JPH06503336A - アテロームの治療におけるアンジオテンシン２受容体拮抗剤の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アテロームの治療におけるアンジオテンシン■受容体拮抗剤の使用発明の背景 カプトプリルのような転換酵素抑制剤を用いるレニン−アンジオテンシン系（Ｒ ＡＳ）の妨害が、高血圧症およびうっ血性心不全のようなある種の症状の治療に おいて臨床的に有用であることが証明されている［アブラムス（Ａｂｒａｍｓ） ら、フエデレーソｇ：ｚ−プロン−ディグ（Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃ、 　）　、４３　：１３１４　（１９８４）］。さらには、ある証拠は、この系の 抑制がアテローム進行の予防およびアテロームの後退において効果的であるかも しれないということを示唆している。Ａｎはレニン−アンジオテンシン系の末梢 作用に関与する鎖糸の生物学的に活性な成分であるため、ＲＡＳの抑制、特にア テローム進行の予防およびアテロームの後退に対する最も直接的な解決方法は、 その受容体でアンジオテンシン■を遮断することである。

発明の要約 本発明は、効果的な非毒性量のアンジオテンシン■受容体拮抗剤をアテローム進 行の予防およびアテロームの後退を必要とする対象に投与することからなる、哺 乳動物における該疾患の新規な治療方法を提供するものである。

本発明はまた、アテローム進行の予防およびアテロームの後退用医薬の製造にお けるアンジオテンシン■受容体拮抗剤の使用を提供するものである。

発明の記載 本発明は哺乳動物におけるアテローム進行の予防およびアテロームの後退につい ての治療方法にある。該方法は、既に製造されており、効果的なＡＩＩ受容体拮 抗剤として評価されている一連の拮抗剤を用いる。それらに限定されるものでは ないが、適当なアンジオテン／ン■受容体拮抗剤の例は、以下の１９９１年８月 １４日付で出願された米国特許出願番号第０７／７４６．２６２号に記載されて いる式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ１は、アダマンチル、フェニル、ビフェニルまた：まナフチルであって、各ア リール基は未置換であるかまたはＣ１、Ｂｒ５Ｆ、■、（、＋　ＣａアルキルＡ 　ＣＯ２Ｒ’、テトラゾールづ一イル、ｃ，−Ｃ．アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ Ｃｌ　Ｃ６アルキル、Ｓｏ２ＮＨＲ’、ＮＨＳ○，Ｒ７、ＳＯ３）１，ＣＯＮＲ ’Ｒ’、ＣＮ，ＳＯ．Ｃ，−Ｃ６７／ｌ／キル、ＮＨＳ○２Ｒ７、Ｐ○（ＯＲ’ ）２、ＮＲ”Ｒ”。

ＮＲ’ＣＯＨ，　ＮＲ’ＣＯＣ＋−Ｃｓフルー１−ル、　ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ丁） ２、ＮＲ７ＣＯＷ。

Ｗ，ＳＯ２Ｗから選択される１〜３個の置換基１こよって置換されており：ｍは Ｏ〜４であり； Ｒ１はＣ２　Ｃｌｏアルキル、Ｃ　３−Ｃ　＋。アルケニル−Ｃ６シクロアルキ ル、または未置換であるかまた＋ｔＣ＋　Ｃ８アルキルＣ１、ＢｒＳＦＳ　Ｉ， ヒドロキシ、Ｃｌ　Ｃｏアルコキシ、ＮＲ’Ｒマ、ｃｏ．Ｒ’、ＣＮ，　ＣＯＮ Ｒ７Ｒ？、Ｗｌ　テトラゾール−５−イル、　ＮＲ’Ｃ　Ｏ　Ｃ　＋　Ｃａアル キル、ＮＲ７ＣＯＷ％ＳＣ＋−Ｃｓアルキル、ＳＯ２Ｗまた（まＳ　Ｏ　２　Ｃ 　＋　Ｃ　ｓアＪレキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されてむ する（ＣＨｚ）。−８フェニルであり； Ｘは単結合、Ｓ，ＮＲ’または○であり：Ｒ３は水素、Ｃ１、ＢｒＳＦ，Ｌ　Ｃ ）（Ｏ、ヒドロキシメチル、ＣＯＯＲ）、ＣＯＮＲ’Ｒフ、ＮＯ！、Ｗ，ＣＮＳ ＮＲ７Ｒ’ｔ　たｌｔ７　エニにであり；Ｒ４およびＲＳは、独立して、水素、 Ｃｌ　ＣａアＪレキル、チェニル−Ｙ−、フ１ツルーＹ−、ピラゾリル−Ｙ−、 イミダゾ１ツルーＹ−、ピロ１ツルーＹ−、トＴノア・ノリル−Ｙ−、オキサシ リル−Ｙ−、イソオキサー／＋ツルーＹ−、チア・／「ツルーＹ−、ピリジル− Ｙ−またはテトラゾリル−Ｙ−であり（ただし、Ｒ’およびＲ５が共に水素およ びＣ，−Ｃ６アルキルから選択されないことを除＜）、各複素環式環は未置換で あるかまたはＣｌ　Ｃｓアルキル、ｃ，−Ｃ．アルコキシ、Ｃ１、Ｂｒ，Ｆ，Ｉ 、ＮＲ’Ｒ’、Ｃｏ，Ｒ’、Ｓｏ，ＮＨＲフ、ＳＯｓＨまたはＣＯＮＲ’Ｒ”、 ＯＨ，Ｎｏｔ、ＷＳＳ○，ｗ，ｓｃ，−Ｃ６７／Ｌ４ル、ＳＯ２Ｃｌ−Ｃ６アル キル、ＮＲフＣｏＨ、ＮＲ？ＣＯＷまたはＮＲ’ＣＯＣ＋−Ｃｓアルキルによっ て置換されており。

Ｙは単結合、ｏ，ＳまたはＣ１　Ｃｍアルキルであり、直鎖あるいは分枝鎖状で あるかまたは所望によりフェニルまたはベンジルで置換されていてもよく、ここ で各アリール基は未置換であるかまたはハロ、Ｎｏ，、ＣＦ，、Ｃｌ　Ｃａアル キル、Ｃｌ　Ｃｓアルコキシ、ＣＮまたはＣＯ２Ｒ’で置換されており；Ｒ’は 一Ｚ−ＣＯＯＲ”＊たは一Ｚ−ＣＯＮＲ’Ｒ’であり：Ｚは単結合、ビニル、− ＣＨ，−〇−ＣＨ！−、所ｆｆｌｌ：ヨリＣ　Ｉ−　Ｃ　ｓ７　）Ｌキル、１ま たは２個のベンジル基、チェニルメチルまたはフリルメチルで置換されていても よいメチレン、またはーＣ（○）ＮＨＣＨＲ’−　（ここで、Ｒ９はＨ，Ｃ，− Ｃ。

アルキル、フェニル、ベンジル、チェニルメチルまたはフリルメチルである）で あり： ＷはＣ．Ｆ１ａ．、、ＣＪ”ｚ−＋　（ここで、ｎは１〜３である）であり；Ａ はべＣＨ２）、−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−０（ＣＨ２）、−または−Ｓ（ＣＨ２） −一であり： Ｒ７は、各々独立して、水素、Ｃｌ　Ｃｓアルキルまたは（ＣＨＪ−フェニル（ ここで、ｍはＯ〜４である）であり：およびＲ８は水素、Ｃｌ　Ｃ６アルキルま たは２−ジ（ＣＩ　Ｃａアルキル）アミノ−２−オキソエチルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

式（１）の範囲内に包含される好ましい化合物は：（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチ ル−１−（４−カルボキシフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル ］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブ チル−１−（４−カルボキンナフト−１−イル）メチル）−ＬＨ−イミダゾール −５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロ−４−カルボキシフェニル） メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２ −プロペン酸、および （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボキシ−２．３−ジクロロフェ ニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イルコー２−（２−チェニル）メチ ル−２−プロペン酸；またはその医薬上許容される塩である。

特に好ましい化合物は、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキ ンフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル ）メチル−２−プロペン酸および（Ｅ）−３　−［２−ｎ−ブチル−１−（４− カルボキシナフト−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イルコー２ −（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸：またはその医薬上許容される塩で ある。

本発明の最も好ましい化合物は、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−（（４− カルボキンフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾリル−５−イル］−２−（２− チェニル）メチル−２−プロペン酸・メタンスルホナートである。

式（Ｉ）の化合物を、１９９０年１２月１９日付で公開された欧州特許公開番号 ＥＰ　Ｏ　４０３　１５９に記載の方法に従って製造する。

１９９１年８月１４日付で出願された米国特許出願番号第０７／７４６，０２４ 号に記載の置換イミダゾールを、１９９０年１２月１９日付で公開された欧州特 許公開番号ＥＰ　Ｏ　４０３　１５８に記載の方法に従って製造する。

この種のＡｎ受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ましい化合物は：（Ｅ）−３− ［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾー ル−５−イル］−２−（３．４−メチレンジオキシフェニル）メチル−２−プロ ペン酸、 （Ｅ）　−　３　−［２　−　ｎ−ブチル−１−１（４−カルボキシフェニル） メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］　−２−ｎ−ブチル−２−プロペン 酸、および（Ｅ）−３−Ｃ２−ｎ−ブチル−１−ｉ（４−カルホキ：／　７　ｘ 　ニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル１−２−ｎ−ベンノル−２− プロペン酸：またはその医薬上許容される塩である。

１９９０年９月２８日付で出願された米国特許出願番号第０７１５９０．２０７ 号に記載の置換イミダゾールを、１９９１年５月２日付で公開された欧州特許公 開番号ＥＰ　Ｏ４２５２１１に記載の方法に従って製造する。

この種のＡＩｒ受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ましい化合物は。

（Ｅ）−１−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキノフェニル）メチル）− ＩＨ−イミダゾール−５−イルコー２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−３ −（２−チェニル）−１−プロペン、および （Ｅ）−１−［２−ｎ−ブチル−１−１（４−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル ）フェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（ＬＨ−テトラ ゾール−５−イル）−３−（２〜チエニル）−１−プロペン。

またはその医薬上許容される塩である。

１９９０年９月２８日付で出願された米国特許出願番号第０７１５９０．２０６ 号に記載の置換イミダゾールを、１９９１年５月１５日付で公開された欧州特許 公開番号ＥＰ　０４２７　４６３に記載の方法に従って製造する。

式（Ｕ）の範囲内に含まれる好ましい化合物はＮ−［（１−（４−カルボキノフ ェニル）メチルコー２−ｎ−ブチルーＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル］ −β−（２−チェニル）アラニン、およびＮ−［（１−（２−クロロフェニル） メチル］−２−ｎ−ブチルーＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル］−β−（ ２−チェニル）アラニン。

またはその医薬上許容される塩でｉる。

１９９０年１１月３０日付で出願された米国特許出願番号第０７／６２１．４９ １号に記載の置換イミダゾールを、１９９１年７月１７日付で公開された欧州特 許公開番号ＥＰ　０　４３７　１０３に記載の方法に従って製造する。

この種のＡｎ受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ましい化合物は、Ｎ−Ｃ＋２− ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イ ル）メチルカルボニル］−Ｌ−フェニンげラニンおよびＮ−［（２−ｎ−ブチル −１−（２−クロロフェニンリメチルーＩＨ−イミダゾール−５−イル１メチル カルボニル］−Ｌ−（２−チェニル）アラニン、またはその医薬上許容される塩 である。

式（ｎ）の置換イミダゾールは。

Ｃ式中、 Ｒ１は、アダマンチル、またはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、 容重り−ル基は未置換であるかまたはＣ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ，−Ｃｍアルキル 、ニトロ、Ｃｏ、Ｒ’、テトラゾール−５−イル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ヒド ロキシ、ＳＣ１Ｃ６アル４ル、５Ｏ２ＮＲ’Ｒフ、ＮＨＳ○、Ｒフ、Ｓｏ！Ｈ， Ｃ０ＮＲ’Ｒ’、ＣＮ、ＳＯ２Ｃｌ　ＣｓアルキルまたはＣ，Ｆ、。１がら選択 される１〜３個の置換基によって置換されており； Ｒ１は未置換であるかまたはＣｏ！Ｈ，ＯＨまたはＮＲＩＲｌにより置換されて いるＣｚ−ｃ＋ａアルキル、Ｃ３−ＣＩ　Ｏアルケニル、Ｃｓ　Ｃ１ｏアルキニ ル、ｃ、−ｃ。

シクロアルキル、または未置換であるかまたはＣＩ　Ｃ６アルキル、ニトロ、Ｃ １゜Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｉ：　Ｆｏキ’ｔ、Ｃ＋　−Ｃ＠　７　ル：７　キ：／、Ｎ Ｒ’Ｒ７、Ｃ０ｔＲア、ＣＮまたはＣ０ＮＲ’Ｒ’から選択される１〜３個の置 換基によって置換されている（ＣＨｚ）ｏ−ａフェニルであり： Ｘは単結合、Ｓまたは０であり； Ｒ３は水素、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨＯ，ヒＦｏキシメチル、Ｃ０ＯＲ’、Ｃ ０ＮＲ７Ｒ’、ＮＯ２＊ｔ：はＣ−Ｆ　２−＋であり；ｎは各々１〜３であり。

ｍは０〜４であり。

Ｒ４はＣｏ、Ｒフ、Ｃ０ＮＲ’Ｒフまたはテトラゾール−５−イルであり。

Ｙは単結合またはカルボニル基であり；Ｒ’は水素、ＣＩ　Ｃｓ７にキｈ、Ｃｓ 　Ｃａシクロ７）’ｖキル、（ＣＨ２）ｏ−４７ｚ−ルまたは（ＣＨ，）。−、 ＣＨ−ンフェニルであって、各フェニル基は、独立して未置換であるかまたはＣ ，−Ｃ，アルキル、ニトロ、ｃｌ、Ｂｒ、Ｆｌ　Ｌ　’ｌ：Ｆｏキノ、ＣＩ−Ｃ ６７ルキ／Ｌ＋、ＮＲ７Ｒ？、Ｃｏ２Ｒ７またはｃｏＮＲ７Ｒフから選択される １〜３個の置換基によって置換されており。

Ｒ６は水素またはＣＩ−６アルキルであり；およびＲ７は、各々独立して、水素 、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたは（ＣＨり。−４フエニルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

式（ＶＩ）の範囲内に含まれる好ましい化合物は、３−［（２−クロロフェニル ）メチルコーク−プロピルチオ−Ｎ−ブチリルヒスチジンおよび３−［（２−ク ロロフェニル）メチル］−２−ｎ−ブチルーＮ−ブチリルヒスチジン：またはそ の医薬上許容される塩である。

式（ＩＩ）の化合物を、実施例１の説明に従って製造する。

式（Ｉ［［）の置換イミダゾールは： ［式中、 Ｒ１は、アダマンチルメチル、またはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであ って、各アリール基は未置換であるがまたはｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｌ　Ｃｒ−ｍアル キル、ニトロ、Ｃ０２Ｒ’、テトラゾール−５−イル、ｃｌ−６アルコキ／、ヒ トミキン、５Ｃ３−４アルキル、５ＯｚＮＨＲ’、ＮＨ５○２Ｒ８、ＳＯ，Ｈ， Ｃ０ＮＲ”Ｒ”、ＣＮ、ＳＯ２Ｃ＋−４アルキル 選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ２はＣ２−１。アルキ ル、Ｃ，−１。アルケニル、Ｃ３−１。アルキニル、ｃト。シクロアルキル、ま たは未置換であるがまたはＣＩ−６アルキル、ニトロ、Ｃ１％Ｂｒ，Ｆ。

Ｌヒドロキシ、ＣＩ−ａフル）キシ、ＮＲ’ＲＩ、Ｃｏ，Ｒ’、ＣＮまｆニー！ ：ＣＯＮ−Ｒ　ｓ　Ｒ　ｓから選択される１〜３個の置換基によって置換されて いる（ＣＨ２）。−８フエニルであり： Ｘは単結合、ＳまたはＯであり； Ｒ’＋を水素、ＣＩ，ＢｒＳＦ，ｒ，ＣＨＯ，Ｉ＝　ドＯ−ｔ”ｚメチル、Ｃｏ ，Ｒ”、Ｎ　Ｏ　！またはＣ−Ｆ２−＋　（ここで、ｎは１〜３である）であり ：ｑはＯ〜４であり； ｍは０〜２であり： Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキルであり；２はＯ〜１であり： Ｒ５はｃｓ−ｍアルキル、Ｃ，−、アルケニル、フェニル−Ｙ−、２−または３ −チェニル−Ｙ−、２−または３〜フリル−Ｙ−、２−、３−または４−ピリジ ル−Ｙ−、テトラゾリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、イミダゾリル−Ｙ−、ピ ラゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、ピロリル−Ｙ−またはオキサシリル〜Ｙ− であり、各アリール環は未置換であるがまたはｃｌ，６アルキル、ｃｌ、Ｂｒ， Ｆ，Ｉ、ＣＩ−６アルコキシ、Ｎ　Ｒ　”　Ｒ’，　Ｃ　Ｏ　２　Ｒ＠マタハＣ 　Ｏ　Ｎ　Ｒ’　Ｒ　Ｊ：−ヨｊ　”装置ｔｌｋすｈテおり； Ｙは単結合またはＣ１−６アルキルであり、分枝状または非分枝状であり：Ｒ’ はＣＯ．Ｒ’，ＣＯＮＲ”Ｒ”＊ｆ：はテトラ’／ー／ｌ／ー５−ｚ’ルでｔｏ ’）；Ｒ７はＨ，Ｃｏ２Ｒ８またはｃ，−６アルキルであり；およびＲ１は、各 々独立して、水素、ＣＩ−６アルキルまたはＣＣＨｓ）ｏ−ａフェニルを意味す る］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

式（■）の範囲内に含まれる好ましい化合物は、３−［２−ｎ−ブチル−１−（ （２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イルコー２−ベン ジルプロパン酸またはその医薬上許容される塩である。

式（Ｉ［［）の化合物を、実施例２の説明に従って製造する。

１９９０年１１月３０日付で出願された米国特許出願番号筒０７／６２１．１８ ８号に記載されている式（ＩＴ）の置換イミダゾールは、［式中、 Ｒ１は、アダマンチルメチル、またはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであ って、各アリール基は未置換であるがまたはｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｌ　Ｃｍ−Ｃｍア ルキル、ニトロ、Ｃｏ、Ｒ５、Ｃ，−Ｃｓフフル＋＋シ、ヒドロキシ、ＳＣｍ− Ｃｓフルキル、ＳＯ，Ｃｍ−Ｃ，アルキル、テトラゾール−５−イル、ＳＯ，Ｎ ＨＲ３、ＮＨ−８ＯｔＲｓＳＳＯ３Ｈ，ＰＯ（ＯＲ５）２、Ｃ０ＮＲ５Ｒ５、Ｃ Ｎ、ＮＲ’Ｒ’、ＮＲ’−ＣＯＨＳＮＲ５ＣＯＣ＋−Ｃ６フルキル、Ｎ　Ｒ’　 ＣＯＮ　（Ｒｓ）　２、ＮＲ５Ｃ０Ｗ。

ＳＯ，ＷまたはＷから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ ２はＣ２Ｃ＋ｏ７／Ｉｚキ／Ｉｚ、Ｃｓ　Ｃ＋ｏ７／Ｌヶニル、（ＣＨｚ）ｏ− ｓ　Ｃｓ−５シク。

アルキル、または未置換であるがまたはＣ，−Ｃ，アルキル、ニトロ、ｃｌ、Ｂ ｒ。

Ｆ　ｓ　Ｉ　％　ヒドロキシ、Ｃｌ−Ｃ６７にコキシ、テトラゾール−５−イル 、ＮＲ５Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＮ、Ｃ０ＮＲ５Ｒ５、ＷＳＮＲ’Ｃ０ＨＳＮＲ’ ＣＯＣｌ　ＣａフフルＪＬｔ、ＮＲ”Ｃ０ＷＳＳＣｈＷＳＳＯ２ＣＩ　Ｃａフフ ルル＊ｔ：はＳＣｍ　Ｃｓフルキルカラ選択される１〜３個の置換基によって２ 換されている（ＣＨ２）。−６フエニルであり。

Ｘは単結合、Ｓ、ＮＲ５またはＯであり：ｎは０〜４であり。

Ｒ３は水素、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨＯ，’ｃドロキンメチル、Ｃ１−Ｃ６７ ／ｌｚ＋／ｌ／、ＮＲ’Ｒ５、Ｃ０２Ｒ’、Ｃ０ＮＲ５Ｒ５、ＮＱ、、ＣＮ１フ ェニルまたはｗであり； Ｒ４はＣｏ、　Ｒ５、Ｃ０ＮＲ’Ｒ’またはテトラゾール−５−イルであり：Ｚ 　ハ水素、Ｃ１、Ｂｒ％ＦＳ　Ｌ　Ｃｍ−Ｃ＠７／ｌ／キル、Ｃｍ−Ｃ６フル： ＋キシ、ヒドロキシ、ＣＮ５Ｎｏ、、Ｃ０２Ｒ’、ＣＯＲ’Ｒ’、Ｗ、　フェニ ル−Ｙ−５＋７−１−／１ｚ−Ｙ−、チェニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリ ル−Ｙ−、イミダゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、テトラゾリル−Ｙ−、ピロ リル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、オキサシリル−Ｙ−またはイソオキサシリル −Ｙ−であって、各アリール基またはへテロアリール基は未置換であるがまたは Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ。

アルコキシ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ０２Ｒ’、ヒドロキシ、Ｎｏ、、ＣＮＳ　 Ｃ０ＮＲ’Ｒ’またはＷにより置換されており：Ｙは単結合またはＣ，−Ｃ６ア ルキルであり、直鎮または分枝状であり：ＷはＣ−Ｆｌ−＋　（ここで、ｍは１ 〜４である）であり：およびＲ５は、各々独立して、水素またはＣ，−Ｃ・アル キルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

式（ＩＶ）の範囲内に含まれる好ましい化合物は、３［２−ｎ−ブチル−１−（ （２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル〕安息香酸ま たはその医薬上許容される塩である。

式（Ｖ）の置換ベンズイミダゾールは：［式中、 Ｒ’は　Ｃ（０）ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）（ＣＨ２）−７’Ｊ　）’ｖ、−Ｃ（０）Ｎ Ｈ−ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨｚ）−−へテロアリール、または未置換であるかまたは Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ４−６アルキル、Ｃｍ−Ｓアルコキン、○Ｈ，ＣＮ５Ｎ ○２、Ｃｏ２Ｒ４、テトラゾール−５−イル、Ｃ０ＮＲ’Ｒ４，５Ｏ３Ｈ，Ｃ− Ｆ２．や１、ＳＣ，−、アルキルまたは５０２Ｃ１６アルキルから選択される１ 〜３個の置換基により置換されているフェニルであり： Ｒ２は水素、Ｃ２−１０アルキル、Ｃ３−１６アルケニル、Ｃ３−６シクロアル キル、Ｃ＋ｓＦ２ｍ＋＋ｓまたは未置換であるかまたはＣ１−６アルキル、Ｃ１ −６アルコキシ、Ｃ１、Ｂｒ、　Ｆ、Ｉ、ＯＨ，Ｎｏ２、Ｃ，Ｆ、、、、、ＣＣ ｈＲ’またはＮＲ’Ｒ’から選択される１〜３個の置換基によって置換されてい る（ＣＨ，）。−、フェニルであって。

Ｒ３は、Ｒ１が所望により置換されていてもよいフェニル基である場合、−（Ｃ Ｈ２）、−’ｌ’、−ＣＨ＝ＣＹ−（ＣＨ２）ゎ−アリール、−ＣＨ＝ＣＹ　（ ＣＨｚ）−一へテロアリール、　（ＣＨ２）−−Ｃ（０）ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）−（ ＣＨ２）−−アリール、（ＣＨ２）−Ｃ（○）−ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）（ＣＨ２）ａ −ヘテロアリール、−（ＣＨ２）。

−Ｎ　ＨＣＨ（Ｙ　）　−（ＣＨ２）−−アリールまたは−（ＣＨ２）−ＮＨＣ Ｈ（Ｙ）−（ＣＨ２）−−へテロアリールであるか、またはＲ１が−Ｃ（０）Ｎ Ｈ−ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨ２）、−アリールまたは−Ｃ（○）ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）− （ＣＨ２）、−へテロアリールである場合、Ｈであり； ＹはＣｏ２Ｒ４またはテトラゾール−５−イルであり：ＸはＣ１，Ｂｒ、Ｆ、Ｉ 、Ｃ−Ｆ２−、ｌ、ｃ＋−ｓアルキル、Ｃ１−６アルコキン、ＯＨ。

０−フェニル、Ｃｏ２Ｒ４、テトラゾール−５−イル、ＣＮまたは未買換である かまたはＣ１、Ｂｒ５Ｆ、Ｔ、Ｃ，−、アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ， Ｃ，Ｆ、、、、、ＣＮ５Ｃ○２Ｒ４、Ｎｏ２またはＮＲ’Ｒ’により置換されて いる（ＣＨ２）。−、フェニルであり。

アリールはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、ここで各アリール基、 は未１換であるかまたはＣ１−６アルキル、ｃ＋−ｇアルコキシ、Ｃ１、Ｂｒ、 Ｆ、Ｉ、０ＨＳＮｏ２、ＣＦ３、Ｃ０２Ｒ’またはＮＲ’Ｒ’によりｆｆｉ換サ レすおり。

ヘテロアリールは２−または３−チェニル、２−または３−フラニル、２−１３ −または４−ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル またはテトラゾリルであり、ここで各ヘテロアリール基は未置換であるかまたは Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ−６アルコキシ、Ｃ１、Ｂｒ、ＦＳ　Ｔ、ＯＨ，Ｎｏｔ 、ＣＦ、、Ｃｏ、Ｒ４またはＮＲ’Ｒ’により置換されており：ｍは、各々独立 して１〜３であり： ｎは、各々独立してＯ〜２であり、およびＲ４は、各々独立して水素またはｃ＋ −ｅアルキルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ る。

式（Ｖ）の範囲内に含まれる好ましい化合物は、２−ｎ−ブチル−１−（４−カ ルボキシフェニル）メチル−５−クロロ−ＩＨ−ベンズイミダゾール−７−カル ボン酸またはその医薬上許容される塩である。

式（Ｖ）の化合物を、１９９１年１０月３１日付で公開された特許協力条約公開 番号Ｗ○９１／１６３１３に記載の方法に従って製造する。式（Ｖ）の化合物を 、実施例４の説明に従って製造する。

本発明において用いる一連のＡｎ受容体拮抗剤の記載は、その特許出願および公 開物から引用した。その十分な開示について、かかる特許出願および公開物を参 照すべきであって、その全開示を出典明示により本明細書の一部とする。

以下のアンジオテンシン■受容体拮抗剤もまた、本発明の範囲内に含まれる。

いずれのＡＩＩ受容体拮抗剤も本明細書に記載されている新規な有用性を有する と考えられるため、本発明の範囲を以下に列挙された範囲に限定するべきではな い。

Ａ１１類似体本　Ａ■受容体遮断活性を明示している引例Ｓａｒ’　Ａｌａ’　 クリニカル・サイエンス（Ｃ１ｉｎ、　Ｓｃｉ、）　５７　：　７１゜Ｓａｒ’ 　Ｉｌｅ”　ｘンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）　１０７　（ ５）Ｓｕｃｃ’　Ｍｏ１５　クリニカル・サイエンス・アンド・モレキュラー・ メデイフェニルｇｌｙ’　スン（ＣＩｉｎ、　Ｓｃｉ、　Ｍｏ１．　Ｍｅｄ、　 ）　、＋１　：　４３０５．１９７６ｄｅｓＡｓｐ’　Ｉｌｅ”　アメリカン・ ジャーナル・オフ・フィジオロジー（ＡｔＪ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　）　２３６ 　（３）　：Ｆ２５２．１９７６Ｓａｒ’　Ｔｈｒ’　クリニカル・サイエンス ・アンド・モレキュラー・メディスン５１　：　３８５５．１９７６ Ｓａｒ’　Ｃｙｓ−Ｍｅ”　ジャーナル・オフ・カルジオバスキュシー・ファー マコロジー（Ｊ、　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、　Ｐｈａｒｍ、　）　５　：　１０ ２５．１９８３Ｓａｒ’　Ｔｙｒ−Ｍｅ’　ライフ・サイエンシス（Ｌｉｆｅ　 Ｓｃｉ、　）　３４　：　３１７．１９８３Ｇｌ）＝’　カナディアン・ジャー ナル・オフ・フィジオロジー・アンド管ファーマコロジー（Ｃａｎ　Ｊ、　Ｐｈ ｙｓｉｏｌ　Ｐｈａｒｍ、　）５７・１２１．１９７９ １１ｅ”　カナディアン・ジャーナル・オフ・フィジオロジー・アンド・ファー マコロジー５７　：　１２１．１９７９Ｌｅｕ’　カナディアン・ジャーナル・ オフ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロジー５７・１２１．１９７９Ｓａ ｒ’　Ｌｅｕ’　カナディアン・ジャーナル・オフ・フィジオロジー・アンド・ ファーマコロジー５７　：　１２１．１９７９ｄｅｓＡｓｐ’　Ｌｅｕ’　カナ ディアン・ジャーナル・オフ・フィジオロジー・アンド・フ７−マコロジー５７ 　：　１２１．１９７９Ｓａｒ’　Ｍｅ−＾１ａ’　Ｉｌｅ’　カナディアン・ ジャーナル・オフ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロジー５７　：　７６ ３．１９７９Ｓａｒ’　ＤＬ−Ｎｉｐｅｃｏｔａｍｉｄｅ’　カナディアン・ジ ャーナル・オフ・フィジオロジー・ア１１ｅ’　：／ド・ファーマコロジー５７ 　：　７６３．１９７９Ｓａｒ’　Ｓａｒ’　ｒｌｅ’　カナディアン・ジャー ナル・オフ・フィジオロジー・アンド・フ７−マコロジー５７　：　７６３．１ ９７９８−Ｌ−Ａｌａ　ジャーナル・オフ・ファーマン−・アンド・ファーマコ ロジー（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　３２　：　２３２． １９８０ｉ１ｅｔ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー（ＪＭｅ ｄ、Ｃｈｅｔ）　２２　（９）　：　１１４７．１９７９Ｔｈｒ’　ジャーナル ・オフ・メゾインナル・ケミストリー２２　（９）　・１１４７．１９７９ ０−Ｍｅ　Ｔｈｒ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー２２　（ ９）　：　１１４７．１９７９Ｎ−Ｍｅ　Ｉｌｅ”　ジャーナル・オフ・メゾイ ンナル・ケミストリー２２　（９）　：　１１４７．１９７９Ｎ−Ｍｅ　Ｐｈｅ ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー２２　（９）　・１１４７ ．１９７９ Ｓａｒ’　Ｓａｒ’　Ｌｅｕ”　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリ ー２２　（９）　：　１１４７．１９７９Ｓａｒ’　Ｓａｒ７Ｔｈｒ（Ｍｅ）” 　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー２２　（９）　：　１１４７ ．１９７９Ｓａｒ’　Ｓａｒ”　ＤＬａｌｌｅ”　ジャーナル・オフ・メゾイン ナル・ケミストリー２２　（９）　＋　１１４７．１９７９Ｍｅ１１ｅ’　Ｔｈ ｒ”　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー２０　（２）　＋　２５ ３．１９７７ Ｍｅ２Ｇ１ｙ’　Ｔｈｒ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー２ ０　（２）　：　２５３．１９７７ ＧｄｎＡＣ’　Ｔｈｒ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー２０ 　（２）　：　２５３．１９７７ ｄｅｓＡｓｐ’丁ｈｒ”　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー２０ 　（２）　・２５３．１９７７ Ｓａｒ’　Ｓｅｒ（Ｍｅ）’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー ２０　（２）　：　２５３．１９７７ Ｓａｒ’　Ｔｈｒ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリーＳａｒ’ 　Ｔｈｒ（Ｍｅ）”　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー１９　（ ２）　：　２４４．１９７６ ＭｅＡｓｐＮＨ２’　Ｉｌｅ”　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリ ー■レスと：　２４４．１９７６ Ｓａｒ’　ＭｅＴｙｒ’　Ｉｌｅ”　ジャーナル・オフ・メゾイノナル・ケミス トリー１９　（２）　：　２４４．１９７６ Ｓａｒ’　Ｍｅｌｌｅ’　Ｉｌｅ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミス トリー坦ぶ狽：　２４４．１９７６ Ｓａｒ’　Ｍｅｌｌｅ”　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー坦ぶ 狙＋　２４４．１９７６ Ｓａｒ’　Ｍｅｌｌｅ５Ｍｅ１１ｅ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミ ストリー１９　（２）　：　２４４，１９７６ Ｓａｒ’　Ｔｈｒ（０−／−Ｍｅ）’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミ ストリー坦ｓ狽：　２４４．１９７６ Ｓａｒ’　Ｎｅｔ”　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー昶」旦と ・２４４．１９７６ Ｓａｒ’　Ｓｅｔ”　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー現ぶΣ： 　２４４．１９７６ １１ｅ’＾ｌａ”　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー封：　１８ １．１９７０ １１ｅ５．８−（３−アミノ−４−ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミスト リー６６４、１９７１ Ｓａｒ’　Ｃｙｓ（ｕｅ）’　サーキュレーション・１け−チ４６　：　７２０ ．１９８０Ｐｈｅ’　Ｔｙｒ”　プロシーディンゲス・オフ・ナショナル・アカ デミ町１６２４、１９７０ オクタノイルＬｅｕ”　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー毅８９ ８、１９７７ Ｃｙｓ’　サーキュレーション・リサーチ３１　：　８６２．１９７２Ｐｈｅ’ 　Ｔｙｒ’　サーキュレーション・リサーチ３１　：　８６２．１９７２ｄｅｓ Ａｓｐ’　Ｐｈｅ’　Ｔｙｒ’　サーキュレーション・リサーチ３１　：　８６ ２．１９７２パラ−フルオロＰｈｅ’　サーキュレーション・リサーチ３１　： 　８６２．１９７２パラ−フルオロＰｈｅ’　サーキュレーション・リサーチ３ １　：　８６２．１９７２本　省略形は、アンジオテンシン■配列＾ｓｐ−＾ｒ ｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ　−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ中、上付き文字で示さ れる置換位置での置換を意味する。

他の群のＡＩＩ受容体拮抗剤が、以下の引例にて開示されている。

シボス（Ｓｉｐｏｓ）らによる米国特許第３．７５１，４０４号（１９７３年８ 月７日付）：この種のＡＩ［受容体拮抗剤のうち特に好ましい化合物は、サララ シン（Ｓａｒａｌａｓｉｎ）とも称される５ａｒ−＾ｒｇ−ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｍ ａｌ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−β−Ａｌａ−ＯＨである。

レゴリ（Ｒｅｇｏｌｉ）らによる米国特許第３．９０７．７６２号（１９７５年 ９月２３日付）ユニの種に含まれる適当な化合物の例は、Ａｓｐ−＾ｒｇ−Ｖａ ｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ　−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｍａｌ−ＯＨおよび＾ｓｐ−＾ｒｇ− ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ　−ａ−アミノ−ｎ−ブチル酸である 。

ニエキ（Ｎｙｅｋｉ）らによる米国特許第４．３８８．３０４号（１９８３年６ 月１４日付）、この特許に開示されている化合物は、５ａｒ−＾ｒｇ−ｖａｌ− Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−１１ｅ−メチルエステルおよびヒドロキシア セチル−＾ｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ　−Ｈｌｓ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−メチル エステルを包含する。同一または類似化合物がまた、欧州特許第３４，２５９号 に開示されている。

シポス（Ｓｉｐｏｓ）らによる米国特許第３．８８６．１３４号（１９７５年５ 月２７日付）；この種の化合物の例は、５ａｒ−＾ｒｇ−ｖａｌ−Ｔｙｒ−４’ ａｌ−）！１ｓ−Ｐｒｏ−＾１ａ　−０ＨＳＳｅｒ−＾ｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ− Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−＾１ａ−ＯＨ１および＾ｓｎ−＾ｒｇ−Ｖａｔ−Ｔｙ ｒ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ　−Ｄ　−Ｌｅｕ−ＯＨである。

キスファルデイ−（Ｋｉｓｆａｌｕｄｙ）らによる米国特許第４．１７９．４３ ３号（１９７９年１２月１８日付）：この種の化合物は、例えば、アミノオキシ アセチル−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＨお よびＤ−ａ−アミノオキシプロピオニル−＾ｒｇ−ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈ ｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＨを包含する。

ハリナン（Ｈａｌｌｉｎａｎ）らによる米国特許第４．２０４．９９１号（１９ ８０年５月２７日付）；さらに、西ドイツ公開出版物第２８４６２００号（ケミ カル・アブストラクト（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）　、９１巻、 ７４９８９ｄ）参照。

キスファルディーらによる米国特許第４，２０９，４４２号（１９８０年６月２ ４日付）：例えば、ヒドロキシアセチル−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈ ｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＨ１ヒドロキシアセチル−＾ｒｇ−ｖａｌ−Ｔｙｒ− １１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−＾１ａ−０１１，およびα−ヒドロキシプロピオニル −Ａｒｇ−ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−１１ｅ−０）１を包含す る。

ニエキらによる米国特許第４．３３０．５３２号（１９８２年５月１８日付）： この種の典型的な化合物は、５ａｒ−＾ｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ −Ｐｒｏ−Ｌａｃ、　Ｓａｒ　−＾ｒｇ−１１ａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ− Ｐｒｏ−Ｌａｃ（ＯＣＪｓ）、およびＳａｒ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ −Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−２−ヒドロキシ−３−メチル吉草酸である。

フルカワ（Ｆｕｒｕｋａｗａ）らによる米国特許第４．３４０．５９８号（１９ ８２年６月２０日イ寸）９例えば、１−ベンジル−４−クロロ−２−フェニルイ ミダゾール−５−アセトアミド、１−ベンジル−２−ｎ−ブチル−４−クロロイ ミダゾール−５−アセトアミド、および１−ベンジル−２−ｎ−ブチル−５−ク ロロイミダゾール−４−酢酸を包含する。

フルカワらの米国特許第４．３５５．０４０号（１９８２年１０月１９日付）。

例えば、１−（２−クロロベンフル）−２−，１−ブチル−４−クロロイミダゾ ール−５−酢酸および１−ベンジル−４−クロロ−２−（４−クロロ−３，５− ジニトロフェニル）イミダゾール−５−酢酸を包含する。

フルカワらによる欧州特許公開第１０３　６４７号（１９８４年３月２８日付公 開）：この種のＡｎ受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ましい化合物は、４−ク ロロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルベンジル）−２−フェニルイミダゾー ル−５−酢酸またはその医薬上許容される塩である。

カリニらによる欧州特許公開第２５３，３１０号（１９８８年１月２０日付公開 ）および米国特許出願番号第５０３４１号（１９８７年５月２２日付出願）。

この種のＡＩ［受容体拮抗剤に包含される好ましい化合物は、２−ｎ−ブチル− ４−クロロ−１−Ｃ（２°−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４ −イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾールおよび２−ｎ−ブチ ル−４−クロロ−１−［（２’−（カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］ −５−（ヒドロキシメチル）イミダゾールまたはその医薬上許容される塩である 。

プランクリ−（ＢＬａｎｋｌｅｙ）らによる欧州特許公開第２４５６３７号（１ ９８７年１１月１９日付公開）および米国特許出願番号第８４７０６７号（１９ ８６年４月１日付出顯）；この種のＡＩ［受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ま しい化合物は、１−（２−フェニルエチル）−５−フェニルアセチル−４，５， ６，７−チトラヒドローＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン 酸および１−（４−アミノ−３−メチルフェニル）メチル−５−ジフェニルアセ チル−４，５，６，７−チトラヒドローＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃｌピリジン −６−カルボン酸またはその医薬上許容される塩である。

カリニらによる欧州特許公開第３２３８４１号（１９８９年７月１２日付公開） および米国特許出願筒０７／２７９．１９３号（１９８８年１２月６日付出願） ：この種のＡｎ受容体拮抗剤に含まれる好ましい化合物は、５−ｎ−プロピル− １−［（２″−カルボキシビフェニル−４−イル）メチルコピロール−２−カル ボン酸、３−メトキシメチル−５−ｎ−プロピル−４−［（２’−（ＩＨ−テト ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１，２，４−トリアゾ ール、および３−メトキンメチル−５−ｎ−ブチル−１−［（２’−カルボキン ビフェニル−４−イル）メチルコビラゾールまたはその医薬上許容される塩であ る。

カリニらによる米国特許第４．８８０．８０４号（１９８９年１１月１４日付） 。

この種のＡｎ受容体拮抗剤に含まれる好ましい化合物は、２−１−ブチル−１− ［（２゛−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシメチル ベンズイミダゾールおよび２−ｎ−ブチル−１−［（２°−カルボふノビフェニ ル−４−イル）メチルコー６−ヒドロキシメチルベンズイミダゾールまたはその 医薬上許容される塩である。

カリニらによる米国特許第４．９１６．１２９号（１９９０年４月１０日付）こ の種のＡＩ［受容体拮抗剤に含まれる好ましい化合物は、５−［４−（３−（Ｎ −イソプロピルアミノ）ヒドロキシプロポキシ）インドール−２−カルボキンア ミドメチル）　−２−ｎ−ブチル−１−［（２’−カルポキシビフェニル−４− イル）メチル］−４−クロロイミダゾールまたはその医薬上許容される塩である 。

ローゼンバーグ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）らによる米国特許第４．８５７．５０７ 号（１９８９年８月１５日付）；例えば、（４Ｓ）−３−オキソ−４−アミノ− ２２−ジフルオロ−１−イソプロピル−メルカプト−５−シクロへキノルベンタ ンのＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕアミドおよび（３Ｒ，４Ｓ、ＥＺ）−３−ヒドロキ シ−４−アミノ−２−フルオロ−１−イソプロピル−スルホニル−５−シクロへ キノルー１−ペンテンのＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕアミドまたはその医薬上許容さ れる壇を包含するエライスマン（Ｗｉｓｓｍａｎｎ）らによる米国特許第４．０ １３．７９１号（１９７７年３月２２日付）、このような化合物の一例は、Ｐｈ ｅｇｌｙ−ＯＨが、Ｌ−Ｃ−フェニルグリシン残基である、スフシナモイル−Ａ ｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｖａｔ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈａｇｌｙ−ＯＨである。

パンパス（Ｂｕｍｐｕｓ）らによる米国特許第３，９２３．７６９号（１９７５ 年１２月２日イ寸）。

パンパスらによる米国特許第３．９２３．７７０号（１９７５年１２月２日付） ：パンパスらによる米国特許第３．９２３．７７１号（１９７５年１２月２日付 ）。

、パンパスらによる米国特許第３．９２５．３４．５号（１９７５年１２月９日 付）２パンパスらによる米国特許第３，９７６．７７０号（１９７６年８月２４ 日付）。

ウィル（ＩＦｉｌｌｅ）の米国特許第３．９１５．９４８号（１９７５年１０月 ２８Ｅ付）、この引例に含まれるＡＩＩ受容体拮抗剤の一例は、５ａｒ−＾ｒｇ −〜ａｌ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＯＨである。

リフ７−（Ｌｉｆｅｒ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４３８８６９（１９ ９１年７月３１日付公開）および米国特許出願番号第０７／４４４．４５６号（ １９８９年１１月３０日付出願）；この種のＡｎ受容体拮抗剤の好ましい化合物 ；ヨ、α−へキシル−４−［（２−カルボキシ−３−ヒドロキシベンゾイル）ア ミノコ−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸エチルエステルまたはその医薬上許容さ れる塩あるいは溶媒和物である。

チャクラバーティー（Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ 　Ｏ４０１０３０（１９９０年１２月５日付公開）および米国特許出願番号第０ ７１５２２、６６２号（１９９０年５月１６日付出願）；この種のＡｎ受容体拮 掟剤の好ましい例は、２−ｎ−ブチル−３−（２°−テトラゾール−５−イル） ビフェニル−４−イル）メチル−６，７−シヒドロイミダゾ［４，５−ｅ］［１ ，４］ジアゼピン−８（３Ｈ）−オンまたはその医薬上許容される塩を包含する 。

チャクラバーティーらによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４００９７４（１９９０ 年１２月５日付公開）および米国特許出願番号第０７１５１６．２８６号（１９ ９０年５月４日付出願）：この種のＡｎ受容体拮抗剤の範囲内に含まれる例ｒｔ 、５．７−シメチルー２−エチル−３−（２’−（テトラゾール−５−イル）ビ フェニル−４−イル）メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたはそ の医薬上許容される塩である。

チャクラバーティーらによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４００８３５（１９９０ 年１２月５日付公開）および米国特許出願番号第０７１５０４，４４１号（１９ ９０年４月４日付出願）；この種のＡＩＩ受容体拮抗剤の好ましい例は、４．６ −シメチルー２−エチル−１−［２−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル− ４−イル］メチルベンズイミダゾールまたはその医薬上許容される塩を包含する ２アストン（＾５ｈｔｏｎ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４０９３３２（ １９９１年１月２３日付公開）および米国特許出願番号第０７１５０３．３５２ 号（１９９０年４月２日付出願）；この種のＡＩ［受容体拮抗剤の好ましい例は 、３−ｎ−一ブチル−４−［４−（２−カルボキシベンズアミド）ベニル］−５ −（２−メチルベンジルチオ）−４−１，２，４−トリアゾールまたはその医薬 上許容される塩を包含する。

グリーンリー（Ｇｒｅｅｎｌｅｅ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４０７１ ０２（１９９１年１月９日付公開）および米国特許出願番号第０７１５１６．５ ０２号（１９９０年４月２５日付出願）：この種のＡｌｌ受容体拮抗剤の好まし い例は、２−ｎ−ブチル−１，５−ジヒドＯ−４，５−ジメチル−１−［（２’ ＩＩＨ−テトラゾール−５−イル］（１，１−ビフェニル）−４−イル）メチル ］−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾールまたはその医薬上許容される塩を包含す る。

カリニらによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ３２４３７７（１９８９年７月１９日 付公開）および米国特許出願番号第０７／２７９，１９４号（１９８８年１２月 ６日付出願）：この種のＡｎ受容体拮抗剤の好ましい例は、２−ｎ−プロピル− ４−ペンタフルオロエチル−１−［２’　−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル ）ビフェニル−４−イル）メチルコイミダゾール−５−カルボン酸またはその医 薬上許容される塩を包含する。

オフ（Ｏｋｕ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ３４２６０２１（１９９１年 ５月８日付公開）：この種のＡＩ［受容体拮抗剤の好ましい例は、２−ｎ−ブチ ル−７−メチル−３−［（２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル− ４−イル）メチル〕−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたはその医薬上 許容される塩を包含する。

ロバーツ（Ｒｏｂｅｒｔｓ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４１２８４８（ １９９１年２月１３日付公開）、この種のＡ１１ｒ受容体拮抗剤の好ましい例は 、２−メチル−４−（２°−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４ −イル）メトキン］キノリンまたはその医薬上許容される塩を包含する。

ロバーツらによる特許協力条約出願公開番号ＷＯ９１１０７４０４（１９９１年 ５月３０日付公開）、この種のＡＩ［受容体拮抗剤の好ましい例は、２〜エチル −４−［（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ トキン−１，５−ナフチリジンまたはその医薬上許容される塩を包含する。

ロバーツらによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ３９９７３２（１９９０年１１月２ ８日付公開）：この種のＩＩ受容体拮抗剤の好ましい例は、４−［（２−ｒｌ− ブチル−ＩＨ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル−Ｎ−フェニルスルホニ 　゛ルベンズアミドまたはその医薬上許容される塩を包含する。

ミャケ（Ｍｉｙａｋｅ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４２０２３７（１９ ９１年３月３日付公開）１この種のＡｎ受容体拮抗剤の好ましい例は、７−メチ ル−２−ｎ−プロピル−３−［（２’　−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル） ビフェニル−４−イル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］またはその医 薬上許容される塩を包含する。

ナール（Ｎａｒｒ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ３９２３１７（１９９０ 年１１月１７日付公開）、この種のＡｎ受容体拮抗剤の好ましい例は、４゛−［ （６−ｎ−ブタノイルアミノ−２−ｎ−ブチル−ベンズイミダゾール−１−イル ）メチル］ビフェニルー２−カルボン酸またはその医薬上許容される塩を包含す る。

２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−ｆ［３−ブロモ−２−［２−（テトラゾール −５−イル）フェニル］ベンゾフラニルー４−イル］メチル）イミダゾール−５ −酢酸である式（■）のアンジオテンシン■受容体拮抗剤またはその医薬上許容 される塩。

本発明において用いるＡｎ拮抗剤の一連の記載は、継続中の特許出願、特許およ び公開物またはその要約書から抜粋した。このような種類およびかかる種類の範 囲内にある特定の化合物を十分に開示するためにこのような特許および公開物自 体を参照すべきであって、かかる特許および公開物の全開示を出典明示により本 明細書の一部とする。さらには、実施例１〜４は、一般式（ＩＩ）〜（Ｖ）によ り包含される化合物の製造方法を教示する。

多くのＡｆｆ拮抗剤がその分野において知られており、公知方法によりまたはそ の変法により製造することができる。本発明において用いるある種のＡＩ［拮抗 剤は異性体形で存在するものであってもよい。本発明は、純粋な形態および混合 物、例えば、ラセミ体混合物のようなすべての異性体およびその医薬上許容され る塩を包含する。

アンジオテンシン■拮抗剤活性を、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ法により評価する。１０〜 ゛１ｔｒｏにおける拮抗剤活性を、単離したウサギの大動脈における１２５）− アンジオテンシン■と競争する化合物の血管性アンジオテンシン■受容体への結 合能、およびアンジオテンシンＨに対するその収縮応答を拮抗するその能力によ り測定する。本発明の目的では、好ましいＡｎ拮抗剤は、１ｍＭまたはそれ以下 の濃度で少な（とも５０％までのＡＩ［作用抑制能を有する化合物であって、特 に好ましいＡＩＩ拮抗剤は、以下の標準法により試験した場合に、２５ｎＭまた はそれ以下のＳ度で少なくとも５０％までのＡＩＩ作用抑制能を有する化合物で ある。

結合 放射リガンド結合検定は、既に詳述された方法（ギュンター（Ｇｕｎｔｈｅｒ） らによる、サーキュＬ／−ジョン・リサーチ（Ｃｉｒｃ、Ｒｅｓ、）、４７：２ ７８．　１９８０）の変形である。ラントの腸間動脈からの特定のフラクション を、８０ｐＭの１２５■−アンジオテンシン■を含むトリス緩衝液中、アンジオ テンシン■拮抗剤と共にまたはなしで、２５℃にて１時間インキュベートする。

そのインキュベーションを急速濾過により終是、フィルター上ｌニドラップされ た受容体結合のＨ６Ｊ−アンジオテンシン■をガンマ−カウンターで定量する。

アンジオテンシン■拮抗剤の効能を、アンジオテンシン■の特異的な全結合の５ ０％を置き換えるのに必要な拮抗剤の濃度であるＩＣ５ｏとして表す。

化合物のアンジオテンシン■誘発の血管収縮拮抗能をウサギの大動脈で試験した 。ウサギの胸部大動脈から環状セグメントを切断し、生理食塩水を入れた組織浴 中につるす。該環状セグメントを金属支持体上に固定し、レコーダーに接続した 応力変換トランスデユーサ−を取り付ける。アンジオテンシンＨに対する累積濃 度応答曲線を、拮抗剤の不在下、または拮抗剤と共に３０分間インキュベーショ ンした後に作成する。拮抗剤の解離定数（Ｋ１）は、用量比例法によって平均実 効濃度を用いて算定する。

アテローム進行の予防およびアテロームの後退に対する治療的使用において、Ａ ｎ受容体を拮抗する本発明の化合物を標準的医薬組成物に配合する。該組成物は 、経口、非経口、直腸的、局所的または経皮的に投与できる。

経口投与した場合に活性である本発明の化合物およびその医薬上許容される塩は 、液体、例えばシロップ、懸濁液またはエマルジョンとして、錠剤、カプセルお よびロゼンンとして処方できる。

液体処方は、一般に、適当な液体担体（類）、例えば、エタノール、グリセリン 、非−水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、油または沈殿防止剤、保存 剤、フレーバー剤または着色剤を含む水中、該化合物または医薬上許容される塩 の懸濁液または溶液からなる。

錠剤形の組成物は、固体処方を製造するのに通常用いられるいずれか適当な医薬 担体（類）を用いて製造できる。このような担体は、例えば、ステアリン酸マグ ネシウム、澱粉、ラクトース、ンユークロースおよびセルロースを包含する。

カプセル形の組成物は、通常のカプセル化法を用いて製造できる。例えば、活性 成分含有のペレットを標準担体を用いて製造し、ついでハードゼラチンカプセル に充填することにより製造でき、また別法として、分散液または懸濁液をいずれ か適当な医薬担体（類）、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を 用いて製造し、ついで該分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに充填す ることができる。

非経口的に（すなわち、注入物の注射により）投与した場合に活性である発明の 化合物およびその医薬上許容される塩は、溶液または懸濁液として処方できる。

非経口投与用の組成物は、一般に、滅菌水性担体または非経口的に許容される油 、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油 またはゴマ油中、該活性成分の溶液または懸濁液からなる。また、その溶液を凍 結乾燥し、ついで投与直前に適当な溶媒で復元できる。

典型的な全列組成物は、このように投与した場合に活性である発明の化合物また はその医薬上許容される塩と、結合剤および／または滑剤、例えば、ポリマーグ リコール、ゼラチンまたはコカ・バター（ｃｏｃｏａ　ｂｕｔｔｅｒ）または他 の低融点植物または合成油脂とからなる。

典型的な経皮処方は、慣用の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟 膏、ローションまたはペーストからなるか、または薬用プラスター、パッチまた は膜の形態である。

局所投与の場合、適合した医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏および固形挿入体 を包含する。典型的な医薬上許容される担体は、例えば、水、水と水混和性溶媒 、例えば、低級アルカノールまたは植物性油との混合物、および水溶性の眼科学 的に許容される非毒性のポリマー、例えばメチルセルロースのようなセルロース 誘導体である。医薬調製物はまた、乳化剤、保存剤、湿潤剤および例えば、ポリ エチレングリコールのような増粘剤、第四級アンモニウム化合物のような抗菌成 分、アルカリ金属塩化物のような緩衝化成分、ナトリウムメタビサルファイトの ような酸化防止剤、およびソルビタンモノラウレートのような他の慣用成分など の非毒性の補助物質を含有していてもよい。

好ましくは、該組成物は単位投与形である。医薬投与単位における該発明の化合 物の用量は効能があり、非毒性の量であり、活性化合物０．０１〜２００ｍｇ／ ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲より選択される。その選択用 量をアンジオテンシン■誘発のアテローム進行の予防およびアテロームの後退を 必要とするヒト患者に一日に１〜６回、経口、直腸、局所的に、注射で、または 点滴により連続的に投与する。ヒト投与用の経口投与単位は、好ましくは活性化 合物１０〜５００ｍｇを含有する。非経口投与の場合、一般により低い投与量を 用いる。患者にとって安全で効果的でかつ都合がよいならば経口投与を用いる。

その発明の化合物を本発明に従って投与した場合、許容できない毒物学的効果は 全く考えられない。

以下の実施例は本発明を説明するものであるが、制限するものではない。実施例 １〜４は一般式（ＩＩ）　−（Ｖ）で包含されるある種の化合物の製造方法を記 載する。残りの実施例は本発明の医薬組成物に関する。これらの開示組成物中に 含まれる化合物は、その発明の範囲内に含まれるＡｎ受容体拮抗剤の代表的なも のであるが、前記されている治療学的に効果的な量の他のＡＩ［拮抗剤で置き換 えてもよい。

実施例１〜４の操作は、一般式（ｎ）−（ｖ）によって包含される化合物の合成 例である。出発物質を適当な公知試薬で置き換えることで式（ｎ）−（Ｖ）の範 囲内にあるさらなる化合物が得られる。試薬、イミダゾール上の保護基および官 能基ならびに該分子の他のフラグメントは、提案されている化学変形と一致する ものでなければならない。

実施例１の操作は、一般式（ｎ）によって包含される化合物の合成例である。

（ｉ）５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−チオー ＩＨ−イミダゾール ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中、２−クロロベンジルアミン（１４，。

２ｇ、０．１モル）およびトリエチルアミン（１３，９ｍｌ、０．１モル）の溶 液をクロロギ酸メチル（１０，９ｇ、’　０．１モル）で処理した。混合物を５ ０℃で３゜５時間加熱した。冷却した反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、 固体を濾過し、濃縮濾液をシリカゲル上の６＝４のヘキサン／酢酸エチルを用い るフラッジュクロマトグラフィーに付し、同質の２−［Ｎ−（２−クロロフェニ ル）メチルコアミノ酢酸メチル１５．３ｇ（７１％）を得た。キシレン（１００ ｍｌ）中、この生成物（１５，２ｇ、０．０７１モル）を９８％ギ酸（２，７４ ｍ１．０．０７１１モル）で処理し、混合物を２．５時間、ディーン・スターク （Ｄｅａｎ−３ｔａｒｋ）水分セパレーターを用いて還流した。蒸発させて２− ［！’Ｊ−（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−ホルミルコアミノ酢酸メチル １７．１ｇ（９９％）を得た。このホルミル化生成物（１７，０ｇ、０．０７１ （−ル）をギ酸メチル（１３，３ｍＬ　０．２１６モル）に溶かし、金属ナトリ ウム（１，７９ｇ’、０．０７７８グラム原子）をテトラヒドロフラン（３２５ ｍｌ）に加え、つづいてメタノール（３，１５ｍ１．０、０７７８モル）をゆっ くりと添加することにより製造したナトリウムメトキシド混合物に滴下した。合 した混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで蒸発乾固させた。この粗製生成物を ５０％水性メタノール（２００ｍｌ）に溶かし、チャコールで処理し、濾過し、 その溶液を水冷した。濃塩酸（１２Ｎ溶液１４．３ｍ１０．１７１モル）をこの 溶液にゆっくりと加え、つづいて水（２０ｍｌ）中、チオシアン酸カリウム（８ ，６ｇ、０．０８８５モル）の溶液を加えた。その混合物を９０℃に保持した油 浴中で２，５時間加熱し、ついで−１０℃に冷却した。沈殿固体を濾過し、冷エ タノール−水で洗浄し、６０℃で乾燥し、５−カルボキンメチル−１−（２−ク ロロフェニル）メチル−２−チオーＩＨ−イミダゾール１４．７ｇ（７４％）を 得た：融点７２−７４℃。

（ｉｆ）　１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル−２−プロピ ルチオ−ＩＨ−イミダゾール ５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−チオーＩＨ− イミダゾール（２ｇ、７．０８ミリモル）、酢酸エチル（２０ｍｌ）　、５％炭 酸ナトリウム溶液（４０ｍｌ）および臭化プロピル（４ｍｌ、４４ミリモル）の 混合物を６０℃で１８時間加熱した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾 燥し、粗生成物２．２３ｇまで濃縮した。ジエチルエーテルでトリチュレートし 、５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピルチ オ−ＩＨ−イミダゾール１．６３ｇ　（７１％）を得た；融点６８〜７１℃（ヘ キサンから）。

該エステルを水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、１−（２−クロロフェニル ）メチル−２−チオプロピル−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸を得た：融 点１５８〜１５９．５℃（エタノールから）。

乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中、５−カルボキシメチル−１−（２−ク ロロフェニル）メチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール（３，７４ｇ。

１１、５　ミリモル）の溶液を、アルゴン下、−７８℃に冷却し、水素化アルミ ニウムジイソブチルのトルエン溶液（ＬＭ溶液３０ｍ１）を滴下した。混合物を 一７８℃で１．５時間撹拌し、ついでゆっくりと室温に加温した。反応物を水冷 希酢酸に注ぐことによりクエンチし、その生成物を塩化メチレン中に抽出し、有 機抽出液を水、５％炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。乾燥し、濃縮 した生成物は開演黄色固体（３，３２ｇ）であった。エタノール／水から結晶化 させて１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−２−プロピ ルチオ−ＩＨ−イミダゾールを得た：融点９８〜１０１℃。

塩化チオニル（１ｍｌ）中、１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキ シメチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール（０，１１７ｇ、０．３９３ ミリモル）の混合物を２時間還流し、真空下で無定形固体まで蒸発させ、エーテ ルでトリチュレートして１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル −２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩（０，１３ｇ、９４％）を得た 。

（ｆｉｔ）　３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルチオ−ヒス チジンエチルエステル テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中、ジイソプロピルアミン（８，４ｍ１）の 溶液を、アルゴン下で一７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの溶液（２，５Ｍ のヘキサン溶液３０ｍ１）を加えた。該混合物を一７８℃で３０分間、０℃で１ ０分間撹拌した。−７８℃に再冷却した後　テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中 、Ｎ−（ジフェニルメチレン）−グリシンエチルエステル（テトラヘドロン・レ ターズ（Ｔｅｔｒａ、Ｌｅｔｔ、）、（１９７８）、２５４１．４６２５）（１ ５，４ｇ）の溶液を加え、その混合物を一７８℃で１時間撹拌し、乾燥ジメチル ホルムアミド（２０ｍｌ）中、１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロ メチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩（９，４ｇ）の溶液を加 えた。ついで、該混合物を外界温度で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶 液中に注ぎ、水層を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲル上で１％メタノール／塩化メチレンを 用いるクロマトグラフィーに付して３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２ −プロピルチオ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ヒスチジンエチルエステル６．８ ８ｇを得た。該生成物（２，５９ｇ）を塩化メチレン（５２ｍ　ｌ　）に溶かし 、１Ｎ塩酸水溶液（５２ｍｌ）を加え、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。水 層を分離し、炭酸ナトリウムでｐＨ１０，５に中和し、生成物を塩化メチレン中 に抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、油として３−［ （２−クロロフェニル）メチツリー２−プロピルチオ−ヒスチジンエチルエステ ル１．２９ｇ（７１％）を得た。

（ｆｖ）　３−ＥＣ２−クロロフェニル）メチルツー２−プロピルチオ−Ｎ−ブ チリルヒスチジンエチルエステル 塩化メチレン（２０ｍｌ）中、３−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピ ルチオヒスチジンエチルエステル（０，４ｇ、１．０５ミリモル）の溶液をトリ エチルアミン（０，１７ｍ１）および塩化ブチリル（０，１２ｍ１）で処理した 。

混合物を２５℃で１８時間撹拌した。その反応物を酢酸エチルと水の間に分配し 、宵梁層を水で洗浄し、乾燥し、ａ縮し、シリカゲル上で１〜３％メタノール／ 塩化メチレンを用いてクロマトグラフィーに付し、油として３−［（２−クロロ フェニル）メチル］−２−プロピルチオーＮ−ブチリルヒスチジンエチルエステ ル１３６７ｇ（７７％）を得た。

（Ｖ）３−（２−クロロベンゼンメチル）−２−プロピルチオ−Ｎ−ブチリルヒ スチジン ３−［（２−クロロフエニノリメチルコー２−プロピルチオ−Ｎ−ブチリルヒス チジンエチルエステル（０，３７ｇ、０．８１９ミリモル）、エタノール（４ｍ ｌ）、水（４ｍｌ）および水酸化カリウムペレット（０，０９８ｇ、１．７５ミ リモル）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。ついで、反応物を水で希釈し、そ のｐＨをＩＮ塩酸水溶液で４に調整した。生成物を塩化メチレン中に抽出し、水 で洗浄し、乾燥し、橙色固体に濃縮した。クロロホルムから２回結晶化させて３ −［（２−クロロフェニル）メチルツー２−プロピルチオ−Ｎ−ブチリルヒスチ ジン０．２２ｇを得た；融点１７８〜１８１℃。

実施例２の操作は、一般式（Ｉ［［）により包含される化合物の合成例である。

（ｉ）２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾー ル イミダゾールを、カーチスおよびブラウン（ＣｕｒｔｉｓおよびＢｒｏｗｎ）　 、ジャーナル・オフ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｌｌ、 ）、（１９８０）、４５゜２０の方法により１−ジェトキシオルトアミド誘導体 に変換した。イミダゾール（１２，８ｇ、０．１９モル）およびトリエチルオル トホルマート１１８．４　ｇ（０，８モル）を、ｐ−ｈルエンスルホン酸１ｇの 存在下で反応させて１−ジェトキシオルトアミド・イミダゾール２０．６（６１ ％）を得た：沸点６５〜７０’Ｃ（０，１ｍｍ）。この生成物（２４，０ｇ、０ ．１４モル）を乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に溶かし、−４０℃に冷 却し、ｎ−ブチルリチウム（０゜１４モル、２．５Ｍのヘキサン溶液５６．４ｍ １）を−４０℃〜−３５℃で加えた。

１５分後、ヨウ化ｎ−ブチル（３１，１ｇ、’０．１６９モル）を−４０℃で加 え、反応物を外界温度にて一夜撹拌した。反応物をエーテルと０．３Ｎ塩酸の間 に分配し、有８２暦を希塩酸で繰り返し抽出した。合した水性抽出液を炭酸水素 ナトリウム溶液で中和し、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して 濃縮した。クーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）装置でフラッシュ蒸留に付し 、２−ｎ−ブチルイミダゾール１４．８ｇ（８５％）を得た。

２−ｎ−ブチルイミダゾール（９，７ｇ、００７８モル）をメタノール（５０ｍ ｌ）に溶かし、ナトリウムメトキンド溶液（メタノール（２５０ｍｌ）中、水素 化ナトリウム（２，３１ｇ、０．０９３４モル）より製造）に滴下した。１時間 後、該溶液を蒸発乾固し、そのナトリウム塩を乾燥ジメチルホルムアミド（１５ ０ｍｌ）に溶かし、臭化２−クロロベンジル（１６，３ｇ、００７９モル）を加 えた。該混合物をアルゴン下、５０℃で１７時間加熱し、冷水に注ぎ、その生成 物を酢酸エチル中に抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物１８ ゜５ｇを得、それをシリカゲル上で２：１の酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロ マトグラフィーに付し、油として２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル） メチル−ＩＨ−イミダゾール１１．９ｇ（６１％）を得た。シリカゲル上で４１ の酢酸エチル／ヘキサンを用いる薄層クロマトグラフィーに付してＲｆ［０，５ ９を得た。

（ｉｉ）２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシ メチル−ＩＨ−イミダゾール 方法１ ２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール（９ ５，５ｇ、０．３８４モル）、３７％ホルムアルデヒド（５００ｍｌ）　、酢酸 ナトリウム（８０ｇ）および酢酸（６０ｍｌ）の混合物をアルゴン下で４０時間 加熱還流した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を２０％水酸化ナトリウム溶液５ ００ｍ１と一緒に４時間撹拌し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液 を洗浄し、乾燥して濃縮した。粗生成物（１１７ｇ）をンリカゲル６００ｇ上で 酢酸エチル−１０％メタノール／酢酸エチルのグラジェントでのフラッシュクロ マトグラフィーに付し、出発物質８３ｇ１出発物質と生成物の混合物２４５ｇお よび２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチ ル−ＩＨ−イミダゾール４４ｇ（４１％）を得た；融点８６−８８℃（酢酸エチ ルから）。さらに溶出に付し、ビス（４，５−ヒドロキシメチル）誘導体を得た 。融点１３８〜１４０℃（酢酸エチルから）。

方法２ 液体アンモニアに溶かしたバレルアミジンメチルエーテル塩酸塩（２５０ｇ、１ ．６６モル）およびジヒドロキシアセトン（１５０ｇ、０．８３モル）のｉｌ金 物を、加圧容器中、室温にて一夜放置し、ついで３７５ｐｓ　ｉで６５℃にて４ 時間加熱した。アンモニアを蒸発させて、残渣をメタノール（３リツトル）に溶 かした。得られたスラリーをアセトニトリル（１リツトル）を加えて還流した。

溶液を加熱しながら固形塩化アンモニウムよりデカントした。この操作を繰り返 し、合したアセトニトリル抽出液をチャコールで処理し、熱濾過し、濾液を真空 下で濃縮して暗色油、２−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（２ ５３ｇ、１．６３モル、９８％）を得た。

この粗製アルコール（２５３ｇ）を−１５℃にて無水酢酸（４００ｍｌ）で処理 し、ついで撹拌しながら外界温度まで加温し、ついでさらに１９時間撹拌した。

無水酢酸を減圧で蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶かし、その有機相を５％炭 酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し 、濃縮して１−アセチル−４−アセトキシメチル−２−ｎ−ブチルイミダゾール ３２３ｇ（８３％）を得た。

このジアセタートを以下の操作によりＮ−アルキル化した。アルゴン下、−７８ ℃で塩化メチレン（２００ｍｌ）中、トリフリック無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ　ａ ｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１２０ｍｌ、０．７１モル）の溶液に、塩化メチレン（３ ５０ｍｌ）中、ジイソプロピルエチルアミン（１２８ｍＬ　０．７３モル）およ び２−クロロベンジルアルコール（１０４ｇ、０．７２モル）の溶液を２０分間 にわたって加えた。

−７８℃でさらに２０分間撹拌した後、ついでこの溶液を塩化メチレン（３００ ｍｌ）に溶かした１−アセチル−４−アセトキシメチル−２−ｎ−ブチルイミダ ゾール（１４６ｇ、領６１モル）で２０分間にわたって処理した。ついで、該混 合物を外界温度で１８時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残りの２−ｎ−ブチル− ５−アセトキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾー ルを、アセタート基の加水分解用に精製することなく用いた。

メタノール（２００ｍｌ）中、粗製２−ｎ−ブチル−５−アセトキノメチル−１ −（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール（２５０ｇ）の溶液を１ ０％水酸化ナトリウム溶液（７００ｍｌ）で処理し、その混合物を蒸気浴上で４ 時間加熱した。冷却後、塩化メチレンを加え、有機相を分離し、水で洗浄し、乾 燥して濃縮した。残渣をエーテルに溶かし、冷却し、種晶を入れ、粗生成物を得 た。酢酸エチルから再結晶し、２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メ チル−５−ヒドロキシメチル−ＩＨ−イミダゾール１７６ｇを得た：融点８６− ８８℃。この物質は方法１により製造した生成物とあらゆる点で同じであった。

（ｉｉ）２−ｎ−ブチル−２−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチ ル−ＩＨ−イミダゾール 塩化チオニル（７５ｍｌ）中、実施例１　（ｉｆ）にて製造した２−ｎ−ブチル −１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−ＩＨ−イミダゾ ール（１０ｇ、０．０３３７モル）の混合物を１時間還流し、真空下で蒸発さぜ 、残渣をトルエンと一緒に３回共沸させた。固体をエチルエーテルでトリチュレ ートし、収集して２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ク ロロメチル−ＩＨ−イミダゾールの塩酸塩１０．４ｇ（８８％）を得た。

（ｉｖ）［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イ ミダゾール−５−イル］−２−ベンジルマロン酸ジエチルアルゴン下、乾燥ツメ チルホルムアミド（５０ｍｌ）に水素化ナトリウム（０゜５３ｇ、０．０２２モ ル）を加え、つづいて０℃でジメチルボルムアミド（１０ｍｌ）中のベンジルマ ロン酸ジエチル（５，５１ｇ、０．０２２モル）を加えた。

混合物を外界温度で１時間撹拌した。ジメチルボルムアミド（４０ｍｌ）中、２ −ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル−ＩＨ− イミダゾール塩酸塩（３，５ｇ、０．０１０５モル）の溶液を５分間にわたって 加えた。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌し、ついで水と塩化メチレンの間に 分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で フラッシュクロマトグラフィーに付し、油として標記化合物４．５４ｇ（８５％ ）を得た。

（ｖ）３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ− イミダゾール−５−イルコーク−ベンジルプロパン酸〔２−ｎ−ブチル−１−＋ （２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イルコメチル−２ −ベンジルマロン酸ジエチル（０，７２ｇ、１．３６ミリモル）、水酸化カリウ ム（０，８３ｇ、１４．７ミリモル）、水（１５ｍｌ）およびエタノール（２５ ｍｌ）の混合物を４時間還流した。エタノールを蒸発させて、残りの水層をジエ チルエーテルで抽出し、その塩基性溶液を濃塩酸でｐＨ３，７５に調整した。沈 殿生成物を塩化メチレン中に抽出し、乾燥して濃縮した。この粗生成物をシリカ ゲル上で１０％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィ ーに付し、３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−Ｉ Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−ベンジルプロパン酸０．５１　ｇ（８６％ ）を得た；融点１１８−１２０℃（塩酸塩としてアセトン／ジエチルエーテルか ら）。

実施例３の操作は、一般式（ｒＶ）により包含される化合物の合成例である。

（ｉ）２−ｎ−ブチル−１−（トリメチルシリル）エトキシメチルイミダゾール アルゴン下、ヘキサン洗浄の８０％水素化ナトリウム（１，４５ｇ、０．０４８ ３モル）／ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）を、２５℃でジメチルホルムアミ ド（１４ｍｌ）中、２−ｎ−ブチルイミダゾール（５，４５ｇ、０．０４３９モ ル）の溶液で滴下処理し、その反応物をさらに１時間撹拌した。ついで、２−（ トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭ−Ｃ１）（７，６８ｇ、０ ．０４６１モル）を加え、混合物を外界温度で１８時間撹拌し、ついで氷水と酢 酸エチルの間に分配した。洗浄し、乾燥し、濃縮した有機溶液を、シリカゲル上 で１：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付し、２−ｎ− ブチル−１−（トリメチルノリノリエトキノメチルイミダゾール１０．８ｇ（９ ６％）を得た。

（ｉｆ）２−ｎ−ブチル−５−トリブチルスズ−１−（トリメチルシリル）エト キシメチルイミダゾール エチルエーテル（１２５ｍｌ）中、２−ｎ−ブチル−１−３ＥＭイミダゾール（ 前記調製）　（６，３７ｇ、００２５モル）の溶液を、アルゴン下、室温でｎ− ブチルリチウム（０，０２５５モル、２．５Ｍのヘキサン溶液１０．２ｍ１）で 滴下処理した。さらに４５分間撹拌後、トリブチルスズクロリド（８，８３ｇ、 ７４ｍ１．０．０２６モル）を滴下した。懸濁液を一夜撹拌し、塩化アンモニウ ム飽和溶液を加え、エーテル層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥し、濃縮し、シリカゲル上で３：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシ ュクロマトグラフィーに付し、２−ｎ−ブチル−５−トリブチルスズ−１−（ト リメチルシリル）エトキシメチルイミダゾール１１．３ｇ（８３％）を得た。

（Ｕ３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル−３０℃で、塩化 メチレン６０ｍ１中、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（１゜７３ｇ、１１３ミリ モル）、４−ジメチルアミノピリジン（２１３ｍｇ、１．７４ミリモル）および ２．６−ルチジン（２，０ｍｌ、１６．６ミリモル）の溶液に、トリフルオロメ タンスルホン酸無水物（２，８ｍｌ、１６６ミリモル）を加えた。

その反応混合物を一３０℃で１０分間撹拌後、冷浴を取り外し、反応物を外界温 度で４時間撹拌した。ついで、塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、層を分難し 、水層を塩化メチレンで二回逆抽出した。合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで 乾燥し、塩化メチレンを真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水、１ ０％塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および食塩水で洗浄した。有機抽 出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をシリカ ゲル上で１：１のジエチルエーテル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラ フィーに付し、３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル３．１ ３（９８％）を得た。

（ｔｖ）　３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（トリメチルシリル）エトキシメチル ）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチル室温で、１．４−ジオキサ ン５３ｍ１中、２−ｎ−ブチル−５−トリブチルスズ−１−（トリメチルシリル ）エトキシメチルイミダゾール（６，０６ｇ、１１．１ミリモル）、３−トリフ ルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル（３，１３ｇ、１１．０ミリモル ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２５ ６ｍｇ、０．２２ミリモル）を加えた。反応混合物をアルゴン下の室温で１０分 間撹拌し、ついで２．６−ジーｔ−ブチル−４−メチルフェノール（１０ｍｇ） を加えた。反応物を１００℃で３．５時間加熱し、室温に冷却し、ジエチルエー テル７０ｍ１およびフッ化カリウム水溶液５５　ｍ　ｌで処理した。反応混合物 を室温にて１７時間撹拌し、ついでセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）　（登録商標）を 介して濾過した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し 、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で３：１の酢酸エチル／ヘキサン で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付し、３−［２−ｎ−ブチル−１− ｆ（トリメチルシリル）ニドキシメチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安 息香酸メチル２．８８ｇ（６７％）を得た。

（ｖ）３−［２−ｎ−ブチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−ＩＨ−イミダゾー ル−５−イル］安息香酸メチル エタノール３５ｍＩ中、３−［２−ｎ−ブチル−１−（（）リメチルシリル）エ トキシメチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチル（２，８８ｇ 、７゜４１ミリモル）の溶液に、５Ｎ塩酸水溶液３５ｍ１を加えた。反応混合物 を５５℃で２５時間加熱し、ついでさらに５Ｎ塩酸水溶液２０ｍ１を加えた。反 応混合物を７０℃で１時間加熱し、ついで室温で６６時間撹拌した。エタノール を真空下で除去し、得られた水層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和し、酢 酸エチルで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空除去し た。

残渣（１，４６ｇ、５．６５ミリモル）をメタノール（４０ｍｌ）に溶かし、ト リエチルアミン（５，２ｍｌ、３７．３ミリモル）およびジ−ｔ−ブチルジカー ボネート（８，４ｍＬ　３５．４ミリモル）を用いて室温で４２５時間処理した 。

混合物を真空下でＩＩ！ＩＬ、粗生成物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン （１：８〜４：１）のグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付 し、３−［２−ｎ−ブチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−ＩＨ−イミダゾール −５−イル］安息香酸メチル８００ｍｇ　（３０％）を得た。

（ｖｉ）　（３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル１− ＩＨ−イミダゾール−５−イル〕安息香酸メチルアルゴン下、−７８℃で保持し た塩化メチレン（２０ｍ　ｌ　）中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０ ，７２ｍ１，５．０リモル）の撹拌溶液に、塩化メチレン（２５ｍ　ｌ　）中、 ２−りｏｏベンジルアルコール（７４８ｍｇ、５．２５ミリモル）およびジイソ プロピルエチルアミン（８１０ｍｇ、６．２６ミリモル）の溶液を加えた。−７ ８℃で１５分間撹拌後、塩化メチレン（１０ｍｌ）中、（３−［２−ｎ−ブチル −１−ｔ−ブトキシカルボニル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチ ル（１，５３ｇ、４．２６ミリモル）の溶液を１０分間にわたって滴下し、その 混合物を室温にて一夜撹拌した。炭酸水素ナトリウムの５％溶液を撹拌しながら 添加し、層を分離し、洗浄して乾燥した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をヘ キサン／酢酸エチル１．＝１でトリチュレートし、固体を濾去し、濾液を濃縮し 、シリカゲル上で１・１のヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグ ラフィーに付し、（３−［２−ｎ−ブチル−１−ｆ（２−クロロフェニル）メチ ル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチル６００ｍｇ　（３８％） を得た。

（ｙｉ）　３−（２−ｎ−ブチル−１−ｔ（２−クロロフェニル）メチル）−Ｉ Ｈ−イミダゾール−５−イル］安息香酸 ３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダ ゾール−５−イル］安息香酸メチル（６００ｍｇ、１．６３ミリモル）をエタノ ール５ｍ１ｌ：溶かし、ついで１０％水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加えた。

反応ｇ金物を室温にて一夜撹拌し、１０％塩酸水溶液を加えてｐＨ３，５とし、 得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して３−［２−ｎ−ブチル−１−［（ ２−クロロフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸１２ ５ｍｇ　（２１％）を塩酸塩として得た；融点２００〜２０２℃。

実施例４の操作は、一般式（Ｖ）により包含される化合物の合成例である。

（ｉ）２．５−ジブロモ−３−二トロ安息香酸アール・ケイ・ベントリーおよび エフ・ジー・ホーリマン（Ｒ，Ｋ、　Ｂｅｎｔｌｅｙおよロモ安息香酸（５０ｇ 、０．１８モル）の混合物を、発煙硝酸（６２，５ｍ１）を温度を７０℃以下に 維持するような速度で滴下しながら激しく撹拌した。反応混合物を激しく撹拌し 、１００℃に加熱し、ついで１００℃で５時間保持した。冷却反応物を注意して 氷２リットル中に注ぎ、激しく撹拌し、沈殿物を焼結ガラス漏斗を介して濾過し 、固体を水で十分に洗浄した。該固体を酢酸（１５０ｍｌ）に溶かすことで結晶 化を行い、その体積を半分に濃縮した後、結晶を分離した（１６．７２ｇ）；融 点２２５−２２９℃。さらなる収量７．５２ｇを得、総収量２４゜２４ｇ（４１ ％）を得た。

（ｉｉ）　５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチル］アミノー３−二 トロ安息香酸 トルエン（１００ｍｌ）中、２．５−ジブロモ−３−二トロ安息香酸（１０，７ ６ｇ、０．０３３１モル）の懸ンカン戊をアルゴン下（こｌき、２−クロロベン ジルアミン（１４，０６ｇ、　０１０９９３モル）で処理し、その混合物を還流 させた。清澄な赤色溶液を得、該溶液を２４時間還流し、冷却し、５％水酸化ナ トリウム溶液（６００ｍｌ）およびエーテル（１００ｍｌ）中に注いだ、不溶性 物質を濾去し、層を分離し、水相をその不溶性物質に加え、１０％塩酸溶液で酸 性化した。

分離した結晶化生成物を収集し、水で洗浄し、その固体を多量のメタノールから 結晶化し、黄色結晶の５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチルコアミ ノ−３−ニトロ安息香酸７．８５ｇ　（６１，５％）を得た。融点１５９−１６ １℃。

（ｉｉｉ）　５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチル−Ｎ−バレリル コアミノ−３−ニトロ安息香酸 ピリジン（１００ｍｌ）中、５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチル コアミノ−３−二トロ安慝香酸（８ｇ、０．０２１ミリモル）の溶液を、アルゴ ン下で水冷し、塩化バレリル（５，５ｇ、０．０４６モル）を加えた。混合物を ４５℃で１８時間加熱し、水中に注ぎ、塩酸で酸性化し、油状生成物を酢酸エチ ル中に抽出した。有機抽出液を１０％塩酸溶液および食塩水で洗浄し、生成物を 乾燥し、濃縮して約１００％収率の粗油の５−ブロモ−２−［（２−クロロフェ ニル）メチル−Ｎ−バレリルコアミノ−３−ニトロ安息香酸を得、それをさらに 精製することなく用いた。

（汁）５−ブロモ−２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ −ベンズイミダゾール−７−カルボン酸テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中、５ −ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチル−Ｎ−バレリルコアミメトロ− 二トロ安息香酸（９，７２ｇ、０．０２０７モル）の溶液を５％炭酸水素ナトリ ウム溶液（７５ｍｌ）で希釈し、ついでナトリウムヒドロサルファイド（１２ｇ ）で２時間にわたって少しずつ処理した。そのｐＨをさらに固形炭酸水素ナトリ ウムで７．１に５ｌｌｉした。１時間（ｌ拌した後、さらにナトリウムヒドロサ ルファイド６ｇを加え、さらに１時間撹拌した後、混合物を′ａ過し、エーテル で希釈し、層を分離した。有機相を固体に濃縮し、それを酢１２（１５ｍｌ）お よび濃塩酸（５ｍｌ）に溶かし、蒸気浴上で２時間加熱した。残りのスラリーを 真空下で濃縮し、水で希釈し、固体を収集した。該固体を熱メタノールに溶かし 、不溶性物を濾去し、濾液を濃縮し、結晶化を開始させたユ冷却後、５−ブロモ −２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−ベンズイミダゾ ール−７−カルボン酸４．２６ｇ（３７％）を得た；融１点２５経口で作用する 式（Ｉ）の化合物を投与するための経口投与形を、ｆｌｌえ（ビ以下に示すよう な割合にて、成分をスクリーニングし、混合し、力１つ／１−ドゼラチンカプセ ルに充填することによって製造する。

（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−１（４−カルボキシ　１００ｍｇフェニル ）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イルコ−２−（２−チェニル）メチル− ２−プロペン酸ステアリン酸マグネシウム　１０ｍｇ シュークロース、硫酸カルシウムニ水和物および経口で作用する式（Ｉ）のイじ 合物を、１０％のゼラチン溶液と混合して顆粒化した。該湿式顆粒をスクリーニ ングし、乾燥し、デンプン、タルクおよびステア９ン酸とｉＭ合し、スフ１ノー ニングして打錠した。

（Ｅ）−３−［２−ｎ−プロピル−１−＋（４−カルボキシ　７５ｍｇナフト− １−イル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル） メチル−２−プロペン酸＠酸カルシウムニ水和物　１００ｍｇ （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキシフェニル）メチル）− ＩＨ−イミダゾール−５−イル３−２−＜２−チェニル）メチル−２−プロペン 酸５０ｍｇを、生理食塩水２５ｍ１に分散させて、注射用調製物を製造する。

本発明は、前記で説明した具体例に限定されず、説明した具体例および以下の請 求の範囲の範囲内となる全ての修飾に関する権利が保有されると理解されるべき である。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．有効量のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤をアテローム進行の予防および アテロームの後退を必要とする対象に投与することからなる哺乳動物におけるア テローム進行の予防およびアテロームの後退方法。
2. ２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１は、アダマンチル、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、各アリ ール基は未置換であるかまたはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニト ロ、Ａ−ＣＯ２Ｒ７、テトラゾール−５−イル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロ キシ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｈ、Ｃ ＯＮＲ７Ｒ７、ＣＮ、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＰＯ（ＯＲ ７）２、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＨ、ＮＲ７ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７Ｃ ＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＷ、Ｗ、ＳＯ２Ｗから選択される１〜３個の置換基 によって置換されており；ｍは０〜４であり； Ｒ２はＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニ ル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または未置換であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキ ル、ニトロ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ７ Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＣＯＮＲ７Ｒ７、Ｗ、テトラゾール−５−イル、ＮＲ ７ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７ＣＯＷ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｗまた はＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換され ている（ＣＨ２）０−８フェニルであり； Ｘは単結合、Ｓ、ＮＲ７またはＯであり；Ｒ３は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ ＨＯ、ヒドロキシメチル、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＯ２、Ｗ、ＣＮ、Ｎ Ｒ７Ｒ７またはフェニルであり；Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ ６アルキル、チエニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル −Ｙ−、ピロリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、オキサゾリル−Ｙ−、イソオキ サゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、ピリジル−Ｙ−またはテトラゾリル−Ｙ− であり（ただし、Ｒ４およびＲ５が共に水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択 されないことを除く）、各複素環式環は未置換であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキ ル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、Ｓ Ｏ２ＮＨＲ７、ＳＯ３ＨまたはＣＯＮＲ７Ｒ７、ＯＨ、ＮＯ２、Ｗ、ＳＯ２Ｗ、 ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７ＣＯＨ、ＮＲ７ＣＯ ＷまたはＮＲ７ＣＯＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されており；Ｙは単結合、 Ｏ、ＳまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、直鎖あるいは分枝鎖状であるかまたは 所望によりフェニルまたはベンジルで置換されていてもよく、ここで各アリール 基は未置換であるかまたはハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１− Ｃ６アルコキシ、ＣＮまたはＣＯ２Ｒ７で置換されており；Ｒ６は−Ｚ−ＣＯＯ Ｒ８または−Ｚ−ＣＯＮＲ７Ｒ７であり；Ｚは単結合、ビニル、−ＣＨ２−Ｏ− ＣＨ２−、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、１または２個のベンジル基、チエニ ルメチルまたはフリルメチルで置換されていてもよいメチレン、または−Ｃ（Ｏ ）ＮＨＣＨＲ９−（ここで、Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジ ル、チエニルメチルまたはフルオロメチルである）であり； ＷはＣｎＦ２ｎ＋１、ＣｎＦ２ｎ＋１（ここで、ｎは１〜３である）であり；Ａ は−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−または−Ｓ（ＣＨ２ ）ｍ−であり； Ｒ７は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｍフェニル （ここで、ｍは０〜４である）であり；およびＲ８は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル または２−ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−２−オキソエチルを意味する］ で示されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤またはその医薬上許容される塩を 投与することからなる請求項１記載の方法。
3. ３．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１− ｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２ −（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩であ る請求項２記載の方法。
4. ４．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１− ｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾリル−５−イル］−２ −（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸メタンスルホナートである請求項３ 記載の方法。
5. ５．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１− ｛（４−カルボキシナフト−１−イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イ ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容され る塩である請求項２記載の方法。
6. ６．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が；（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］− ２−ｎ−ブチル−２−プロペン酸；（Ｅ）−１−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４ −カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−（１ Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（２−チエニル）−１−プロペン；または Ｎ−［｛１−（４−カルボキシフェニル）メチル］−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−イ ミダゾール−５−イル｝メチル］−β−（２−チエニル）アラニン；またはその 医薬上許容される塩である請求項１記載方法。
7. ７．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［ （２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］− ５−（ヒドロキシメチル）イミダゾールまたはその医薬上許容される塩である請 求項１記載の方法。
8. ８．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が２−ｎ−プロピル−４−ペンツフルオ ロエチル−１−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４− イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸またはその医薬上許容される塩で ある請求項１記載の方法。
9. ９．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が５，７−ジメチル−２−エチル−３− （２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−３Ｈ−イ ミダゾール［４，５−ｂ］ピリジンまたはその医薬上許容される塩である請求項 １記載の方法。
10. １０．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が２−メチル−４−｛（２′−（１Ｈ −テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］キノリンまたは その医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。
11. １１．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１− ｛［３−ブロモ−２−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンゾフラ ニル−４−イル］メチル｝イミダゾール−５−詐酸またはその医薬上許容される 塩である請求項１記載の方法。