CN107088189A - 卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物及其用途 - Google Patents

卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物及其用途，该复合物由卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂组成，其可以直接混合，或者通过氢键间接连接，通过氢键连接形成的共结晶钠水合物性质更稳定，并且药代动力学性质显著提供；虽然血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂作用机制不一样，但是两者形成的复合物具有意料之外的协同作用，在抗心衰、抗高血压的治疗领域具有积极的应用前景。

Description

卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物及其用途
技术领域
本发明属于治疗心血管系统疾病的药物领域，特别涉及一种卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物及其用途。
背景技术
心力衰竭(简称心衰)是一种复杂的临床症状群，为各种心脏病的严重阶段，其发病率和死亡率高。近期内心衰的发病率仍将继续增长，正在成为21世纪最重要的心血管病症。
据国外统计，人群中心衰的患病率约为1.5％～2.0％，65岁以上可达6％～10％，且在过去的40年中，心衰导致的死亡增加了6倍。心衰是由于任何原因的初始心肌损伤(如心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等)，引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血和(或)充盈功能低下。主要表现是呼吸困难、无力和液体潴留。心衰是一种进行性的病变，一旦起始，即使没有新的心肌损害，临床亦处于稳定阶段，仍可自身不断发展。
消旋卡多曲是一个前体药物，其被胃肠道内的组织脂酶代谢为它的活性成分，该活性代谢物为脑啡肽酶抑制剂，能保护内源性脑啡肽免受破坏，因而延长了生理抗分泌作用的效应，具有腹泻的作用，并且近期有报道，其还可以用于治疗心衰。
高血压病是最常见的心血管系统疾病，是一种以动脉血压持续性增高为主要特征的进行性“心血管综合征”，大多数高血压病因不明，为原发性高血压，患者大约占95％以上；继发性高血压多为继于肾、内分泌或神经系统疾病的高血压，常用的抗高血压药有：血管紧张素受体拮抗剂、钙离子拮抗剂等。
血管紧张素受体拮抗剂包括但不限于缬沙坦、阿齐沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、沙普利沙坦(saprisartan)、他索沙坦、依利沙坦等。
但是，目前对于心衰和高血压的治疗，临床上没有特效药物，大部分药物在缓解心衰症状和高血压的同时具有不可避免的毒副作用。并且单一药物的指令很容易出现耐受性，为了更有效地治疗心衰和高血压，现有技术研制出了一些复合物，例如申请人于2016年8月份申请了一复合物，即，CN106177960公开的一种血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物，其中公开了卡多曲与缬沙坦或厄贝沙坦组成的复合物，该复合物可以用于治疗心衰和高血压，但是申请人再进一步的研究中发现，该复合物给予小鼠一段时间后，还是会出现血管水肿现象，并且两者发挥药效的时间短。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物，该复合物同时具有治疗心衰、高血压、镇痛和腹泻的功效，并且副作用低。
本发明提供一种卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物，该复合物包括卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂，所述卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的摩尔比为1-2:1-2，所述血管紧张素受体拮抗剂选自缬沙坦、阿齐沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、沙普利沙坦、他索沙坦或依利沙坦；所述卡多曲衍生物包括式一的通式及与药学上能接受的酸、碱所成的盐；
其中：
A：羰基；亚甲基；氨基；
B：氨基；氨基取代的C1-4烷基；羰基；硫醇基；
R1：氢原子；烷基；卤素原子取代的烷基；苯基；卤素原子取代的苯基；三氟甲基取代的苯基；羟基取代的苯基；环己基；噻吩基；
n：0～1；
R2：氢原子；C1-6直链烷基；C1-6带支链烷基；苯基；苄基；单卤取代苄基；多卤取代苄基；羟烷基；烷氧基；烷氧基(该烷氧基中的一半用苯基、二苯甲基、N-苯烷基-吡啶基、N-苯烷基-吡啶基(苯基可以为单、多卤代))；苯氧基；硫醇；硫醇中的硫带直链烷基、支链烷基、苯基、苄基取代基；
R3：OR4；NHR4；N(R4)2，其中R4为H；C1-8直链烷基；C1-8带支链烷基；C1-8单、多卤代直链、支链带烷基；苯基；单、多卤代苯基；苯基C1-8烷基；单、多卤代苯基C1-8烷基；三氟甲基取代苯基C1-4烷基；二烃基氨基、二烃基氨基烷氧基(烷基为C1-4烷基)；
Y：-S-；-NH-；-CH2-；三级胺(三价结构由R1、桥接2个碳原子)；X：氢原子；C1-2的取代烷基：烷氧羰基、羧基、含巯基烷基、含硫的单、多卤代烷基；苄硫基；单、多卤代苄硫基；单、多C1-4取代的含硫二苯甲基；单、多卤代的含硫二苯甲基；苄基硫；苯环上单、多卤代的苄基硫；苯环上单、多C1-4取代的苄基硫；苄基羰基硫；苯环上单、多卤代的苄基羰基硫；二苯甲基羰基硫；苯环上单、多卤代的二苯甲基羰基硫；C1-4脂肪酰基；苯甲酰；烷氧羰基；巯基；C1-4脂肪硫酰；二苯甲基；C1-4苯烷基硫代羰基；单、多卤代的C1-4苯烷基硫代羰基；羟基C1-4硫代羰基；氨基C1-4硫代羰基；以及它们与药学上能接受的酸、碱所成的盐。
进一步的改进，
A为羰基；B为-NH-；n为1；
R1为卤素原子取代的苯基、三氟甲基取代的苯基或羟基取代的苯基；
R2为氢原子或C1-6直链烷基；
R3为OR4，其中R4为单、多卤代苯基C1-4烷基、三氟甲基取代苯基C1-4烷基；
Y为-CH2-；
X：苄硫基、单、多卤代苄硫基、苄基羰基硫、苯环上单、多卤代的苄基羰基硫、二苯甲基羰基硫、苯环上单、多卤代的二苯甲基羰基硫。
进一步的改进，所述卡多曲衍生物选自如下化合物：
化合物1：N-[2-苄基羰基硫甲基-1-氧代-3-(4-羟基苯基)丙基)]甘氨酸-4-三氟甲基苯甲酯；
化合物2：N-[2-苄基硫甲基-1-氧代-3-(4-氯苯基)丙基)]甘氨酸-苯甲酯；
化合物3：N-(2-苄基羰基硫甲基-1-氧代-3-苯基丙基)甘氨酸-4-溴苯甲酯；
化合物4：N-[2-(4-溴苄基羰基硫甲基)-1-氧代-3-(4-羟基苯基)丙基]甘氨酸-苯甲酯；
化合物5：N-[2-苄基羰基硫甲基-1-氧代-3-(4-三氟甲基苯基)丙基]甘氨酸-4-三氟甲基苯甲酯；
化合物6：N-(2-二苯甲基羰基硫甲基-1-氧代-3-苯基丙基)甘氨酸-苯甲酯
进一步的改进，血管紧张素受体拮抗剂为缬沙坦或阿齐沙坦。
进一步的改进，卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂通过氢键结合连接。
进一步的改进，上述复合物为共结晶钠盐水合物，所述共结晶钠盐水合物通式为(阿齐沙坦-氢键-化合物1)﹒1.5Na﹒3H2O，所述共结晶钠盐水合物以2θ表示的X-射线衍射在4.7°、10.5°、15.7°、17.2°、19.8°、25.4°、29.1°、32.8°和35.1°处有特征峰。
本发明另一方面提供了共结晶钠盐水合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
S1：将1mol卡多曲衍生物加入到15-20mL水和正丁醇的混合液中，使卡多曲衍生物全部溶解，然后向其内滴加浓度为1mol/L的氯化钠溶液2-5mL，搅拌，静置过夜；
S2：用体积比为10.3:2-3的甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂配置浓度为0.05mol/mL的阿齐沙坦溶液；
S3：取步骤S2获得的阿齐沙坦溶液10mL滴加到步骤S1获得的溶液中，搅拌均匀，于-10℃下静置，析晶，自然干燥，即得。
本发明另一方面提供一种微球冻干片，该微球冻干片包括本发明所提供的复合物和辅料，其中复合物和辅料的重量份数比为1:1-2.5；所述辅料包括如下重量份的各成分：
聚苯乙烯马来酸酐 15-25
聚乙醇酸 5-10
微晶纤维素微粒 1-3。
本发明通过在微球冻干片中加入聚苯乙烯马来酸酐、聚乙醇酸和微晶纤维素微粒可显著提高微球冻干片的稳定性，并且使得制备的微球冻干片能够在24h内缓慢释放，起到长效的作用。
进一步的改进，所述辅料还包括如下重量份的各成分：
葡聚糖 1.5-2
海藻糖 0.2-0.5
甘氨酸 0.5-1
本发明选择葡聚糖、海藻糖和甘氨酸的混合物作为冻干保护剂可保证冻干后的片剂的包封率，并且提高该微球冻干片的分散时间。
进一步的改进，所述微晶纤维素微粒是由如下重量份数成分制备而成：
微晶纤维素 8-9
普鲁兰 1-2
羟乙基-β-环糊精 0.5-1。
本发明另一方面提供了微晶纤维素微粒的制备方法，该方法包括如下步骤：
S11：将0.5-1g的羟乙基-β-环糊精溶于20-50mL的水中，充分研磨至水分量少于5％的糊状物，研磨下加入8-9g微晶纤维素制得包合物；
S12：将1-2g普鲁兰溶于5-10mL体积比为3:1的水和乙醇的混合液，制得混合液；
S13：将步骤S11制得的包合物加入步骤S12制得的混合液中，5000r·min-1搅拌，形成乳液；
S14：向步骤S13制得的乳液中加入3.7％的甲醛溶液，固化，离心分离，蒸馏水洗至无甲醛味，抽滤，干燥，制得粒径范围为5-10μm的微晶纤维素微粒。
本发明另一方面提供了该复合物的用途，其在制备用于治疗心衰、高血压、腹泻和镇痛的药物中的应用。
本发明的有益效果在于，本发明提供一种卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物及其用途，该复合物可用于治疗高血压、心衰、镇痛和腹泻；本发明的复合物由卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂组成，其可以直接混合，或者通过氢键间接连接，通过氢键连接形成的共结晶钠水合物性质更稳定，并且药代动力学性质显著提供；虽然血管紧张素受体拮抗剂和卡多曲衍生物的作用机制不一样，但是两者形成的复合物具有意料之外的协同作用，在抗心衰、抗高血压的治疗领域具有积极的应用前景。
此外，本发明提供的卡多曲衍生物与血管紧张素受体拮抗剂组成的复合物的出现的血管性水肿的副作用更低。
附图说明
图1为共结晶钠盐水合物的X-射线衍射图；
图2为微球冻干片的体外释放度试验结果；
图3为实验1组和实验2组大鼠服用复合物的平均药时曲线图；
图4为热板致痛法测定本发明复合物疼痛抑制率的柱状图；
图5为扭转体测定本发明复合物镇痛活性柱状图。
具体实施例方式
实施例1一种卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物
该复合物包括1mol的阿齐沙坦和1mol的化合物1。
实施例2一种卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物
该复合物包括1mol的缬沙坦和1mol的化合物1。
实施例3一种卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物
该复合物包括1mol的替米沙坦和1mol的化合物1。
实施例4一种卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物
该复合物包括1mol的阿齐沙坦和1mol的化合物3。
实施例5一种卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物
该复合物包括1mol的奥美沙坦和2mol的化合物4。
实施例6一种卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物
该复合物包括1mol的依普罗沙坦和1mol的化合物2。
实施例7一种卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物
该复合物包括1mol的阿齐沙坦和1mol的化合物5。
实施例8一种卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物
该复合物包括1mol的阿齐沙坦和1mol的化合物4。
实施例9一种卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物
该复合物包括1mol的他索沙坦和1mol的化合物1。
实施例10一种卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物
该复合物包括1mol的坎地沙坦和1mol的化合物3。
实施例11一种卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物
该复合物包括1mol的依利沙坦和2mol的化合物1。
实施例12一种卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物
该复合物包括1mol的厄贝沙坦和1mol的化合物1。
实施例13一种卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物
该复合物包括1mol的伊贝沙坦和1mol的化合物1。
实施例14一种卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物
该复合物为共结晶钠盐水合物，所述共结晶钠盐水合物通式为(阿齐沙坦-氢键-化合物1)﹒1.5Na﹒3H2O，所述共结晶钠盐水合物以2θ表示的X-射线衍射在4.7°、10.5°、15.7°、17.2°、19.8°、25.4°、29.1°、32.8°和35.1°处有特征峰，如图1所示，以上各特征峰的相对强度如下所示：
2θ 相对强度(％)
4.7° 77
10.5° 41
15.7° 58
17.2° 26
19.8° 45
25.4° 100
29.1° 22
32.8° 55
35.1° 28
实施例15一种卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物
该复合物为共结晶钠盐水合物，所述共结晶钠盐水合物通式为(阿齐沙坦-氢键-化合物1)﹒1.5Na﹒3H2O，所述共结晶钠盐水合物以2θ表示的X-射线衍射在4.7°、10.5°、15.7°、17.2°、19.8°、25.4°、29.1°、32.8°和35.1°处有特征峰；
该复合物的制备方法为：
S1：将1mol卡多曲衍生物加入到15-20mL水和正丁醇的混合液中，使卡多曲衍生物全部溶解，然后向其内滴加浓度为1mol/L的氯化钠溶液2-5mL，搅拌，静置过夜；
S2：用体积比为10.3:2-3的甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂配置浓度为0.05mol/mL的阿齐沙坦溶液；
S3：取步骤S2获得的阿齐沙坦溶液10mL滴加到步骤S1获得的溶液中，搅拌均匀，于-10℃下静置，析晶，自然干燥，即得。
实施例16微球冻干片
微球冻干片各成分的用量为：
实施例17微球冻干片
微球冻干片各成分的用量为：
实施例18微球冻干片
微球冻干片各成分的用量为：
实施例14的复合物 10g
聚苯乙烯马来酸酐 17.9g
聚乙醇酸 5g
微晶纤维素微粒
微晶纤维素 1.8g
普鲁兰 0.2g
羟乙基-β-环糊精 0.1g。
实施例19微球冻干片
微球冻干片各成分的用量为：
实施例20微球冻干片
微球冻干片各成分的用量为：
实施例21微球冻干片
微球冻干片各成分的用量为：
对照例1一种卡多曲和血管紧张素受体拮抗剂的复合物
该复合物包括1mol的阿齐沙坦和1mol的卡多曲。对照例2微球冻干片
微球冻干片各成分的用量为：
实施例1的复合物 10g
聚苯乙烯马来酸酐 7.5g
聚乙醇酸 2.5g。
对照例3微球冻干片
微球冻干片各成分的用量为：
试验例1稳定性试验
1.1加速试验
取本发明实施例16、及对照例2和3的微球冻干片，均在40℃±2℃下，相对湿度为75％±5％的条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测微球冻干片的性状、阿齐沙坦的含量(标示量％)、包封率(％)，结果见表1。
表1微球冻干片的加速试验结果
从表中可看出本发明实施例16所提供的微球冻干片剂，经加速试验结果可知，放置6个月后，所述微球冻干片的性状、含阿齐沙坦的量、包封率均未发生明显的变化；而对照例2-3的微球冻干片放置6个月后，微球冻干片发黄，且阿齐沙坦的含量显著下降，包封率显著降低；表明本发明的微球冻干片与对照例2-3相比，稳定性显著提高。
1.2长期试验
取本发明实施例16及对照例2-3的微球冻干片，均于温度25℃±2℃下，相对湿度为60％±10％的条件下放置12个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月取样，检测微球冻干片的性状、阿齐沙坦的含量(标示量％)及包封率(％)，结果见表2。
表2微球冻干片的长期试验结果
从表中可看出本发明实施例16所提供的微球冻干片剂，经长期试验结果可知，放置24个月后，所述微球冻干片的性状、含阿齐沙坦的量、包封率均未发生明显的变化；而对照例2-3的微球冻干片放置24个月后，微球冻干片发黄，并且阿齐沙坦的含量显著下降，包封率降低；表明本发明的微球冻干片与对照例2-3的微球冻干片相比，稳定性显著提高。
试验例2体外释放度测定试验
药物释放度检测:参照2010版《中国药典》附录XIXD体外药物释放度检查。
分别取以上实施例16和对照例2-3的微球冻干片，置药物溶出仪中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分别取样，用高效液相色谱法检测溶出百分率，并计算药物的累积释放百分率，结果见图2。
从图中可以看出实施例16的微球冻干片，在24h内缓慢释放。
试验例3不同冻干保护剂对微球冻干片的影响
本试验选择不同的冻干保护剂，其余的成分与实施例21的相同，制成不同的微球冻干片，对微球冻干片的包封率、外观、再分散时间等因素进行考察，考察结果见表3。
表3不同冻干保护剂对微球冻干片的影响结果
从表中可以看出，当选择葡聚糖、海藻糖和甘氨酸的混合物作为冻干保护剂时，制得的微球冻干片的外观为淡黄色、饱满，包封率和再分散时间好，其余的冻干保护剂外观不好，且有萎缩现象，分散时间长，包封率低。
试验例4药代动力学实验
通过LC/MS/MS对实施例1、实施例14的复合物进行药代动力学测试，方法如下：
选择体重为200g的2只大鼠作为实验动物，分别标记为实验1组、实验2组，各组均禁食1天，然后实验1-2组的大鼠分别灌胃实施例1、和实施例14的复合物，各组的给药剂量为1mg。
各组于给药0、5min、15min、30min、45min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h和12h于后肢静脉取血2mL，置于涂有肝素的离心管中，立即于15000rmp条件下，离心5min，吸取上层血浆，精密取血浆样品100μL，置于试管中，加入内标溶液(3ng/mL的联苯乙酸溶液)100μL，加入乙腈400μL，10μL甲酸溶液，涡流混合1min，离心10min(15000rmp)，涡流混合，取20μL进行LC/MS/MS分析，实验1组和实验2组的大鼠服用复合物的平均药时曲线，如图3所示。
从图3中可以看出，实施例14提供的复合物的Cmax是实施例1的2.02倍，并且实施例14的复合物的AUC为实施例1的2倍以上，由此得出，本发明实施例14提供的复合物的生物利用度高于实施例1。试验例5抗心衰实验
(一)复合物对犬急性心力衰竭的治疗作用
1.材料
动物--健康成年犬体重12.5～13.5kg，戊巴比妥钠(Sigma，进口分装，规格：25g)；仪器美国BIC16导生理记录仪(美国BIC公司生产)；电磁流量计(MFV-3200型)：日本光电公司生产。
2.实验方法与结果
将犬随机分为NS组(等容量溶剂)，给药1-6组，阿齐沙坦组、化合物1组，给药1-6组分别对应灌胃给药1.0mg/kg实施例1-2、实施例4、实施例7、实施例14和对照例1组的复合物，阿齐沙坦组、化合物1组分别灌胃给药1.0mg/kg阿齐沙坦、化合物1，每组6只。禁食12小时后，静脉注射戊巴比妥钠40mg/kg麻醉，气管插管，人工呼吸，监测主动脉压(AP)与心电图。左侧开胸，从心尖插导管至左室压及其压力变化速度(±dp/dtmax)。将Waltan-Brodi％应变弓植入左心室前壁，测定心肌收缩力。用电磁流量计测定升主动脉血流量。以升主动脉流量作为心输出量(CO)，计算心脏指数(CI)，每搏指数(SI)，每搏作功(SW)，左心作功(LVW)。各项参数记录与BIC生理记录仪。术后半小时，各项参数达到稳定。从股静脉恒速输注戊巴比妥钠(0.5mL/kg·min)，以±dp/dtmax下降到约1000mHg/s为主要指标形成急性心力衰竭。待急性心衰模型稳定后，各组动物十二指肠给予相应药物。组间T检验，进行统计学处理。
表4各组复合物对急性心力衰竭犬dP/dt的影响(n＝6)
与NS组比较，pa<0.01，pb＞0.05，与阿齐沙坦组或化合物1组比较，pd<0.05，pf<0.01，与给药6组相比，pc＞0.05、pf<0.01，与给药1组比较，pc<0.01，pg<0.01。
表5各组复合物对急性心力衰竭犬心脏作功的影响(n＝6)
与NS组比较，pA<0.01，pB＞0.05，与阿齐沙坦组或化合物1组相比，pD<0.01，pF<0.05，与给药6组相比，pD<0.01，pC＞0.05，与给药1组相比，pF<0.01，pH<0.01。
表6各组复合物对心力衰竭犬心输出量的影响(n＝6)
与给药前比较，pM<0.01，pN<0.05，与NS组比较，pM<0.01，与阿齐沙坦组相比，pM<0.01，与给药6组相比，pZ<0.01，pK＞0.05，与给药1组相比，pZ<0.01，pK<0.01。
从表4-表6中可以看出，与NS组相比，本发明提供的卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物均能够提高心衰犬的dP/dt、每搏作功、左心作功、每搏输出量指数和心脏输出量指数；与阿齐沙坦组或化合物1组相比，本发明提供的卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物对心衰犬的dP/dt、每搏作功、左心作功、每搏输出量指数和心脏输出量指数的增强效果好于单个产品阿齐沙坦或卡多曲衍生物；本发明提供的由阿齐沙坦和化合物1组成的复合物及共结晶钠盐水合物对心衰犬的dP/dt、每搏作功、左心作功、每搏输出量指数和心脏输出量指数的增强效果明显好于本发明其他卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物，并且由阿齐沙坦和化合物1组成的复合物及共结晶钠盐水合物对心衰犬的dP/dt、每搏作功、左心作功、每搏输出量指数和心脏输出量指数的增强效果明显好于由阿齐沙坦和卡多曲所组成的复合物。
结论：由此得出本发明提供的复合物可用来制备治疗或预防急性心衰的药物，并且疗效好于已有的复合物。
试验例6复合物对慢性心衰大鼠的影响
实验方法与结果
大鼠90只，雌雄各半，10只作为正常对照组，80只腹腔注射盐酸阿霉素2mg/kg，每周1次，共6周，第5周时随机分为给药1-6组，阿齐沙坦组、化合物1组，给药1-6组分别对应灌胃给药2.5mg/kg实施例1-2、实施例4、实施例7、实施例14和对照例1组的复合物，阿齐沙坦组、化合物1组分别灌胃给药2.5mg/kg阿齐沙坦、化合物1，每组10只，给药21天。20％乌拉坦1.1g/kg腹腔注射麻醉，手术剥离气管并插管，同时游离出右侧总动脉，经其插入自制的心室插管(直径1mm，充满1％肝素)，描记血压曲线；再继续插入，使其通过左侧动脉瓣进入左心室，描记室内压曲线，自动分析处理左室收缩压(LVSP)，心室内压最大上升速率(+dp/dtmax)，心室内压最大下降速度(-dp/dtmax)和实测心肌最大收缩速度(Vpm)等数据。另取10只大鼠作为正常对照组，不给予盐酸阿霉素，其余操作同上述，组间T检验，进行统计学处理。
表7各组复合物对慢性心衰大鼠心功能的影响(n＝10)
与NS组比较，pR<0.01，pT<0.05，与阿齐沙坦组或化合物1组相比，pP<0.05，pS<0.01，与给药6组相比，pV<0.05，pJ＞0.05，pY<0.01，与给药1组相比，pY<0.01，pP<0.05。
从表7中可以看出，与NS组相比，本发明提供的卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物均能升高由盐酸阿霉素导致的心衰大鼠的LVSP，+dp/dtmax，-dp/dtmax和Vpm的降低(与NS组比较，P<0.05)；本发明提供的卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物对心衰大鼠LVSP，+dp/dtmax，-dp/dtmax和Vpm的升高效果明显好于阿齐沙坦或化合物1；本发明提供的由阿齐沙坦和化合物1组成的复合物及共结晶钠盐水合物对心衰大鼠的LVSP，+dp/dtmax，-dp/dtmax和Vpm的升高效果明显好于本发明其他卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物，并且由阿齐沙坦和化合物1组成的复合物及共结晶钠盐水合物对心衰大鼠的LVSP，+dp/dtmax，-dp/dtmax和Vpm升高效果明显好于由阿齐沙坦和卡多曲所组成的复合物。
结论：本发明提供的复合物具有治疗心衰的作用，可以用来制备治疗或预防慢性心衰的药物，并且疗效好于已知的复合物。
试验例7抗高血压的实验
1.高血压动物模型：
按照常规的方法建模。
将平均体重109.2±0.8g的4周龄清洁级SHR雄性大鼠建模成高血压模型组，以同周龄清洁级WKY雄性大鼠为正常对照组，平均体重109.4±1.9g。常规饮食，适应性饲养一周后，高血压模型组随机分为模型组、正常对照组、给药1-6组、阿齐沙坦组，给药1-6组分别对应灌胃给药1.0mg/kg实施例1-2、实施例4、实施例7、实施例14和对照例1组的复合物，阿齐沙坦组、化合物1组分别灌胃给药1.0mg/kg阿齐沙坦、化合物1，每组小鼠均按照人体用量的6.3倍给药。各实验组、阿齐沙坦组及阳性对照组于第6周开始分别灌胃1mg/d，正常对照组与模型组给予等体积的PBS，共给药10周。于第18周龄时处死动物。
2.第18周使用尾压法测量大鼠血压。测量时，将大鼠固定在鼠袋中，保持恒温，将感受器置于大鼠尾根部，手动监测大鼠尾部血流脉动，计算每组大鼠的收缩压和舒张压，结果见表8。
表8各组复合物对高血压的治疗效果
与给药前比较，pI＜0.01，pO＜0.05，与模型组比较，pO<0.05，pI<0.01，与阿齐沙坦组比较，pX<0.05，pL<0.05，与给药1组相比，pL<0.05，pQ＞0.05。
从表8中可以看出，本发明提供的卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物均能降低高血压大鼠的舒张压和收缩压；本发明提供的卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物对高血压大鼠的降压效果明显好于阿齐沙坦；本发明提供的由阿齐沙坦和化合物1组成的复合物及共结晶钠盐水合物对高血压大鼠的降压效果明显好于本发明其他卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物。
结论：本发明提供的复合物具有治疗高血压的作用，可以用来制备治疗或预防高血压的药物。
试验例8抗腹泻的实验
实验动物：为清洁型雄性昆明种小白鼠，体重(20±2)g，购自昆明医学院实验动物中心。实验前观察两天，选健康、活泼的动物用于实验。
本试验例是病毒所致的小鼠腹泻模型，建模方法参见现有技术，留出10只做空白对照，其余都注射轮状病毒，致小鼠腹泻。
分组及给药：取雄性昆明种小鼠，按体重随机分组，每组10只；
(1)空白对照组：灌胃0.1mL/10g生理盐水；
(2)腹泻模型对照组：灌胃0.15mL/10g/次，每日2次，生理盐水；
(3)给药1组：灌胃200mg/kg实施例1的复合物；
(4)给药2组：灌胃200mg/kg实施例2的复合物；
(5)给药3组：灌胃200mg/kg对照例1的复合物；
(6)给药4组：灌胃200mg/kg实施例14的复合物；
以上大鼠建模的后的第三天，各组大鼠给予相应的药物，每日1次，连续给药13天。在给药过程中，随时观察小鼠的粪便及体征变化，每日给药前称量小鼠的体重。小鼠于实验前12h禁食，第16天各组再给药1次，给药后1.5小时给小鼠灌胃5％的炭末混悬液0.1mL/10g体重，20min后，小鼠脱颈椎处死，打开腹腔仔细分离肠系膜，剪取上端自幽门，下端至回盲部的肠管，轻轻将肠管不加牵引平铺于玻璃板上，用米尺测量小肠总长度和炭末推进的距离。按下列公式计算炭末推进率，各组的实验结果如表9所示。
炭末推进率(％)＝炭末在肠内推动距离/小肠总长度×100％
表9各组复合物对腹泻的治疗效果
与腹泻模型对照组比较，pG<0.05，pE<0.01，与给药1组比较，pG<0.05，pW<0.05。
结果：与正常对照组比较，本发明提供的复合物连续给药16天，可使小鼠的胃肠推进运动显著减慢(P＜0.01)。结果提示，本发明提供的复合物对胃肠运动加快有明显的拮抗作用，使胃肠运动机能趋于正常，并且本发明提供的缬沙坦和右旋卡多曲对小鼠的胃肠推进运动加快的抑制效果明显好于其他的复合物。
结论：本发明提供的复合物具有治疗腹泻的作用，可以用来制备治疗或预防腹泻的药物。
试验例9镇痛实验
(一)热板致痛法测复合物的镇痛活性
热板致痛法采用常规操作的操作步骤，对本实施例1-2、4和对照例1的复合物进行镇痛活性测定。
给药前先测定每只小鼠的痛阈，以平均值不超过30s者合格，出现跳跃现象的弃之不用。选取符合上述条件的雌性小鼠60只，分为生理盐水组(给予生理盐水)、吲哚美辛组(给予吲哚美辛)、给药1-4组(相应给予实施例1-2、4和对照例1的复合物)，每组10只，其中生理盐水组为对照组，吲哚美辛组为阳性对照组。
实验前禁食12小时，给药后1小时开始测定，以后每隔1小时测定一次，4小时后结束。金属盘放在事先调至55±0.5℃水浴锅中，加热后作热刺激，秒表记录小鼠自投入热板至出现舔足时间(s)作为该鼠的痛阈值，如痛阈值超过60s，即停止测试，按60s计算。
痛阈提高百分率＝(用药后平均痛阈值一对照组平均痛阈值)/对照组平均痛阈值×100％，结果如图4所示。
如图4所示，作为阳性对照药物的吲哚美辛的痛阈提高百分率是102％，实施例1、实施例2、实施例4和对照例1提供的复合物痛阈提高百分率分率分别是543％、172％、215％和201％。
实验表明本发明提供的复合物对热板引致的疼痛反应有抑制作用，能使小鼠舔后足现象出现的潜伏期延长，说明具有中枢镇痛活性，并且阿齐沙坦和化合物1组成的复合物对疼痛反应的抑制作用明显高于其他复合物。
(二)扭体法测定复合物镇痛活性
本实施例采用常规操作，进行扭体法对本实施例1-2、4和对照例1的复合物进行镇痛活性测定。
给药前先测定每只小鼠的痛阈，以平均值不超过30s者合格，出现跳跃现象的弃之不用。选取符合上述条件的雌性小鼠60只，分为生理盐水组(给予生理盐水)、吲哚美辛组(给予吲哚美辛)、给药1-4组(相应给予实施例1-2、4对照例1的复合物)，每组10只，其中生理盐水组为对照组，吲哚美辛组为阳性对照组。
实验前禁食12小时，给药1小时后，腹腔注射0.6％的乙酸，0.2ml/只，数20min内小鼠的扭体次数。小鼠腹部和后肢因刺激而伸长一次定义为一次扭体反应。实验结果通过抑制百分率反映。
抑制百分率＝(生理盐水组平均扭体数一给药组平均扭体数)/生理盐水组平均扭体数×100％，结果如图5所示。
如图5所示，本发明提供的复合物和阳性药物吲哚美辛都显著地抑制醋酸引起的扭体反应，使小鼠扭体次数减少，并且本发明提供的复合物能够与吲哚美辛相比能够显著降低小鼠的扭体次数，阿齐沙坦和化合物1组成的复合物对小鼠扭转次数的降低效果显著优于其他复合物，说明本发明提供的复合物具有外周镇痛活性。
结论：本发明提供的复合物具有镇痛的作用，可以用来制备镇痛的药物。

Claims (10)

1.一种卡多曲衍生物与血管紧张素受体拮抗剂的复合物，其特征在于，所述复合物包括卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂，所述卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的摩尔比为1-2:1-2，所述血管紧张素受体拮抗剂选自缬沙坦、阿齐沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、沙普利沙坦、他索沙坦或依利沙坦；所述卡多曲衍生物包括式一的通式及与药学上能接受的酸、碱所成的盐；
其中：
A：羰基、亚甲基或-NH-；
B：-NH-、氨基取代的C1-4烷基、羰基、硫醇基；
R1：氢原子、烷基、卤素原子取代的烷基、苯基、卤素原子取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、羟基取代的苯基、环己基、噻吩基；
n：0～1；
R2：氢原子、C1-6直链烷基、C1-6带支链烷基、苯基、苄基、单卤取代苄基、多卤取代苄基、羟烷基、烷氧基、烷氧基、二苯甲基、N-苯烷基-吡啶基、N-苯烷基-吡啶基、苯氧基、硫醇、硫醇中的硫带直链烷基、支链烷基、苯基、苄基取代基；
R3：OR4、NHR4、N(R4)2，其中R4为H、C1-8直链烷基、C1-8带支链烷基、C1-8单、多卤代直链、支链带烷基、苯基、单、多卤代苯基、苯基C1-8烷基、三氟甲基取代苯基C1-4烷基、单、多卤代苯基C1-8烷基、二烃基氨基、二烃基氨基烷氧基；
Y：-S-、-NH-、-CH2-、三级胺；
X：氢原子、C1-2的取代烷基：烷氧羰基、羧基、含巯基烷基、含硫的单、多卤代烷基、苄硫基、单、多卤代苄硫基、单、多C1-4取代的含硫二苯甲基、单、多卤代的含硫二苯甲基、苄基硫、苯环上单、多卤代的苄基硫、苯环上单、多C1-4取代的苄基硫、苄基羰基硫、苯环上单、多卤代的苄基羰基硫、二苯甲基羰基硫、苯环上单、多卤代的二苯甲基羰基硫、C1-4脂肪酰基、苯甲酰、烷氧羰基、巯基、C1-4脂肪硫酰、二苯甲基、C1-4苯烷基硫代羰基、单、多卤代的C1-4苯烷基硫代羰基、羟基C1-4硫代羰基、氨基C1-4硫代羰基。
2.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，
A为羰基；B为-NH-；n为1；
R1为卤素原子取代的苯基、三氟甲基取代的苯基或羟基取代的苯基；
R2为氢原子或C1-6直链烷基；
R3为OR4，其中R4为单、多卤代苯基C1-4烷基、三氟甲基取代苯基C1-4烷基；
Y为-CH2-；
X：苄硫基、单、多卤代苄硫基、苄基羰基硫、苯环上单、多卤代的苄基羰基硫、二苯甲基羰基硫、苯环上单、多卤代的二苯甲基羰基硫。
3.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述卡多曲衍生物选自如下化合物：
化合物1：N-[2-苄基羰基硫甲基-1-氧代-3-(4-羟基苯基)丙基)]甘氨酸-4-三氟甲基苯甲酯；
化合物2：N-[2-苄基硫甲基-1-氧代-3-(4-氯苯基)丙基)]甘氨酸-苯甲酯；
化合物3：N-(2-苄基羰基硫甲基-1-氧代-3-苯基丙基)甘氨酸-4-溴苯甲酯；
化合物4：N-[2-(4-溴苄基羰基硫甲基)-1-氧代-3-(4-羟基苯基)丙基]甘氨酸-苯甲酯；
化合物5：N-[2-苄基羰基硫甲基-1-氧代-3-(4-三氟甲基苯基)丙基]甘氨酸-4-三氟甲基苯甲酯；
化合物6：N-(2-二苯甲基羰基硫甲基-1-氧代-3-苯基丙基)甘氨酸-苯甲酯。
4.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述血管紧张素受体拮抗剂为缬沙坦或阿齐沙坦。
5.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂通过氢键结合连接。
6.如权利要求5所述的复合物，其特征在于，所述复合物为共结晶钠盐水合物，所述共结晶钠盐水合物通式为(阿齐沙坦-氢键-化合物1)﹒1.5Na﹒3H2O，所述共结晶钠盐水合物以2θ表示的X-射线衍射在4.7°、10.5°、15.7°、17.2°、19.8°、25.4°、29.1°、32.8°和35.1°处有特征峰。
7.一种微球冻干片，包括权利要求1-6任一项所述的复合物，其特征在于，所述微球冻干片还包括辅料，所述复合物和辅料的重量份数比为1:1-2.5；所述辅料包括如下重量份的各成分：
聚苯乙烯马来酸酐 15-25
聚乙醇酸 5-10
微晶纤维素微粒 1-3。
8.如权利要求7所述的微球冻干片，其特征在于，所述辅料还包括如下重量份的各成分：
葡聚糖 1.5-2
海藻糖 0.2-0.5
甘氨酸 0.5-1。
9.如权利要求8所述的微球冻干片，其特征在于，所述微晶纤维素微粒是由如下重量份数成分制备而成：
微晶纤维素 8-9
普鲁兰 1-2
羟乙基-β-环糊精 0.5-1。
10.一种权利要求1-6任一项所述的复合物在制备用于治疗心衰、高血压、镇痛和腹泻的药物中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0038758B1 (fr) * 1980-04-17 1985-03-06 Societe Civile Bioprojet Dérivés d'acides aminés et leur application thérapeutique
CN106177960A (zh) * 2016-08-01 2016-12-07 珠海赛隆药业股份有限公司（长沙）医药研发中心 血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物及其用途
CN106466481A (zh) * 2015-08-19 2017-03-01 叶莉 沙坦类药物和NEPi复合物

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