PT2394638E - Novas combinações farmacêuticas - Google Patents

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DESCRIÇÃO «Novas combinações farmacêuticas»

Campo técnico da Invenção [0001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica inovadora que compreende um composto com a Fórmula I (Composto I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e um ou mais diuréticos como componentes eficazes, em que os referidos um ou mais diuréticos são seleccionados de entre derivados da tiazida.

[0002] Além disso, a invenção refere-se a métodos para preparar a composição farmacêutica que compreende o Composto I e derivados de tiazida e ao seu uso para prevenção ou tratamento da hipertensão em mamiferos, particularmente em humanos.

Antecedentes da Invenção [0003] A hipertensão afecta cerca de 20% da população adulta em paises desenvolvidos. Na população adulta com 60 ou mais anos, esta percentagem aumenta para cerca de 60% a 70% em geral. A hipertensão também se associa a um aumento do risco de outras complicações fisiológicas incluindo AVC, enfarte agudo do miocárdio, fibrilhação auricular, insuficiência cardíaca, doença vascular periférica e insuficiência renal. Embora estejam disponíveis uma série de fármacos anti-hipertensores em várias categorias farmacológicas, a eficácia e segurança destes fármacos pode variar de doente para doente, e continuam a ser desejáveis tratamentos novos. 1 [0004] Azilsartan, que tem o nome químico de ácido 2-etoxi-1-((2'-(5-oxo-2,5-dihidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il)metil)-lH-benzimidazol-7-carboxílico (daqui em diante designado "Composto I"), é um antagonista do receptor da angiotensina II inovador e a sua estrutura química é apresentada na Fórmula I.

[0005] Os antagonistas do receptor da angiotensina II são usados no controlo da hipertensão e podem desempenhar um papel particular nos doentes que desenvolvem tosse com inibidores da ECA. Alguns são também usados na nefropatia diabética e no controlo da insuficiência cardíaca. Estes actuam sobretudo através do bloqueio selectivo dos receptores ATI, reduzindo assim os efeitos pressores da angiotensiona II. Os antagonistas do receptor da angiotensiona II conhecidos da arte anterior são candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan e valsartan.

[0006] Os diuréticos sao administrados oralmente no tratamento do edema e hipertensão. As tiazidas são diuréticos bem conhecidos, moderadamente potentes, e exercem o seu efeito diurético através da redução da reabsorção de electrólitos a partir dos túbulos renais, 2 aumentando assim a excreção de ioes de sódio e cloreto e, consequentemente, de água.

[0007] A hidroclorotiazida é um diurético de tiazida e o respectivo nome químico é 2H-1,2,4-Benzotiadiazina-7-sulfonamida, 6-cloro-3,4-dihidro-,1,1-dióxido com a seguinte estrutura (Fórmula II).

Formula II

[0008] Os diuréticos de tiazida são usados no tratamento da hipertensão, quer isoladamente, quer em combinação com outro anti-hipertensor. Também são usados para tratar o edema associado à insuficiência cardíaca e a distúrbios renais e hepáticos. Os diuréticos de tiazida, particularmente a hidroclorotiazida, podem reforçar o efeito de outros anti-hipertensores, particularmente a hipotensão associada à primeira dose que ocorre com antagonistas do receptor da angiotensina II.

[0009] Sabe-se que a co-administração de um antagonista ao receptor da angiotensina II e um diurético é uma terapêutica eficaz para a prevenção ou tratamento da hipertensão.

[0010] Contudo, os efeitos de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor da angiotensina II específico, como o Composto I e um diurético 3 seleccionado de entre derivados da tiazida, como hidroclorotiazida, permanecem desconhecidos.

[0011] Os desafios principais ao combinar duas ou mais moléculas na mesma forma farmacêutica são (a) garantir a compatibilidade fisico-quimica entre os princípios activos diferentes e/ou entre os princípios activos e os excipientes usados; e (b) garantir a compatibilidade terapêutica entre os dois princípios activos relativamente às suas propriedades farmacocinéticas e/ou farmacêuticas de modo a que a posologia da composição combinada permita obter níveis plasmáticos seguros e eficientes de ambos os agentes farmacológicos; e (c) garantir uma menor incidência de efeitos secundários.

[0012] Tomando isto em consideração, foram investigadas combinações de vários fármacos e descobriu-se que uma composição farmacêutica contendo um antagonista do receptor da angiotensina II específico, como o Composto I, e um ou mais diuréticos seleccionados de entre derivados da tiazida, como a hidroclorotiazida, exerce excelentes efeitos anti-hipertensores e, portanto, úteis como agentes preventivos e/ou terapêuticos contra a hipertensão.

[0013] Além disso, sabe-se que a obtenção de uma uniformidade adequada dos teores é um aspecto importante especialmente em composições farmacêuticas com mais do que um princípio activo. Isto acontece porque é difícil homogeneizar os princípios activos, particularmente se têm doses reduzidas na forma farmacêutica final, e podem ocorrer algumas outras dificuldades ao comprimi-los durante o processo de fabrico, e isto pode causar uma 4 inadequação da uniformidade dos teores das formas farmacêuticas finais. Em resultado disto, podem ocorrer grandes problemas no decurso da terapêutica com estes fármacos.

[0014] Também se sabe na área farmacêutica que, ao formular uma composição com mais do que um principio activo farmacêutico para administração a quem necessite de terapêutica, o desafio é assegurar uma distribuição homogénea dos princípios activos farmacêuticos pelos excipientes farmacêuticos para assegurar uma posologia adequada e homogeneidade. Assim, será desejável fornecer processos melhorados de preparação de formas farmacêuticas orais sólidas com uma uniformidade de teores adequada e que dispersem bem mediante administração oral e sejam suficientemente robustas para se manterem estáveis durante a validade do produto.

[0015] Assim, há necessidade na arte de composições farmacêuticas do Composto I ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste e um diurético de tiazida, particularmente hidroclorotiazida, para administração oral, com uma uniformidade de teores adequada que resulte numa boa dispersão aquando da administração oral e com elevada biodisponibilidade, com processos de fabrico e estabilidade melhorados e uma forma farmacêutica final robusta para sua preparação e respectivo uso.

Descrição detalhada da invenção [0016] O objecto principal da presente invenção é fornecer novas composições farmacêuticas que compreendem 5 um antagonista do receptor da angiotensina II específico como a Azilsartan, que tem o nome químico de ácido 2-etoxi-1-((2'-(5-oxo-2,5-dihidro-l, 2,4-oxadiazol-3il) -bifenil-4-il)metil)-lH-benzimidazol-7-carboxílico (daqui em diante designado "Composto I"), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e um ou mais diuréticos, como os derivados da tiazida, como componentes eficazes, em que a composição compreende ainda um agente desintegrante seleccionado do grupo composto por crospovidona, glicerato de amido sódico, sódio de croscarmelose, hidroxipropilcelulose pouco substituída ou misturas destes, que ultrapassam os problemas acima descritos da arte anterior e que têm outras vantagens em relação a esta.

[0017] De acordo com o objectivo principal, as composições farmacêuticas desta invenção são adequadas para a prevenção ou tratamento da hipertensão em mamíferos, particularmente em humanos.

[0018] Outro objectivo da presente invenção é obter uma adequada uniformidade de teores das formas farmacêuticas do Composto I ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes e um ou mais diuréticos seleccionados de derivados da tiazida, como a hidroclorotiazida, usando excipientes adequados.

[0019] Ainda outro objectivo da presente invenção é fornecer composições farmacêuticas do Composto I ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste com hidroclorotiazida que sejam suficientemente robustos (e.g. rigidez adequada, friabilidade reduzida) para serem processados em máquinas de prensagem de comprimidos de alta 6 velocidade e transportados em embalagens de baixo custo.

[0020] Outro objectivo desta invenção é fornecer composições farmacêuticas estáveis com elevada biodisponibilidade durante o período de armazenamento do produto.

[0021] Ainda outro objectivo da presente invenção é fornecer um processo melhorado que seja simples, rápido e económico para preparação da composição farmacêutica do Composto I, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e um ou mais diuréticos de tiazida, como a hidroclorotiazida.

[0022] De acordo com o principal objectivo, os referidos derivados de tiazida são seleccionados do grupo composto por hidroclorotiazida, metilclotiazida, benzilhidroclorotiazida, triclormetiazida, ciclopentiazida, politiazida, etiazida, ciclotiazida, bendroflumetiazida ou hidroflumetiazida ou misturas destas; de preferência, a tiazida é hidroclorotiazida.

[0023] Assim, foram realizadas investigações para fornecer uma combinação de fármacos de dose fixa compreendendo um antagonista do receptor da angiotensina II, como o Composto I, ou sais f armaceuticamente aceitáveis destes, e um ou mais diuréticos seleccionados dos derivados da tiazida, como a hidroclorotiazida. Este fármaco de combinação deve exibir um perfil de libertação imediata do fármaco combinado com estabilidade adequada. Pode ser preparada uma combinação de fármacos de dose fixa destinados a libertação imediata fazendo uma mistura de pó ou um co-granulado dos dois princípios activos com 7 os excipientes necessários, normalmente mantendo a formulação básica da preparação mono-fármaco correspondente e simplesmente adicionando o segundo componente de fármaco.

[0024] De acordo com a presente invenção, o antagonista do receptor da angiotensina II especifico, por exemplo o Composto I, e diuréticos seleccionados de entre os derivados da tiazida, como a hidroclorotiazida, têm uma maior eficácia terapêutica por administração combinada, do que quando usados separadamente. Para além disso, as combinações de antagonista do receptor da angiotensina II e diuréticos seleccionados de entre os derivados da tiazida, como a hidroclorotiazida, são mais adequadas, em termos de segurança ou eficácia, do que a administração de um único produto.

[0025] Contudo, particularmente no caso de uma combinação do Composto I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, com hidroclorotiazida, esta abordagem pode não ser exequível devido às dificuldades, por exemplo, de formulação do Composto I e, até agora, não tem sido possível produzir formulações orais destes sob a forma de comprimidos de um modo homogéneo e robusto.

[0026] Descobrimos surpreendentemente que a selecção de excipientes é, assim, importante para obter uma adequada uniformidade de teores e robustez. Assim, pode ser usado pelo menos um agente desintegrante com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para obter uma uniformidade de teores adequada. O agente desintegrante é seleccionado do grupo composto por crospovidona, glicolato de amido sódico, sódio de croscarmelose, 8 hidroxipropilcelulose pouco substituída, derivados de amido e similares ou misturas destes; de preferência, o agente desintegrante seleccionado é crospovidona e/ou glicolato de amido sódico.

[0027] Assim, a crospovidona tem propriedades físicas e químicas que a tornam ideal, constituindo o agente desintegrante apropriado desta invenção. As partículas de crospovidona têm uma aparência muito diferente da dos outros agentes desintegrantes. As partículas de crospovidona parecem consistir em agregados de partículas menores que são fundidas. Esta agregação dá à crospovidona uma aparência esponjosa, altamente porosa, e incha muito pouco, e contudo absorve bastante rapidamente a água na sua rede. Isto auxilia a crospovidona a dissolver-se fácil e rapidamente numa pequena quantidade de água e torna a sua taxa de desintegração muito mais rápida do que outros excipientes relacionados.

[0028] De acordo com esta modalidade da invenção, a crospovidona está presente numa quantidade entre 0,10 a 30,0% por peso, de preferência numa quantidade de 1,0 a 20,0 % por peso da formulação total.

[0029] Na arte anterior, composições farmacêuticas do antagonista do receptor da angiotensina II com diuréticos de tiazida têm sobretudo amido de milho e manitol com outros excipientes conhecidos comuns. Contudo, o amido não modificado como amido de milho tem características de fluxo fracas e tende a aumentar a friabilidade dos comprimidos se usado em concentrações elevadas. 9 [0030] Descobrimos que as formas farmacêuticas orais sólidas como comprimidos, quando preparadas com glicolato de amido sódico têm boas propriedades de armazenamento. Adicionalmente, as caracteristicas de fluxo melhorado e lubricidade do glicolato de amido sódico podem conferir outros benefícios para a formulação de um modo muito económico. 0 motivo para a selecção do glicolato de amido sódico é sobretudo devido às propriedades de desintegração elevadas, para além das suas propriedades de ligação durante o passo de granulação no processo de fabrico. Assim, podemos usar ambas as propriedades num único passo.

[0031] Tal como é dito acima, a selecção de excipientes é muito importante para obter formas farmacêuticas finais robustas quando sob a forma de comprimidos. De acordo com este objectivo, são realizadas investigações e descobriu-se que o glicolato de amido sódico é um dos melhores excipientes para obter uma robustez adequada nas formas farmacêuticas finais de comprimidos das composições farmacêuticas da presente invenção.

[0032] Surpreendentemente, é observado um efeito sinergético sobre a distribuição das doses do Composto I e hidroclorotiazida em todos os outros excipientes farmacêuticos quando a crospovidona e o glicolato de amido sódico são usados numa taxa de peso especifica, em que a razão de massas da crospovidona para o glicolato de amido sódico é entre 30:1 a 1:100 por peso, de preferência é 20:1 a 1:10 por peso, mais preferencialmente é de 10:1 a 1:1 por peso da composição total. Assim, é assegurada uma dosagem adequada e homogeneidade e as formas farmacêuticas finais têm uma 10 elevada e adequada uniformidade de teores. De acordo com esta modalidade, a forma farmacêutica final da composição farmacêutica do Composto I e hidroclorotiazida tem uma uniformidade de teores com um DPR (Desvio Padrão Relativo) inferior a 2,0%, de preferência inferior a 1,0 o o · [0033] De acordo com outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende um ou mais excipientes farmacêuticos aceitáveis que são seleccionados do grupo composto por aditivos de enchimento e diluentes, ligantes, lubrificantes, deslizantes, agentes corantes, agentes de revestimento ou misturas destes.

[0034] Numa modalidade, aditivos de enchimento e diluentes adequados são seleccionados do grupo composto por celulose microcristalina, lactose, sacarose, glicose, sorbitol, sais inorgânicos, dihidrato de fosfato de cálcio dibásico e similares ou misturas destes; de preferência, o aditivo de enchimento & diluentes são celulose microcristalina.

[0035] Para além disso, descobriu-se que o estearato de magnésio tem algumas desvantagens apesar de ser um bom lubrificante e por este motivo é usado em pequenas quantidades durante o processo de fabrico do fármaco. O estearato de magnésio é praticamente insolúvel em água e devido a esta caracteristica hidrofóbica pode retardar a dissolução de um fármaco numa forma farmacêutica sólida, como um comprimido ou cápsula. A dissolução de comprimidos, e especialmente de cápsulas, é sensível tanto à quantidade de estearato de magnésio na 11 formulação, como ao tempo de mistura. 0 tempo de mistura deve ser limitado. Tempos de mistura longos podem resultar na formação de leitos de pó hidrofóbicos que não dispersam facilmente e a mistura excessiva pode causar problemas de compactação. A taxa de dissolução dos comprimidos e a resistência ao esmagamento diminuíram à medida que o tempo de mistura aumentou; e o estearato de magnésio pode também aumentar a friabilidade dos comprimidos. Os tempos de mistura com estearato de magnésio devem, assim, ser cuidadosamente controlados.

[0036] Assim, o fumarato de estearilo sódico revelou ser um lubrificante extremamente eficaz e menos hidrofóbico do que o estearato de magnésio e tem um efeito menos retardante na dissolução de comprimidos do que o estearato de magnésio. O fumarato de estearilo sódico também não apresenta os problemas de mistura excessiva observados com o estearato de magnésio.

[0037] De acordo com as modalidades acima, a composição farmacêutica da presente invenção é livre de estearato de magnésio.

[0038] Tal como é mencionado acima, um dos objectivos principais da invenção é desenvolver composições farmacêuticas com uma óptima resistência mecânica. A presente invenção responde a esta necessidade e divulga formulações com uma boa resistência mecânica. Estes comprimidos são suficientemente robustos (e.g., friabilidade, rigidez adequada) para serem processados em máquinas de prensagem de comprimidos de alta velocidade e transportados em embalagens de baixo custo, e simultaneamente conservam boas propriedades de 12 dissolução. Estas composições farmacêuticas têm uma biodisponibilidade adequada e estável ao longo de toda a sua validade.

[0039] Surpreendentemente, descobriu-se que quando a celulose microcristalina e o fumarato de estearilo sódico são usados em conjunto com o Composto I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, com hidroclorotiazida, as composições farmacêuticas desta invenção têm uma maior estabilidade de armazenamento e resultam num efeito sinergético em relação à resistência mecânica, por exemplo, tendo uma melhor compressibilidade com menos friabilidade. Assim, são obtidas formulações de comprimido robustas nas formas farmacêuticas finais, quando a razão de massas da celulose microcristalina para fumarato de estearilo sódico se situa entre 100:1 e 1:100 pelo peso, de preferência entre 50:1 e 1:10 por peso, mais preferencialmente entre 35:1 e 1:1 por peso da formulação total; a referida quantidade torna possível melhorar significativamente a compressibilidade e reduzir a friabilidade. Quantidades superiores podem ter uma resistência mecânica negativa da formulação e quantidades inferiores podem piorar a estabilidade.

[0040] De acordo com esta modalidade, as formas farmacêuticas finais de comprimidos têm uma rigidez entre 5 e 300 Newton, de preferência têm uma rigidez entre 20 e 150 Newton e a friabilidade das formas farmacêuticas finais de comprimidos é inferior a 1%. O tempo de desintegração das formas farmacêuticas finais é inferior a 2 minutos. 13 [0041] Além disso, as composições farmacêuticas obtidas da presente invenção são estáveis tanto no decurso do processo de fabrico, como durante o armazenamento, e.g um prazo de validade prolongado de 24 meses ou mais à temperatura ambiente e na sua embalagem original, e.g. embalagem alveolar de aluminio selada.

[0042] Noutra modalidade, são seleccionados ligantes adequados do grupo composto por amidos, tais como derivados de celulose pré-gelanitizada ou modificada, como hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose, metilcelulose; polivinilpirrolidona e similares ou misturas destas.

[0043] De acordo com as modalidades descritas acima, os lubrificantes adequados são seleccionados do grupo composto por fumarato de estearilo sódico, polietilenoglicol, ácido esteárico, estearatos metálicos, talco, ceras, ácido bórico, óleos vegetais hidrogenados, cloreto, benzoato e acetato de sódio, lauril sulfato de sódio ou magnésio e similares ou misturas destes; de preferência, o lubrificante é fumarato de estearilo sódico.

[0044] De acordo com uma modalidade, os deslizantes são seleccionados do grupo composto por dióxido de silício coloidal; silicatos como alumínio, cálcio e magnésio; talco e similares ou misturas destes; de preferência, o deslizante é dióxido de silício coloidal.

[0045] De acordo com uma modalidade adequada, os agentes corantes são seleccionados do grupo composto por óxido 14 férrico (vermelho, amarelo, preto ou misturas) e Food& Drug Cosmetic Dyes e similares ou misturas destes.

[0046] De acordo com uma modalidade adequada, os agentes revestimento são seleccionados do grupo composto por hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, polietilenoglicol, dióxido de titânio, acetato ftalato de acetato polivinilico, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, copolimeros de ácido metacrilico e similares ou misturas destes.

[0047] Num aspecto, a composição farmacêutica do Composto I está presente numa quantidade entre 0,1 a 60,0% por peso; de preferência, está presente numa quantidade entre 0,1 a 50,0 % por peso da composição total; e a hidroclorotiazida está presente numa quantidade de 0,1 a 40,0 % por peso da composição total.

[0048] Numa modalidade preferida, a composição farmacêutica do Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, está na forma de sal medoxomil.

[0049] Na presente invenção, o antagonista do receptor da angiotensina II especifico, como Composto I, e diuréticos seleccionados das tiazidas, tais como a hidroclorotiazida, são administrados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente, tal como descrito acima.

[0050] Em particular, a forma farmacêutica da presente invenção é uma forma farmacêutica sólida, tais como comprimidos, cápsulas, pós, saquetas, etc. A forma farmacêutica preferida é a forma de comprimidos ou 15 cápsulas .

[0051] Ainda outro objectivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica sob a forma de um comprimido bicamada compreendendo o Composto I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, numa camada e hidroclorotiazida na segunda camada.

[0052] Além disso, a forma farmacêutica de comprimido bicamada pode incluir um revestimento.

[0053] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas por tecnologia convencional bem conhecida dos especialistas na área, como granulação húmida, granulação seca e compressão directa ou similares.

[0054] 0 processo de granulação húmida preferido da presente invenção para preparar a composição farmacêutica do Composto I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, e hidroclorotiazida, compreende os seguintes passos: a. dissolver o Composto I e hidroclorotiazida com meia parte de glicolato de amido sódico e meia parte de crospovidona em solvente orgânico para formar uma solução, b. enquanto a solução está a misturar, é adicionada celulose microcristalina e misturada num granulador de alto cisalhamento para formar grânulos, c. peneirar e secar os grânulos húmidos e triturar os grânulos secos, 16 d. adicionar dióxido de silício coloidal e o resto do glicolato de amido sódico e crospovidona e misturá-los, e. adicionar fumarato de estearilo sódico a esta mistura e misturá-los até obter uma mistura de pó homogénea, f. comprimir a mistura combinada para formar comprimidos ou introduzir a mistura de pó em cápsulas.

[0055] Outro processo de granulação húmida preferido da presente invenção para preparar a composição farmacêutica do Composto I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e hidroclorotiazida, compreende os seguintes passos: a. dissolver o Composto I e hidroclorotiazida com celulose microcristalina, meia parte de glicolato de amido sódico e meia parte de crospovidona em solvente orgânico para formar uma solução num granulador de leito fluidizado, b. peneirar e secar os grânulos húmidos e triturar os grânulos secos, c. adicionar dióxido de silício coloidal e o resto do glicolato de amido sódico e crospovidona e misturá-los, d. adicionar fumarato de estearilo sódico a esta mistura e misturá-los até obter uma mistura de pó homogénea, e. comprimir a mistura combinada para formar comprimidos ou introduzir a mistura de pó em cápsulas. 17 [0056] O processo de granulação seca preferido da presente invenção para preparar a composição farmacêutica do Composto I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, e hidroclorotiazida, compreende os seguintes passos: a. misturar o Composto I e hidroclorotiazida com meia parte de celulose microcristalina, meia parte de glicolato de amido sódico, meia parte de crospovidona e meia parte de dióxido de silício coloidal, b. pressioná-los com a ajuda de um compactador, c. peneirar esta mistura de pó, d. adicionar o resto da celulose microcristalina, glicolato de amido sódico, crospovidona e dióxido de silício coloidal e misturá-los, e. adicionar fumarato de estearilo sódico a esta mistura e misturá-los até obter uma mistura de pó homogénea, f. comprimir a mistura combinada para formar comprimidos ou introduzir a mistura de pó em cápsulas.

[0057] O processo de compressão directa preferido da presente invenção para preparar a composição farmacêutica do Composto I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, e hidroclorotiazida, compreende os seguintes passos: a. misturar o Composto I e hidroclorotiazida com celulose microcristalina, glicolato de amido sódico, crospovidona e dióxido de silício coloidal durante 15 a 30 min. 18 b. adicionar fumarato de estearilo sódico a esta mistura e misturá-los até obter uma mistura de pó homogénea, c. comprimir a mistura em pó final para formar comprimidos ou introduzir a mistura de pó em cápsulas.

[0058] As composições farmacêuticas desta invenção são adequadas para prevenção ou tratamento da hipertensão em mamíferos, particularmente em humanos.

[0059] De acordo com o objectivo principal da presente invenção para obter uma uniformidade de teores adequada com formas farmacêuticas finais robustas, foi concebida esta composição farmacêutica oral, composta pelo seguinte: a. 0,1 a 60,0 % do composto I ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste b. 0,1 a 40,0 % de hidroclorotiazida c. 1,0 a 90,0 % de celulose microcristalina d. 0,1 a 30,0 % de crospovidona e. 0,01 a 50,0 % de glicolato de amido sódico f. 0,01 a 20,0 % de fumarato de estearilo sódico g. 0,01 a 15,0 % de dióxido de silício coloidal.

[0060] Esta invenção é ainda definida por referência ao exemplo seguinte. Embora o exemplo não se destine a limitar o âmbito da presente invenção, deve ser considerado à luz da descrição detalhada acima. Será evidente para os especialistas na área que podem ser realizadas muitas modificações, tanto aos materiais como 19 aos métodos, sem afastamento do âmbito da invenção. Exemplo 1 [0061] a. 4,0 % de composto I ou sais f armaceut icamente aceitáveis deste b. 5,0 % de hidroclorotiazida c. 64,5 % de celulose microcristalina d. 20,0 % de crospovidona e. 4, 0 o O de glicolato de amido sódico f. 2, 0 Q. o de fumarato de estearilo sódico g. 0,5 O. O de dióxido de silicio coloidal [0062] A formulação deste exemplo é fabricada de acordo com o processo descrito acima na descrição.

Exemplo 2 [0063] a. 4,0 % de composto I ou sais f armaceuticamente aceitáveis deste b. 10,0 % de hidroclorotiazida c. 64,0 % de celulose microcristalina d. 15 % de crospovidona e. 4 % de glicolato de amido sódico f. 2,0 % de fumarato de estearilo sódico g. 1,0 % de dióxido de silicio coloidal.

[0064] A formulação deste exemplo é fabricada de acordo 20 com o processo descrito acima na descrição.

Exemplo 3 [0065] a. 25,0 % de composto I ou sais f armaceut icamente aceitáveis deste b. 12,50 % de hidroclorotiazida c. 40,50 % de celulose microcristalina d. 15 % de crospovidona e. 4 % de glicolato de amido sódico f. 2,0 % de fumarato de estearilo sódico g. 1,0 % de dióxido de silicio coloidal [0066] A formulação deste exemplo é fabricada de acordo com o processo descrito acima na descrição.

Exemplo 4 (Teste de uniformidade dos teores) [0067] A composição farmacêutica da presente invenção (Exemplo 1), foi testada quanto à uniformidade dos teores em relação a um produto de referência que inclui manitol, amido de milho e estearato de magnésio, como alguns dos excipientes, em vez de glicolato de amido sódico, crospovidona, celulose microcristalina e fumarato de estearilo sódico. Os resultados estão apresentados na Tabela 1. 21

Tabela 1: Resultados do teste de uniformidade do teor (%)

Amostra N° Exemolo 1 Teor do Composto 1 Exemolo 1 Teor de Hidroclorotiazida Produto de referência Teor do Composto 1 Produto de referência Teor de_ Hidroclorotiazida 1 101,18 101,53 108,41 104,54 2 99,63 99,52 97,58 89,73 3 100,45 100,08 95,55 102,11 4 98,52 101,09 97,32 96,03 5 100,15 98,95 103,8 93,5 6 99,66 98,75 95,19 96,2 7 99,75 101,25 87,66 91,8 8 98,89 99,89 96,84 97,15 9 98,95 100,05 106,6 100,5 10 101,3 101,07 100,2 96,2 Média 99,848 100,218 98,915 96,776 DP 0,94 0,98 6,10 4,58 DPR % 0,94 0,98 6,17 4,74 Min. 98,52 98,75 87,66 89,73 Máx. 101,3 101,53 108,41 1 04,54 [0068] Produto de referência: Composto I, Hidroclorotiazida como princípios activos e manitol, amido de milho, povidona, estearato de magnésio e dióxido de silício coloidal como ingredientes inactivos.

Exemplo 5 (teste ao Perfil de dissolução) [0069] A composição farmacêutica da presente invenção (Exemplo 1), foi testada quanto ao seu perfil de dissolução no tampão fosfato a pH 7,8 e 37°C, usando um aparelho USP 2 em rotação a 50 RPM contra o produto de referência que é mencionado no Exemplo 4 . Os resultados estão apresentados na Tabela 2 abaixo. 22

Tabela 2: Resultados do teste ao perfil de dissolução (%)

Tempo (min.) Exemplo 1 Teor do Composto 1 (%) Examole 1 Teor de Hidrodorotiazida (%) Produto de referência Teor do Composto 1 (%) Produto de referência Teor de_ Hidrodorotiazida (%) 5 75 80 51 60 10 85 88 72 78 15 90 92 80 83 20 95 95 85 88 30 97 98 92 94 45 99 100 95 96 60 101 101 98 99

Exemplo 6 (Teste de desintegração) [0070] A composição farmacêutica da presente invenção (Exemplo 1, 2 e 3) foi testada quanto à sua desintegração em relação ao produto de referência que é indicado no Exemplo 4. Os resultados estão apresentados na Tabela 3.

Tabela 3: Resultados do teste de desintegração (min.)

Exemplo 1 Exemplo 2 ExemDlo 3 Produto de referência Tempo (min.) 1,50 1,60 1,75 3,50

Lisboa, 23

Claims (29)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica compreendendo ácido 2-etoxi-l-((2'-(5-oxo-2,5-dihidro-l,2,4-oxadiazol-3il)-bifenil-4-il)metil)-lH-benzimidazol-7-carboxílico (Composto I), ou sais farmaceuticamente aceitável deste, e um ou mais diuréticos como componentes eficazes, em que o(s) referido(s) diurético(s) são seleccionados de entre derivados de tiazida e a composição compreende ainda um agente desintegrante seleccionado do grupo composto por crospovidona, glicolato de amido sódico, sódio de croscarmelose, hidroxipropilcelulose pouco substituida ou misturas destes.
2. 2. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que os referidos derivados de tiazida são seleccionados do grupo composto por hidroclorotiazida, metilclotiazida, benzilhidroclorotiazida, triclormetiazida, ciclopentiazida, politiazida, etiazida, ciclotiazida, bendroflumetiazida ou hidroflumetiazida ou misturas destas, de preferência a tiazida é hidroclorotiazida.
3. 3. A composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 e 2, em que o Composto I, ou seus sais f armaceuticamente aceitáveis, está presente numa quantidade entre 0,1 e 60,0% por peso e a hidroclorotiazida está presente numa quantidade de 0,1 a 40,0 % por peso.
4. 4. A composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 a 3, em que o sal farmaceuticamente aceitável do Composto I é medoxomil.
5. 5. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o agente desintegrante é crospovidona e/ou glicolato de amido sódico. 1
6. 6. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, em que a crospovidona está presente numa quantidade entre 0,10 e 30,0% por peso da composição total.
7. 7. A composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 a 6, em que a razão de massas de crospovidona para glicolato de amido sódico é entre 30:1 e 1:100 por peso da composição total.
8. 8. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que um ou mais excipientes são seleccionados do grupo composto por aditivos de enchimento & diluentes, lubrificantes, deslizantes, ligantes, agentes corantes, agentes de revestimento ou misturas destes.
9. 9. A composição farmacêutica de acordo com reivindicação 8, em que o aditivo de enchimento & diluente é seleccionado do grupo composto por celulose microcristalina, lactose, açúcares, sais inorgânicos, dihidrato de fosfato de cálcio dibásico e similares ou misturas destes; de preferência o aditivo de enchimento & diluentes é celulose microcristalina.
10. 10. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, em que o lubrificante é seleccionado do grupo composto por fumarato de estearilo sódico, polietilenoglicol, ácido esteárico, estearatos metálicos, talco, ácido bórico, óleos vegetais hidrogenados, cloreto, benzoato e acetato de sódio, lauril sulfato de sódio ou magnésio e similares ou misturas destes; de preferência, o lubrificante é fumarato de estearilo sódico.
11. 11. A composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 9 e 10, em que a razão de massas de celulose microcristalina para fumarato de estearilo sódico é entre 100:1 e 1:100 por peso da 2 formulação total.
12. 12. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, em que o deslizante é seleccionado do grupo composto por dióxido de silício coloidal; silicatos como alumínio, cálcio e magnésio; talco e similares ou misturas destes; de preferência, o deslizante é dióxido de silício coloidal.
13. 13. A composição farmacêutica de acordo com quaisquer reivindicações anteriores, compreendendo: a. 0,1 a 60,0% do composto I ou sais f armaceut icamente aceitáveis destes b. 0,1 a 40,0 % de hidroclorotiazida c. 1,0 a 90,0% de celulose microcristalina d. 0,1 a 30,0% de crospovidona e. 0,01 a 50,0 % de glicolato de amido sódico f. 0,01 a 20,0 % de fumarato de estearilo sódico g. 0,01 a 15,0 % de dióxido de silício coloidal.
14. 14 . A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, em que a composição farmacêutica é livre de estearato de magnésio.
15. 15. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a forma farmacêutica final é administrada oralmente sob a forma de comprimidos, comprimidos bicamada, cápsulas, pós ou saquetas.
16. 16. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, em que a forma farmacêutica final é um comprimido.
17. 17 . A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, 3 em que o comprimido compreende opcionalmente uma camada de revestimento.
18. 18. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, em que o comprimido está sob a forma de um comprimido bicamada com o composto I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, numa camada e hidroclorotiazida em segunda camada.
19. 19. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, em que o comprimido bicamada compreende uma camada de revestimento.
20. 20. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, em que a forma farmacêutica final é uma cápsula.
21. 21. A composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 a 20, em que a forma farmacêutica final tem uma uniformidade de teores com um DPR (Desvio Padrão Relativo) inferior a 2,0%, de preferência inferior a 1,0%.
22. 22. A composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 a 19, em que a rigidez do comprimido é entre 5 a 300 Newton, de preferência entre 20 a 150 Newton.
23. 23. A composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 a 19, em que a friabilidade do comprimido é inferior a 1%.
24. 24. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição farmacêutica tem uma validade prolongada de 24 meses ou mais à temperatura ambiente, na sua embalagem original. 4
25. 25. Um processo de granulação húmida para preparar a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo os passos seguintes: a. dissolver o Composto I e hidroclorotiazida com meia parte de glicolato de amido sódico e meia parte de crospovidona em solvente orgânico para formar uma solução, b. enquanto a solução está a misturar, é adicionada celulose microcristalina e misturada num granulador de alto cisalhamento para formar grânulos, c. peneirar e secar os grânulos húmidos e triturar os grânulos secos, d. adicionar dióxido de silício coloidal e o resto do glicolato de amido sódico e crospovidona e misturá-los, e. adicionar fumarato de estearilo sódico a esta mistura e misturá-los até obter uma mistura de pó homogénea, f. comprimir a mistura combinada para formar comprimidos ou introduzir a mistura de pó em cápsulas.
26. 26. Um processo de granulaçao húmida para preparar a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo os passos seguintes: a. dissolver o Composto I e hidroclorotiazida com celulose microcristalina, meia parte de glicolato de amido sódico e meia parte de crospovidona em solvente orgânico para formar uma solução num granulador de leito fluidizado, b. peneirar e secar os grânulos húmidos e triturar os grânulos secos, c. adicionar dióxido de silício coloidal e o resto do glicolato de amido sódico e crospovidona e misturá-los, d. adicionar fumarato de estearilo sódico a esta mistura e misturá-los até obter uma mistura de pó homogénea, 5 e.comprimir a mistura combinada para formar comprimidos ou introduzir a mistura de pó em cápsulas.
27. 27. Um processo de granulação seca para preparar a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo os passos seguintes: a. misturar o Composto I e hidroclorotiazida com meia parte de celulose microcristalina, meia parte de glicolato de amido sódico, meia parte de crospovidona e meia parte de dióxido de silicio coloidal, b. pressioná-los com a ajuda de um compactador, c. peneirar esta mistura de pó, d. adicionar o resto da celulose microcristalina, glicolato de amido sódico, crospovidona e dióxido de silicio coloidal e misturá-los, e. adicionar fumarato de estearilo sódico a esta mistura e misturá-los até obter uma mistura de pó homogénea, f. comprimir a mistura combinada para formar comprimidos ou introduzir a mistura de pó em cápsulas.
28. 28. Um processo de compressão directa para preparar a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo os passos seguintes: a. misturar o Composto I e hidroclorotiazida com celulose microcristalina, glicolato de amido sódico, crospovidona e dióxido de silicio coloidal durante 15 a 30 min. b. adicionar fumarato de estearilo sódico a esta mistura e misturá-los até obter uma mistura de pó homogénea, c. comprimir a mistura em pó final para formar comprimidos ou introduzir a mistura de pó em cápsulas. 6
29. 29. A composição farmacêutica de acordo com quaisquer reivindicações anteriores, para prevenção ou tratamento da hipertensão em mamíferos, em particular em humanos. Lisboa, 7