールは、胃、十二指腸及び食道の潰瘍、胃食道逆流性疾
患、ゾリンジャー・エリソン症候群、乾癬、及び、Ｈ⁺，Ｋ⁺−ＡＴＰアーゼに対
する阻害作用から生じるだろうようなものを含めて、これらの治療に対して、オ
メプラゾールよりも少ない、あるいは厳しさの小さい有害副作用、オメプラゾー
ルよりも少ない薬剤同士の相互作用の可能性、またオメプラゾールより予見可能
な投薬条件を示しつつ、効果的な治療法を提供するという点で、優れた薬剤であ
ることが今や発見された。オメプラゾールの有害な副作用には、肝細胞新生物、
胃のカルシノイド、頭痛、下痢及び皮膚変質などが含まれる。

【００１７】 本発明は、潰瘍症状の緩和に十分な量のヒドロキシオメプラゾール、あるいは
その医薬的に容認し得る塩を、その治療の必要なヒトに投与することを包含する
、潰瘍の治療方法を包括する。

【００１８】 本発明はまた、医薬的に容認し得る経口投与用担体と、薬効量のヒドロキシオ
メプラゾール、あるいはその医薬的に容認し得る塩とを包含する、抗潰瘍治療の
必要なヒトを治療するための経口抗潰瘍性組成物を包括する。好ましくは、この
組成物は錠剤又はカプセル剤の形状にあり、その錠剤又はカプセル剤の中のヒド
ロキオメプラゾールの量は、好ましくは約 100-500 mg である。

【００１９】 本発明はさらに、胃食道逆流性疾患を治療する方法、及び胃の分泌過多によっ
て生じる、あるいはそれに起因する症状を治療する方法を包括する。ヒトの分泌
過多に伴う症状は、ゾリンジャー・エリソン症候群を含むが、これに限定される
ものではない。 本発明はさらに、乾癬を治療する方法を包括する。

【００２０】 ヒドロキシオメプラゾールの活用によって、投薬量の予見性が強化され、治療
係数が改善される。特に、ヒドロキシオメプラゾールは、オメプラゾールの場合
よりも、いわゆる富代謝系と貧代謝系との間で患者個体群における変動が少ない
ことがわかる。

【００２１】 ここで用いる「潰瘍の治療」なる言葉は、そのような病状を治療し、又は緩和
し、沈静化させ、それによって吐き気、胸焼け、食後の痛み、嘔吐、及び下痢な
どの症状を軽減させることを意味する。

【００２２】 ここで用いる「ヒトにおける胃食道逆流性疾患の治療方法」なる言葉は、胃の
内容物の食道への逆流によって生じる病状を治療し、緩和し、又は沈静化させる
ことを意味する。

【００２３】 ここで用いる「ヒトにおける胃の分泌過多によって生じる、あるいはこれに起
因する病状を治療する」なる言葉は、分泌過多に伴うこのような疾病を治療し、
緩和し、又は沈静化させ、それによって前述のような状態の症候を軽減させるこ
とを意味する。ゾリンジャー・エリソン症候群は分泌過多によって生じる、ある
いはこれに起因する病状の内に入る。

【００２４】 ここで用いる「乾癬の治療」なる言葉は、この病状を治療し、緩和し、又は沈
静化させ、それによって痒み、皮膚スケーリング（epidermal scaling ）、痒疹
及び灼熱感などの症状を軽減させることを意味する。

【００２５】 ここに用いる「光学的に純粋な」なる言葉は、組成物が少なくとも90重量％の
一つの鏡像異性体と、10重量％又はそれ未満の他方の鏡像異性体との含むことを
意味する。さらに好ましい態様では、「実質的に光学的に純粋な」なる言葉は、
組成物が少なくとも99重量％の一つの鏡像異性体と、１％又はそれ未満の反対鏡
像異性体とを含むことを意味する。最も好ましい態様では、ここで用いる「実質
的に光学的に純粋な」なる言葉は、組成物が99重量％より高い単一の鏡像異性体
を含むことを意味する。これらのパーセンテージは組成物中のヒドロキシオメプ
ラゾールの全量を基準にしたものである。

【００２６】 疾患の急性処置又は慢性処置におけるヒドロキシオメプラゾールの予防的用量
又は治療的用量の規模は、治療すべき病状の厳しさと投与経路によって違ってく
るだろう。服用量及び恐らく服用頻度もまた、患者個体の年令、体重及び反応に
応じて違ってくるだろう。一般に、ここに記載の病状に対するヒドロキシオメプ
ラゾールの一日当たり全用量の範囲は、一回用量あるいは分割用量で約 50 mgな
いし約 1500 mgである。好ましくは、一日当たり用量の範囲は、一回用量あるい
は分割用量で約500 mgないし約 1000 mgとなるべきであろう。患者の処置におい
て、治療は比較的低い用量で、恐らく約 50 mgで開始し、患者の全般的な反応に
応じて約 1000 mg又はそれ以上まで増加するべきであろう。小児及び65才を越え
る患者、ならびに腎機能又は肝機能に障害を持つ者には、最初に低用量を施し、
個体の反応及び血液レベルに基づいて力価を測定することがさらに推奨される。
この分野の熟練者に明らかなように、場合によってはこれらの範囲を越える投薬
量を用いる必要があるかも知れない。さらには、臨床医や治療医は、個別の患者
の反応に関連して、どのように、またいつ、治療を中断し、調節し、あるいは終
了するかを承知しているだろうことは明かである。「潰瘍を緩和し、又は沈静化
させるに十分な量」、「胃食道逆流性の症状を緩和するに十分な量」、「胃の分
泌過多を緩和するに十分な量」、及び「乾癬の治療に十分な量」なる言葉は、前
述のような投薬量及び服用頻度の計画によって対応することができる。

【００２７】 胃の抗分泌剤ならびに血漿ガストリン上昇剤の両者としてのヒドロキシオメプ
ラゾールの相対的活性、力価、及び特異性は、Decktor ら〔J. Pharmacol. Exp.
Ther. 249, 1-5 (1989)〕の方法に従って動物による薬理学的研究によって判定
することができる。この試験は、相対的活性、力価の測定、ならびに、特異性と
いう尺度を通じての治療係数の測定を提供する。胃への外套管を植え込んだ、絶
食させたラットに、（＋）ヒドロキシオメプラゾール、（−）ヒドロキシオメプ
ラゾール又はラセミ体の一回分の経口又は非経口投与量を与え、１時間後に、４
時間に渡って胃液を収集する。各試料について酸の排出とｐＨを判定する。各化
合物について用量反応評価（dose response evaluation）を実施して、酸の排出
を少なくとも95％阻止し、胃のｐＨを 7.0以上に保つ最低用量を測定する。最初
の系列の試験で選ばれた用量で処理された第２のラット群について血漿ガストリ
ンのレベルを測定する。投薬後５時間間隔で分析用に血液試料を採取し、ガスト
リン反応についてピークレベルならびに曲線下面積分析（area-under-the-curve
analysis ）の両者を行う。スチューデント"t" テストを用いてこれらの反応を
統計学的に解析して、等価抗分泌薬量（equivalent antisecretory doses）がガ
ストリン反応に差異を示すかどうかを評価する。

【００２８】 ヒドロキシオメプラゾールの有効投薬量を患者に与えるためには、任意の適切
な投与経路を採用することができる。直腸、非経口（皮下、筋肉内、静脈）、経
皮、及びその他の投与形式が可能であるが、経口投与が好ましい。経口投薬形式
は、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル剤、及びその他を含む。

【００２９】 本発明の医薬用組成物は、活性成分としてのヒドロキシオメプラゾール、ある
いはその医薬的に容認し得る塩を包含するが、医薬的に容認し得る担体、ならび
に場合に応じてその他の治療用成分をも含むことができる。

【００３０】 「医薬的に容認し得る塩類」あるいは「その医薬的に容認し得る塩」なる言葉
は、医薬的に容認し得る非毒性の塩基から造られる塩類をいう。本発明化合物は
弱酸であり、低ｐＨでは不安定であるから、塩類は、無機及び有機の塩基を含む
医薬的に容認し得る非毒性の塩基から調製することができる。本発明化合物のた
めの、適切な医薬的に容認し得る塩基の付加塩は、アルミニウム、カルシウム、
リチウム、、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、チタニウム、及び亜鉛など
の金属塩、あるいは、リジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロ
プロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ
−メチルグルカミン）及びプロカインなどから得られる有機塩を含む。ナトリウ
ム塩が好ましい。

【００３１】 本発明組成物は、懸濁液、溶液、エリキシル剤、及び固形の投薬形態を含む。
経口用固形調剤（粉剤、カプセル剤、錠剤など）の場合は、澱粉、糖類、微結晶
性セルローズ、希釈剤、粒状化剤、滑剤、バインダー、崩壊剤、及びその他のよ
うな担体が適当であり、経口用液状調剤よりも経口用固形調剤の方が好ましい。
この組成物にマンニトールを含ませたり、カルシウム及びマグネシウムの塩基性
塩を含ませたりすれば、良好な安定性を保った錠剤やカプセル剤を調製すること
ができることが知られている。ヒドロキシオメプラゾールの酸不安定性から、経
口用固形投薬形態を腸溶性又は遅延放出性の被覆剤で被覆することが一般に有利
である。これは、標準的な水系又は非水系技術によって達成することができる。
ヒドロキシオメプラゾールに適した経口投薬形態は、合衆国特許第 5,035,899号
、及びＰＣＴ出願、ＷＯ 96/01624 号、ＷＯ 97/12580 号、及びＷＯ 97/25030
号に記載されており、これらの記載を引用して本明細書の一部分となす。

【００３２】 前述のような平凡な投薬形態のほかに、本発明化合物はまた、本分野でよく知
られている放出制御製剤（controlled release formulation）として投与するこ
ともできる。直腸投与に適した組成物は欧州特許出願第645140号に記載されてお
り、この記載を引用して本明細書の一部分となす。

【００３３】 経口投与に適した本発明の医薬用組成物は、カプセル剤、カシェ剤、錠剤など
のような個別化単位として、予め定められた量の活性成分を、粉状又は粒状とし
て、あるいは水性液状物、非水性液状物中の溶液又は懸濁液、水中油型乳化液、
又は油中水型乳化液として含んでいる形で提供することができる。このような組
成物は、任意の薬局的方法によって調製することができるが、いずれの方法も、
この活性成分を、一種又はそれ以上の必要成分である担体と組み合わせる行程を
含む。一般に、本組成物は、活性成分を液状担体又は微細粉末化固形担体、ある
いはそれらの両者と均一に、かつ緊密に混合し、次いで、必要に応じて製品を所
望の調剤に成形して調製される。

【００３４】 例えば、場合により一つ又はそれ以上の補助的成分と共に、圧縮あるいは成形
によって錠剤を調製することができる。粉末状又は微粒状などの自由流動形態の
活性成分を、場合によりバインダー、滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤もしくは
分散剤と混合して、適当な機械で圧縮することによって圧縮錠剤を調製すること
ができる。不活性液状希釈剤で湿潤化させた粉末状の本化合物の混合物を適当な
機械で成形することによって成形錠剤を造ることができる。各錠剤やカプセル剤
は約100 mgないし500 mgの活性成分を含むことが望ましい。

【００３５】 好ましくは被覆用ポリマーの水性分散液でこの錠剤を噴霧被覆することによっ
て、ポリアクリレート系の Eudragit L 〔登録商標〕、 Eudragit S 〔登録商標
〕シリーズなどの腸溶被覆を適用する。賦型剤に対する、あるいは錠剤の最終重
量に対する活性成分の比率を変更することによって他の力価の錠剤を調製するこ
とができる。経口ならびに非経口の徐放性薬剤放出系（ sustained release dru
g delivery system ）は本分野の熟練者によく知られており、経口投与用や非経
口投与用の薬剤の徐放を達成する一般的方法は、例えば Remington: The Scienc e and Practice of Pharmacy のような任意の標準的薬学教科書で見つけることが
できる。「徐放性薬剤放出系」と題する Remington書第19版の第94章には、さら
に一般的なタイプの経口及び非経口の徐放性投薬形態が記載（ 1660-1675頁）さ
れており、この記載を引用して本明細書の一部分となす。

【００３６】 非経口投与用製剤には水性又は非水性の滅菌注射用溶液が含まれ、このものは
、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、ならびに、注射を受けようとする患者の血液と製
剤とを等浸透性にするような溶質を含んでいてもよい。非経口投与用製剤にはま
た、水性又は非水性の滅菌懸濁液が含まれ、このものは懸濁剤及び濃厚化剤を含
んでいてもよい。この製剤は、例えば密封したアンプルやバイアルなど、複数回
投与分用容器の一回投与分として提供することができ、また、使用直前に例えば
食塩水、燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）及びその他などの滅菌液状担体を添加しさ
えすればよいような、凍結乾燥条件で貯蔵することもできる。前述のような種類
の粉末、微粒及び錠剤の滅菌物から即時調製注射用溶液及び同懸濁液を調製する
こともできる。

【００３７】 ココアバターやポリエチレングリコールなどの普通の担体を用いた座薬として
、直腸投与用製剤を提供することもできる。

【００３８】 例えば口腔用や舌下用など、口からの局所投与用製剤には、蔗糖とアラビアゴ
ム又はトラガカントゴムなどの芳香基質中に本活性成分を含んだ薬用ドロップや
、ゼラチン及びグリセリン又は蔗糖及びアラビアゴムなどの基質に本活性成分を
含んだ香錠が含まれる。

【００３９】 好ましい単位投与量製剤は、以下に述べるように、本活性成分の有効用量、あ
るいはその適当な区分を含むものである。

【００４０】 本発明組成物の調製法を詳細に記述した以下の実施例を参照して、本発明をさ
らに明かにする。原料及び方法の両者について、本発明から逸脱することなく多
くの改変を実行し得ることは、本分野の熟練者にとって明かであろう。

【００４１】 実施例 実施例１−250 mg錠 ─────────────────────────── １錠当たりの組成 ヒドロキシオメプラゾール 250 mg クロスカルメロース（croscarmellose） 60 mg コロイド状シリカ 8 mg ステアリン酸マグネシウム 1 mg 微結晶状セルロース 190 mg クロスカルメロース 15 mg タルク 10 mg 合計 534 mg

【００４２】 実施例１ ヒドロキシオメプラゾールとシリカ（二酸化珪素）とを乾燥状態で混合し、ク
ロスカルメロースの最初の区分を添加し、この混合物をさらに乾燥状態で混合す
る。ステアリン酸マグネシウムを添加し、乾燥状態で混合し、この混合物をロー
ラーコンパクター及びミルに通す。得られた乾燥微粒物を残余の３成分と混合し
、圧縮して錠剤にする。

【００４３】 実施例２−200 mg 錠 ───────────────────────────── 単位投薬量当たりの組成 ヒドロキシオメプラゾール 200 mg ゼラチン化前澱粉 200 mg 微結晶状セルロース 25 mg ポビドーン 15 mg コスカルメロース（coscarmellose ） 10 mg ステアリン酸マグネシウム 3.75 mg ＦＤ＆Ｃイエロー＃２レーキ 2.5 mg 水 （5 mL） 合計 456.25 mg

【００４４】 実施例２ 前記の成分を、前記の割合で、高剪断性ミキサー中で、均質な微粒物が得ら
れるまで十分混合する。この混合物を、所望の硬さに達するまで真空下に40℃で
トレイ乾燥させる。この微粒物を、スクリーンミルを用いて60メッシュ未満に粉
砕し、錠剤に圧縮する。

【００４５】 実施例３−腸溶被覆剤 ──────────────────────────────── 腸溶被覆剤組成 Eudragit L-30D 138 mg（固形分 41.4 mg） タルク 4.1 mg ポリエチレン・グリコール 5000 12.4 mg トウィーン 80 2.1 mg 水 250 μl 実施例２で得られた錠剤をパン・コーター中で、ここに示されている腸溶被覆
用組成物で被覆することによって、腸溶錠剤が得られる。

【００４６】 実施例４−注射用水性懸濁液 以下の原料から懸濁用媒質を調製 ─────────────────────────── ポリエチレン・グリコール 4000 30 gm 塩化カリウム 11.2 gm ポリソルベート 80 2 gm メチルパラベン 0.2 gm 注射用量の水 1000 mL

【００４７】 この水の大部分量にパラベンを添加し、撹拌及び65℃への加熱によって溶解さ
せる。得られた溶液を室温に冷却し、残余の成分を添加して溶解させる。次いで
、必要な用量にするための残りの水を添加し、この溶液を濾過して滅菌させる。
次いで、こうして調製した滅菌媒質を、予め粒度を約10ミクロン未満に落とし、
エチレン・オキサイドのガスで滅菌した３グラムのヒドロキシオメプラゾールの
ナトリウム塩と混合する。この混合物を滅菌コロイドミルに通し、無菌条件で滅
菌容器に充填し、次いでそれを密封する。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年３月２８日（２０００．３．２８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC39 GA07 GA08 MA01 MA04 MA52 MA55 NA14 ZA66 ZA89 ZB35

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 薬効量のヒドロキシオメプラゾール、あるいはその医薬的に容認し得る塩をヒ
   トに投与することを包含する、潰瘍の治療方法。
2. 【請求項２】 薬効量のヒドロキシオメプラゾール、あるいはその医薬的に容認し得る塩をヒ
   トに投与することを包含する、胃食道逆流性疾患の治療方法。
3. 【請求項３】 薬効量のヒドロキシオメプラゾール、あるいはその医薬的に容認し得る塩をヒ
   トに投与することを包含する、胃の分泌過多によって生じる、又はそれに起因す
   る症状の治療方法。
4. 【請求項４】 前記の症状がゾリンジャー・エリソン症候群である、請求項３による方法。
5. 【請求項５】 薬効量のヒドロキシオメプラゾール、あるいはその医薬的に容認し得る塩をヒ
   トに投与することを包含する、乾癬の治療方法。
6. 【請求項６】 ヒドロキシオメプラゾールを経口的に投与する、請求項１ないし５のいずれか
   の方法。
7. 【請求項７】 投与するヒドロキシオメプラゾール、あるいはその医薬的に容認し得る塩の量
   が、一日当たり約 50 mgないし約 1500 mgである、請求項６の方法。
8. 【請求項８】 ヒドロキシオメプラゾールを非経口的に投与する、請求項１ないし５のいずれ
   かの方法。
9. 【請求項９】 光学的に純粋な（＋）−ヒドロキシオメプラゾールを経口的に投与する、請求
   項１ないし５のいずれかの方法。
10. 【請求項１０】 光学的に純粋な（＋）−ヒドロキシオメプラゾールを非経口的に投与する、請
    求項１ないし５のいずれかの方法。
11. 【請求項１１】 光学的に純粋な（−）−ヒドロキシオメプラゾールを経口的に投与する、請求
    項１ないし５のいずれかの方法。
12. 【請求項１２】 光学的に純粋な（−）−ヒドロキシオメプラゾールを非経口的に投与する、請
    求項１ないし５のいずれかの方法。
13. 【請求項１３】 ラセミ体ヒドロキシオメプラゾールを経口的に投与する、請求項１ないし５の
    いずれかの方法。
14. 【請求項１４】 ラセミ体ヒドロキシオメプラゾールを非経口的に投与する、請求項１ないし５
    のいずれかの方法。
15. 【請求項１５】 医薬的に容認し得る経口治療用担体と、薬効量のヒドロキシオメプラゾール、
    あるいはその医薬的に容認し得る塩とを包含する、医薬用組成物。
16. 【請求項１６】 医薬的に容認し得る経口治療用担体と、薬効量の光学的に純粋な（＋）−ヒド
    ロキシオメプラゾール、あるいはその医薬的に容認し得る塩とを包含する、請求
    項１５による医薬用組成物。
17. 【請求項１７】 医薬的に容認し得る経口治療用担体と、薬効量の光学的に純粋な（−）−ヒド
    ロキシオメプラゾール、あるいはその医薬的に容認し得る塩とを包含する、請求
    項１５による医薬用組成物。
18. 【請求項１８】 医薬的に容認し得る経口治療用担体と、薬効量のラセミ体ヒドロキシオメプラ
    ゾール、あるいはその医薬的に容認し得る塩とを包含する、請求項１５による医
    薬用組成物。
19. 【請求項１９】 錠剤又はカプセル剤の形状の、請求項１５ないし１８のいずれかによる医薬用
    組成物。
20. 【請求項２０】 医薬的に容認し得る非経口治療用担体と、薬効量のヒドロキシオメプラゾール
    、あるいはその医薬的に容認し得る塩とを包含する、医薬用組成物。
21. 【請求項２１】 医薬的に容認し得る非経口治療用担体と、薬効量の光学的に純粋な（＋）−ヒ
    ドロキシオメプラゾール、あるいはその医薬的に容認し得る塩とを包含する、請
    求項２０による医薬用組成物。
22. 【請求項２２】 医薬的に容認し得る非経口治療用担体と、薬効量の光学的に純粋な（−）−ヒ
    ドロキシオメプラゾール、あるいはその医薬的に容認し得る塩とを包含する、請
    求項２０による医薬用組成物。
23. 【請求項２３】 医薬的に容認し得る非経口治療用担体と、薬効量のラセミ体ヒドロキシオメプ
    ラゾール、あるいはその医薬的に容認し得る塩とを包含する、請求項２０による
    医薬用組成物。